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WO2007042668A1 - Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch - Google Patents

Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch Download PDF

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WO2007042668A1
WO2007042668A1 PCT/FR2006/002285 FR2006002285W WO2007042668A1 WO 2007042668 A1 WO2007042668 A1 WO 2007042668A1 FR 2006002285 W FR2006002285 W FR 2006002285W WO 2007042668 A1 WO2007042668 A1 WO 2007042668A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
group
alkyl
sub
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2006/002285
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Augereau
Gilles Courtemanche
Michel Geslin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of WO2007042668A1 publication Critical patent/WO2007042668A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to 1-amino-isoquinoline derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • MCH MCHi receptor 1
  • MCH 1 receptor previously called the SLC-1 or GPR24 receptor (Chambers et al., Nature 1999; 400: 261-265), and the MCH 2 receptor previously called SLT (Mori et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 1013-1018).
  • Ri represents an aryl or a heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1-5 -alkyl or C 1-3 -fluoroalkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a Ci -5 alkyl group, C 1-3 fluoroalkyl, C 3-6 - cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, C 3. - alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH) Ci -3 -alkylene-OC 4-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-XC 1-3 alkyl wherein X is S , SO or SO 2 ,
  • R 4 represents a C 1-3 -alkylene-NR a R b, aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, Ci -3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-OC 1- 3 -alkylene-aryl, heteroaryl or Ci -3 -alkylene-heteroaryl; aryl, Ci -3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 -alkylene-aryl, heteroaryl and C 1-3 -alkylene- heteroaryl being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from one another,
  • R 4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by C 1-3 -alkyl, -C (O) -C -5 -alkyl, -C (O) -C 1-5 - fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3. 6- cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-heteroaryl; the C 1-3 -alkylene-aryl and C 1-3 -alkylene-heteroaryl groups being optionally substituted by one or more Z radicals that are identical or different from each other;
  • R 7 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 1-5 -alkoxy, C 1-3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene group; - (OH), -CN, -COOH, -C (O) OC 1-3 -alkyl, -NO 2 , -XC 1-3 -alkyl where X is S, SO or SO 2 ,
  • R 7 represents a group -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR a R b , -C (O) -C 1-3 -alkyl, aryl, O-aryl or heteroaryl; the aryl, -O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R p and R ' p represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl group; or R p and R ' p together form a single bond or a C 1-4 alkylene group;
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, C- ⁇ -group; 5 -alkoxy, Ci -3 -fluoroalkoxy, C 1-3 -alkylene-O-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2, -CN, -SO 2 NR a R b , -XC 1 . 3 -alkyl, C. 3 -alkylene-X-Ci -3 - alkyl in which X represents S, SO or SO 2,
  • . or Z is optionally substituted by a halogen atom phenyl, C 1-5 -alkyl, Ci. 5 -alkoxy or Ci -3 fluoroalkyl,
  • or Z represents an alkynyl radical of the type -C ⁇ CR C , in which R 0 represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-6 -alkylene-OR d or C 1-6 group ; alkylene-NR a R b ,
  • or Z represents a tetrazole group substituted with a C 1-3 -alkyl group, or Z is -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a R b , -C (O) -NR 3 Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, -C (O) OC 1-4 -alkyl or -C (O) -C 3 . 6 -cycloalkyl, or Z represents an oxo radical, or Z represents a group -OC 1 . 5 -alkylene-NR a R b , or Z represents a -C 4-6 -alkylene-NR a R b group .
  • Z is -OC 0- 3-alkylene-heterocycle, optionally substituted by one or more groups Ci -3 alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 -alkyl. or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-OR d ,
  • or Z represents a group -OC 0 - 3 -alkylene-C 5 . 7 -cycloalkyl optionally substituted with a group -OR d ,
  • or Z represents a group -NR e -C 0-3 -alkylene-heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl, oxo or -C (O) -C 1-3 -alkyl groups. or Z represents a group -NR e -C 2 -5-alkylene-OR d ,. or Z represents a group -O-C 1-3 -alkylene-nveniroaryle optionally substituted by one or more C 1-3 -alkyl groups,
  • or Z represents a group -OC 1-3 -alkylene-C (O) -NR a R b ,. or Z represents a fused bicyclic or fused bicyclic heterocyclic ring, or two adjacent Z radicals together form a C 1-3 - alkylenedioxy group;
  • R 3 and R b each independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R 3 and R b together with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle optionally substituted with one or more groups Ci -3 alkyl, oxo, -NR a R b, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylene- (OH) or -C (O) -C 1-3 -alkyl; • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group; • R e represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more rings. They can therefore exist in the form of axial / equatorial isomers, or endo / exo, or cis / trans. These isomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) can also exist in the form of hydrates and / or solvates, namely in the form of combinations or combinations with water and / or solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • C tZ where t and z can take the values from 0 to 6, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 0-3 can characterize a single bond or a carbon chain having from 1 at 3 carbon atoms; a halogen atom: a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; an alkyl group: a saturated monovalent aliphatic group, linear or branched.
  • alkylene group a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 -alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -), etc .; a cycloalkyl group: a saturated cyclic aliphatic group.
  • cyclopropyl methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like
  • an alkoxy group an O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • an alkylenedioxy group a -O-alkylene-O- group, where the alkylene group is as previously defined.
  • a fluoroalkyl group an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • the groups -CF 3 , -CH 2 CF 3 a fluoroalkoxy group: an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • a fluoroalkoxy group an alkoxy group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom.
  • a heterocycle group may represent a bridged heterocycle group comprising from 6 to 10 members, wherein at least 2 atoms of the bicyclic structure are joined by a single bond or a chain which may have from 1 to 4 members;
  • an aryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic.
  • a heteroaryl group monocyclic or polycyclic aromatic system comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10 members and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
  • monocyclic heteroaryl groups mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
  • bicyclic heteroaryl groups mention may be made of the indolyl, benzofuranyl, chromen-2-on-yl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indazolyl, indolizinyl, quinazolinyl, phthalazinyl and quinoxalinyl groups. , naphthyridinyl, 2,3-dihydro-1H-indolyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.
  • R p and R p > each represent, independently of one another, an atom hydrogen; • R represents a hydrogen atom, Ci -5 alkyl group such as methyl or ethyl, or -C (O) C 1-3 alkyl such as -C (O) -methyl;
  • R 1 represents aryl such as phenyl or naphthyl, or R 1 represents a heteroaryl group such as benzo-1,3-dioxolyl or pyrrolyl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents:
  • a heterocycle group such as a piperidinyl or tetrahydropyranyl group; said heterocycle group being optionally substituted by a C 1-3 -alkylene-aryl group such as -methylene-phenyl, or R 4 represents an aryl group such as a phenyl group; said aryl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a halogen atom such as a chlorine or a bromine or a C 1-5 alkoxy group such as a methoxy group
  • Z represents a halogen atom such as a fluorine or a chlorine, a C 1-5 alkoxy group such as a methoxy, or a phenyl optionally substituted with a C 1-3 -fluoroalkyl group such as a trifluoromethyl group
  • R c represents a hydrogen atom, Ci -6 -alkylene-OR d or C 1-6 -alkylene-NR a R b in which groups C 1-6 -alkylene are such as isopropylene or methylene,
  • or Z represents a -C 4-6 -alkylene-OR d group in which the C 4-6 -alkylene group is such as butylene,
  • Z represents a tetrazole group substituted with a C 1-3 -alkyl group such as a methyl group, or Z represents a group -NR a R b ,
  • or Z represents a -C 4 group. 6 -alkylene-NR a R b in which the C 4-6 -alkylene group is such as butylene,
  • or Z is -OC 1-5 -alkylene-NR to Rb in which the C 1-5 -alkylene group is such as ethylene or propylene, or Z represents a group -OC 0 . 3 -alkylene-heterocycle in which the alkylene group is absent or is such that a methylene, ethylene group, and the heterocycle is such that azepanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, 1-azabicyclo [2.2.2] octyl or 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, the said group -OC 0 . 3 -alkylene-heterocycle being optionally substituted by one or more C 1-3 -alkyl groups such a methyl or an oxo group,
  • or Z is -O-C 1 -C 3 -alkylene-heteroaryl in which the C 1-3 -alkylene group is such as a methylene or ethylene group and the heteroaryl group is such that an imidazolyl or pyridinyl group,
  • or Z represents a -CONH-C 1-5 -alkylene-NR a R b group in which the C 1-5 -alkylene group is such that an ethylene group,
  • . or Z represents a group -OC 1 . 3 -alkylene-C (O) -NR a R b wherein C 1-3 - alkylene is such that methylene,
  • . or Z represents a fused or spiric bicyclic diamino heterocycle chosen from:
  • R 3 and R b each represent independently of the other a C 1-3 -alkyl group such as methyl,
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle such as a morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl group, optionally substituted with one or more oxo groups, -NR 3 R b or hydroxy;
  • R d represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group such as methyl
  • R e represents a C 1-3 -alkyl group such as methyl
  • R p and R p ' represents, independently of one another, a hydrogen atom;
  • R represents a hydrogen atom;
  • R 1 represents a phenyl, naphthyl or benzo-1,3-dioxolyl group; said phenyl, naphthyl and benzo-1,3-dioxolyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom;
  • R 4 represents:
  • a phenyl group said phenyl group being optionally substituted with one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a chlorine atom, bromine or a methoxy group
  • Z represents a fluorine or chlorine atom
  • or Z represents a group -NR 3 R b ,. or Z represents a -O-propylene-NR a Rb group. or Z represents a -O-azepanyl group, said -O-azepanyl group being optionally substituted by one or more methyl groups, or Z represents a -O-propylene-OR d group ;
  • R 3 and R b each represent, independently of each other, a methyl group, or R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperidinyl group;
  • R d represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl group;
  • Ri represents an aryl or a heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3 group . 6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkyl, Ci -3 -alkylene- (OH)
  • R 4 represents C -3 -alkylene-NR a R b, aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-Ci -3 -alkylene-aryl, heteroaryl or Ci -3 -alkylene-heteroaryl; aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl, C 1-3 -alkylene-O-
  • R 4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted by C 1-3 -alkyl, -C (O) -C -5 -alkyl, -C (O) -C 1-5 - fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3. 6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl, the C 1-3 -alkylene-aryl group being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a halogen atom or a C- ⁇ -5 -alkyl group and especially a methyl, C 1-3 -fluoroalkyl and in particular trifluoromethyl, d. 5- alkoxy and in particular methoxy, -CN, -COOH, -NO 2 ;
  • Rp and R ' p represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group and in particular a methyl, or R p and R ' p together form a C 1-4 -alkylene group;
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl, a phenyl, C 1-5 -alkoxy, Ci -3 -fluoroalkoxy, C 1-3 - alkylene-OC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene- (OH), NO 2, -CN, -SO 2 NR a R b , -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 - alkylene-XC 1-3 -alkyl wherein X is S, SO or SO 2 , or Z is -NR 3 Rb, C 1-3 -alkylene-NR a Rb, -C (O) -NR 3 Rb,
  • or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a Rb,
  • R 3 and R b each independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group and in particular an ethyl, C 1-3 -alkylene-C 3-6 -cycloalkyl;
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl and in particular a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 -alkyl, C 1-3 -fluoroalkyl group and in particular a trifluoromethyl, C 1-3 -alkylene-OC 1-3 -alkyl group and in particular a methylene- O-methyl,
  • R 4 represents a C 1-3 -alkylene-NR a R b , aryl and in particular a phenyl, C 1-3 -alkylene-aryl and in particular a C 1-3 -alkylene-phenyl, Ci- 3 -alkylene-O-aryl and in particular a C 1-3 -alkylene-O-phenyl, heteroaryl and in particular a pyridinyl; the aryl, C 1-3 -alkylene-aryl, C 1-3 -alkylene-O-aryl and heteroaryl groups being optionally substituted with one or more Z radicals that are identical to or different from each other,
  • R 4 represents a heterocycle group; said heterocycle being optionally substituted with C 1-3 -alkyl, -C (O) -C 1-5 -alkyl, -C (O) -C 1-5 -fluoroalkyl, C 1-3 -alkylene-C 3 . 6- cycloalkyl, C 1-3 -alkylene-aryl and especially methylene-phenyl; the -3 -alkylene-aryl group being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical or different from one another; R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, a trifluoromethyl, -CN or -NO 2 ;
  • R p and R ' p independently of one another represent a hydrogen atom or a methyl
  • R p and R ' p together form a C 1-4 alkylene group; • Z represents a halogen atom or a Ci -5 alkyl group, Ci -3 fluoroalkyl, especially trifluoromethyl, phenyl, Ci -5 alkoxy and in particular methoxy, -CN, -SO 2 NR 3 R b , -XC 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylene-XC 1-3 -alkyl wherein X is S, SO or SO 2 ,
  • Z represents a group -NR 3 Rb or -C (O) -NR 3 Rb, -C (O) -C 1-3 -alkyl, -C (O) OC 1-4 -alkyl, -C (O) -C 3-6 -cycloalkyl, or else Z represents an oxo radical,
  • or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a Rb,
  • R a and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl or -C (O) -C 1-3 -alkyl group,
  • R 3 and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • R represents a hydrogen atom or an ethyl group
  • R 1 represents aryl or heteroaryl; the aryl and heteroaryl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-5 alkyl group, a trifluoromethyl, a methylene-O-methyl,
  • R 4 represents phenyl, pyridinyl; the phenyl and pyridinyl groups being optionally substituted by one or more radicals Z which are identical to or different from each other;
  • R 7 represents a halogen atom, a methyl, a methoxy, -CN or -NO 2 ;
  • R p and R ' p represent independently of one another a hydrogen atom or a methyl
  • Z represents a halogen atom or a C 1-5 alkyl, trifluoromethyl or phenyl group; a methoxy, -CN, -SO 2 NR a R b ,
  • Z represents an oxo radical, or Z represents a group -O-C 1-5 -alkylene-NR a R b ,
  • R 3 and R b each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 3 -alkyl or -C (O) -C 1 -C 3 -alkyl group,
  • R a and R b together with the nitrogen atom carrying them, form a heterocycle optionally substituted with one or more C 1-3 -alkyl or oxo groups.
  • the starting compounds and reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to man of career. According to the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of general formula (I) is prepared from a compound of formula (III), in which R 4 and R 7 are as defined in general formula (I), according to route A by nucleophilic substitution of chlorine with the amine of the compound of formula (II), wherein R 1 , R 2 , R p , R ' p and R are as defined in general formula (I).
  • This reaction can be carried out by heating the compounds of formulas (II) and (III) in an alcohol such as n-butanol or n-pentanol or can be catalyzed by a transition metal such as palladium for example under tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium form in the presence of a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as Fe / Fe-butylate; sodium according to the method described by Wolfe et al (J. Am Chem Soc 1996, 118, 7215-7216).
  • a transition metal such as palladium for example under tris (dibenzylidene-acetone) dipalladium form
  • a ligand such as BINAP (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl) and a base such as Fe
  • the compound of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared according to route B from the compound of general formula (I 1 ) in which R is a hydrogen atom by alkylation with an alkyl halide (RX) in the presence of a base such as, for example, sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidinone.
  • a base such as, for example, sodium hydride in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidinone.
  • the compound of general formula (I 1 ) can also be acylated by an anhydride or an acid chloride of the type R 1 C (O) Y to form an amide of general formula (I ")
  • This amide can be reduced by lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or by the complex borane-tetrahydrofuran (BH 3 -TI-IF) to obtain the compound of general formula (I) in which R represents an alkyl.
  • the compound of formula (I '), wherein R is a hydrogen atom is prepared from of the compound of formula (III), wherein R 4 and R 7 are as defined in general formula (I) and the amino compound of formula (H 1 ) by the methods mentioned above for the preparation of the compound of general formula ( I),
  • Amines of formula (U ') or (II) in which R represents a hydrogen atom, when they are not commercial can be prepared by analogy to the methods described in the literature (Mach et al., J. Med. 1993, 36, 3707-3720, Dostert et al, Eur J. Chem Chem Ther 1984, 19 (2), 105-110, Moragues et al Farmaco, Ed. ScL 1980, 35 (11), 951. -964 and Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, (4-7), 1067-1078).
  • the amine of formula (II) for which R represents a methyl may be prepared by reduction with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) of the tert-butoxycarbonyl group previously introduced on the primary amine according to the reduction method used by Gibson. et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).
  • the amine of formula (II) for which R represents an alkyl other than methyl may be prepared by reduction of an amide (previously introduced on the primary amine) with lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or by borane-tetrahydrofuran complex (BH 3 -THF).
  • LiAlH 4 lithium aluminum hydride
  • BH 3 -THF borane-tetrahydrofuran complex
  • the compound of general formula (I) can be prepared from a compound of formula (Ib), in which R 4 , R 7 , R p , R ' p and R are as defined in US Pat. general formula (I), and in which the nitrogen of the nitrogenous ring is not substituted, in particular by a reductive amination reaction with an aldehyde or a ketone of general formula RrC (O) R 2 , in which R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I).
  • This reaction may be carried out, for example, in the presence of sodium triacetoxy borohydride in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, according to one of the methods described in Abdel-Magid et al (J. Org Chem 1996, 61, 3849-3862).
  • the compound of general formula (Ib) is obtained by deprotection of the compound of general formula (la) which has on the nitrogen of the nitrogen ring a protective group PG.
  • This protective group can be for example benzyl, ethoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl and deprotection can be accomplished by methods cited in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999.
  • the compound of general formula (la) is synthesized by reacting a compound of general formula (III) wherein R 4 and R 7 are as defined in general formula (I), with a compound of general formula (N ”) according to the methods already described previously for the compound (I).
  • the compound of general formula (III) when it is not commercial, can be prepared from a compound of formula (IV) 1 derived N-oxide of isoquinoline in which R 4 and R 7 are as defined in the general formula (I), by heating in the presence of phosphoryl chloride in a solvent such as chloroform.
  • the compound of general formula (III) can also be obtained from the 2/7-isoquinolin-1-one derivative of formula (IV) in which R 4 and R 7 are as defined in the general formula (I) by heating in phosphoryl chloride, for example.
  • the 2H-isoquinolin-1-one derivative of formula (IV) can be obtained by treatment of the 1f / -isochromen-1-one derivative of formula (V) with, for example, ammonium carbonate in acetic acid.
  • the 1H-isochromen-1-one derivative of formula (V) can be synthesized from an ester of formula (VI) by cyclization with ylide (VII) in dimethylformamide, according to the method described by Clough et al ( Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3025-3028).
  • the ester of formula (VI) may be prepared from the 2-acyl-benzoic acid of formula (VIII) by esterification reaction for example with methyl iodide in the presence of potassium carbonate in dimethylformamide.
  • the 2-acyl-benzoic acid of formula (VIII) can be synthesized from a 2-bromo-benzoic acid of formula (IX) by halogen-metal exchange and then reaction with an acid chloride of formula (X) or with a Weinreb amide, of the ⁇ / -methoxy- ⁇ / -methylamine type of formula (X '): N-Me MeO
  • the compounds of formula (I) are very affine and selective with respect to the Melanin-Concentrating Hormone Receptor (MCH) 1 , MCH 1 .
  • MCH is an important regulator of food intake
  • small nonpeptide molecules able to antagonize its stimulating action of the MCH 1 receptor are a therapy of choice for treating metabolic problems related to obesity but also to bulimia nervosa.
  • an MCH 1 receptor antagonist such as the
  • SNAP-7941 (described by Synaptic Laboratories) confirms the important role of MCH in regulating energy balance and the development of obesity (Katsuura et al., Curr Med Chem 2003; 3: 217-227).
  • the compounds according to the invention therefore represent a therapy of choice for the treatment of diseases presenting disorders of the regulation of the energy balance as well as for the treatment of the development of obesity.
  • MCH is a functional antagonist of the melanocortin system, counteracting its effects on food intake and on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Ludwig et al., Am J Physiol 1998; 274: E627-E633). It is also involved in regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in stress response via hypothalamic CRF release (Kennedy et al., J Neuroendocrinol 2003; 15 (3): 268-272). The use of an MCH-1 receptor antagonist has recently confirmed the anxiogenic effect of MCH.
  • SNAP-7941 has an anxiolytic and / or antidepressant profile in different animal models such as social conflict and forced swimming in rats as well as maternal separation in guinea pigs (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003; : 217-227). MCH 1 receptor antagonist molecules have therefore a therapeutic interest in depression and / or anxiety.
  • the MCH seems to be involved with other regulatory systems.
  • testicular location (Hervieu et al., Biology of Reproduction 1996; 5: 1161-1172) and hypothalamic (dependent estrogen, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559) and .
  • hypothalamic dependent estrogen, Viale et al., Peptides 1999; 20: 553-559
  • stimulating effects of male rat sexual activity (Gonzales et al., Peptides 1996; 17: 171-177)
  • luteinizing hormone secretion Chocchio et al., Biology of Reproduction 2001; 64: 1466-1472)
  • the MCH seems to play a role in reproductive functions.
  • MCH is implicated in cognitive function-related behaviors by increasing the extinction of passive avoidance in rats, suggesting that an MCHi receptor antagonist may be useful in memory disorders (MacBride et al. al, Peptides 1994; 15 (4): 757-759).
  • the compounds according to the invention may constitute a therapy of choice for the treatment of memory disorders.
  • MCH plays a role in urinary disorders and in particular urinary incontinence (US2004 / 0038855A1).
  • the compounds of the invention find use in therapy, especially in the treatment of obesity, cellulitis, urinary incontinence, metabolic disorders and their associated pathologies such as diabetes, cardiovascular disorders, Syndrome X, in the treatment of stress-related pathologies such as anxiety and depression, as well as in the treatment of any other diseases involving MCH 1 receptor-related dysfunction at both central and / or peripheral level.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions comprise an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • Said unit forms are dosed to allow daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration, to a patient, an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates.
  • PF Melting points
  • Eluent B CH 3 CN + 0.005% TFA.
  • Ionization mode positive electrospray (API-ES polarity +)
  • the analytical characteristics of LC / MS of the products are the ratio m / z of the ion MH + and MNa + ion and retention time (tR) of the corresponding peak observed in UV and expressed in minutes.
  • Some pluriazote products can be eluted on the HPLC column in two forms, a very large majority, depending on the degree of salification; in this case, the two retention times are noted.
  • Quantification salts and solvates is determined using elemental analysis, the determination of water content by the Karl-Fischer and the integration of the signals characteristic of Solvent 1 H NMR
  • the mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and then extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with 100 ml of 1N HCl, 150 ml of 1N NaOH and then with water and salt water. It is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness. 31.2 g of oil are obtained.
  • a solution of 18.5 g (80 mmol) of 2-bromo-5-methoxybenzoic acid in 150 mL of THF is stirred under nitrogen at -78 ° C.
  • 100 ml (160 mmol) of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise for about 2 hours, ensuring that the temperature does not exceed -70 ° C.
  • the mixture is stirred at -78 ° C for 1 hour and then a solution of 16 g (80 mmol) of 4-chloro / V- Methoxy- ⁇ -methylbenzamide in 20 ml of THF is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at -78 ° C.
  • the aqueous phase containing the carboxylate is acidified with a solution of 5N HCl and extracted with dichloromethane.
  • the dichloromethane phase is washed with salt water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated.
  • the product is crystallized in isopropyl ether; after filtration and drying 12.7 g of product are obtained.
  • the resulting mixture is stirred while allowing the temperature to rise progressively to room temperature, then it is heated between 50 and 60 ° C. for 2 hours 30 minutes.
  • the cooled reaction medium is poured into 500 ml of water and extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water and with saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in dichloromethane and then added with isopropyl ether. By partial evaporation of the dichloromethane a precipitate is formed which is filtered and then recrystallized from isopropyl ether. 1.28 g of product are obtained in powder form.
  • the mixture is stirred at 80 ° C. for 24 hours. After returning to ambient temperature, the reaction medium is hydrolyzed with sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (eluent: dichloromethane / methanol from 100/0 to 80/20 (v / v)). 258 mg of product are obtained.
  • the dihydrochloride salt is obtained by treatment of the product dissolved in dichloromethane with a solution of 2M hydrochloric acid in diethyl ether. Trituration and addition of diethyl ether gives a suspension which is filtered. The powder obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure in the presence of diphosphorus pentoxide.
  • the dihydrochloride is obtained by the treatment described in 1.7.
  • the mixture is heated under reflux for 18 hours and then 140 mg (2.62 mmol) of ammonium chloride are added and heating is continued for 24 hours.
  • the reaction medium is cooled to room temperature, hydrolyzed with 20 ml of a 1N sodium hydroxide solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 90/10 (v / v)). 138 mg of product are obtained.
  • the residue obtained is purified on a column of silica (eluent: cyclohexane / ethyl acetate 9/1 (v / v)).
  • the first product eluted is the expected 1-chloro-7-methoxyisoquinoline (320 mg).
  • the other two products eluted are 3-chloro-7-methoxyisoquinoline (91 mg) and 4-chloro-7-methoxyisoquinoline (86 mg), respectively.
  • Mp 73 ° C (M)
  • the dihydrochloride is obtained by the treatment described in 1.7.
  • Example 7 N- (1- ⁇ 4- [3- (Dimethylamino) propoxy] -3-fluorobenzyl ⁇ -piperidin-4-yl) -7-methoxyisoquinolin-1-amine trihydrochloride (Compound No. 7)
  • the manipulation is carried out under an inert atmosphere (nitrogen).
  • a tricolor of 100 ml are introduced 0.2 g of 10% palladium on charcoal and 16 ml of water.
  • To this stirred mixture at 85 ° C is added dropwise a previously prepared solution of 1.35 g of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -7-methoxyisoquinolin-1-amine in 8 mL of ethanol and 0.56 g mL (14.6 mmol) of formic acid.
  • the reaction mixture is stirred at reflux for 2 hours. After returning to ambient temperature and filtration, the ethanol is evaporated under reduced pressure.
  • the mixture is then basified with 2N sodium hydroxide and is then extracted with dichloromethane.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 1.7. .
  • the residue obtained is dissolved in 250 ml of N hydrochloric acid and the solution is washed with 2 times 100 ml of ethyl acetate and then basified with 30 ml of 35% sodium hydroxide.
  • This alkaline aqueous phase is extracted with dichloromethane and the organic phase obtained is washed with water and then with saturated water of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified on a column of alumina (eluent: dichloromethane / methanol 100/0 to 90/10 (y N)).
  • This compound in the base form is obtained by reductive amination according to the procedure described in 7.3. by reaction of 7-chloro- ⁇ - (piperidin-4-yl) isoquinolin-1-amine with 4- (3-dimethylaminopropoxy) -3-fluoro-benzaldehyde (preparation in 7.2.)
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 1.7. .
  • the second compound eluted is 4 - [(1-methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde:
  • This compound in the base form is obtained by reductive amination according to the procedure described in 7.3. by reaction of 7-chloro- ⁇ - (piperidin-4-yl) isoquinolin-1-amine (preparation in 8.2) with 4 - [(1-methylazepan-4-yl) oxy] benzaldehyde.
  • the trihydrochloride is obtained by the treatment described in 1.7. .
  • This compound in the base form is obtained by reductive amination according to the procedure described in 7.3. by reaction of 7-chloro- ⁇ - (piperidin-4-yl) isoquinolin-1-amine (preparation in 8.2) with 4- (4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl) benzaldehyde.
  • the organic phase is treated with 50 ml of 1N hydrochloric acid and the mixture is vigorously stirred for 1 hour.
  • the acidic aqueous phase is separated and then alkalinized with a 2N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. 350 mg of white solid product is obtained.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests. Their affinity towards the Melanin-Concentrating Hormone (MCH) receptor 1, MCH 1 , was thus determined. Attempts were to measure the in vitro activity of the compounds of the invention on MCH 1 MCH receptors.
  • MCH Melanin-Concentrating Hormone
  • the measurement of the affinity of the compounds of the invention for the MCH receptors was carried out by studying the displacement of the binding of a radio-labeled derivative of the MCH to the MCH 1 receptors. This study is carried out on membrane preparations of rat and / or mouse brain according to the protocol described below.
  • the brains were diluted in 25 mM HEPES buffer (pH 7.4) containing MgCl 2 5 mM of CaCl 2 1 mM, homogenized using a
  • Polytron 3 times 20 seconds (speed 25), then undergo ultracentrifugation for 22 minutes at 22,000 RPM at + 4 ° C.
  • the pellet is taken up by the same buffer and the membranes are aliquoted and stored frozen at -80 ° C. until they are used.
  • the membranes are brought back to ambient temperature and are then incubated in the presence of the test compounds, and 50 ⁇ M of a radiolabelled molecule derived from the MCH, the
  • Nonspecific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of non-radiolabelled S36057. Specific binding is obtained by difference between total binding and non-specific binding.
  • the inhibitory activity of the compounds of the invention is expressed by the concentration which inhibits 50% of the specific binding (Cl 50 ).
  • the Cl 50 of the compounds are generally less than
  • the compounds of formula (I) advantageously have Cl 50 less than 1 ⁇ M, more advantageously less than or equal to 10 ⁇ M and even more advantageously less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the compound according to Example 3 has a Cl 50 of 9 nM in the rat and 5 nM in the mouse.
  • an MCH receptor 1 antagonist can be pharmacologically controlled using a rat test (young rats weighing 80 to 80
  • This test consists in inducing a food intake behavior by an i.c.v injection. (intra-cerebroventricular) MCH performed manually.
  • the injection i.c.v. peptide solubilization buffer (without the MCH) in a first control group makes it possible to quantify the importance of the effect due to the MCH.
  • a compound according to the invention is administered orally 1 or 2 hours before treatment i.c.v.
  • the effect of a compound according to the invention is measured by the reduction it can cause on food intake, previously induced by i.c.v injection. from MCH.
  • the specificity of action of the product can be evaluated using another orexigenic peptide such as NPY, also injected by i.c.v.
  • NPY another orexigenic peptide
  • a specific product of the MCH1 receptor will have no effect on food intake induced by another orexigenic peptide such as NPY.
  • the compounds according to the invention can be used for the preparation of medicaments, in particular antagonists of the MCHi receptor of the MCH.

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Abstract

L'invention concerne des dérivés de Ia 1-amino-isoquinoline de formule générale (I) dans laquelle, R = H, C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, C<SUB>1-3</SUB>-fluoroalkyle, C<SUB>3.6</SUB>-cycloalkyle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylene-C<SUB>3.6</SUB>- cycloalkyle, -C(O)-C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, -CH<SUB>2</SUB>-C=CH, C<SUB>2-4</SUB>-alkylène-NR<SUB>a</SUB>R<SUB>b</SUB>, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-X-C<SUB>1-3</SUB>- alkyle où X =O ou SO<SUB>2</SUB> ; R<SUB>1</SUB> = aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R<SUB>2</SUB> =H ou groupe C<SUB>1-5</SUB>-alkyle ; R<SUB>4</SUB> = H, C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, C<SUB>1-3</SUB>-fluoroalkyle, C<SUB>3-6</SUB>-cycloalkyle, C<SUB>1-3</SUB>- alkylène-C<SUB>3-6</SUB>-cycloalkyle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-O-C<SUB>1-3</SUB>-alkyle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-(OH), C<SUB>1-3</SUB>-alkylène- X-C<SUB>1-3</SUB>-alkyle où X = S, SO ou SO<SUB>2</SUB>, ou bien R<SUB>4</SUB> = C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-NR<SUB>a</SUB>R<SUB>b</SUB>, aryle, C<SUB>1-3</SUB>- alkylène-aryle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-O-aryle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-O-C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitués, ou bien R<SUB>4</SUB> = hétérocycle éventuellement substitué par un groupe C<SUB>1-3</SUB>-alkyle, -C(O)-C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, - C(0)-C<SUB>1-5</SUB>-fluoroalkyle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-C<SUB>3-6</SUB>-cycloalkyle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-aryle, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène- hétéroaryle éventuellement substitués ; R<SUB>7</SUB> = H, halogène, C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, C<SUB>1-3</SUB>-fluoroalkyle, C<SUB>1-5</SUB>-alcoxy, C<SUB>1-3</SUB>-fluoroalcoxy, C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-C<SUB>1-3</SUB>-alkyle, - NO<SUB>2, </SUB>-X-C<SUB>1-3</SUB>-alkyle où X = S, SO ou SO<SUB>2</SUB>, ou bien R<SUB>7</SUB> = -NR<SUB>a</SUB>R<SUB>b, </SUB>C<SUB>1-3</SUB>-alkylène-NR<SUB>a</SUB>R<SUB>b, </SUB>- C(O)-NR<SUB>a</SUB>R<SUB>b, </SUB>-C(O)-C<SUB>1-3</SUB>-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; R<SUB>p</SUB> et R'<SUB>p</SUB> = H, C<SUB>1-5</SUB>-alkyle, ou bien R<SUB>p</SUB> et R'<SUB>p</SUB> forment ensemble une liaison simple ou C<SUB>1-4</SUB>-alkylène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE LA 1-AMINO-ISOQUINOLINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT D' UN DYSFONCTIONNEMENT LIE AU RECEPTEUR 1 DE LA MCH
La présente invention se rapporte à des dérivés de la 1-amino-isoquinoline, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La recherche d'antagonistes du récepteur 1 de la MCH (Melanin-Concentrating Hormone), le récepteur MCHi, suscite un intérêt de la part de nombreuses sociétés pharmaceutiques. Un certain nombre de demandes de brevet ont été déposées parmi lesquelles on peut citer WO01/21577 (Takeda), WO02/06245 (Synaptic), WO03/106452 (Millennium). Un certain nombre de publications sont parus parmi lesquelles Ma V. V. et al (Amgen) 224th Nat. Meeting ACS Boston. Poster MEDI 343 (21.08.2002). Durant ces dix dernières années, il a été démontré que de nombreux neuropeptides sont impliqués dans les régulations centrales régissant le comportement alimentaire ainsi que la balance énergétique (Inui et al, TINS 1999 ; 22(2) : 62-67). La MCH fait partie de ces neuropeptides.
Deux récepteurs de la MCH ont été clones récemment, le récepteur MCH1 préalablement appelé récepteur SLC-1 ou GPR24 (Chambers et al, Nature 1999 ; 400 : 261-265), et le récepteur MCH2 préalablement appelé SLT (Mori et al, Biochem Biophys Res Commun 2001 ; 283 : 1013-1018).
Il existe donc un réel intérêt à trouver de nouveaux composés permettant de moduler l'activité du récepteur MCH1, le récepteur 1 de la MCH.
Il a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de la 1-amino-isoquinoline, sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur MCHi.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) qui suit :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle, • R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle,
Figure imgf000004_0001
-CH2-C=CH, C2-4-alkylène- NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci.3-alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), Ci-3-alkylène-O-C4-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, Ci-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou Ci-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, Ci-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-Ci-5-alkyle, -C(O)-C1-5- fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-C1-3- alkyle, -NO2, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C-ι-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1.3-alkyle, C.,.3-alkylène-X-Ci-3- alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe C1-5-alkyle, Ci.5-alcoxy ou Ci-3-fluoroalkyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel R0 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle ou -C(0)-C3.6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1.5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-C5.7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -0-C1-3-alkylène-nétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-0-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ; • R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3-alkyle, oxo, -NRaRb, hydroxy, C1-3-alcoxy, C1-3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ; • Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs cycles. Ils peuvent donc exister sous forme d'isomères axial/équatorial, ou endo/exo, ou cis/trans. Ces isomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates et/ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec de l'eau et/ou du solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
Ct-Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 0 à 6, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C0-3 peut caractériser une simple liaison ou bien une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-), etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un groupe alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe alkylènedioxy : un groupe -O-alkylène-O-, où le groupe alkylène est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylènedioxy ; un groupe fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -CF3, -CH2CF3 ; un groupe fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -OCF3, -OCHF2 ; un groupe hétérocycle : un groupe cyclique saturé de 5 à 7 chaînons comportant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, pipéridonyle, morpholinyle, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, etc,
. ou bien un groupe hétérocycle peut représenter un groupe hétérocycle ponté comprenant de 6 à 10 chaînons, dans lequel au moins 2 atomes de la structure bicyclique sont reliés par une liaison simple ou une chaîne pouvant comporter de 1 à 4 chaînons ;
A titre d'exemples, on peut citer : le groupe 1-azabicyclo[2.2.2]octyle :
Figure imgf000007_0001
ou encore le groupe 8-azabicyclo[3.2.1]octyIe :
Figure imgf000007_0002
un groupe aryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle, etc ; un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant de 5 à 14 chaînons, de préférence de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut citer les groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yle, benzimidazolyle, benzothiényle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, indazolyle, indolizinyle, quinazolinyle, phtalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-dihydro-1 H-indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un premier sous- groupe de composés qui se définissent comme suit : • Rp et Rp> représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; • R représente un atome d'hydrogène, un groupe Ci-5-alkyle tel que le méthyle ou l'éthyle, ou un groupe -C(O)C1-3-alkyle tel que -C(O)-méthyle ;
• Ri représente un aryle tel qu'un phényle ou un naphtyle, ou Ri représente un groupe hétéroaryle tel que le benzo-1 ,3-dioxolyle ou pyrrolyle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle tel qu'un méthyle ou un éthyle, Ci-3-fluoroalkyle tel qu'un trifluorométhyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle tel qu'un méthylène-O-méthyle,
. un groupe hétérocycle tel qu'un groupe pipéridinyle ou tétrahydropyranyle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-3-alkylène-aryle tel que -méthylène-phényle, . ou bien R4 représente un groupe aryle tel qu'un groupe phényle ; ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène tel qu'un chlore ou un brome ou un groupe Ci-5- alcoxy tel qu'un groupe méthoxy ; • Z représente un atome d'halogène tel qu'un fluor ou un chlore, un groupe C1-5-alcoxy tel qu'un méthoxy, ou un phényle éventuellement substitué par un groupe C1-3- fluoroalkyle tel qu'un trifluorométhyle,
. ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, Ci-6-alkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb dans lesquels les groupes C1-6-alkylène sont tels qu'un isopropylène ou un méthylène,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd dans lequel le groupe C4-6- alkylène est tel qu'un butylène,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle tel qu'un groupe méthyle, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4.6-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe C4-6- alkylène est tel qu'un butylène,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe C1-5-alkyIène est tel qu'un éthylène ou un propylène, . ou bien Z représente un groupe -O-C0.3-alkylène-hétérocycle dans lequel le groupe alkylène est absent ou bien est tel qu'un groupe méthylène, éthylène, et l'hétérocycle est tel qu'un groupe azépanyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, tétrahydrofuranyle, 1- azabicyclo[2.2.2]octyle ou 8-azabicyclo[3.2.1]octyle, le dit groupe -O-C0.3-alkylène~ hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ou un groupe oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rci dans lequel le groupe C1- 5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène ou propylène,
. ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd dans lequel le groupe C2-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène,
. ou bien Z représente un groupe -0-Ci-3-alkylène-hétéroaryle dans lequel Ie groupe C1-3-alkylène est tel qu'un groupe méthylène ou éthylène et le groupe hétéroaryle est tel qu'un groupe imidazolyle ou pyridinyle,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb dans lequel le groupe C1-5-alkylène est tel qu'un groupe éthylène,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1.3-alkylène-C(O)-NRaRb dans lequel C1-3- alkylène est tel qu'un méthylène,
. ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000009_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle tel qu'un groupe morpholinyle, pipéridinyle ou pyrrolidinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, -NR3Rb ou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ; • Re représente un groupe C1-3-alkyle tel qu'un méthyle ;
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut également citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• Rp et Rp' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; • R représente un atome d'hydrogène ;
• R1 représente un groupe phényle, naphtyle ou benzo-1 ,3-dioxolyle ; lesdits groupes phényle, naphtyle et benzo-1 ,3-dioxolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ;
• R4 représente :
. un atome d'hydrogène,
. un groupe phényle ; ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ;
• Z représente un atome de fluor ou de chlore,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, . ou bien Z représente un groupe -O-propylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-azépanyle, ledit groupe -O-azépanyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, . ou bien Z représente un groupe -0-propylène-ORd ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle, . ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ;
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut en outre citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle ;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle, Ci-3-alkylène-(OH),
. ou bien R4 représente un groupe Ci-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou Ci-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-
C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-Ci-5-alkyle, -C(O)-C1-5- fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle, le groupe C1-3-alkylène- aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C-ι-5-alkyle et en particulier un méthyle, C1-3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, d.5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -COOH, -NO2 ;
• Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle et en particulier un méthyle, . ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C1-4-alkylène ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 , . ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR3Rb,
-C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle ou -C(O)-C3-6-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut de plus citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_5-alkyle et en particulier un éthyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle; • R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un C1-5-alkyle et en particulier un groupe méthyle ; • R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkyle et en particulier un méthylène- O-méthyle,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle et en particulier un phényle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un C1-3-alkylène-phényle, Ci-3-alkylène-O- aryle et en particulier un C1-3-alkylène-O-phényle, hétéroaryle et en particulier un pyridinyle; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -C(O)-C1-5- fluoroalkyle, C1-3-aIkylène-C3.6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-aryle et en particulier un méthylène-phényle; le groupe d-3-alkylène-aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, un trifluorométhyle, -CN Ou -NO2 ;
• Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle,
. ou bien Rp et R'p forment ensemble un groupe C^-alkylène ; • Z représente un atome d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle et en particulier un trifluorométhyle, phényle, Ci-5-alcoxy et en particulier un méthoxy, -CN, -SO2NR3Rb, -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb ou
Figure imgf000012_0001
-C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(0)-C3-6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe Ci-3- alkylènedioxy, et en particulier un méthylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyIe,
. ou bien R3 et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut enfin citer un sous- groupe de composés qui se définissent comme suit :
• R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, un trifluorométhyle, un méthylène-O-méthyle,
. ou bien R4 représente un phényle, un pyridinyle; les groupes phényle et pyridinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène, un méthyle, un méthoxy, -CN ou -NO2 ;
• Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, trifluorométhyle, phényle, un méthoxy, -CN, -SO2NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, Ci-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NR8Rb, -C(O)-C1.3-alky!e,
. ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe méthylènedioxy; • R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-ι-3-alkyle ou -C(O)-Ci-3-alkyle,
. ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer :
— Dichlorhydrate de la 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1 -aminé (composé n°1), — Dichlorhydrate de la 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-
1 -aminé (composé n°2),
— Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- bromoisoquinolin-1 -aminé (composé n°3),
— Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- chloroisoquinolin-1 -aminé (composé n°4),
— Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-y!méthyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°5),
— Dichlorhydrate de la N-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°6), — Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°7),
— Trichlorhydrate de la 7-chloro-N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé (composé n°8),
— Trichlorhydrate de la 7-chloro-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé (composé n°9),
— 7-chloro-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)benzyl]pipéridin-4-yl}isoquinolin~ 1-amine (composé n°10),
— Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chloroisoquinolin-1-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n°11).
Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Schéma 1
Figure imgf000014_0001
Selon le schéma 1 , le composé de formule générale (I) est préparé à partir d'un composé de formule (III), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), selon la voie A, par substitution nucléophile du chlore par l'aminé du composé de formule (II), dans laquelle R1, R2, Rp, R'p et R sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être réalisée par chauffage des composés de formules (II) et (III) dans un alcool tel que le n-butanol ou le n-pentanol ou bien peut être catalysée par un métal de transition tel que le palladium par exemple sous la forme tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium en présence d'un ligand tel que le BINAP (2,2'- bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphtyle) et d'une base telle que le fe/f-butylate de sodium selon Ia méthode décrite par Wolfe et al (J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216). Ou bien le composé de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peut aussi être préparé selon la voie B à partir du composé de formule générale (I1) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par alkylation avec un halogénure d'alkyle (RX) en présence d'une base comme par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou la N- méthyl-pyrrolidinone. Le composé de formule générale (I1) peut également être acylé par un anhydride ou un chlorure d'acide de type R1C(O)Y pour former un amide de formule générale (I"). Cet amide -peut être réduit par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane-tétrahydrofurane (BH3-TI-IF) pour obtenir le composé de formule générale (I) dans laquelle R représente un alkyle. Le composé de formule (I'), dans laquelle R est un atome d'hydrogène est préparé à partir du composé de formule (III), dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) et du composé aminé de formule (H1) par les méthodes citées précédemment pour la préparation du composé de formule générale (I),
Les aminés de formule (U') ou (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, lorsqu'elles ne sont pas commerciales peuvent être préparées par analogie aux méthodes décrites dans la littérature (Mach et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 3707- 3720, Dostert et al, Eur. J. Med. Chem. Ther. 1984, 19(2), 105-110, Moragues et al Farmaco. Ed. ScL 1980, 35(11), 951-964 et Shum et al Nucleosides Nucleotides 2001, 20(4-7), 1067-1078). L'aminé de formule (II) pour laquelle R représente un méthyle peut être préparée par réduction par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) du groupe terî-butoxycarbonyle préalablement introduit sur l'aminé primaire selon la méthode de réduction employée par Gibson et al (Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1553-1556).
L'aminé de formule (II) pour laquelle R représente un alkyle différent du méthyle, peut être préparée par réduction d'un amide (préalablement introduit sur l'aminé primaire) par l'hydrure de lithium aluminium (LiAIH4) ou par le complexe borane- tétrahydrofurane (BH3-THF). Par exemple lorsque R représente un groupe éthyle, l'aminé primaire est acylée par le chlorure d'acétyle puis l'acétamide obtenu est réduit par l'hydrure de lithium aluminium.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu selon le schéma 2 qui suit.
Schéma 2
Figure imgf000016_0001
Selon le schéma 2, le composé de formule générale (I) peut être préparé à partir d'un composé de formule (Ib), dans laquelle R4, R7, Rp, R'p et R sont tels que définis dans la formule générale (I), et dans laquelle l'azote du cycle azoté n'est pas substitué, notamment par une réaction d'amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale RrC(O)R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction peut être par exemple effectuée en présence de triacétoxy- borohydrure de sodium dans un solvant comme le dichlorométhane ou le 1 ,2- dichloroéthane selon une des méthodes décrites dans Abdel-Magid et al (J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849-3862). Le composé de formule générale (Ib) est obtenu par déprotection du composé de formule générale (la) qui possède sur l'azote du cycle azoté un groupement protecteur PG. Ce groupement protecteur peut être par exemple un benzyle, un éthoxycarbonyle ou un ferf-butoxycarbonyle et la déprotection peut être effectuée selon les méthodes citées dans Protective Groups in Organic Synthesis 3eme édition John Wiley & Sons, New York 1999. Le composé de formule générale (la) est synthétisé en faisant réagir un composé de formule générale (III) dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un composé de formule générale (N") selon les procédés déjà décrits précédemment pour le composé (I).
Le composé de formule générale (III) peut être obtenu selon le schéma 3 qui suit. Schéma 3
Figure imgf000017_0001
Selon le schéma 3, le composé de formule générale (III), lorsqu'il n'est pas commercial, peut être préparé à partir d'un composé de formule (IV)1 dérivé N-oxyde d'isoquinoline dans lequelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), par chauffage en présence de chlorure de phosphoryle dans un solvant comme le chloroforme. Selon le schéma 3, le composé de formule générale (III) peut également être obtenu à partir du dérivé 2/7-isoquinolin-1-one de formule (IV) dans lequelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I), par chauffage dans le chlorure de phosphoryle par exemple. Le dérivé 2H-isoquinolin-1-one de formule (IV) peut être obtenu par traitement du dérivé 1f/-isochromèn-1-one de formule (V) avec par exemple du carbonate d'ammonium dans l'acide acétique. Le dérivé 1H-isochromèn-1-one de formule (V) peut être synthétisé à partir d'un ester de formule (Vl) par cyclisation avec l'ylure (VII) dans le diméthylformamide, selon la méthode décrite par Clough et al (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3025-3028). L'ester de formule (Vl) peut être préparé à partir de l'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule (VIII), par réaction d'estérification par exemple avec l'iodure de méthyle en présence de carbonate de potassium dans le diméthylformamide. L'acide de type 2-acyl-benzoïque de formule (VIII) peut être synthétisé à partir d'un acide de type 2-bromo-benzoïque de formule (IX) par échange halogène-métal puis réaction avec un chlorure d'acide de formule (X) ou avec un amide de Weinreb, de type Λ/-méthoxy-Λ/-méthylamine de formule (X') : N-Me MeO
(X1) dans laquelle R4 est tel que définis pour les composés de formule (I). L'échange halogène-métal peut être réalisé par du n-butyllithium dans le tétrahydrofurane à -78°C. Le composé de formule (X') peut être obtenu à partir du composé de formule (X) et de N- méthoxy-Λ/-méthylamine, notamment selon la méthode décrite par Weinreb (Tetrahedron Letters, (1981), 22(39) : 3815-3818).
Les composés de formule (I) sont très affins et sélectifs vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1.
Des essais in vitro ont démontré l'affinité des composés pour les récepteurs MCH et en particulier MCH1.
La MCH étant un important régulateur de la prise alimentaire, de petites molécules non peptidiques capables d'antagoniser son action stimulante du récepteur MCH1 constituent une thérapie de choix pour traiter les problèmes métaboliques liés à l'obésité mais aussi à la boulimie. En effet, l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs MCH1 tel que le
SNAP-7941 (décrit par les Laboratoires Synaptic) confirme le rôle important de la MCH dans la régulation de la balance énergétique et le développement de l'obésité (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227).
Les composés selon l'invention représentent donc une thérapie de choix pour le traitement de maladies présentant des troubles de la régulation de la balance énergétique ainsi que pour le traitement du développement de l'obésité.
La MCH est un antagoniste fonctionnel du système mélanocortine, contrecarrant les effets de celui-ci sur la prise alimentaire et sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Ludwig et al, Am J Physiol 1998 ; 274 : E627-E633). Elle est également impliquée dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et dans la réponse au stress via la libération de CRF hypothalamique (Kennedy et al, J Neuroendocrinol 2003 ; 15(3) : 268-272). L'utilisation d'un antagoniste du récepteur MCH-i a récemment confirmé l'effet anxiogénique de la MCH. En effet, le SNAP-7941 présente un profil anxiolytique et/ou antidépresseur dans différents modèles animaux tels que le conflit social et la nage forcée chez le rat ainsi que la séparation maternelle chez le cobaye (Katsuura et al, Curr Med Chem 2003 ; 3 : 217-227). Des molécules antagonistes du récepteur MCH1 ont donc un intérêt thérapeutique dans la dépression et/ou l'anxiété.
La MCH semble être impliqué d'autres systèmes de régulation. Par sa localisation testiculaire (Hervieu et al, Biology of Reproduction 1996 ; 5 : 1161-1172) et hypothalamique (œstrogène dépendante, Viale et al, Peptides 1999 ; 20 : 553-559) et . par ses effets stimulants de l'activité sexuelle du rat mâle (Gonzales et al, Peptides 1996 ; 17 : 171-177) et de la sécrétion d'hormone lutéinisante (Chiocchio et al, Biology of Reproduction 2001 ; 64 : 1466-1472), la MCH semble donc jouer un rôle dans les fonctions reproductrices.
II a également été observé que la MCH est impliquée dans des comportements liés aux fonctions cognitives en augmentant l'extinction de l'évitement passif chez le rat, suggérant qu'un antagoniste du récepteur MCHi puisse être utile lors des troubles de mémoire (MacBride et al, Peptides 1994 ; 15(4) : 757-759). Ainsi, les composés selon l'invention peuvent constituer une thérapie de choix pour le traitement des troubles de mémoire.
Enfin, il a également été montré que la MCH joue un rôle dans les désordres urinaires et notamment l'incontinence urinaire (US2004/0038855A1).
Ainsi, les composés de l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression, ainsi que dans le traitement de toutes autres maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1 que ce soit au niveau central et/ou périphérique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50.0 mg
Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodique 6.0 mg
Amidon de maïs 15.0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2.25 mg
Stéarate de magnésium 3.0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0.5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0.5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Les exemples suivants décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des modes opératoires de synthèse et pour la description des composés sont les suivants: - DMF pour diméthylformamide, DMSO pour diméthylsulfoxyde,
- THF pour tétrahydrofurane,
- HCI pour acide chlorhydrique, HBr pour acide bromhydrique, - NaOH pour soude,
- Et pour éthyle, Me pour méthyle,
- TFA pour acide trifluoro acétique.
Les points de fusion (PF) sont exprimés en degré Celsius. Ils ont été mesurés soit avec un appareil de Kôffler (mention (K) dans ce qui suit), soit avec un appareil Mettler-Toledo FP62 (mention (M) dans ce qui suit), soit avec un appareil Bϋchi B540 (mention (B) dans ce qui suit).
Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/UV/MS) sont les suivantes:
Pour la partie chromatographie liquide 3 types de systèmes chromatographiques à pH différent sont utilisés:
- système chromatographique à pH 3,1 (+/- 0,1) - colonne symmetry C18 (2, 1 x 50 mm) 3,5 μm n° WAT200650
- Eluant A = H2O + 0,005 % TFA
- Eluant B = CH3CN + 0,005 % TFA.
- Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes. - Débit 0,4ml/minute
- Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol
- système chromatographique à pH 2.2 (+/- 0,1)
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400
- Eluant A = H2O + 0, 1 % HFBA (acide heptafluorobutyric) - Eluant B = 90 % CH3CN + 10 % H2O TFA + 0, 1 % HFBA.
- Gradient: 100 % de A pendant 2 minutes puis de 100 % de A à 100% de B en 10 minutes, puis élution par 100 % de B pendant 5 minutes.
Débit 0,4ml/minute - Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol - système chromatographique à pH 7 (+/- 0,1)
- colonne Xterra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 μm n° 186000400
Eluant A = solution aqueuse d'acétate' d'ammonium 0.01 M
- Eluant B = CH3CN - Gradient de 100 % de A à 90% de B en 10 minutes, puis élution par 90 % de B pendant 5 minutes.
- Débit 0,4ml/minute; température 300C
Injection de 2μL de solution à 0,5 mg/ml dans le méthanol Les produits sont détectés en UV à 220 nm ou à 210 nm. Pour la partie spectrométrie de masse :
Mode d'ionisation: électrospray positif (API-ES polarité+)
- Balayage de 120 à 1500 uma
Les caractéristiques analytiques LC/MS des produits sont le rapport m/z de l'ion MH+ ou de l'ion MNa+ et le temps de rétention (tR) du pic correspondant, observé en UV et exprimé en minutes. Certains produits pluriazotés peuvent être élues sur la colonne HPLC sous deux formes, dont une très majoritaire, dépendant du degré de salification ; dans ce cas, les deux temps de rétention sont notés.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker. Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
La quantification des sels et des solvats est déterminée à l'aide de l'analyse élémentaire, du dosage de l'eau par la technique de Karl-Fischer et de l'intégration des signaux caractéristiques des solvants en RMN1H.
Les composés de l'invention ainsi que leurs caractéristiques analytiques (PF, LC/MS, sels et solvats) sont indiqués dans le tableau I. Exemple 1 :
Dichlorhydrate de la 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-/V-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1 -aminé (composé n° 1)
Figure imgf000023_0001
1.1 4-Chloro-yV-méthoxy-yV-méthyIbenzamîde
Figure imgf000023_0002
Une solution de 26,25 g (150 mmol) de chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque dans 450 ml_ de dichlorométhane, agitée à 0-50C sous azote, est additionnée par fractions de 14,07 g (155 mmol) de chlorhydrate de Λ/,O-diméthylhydroxylamine. Le mélange, agité à 0-50C, est additionné lentement de 52,6 ml_ (375 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures.
Le mélange est hydrolyse avec 100 mL d'eau, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 mL d'HCI 1 N, 150 mL de NaOH 1 N, puis à l'eau et à l'eau salée. Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec. On obtient 31 ,2 g d'huile.
LC/MS: MH+= 200 (tR = 6,23 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,27 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7.63 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
1.2. Acide 2-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxybenzoïque
Figure imgf000023_0003
Une solution de 18,5 g (80 mmol) d'acide 2-bromo-5-méthoxybenzoïque dans 150 mL de THF est agitée sous azote à -78°C. 100 mL (160 mmol) d'une solution 1 ,6M de n- butyllithium dans l'hexane sont ajoutés goutte à goutte pendant environ 2 heures en veillant à ce que la température n'excède pas -7O0C. Après l'addition, le mélange est agité à -78°C pendant 1 heure, puis une solution de 16 g (80 mmoles) de 4-chloro-/V- méthoxy-Λ/-méthylbenzamide dans 20 ml_ de THF est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -78°C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est hydrolyse avec 50 mL d'eau, basifié à pH = 12 à l'aide d'une solution de NaOH 2N et extrait au ferf-butylméthyléther. La phase aqueuse contenant le carboxylate est acidifiée par une solution de HCI 5 N et extraite au dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit est cristallisé dans l'éther isopropylique ; après filtration et séchage 12,7 g de produit sont obtenus.
LC/MS: MH+= 291 (tR = 7,76 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 3,89 (s, 3H); 7.28 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5
Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,54-7,65 (m, 4H); 13.2 (s, 1 H, COOH).
1.3. 2-(4-Chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle
Figure imgf000024_0001
On ajoute 1 ,52 g (11 mmol) de carbonate de potassium et 1 ,24 mL (20 mmol) d'iodure de méthyle à une solution de 2,91 g (10 mmol) d'acide 2-(4-chloro-benzoyl)-5- méthoxybenzoïque dans 20 mL de DMF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 2,75 g de produit.
PF= 1300C (M) LC/MS: MH+= 305 (tR = 8,25 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3,56 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7.31 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 7,56-7,67 (m, 4H).
1.4. 4-(4-ChIorophényl)-7-méthoxy-1H-isochromèn-1-one
Figure imgf000025_0001
Un mélange constitué de 4 g (18,1 mmol) d'iodure de triméthylsulfoxonium et de 0.59 g (14,7 mmol) d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 60% est agité sous argon et est additionné goutte à goutte de 44 ml_ de diméthylsulfoxyde anhydre. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures 30 minutes. D'autre part, 4,5 g (14,7 mmol) de 2-(4-chloro-benzoyl)-5-méthoxybenzoate de méthyle sont dissouts dans 54 ml_ de DMF anhydre. A cette solution refroidie à 00C et agitée sous argon, est additionnée goutte à goutte la solution d'ylure préparée préalablement. Le mélange résultant est agité en laissant remonter la température progressivement à l'ambiante, puis il est chauffé entre 50 et 6O0C pendant 2 heures trente minutes. Le milieu réactionnel refroidi est versé dans 500 mL d'eau et extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est dissout dans le dichlorométhane puis additionné d'éther isopropylique. Par évaporation partielle du dichlorométhane se forme un précipité qui est filtré puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 1 ,28 g de produit sous forme de poudre.
PF= 1530C (M)
LC/MS: MH+= 287 (tR = 10,16 minutes, pH 3.1) RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 3,91 (s, 3H); 7,31 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,45-
7,50 (m, 4H); 7,53 (s, 1 H); 7,60 (dd, J1 = 9 Hz, J1 = 2,7 Hz1I H); 7,69 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).
1.5. 4-(4-Chlorophényl)-7-méthoxy-2W-isoquinolin-1-one
Figure imgf000025_0002
On introduit 7 mL d'acide acétique dans un ballon contenant 640 mg (2,2 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-1H-isochromèn-1-one et 1 ,21 g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium. Le mélange est agité au reflux. Après 3 heures, 1 ,21g (12,6 mmol) de carbonate d'ammonium sont ajoutés par deux fois au milieu pour faire évoluer la réaction. Après 7 heures de chauffage cumulées, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures, puis versé dans l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve (350C) sous pression réduite. On obtient 620 mg de produit.
LC/MS: MH+= 286 (tR = 7,95 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H); 7,01 (d, J1 = 5,2 Hz, 1H); 7,34 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1 H); 11 ,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H1 NH).
1.6. 1-Chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-isoquinoline
Figure imgf000026_0001
On met en suspension 475 mg (1 ,66 mmol) de 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-2H- isoquinolin-1-one dans 3 mL de chlorure de phosphoryle. Le mélange réactionnel est chauffé à 1300C pendant 3 heures. Après avoir été refroidi, il est versé lentement dans 50 mL d'eau sous agitation, en maintenant la température entre 15 et 200C. La solution est neutralisée à pH 7 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 35% et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 415 mg de produit sous forme de cristaux cotonneux. PF= 1950C (M) LC/MS: MH+= 304 (tR = 11 ,27 minutes, pH 3.1 )
RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 4,00 (s, 3H); 7,5-7,7 (m, 6H); 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 8,14 (s, 1 H).
1.7. Dichlorhydrate de ia 4-(4-chlorophényI)-7-méthoxy-/V-[1-(2- naphtylméthyI)pipéridin-4-yI]isoquinolin-1 -aminé (composé n°1)
Figure imgf000027_0001
Dans un tube sous argon sont introduits successivement : 330 mg (1 ,08 mmol) de 1-chloro-4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-isoquinoline en solution dans 6 mL de toluène, 313 mg (1 ,30 mmol) de Λ/-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine, 148 mg (1 ,54 mmol) de te/f-butylate de sodium, 6 mg (0,009 mmol) de BINAP (2,2'-bis(diphénylphosphino)- 1 ,1'-binaphtyle) et de 5,5 mg (0,006 mmol) de tris(dibenzylidène-acétone)dipalladium. Le mélange est agité à 800C pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée, et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 80/20 (v/v)). On obtient 258 mg de produit.
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,6-1 ,85 (m, 2H); 1 ,95-2,1 (m, 2H); 2,10- 2,25 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (m, 1 H); 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH); 7,25-7,35 (m, 1 H); 7,4-7,6 (m, 8H); 7,65-7,75 (m, 2H); 7,8 (s, 1 H); 7,85-7,95 (m, 3H).
Le dichlorhydrate est obtenu par traitement du produit dissout dans le dichlorométhane avec une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Par trituration et addition d'éther diéthylique, on obtient une suspension qui est filtrée. La poudre obtenue est séchée à 400C sous pression réduite en présence de diphosphore- pentaoxyde.
Exemple 2 :
Dichlorhydrate de 7-DrOmO-W-[I -(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin- 1 -aminé (composé n° 2)
Figure imgf000027_0002
On additionne 594 mg (2,47 mmol) de Λ/-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]amine et 133 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 7 heures puis 133 mg (2,49 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 24 heures. Il est refroidi à température ambiante, hydrolyse par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 84 mg de produit.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,48-1 ,68 (m, 2H); 1 ,90-2,0 (m, 2H); 2,08- 2,20 (m, 2H); 2,85-2.98 (m, 2H); 3,67 (s, 2H); 4,5-4.20 (m, 1 H); 6,88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 7,19 (d, J = 7,2Hz, 1 H); 7,45-7,58 (m, 3H); 7,65-7,78 (m, 2H); 7,80-7,95 (m, 5H); 8,62 (s, 1 H).
Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7.
Exemple 3 :
Dichlorhydrate de /V-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyI)pipéridin-4-yl]-7- bromoisoquinolin-1 -aminé (composé n° 3)
Figure imgf000028_0001
3.1. [1 -(1 ,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de ferf-butyle A une solution de 9,36 g (46,8 mmol) de (pipéridin-4-yl)carbamate de terf-butyle dans 170 mL de 1 ,2-dichloroéthane sont ajoutés 7,02 g (46,8 mmol) de pipéronal. Le mélange réactionnel est placé sous atmosphère d'azote et agité pendant 30 min à température ambiante. On introduit ensuite par petites fractions 13,9 g (63,5 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après agitation à température ambiante pendant une nuit, le mélange réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et une solution de soude 2N puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et à l'eau salée, puis séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées sous pression réduite. On obtient 12,9 g d'un solide blanc. PF = 96°C (M) MH+ = 335 (tR = 5,16 minutes)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,35-1 ,45 (m, 2H); 1 ,38 (s, 9H); 1 ,65-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85-2,0 (m, 2H); 2,65-2,8 (m, 2H); 3,1-3,3 (m, 1 H); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1 H); 6,8-6,9 (m, 2H). 3.2. Λ/-(1 ,3-Benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amîne
Une suspension de 12,9 g (38,8 mmol) de [1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4- yl]carbamate de ferî-butyle dans 130 mL d'acétate d'éthyle est additionnée de 130 mL d'une solution de HCI 2N dans l'éther diéthylique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétate d'éthyle, puis séché à Pétuve (400C) sous pression réduite. On obtient 12,7 g de dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc.
Une partie est transformée en la base correspondante: 312 mg sont agités avec
1 ,17 g (4 équivalents) de résine bicarbonate de (polystyrylméthyl)triméthylammonium (Novabiochem) dans 10 mL de dichlorométhane pendant 5 heures. Après filtration et rinçage de la résine au dichlorométhane, la phase organique est évaporée. On obtient
174 mg d'un solide blanc.
PF = 69°C (M)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,10-1 ,30 (m, 2H); 1 ,60-1 ,75 (m, 2H); 1 ,85- 2,0 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 1 H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,7-3,4 (m, 2H, NH2); 3,33 (s, 2H); 5,99 (s, 2H); 6,7-6,8 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H)
3.3. Dichlorhydrate de /V-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pîpéridin-4-yl]-7- bromoisoquinolin-1 -aminé (composé n° 3) 579 mg (2,47 mmol) de Λ/-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine et 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium sont additionnés à une solution de 500 mg (2,06 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline dans 15 mL de n-butanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures puis 140 mg (2,62 mmol) de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, hydrolyse par 20 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N, puis extrait par le dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, elle est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (v/v)). On obtient 138 mg de produit.
RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1 ,50-1 ,72 (m, 2H); 1 ,86-2,13 (m, 4H); 2,80- 2,90 (m, 2H); 3,41 (s, 2H); 4,0-4.18 (m, 1 H); 6.00 (s, 2H); 6.77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 6,80- 6.95 (m, 3H); 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,60-7,75 (m, 2H); 7,89 (d, J = 6 Hz, 1 H); 8,61 (s, 1H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7. Exemple 4 : Dichlorhydrate de la Λf-[1-(1,3-ben2θdioxol-5-yIméthyl)pîpéridin-4-yl]-7- chloroisoquinolin-1 -aminé (composé n°4)
Figure imgf000030_0001
Dans un tube sous atmosphère d'azote sont introduit 257 mg (0.57 mmol) de N-
[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-bromoisoquino!in-1-amine (préparation en 3.3), 2 ml_ de DMF anhydre et 150 mg (1.13 mmol) de chlorure de nickel. Le tube est bouché et le mélange est agité à 1700C pendant 4 heures. Le milieu réactiohnel refroidi est dilué dans 4 mL d'eau et 2 rnL de soude 1 N puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 183 mg de produit gommeux.
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1,56-1,68 (m, 2H); 1,89-1.98 (m, 2H); 1,98- 2.08 (m, 2H); 2,80-2,89 (m, 2H); 3,39 (s, 2H); 4,01-4.12 (m, 1 H); 5,99 (s, 2H); 6.77 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,81-6,90 (m, 3H); 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7.62 (dd, J1 = 8.8 Hz; J2 = 2 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 8,46 (s, 1 H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7.
Exemple 5 :
Dichlorhydrate de la W-[1-(1,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7-
méthoxyîsoquinolin-1 -aminé (composé n°5)
Figure imgf000030_0002
5.1. 7-MéthoxyisoquinoIine
Figure imgf000030_0003
Une solution de 2.95 g (20.3 mmol) de 7-hydroxy-isoquinoline dans 20 mL de DMF est agitée à 00C et est additionnée de 0.81 g (20.3 mmol) d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium à 60 %. Le mélange est agité à 00C pendant 15 minutes, puis 1.33 mL (21.4 mmol) d'iodométhane y sont ajoutés. Le mélange est agité 30 minutes O0C puis 1 heure à température ambiante. Il est ensuite additionné d'eau et extrait par 100 mL de fe/tutylméthyl éther. L'extrait organique est lavé 2 fois avec 50 mL de soude 1N, puis est lavé à l'eau et à l'eau saturée en chlorure de sodium. Il est séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 2.38 g de produit gommeux.
MH+ = 160 (tR = 3.86 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 3.92 (s, 3H); 7.43 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 8.98 (s, 1 H).
5.2. N-oxyde de la 7-méthoxyisoquinoline
Figure imgf000031_0001
Une solution de 2.3 g (13.8 mmol) de 7-méthoxy-isoquinoline dans 55 ml_ de dichlorométhane est agitée à température ambiante et additionnée par portions de 5.78 g
(23.4 mmol) d'acide méta-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis est dilué avec 200 ml_ de dichlorométhane et 20 ml_ de méthanol et lavé par 100 ml_ puis 50 ml_ de soude 2N. Les phases aqueuses alcalines sont reéxtraites au dichlorométhane et les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu blanc est dissout dans du dichlorométhane et additionné d'éther diisopropylique. Par évaporation partielle du solvant se forme un précipité qui est filtré et séché. On obtient 1.62 g de poudre blanche.
F = 480C (M)
MH+ = 176 (tR = 5,24 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 3.89 (s, 3H); 7.26 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.84-7.90 (m, 2H); 8.02 (dd, J1 = 7 Hz; J2 = 1.7 Hz, 1 H); 8,82 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
5.3 1 -Chloro-7-méthoxyisoquinoline
Figure imgf000031_0002
Une solution de 1.62 g (9.2 mmol) de N-oxyde de la 7-méthoxyisoquinoline dans 4.2 mL de chloroforme est additionnée de 4.25 mL (46.2 mmol) de chlorure de phosphoryle. Le mélange est agité à reflux pendant 4 heures, puis, après retour à température ambiante, est versé goutte à goutte sur 200 mL d'eau à environ 10°C sous agitation. Le mélange est neutralisé à pH 7 par addition de 70 mL de soude 2N et 20 mL de soude 1 N puis est extrait par 2 fois 200 ml_ de dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne , de silice (éluant: cyclohexane/acétate d'éthyle de 9/1 (v/v)). Le premier produit élue est la 1-chloro-7-méthoxyisoquinoline attendu (320 mg). Les deux autres produits élues sont respectivement la 3-chloro-7-méthoxyisoquinoline (91 mg) et la 4-chloro-7- méthoxyisoquinoline (86 mg). F = 73°C (M)
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 3.98 (s, 3H); 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H); 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1 H).
5.4. Dichlorhydrate de la Λ/-[1 -(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°5)
Figure imgf000032_0001
Un mélange constitué de 387 mg (2 mmol) de 1-chloro-7-méthoxyisoquinoline et de 562 mg (2.4 mmol) de Λ/-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl-amine dans 4 mL de toluène est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon et est additionné de 269 mg (2.8 mmol) de feAbutylate de sodium, 12 mg de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) et 12 mg de 2,2'-bis(diphényl-phosphino)-1 ,1'- binaphtyl (racémique). Le mélange est agité à 800C pendant 22 heures, puis, après refroidissement est additionné d'eau et est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 95/5 (v/v)). On obtient 470 mg de produit gommeux.
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,54-1 ,63 (m, 2H); 1 ,90-2.12 (m, 4H); 2,82- 2,92 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,05-4.20 (m, 1H); 6.00 (s, 2H); 6.75-6.90 (m, 5H); 7.25 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2 Hz, 1H); 7,60-7.65 (m, 2H); 7,73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H). Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7. Exemple 6 :
Dichlorhydrate de la N-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°6)
Figure imgf000033_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu selon le mode opératoire décrit en
5.4. par réaction de la 1-chloro-7-méthoxyisoquinoline (préparation en 5.3.) avec la 4- amino-1 -benzyl-pipéridine.
RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ ppm: 1 ,60-1 ,72 (m, 2H); 1 ,90-2.0 (m, 2H); 2.02- 2.12 (m, 2H); 2,85-2,92 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,08-4.20 (m, 1 H); 6.81 (d, J = 6 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, NH); 7,23-7.30 (m, 2H); 7,30-7.38 (m, 4H); 7,60- 7.65 (m, 2H); 7,73 (d, J = 6 Hz, 1 H).
Le dichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7.
Exemple 7 : Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3-fluorobenzyl}pîpéridin- 4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°7)
Figure imgf000033_0002
7.1. 7-Méthoxy -/V-(pipéridin-4-yl)isoquinoIin-1 -aminé
Figure imgf000033_0003
La manipulation s'effectue sous atmosphère inerte (azote). Dans un tricol de 100 mL sont introduits 0.2 g de palladium sur charbon à 10 % et 16 mL d'eau. A ce mélange agité à 85°C, est additionné goutte à goutte une solution préalablement préparée de 1.35 g de /V-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé dans 8 mL d'éthanol et 0.56 mL (14.6 mmol) d'acide formique. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, et filtration, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le mélange est ensuite alcalinisé par de la soude 2N, puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de. sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 0.98 g de produit sous forme d'une poudre blanche. F = 145°C (M) MH+ = 258 (tR = 3.93 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DMSO-Ci6, 250 MHz) δ ppm: 1.40-1.57 (m, 2H); 1.88-1.98 (m, 2H); 2.30- 2.45 (m, 1 H, NH); 2.55-2.64 (m, 2H); 2.97-3.07 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.10-4.25 (m, 1 H); 6.81 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, NH); 7.26 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2.5 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H).
7.2. 4-(3-Diméthylamïnopropoxy)-3-fluoro-benzaIdéhyde
Figure imgf000034_0001
Une solution de 3.8 g (27 mmol) de 3-fluoro-4-hydroxybenzaldéhyde et de 4.28 g (27 mmol) de chlorhydrate de Λ/,Λ/-diméthyl-3-chloropropylamine dans 100 ml_ de DMF est additionnée de 7.46 g (54 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 5 heures puis après refroidissement est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé par de l'eau puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 4.67 g de produit huileux. MH+ = 226 (tR = 5,16 minutes, pH 7)
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,85-1.98 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 2.34-2.40 (m, 2H); 4.19-4.24 (m, 2H); 7.36-7.43 (m, 1H); 7.70 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H1 CHO).
7.3. Trîchlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé (composé n°7)
Figure imgf000034_0002
Une solution de 257 mg (1 mmol) de 7-méthoxy-Λ/-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1- aminé dans 10 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 270 mg (1 ,2 mmol) de 4-(3- diméthylaminopropoxy)-3-fluoro-benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 4 heures sous azote, puis 297 mg (1 ,4 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1 N. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine neutre (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2 (v/v)). On obtient 294 mg de produit gommeux.
RMN 1H (DMSO-Cl6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,58-1 ,73 (m, 2H); 1 ,80-2.10 (m, 6H); 2.14 (s, 6H), 2,30-2.38 (m, 2H); 2,82-2.90 (m, 2H); 3,44 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,03-4.20 (m, 3H); 6,82 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH); 7,05-7.18 (m, 3H); 7,25 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7,60-7,65 (m, 2H); 7,73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H);.
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7. .
Exemple 8 :
Trichlorhydrate de la 7-chloro-W-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé (composé n°8)
Figure imgf000035_0001
8.1. 7-Bromo-/V-(pipéridin-4~yl)isoquinolin-1 -aminé
Figure imgf000035_0002
Un mélange constitué de 3.5 g (14 mmol) de 7-bromo-1-chloro-isoquinoline et de 7.53 g (42 mmol) de 4-amino-pipéridin-1-yl-carboxylate d'éthyle dans 28 ml_ de n- pentanol est agité à 155°C pendant une nuit. Puis après addition de 2.5 g (14 mmol) de 4-amino-pipéridin-1-yl-carboxylate d'éthyle supplémentaire, le milieu réactionnel est agité à 162 0C pendant 4 heures trente minutes. Le solvant est partiellement évaporé et le milieu réactionnel, refroidi à température ambiante est additionné d'eau, alcalinisé par un minimum de soude 1N et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 8 g de produit brut sous forme carbamate d'éthyle. Ce composé est additionné de 56 mL d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique et le mélange est agité à 115°C pendant 3 heures. Après refroidissement, le précipité est repris par de l'isopropanol et après 15 minutes au bain de glace, la suspension est filtrée. Le dibromhydrate solide obtenu, partiellement séché, est dissout dans 150 mL d'eau et la solution obtenue est alcalinisée par 35 mL de soude 1N. Il se forme une suspension qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans quelques mL de dichlorométhane et le produit précipite par addition d'éther diisopropylique. On obtient 3.8 g de poudre blanche. F = 177°C (M)
MH+ = 306 (tR = 1.27 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (DIVISO-Cl6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.57 (m, 2H); 1.84-1.94 (m, 2H); 2.20- 2.40 (m, 1 H, NH); 2.55-2.62 (m, 2H); 2.93-3.06 (m, 2H); 4.06-4.25 (m, 1 H); 6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH); 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.73 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 8.62 (d, J = 2 Hz, 1 H).
8.2. 7-Chloro-yV-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé
Figure imgf000036_0001
Dans un tube sous atmosphère d'azote sont introduit 2 g (6.5 mmol) de 7-bromo-
Λ/-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé, 2 ml_ de DMF anhydre et 1.72 g (13 mmol) de chlorure de nickel. Le tube est bouché et le mélange est agité 1700C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel refroidi est additionné de quelques mL d'eau et 13 mL de soude 1 N puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissout dans 250 mL d'acide chlorhydrique N et la solution est lavée par 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle puis est alcalinisée par 30 mL de soude à 35%. Cette phase aqueuse alcaline est extraite au dichlorométhane et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne d'alumine (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10 (y N)). Le premier produit élue est le 7-chloro-Λ/-(1-formylpipéridin-4-yl)isoquinolin-1- amine résiduel. On obtient 1.05 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 175°C (B) MH+ = 262 (tR = 3.28 minutes, pH 3.1 )
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1.38-1.54 (m, 2H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.10- 2.20 (m, 1 H, NH); 2.55-2.63 (m, 2H); 2.93-3.06 (m, 2H); 4.06-4.22 (m, 1 H); 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, NH); 7.62 (dd, J1 = 9 Hz; J2 = 2 Hz, 1 H); 7.73 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 8.49 (d, J = 2 Hz, 1 H). 8.3. Trichlorhydrate de la 7-chloro-W-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)ïsoquinolin-1 -aminé (composé n°8)
Figure imgf000037_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu par amination réductrice selon le mode opératoire décrit en 7.3. par réaction de la 7-chloro-Λ/-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1- amine avec le 4-(3-diméthylaminopropoxy)-3-fluoro-benzaldéhyde (préparation en 7.2.)
RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) δ ppm: 1 ,58-1 ,73 (m, 2H); 1 ,82-1.92 (m, 2H); 1 ,92-
2.0 (m, 2H); 2.05-2.10 (m, 2H); 2.14 (s, 6H), 2,33-2.40 (m, 2H); 2,82-2.90 (m, 2H); 3,43
(s, 2H); 4,03-4.13 (m, 3H); 6,90 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 7,04-7.16 (m, 4H); 7,63 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1 H); 7,73 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 8.48 (d, J = 2.5 Hz,
1 H).
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7. .
Exemple 9 : Trichlorhydrate de la 7-chloro-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzyl}pipéridin-4- yl)isoquinolin-1 -aminé (composé n°9)
Figure imgf000037_0002
9.1 4-[2-(1-Méthylpyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde et 4-[(1-méthylazépan~4- yl)oxy]benzaldéhyde
Figure imgf000037_0003
Une solution de 4.97 g (27 mmol) de chlorhydrate de la 2-(2-chloroéthyl)-Λ/-méthyl- pyrrolidine et de 3.3 g (27 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 66 mL de DMF est additionnée de 7.84 g (56 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à 800C pendant 4 heures puis après refroidissement est versé dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. 3 g du résidu obtenu sont purifiés sur colonne de gel de silice (solvant: toluène/méthanol 50/50 (yN)). Le premier composé élue est le 4-[2-(1-méthy!pyrrolidin-2-yl)éthoxy]benzaldéhyde: RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.15-1.25 (m, 1 H); 1.40-1.75 (m, 4H); 1.85-2.20 (m, 4H); 2.23 (s, 3H); 2.92-3.0 (m, 1H); 4.10-4.18 (m, 1 H); 7.13 (d, J = 9 Hz1 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1 H1 CHO). Le second composé élue est le 4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde:
RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) δ ppm: 1.50-1.92 (m, 4H); 2.0-2.18 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.45-2.68 (m, 4H); 4.72-4.80 (m, 1 H); 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.86 (s, 1 H1 CHO).
9.2. Trichlorhydrate de Ia 7-chloro-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipérïdin-4-yl)isoquinolin-1 -aminé (composé n°9)
Figure imgf000038_0001
Ce composé sous la forme base est obtenu par amination réductrice selon le mode opératoire décrit en 7.3. par réaction de la 7-chloro-Λ/-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1- amine (préparation en 8.2.) avec le 4-[(1-méthylazépan-4-yl)oxy]benzaldéhyde.
RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) δ ppm: 1 ,50-2.12 (m, 12H); 2.26 (s, 3H), 2,40-2.68
(m, 4H); 2,80-2.90 (m, 2H); 3,42 (s, 2H); 4,0-4.18 (m, 1 H); 4.50-4.60 (m, 1 H); 6,84 (d, J =
8.5 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 7.15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, NH); 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7,62 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H); 7.73 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,88 (d, J = 5.7 Hz, 1 H);
8.46 (d, J = 2 Hz, 1H).
Le trichlorhydrate est obtenu par le traitement décrit en 1.7. .
Exemple 10 : 7-Chloro-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpîpéridin-1-yI)benzyl]pipéridîn-4-yl}îsoquïnolin-1- amine (composé n°10)
Figure imgf000038_0002
10.1 4-(4-Pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)benzaldéhyde
Figure imgf000039_0001
Un mélange constitué de 1 g (5.4 mmol) de 4-bromobenzaldéhyde, 1 g (6.5 mmol) de 4-(1-pyrrolidinyl)pipéridine dans 10 ml_ de toluène anhydre est agité à température ambiante sous atmosphère d'argon et additionné de 2.46 g (7.56 mmol) de carbonate de césium, 50 mg de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0) et 50 mg de 2,2'-bis(diphenyl-phosphino)-1 ,1'-binaphtyl (racémique). Le mélange est agité à 800C pendant 40 heures, puis, après refroidissement est filtré sur célite. Le solide est rincé à l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 85/15 (v/v)). On obtient 0.94 g d'une huile orange dans laquelle le produit cristallise.
RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.35-1.52 (m, 2H); 1.60-1.75 (m, 4H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2.20-2.32 (m, 1 H); 2.45-2.60 (m, 4H); 2.95-3.05 (m, 2H); 3.85-3.96 (m, 2H); 7.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.70 (s, 1 H, CHO).
10.2 7-Chloro-N-{1-[4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)benzyl]pipéridin-4- yl}isoquinolin-1 -aminé (composé n°10)
Figure imgf000039_0002
Ce composé sous la forme base est obtenu par amination réductrice selon le mode opératoire décrit en 7.3. par réaction de la 7-chloro-Λ/-(pipéridin-4-yl)isoquinolin-1- amine (préparation en 8.2.) avec le 4-(4-pyrrolidin-1-ylpipéridin-1-yl)benzaldéhyde.
MH+ = 504 (tR = 4.03 et 4.20 minutes, pH 3.1)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) δ ppm: 1 ,58-1.78 (m, 4H); 1 ,80-1.88 (m, 4H); 1 ,98- 2.20 (m, 5H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2,60-2.68 (m, 4H); 2,70-2.80 (m, 2H); 2,86-2.94 (m, 2H); 3,49 (s, 2H); 3.66-3.73 (m, 2H); 4,14-4.26 (m, 1 H); 5.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, NH); 6,89 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,92 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7,52 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 6 Hz, 1H). Exemple 11 : Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chIoroisoquinolîn-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n°11)
Figure imgf000040_0001
11.1 4-[3-(Tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaIdéhyde
Figure imgf000040_0002
Une solution de 1.31 g (5.9 mmol) de 2-(3-bromopropoxy)tétrahydro-2/-/-pyrane et de 0.94 g (7.7 mmol) de 4-hydroxybenzaldéhyde dans 23 ml_ de DMF est additionnée de 1.63 g (11.8 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.
L'extrait organique est lavé par de la soude 1 N, par de l'eau, puis par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporé sous pression réduite. On obtient 1.52 g de produit huileux. RMN 1H (DMSOd6, 250 MHz) δ ppm: 1.45-1.80 (m, 6H); 1.92-2.08 (m, 2H); 3.38-3.58 (m, 2H); 3.70-3.83 (m, 2H); 4.15-4.22 (m, 2H); 4.55-4.60 (m, 1H); 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 9.88 (s, 1 H, CHO).
11.2. Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chloroisoquinolin-1 -yl)amino]pipéridin-1 - yl}méthyl)phénoxy]propan-1-ol (composé n°11)
Figure imgf000040_0003
Une solution de 300 mg (1.15 mmol) de 7-chloro-Λ/-(pipéridin-4-yi)isoquinoIin-1- amine dans 6 mL de 1 ,2-dichloroéthane est additionnée de 302 mg (1 ,15 mmol). de le 4- [3-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propoxy]benzaldéhyde. Le mélange est agité pendant 45 minutes sous azote, puis 316 mg (1 ,3 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante puis hydrolyse avec de la soude 1 N et extrait au dichlorométhane. La phase organique est additionnée de 50 mL d'acide chlorhydrique 1 N et le mélange est vigoureusement agité pendant 1 heure. La phase aqueuse acide est séparée puis alcalinisée avec une solution de soude 2N et extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée sous pression réduite. On obtient 350 mg de produit solide blanc.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) δ ppm: 1 ,53-1.63 (m, 2H); 1 ,80-1.98 (m, 4H); 1 ,98- 2.08 (m, 2H); 2,80-2.88 (m, 2H); 3,40 (s, 2H); 3.52-3.58 (m, 2H); 3.98-4.12 (m, 3H); 4.53
(t, J = 5.2 Hz, 1 H, OH); 6.86-6.91 (m, 3H); 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, NH); 7.21 (d, J = 8.8
Hz, 2H); 7,62 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H); 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7,87 (d, J = 5.6
Hz, 1 H); 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H).
Tableau 1
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques. Leur affinité vis-à-vis du récepteur 1 de la Melanin-Concentrating Hormone (MCH), MCH1, a été ainsi déterminée. Des essais ont consisté à mesurer l'activité \n vitro des composés de l'invention sur les récepteurs MCH1 de la MCH.
Etudes de liaison :
La mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la MCH a été réalisée par l'étude du déplacement de la liaison d'un dérivé radio-marqué de la MCH aux récepteurs MCH1. Cette étude est effectuée sur des préparations membranaires de cerveau de rat et/ou souris selon le protocole décrit ci-après.
En prévision des études de liaison, les cerveaux sont dilués dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI2 5 mM, du CaCI2 1 mM, homogénéisés à l'aide d'un
Polytron 3 fois 20 secondes (vitesse 25), puis subissent pendant 30 minutes une ultracentrifugation à 22 000 RPM à +4°C. Le culot est repris par le même tampon et les membranes sont aliquotées et conservées congelées à -800C jusqu'à leur utilisation.
Les membranes sont ramenées à température ambiante puis sont incubées en présence des composés à tester, et de 50 pM d'une molécule radiomarquée dérivée de la MCH, le
[125l]-Tyr-S36057 (8-amino-3,6-dioxyoctanoyl MCH 6-17 commercialisé par Perkin-
Elmer), dans du tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) contenant du MgCI25 mM, du CaCI2 1 mM, de la bacitracine 140 mg/L, de la phénantroline 1 mM, et 0.2 % d'albumine bovine sérique. L'incubation est réalisée à température ambiante pendant 30 minutes, puis arrêtée par addition rapide de tampon HEPES 25 mM (pH : 7.4) glacé, supplémenté par 0.2 % d'albumine bovine sérique, et par filtration sur filtres en fibre de verre GF/B pré- incubés pendant 2 heures dans une solution aqueuse de polyéthylèneimine à 0.1 %. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation Gamma. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de S36057 non- radiomarqué. La liaison spécifique est obtenue par différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique. L'activité inhibitrice des composés de l'invention est exprimée par la concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique (Cl50).
Dans le cadre de l'invention, les Cl50 des composés sont généralement inférieures à
10μM.
Les composés de formule (!) présentent avantageusement des Cl50 inférieures à 1 μM, plus avantageusement inférieures ou égales à 10OnM et encore plus avantageusement inférieures ou égales à 10 nM.
A titre d'exemple, le composé selon l'exemple 3 présente une Cl50 de 9 nM chez le rat et de 5 nM chez la souris.
Modèle pharmacologique de prise alimentaire :
L'activité d'un antagoniste du récepteur 1 de la MCH peut être contrôlée pharmacologiquement à l'aide d'un test pratiqué chez le rat (jeunes rats pesant de 80 à
150 g).
Ce test consiste à induire un comportement de prise alimentaire par une injection i.c.v. (intra cérébro-ventriculaire) de MCH réalisée manuellement. L'injection i.c.v. du tampon de solubilisation du peptide (sans la MCH) dans un premier groupe témoin permet de quantifier l'importance de l'effet dû à la MCH.
Un composé selon l'invention est administré par voie orale 1 ou 2 heures avant le traitement i.c.v. L'effet d'un composé selon l'invention est mesuré par la réduction qu'il peut provoquer sur la prise de nourriture, au préalable induite par l'injection i.c.v. de MCH.
La spécificité d'action du produit peut être évaluée en utilisant un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY, injecté également par i.c.v. Ainsi, un produit spécifique du récepteur MCH1 n'aura aucun effet sur la prise de nourriture induite par un autre peptide orexigène comme par exemple le NPY.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes du récepteur MCHi de la MCH.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule générale (I) qui suit :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle,
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe Ci_5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -CH2-C≡CH, C2-4-alkylène- NRaRb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• R1 représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5-alkyle ou C1-3-fluoroalkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, Ci-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci-3-alkylène-O-Ci-3-alkyle, Ci-3-alkylène-(OH), C1-3-alkylène-O-C4-6-cycloalkyle, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou
SO2,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle,
C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-Ci.3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou Ci-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, -O-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, Ci-3- alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et Ci-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-d-5-alkyle, -C(O)-C1-5- fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C-ι-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle; les groupes C1-3-alkylène-aryle et Ci-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-Ci-3- alkyle, -NO2, -X-Ci-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C-i.s-alkylène-NRaRt,, -C(O)-NR3Rb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ; • Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe Ci-4- alkylène ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, C1-5-alcoxy, C1-3-fluoroalcoxy, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkyle, C^-alkylène-COH), NO2, -CN, -SO2NRaRb, -X-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-X-C1-3- alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe Ci-5-alkyle, Ci-5-alcoxy ou C1-3-fluoroalkyle, . ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C≡C-RC, dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, un groupe Ci-3-alkyle, C1-6-alkylène-O-Rd ou C1-6- alkylène- NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORd,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
-C(O)-C1-3-alkyle, -C(O)O-C1-4-alkyle, -C(0)-C3-6-cycloalkyle, . ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb . ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo ou -C(O)-Ci-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-O-Rd,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0.3-alkylène-C5-7-cycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C0-3-alkylène-hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3-alkyle, oxo ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NRθ-C2-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -0-C1-3-alkylène-hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique, . ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe C1-3- alkylènedioxy ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle, oxo, -NR3Rb, hydroxy, Ci-3-alcoxy, Ci_3-alkylène-(OH) ou -C(O)-C1-3-alkyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-3-alkyle ; ! • Re représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• Rp et Rp' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe C^-alkyle ou un groupe -C(O)C1-3- alkyle ;
• R1 représente un groupe aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ; • R4 représente :
. un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C1-3-alkylène- O-C1-3-alkyle,
. un groupe hétérocycle ; ledit groupe hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkylène-aryle, . ou bien R4 représente un groupe aryle ; ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'halogène ou un groupe C^-alcoxy ;
• Z représente un atome d'halogène, un groupe C1-5-alcoxy ou phényle éventuellement substitué par un groupe C1-3-fluoroalkyle, . ou bien Z représente un radical alcynyle de type -C=C-RC, dans lequel Rc représente un atome d'hydrogène, C1-6-aIkylène-O-Rd ou C1-6-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-ORci,
. ou bien Z représente un groupe tétrazole substitué par un groupe C1-3-alkyle, . ou bien Z représente un groupe -NR3Rb, . ou bien Z représente un groupe -C4-6-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkylène-NRaRb,
. ou bien Z représente un groupe -O-C0-3-alkylène-hétérocycle, le dit groupe -0-C0-3- alkylène^hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Ci-3- alkyle ou un groupe oxo,
. ou bien Z représente un groupe -O-Ci-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -NRe-C2-5-alkylène-O-Rd, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-3-alkylène-hétéroaryle, . ou bien Z représente un groupe -CONH-C1-5-alkylène-NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -O-Ci-3-alkylène-C(O)-NRaRb, . ou bien Z représente un hétérocycle diaminé bicyclique condensé ou spiranique choisi parmi :
Figure imgf000049_0001
dans lesquels les traits pointillés représentent le point de rattachement au reste de la molécule de formule (I) et les traits pleins représentent un substituant méthyle ;
• Raet Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe Ci-3-alkyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes oxo, - NR3Rb ou hydroxy ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ou un groupe d-3-alkyle ;
• Re représente un groupe Ci-3-alkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que :
• Rp et Rp' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ;
• R représente un atome d'hydrogène ; β R1 représente un groupe phényle, naphtyle ou benzo-1 ,3-dioxolyle ; lesdits groupes phényle, naphtyle et benzo-1 ,3-dioxolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ;
• R4 représente : . un atome d'hydrogène,
. un groupe phényle ; ledit groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome de chlore, de brome ou un groupe méthoxy ; • Z représente un atome de fluor ou de chlore,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, . ou bien Z représente un groupe -0-propylène-NRaRb, . Z représente un groupe -O-azépanyle, ledit groupe -O-azépanyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthyle, . ou bien Z représente un groupe -O-propylène-ORd ;
• Ra et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre un groupe méthyle,
. ou bien Raet Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
• Rd représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• R représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5-alkyIe, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -CH2-C≡CH, C2-4-alkylène- NR8Rb, C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente O ou SO2 ;
• Ri représente un aryle ou un hétéroaryle ; les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle ;
• R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle, C1-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, C1-3-alkyIène-C3-6-cycloalkyle,
Figure imgf000050_0001
Ci-3-alkylène-(0H), C1-3-alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R4 représente un groupe C1-3-alkylène-NRaRb, aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O-C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle ou C1-3-alkylène- hétéroaryle ; les groupes aryle, C1-3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-O-aryle, C1-3-alkylène-O- C1-3-alkylène-aryle, hétéroaryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre,
. ou bien R4 représente un groupe hétérocycle ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-3-alkyle, -C(O)-C1-5-alkyle, -C(O)-C1-5- fluoroalkyle, C1-3-alkylène-C3-6-cycloalkyle, Ci.3-alkylène-aryle, C1-3-alkylène-hétéroaryle; les groupes C1-3-alkylène-aryle et C1-3-alkylène-hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-5-alkyle, C1-3- fluoroalkyle, C1-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C-,.3-alkylène-(OH), -CN, -COOH, -C(O)O-C1-3- alkyle, -NO2, -X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2,
. ou bien R7 représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb, -C(O)-C1-3-alkyle, aryle, -O-aryle ou hétéroaryle ; les groupes aryle, -O-aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Z identiques ou différents l'un de l'autre ;
• Rp et R'p représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5-alkyle,
. ou bien Rp et R'p forment ensemble une liaison simple ou un groupe C1-4- alkylène ;
• Z représente un atome d'halogène ou un groupe C1-5-alkyle, Ci-3-fluoroalkyle, C3-6- cycloalkyle, Ci-3-alkylène-C3.6-cycloalkyle, un phényle, C1-5-alcoxy, Ci-3-fluoroalcoxy, C1-3- alkylène-O-C1-3-alkyle, C1-3-alkylène-(OH), NO2, -CN, -SO2NR3Rb, -X-C1-3-alkyle, C1-3- alkylène-X-C1-3-alkyle où X représente S, SO ou SO2 ,
. ou bien Z représente un groupe -NRaRb, C1-3-alkylène-NRaRb, -C(O)-NRaRb,
Figure imgf000051_0001
-C(O)O-C1-4-alkyle, -C(O)-C3-β-cycloalkyle,
. ou bien Z représente un radical oxo, . ou bien Z représente un groupe -O-C1-5-alkyIène-NRaRb,
. ou bien deux radicaux Z adjacents forment ensemble un groupe Ci-3- alkylènedioxy ;
• R3 et Rb représentent chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ou -C(O)-C1-3-alkyle, . ou bien Ra et Rb forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1-3-alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat, ainsi que ses énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges.
5. Composés selon la revendication 1 choisis parmi :
— Dichlorhydrate de la 4-(4-chlorophényl)-7-méthoxy-N-[1-(2- naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin-1-amine,
— Dichlorhydrate de la 7-bromo-N-[1-(2-naphtylméthyl)pipéridin-4-yl]isoquinolin- 1 -aminé, — Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- bromoisoquinolin-1 -aminé,
— Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- chloroisoquinolin-1 -aminé,
— Dichlorhydrate de la N-[1-(1 ,3-benzodioxol-5-ylméthyl)pipéridin-4-yl]-7- méthoxyisoquinolin-1 -aminé,
— Dichlorhydrate de la N-(1-benzylpipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1 -aminé,
— Trichlorhydrate de la N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)-7-méthoxyisoquinolin-1-amine,
— Trichlorhydrate de la 7-chloro-N-(1-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]-3- fluorobenzyl}pipéridin-4-yl)isoquinolin-1-amine,
— Trichlorhydrate de la 7-chloro-N-(1-{4-[(1-méthylazépan-4- yl)oxy]benzyl}pipéridin-4-yl)isoquinolin-1-amine,
— 7-chloro-N-{1 -[4-(4-pyrrolidin-1 -ylpipéridin-1 -yl)benzyl]pipéridin-4-yl}isoquinolin- 1 -aminé,
— Dichlorhydrate du 3-[4-({4-[(7-chloroisoquinolin-1-yl)amino]pipéridin-1- yl}méthyl)phénoxy]propan-1 -ol.
6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (III) :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle R4 et R7 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1, avec un composé de formule générale (II) :
Figure imgf000052_0002
dans laquelle R, R1, R2, Rp et Rp' sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur MCH1.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité, de la cellulite, de l'incontinence urinaire, de troubles métaboliques et de leurs pathologies associées telles que le diabète, les troubles cardiovasculaires, le syndrome X, dans le traitement de pathologies liées au stress telles que l'anxiété et la dépression.
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