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FR2876691A1 - Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique Download PDF

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FR2876691A1 FR0411030A FR0411030A FR2876691A1 FR 2876691 A1 FR2876691 A1 FR 2876691A1 FR 0411030 A FR0411030 A FR 0411030A FR 0411030 A FR0411030 A FR 0411030A FR 2876691 A1 FR2876691 A1 FR 2876691A1
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Francis Barth
Christian Congy
Carmona Murielle Rinaldi
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Sanofi Aventis France
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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :dans laquelle :- X représente un groupe -CO-, -SO2 ou -CON(R10)- ;- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ;- R2 représente :. un groupe (C3-C10)alkyle ;. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué ;. un indolyle non substitué ou substitué ;. un phényle non substitué ou substitué ;. un benzyle non substitué ou substitué.Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

(I)
2876691 1 DERIVES DE PYRIDINE, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de pyridine, à leur préparation et à 5 leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule: (1) dans laquelle les substituants ri à r7 ont différentes valeurs.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de formule: (2) La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule: R3 (I) dans laquelle: - X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(R10)- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; R2 représente: un groupe (C3-C10)alkyle; 2876691 2 un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C4) alkyle; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C1-C4)alcoxy, cyano, (C1C4)alcanoyle, phényle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano ou (C1-C4) alcoxyméthylène; - R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - ou R2 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocycliquee de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un groupe (C1-C4)alcanoyle; un groupement NR11R12 ou CONR11R12; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle; - R11 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un groupe (C 1-C4)alkyle; à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
2876691 3 Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - un atome d'halogène: un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - un groupe (C 1-C4)alkyle ou respectivement (C 1-C6)alkyle ou (CI-CI o) alkyle: un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (C1-C6) ou (C 1-C 10). A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, etc...; - un groupe (C1-C4)alcoxy: un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle; bicyclo[3.1.1] heptyle.
Les radicaux hétérocycliques de 4 à 8 atomes comprennent les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle; les radicaux contenant en outre, un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comprennent en outre les radicaux imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, etc...
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue: les composés de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (1) ; 2876691 4 - les composés de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe - CONR10- et les substituants R1 à R10 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: - X a l'une des valeurs définies pour (I) ; R1 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R2 représente un indol-2-yle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle; - et/ou R3 représente un groupe méthyle; - et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome; et/ou R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore; - et/ou R5, R6, R9 représentent l'hydrogène.
Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants: N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl] méthyl} - 1H-indole-2-carboxamide.
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl] méthyl} - 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3 -yl] méthyl} - N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate, triflate (ou trifluorométhanesulfonate), acétate, 2876691 5 etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3T Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: CH2-NHR1 (B) dans laquelle les substituants R1 et R3 à R9 sont tels que définis pour (I) : soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R2SO2Ha1 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ; - soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOAr pour former un composé intermédiaire de formule: R3 ô1 N CHZ-NCOOAr (V) R8 dans laquelle Ar représente un aryle tel que phényle ou 4-nitrophényle et les substituants R3 à R9 sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une 35 amine de formule R2R10NH (VI) dans laquelle R2 et R10 sont tels que définis pour 20 25 2876691 6 (I) lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(R10)-É Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci-dessus par un isocyanate de formule R2-N = C = O (VII) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH-.
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) : (IA), (IB) ou (IC) ainsi obtenu en l'un de leurs sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), c'est à dire un acide activé par le N,Ndicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazol-lyloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP).
Lors de la préparation d'un composé de formule (lB) dans laquelle X représente un groupe -S02-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; EPO469 984; W095/18105.
Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10 C et 200 C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit un composé de formule (II) dans laquelle les substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 représentent l'hydrogène et R4 et R5 35 représentent un groupe 4-méthoxy.
Les composés de formule: CH2-NHR1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1-C4)alkyle, cyano ou (CI-C4) alcoxyméthylène; - R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; sont nouveaux à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4méthoxy.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ciaprès: SCHEMA 1 R8 A = hydroxyle ou R9 (C1-C4)alcoxy (VIII) H2NR1 (X) (b) D (c) R7 Y = groupe partant R8 R R8 R 9 9 (X) (II) RI, R3, R4 à R9 sont tels que définis pour (I).
A l'étape a), la réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20 C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle A = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine.
Les composés de formule (VIII) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191.
A l'étape b), on prépare un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate ou triflate.
Ainsi, pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PC15, PBr3, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante.
Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (I)C) avec un chlorure de sulfonyle de formule Z-SO2-Cl dans laquelle Z représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du solvant.
2876691 9 A l'étape c), la réaction s'effectue dans un solvant tel que N, N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-rnéthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le 1,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.13'']décane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les TABLEAUX I, II et III ci-après.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N- diméthylformamide THF: tétrahydrofurane DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle PyBOP: hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino) phosphonium.
F: point de fusion TA: température ambiante Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes.
On utilise une colonne Xterra Waters MS C18, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à température ambiante, débit 1 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit: solvant A: 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau 2876691 10 solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient: Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique.
Préparation 1 1 -(6-(4-Chlorophényl)- 5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylp yri din-3-yl) méthanamine.
A) 1 -(4-Chlorophényl) -2-(2,4-dichlorophényl)prop -2- en- 1-one.
On mélange à TA 10 g 1-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone, 17 ml de N,N,N,N-tétraméthylméthanediamine et 17 ml d'anhydride acétique; on chauffe à 90 C pendant 3 heures puis on laisse revenir à TA. Le mélange est versé dans la glace pilée puis filtré. Le solide est séché sous vide. On obtient 10 g du composé attendu, F = 89 C.
B) Ester éthylique de l'acide 5-(2,4-dichlorophényl)-6-(4-chlorophényl)-2méthyl pyridine-3-carboxylique.
On prépare, dans 60 ml de n-butanol, un mélange contenant 7 g du composé de l'étape précédente, 2,62 g de 3-aminobut-2-ènoate d'éthyle et 140 mg d'acide paratoluènesulfonique puis on chauffe pendant 24 heures à reflux du solvant. On évapore le solvant au trois-quart puis on ajoute 80 ml de pentane à 0 C. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10; v/v). On obtient 7 g du composé attendu, F = 114 C.
C) (6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl) méthanol.
On place 8,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF, on ajoute lentement à TA 0,75 g de LiAlH4 et on laisse sous agitation 1 heure à TA. On ajoute 100 ml d'éther, 1 ml d'eau, 1 ml de soude 4N et 3 ml d'eau. On filtre les sels formés puis on cristallise le produit dans un minimum de DCM et on filtre. On obtient 7 g du composé attendu.
D) 3-Chlorométhyl-6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2méthylpyridine.
On place 7 g du composé obtenu à l'étape précédente sous azote, dans 150 ml de DCM et on ajoute lentement, à 0 C, 4 g de PC15. On laisse 1 heure sous agitation à TA puis on lave à l'eau et on extrait au DCM. On sèche, filtre et évapore pour obtenir 7,2 g du composé attendu.
E) Chlorhydrate de 1-(6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2méthylpyridin-3-yl)méthanamine.
2876691 11 On place sous azote 7,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol avec 3,05 g d'hexaméthylènetétramine et 2,7 g de NaI et on laisse 16 heures sous agitation à TA. On ajoute 20 ml d'HCl concentré puis on chauffe 1 heure à reflux. On filtre le précipité formé. Le filtrat est évaporé à sec puis repris dans 100 ml d'eau.
Les impuretés sont extraites par AcOEt. La phase aqueuse est basifiée par NaOH 8 % et le produit est extrait à l'AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, évaporée à sec, reprise dans Et2O et traitée par HC1/Et2O. Le précipité blanc obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 5 g du composé attendu. + MH = 377, t = 6,85 mn.
RMN: 2,65 ppm: s: 3H; 4,20 ppm: q: 2H; 7,10 à 8,00 ppm: m: 8H; 8,40 ppm: se: 3H.
Préparation 2 Chlorhydrate de 1-(6-(4-bromophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl) -2-méthylpyridin-3-yl)méthanamine.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de la Préparation 1. + MH = 421, t = 6,05 mn.
EXEMPLE 1: Composé N 3 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)2-méthylpyridin-3-yl]méthyl} - 1 H-indole-2-carboxamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,19 g d'acide indole-2carboxylique, 0,75 g de PyBOP et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HC1 à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 130 mg du composé attendu.
RMN: 2,65 ppm: s: 3H; 4,60 ppm: d: 2H; 6,90 à 7,70 ppm: m: 13H; 9,05 ppm: t: 1H; 11,62 ppm: se: 1H.
EXEMPLE 2: composé N 7 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl] méthyl} - 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,29 g de chlorure d'acide 4-trifluorométhylbenzènesulfonique et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HC1 à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu.
2876691 12 RMN: 2,51 ppm: s: 3H; 4,20 ppm: s: 2H; 7,10 à 7,70 ppm: m: 8H; 7,80 à 8,10 ppm: 2d: 4H; 8,50 ppm: s: 1H.
EXEMPLE 3: Composé N 14 N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl] méthyl} - N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,22 g de 1-isocyanate-4(trifluorométhyl)benzène, 0,75 g de PyBOP et 0,20 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On lave le milieu réactionnel par HC1 à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu.
RMN: 2,60 ppm: s: 3H; 4,40 ppm: d: 2H; 6,87 ppm: t: 1H; 7,20 à 7,65 ppm:m: 12H; 9,03 ppm: s: 1H.
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans ces tableaux, Me, nBu, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, n-butyle et tert-butyle.
TABLEAU 1
2876691 13 Composés N R2 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 1 4-Cl 2,4-diCl MH == 537 tBu t = 11,58 F = 202 C 2 4-Cl 2,4-diCl MH = 549 CF3 t = 11,20 F = 101,5 C 3 H 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 520 t = 10,60 F = 135,5 C 4 4-Br 2,4-diCl MH = 593 CF3 t = 11,54 F = 102 C H 4-Br 2,4-diCi MH+ == 564 t = 10,84 F = 126 C
TABLEAU 2 10 15
2876691 14 Composés N R2 R4, R5 R7, R8 Caractérisation + 6 4-Cl 2,4-diCl MH = 599 -CHZ t = 11,45 F = 86 C CF3 + 7 4-Cl 2,4-diCl MH = 585 CF3 t = 11,66 F = 98 C 8 4-Cl 2,4-diCl MH = 551 t = 11,47 Cl F = 94 C 9 -nBu 4-Cl 2,4-diCl MH = 498 t = 10,92 F = 66 C 4-Br 2,4-diCl MH+ = 629 CF3 t = 11,62 F = 207 C
TABLEAU 3 10 15
2876691 15 Composés N R7 R4, R5 R7, R8 Caractérisation 11 4-Cl 2,4-diCl MH = 572 t = 10,96 F = 123,5 C 12 4-Cl 2,4-diCl MH = 552 tBu t = 11,28 F = 208 C 13 4-Cl 2,4-diCI MH == 564 t = 11,06 CF3 F = 110 C 14 4-Cl 2,4-diCl MH = 564 CF3 t=11,14 4-Br 2,4-diCl MH = 608 CF3 t = 11,50 F = 230 C Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur affinité et leur pouvoir antagoniste vis à vis des récepteurs aux cannabinoïdes CB1.
Les composés de formule (I) possèdent une bonne affinité in vitro (IC50 5.10-7M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide 2876691 16 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés 2876691 17 de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du chochémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, 2876691 18 topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Claims (4)

    REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : (I) dans laquelle: - X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(R10)- - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 représente: un groupe (C3-C10)alkyle; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C4) alkyle; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (CI-C4)alcoxy, cyano, (C1-C4) alcanoyle, phényle; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (C 1-C4)alcoxy, cyano, phényle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano ou (C1-C4) alcoxyméthylène; - R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; - R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle; - ou R2 et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocycliquee de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué 2. 3. 4. 5.
  1. 2876691 20 ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; un groupe (C1-C4)alcanoyle; un groupement NR11R12 ou CONR11R12; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C 1-C4)alkyle, (C 1-C4)alcoxy ou trifluorométhyle; - R11 et R12 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ou R11 et R12 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle; à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle X représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle X représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R9 sont tels que définis à la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle X représente un groupe -CON(R10)- et les substituants R1 à R10 sont tels que définis à la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
    Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle: - X a l'une des valeurs définies à la revendication 1; - R1 représente un atome d'hydrogène; - et/ou R2 représente un indol-2-yle non substitué ou substitué sur l'atonie d'azote par un (C1-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1- C4) alkyle, trifluorométhyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, phényle; - et/ou R3 représente un groupe méthyle; - et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome; - et/ou R7 et R8 représentent chacun un atome de chlore; - et/ou R5, R6, R9 représentent l'hydrogène; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 6. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: 2876691 21 - le N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3- yl] méthyl}-1H-indole-2-carboxamide; - le N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3- yl] méthyl}-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - le N{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl] méthyl}-N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
    7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule: R3 CH2-NHR1 8R dans laquelle les substituants RI et R3 à R9 sont tels que définis à la revendication 1: - soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R2SO2Ha1(IV) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ; - soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule Ha1COOAr pour former un composé intermédiaire de formule:
  2. 2876691 22 R8 dans laquelle Ar représente un aryle et les substituants R3 à R9 sont tels que définis à la revendication 1, et que l'on traite ensuite le composé de formule (V) par une amine de formule R2R10NH (VI) dans laquelle R2 et R10 sont tels que définis à la revendication 1 lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(R10)- ; ou: - par un isocyanate de formule R2-N = C = O (VII) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH-.
    8. Composé de formule: CH2-NHR1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano ou 30 (C1-C4) alcoxyméthylène; - R4, R5, R6, R7, R8, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(0)nAlk; à la condition que l'un des substituants R1, R3, R5, R6, R8, R9 soit différent de 35 l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy.
  3. 2876691 23 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
    10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
    11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro- intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
  4. 20 25 30
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