FR2891825A1 - Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des dérivés de la 1-amino-isoquinoline de formule générale (I) dans laquelle, R = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -CH2-C=CH, C2-4-alkylène-NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X =O ou SO2; R1 = aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R2 =H ou groupe C1-5-alkyle ; R4 = H, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R4 = C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués, ou bien R4 = hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -C(O)-C1-5-fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués ; R7 = H, halogène, C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-C1-3-alkyle, -NO2, -X-C1-3-alkyle où X = S, SO ou SO2, ou bien R7 = -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; Rp et R'p = H, C1-5-alkyle, ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou C1-4-alkylène;à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.
Description
) R2 DÉRIVÉS DE LA 1-AMINO-ISOQUINOLINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés de la 1-amino-isoquinoline, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCH1, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi 10 lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), W002/06245 (Synaptic), W003/106452 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V.V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la 15 balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides. Deux récepteurs de la MCH ont été clonés récemment, le récepteur MCH, préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et ai, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 20 2001 ; 283: 1013-1018). Il existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH. Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 1-amino-isoquinoline, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCH1. 25 La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) qui suit : R2 (I) dans laquelle, • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -CH2-C=CH, C2_4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3-6-10 cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O- 15 C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1.3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1.3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle; 20 les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(0)O-C1_3-alkyle, -NO2, -X-01.3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, 25 . ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1.3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 30 groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3-6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1.3-fluoroalcoxy, C1_3- 35 alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, - C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 10 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y 15 compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
20 Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. 25 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau et/ou de solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; 35 - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A 30 titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, 10 cyclohexyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical 0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini , - un groupe alkylènedioxy : un groupe ûO-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, 15 éthylènedioxy ou propylènedioxy ; - un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; - un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes 20 d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; - un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, 25 pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc ; un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; 30 - un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles 35 monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_scycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C3_6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-01.3-alkyle, C1.3-alkylène-(OH), . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1.3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un méthyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -000H, -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un 30 groupe C1.5-alkyle et en particulier un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1.3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -0N, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-5 alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1.3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo. 10 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un second sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle et en particulier un éthyle, Ct_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle; 15 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un C1_5-alkyle et en particulier un groupe méthyle ; 20 • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle et en particulier un méthylène-0-méthyle, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un C1.3-alkylène-phényle, C1_3-alkylène-O- 25 aryle et en particulier un C1_3-alkylène-O-phényle, hétéroaryle et en particulier un pyridinyle; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant 30 éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle; le groupe C1_3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, un trifluorométhyle, -CN 35 ou -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, phényle, C1_5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1.3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un 15 hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un troisième sous-groupe de composés qui se définissent comme suit : • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; 20 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, un trifluorométhyle, un 25 méthylène-O-méthyle, . ou bien R4 représente un phényle, un pyridinyle; les groupes phényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, -CN ou -NO2; 30 • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, trifluorométhyle, phényle, un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 35 -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer : • Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-10 yl]isoquinolin-1-amine (composé n 1), • Dichlorhydrate de 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1-amine (composé n 2), • Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine (composé n 3). 15 Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. 25 30 20 35 Schéma 1 Selon le schéma 1, le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule (Ill), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'amine du composé de formule (II), dans laquelle R,, R2, Rp, R'p et R sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules (Il) et (Ill) dans un alcool tel que le n-butanol ou le n-pentanol en présence de chlorure d'ammonium selon la méthode décrite par Contreras et al (J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718), ou bien peut être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le tert-butylate de sodium selon la méthode décrite par Wolfe et al (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216). Ou bien le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé selon la voie B à partir du composé de formule générale (I') dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N-méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (l') peut cl A Réduction RX également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R'C(0)Y pour former un amide de formule générale (I"). Cet amide peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-THF) pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Le composé de formule (I'), dans laquelle R est un atome d'hydrogène est préparé à partir du composé de formule (III), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et du composé aminé de formule (II') par les méthodes citées précédemment pour la préparation du composé de formule générale (I), Les amines de formule (II') ou (Il) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elles ne sont pas commerciales peuvent être préparées par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. Sci. 1980, 35(11), 951-964 et Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078).
L'amine de formule (II) pour laquelle R représente un méthyle peut être préparée par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe tert-butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'amine primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556). L'amine de formule (II) pour laquelle R représente un alkyle différent du méthyle, peut être préparée par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'amine primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe boranetétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'amine primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium.
Le dérivé 1-chloroisoquinoline de formule (III), lorsqu'il n'est pas commercial, peut être obtenu selon le schéma 2 par chauffage du dérivé 2H-isoquinolin-1-one de formule (IV) dans le chlorure de phosphoryle par exemple.
Le dérivé de 2H-isoquinolin-1-one de formule (IV) peut être obtenu selon le schéma 2 par traitement du dérivé 1H-isochromèn-1-one de formule (V) avec par exemple du carbonate d'ammonium dans l'acide acétique.35 Schéma 2 R4 (V) 0 _ POC13 (NH~aG03 AcOH 3. Rr 1 ~-1-1 R4 (IV) Cl R4 (III) 10 Le dérivé 1H-isochromèn-1-one de formule (V) peut être synthétisé selon le schéma 3 à partir d'un ester de formule (VI) par cyclisation avec l'ylure (VII) dans le diméthylformamide, selon la méthode décrite par Clough et al (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3025-3028). Schéma 3 0 7.. Ra (V) L'ester de formule (VI) peut être préparé selon le schéma 3 à partir de l'acide de formule (VIII), par réaction d'estérification par exemple avec l'iodure de méthyle en 15 présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide. L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule (VIII) peut être synthétisé selon le schéma 3 à partir d'un acide de type 2-bromo-benzoïque de formule (IX) par échange halogène-métal puis réaction avec un chlorure d'acide de formule (X) ou avec un amide de Weinreb, de type N-méthoxy-N-méthylamine de formule (X') : 20 (X') dans laquelle R4 est tel que définis pour les composés de formule (I). L'échange halogène-métal peut être réalisé par du n-butyllithium dans le tétrahydrofurane à -78 C.
Le composé de formule (X') peut être obtenu à partir du composé de formule (X) et de N-méthoxy-N-méthylamine, notamment selon la méthode décrite par Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22(39) : 3815-3818).
Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1. Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.
La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH, constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH, tel que le SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et aI, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que 20 pour le traitement du développement de l'obésité.
La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la 25 régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003; 15(3) : 268-272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH, a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée 30 chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH, ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété.
La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation 35 testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (oestrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.
II a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCH, puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.
Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).
Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH, que ce soit au niveau central et/ou périphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ouson sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Composé selon l'invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodique 6.0 mg Amidon de maïs 15.0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg Stéarate de magnésium 3.0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 25 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique. Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le 30 dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels 35 pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :20 Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoire de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: DMF pour diméthylformamide, - THE pour tétrahydrofurane, - HCI pour acide chlorhydrique, - NaOH pour soude, - Et pour éthyle, - Me pour méthyle. Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec 15 un appareil de Kdffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Büchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de 20 masse (LC/UV/MS) sont les suivantes: Pour la partie chromatographie liquide : - colonne symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 pm. -Eluant A = H2O + 0,005 % TFA, pH = 3,14 ; - Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA. 25 - Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes. - Débit 0,4ml/min - Injection de 2pL de solution à 0,5mg/ml dans le méthanol - Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. 30 Pour la partie spectrométrie de masse : - Mode d'ionisation : électrospray positif. - Balayage de 120 à 1500 uma Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. 35 Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN'H) ont été effectués 16 à 250 MHz, 300 MHz ou 400 MHz sur des appareils Brüker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H. Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, 10 sels et solvats) sont indiqués dans le tableau L Exemple 1 : Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yI] isoquinolin-1-amine (composé n 1) 1.1 4-Chloro-N-méthoxy-N-méthylbenzamide Une solution de 26,25 g (150 mmol) de chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque dans 450 mL de dichlorométhane, agitée à 0-5 C sous azote, est additionnée par fractions de 20 14,07 g (155 mmol) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine. Le mélange agité à 0-5 C est ensuite additionné lentement de 52,6 mL (375 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures. Le mélange est hydrolysé avec 100 mL d'eau, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 mL d'HCI IN, 150 mL de NaOH 1 N, puis à l'eau et à l'eau salée. Elle 25 est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 31,2 g d'huile. LC/MS: MH+= 200 (tR = 6,23 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3,27 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 15 30 1.2. Acide 2-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxybenzoïque Une solution de 18,5 g (80 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 150 mL de THF est agitée sous azote à -78 C. 100 mL (160 mmol) d'une solution 1,6M de nbutyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte pendant environ 2 heures en veillant à ce que la température n'excède pas -70 C. Après l'addition, le mélange est agité à -78 C pendant 1 heure, puis une solution de 16 g (80 mmoles) de 4-chloro-N-méthoxy-N-méthylbenzamide dans 20 mL de THF est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est hydrolysé avec 50 mL d'eau, basifié à pH = 12 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et extrait au tert-butylméthyléther. La phase aqueuse contenant le carboxylate est acidifiée par une solution de HCI 5 N et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique ; après filtration et séchage 12,7 g de produit sont obtenus.
LC/MS: MH+= 291 (tR = 7,60 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 3,89 (s, 3H); 7,27 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,38-7,44 (m, 2H); 7,54-7,65 (m, 2H); 13,3 (s, 1H, COOH).
1.3. 2-(4-Chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle On ajoute 1,52 g (11 mmol) de carbonate de potassium et 1,24 mL (20 mmol) d'iodure de méthyle à une solution de 2,91 g (10 mmol) d'acide 2-(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoïque dans 20 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 2,75 g de produit. PF= 130 C (M) LC/MS: MH+= 305 (tR = 8,25 minutes) RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 3,57 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7.31 (dd, J, = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,6-7,7 (m, 4H).
1.4. 4-(4-Chlorophényl)-7-méthoxy-1 H-isochromèn-1-one Un mélange de 4 g (18,1 mmol) d'iodure de triméthylsulfoxonium et 588 mg (14,7 mmol) d'hydrure de sodium à 60% est agité sous argon. A ce mélange sont ajoutés goutte à goutte 44 mL de diméthylsulfoxyde anhydre. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. D'autre part, 4,5 g (14,7 mmol) de 2-(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle sont solubilisés dans 54 mL de DMF anhydre. A cette solution refroidie à 0 C et agitée sous argon, est additionnée goutte à goutte la solution d'ylure préparée préalablement. Le mélange résultant est agité en laissant remonter la température progressivement à l'ambiante, puis il est chauffé entre 50 et 60 C pendant 2 heures trente minutes. Le milieu refroidi est 'versé dans 500 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est dissout dans le dichlorométhane puis additionné d'éther isopropylique. Par évaporation partielle du dichlorométhane se forme un précipité qui est filtré puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 1,28 g de produit sous forme de poudre. PF= 153 C (M) LC/MS: MH+= 287 (tR = 10,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 6 ppm: 3,91 (s, 3H); 7,31 (d, J = 9 Hz,1H); 7,45-7,50 (m, 4H); 7,53 (s, 1H); 7,60 (dd, J, = 9 Hz, J, = 2,7 Hz,1 H); 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
1.5. 4-(4-Chlorophényl)-7-méthoxy-2H-isoquinolin-1-one On introduit 7 mL d'acide acétique dans un ballon contenant 640 mg (2,2 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-1H-isochromèn-1-one et 1,21 g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium. Le mélange est agité au reflux. Après 3 heures, 1,21g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium sont ajoutés par deux fois au milieu pour faire évoluer la réaction. Après 7 heures de chauffage cumulées, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis versé dans l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve (35 C) sous pression réduite. On obtient 620 mg de produit. LC/MS: MH+= 286 (tR = 7,95 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 3.89 (s, 3H); 7,01 (d, J, = 5,2 Hz, 1H); 7,34 (dd, J, = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 11,48 (d, J = 30 5,2 Hz, 1H, NH).
1.6. 1-Chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-isoquinoline On met en suspension 475 mg (1,66 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-2H-isoquinolin-1-one dans 3 mL de chlorure de phosphoryle. Le mélange réactionnel est 35 chauffé à 130 C pendant 3 heures. Après avoir été refroidi, il est versé lentement dans 50 mL d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 20 C. La solution est neutralisée à pH 7 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 35% et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 415 mg de produit sous forme de cristaux cotonneux. PF= 195 C (M) LC/MS: MH+= 304 (tR = 11,27 minutes) RMN 1H (DMSO-de,, 300 MHz) S ppm: 4,00 (s, 3H); 7,5-7,7 (m, 6H); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H). 1.7. Dichlorhydrate de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl] isoquinolin-1-amine Dans un tube sous argon sont introduits successivement : 330 mg (1,08 mmol) de 1-chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxyisoquinoline en solution dans 6 mL de toluène, 313 mg (1,30 mmol) de N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine, 148 mg (1,54 mmol) de tert-butylate de sodium, 6 mg (0,009 mmol) de BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle) et 5,5 mg (0,006 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium. Le mélange est agité à 80 C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 80/20 (v/v)). On obtient 394 mg de produit. MH+ = 508 (tR = 6,55 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,6-1,85 (m, 2H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,1-2,25 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH); 7,25-7,35 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 8H); 7,65-7,75 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,85-7,95 (m, 3H).
Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 232 C (B) LC/MS: MH+= 508 (tR = 6,56 minutes) 20 Exemple 2 : Dichlorhydrate de 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1-5 amine (composé n 2) On additionne 594 mg (2,47 mmol) de N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine et 133 10 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures puis 133 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures. Il est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, puis extrait au 15 dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 84 mg de produit. LC/MS: MH+= 446 (tR = 5,42 minutes) 20 RMN'H (DMSO-d6, 250 MHz) S ppm: 1,6-1,8 (m, 2H); 1,9-2,0 (m, 2H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,85-3,0 (m, 2H); 3,67 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 6,88 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,6-7,9 (m, 7H); 8,61 (d, J = 2,5 Hz,1 H).
Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le 25 dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 293 C (M) LC/MS: MH+= 446 (tR = 5,42 minutes) Exemple 3 : 30 Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl] -7-bromoisoquinolin-1-amine (composé n 3) 3.1. [1-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de tert-butyle dans 170 mL de 1,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 12,9 g d'un solide blanc. PF = 96 C (M) MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,35-1,45 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H).
3.2. N-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de tert-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à l'étuve (40 C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g d'un solide blanc.
Une partie est désalifiée: 312 mg sont agités avec 1,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient 174 mg d'un solide blanc. PF = 69 C (M) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 6 ppm: 1,10-1,30 (m, 2H); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); ,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H) . 3.3. Dichlorhydrate de N-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-5 bromoisoquinolin-l-amine On additionne 579 mg (2,47 mmol) de N-(1,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-ylamine et 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures puis 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolysé par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium IN, puis extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 138 mg de produit. LC/MS: MH+= 440 (tR = 4,80 minutes) RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) 8 ppm: 1,5-1,75 (m, 2H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,8-2,9 . (m, 2H); 3,41 (s, 2H); 4,08 (m, 1H); 5,99 (s, 2H); 6,7-7,0 (m, 4H); 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 20 1H); 7,6-7,75 (m, 2H); 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,61 (s, 1H).
Après traitement avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, le dichlorhydrate hydraté est obtenu. PF= 224 C (M) 25 LC/MS: MH+= 440 (tR = 4,78 minutes) Tableau 1 N Rp R Sel PF ( C) LC/MS R et/ou (M+H)+; ~ R R4 R, R'p Solvats tR (minutes) N/ âO HCI 1 H â OMe (2/1) 232 508 ; ci H20 (B) tR = 6.56 (2,9/1) HCI (2/1) 293 446 ; 2 H H Br H20 (M) tR = 5.42 (3,5/1) N/ o\ HCI 3 H H Br (2/1) 224 440 ; H20 (M) tR = 4.78 (2/1) (I) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée. Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur les 5 récepteurs MCH1 de la MCH.
Etudes de liaison : La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH 10 aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.
En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un 15 Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4 C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -80 C jusqu'à leur utilisation. Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le 20 [1251]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin-Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCl2 5 mM, du CaCl2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 25 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B pré-incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 pM de S36057 nonradiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la 30 liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI5o)• Dans le cadre de l'invention, les CI50 des composés sont généralement inférieures à 10pM. Les composés de formule (I) présentent avantageusement des CI50 inférieures à 1 pM, 35 plus avantageusement inférieures ou égales à 100nM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM.
A titre d'exemple, le composé selon l'exemple 3 présente une CI50 de 9 nM chez le rat et de 5 nM chez la souris.
Modèle pharmacologique de prise alimentaire : L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à 150 g). Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH. Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v.
L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.
La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCH1 de la MCH.
Claims (9)
1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit : RP R2 R, NR, P dans laquelle, • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -CH2-CECH, C2_4-alkylène-NRaRb, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente O ou SO2 ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant 10 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), 15 C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1.3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1.3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement 20 substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1.3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-hétéroaryle; les groupes C1_3-alkylène-aryle et C1.3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement 25 substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1.3-alkylène-(OH), -CN, -0O0H, -C(0)O-C1_3-alkyle, -NO2, -X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, (I). ou bien R, représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, aryle, -0-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -0-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3.6- cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1_5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -ON, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; . Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 20 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 25
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : • R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle ; 30 • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-35 cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle,C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1_3-alkylènehétéroaryle ; les groupes aryle, C1.3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, C1_3-alkylène-OC1_3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1_3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3alkyle, -C(0)-C1.5-alkyle, -C(0)-C1.5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle, le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1.3-fluoroalkyle, C1_5-alcoxy, -CN, -000H, -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, un phényle, C1.5-alcoxy, C1_3-fluoroalcoxy, C1_3-alkylène-O-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C1.3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou S02 , . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, 20 -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; 25 • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, 30 ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que: • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-alkylène-C3_6-35 cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étantéventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un C1.5-alkyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, C1.3-5 alkylène-O-C1_3-alkyle, . ou bien R4 représente un groupe C1_3-alkylène-NRaRb, aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle, hétéroaryle ; les groupes aryle, C1_3-alkylène-aryle, C1_3-alkylène-O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre, 10 . ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1_3-alkyle, -C(0)-C1_5-alkyle, -C(0)-C1_5-fluoroalkyle, C1_3-alkylène-C3_6-cycloalkyle, C1_3-alkylène-aryle ; le groupe C1_3-alkylènearyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; 15 • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, un trifluorométhyle, -CN ou -NO2; ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1_4-alkylène ; 20 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, C1_3-fluoroalkyle, phényle, C1_5-alcoxy, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1_3-alkyle, C1_3-alkylène-X-C1_3-alkyle où X représente S, SO ou SO2, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, -C(0)O-C1_4-alkyle, -C(0)-C3_6-cycloalkyle, 25 . ou bien Z représente un radical oxo, ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1_3-alkylènedioxy ; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou 30 un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges. 35
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractériséen ce que: • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de 5 l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; • R.4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5-alkyle, un trifluorométhyle, un méthylène-O-méthyle, . ou bien R4 représente un phényle, un pyridinyle; les groupes phényle et 10 pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R, représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, -CN ou -NO2; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ; 15 • Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1_5-alkyle, trifluorométhyle, phényle, un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1_3-alkylène-NRaRb, -C(0)-NRaRb, -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, 20 . ou bien Z représente un groupe -O-C1_5-alkylène-NRaRb, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy; • Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1_3-alkyle ou -C(0)-C1_3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1_3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Ill) :CI R4 (III) dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (Il) : R,H~ p (II) dans laquelle R, R,, R2, Rp et Rp' sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une 10 quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 15 composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, 25 de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.5
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