DE60006699T2

DE60006699T2 - Thienoisoxazolyl- und thienylpyrazolyl-phenoxy substituierte propyl derivate als d4 antagonisten

Info

Publication number: DE60006699T2
Application number: DE60006699T
Authority: DE
Inventors: M. David FINK; S. Brian FREED; J. Nicholas HRIB; W. Raymond KOSLEY; E. George LEE; H. Gregory MERRIMAN; S. Barbara RAUCKMAN
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2020-09-14
Also published as: HUP0203526A3; HUP0203526A2; NO20021251L; EP1216250A1; WO2001019833A1; ATE254621T1; BR0014515A; HRP20020220A2; MXPA02002695A; PT1216250E; SK3512002A3; CY1101692T1; PL354515A1; EP1216250B1; AR032134A1; KR20020027647A; JP4847662B2; CA2383340C; CA2383340A1; CZ2002897A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, die als therapeutische Mittel für Zustände von Nutzen sind, die durch Antagonisieren der D₄-Rezeptorstimulierung behandelt werden, beispielsweise Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen, obsessiv-kompulsive Störungen und Psychosen. Ebenfalls beansprucht werden Zwischenprodukte, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und Verfahren zur Anwendung der Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die verhältnismäßig neue Wissenschaft der Molekularbiologie ermöglicht neue Einsichten in die Mechanismen von CNS-Erkrankungen über die Isolierung und das Klonen von Rezeptorsubtypen. Während frühere funktionelle Studien nur zwei Subtypen von Dopaminrezeptor unterschieden, sind bis zum heutigen Tage fünf distinktive Subtypen identifiziert worden. Der Dopamin-D₄-Rezeptor wurde erstmalig 1991 von Van Tol, Seeman, Civelli et al. geklont, und es wurde gezeigt, daß er in den limbischen Bereichen des Gehirns lokalisiert ist, das sind Bereiche, die mit dem kognitiven und emotionellen Verhalten assoziiert sind (Van Tol, H.H.M.; Bunzow, J.R.; Guan, H-C.; Sunahara, R.K.; P. Seeman, Niznik; H.B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D₄ receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350, 610.).
Der D₄-Rezeptor wurde auch dem Cortex frontalis zugeordnet, was eine Rolle in kognitiver und exekutiver Funktion impliziert. Weiterhin wurde berichtet, daß der selektive D₄-Antagonist NGD-94-1 zu einer Verbesserung der Verhaltensretention in einem passiven Vermeidungstest bei Nagetieren und zu einem verbesserten Verhalten in einer Raum-Wasserlabyrinth-Aufgabe führte (Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D₄ Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty R., Herausgeber; Academic Press: New York, 1997). Die Wirkungen dieser Verbindung in diesen Versuchen sind konsistent mit der anatomischen Lokalisierung des D₄-Rezeptors im Cortex, Hippokampus und Thalamus.
Unter Anwendung von Polymorphismus wurden genetische Verknüpfungs- und Assoziierungsstudien ausgeführt, um Einsichten in die möglichen Rollen für diesen Rezeptor in Erkrankungen zu erzielen. Es wurde berichtet, daß es eine positive Assoziierung zwischen dem wiederkehrenden Polymorphismus von sieben Wiederholungseinheiten und einer Reihe von klinischen Zuständen gibt, die ein hohes Maß an Comorbidität aufweisen, wie, Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen und obsessivekompulsive Störungen-Tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143-153).
Einer der bemerkenswertesten Polymorphismen im humanen Dopamin-D4-Rezeptor ist eine variable Anzahl von 48 bp-Tandem-Wiederholungen in der dritten cytoplasmatischen Schleife. Es wurden Einzelpersonen mit zwei bis zehn Tandem-Wiederholungseinheiten identifiziert. Interessanterweise scheint dieser Polymorphismus primatenspezifisch zu sein und wurde nicht bei Nagetieren beobachtet, was die Vermutung nahelegt, daß diese Polymorphismen entwicklungsgeschichtlich rezente Ereignisse sind (Asghari, V. et al., Dopamine D₄ receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm. 46: 364-373).
Der humane D₄-Rezeptor mit sieben Wiederholungseinheiten hat eine Reihe von einzigartigen Eigenschaften, die ihn von den anderen D₄-Polymorphismen unterscheiden. Diese D4.7 Variante zeigte eine zwei- bis dreifach geringere Potenz für den endogenen Liganden Dopamin als die D4.2 Variante (EC₅₀ ≡ 40 nMol gegenüber 15 nMol), die funktionellen Implikationen dieser geringeren Affinität sind jedoch noch nicht aufgeklärt.
Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, nachfolgend ADHD)
Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) ist eine Krankheit, die 3 bis 5% von schulpflichtigen Kindern befällt. Sie ist stark verbreitet und macht bis zu 50% von Kinderpsychiatriepopulationen aus. Die Krankheit kann auch in das Erwachsenenstadium andauern und betrifft 1 bis 3% der Erwachsenen. Die Diagnose von ADHD dreht sich um drei Grundkriterien: Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität. Etwa 50 bis 70% der schulpflichtigen Kinder mit der Diagnose ADHD zeigen Symptome in die mittlere Adoleszenz hinein, und nahezu ein Drittel wird einige Anzeichen der Störung im Erwachsenenstadium zeigen.
Es wurde gezeigt, daß der Dopamin-D₄-Rezeptorgenpolymorphismus mit ADHD assoziiert ist. Unter ADHD leidende Patienten wiesen einen signifikanten Anstieg des Vorherrschens der siebenfachen Wiederholungsform des D₄-Rezeptors auf, eine Variante, die für Primaten einzigartig ist (LaHoste, G.J.; Swanson, J.M.; Wigal, S.B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J.L.; Dopamine D₄ receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). Interessanterweise wurde ein Überschuß an dem D4.7-Allel auch mit dem Persönlichkeitsmerkmal "novelty-seeking" assoziiert; Einzelpersonen, die auf dieser Skala höhere Werte erreichen als der Durchschnitt, werden als impulsiv, erforschend, lau nisch, erregbar, jähzornig und extravagant charakterisiert (Ebstein, R.P. et al.; Dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 und Benjamin, J. et al.; Population and familial association between the D₄ Dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics, 1996, 12, 81).
Diese Variante des D₄-Rezeptors kann eine dysregulierte Antwort auf Dopamin haben, was möglicherweise eine Funktionszunahme für diesen Rezeptor nahelegt (a) Van Tol, H.H.M.; Wu, C.M.; Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H.B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D₄ receptor variants in the human population. Nature 1992, 352, 149. b) Van Tol, H.H.M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D₄ Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R.; Herausgeber; Academic Press: New York, 1997). Diese Daten lassen daher vermuten, daß ein D₄-Antagonist in der Behandlung von ADHD wirksam sein kann, ohne Nebenwirkungen ausgesetzt zu sein, die bei derzeitigen Arzneimitteltherapien auftreten.
Patienten mit ADHD zeigen auch ein deutlich erhöhtes Auftreten von Verhaltensstörungen und oppositionellen Trotzstörungen. Verhaltensstörung ist eine Störung, worin der Patient ein wiederkehrendes und andauerndes Verhaltensmuster zeigt, worin die Grundrechte Anderer oder altersentsprechende gesellschaftliche Grundnormen oder -regeln verletzt werden. Dieses Verhalten fällt in vier Hauptgruppen: aggressives Verhalten, das körperlichen Schaden anderen Personen oder Tieren zufügt oder androht, nichtaggressives Verhalten, das Eigentumsverlust oder Beschädigung hervorruft, Arglist oder Diebstahl, und schwere Verletzungen von Regeln. Oppositionelle Trotzstörung ist eine Störung, worin der Patient einige der Verhaltensmuster zeigt, die bei Verhaltensstörungen beobachtet werden (beispielsweise Ungehorsam und Opposition gegenüber Autoritätspersonen), sie schließt jedoch nicht das nachhaltige Muster der schwereren Verhaltensformen ein, worin entweder die Grundrechte Anderer oder altersentsprechende Gesellschaftsnormen oder -regeln verletzt werden. Obwohl Kinder mit ADHD häufig ein hyperaktives und impulsives Verhalten zeigen, das zerstörerisch sein kann, verletzt dieses Verhalten aus sich heraus nicht altersentsprechende Gesellschaftsnormen und erfüllt daher üblicherweise nicht die Kriterien für eine Verhaltensstörung. Für diese Zustände sind keine spezifischen Daten hinsichtlich Genfrequenz verfügbar, welche Zustände gegenüber der verfügbaren Pharmakotherapie verhältnismäßig unzugänglich sind. Wären Abnormalitäten der D₄-Neurotransmission in der Pathogenese von ADHD involviert, würden D₄-Abnormalitäten wahrscheinlich auch eine Rolle in diesen Zuständen spielen.
Obsessiv-kompulsive Störungen (Obsessive-Compulsive Disorder, nachstehend OCD)
Obsessiv-kompulsive Störung ist eine Neurose, die durch das Auftreten von wiederkehrenden Ideen und Fantasien (Obsessionen) und repetitiven Impulsen oder Aktionen (Kompulsionen) gekennzeichnet ist, die Patienten als morbid erkennen und denen gegenüber sie einen starken inneren Widerstand fühlen. Es wird angenommen, daß in den Vereinigten Staaten etwa vier Millionen Patienten unter OCD leiden; weniger als die Hälfte ist jedoch diagnostiziert und wird behandelt.
Es hat sich gezeigt, daß die gleiche Variante mit sieben Wiederholungen des Dopamin-D₄-Rezeptorgens bei Patienten in gesteigertem Ausmaß vorherrscht, die unter obsessiv-kompulsiven Störungen mit Tics leiden (Cruz, c. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics.
Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143-153). Es wurde auch berichtet, daß Jugendliche mit OCD plus Tics stärker dazu neigen, heftige und aggressive Obsessionen zu zeigen als solche ohne Tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S. 143-153). Wie zuvor erwähnt, hat sich gezeigt, daß diese D₄-Variante eine dysregulierte Antwort auf Dopamin hat. OCD kann somit eine Störung sein, die mit einer Funktionszunahme am D₄-Rezeptor assoziiert ist, der auf eine Behandlung mit selektiven D₄-Antagonisten ansprechen würde.
Schizophrenie
Schizophrenie ist eine schwere Geisteskrankheit, die geschätzte 1% der Weltbevölkerung befällt. Die Krankheit hat eine unbestimmte Pathophysiologie, die mögicherweise zu einer Unterbrechung von dopaminergen Neuralsystemen durch unzureichend aufgeklärte Wechselwirkungen von atomaren, metabolischen und genetischen Abnormalitäten führt. Der Schizophreniepatient leidet unter psychotischen Symptomen, die grob als positiv, negativ oder kognitiv kategorisiert werden. Die positiven Symptome umfassen Wahnvorstellungen, Halluzinationen, irrationale Ängste und Gedankendesorganisation. Negative oder Defizitsymptome umfassen sozialen Rückzug, Beeinträchtigung der Rollenfunktion, verringerter oder unangemessener Affekt, Spracharmut, deutlicher Mangel an Initiative oder Energie und das Unvermögen, Vergnügen zu empfinden. Kognitive Symptome umfassen die Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der Wortgeläufigkeit, des Erinnerungsvermögens oder der Exekutivfunktion. Seit der Entdeckung der klinischen antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin in den 1950-er Jahren ist der pharmakologische Antagonismus von zentralen Dopaminrezeptoren das einzige er probte Mittel zur Behandlung von Schizophrenie geblieben. Dies wird durch die zahlreichen Mittel mit variierten chemischen Strukturen gezeigt, von denen gefunden wurde, daß sie die Eigenschaft von Dopamin-D₂-Rezeptorantagonismus teilen und klinischen Nutzen erbringen.
Vor kurzem wurden unter Anwendung von molekularbiologischen Techniken zwei Familien von Dopaminrezeptoren entdeckt, nämlich die Dopamin-D₁-Familie (D₁- und D₅-Rezeptorsubtype) und die Dopamin-D₂-Familie (D₂-, D₃- und D₄-Rezeptorsubtype). Es hat sich gezeigt, daß alle klinisch wirksamen antipsychotischen Mittel mit unterschiedlichen Affinitäten an diese Rezeptorsubtypen binden (Corbett, R. et al., 1997; Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147). Es hat sich gezeigt, daß eine Reihe der vor kurzem eingeführten antipsychotischen Mittel mit einem Profil für eine verringerte Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen eine größere Affinität für die Dopamin-D₄-Rezeptorsubtype aufweist, verglichen mit der Dopamin-D₂-Rezeptorsubtype. Diese größere Affinität für den D₄-Rezeptor, verglichen mit dem D₂-Rezeptor, mag dazu beitragen, daß diese Arzneimittel eine größere Wirksamkeit und eine geringere Neigung zu Nebenwirkungen haben als die traditionellen typischen antipsychotischen Arzneimittel (Seeman, P., Corbett, R. und Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D₂ receptors or are selective for D₄ receptors. Neuropsychopharmacology 16 (2): 93-135.). Verbindungen mit einer selektiven D₄-Affinität können daher eine Wirksamkeit gegen Schizophrenie aufweisen, ohne die mit einer D₂-Rezeptorblockade verbundenen Nebenwirkungen hervorzurufen.
Substanzmißbrauch/Substanzabhängigkeit
Eine wiederholte Verabreichung von Psychostimulantien wie d-Amphetamin an Nagetiere ruft eine progressive und langanhal tende Zunahme im Verhalten wie locomotorische Aktivität hervor, ein als "behavioral sensitization" oder "reverse tolerance" bekanntes Phänomen. Diese bleibende Überempfindlichkeit gegenüber Psychostimulantien wird auch bei Menschen beobachtet, und es wird angenommen, daß sie der Rauschgiftsucht zugrunde liegt. (Robinson, T.E. und Berridge, K.C. 1993 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction. Brain Research Reviews 18: 247-291). Das mesolimbische Dopaminsystem spielt eine kritische Rolle in der Entwicklung der Rauschgiftsucht. Die Entwicklung von verhaltensmäßiger Empfindsamkeit gegenüber Amphetamin dürfte neuroadaptive biochemische und genomische Antworten reflektieren, die durch die erste Einwirkung des Psychostimulans ausgelöst werden. Postsynaptische Neuroplastizität resultiert in Änderungen der Dopaminrezeptoranzahl und Sensitivität. Die Funktionen der Dopamin-D₂-Rezeptorfamilie (D₂-, D₃- und D₄-Rezeptorsubtypen) werden sämtlich durch die Verabreichung von Amphetamin verändert. Die chronische Verabreichung eines selektiven Dopamin-D₄-Rezeptorantagonisten an Nagetiere stoppt, wie gezeigt wurde, die Entwicklung von verhaltensbedingter Empfindsamkeit gegenüber der Verabreichung von d-Amphetamin, was darauf hinweist, daß selektive Dopamin-D₄-Antagonisten für die Behandlung von Rauschgiftsucht eine Wirksamkeit haben können (Feldpausch D.L. et al., 1998 The role of Dopamine D₄ receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508).
Die Rolle für den D₄-Rezeptor beim Substanzmißbrauch und der Substanzabhängigkeit wird durch Berichte über einen Überschuß an langen Allelen (hauptsächlich 7-Wiederholung) des D₄-Exon 3-Polymorphismus bei Opiat- und möglichen Alkoholmißbrauchspatienten gestützt (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopa mine D₄ receptor (D₄DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997 Excess dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1998 Additional evidence for an association between the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3:473-81). Lange Allele des D₄-Exon 3 Polymorphismus können auch mit einer erhöhten Schwierigkeit beim Unterlassen des Rauchens verbunden sein, welches mit einer Nikotinabhängigkeit verbunden sein kann (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al. 1998 Dopamine D₄ receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7:453-8).
Parkinson-Krankheit/Parkinsonismus
Die Parkinson-Krankheit ist eine progressive Bewegungsstörung, welche durch Zittern, Unbeweglichkeit und Bradykinesie gekennzeichnet ist. Andere Manifestationen umfassen Depression, Demenz (insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung) und Psychosen (insbesondere als Komplikation einer dopaminergen Therapie). Die Parkinson-Krankheit tritt bei ungefähr 0,1% der Bevölkerung auf, sie beginnt üblicherweise nach einem Alter von 50. Die Hauptpathologie besteht in einem Verlust der dopaminergen Neuronen der Zona compacta in der Substantia nigra. Die Hauptbehandlung besteht in der Verabreichung von Dopaminprecursoren oder -agonisten, aber diese sind nur unvollständig wirksam und sie sind mit Nebenwirkungen, einschließlich Dyskinesien, Psychosen und Bluthochdruck verbunden. Anticholinerge Arzneimittel werden gelegentlich verwendet, sie sind aber von eingeschränkter Wirksamkeit und sie werden schlecht toleriert.
Traditionelle antipsychotische Arzneimittel (Neuroleptica) blockieren den Dopamin D₂-Rezeptor und führen üblicherweise zu Symptomen von Parkinson-Krankheit "Parkinsonismus" in einer dosisabhängigen Weise entsprechend der Potenz ihrer D₂-Blockade.
Die Dopaminsynthese im Mausdorsalstriatum ist in D₄-Knockout-Mäusen erhöht (Rubinstein M, Phillips T J, Bunzow J R, et al. 1997 Mice lacking dopamine D₄ receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell 90:991-1001.). Dies legt nahe, daß ein D₄-Antagonist bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit, sowohl bei der Behandlung der primären Symptome als auch bei der Behandlung sowohl von psychiatrischen und die Bewegung betreffenden Nebenwirkungen von dopaminergen Standardtherapien wirksam sein könnte.
Mehrere Studien legen Vorteile durch das atypische Antipsychotikum Clozapin nicht nur zur Behandlung von Levodopa induzierten Psychosen, sondern auch zur Behandlung von Parkinsonsymptomen an sich, insbesondere dem Zittern, nahe. Diese Feststellungen wurden von Factor und Friedman (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96) überprüft. Clozapin besitzt zusätzlich zur prominenten D₄-Blockade eine Aktivität an mehreren anderen Rezeptoren, insbesondere Serotonin 5-HT₂ und Acetylcholin muscarini. Es ist unwahrscheinlich, daß anticholinerge Wirkungen der Wirksamkeit von Clozapin zuzurechnen sind, da anticholinerge non-Responder dramatisch auf Clozapin reagiert haben. Während dies teilweise auf einen 5-HT₂-Antagonismus zurückzuführen sein kann; war der Ersatz von Clozapin durch Olanzapin, einem potenten Antagonisten von 5-HT₂ (wenn auch mit einer größeren Dopamin D₂-Affinität als Clozapin), mit erhöhten Parkinsonsymptomen bei einer Studie von Patienten mit Parkinson-Krankheit verbunden (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998 Substituting cloza pine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21:285-8). Von Dyskinasien und Dystonie, welche mit der Verwendung von Levodopa verbunden sind, wurde auch berichtet, daß sie sich mit Clozapin verbessern (Factor SA, Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96).
Eine weitere Stützung der potentiellen Rolle des D₄-Rezeptors in der Parkinson-Krankheit rührt von einem Bericht über das erhöhte Auftreten von langen (≥6 Wiederholungen) Allelen des D₄-Exon 3-Polymorphismus in der Parkinson-Krankheit her (Rikketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998 Association of long variants of the dopamine D₄ receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease. Clinical Genetics 54:33-8).
Tardive Dyskinesie (nachstehend TD)
Tardive Dyskinesie ist eine Bewegungsstörung, die aus unfreiwilligen choreiformen, athetoiden oder rhythmischen Bewegungen der Zunge, des Kiefers oder der Extremitäten besteht, welche sich als Ergebnis einer (üblicherweise chronischen) Verabreichung von Neuroleptica ergeben und typischerweise fortbestehen, sogar wenn diese Arzneimittel abgesetzt werden. Das Gesamtauftreten von durch Neuroleptica hervorgerufener tardiver Dyskinesie bei Patienten, welche eine neuroleptische Langzeitbehandlung erhalten haben, wird auf 20-30% geschätzt (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Ausgabe. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994).
Erhöhte Konzentrationen an D₄-Rezeptor wurden in einigen postmortem Studien von schizophrenen Patienten berichtet (welche üblicherweise während ausgedehnter Zeitspannen mit traditionellen Neuroleptica behandelt worden waren) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998 Direct determination of dopamine D₄ receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A (³H)NGD-94-1 study. Mol Psychiatr 3:528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH. 1995 Schizophrenia: elevation of dopamine D₄-like sites, using [³H]nemonapride and [¹²⁵I]epidepride. Eur J Pharmacol 286:R3-5). Eine Up-Regulierung des D₂-Rezeptors wurde bei der chronischen Verabreichung des Neurolepticums Haloperidol sowohl bei Tier- als auch bei Humanstudien festgestellt (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et al. 1998 D₂ dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with ¹²³I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43:660-5). Die Verwendung dieser Arzneimittel könnte auch für die Up-Regulierung des D₄-Rezeptors verantwortlich sein.
Eine Verbesserung bei TD wurde mit Clozapin festgestellt (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248:209-11), einem Arzneimittel mit prominentem D₄-Antagonismus. Obwohl Clozapin andere pharmakologische Wirkungen hat, nämlich die 5HT₂-Rezeptorblockade, wurde eine Auswirkung auf TD bis zum heutigen Tag für 5HT₂/D₂-Rezeptorantagonisten wie Risperidon oder Olanzapin nicht festgestellt. Es könnten Bedenken geäußert werden, daß die chronische D₄-Blockade auch eine tardive Dyskinesie hervorrufen könnte, jedoch wurde diese Komplikation nur ausgesprochen selten bei mit Clozapin behandelten Patienten festgestellt.
Gilles de la Tourette Syndrom (nachstehend TS)
Das Gilles de la Tourette Syndrom, eine Krankheit, die sich durch motorische und vocale Tics manifestiert, welche bei un gefähr 0,5% (am häufigsten bei Jugendlichen) auftritt, wird mit steigender Häufigkeit bei Patienten mit ADHD und/oder OCD festgestellt und bei Familienmitgliedern von Patienten mit diesen Krankheiten. Die Verwendung von stimulierenden Arzneimitteln (welche die synaptischen Dopaminkonzentrationen erhöhen) bei Patienten mit ADHD ist mit einem erhöhten Auftreten von Tics und möglicherweise TS verbunden (Erenberg G, Cruse RP, Rothner AD. 1985 Gille de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35:1346-8). Ein erhöhtes Auftreten der D4.7 Allele wurde für TS berichtet (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D₄ receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59:644-52), und Haloperidol (ein D₂/D₄-Dopaminantagonist) ist zur Kontrolle von Tics wirksam.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Formel I:
ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Stereoisomer hiervon bereitgestellt, worin
X für N(CH₃) oder 0 steht,
R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet,
R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R₃ (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin
Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indo-lyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und
Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und
n 1 oder 2 beträgt;
R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann,
Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und
Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und
m 0 oder 1 beträgt;
mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ OH ist, R₂ H bedeutet:
(1) R₄ H darstellt und R₃ für (CH₂)_nQ steht, wobei n 1 oder 2 beträgt, Q dann nicht Indolyl oder Phenyl sein kann; oder
(2) R₃ und R₄ Piperazinyl, substituiert mit (CH₂)_mZ ausbilden, wobei m 1 beträgt, dann Z nicht Phenyl sein kann.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine Verbindung der Formel I in einer zur Antagonisierung der D₄-Rezeptor-Stimulierung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
In noch einem weiteren ihrer Aspekte stellt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I als D₄-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von medizinischen Zuständen bereit, welche durch die Inhibierung von D₄-Rezeptor mediiert werden. Diese Zustände umfassen beispielsweise Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen, obsessiv-kompulsive Störungen, Psychosen, Substanzmißbrauch, Substanzabhängigkeit, Parkinson-Krankheit, Parkinsonismus, tardive Dyskinesie, Gilles de la Tourette Syndrom, Verhaltensstörungen und oppositionelle Trotzstörungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, Zwischenverbindungen und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers hiervon bereitzustellen, worin
X für N (CH₃) oder 0 steht,
R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet,
R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt,
R₃ (CH₂)_nQ, CH₂CH (OH)Q, CH (CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin
Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und
Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und
n 1 oder 2 beträgt;
R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder
R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann,
Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und
Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und
m 0 oder 1 beträgt;
Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
Die hierin verwendeten Ausdrücke besitzen die folgenden Bedeutungen:
a) "Pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet entweder ein Säureadditionssalz oder ein basisches Additionssalz, welches mit der Behandlung von Patienten für die beabsichtigte Verwendung verträglich ist.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz" ist jedwedes nichttoxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der Basenverbindungen, welche durch die Formel I dargestellt werden oder von jedweden von deren Zwischenverbindungen. Beispielhafte anorganische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispielhafte organische Säuren, welche geeignete Salze ausbilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für solche Säuren sind z.B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können entweder die Mono- oder die Disäuresalze ausgebildet werden und derartige Salze können entweder in einer hydratisierten, solvatisierten oder im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslicher. Darüber hinaus zeigen die Säureadditionssalze im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
"Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze" bedeutet nichttoxische organische oder anorganische Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder von jedweden von deren Zwischenverbindungen. Beispiele sind Alkalimetall- oder Erdal kalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak, und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine wie Methylamin, Trimethylamin und Picolin. Die Auswahlkriterien für das geeignete Salz werden einem Fachmann bekannt sein.
b) "Stereoisomere" ist eine allgemeine Bezeichnung für alle Isomere der einzelnen Moleküle, welche nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterschiedlich sind. Sie umfaßt spiegelbildliche Isomere (Enantiomere), geometrische (cis/trans) Isomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, welche keine Spiegelbilder voneinander sind (Diastereoisomere).
c) "Alkyl" so wie es hierin verwendet wird, bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen (einwertigen) Alkyl- oder (zweiwertigen) Alkylen-Kohlenwasserstoffrest, wie es für die Formel zweckmäßig ist, spezifiziert durch die Menge von Kohlenstoffatomen im Alkyl, z.B. C_1-6-Alkyl bedeutet eine ein Kohlenstoffatom, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Kohlenstoffatome aufweisende verzweigte oder geradkettige Alkyl- oder Alkylenkette, wie es der Fall sein kann, oder jedwede Bereiche hiervon, beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-3, C_2-4, C_2-5, C_2-6, C_3-4, C_3-5, C_3-6, C_4-5, C_4-6, C_5-6, usw..
d) "Patient" bedeutet ein warmblütiges Tier, wie beispielsweise Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, und Primaten wie Menschen.
e) "Behandlung" oder "behandeln" bedeutet die Linderung von Symptomen, die Eliminierung der Ursache der Symptome, entweder auf einer temporären oder auf einer permanenten Basis, oder das Auftreten von Symptomen der genannten Störung oder Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen.
f) "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, welche zur Behandlung der genannten Störung oder Krankheit wirksam ist.
g) "Pharmazeutisch annehmbarer Träger" ist ein nichttoxisches Lösungsmittel, Dispergierungsmittel, Exzipiens, Adjuvans oder ein anderes Material, welches mit dem wirksamen Bestandteil vermischt wird, um die Ausbildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu ermöglichen, das ist eine Dosierungsform, die zur Verabreichung an den Patienten geeignet ist. Ein Beispiel eines derartigen Trägers ist ein pharmazeutisch annehmbares Öl, welches typischerweise für die parenterale Verabreichung verwendet wird.
h) "Psychosen" bedeutet Störungen, bei welchen der Patient eine bedeutende mentale Störung von organischem und/oder emotionalem Ursprung erfährt, gekennzeichnet durch eine Störung der Persönlichkeit und einen Verlust an Kontakt mit der Realität, oft mit Delusionen, Halluzinationen oder Illusionen. Repräsentative Beispiele von psychotischen Erkrankungen umfassen Schizophrenie, schizophrenieartige Störungen, schizoaffektive Störungen, delusionale Störungen, kurze psychotische Störungen, geteilte psychotische Störungen, psychotische Störungen, die nicht anders spezifiziert sind und durch Substanzen hervorgerufene psychotische Störungen. Siehe das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausg., American Psychiatric Association, hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
i) "Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung" oder "ADHD" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein fortdauerndes Muster der Unaufmerksamkeit und/oder Hyperaktivität-Impulsivität zeigt, die häufiger und schwerer ist, als sie typischerweise bei Individuen in einem vergleichbaren Entwicklungsstadium beobachtet wird. Sie umfaßt ADHD vom kombi nierten Typ, ADHD vom überwiegend unaufmerksamen Typ und ADHD vom überwiegend hyperaktiv-impulsiven Typ.
j) "Verhaltensstörung" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein wiederkehrendes und andauerndes Verhaltensmuster zeigt, worin die Grundrechte Anderer oder alterskonforme gesellschaftliche Grundnormen oder -regeln verletzt werden. Dieses Verhalten fällt in vier Hauptgruppen: aggressives Verhalten, welches anderen Menschen oder Tieren körperlichen Schaden zufügt oder androht, nichtaggressives Verhalten, das einen Eigentumsverlust oder eine Beschädigung hervorruft, Arglist oder Diebstahl und schwere Verletzungen von Regeln.
k) "Oppositionelle Trotzstörungen" bedeutet eine Störung, worin der Patient einige der Verhaltensmuster zeigt, die in Verhaltensstörungen beobachtet werden (z.B. Nichtbefolgung und Opposition zu Autoritätspersonen), sie umfaßt jedoch nicht das fortdauernde Muster der ernsteren Verhaltensformen, worin entweder die Grundrechte Anderer oder altersgemäße gesellschaftliche Normen oder Regeln verletzt werden.
l) "Obsessive-kompulsive Störung" oder "OCD" bedeutet eine Störung, worin der Patient wiederauftretende Obsessionen oder Kompulsionen zeigt, die ernsthaft genug sind, um Zeit in Anspruch zu nehmen (d.h. mehr als eine Stunde pro Tag) oder einen merklichen Streß oder eine merkliche Beeinträchtigung hervorrufen. Obsessionen sind fortwährende Ideen, Gedanken, Impulse oder Bilder, welche als aufdringlich und unangemessen erfahren werden und welche merkliche Angstzustände oder Streß hervorrufen. Kompulsionen sind repetitive Verhaltensweisen (z.B. Händewaschen, Ordnen, Überprüfen) oder mentale Akte (z.B. Beten, Zählen, das leise Wiederholen von Worten), deren Zweck es ist, Ängstlichkeit oder Streß zu verhindern oder zu verringern, nicht Vergnügen oder Belohnung zu erfahren.
m) "Substanzabhängigkeit" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient ein schlecht angepaßtes Muster einer Substanzverwendung zeigt, was zu einer klinisch signifikanten Beeinträchtigung oder einem solchen Schmerz führt. Es besteht ein Muster der wiederholten Selbstverabreichung, welches üblicherweise zu Toleranz, Entziehung und zwanghafter Arzneimitteleinnahme führt.
n) "Substanzmißbrauch" bedeutet einen Zustand, worin der Patient ein schlecht angepaßtes Muster der Substanzverwendung zeigt, welches sich durch wiederauftretende und signifikante nachteilige Konsequenzen, die mit der wiederholten Verwendung von Substanzen verbunden sind, manifestiert. Es können ein wiederholtes Versagen beim Ausführen von grundlegenden Rollenverpflichtungen, eine wiederholte Verwendung in Situationen, worin dies für den Körper gefährlich sein kann, mehrfache rechtliche Probleme und wiederkehrende soziale und zwischenmenschliche Probleme auftreten. Im Gegensatz zu den Kriterien für die Substanzabhängigkeit, umfassen die Kriterien für den Substanzmißbrauch keine Toleranz, keine Entziehung oder ein Muster der zwanghaften Verwendung und stattdessen nur die schädlichen Konsequenzen der wiederholten Verwendung.
o) "Parkinson-Krankheit" bedeutet eine langsam fortschreitende neurologische Störung, gekennzeichnet durch Zittern, Unbeweglichkeit, Bradykinesie und Haltungsinstabilität. Andere Manifestationen umfassen Depression und Demenz.
p) "Parkinsonismus" bedeutet eine Störung, bei welcher der Patient parkinsonsche Anzeichen oder Symptome (d.s. Zittern, muskuläre Steifigkeit oder Akinesie) zeigt, welche sich in Verbindung mit der Verwendung von neuroleptischer Medikation entwickelt.
q) "Durch Neuroleptika hervorgerufene tardive Dyskinesie" bedeutet eine Störung, die durch unfreiwillige Bewegungen der Zunge, des Kiefers, des Rumpfes oder der Extremitäten gekennzeichnet ist, welche sich in Verbindung mit der Verwendung einer neuroleptischen Medikation entwickelt hat. Die unfreiwilligen Bewegungen können choreiform, athetoid oder rhythmisch sein.
r) "Gilles de la Tourette Syndrom" bedeutet eine Störung, welche sich durch motorische und vokale Tics manifestiert. (Ein Tic ist eine plötzliche, schnelle, wiederauftretende, unrhythmische, stereotypische Bewegung oder Vokalisierung.) Die Störung ruft beträchtliches Leiden oder beträchtliche Beeinträchtigung in sozialen, beruflichen oder auf anderen Gebieten der Tätigkeit hervor. Der Beginn liegt vor einem Alter von achtzehn Jahren und die Störung beruht nicht auf den physiologischen Wirkungen einer Substanz oder einer allgemeinen medizinischen Störung.
s) Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Halo" oder "Halogen" Cl, Br, F und I.
t) "Arylsulfonyl" bedeutet den Rest:
worin Ar Phenyl, wahlweise mit einem oder mehreren Resten von der aus Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl bestehenden Gruppe substituiert ist. "Brosyl" bedeutet den Rest, worin Ar für p-Brombenzol steht. "Nosyl" bedeutet den Rest, worin Ar p-Nitrobenzol ist. "Tosyl" bedeutet den Rest, worin Ar für p-Toluol steht.
"Alkylsulfonyl" bedeutet den Rest:
worin R für C₁-C₆-Alkyl steht. "Mesyl" bedeutet den Rest, worin R CH₃ bedeutet.
u) "Sulfonsäureester" bedeutet den Rest:
worin R für C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl steht, welches wahlweise mit einem oder mehreren Resten von der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro oder C₁-C₆-Alkyl substituiert ist. "Sulfonsäureester" sind beispielsweise Brosylat, Nosylat, Tosylat und Mesylat.
v) "Parallelsynthese" ist ein Ausdruck, der verwendet wird, um die simultane Synthese von 10 bis zu Millionen von Verbindungen in Lösung oder auf fester Phase zu beschreiben. Das wesentliche Merkmal, welches diesen Ansatz von seriellen Techniken unterscheidet, ist, daß er keine Gemische verwendet.
Wie hierin verwendet, werden die zur Beschreibung spezifischer chemischer Reste verwendeten Ausdrücke durch die entsprechenden chemischen Zeichnungen definiert, welche auf der folgenden Seite angeführt sind:
Spezifische Ausführungsformen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, welche in Tabelle 1 angegeben sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung nach Formel I, worin R₃ für (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, Indanyl, Adamantyl oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl steht, worin Q Thienyl, Pyridyl, Phenyl, Furanyl; Naphthyl, Cyclohexyl oder Benzimidazolyl bedeutet; oder worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, Piperidinyl, Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl und 8-Aza-bicyclo[3.2.1.]octan ausbilden.
Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung nach Formel I, worin R₁ OH bedeutet; R₂ H ist; R₃ für (CH₂)_nQ steht, worin n 1 beträgt und Q Thienyl oder Pyridyl darstellt; oder R₃ und R₄, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, Piperidinyl ausbilden.
Die am stärksten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, die in Tabelle 1 angegeben sind, welche eine erhöhte D₄-Potenz zeigen.
Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I und II werden am geeignetsten aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren ausgebildet und umfassen beispielsweise jene, die mit anorganischen Säuren ausgebildet werden, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z.B. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Fumarsäure. Andere nicht pharmazeutisch annehmbare Salze, z.B. Oxalate können beispielsweise bei der Isolierung von Verbindungen der Formel I für die Verwendung im Labor oder für die darauffolgende Umwandlung zu einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions salz verwendet werden. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung sind Solvate und Hydrate der Erfindung.
Die Umwandlung einer gegebenen Salzverbindung in eine gewünschte Salzverbindung wird durch Anwenden von Standardverfahren erreicht, worin eine wäßrige Lösung des gegebenen Salzes mit einer Lösung einer Base, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid behandelt wird, um die freie Base freizusetzen, welche anschließend in ein geeignetes Lösungsmittel wie Ether extrahiert wird. Die freie Base wird danach vom wäßrigen Anteil abgetrennt, getrocknet und mit der erforderlichen Säure behandelt, um das gewünschte Salz zu ergeben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, welche analog zu jenen sind, die in der Technik bekannt sind. Die Schemata I, II und III veranschaulichen Verfahren für Synthesen von Verbindungen der Formel I.
Schema I
X₁=Halogen, vorzugsweise Br; X₂=Br, Cl oder I, vorzugsweise Cl; X=O, N(CH₃); R=C₁-C₆-Alkyl.
Schema II
X=O, N(CH₃); Y=4-CH₃, 3-NO₂; R₁=C_1-6-Alkoxy; R₂=H oder C_1-6-Alkyl; R₃=(CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl; Q ist Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, Benzimidizolyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl; und Q ist wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n beträgt 1 oder 2; R₄=H oder C_1-6-Alkyl; oder R₃ und R₄ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Pi perazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan aus, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann, Z steht für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl, R₅=CH₃, CF₃, F, p-Brombenzol, p-Nitrobenzol oder p-Methylbenzol; und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl sind wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und m beträgt 0 oder 1.
Schema III
X=O, N(CH₃); X₃=Halogen, p-Toluolsulfonyloxy, 3-Nitrobenzolsulfonyloxy; R₂=H oder C_1-6-Alkyl; R₃=(CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl; Q ist Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indolyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, Benzimidizolyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl; Q ist wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n beträgt 1 oder 2; R₄=H oder C_1-6-Alkyl; oder R₃ und R₄ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azospiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan aus, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann, Z steht für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl, und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl sind wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und m beträgt 0 oder 1.
Im Schema I, Schritt A, wird ein Diarylketon (5) durch Umsetzen eines geeigneten alkoxysubstituierten Benzoylhalogenids (4) mit dem Anion eines 3-Halogenthiophens (3) unter Verwendung von Techniken und Verfahren, die den Fachleuten gut bekannt sind, hergestellt.
Beispielsweise kann eine Lösung von Phenyllithium in Cyclohexanether mit dem Halogenthiophen der Struktur 2 wie 3-Bromthiophen bei 5°C umgesetzt werden, um eine lithiierte Zwischenverbindung (3) auszubilden. Die lithiierte Zwischenverbindung kann anschließend während einer Zeitspanne von etwa 3 Stunden zu einer Lösung eines alkoxysubstituierten Benzoylhalogenids der Struktur (4) wie 3-Methoxybenzoylchlorid und einem geeigneten aprotischen wasserfreien Lösungsmittel wie Te trahydrofuran bei etwa –70°C zugetropft werden. Das entstehende Keton der Struktur (5) kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Die Reinigung des Ketons der Struktur (5) kann durch Aluminiumoxidsäulenchromatographie unter Eluierung mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Hexan oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln, wie einem Gemisch aus Ether und Hexan durchgeführt werden. Eine weitere Reinigung kann durch Vakuumdestillation und/oder Umkristallisation erfolgen.
Im Schritt E kann ein geeignet substituiertes Diarylketon (5) auch durch Behandeln einer Lösung eines 3-Halogenthiophens (2) wie 3-Bromthiophen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan mit einer Lösung von Titaniumtetrachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei etwa 5°C hergestellt werden. Eine Lösung eines geeignet substituierten Alkoxybenzoylhalogenids (4) wie 4-Methoxybenzoylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan wird mit solch einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur bei etwa oder unter 5°C zu halten. Die Reaktion wird mit einer wäßrigen Säure wie Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Diarylketon (5) kann durch extraktive Verfahren gewonnen und durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt werden.
Im Schritt B wird das Oximderivat (7) (X=O) des Diarylketons (5) durch Umsetzen des Diarylketons (5) mit Hydroxylaminhydrochlorid (6) (X ist O) hergestellt.
Beispielsweise können ein Diarylketon (5) wie (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon und Hydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Pyridin umgesetzt werden. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam bei Raumtemperatur während einer Zeitspanne, typischerweise über Nacht, gerührt, gefolgt von einem Erhitzen bei einer Temperatur von etwa 100°C bis etwa 105°C während etwa 4 Stunden.
Das entstehende Oxim der Struktur (7) kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Oxim der Struktur (7) kann anschließend durch Umkristallisation gereinigt werden.
Im Schritt C wird das Oxim der Struktur (7) (X=O) mit den geeigneten Reagentien cyclisiert, um das entsprechende Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (8) (X=O) zu ergeben.
Beisielsweise kann ein Oxim der Struktur (7) wie (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanonoxim mit einer geeigneten Base, wie Kaliumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie 2-Methoxyethanol behandelt werden. Die Reaktanten werden typischerweise bei einer Temperatur von etwa 105°C bis etwa 110°C unter einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde gemeinsam gerührt und erhitzt. Das Gemisch kann anschließend mit einem geeigneten Katalysator wie Kupferchlorid behandelt werden und die Reaktion wird während etwa 4 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird mit Chlorwasserstoffsäure versetzt, filtriert, und das entstehende Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (8) kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (8) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
In den Schritten B und C kann das Thieno[3,2-c]pyrazol (8) (X=N-CH₃) durch Umsetzen von Diarylketon (5) und Methylhydrazin (6) (X ist N) hergestellt werden.
Beispielsweise werden ein Gemisch aus Diarylketon (5) wie (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon, Methylhydrazin und ein geeignetes Lösungsmittel wie Ethylenglycol bei einer Temperatur von etwa 120°C bis etwa 130°C während etwa 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird mit Wasser versetzt und das entstehende Thieno[3,2-c]pyrazol der Struktur (8) (X=N-CH₃) kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren gewonnen und durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt werden.
Im Schritt D wird die Thieno[2,3-d]isoxazol-Verbindung der Struktur (8) (X=O) mit den geeigneten Reagentien dealkyliert, um das entsprechende Phenol (9) (X=O) zu erhalten.
Beispielsweise kann das Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (8) wie 3-(4-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol mit einem geeigneten Regens wie Aluminiumchlorid oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan oder Trichlormethan behandelt werden, um den Alkoxyrest zu spalten. Die Reaktanten werden typischerweise gemeinsam bei einer Temperatur von etwa 70°C während einer Zeitspanne von etwa 1, 5 Stunden gerührt und erhitzt. Das entstehende Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (9) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration und extraktive Verfahren, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Thieno[2,3-d]isoxazol der Struktur (9) (X=O) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt D wird das Thieno[3,2-c]pyrazol der Struktur (8) (X=N-CH₃) mit den geeigneten Reagentien O-dealkyliert, um das entsprechende Phenol (9) (X=N-CH₃) zu ergeben.
Beispielsweise wird eine Lösung eines Thieno[3,2-c]pyrazols der Struktur (8) wie 3-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-1H-thieno-[3,2-c]pyrazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan unter Stickstoff mit einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan tropfenweise behandelt und bei Raumtemperatur während etwa 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser versetzt und das entstehende Thieno[3,2-c]pyrazol der Struktur (9) (X=N-CH₃) kann aus dem Reaktionsgemisch durch extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Thieno[3,2-c]pyrazol der Struktur (9) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schema II, Schritt F, wird Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid (11) (X=O) durch Kondensieren des geeignet substituierten Thieno[2,3-d]isoxazols (9) mit einem geeigneten Glycidylsulfonylester (10) hergestellt.
Beispielsweise wird eine Lösung eines Thieno[2,3-d]isoxazols (9) wie 3-(4-Hydroxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid behandelt und das entstehende Anion wird mit einer Lösung eines Glycidylsulfonylesters (10) wie (2R)-(–)Glycidyltosylat bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid (11) kann aus dem Reaktionsgemisch durch wäßriges Abschrecken und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid (11) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
Im Schritt F wird Thieno[3,2-c]pyrazolepoxid (11) (X=N-CH₃) durch Kondensieren von Thieno[3,2-c]pyrazol (9) mit einem geeigneten Glycidylsulfonylester (10) hergestellt.
Beispielsweise wird eine Lösung eines Thieno[3,2-c]pyrazols (9) wie 3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)phenol in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einer geeigneten Base wie Natriumhydrid behandelt und das entstehende Anion wird mit einer Lösung eines Glycidylsulfonylesters (10) wie (2R)-(–)Glycidyltosylat bei Umgebungstemperatur behandelt. Das entstehende Thieno[3,2-c]pyrazolepoxid (11) kann aus dem Reaktionsgemisch durch wäßriges Abschrecken und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Das rohe Thieno[3,2-c]pyrazolepoxid (11) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden.
In alternativer Weise kann in den Schritten G, H und I das Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid der Struktur (11) (X=O) durch Kondensieren von Thieno[2,3-d]isoxazol (9) mit einem Glycidylbenzoylester (12), Umwandeln der Zwischenverbindung Thieno[2,3-d]isoxazoldiol (13) in den Monosulfonylester (14) und einen durch Basen hervorgerufenen Ringschluß des Monosulfonylesters (14) zum Epoxid (11) hergestellt werden.
Beispielsweise wird im Schritt G eine Lösung eines Thieno[2,3-d]isoxazols (9) wie 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einer geeigneten Base wie Kalium-tert.-butoxid bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Das entstehende Anion wird mit einer Lösung eines Glycidylbenzoylesters (12) wie (2S)-(+)-2-Methylglycidyl-4-nitrobenzoat bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen auf etwa 50°C während etwa 2 Stunden behandelt. Der entstehende Thieno[2,3-d]isoxazoldiol (13) kann aus dem Reaktionsgemisch durch wäßriges Versetzen und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Der rohe Thieno[2,3-d]isoxazoldiol (13) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden. Im Schritt H wird ein Thieno[2,3-d]isoxazoldiol (13) wie (R)-2-Methyl-3-(3-thieno-[2,3]-d-isoxazol-3-ylphenoxy)propan-1,2-diol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan mit einem Sulfonylchlorid wie p-Toluolsulfonylchlorid und einer geeigneten Base wie Pyridin bei Raumtemperatur behandelt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während etwa 48 Stunden. Der entstehende Thieno[2,3-d]isoxazolsulfonylester (14) kann aus dem Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, wäßriges Versetzen und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. Der rohe Thieno[2,3d]isoxazolsulfonylester (14) (X=O) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden. Im Schritt I wird eine Lösung eines Thieno[2,3-d]isoxazolsulfonylesters (14) wie Toluol-4-sulfonsäure-(S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit einer Base wie Kalium-tert.-butoxid bei einer Temperatur von etwa 0°C behandelt. Nach Rühren während etwa 1 Stunde bei etwa 0°C wird die Reaktion beendet unter Verwendung extraktiver Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind. Das rohe Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid der Struktur (11) (X=O) kann anschließend durch Umkristallisation oder Chromatographie wie es in der Technik gut bekannt ist, gereinigt werden.
Im Schritt J wird eine 1-Amino-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-propan-2-ol-Verbindung der Struktur 1a (X=O) durch Behandeln eines Thieno[2,3-d]isoxazolepoxids der Struktur (11) mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin (15) hergestellt.
Beispielsweise wird ein Thieno[2,3-d]isoxazolepoxid (11) wie (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol mit einem geeigneten Amin (15) wie N-Benzyl-N-methylamin unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon behandelt. Nach Rühren des Gemisches bei etwa 60°C während etwa 0,5 Stunden und bei etwa 80°C während etwa 0,5 Stunden kann das Reaktionsgemisch eingeengt werden und der rohe 1-Amino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-phenoxy]propan-2-ol (1a) kann anschließend durch Chromatographie gereinigt werden. Der entstehende 1-Amino-3-[3-(thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol der Struktur (1a) kann auch aus dem Reaktionsgemisch durch wäßriges Versetzen und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden. In einigen Fällen kristallisiert der entstehende 1-Amino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol der Struktur (1a) aus dem Reaktionsgemisch entweder di rekt oder nach wäßrigem Versetzen aus und kann durch Filtration isoliert und durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt werden.
Im Schritt J kann ein 1-Amino-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]propan-2-ol der Struktur (1a) (X=N-CH₃) durch Behandeln eines Thieno[3,2-c]pyrazolepoxids der Struktur (11) mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin (15) hergestellt werden.
Beispielsweise wird eine Lösung eines Amins (15) wie 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol mit einer Lösung eines Thieno[3,2-c]pyrazolepoxids der Struktur (11) und einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol behandelt. Das Gemisch wird gerührt und auf etwa Rückflußtemperatur des Gemisches während einer geeigneten Zeitspanne, typischerweise über Nacht, unter einer inerten Atmosphäre wie Argon erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt und der 1-Amino-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]propan-2-ol der Struktur (1a) (X=N-CH₃) wird aus dem Rückstand durch chromatographische Verfahren wie sie in der Technik gut bekannt sind, gewonnen.
Im Schritt K wird eine 2-Alkoxy-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propylamin-Verbindung (1b) (X=O) durch Behandeln einer 1-Amino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-yl)phenoxy]propan-2-ol-Verbindung (1a) mit einer geeigneten Base und einem geeigneten Alkylierungsmittel hergestellt.
Beispielsweise wird eine Lösung eines 1-Amino-3-[3-(thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ols der Struktur (1a) wie (2R)-1-Benzylamino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-propan-2-ol in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit etwa einem Äquivalent einer geeigneten Base wie Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid bei etwa –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach Rühren während etwa 1 Stunde bei etwa –20°C wird das Gemisch mit etwa einem Äquivalent eines geeigneten Alkylierungsmittels wie Dimethylsulfat behandelt und während etwa 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das entstehende (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-phenoxy]propyl]amin (1b) (X=O, R=OCH₃, R₂=R₃=R₄=H) kann aus dem Reaktionsgemisch durch wäßriges Versetzen und extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden und anschließend durch Chromatographie gereinigt werden. Bei Verwendung von etwa 2 Äquivalenten einer geeigneten Base wie Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid und etwa 2 Äquivalenten eines geeigneten Alkylierungsmittels wie Dimethylsulfat unter ähnlichen Bedingungen, kann das entsprechende (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-(3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]methylamin der Struktur (1b) (X=O, R₁=OCH₃, R₃=CH₃, R₂=R₄=H) erhalten werden.
Im Schema II, Schritt L wird eine 1-Amino-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-propan-2-ol-Verbindung (1a) (X=O) durch Behandeln eines Monosulfonylesters der primären Alkoholgruppe eines 1-Hydroxy-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-propan-2-ols (14) mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin (15) hergestellt.
Beispielsweise wird eine Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-(S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester und einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei etwa 0°C mit einer Lösung eines primären Amins (15) wie Benzylamin und einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran tropfenweise behandelt. Eine geeignete Base wie Kaliumcarbonat kann erforderlichenfalls als Säurefänger zugesetzt werden. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml). Die organische Phase wird eingeengt und der entstehende (2R)-(–)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3- thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol (1a) (X=O) wird aus dem Rückstand durch chromatographische Verfahren wie sie in der Technik gut bekannt sind, gewonnen.
Im Schema III, Schritt M, wird ein Oxiran-methanamin der Struktur (17) durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt.
Im Schritt N wird eine 1-Amino-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-propan-2-ol-Verbindung 1 (X=O) durch Behandeln eines Oxiran-methanamins (17) mit dem Anion eines geeignet substituierten Thieno[2,3-d]isoxazols (9) hergestellt.
Beispielsweise wird eine Lösung eines Thieno[2,3-d]isoxazols (9) wie 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einer geeigneten Base wie Kalium-tert.-butoxid bei etwa Raumtemperatur behandelt. Die entstandene Lösung wird mit einem Oxiranmethanamin der Struktur (17) wie N-Methyl-N-(phenylmethyl)oxiran-methanamin behandelt und während etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser versetzt und der 1-Amino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol der Struktur (1a) kann durch extraktive Verfahren wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen werden.
Das D₄-Bindungsprofil der vorliegenden Verbindungen weist auf ihre Nützlichkeit als Pharmazeutika hin, welche als Neuroleptika für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten nützlich sein können, worin eine D₄-Rezeptorstimulierung impliziert ist, wie zur Behandlung von Angstzuständen und Schizophrenie. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche nützlich sind, um mit D₄ verbundene medizinische Zustände zu behandeln, worin eine Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge vorhanden ist, um die D₄-Rezeptorstimulierung zu antagonisieren, gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Erfindung stellt in einem ihrer weiteren Aspekte ein Verfahren zur Behandlung von medizinischen Zuständen bereit, für welche ein D₄-Antagonist indiziert ist, welches den Schritt der Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel II, die zur Antagonisierung der D₄-Rezeptorstimulierung wirksam ist, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hierfür umfaßt.
Zur Verwendung in der Medizin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Standardzusammensetzungen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon in einer wirksamen Menge zur Antagonisierung der D₄-Rezeptorstimulierung umfassen.
Bei der Behandlung eines Patienten, welcher unter einem vorstehend beschriebenen Zustand leidet, kann eine Verbindung der Formel I in jedweder Form oder jedweder Weise verabreicht werden, welche die Verbindung in therapeutisch wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, einschließlich oral, sublingual, bukal, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen. Ein Fachmann in der Herstellung von Formulierungen kann die geeignete Form und den geeigneten Verabreichungsweg bestimmen, in Abhängigkeit von den einzelnen Merkmalen der für den zu behandelnden Zustand oder die zu behandelnde Erkrankung ausgewählten Verbindung, dem Stand der Erkrankung, dem Zustand des Patienten und anderer relevanter Umstände. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990), hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Die Verbindungen der Formel I können alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren Anteile und Natur durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, der ausgewählten Verabreichungswege, der pharmazeutischen Standardpraxis und andere relevante Kriterien bestimmt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dergleichen verabreicht werden und sie können einen oder mehrere der folgenden Adjuvantien umfassen: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine, Exzipientien wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid und Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin können zugesetzt werden oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungsmittel. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorhandenen Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Aromen enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dem so ist, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, Salben- oder Gelgrundlage um fassen. Die Grundlage kann beispielsweise einen oder mehreren von Petrolatum, Lanolin, Polyethylenglycolen, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmitteln wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren umfassen.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der folgenden Adjuvantien umfassen: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisphiolen eingeschlossen sein.
Der Dosierungsbereich, in welchem die Verbindungen der Formel I ihre Fähigkeit zur therapeutischen Wirkung zeigen, kann von der jeweiligen Erkrankung oder dem jeweiligen Zustand, welche zu behandeln sind, seiner Schwere, dem Patienten, der Formulierung, anderen Erkrankungsstadien, unter welchen der Patient leidet und anderen Medikationen, die gleichzeitig an den Patienten verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I ihre therapeutischen Aktivitäten in Dosierungen von etwa 0,001 mg/kg Patientenkörpergewicht/Tag bis etwa 100 mg/kg Patientenkörpergewicht/Tag zeigen.
Beispiele
Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie in den Schemata I, II und III beschrieben sind. Diese Beispiele sollen ausschließlich veranschaulichend sein und den Rahmen der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie hierin verwendet, besitzen die folgenden Bezeichnun gen die angegebenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm; "mMol" bezieht sich auf Millimol; "ml" bezieht sich auf Milliliter; "μl" bezieht sich auf Mikroliter; "C" bezieht sich auf Grad Celsius; "DC" bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie; "LC/MS" bezieht sich auf Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie; "APCI" bezieht sich auf chemische Ionisation unter atmosphärischem Druck; "Fp" bezieht sich auf Schmelzpunkt; "ppm" bezieht sich auf Teile pro Million; "TMS" bezieht sich auf Tetramethylsilan; "GC/MS" bezieht sich auf Gaschromatographie/Massenspektrometrie; "Hz" bezieht sich auf Hertz; "MHz" bezieht sich auf Megahertz; "NMR" bezieht sich auf Kernmagnetresonanz; "M/S" bezieht sich auf Massenspektren; "IR" bezieht sich auf Infrarotspektrum.
Die folgende Tabelle führt Referenzen für relevante Ausgangsmaterialien der hierin beschriebenen Synthesen an. Wenn keine Synthese für das Ausgangsmaterial angegeben ist, ist das Ausgangsmaterial entweder bekannt, kommerziell verfügbar oder es kann durch herkömmliche Mittel hergestellt werden. Die in der Tabelle und anderswo angeführten US-Patente sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Tabelle 1 Referenzen für Ausgangsmaterialien
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Massenspektrometrie mit chemischer Ionisation unter Atmosphärendruck
(APCI/MS)
Analyse von Beispielen
Die Bedingungen für die Produktanalyse sind für einen Fachmann leicht zugänglich. Die folgenden Bedingungen stellen typische Analyseparameter dar.
Wenn angegeben, wurde die Analyse von Beispielen unter Verwendung eines Waters-HPLC-Systems und eines Finnigan-TSQ-700-Massenspektrometers (Bedingungen 1,3,4,5) oder TSQ-710 Massenspektrometers (Bedingungen 2,6), ausgerüstet mit einer unter atmosphärischem Druck funktionierenden chemischen Ionisierungsquelle (hierin nachstehend "APCI"-Quelle). Die HPLC-Säulen und Patronen wurden von YMC Inc., 3233 Burnt Mill Drive, Wilmington, NC 28403, und der Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757, erhalten. Die Bedingungen für die Analyse sind zusammengefaßt wie folgt und der jeweilige Satz von verwendeten Bedingungen wird durch Bezugnahme in der Beschreibung des Beispiels angegeben.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 1

A) 95/5/0,1% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
B) 5/95/0,85% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure

Die Säule war eine YMC-Basispatrone (4 mm × 50 mm). Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 100% (A), Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 4 Minuten die HPLC-Bedingungen 100% (B) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 1,9 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen zurückgestellt und für die nächste Analyse während 5 Minuten äquilibriert wurde.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 2

C) 95/5/0,5% Wasser/Acetonitril/Essigsäure
D) 5/95/0,5% Wasser/Acetonitril/Essigsäure

Die Säule war eine YMC ODS-A (4 mm × 50 mm) Patrone. Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 70% (C) und 30% (D) mit einer Durchflußrate von 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 4 Minuten die HPLC-Bedingungen 100% (D) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 2 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen zurückgestellt und für die nächste Analyse äquilibriert wurde.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 3

E) 95/5/0,1% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
F) 5/95/0,85% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure

Die Säule war eine YMC ODS-AQ (4 mm × 50 mm) Patrone. Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 100% (E) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 4 Minuten die HPLC-Bedingungen 100% (F) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 5 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen zurückgestellt und für die nächste Analyse äquilibriert wurde.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 4

G) 95/5/0,1% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
H) 5/95/0,85% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure

Die Säule war eine YMC ODS-AQ (4 mm × 50 mm) Patrone. Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 100% (G) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 4 Minuten die HPLC-Bedingungen 100% (H) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 2 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen rückgestellt und für die nächste Analyse äquilibriert wurde.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 5

I) 95/5/0,1% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
J) 5/95/0,85% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure

Die Säule war eine YMC ODS-AQ (4 mm × 50 mm) Patrone. Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 95% (I), 5% (J) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 4 Minuten die HPLC-Bedingungen 100% (J) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 2 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen rückgestellt und für die nächste Analyse äquilibriert wurde.
HPLC-APCI/MS-Bedingungen 6

K) 95/5/0,1% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure
L) 5/95/0,85% Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure

Die Säule war eine YMC ODS-A (4 mm × 50 mm) Patrone. Die Anfangs-HPLC-Bedingungen bestanden aus 60% (K), 40% (B) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1 ml/Minute. Nach der 5 μl Einspritzung wurde ein linearer Gradient angewandt, sodaß nach 1 Minute die HPLC-Bedingungen 100% (L) waren. Diese Bedingungen wurden anschließend während 4 Minuten beibehalten, zu welchem Zeitpunkt das System auf die Anfangsbedingungen rückgestellt und für die nächste Analyse äquilibriert wurde.
Beispiel 1
Herstellung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Schema 1, Verbindung 9)
Schritt A Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (Schema 1, Verbindung 5)
Man tropft Phenyllithium (210 ml, 0,44 Mol, 2,1 M in Cyclohexan) zu einem kalten (5°C) Gemisch von 3-Bromthiophen (66 g, 0,40 Mol) und Ether (400 ml) während zwei Stunden zu, um die lithiierte Thiophen-Zwischenverbindung herzustellen. Man setzt das Gemisch von lithiierter Thiophen-Zwischenverbindung zu einem kalten (–70°C) Gemisch von THF und m-Methoxybenzoylchlorid während 3 Stunden zu, anschließend versetzt man die Reaktion mit Wasser und extrahiert mit Ether. Man wäscht den Ether mit 10% NaOH und Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und dampft ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (über Aluminiumoxid), eluiert mit Hexan bis zu 50% Ether in Hexan. Man destilliert das Produkt im Vakuum und kristallisiert um (Ether:Hexan), um die Titelverbindung (89,1 g, 75% Ausbeute), Fp. 40°C zu erhalten.
Schritt B Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanonoxim (Schema I, Verbindung 7)
Man rührt ein Gemisch von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (7 g, 0,024 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (3,09 g, 0,048 Mol) und Pyridin (40 ml) über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend erhitzt man das Gemisch (100°C-105°C) während 4 Stunden. Die DC (Dichlormethan) zeigt, daß die Reaktion vollständig ist. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Ether (dreimal). Man wäscht die Etherphase mit HCl (3N) und Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt ein, um ein Öl zu erhalten, welches sich ver festigt. Man kristallisiert den Feststoff aus Ether:Hexane um, um die Titelverbindung (6,4 g, 87% Ausbeute), Fp. 102-103°C zu erhalten.
Schritt C Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 8)
Man erhitzt ein Gemisch aus (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanonoxim (10 g., 0,032 Mol), KOH (3,6 g, 0,064 Mol gelöst in 10 ml Wasser) und 2-Ethoxyethanol (100 ml) unter Stickstoff während 1 Stunde bei 105-110°C zum Rückfluß. Man setzt Kupferchlorid (0,16 g, 0,0016 Mol) zu, wonach das Reaktionsgemisch dunkelbraun gefärbt wird. Man erhitzt die Reaktion während einer zusätzlichen Stunde. Man setzt Wasser zu und extrahiert die organischen Anteile in Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (über Aluminiumoxid) und eluiert mit 15% Ether in Hexan, um weiße Kristalle zu erhalten. Man kristallisiert die Kristalle aus Ether:Hexan um, um die Titelverbindung (5 g, 68% Ausbeute), Fp. 51-52°C zu erhalten.
Schritt D Herstellung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Schema I, Verbindung 9)
Man vereinigt und rührt unter Stickstoff bei 140°C ein Gemisch von 3-(3-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (8 g, 0,035 Mol) und Pyridinhydrochlorid (80 g, 0,69 Mol) während 9 Stunden. Die DC (Ethylacetat:Dichlormethan) zeigt, daß die Reaktion, vollständig ist. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und leert es in Wasser. Man extrahiert die organischen Anteile in Ethylacetat:Ether (50:50) und wäscht einmal mit HCl (3N), dreimal mit Wasser, trocknet (MgSO₄) und dampft ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch Säulenchromatographie (über Siliciumdioxid), eluiert mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan, um einen Feststoff zu erhalten. Man kristallisiert diesen Feststoff um (Ether:Hexan), um die Titelverbindung als orangen/gelbbraunen Feststoff (3 g, 40% Ausbeute), Fp. 114-116°C zu erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von 3-(4-Hydroxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol
Schritt E Herstellung von (3-Brom-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-methanon (Schema I, Verbindung 5)
Man behandelt eine gerührte, gekühlte (0°C) Lösung von 3-Bromthiophen (20 g, 0,123 Mol) und Dichlormethan (150 ml) mit Titantetrachlorid in Dichlormethan (184 ml, 1,0 M) mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Man tropft eine Lösung von 4-Methoxybenzoylchlorid (20,9 g, 0,123 Mol) und Dichlormethan (75 ml) mit solch einer Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Man rührt 1 Stunde bei 0-5°C, anschließend beendet man die Reaktion durch Zugabe von Eis (100 ml) und 6N Chlorwasserstoffsäure mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Innentemperatur bei oder unter 10°C bleibt. Man setzt mehr Wasser (100 ml) zu, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft zu einem Öl ein, welches sich verfestigt. Man kristallisiert den Feststoff aus Ether um, um die Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle zu erhalten (19, 7 g, 54%).
Schritt B Herstellung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanonoxim (Schema I, Verbindung 7)
Man rührt eine Lösung von (3-Bromthiophen-2-yl)-(4-methoxyphenyl)methanon (19,65 g, 0,066 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (6,89 g, 0,099 Mol) und Pyridin (30 ml) bei 85°C unter Stickstoff während 5 Stunden. Man leert das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser (120 ml) und Toluol (180 ml) und kühlt auf 0°C ab. Man tropft konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (ungefähr 30 ml) unter Kühlen zu, um den pH auf 1-2 einzustellen. Man filtriert das Gemisch und wäscht den Feststoff mit Toluol und Wasser. Man trennt die Phasen und extrahiert die saure wäßrige Phase mit Toluol. Man wäscht die kombinierten Toluolphasen zweimal mit Wasser, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft ein. Man vereinigt den Rückstand aus den Toluolextrakten mit dem zuvor erhaltenen festen Filterkuchen und digeriert das Gemisch mit Petrolether. Man filtriert das Gemisch und trocknet im Vakuum bei 60°C, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (19,6 g, 95% Ausbeute) zu erhalten.
Schritt C Herstellung von 3-(4-Methoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Schema 1, Verbindung 8)
Man setzt zu einer Lösung von Wasser (20 ml) und Kaliumhydroxid (7,2 g, 0,128 Mol), (3-Bromthiophen-2-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanonoxim (19,6 g, 0,0628 Mol) und 2-Methoxyethanol (200 ml) zu. Man rührt die Lösung und behandelt anschließend unter Stickstoff mit Kupferpulver (1,0 g, 0,0157 g-Atom, 0,25 Äqu.). Man erhitzt das gerührte Gemisch auf 60°C während 4 Stunden und leert es anschließend in ein Gemisch aus Wasser (800 ml) und Dichlormethan (450 ml). Man setzt Chlorwasserstoffsäure (10 ml, 6N) hinzu, filtriert das Gemisch und wäscht das Kupfer mit Dichlormethan und Wasser. Man trennt das Filtrat auf und wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft ein. Man löst den Rückstand in Dichlormethan und chromatographiert die Verbindung über Aluminiumoxid, wobei mit 4:1 Heptane:Dichlormethan und anschließend mit 3:1 Heptane:Dichlormethan eluiert wird. Man dampft die Fraktionen ein, digeriert den Rückstand mit Heptan und sammelt den Feststoff und trocknet bei 60°C, um die Titelverbindung (9,3 g, 64% Ausbeute), Fp. 93-94°C zu erhalten.
Analyse berechnet für C₁₂H₉NO₂S: 62,32%C, 3,92%H, 6,06%N. Gefunden 62,23%C, 3,73%H, 5,96%N.
Schritt D Herstellung von 3-(4-Hydroxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Schema I, Verbindung 9)
Man behandelt eine gerührte Lösung von 3-(4-Methoxyphenyl)-thieno[2,3-d]isoxazol (9, 10 g, 0, 0394 Mol) in 1,2-Dichlorethan (100 ml) portionsweise mit Aluminumchlorid (15,74 g, 0,118 Mol). Das Gemisch wird bei 70°C während 1,5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und in ein Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Eis (160 g) dekantiert. Man rührt das Gemisch während 0,5 Stunden, filtriert durch Celit, trennt die Phasen und extrahiert den Filterkuchen mit Dichlormethan. Man verwendet den Dichlormethanextrakt auch, um die wäßrige Phase zu extrahieren. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft ein. Man reinigt das Rohmaterial durch Flashchromatographie über Silicagel, wobei eine Gradientenelution mit 1 bis 2% Methanol in Dichlormethan verwendet wird. Man engt die gewünschten Fraktionen ein, um die Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff zu liefern (7,1 g, 83% Ausbeute).
Beispiel 3
Herstellung von 3-(1-Methyl-1H-thieno-[3,2-c]pyrazol-3-yl)phenol
Schritte B und C Herstellung von 3-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-1H-thieno[3,2-c]-pyrazol (Verbindung 8, Schema I)
Man rührt ein Gemisch von (3-Bromthiophen-2-yl)-(3-methoxyphenyl)methanon (20 g; 0,067 Mol; Beispiel 1, Schritt A), Ethylenglycol (134 ml) und Methylhydrazin (17 g, 0,37 Mol) unter Stickstoff bei 120°-130° während 2,5 Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, versetzt mit Wasser (200 ml) und extrahiert mit Ether (4×200 ml). Man trocknet die vereinigten Etherextrakte (MgSO₄), filtriert und dampft das Filtrat zu einem Öl ein. Man reinigt das Öl durch HPLC (3:1 Hexan/Ethylacetat), um einen Feststoff (9 g) zu ergeben und kristallisiert aus Ether um, um die Titelverbindung als Kristalle (8,2 g), Fp. 99°-101°C zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₁₃H₁₂N₂OS: 63,90%C, 4,95%H, 11,47%N. Gefunden: 63,63%C, 5,03%, 11,52%N.
Schritt D Herstellung von 3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)phenol (Verbindung 9, Schema I)
Man behandelt eine gerührte Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol (7,5 g, 0,031 Mol) und Dichlormethan (51 ml) tropfenweise mit einer Lösung von Bortribromid (41 ml, 0,041 Mol, 1,0M in Dichlormethan) unter Stickstoff. Nach 2,5 Stunden versetzt man mit Chlorwasserstoffsäure (50 ml, 1N) und Ether/Ethylacetat (50 ml) und rührt bis beide Phasen klar sind. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und dampft ein, um ein Öl zu erhalten. Man reinigt das Öl durch HPLC (Silicagel, Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan), um einen hellgelbbraunen Feststoff zu erhalten. Man reinigt den Feststoff ferner durch Säulenchromatographie (Silicagel, Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan), um einen weißen Feststoff (3,5 g, 49% Ausbeute) zu erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II) MDL 812673
Schritt F, Schema II: Aus (2R)-(–)Glycidyltosylat
Man setzt eine Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 0,42 g, 0,0019 Mol) und Dimethylformamid (4 ml) tropfenweise unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch von Natriumhydrid (0,051 g, 0,0021 Mol, 60%-ige Öldispersion) und trockenem Dimethylformamid (4 ml) zu. Man rührt 20 Minuten und setzt eine Lösung von (2R)-(–)Glycidyltosylat (zuerst umkristallisiert aus Dichlormethan/Heptan) und Dimethylformamid (4 ml) zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff, leert in Wasser (100 ml) und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet den Extrakt (Na₂SO₄), filtriert und dampft ein und reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel, Gradientenelution mit 0 bis 1% Methanol in Dichlormethan) und kristallisiert das gewonnene Produkt aus Ethanol um, um die Titelverbindung (0,47 g, 89% Ausbeute), Fp. 86-87°C, [α]_D ²⁰ –3,45° (c=0,985, CHCl₃) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für: 61,53%C, 4,06%H, 5,12%N. Gefunden: 61,66%C, 3,68%H, 5,02%N.
Schritt F, Schema II: Aus (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat
Man setzt eine Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 1,36 g, 0,0063 Mol) und trockenem Dimethylformamid (14 ml) zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,27 g, 0,0068 Mol, 60% in Öl) und trockenem Dimethylformamid (14 ml) zu. Man kühlt das Gemisch auf 0°C und tropft eine Lösung von (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,61 g, 0,0062 Mol, zweimal aus absolutem Ethanol umkristallisiert) und Dimethylformamid (14 ml) zu. Man rührt bei 0°C während 0,5 Stunden, erwärmt auf Raumtemperatur während 40 Minuten und rührt bei Raumtemperatur während 10 Minuten. Man leert das Gemisch in Eis/Ammoniumchlorid; man extrahiert mit Ether; man wäscht den Extrakt mit kalter 0,5N NaOH-Lösung und Salzwasser; trocknet (Na₂SO₄); filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Man reinigt den Feststoff durch Flashchromatographie über Silicagel durch Lösen in Ethylacetat, Aufbringen auf die Kolonne und Eluieren mit 25% Ethylacetat in Heptan, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,15 g, 68% Ausbeute), >98% ee nach chiraler HPLC (Chiralcel OD-Säule, 0,75 ml/min, 90% Heptan/10% Isopropylalkohol, LTV- Detektor (237 nm) zu erhalten. Das Material kann aus absolutem Ethanol umkristallisiert werden.
Beispiel 5
Herstellung von (R)-3-(4-Epoxymethoxyphenyl)thieno-[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II) MDL 812943
Schritt F, Schema II
Man setzt Natriumhydrid (0,95 g, 0,039 Mol, 1,2 Äqu., 60% Dispersion in Öl) zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 2, 7,1 g, 0,0329 Mol, Beispiel 2) und Dimethylformamid (50 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zu. Nach 20 Minuten tropft man eine Lösung von (2R)-(–)Glycidyltosylat und Dimethylformamid (35 ml) zu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Man leert in Eiswasser (700 ml), rührt 20 Minuten, filtriert und wäscht mit Wasser. Man löst den Feststoff in Dichlormethan, wäscht mit Salzwasser, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft die geeigneten Fraktion ein. Man reinigt das Rohmaterial durch präparative HPLC (Silicagel, Gradientenelution mit 0-1% Methanol in Dichlormethan), sammelt und dampft die gewünschten Fraktionen ein und kristallisiert das Material aus Ethylacetat um, um die Titelverbindung (5,6 g, 62% Ausbeute), Fp. 130-133°C, [α]_D ²⁰ –5,1° (c=0,59, CHCl₃) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₁NO₃S: 61,53%C, 4,06%H, 5,12%N. Gefunden: 61,36%C, 3,98%H, 5,06%N.
Beispiel 6
Herstellung von (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II)
MDL 812724
Schritt G, Schema II Herstellung von (R)-2-Methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-1,2-diol (Verbindung 13, Schema II) MDL 812722
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (2,83 g, 0,0253 Mol) in kleinen Portionen zu einer gerührten Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 5,5 g, 0,0253 Mol) und Dimethylformamid (50 ml) zu und setzt anschließend (2S)-(+)-2-Methylglycidyl-4-nitrobenzoat (2,0 g, 0,00843 Mol, Aldrich Chemical Company) hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur während 30 Minuten, erwärmt auf 50°C und rührt während zwei Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, leert in Wasser (100 ml) und verteilt zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml). Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2×300 ml). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, eluiert mit 18:1 Dichlormethan:Methanol und engt die gewünschten Fraktionen ein, um ein dunkles Öl (2,7 g) zu erhalten. Man digeriert das Öl mit Dichlormethan/Hexanen, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu erhalten (2,0 g, 78% Ausbeute), Fp.97-98°C, MS (chemische Ionisation, CH₄) MH⁺ 306.
Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₅NO₄S: 59,00%C, 4,95%H, 4,59%N. Gefunden: 59,23%C, 4,73%H, 4,51%N.
Schritt H, Schema II Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-(S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester (Verbindung 14, Schema II)
Man behandelt eine gerührte Lösung von (R)-2-Methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-1,2-diol (1,95 g, 0,0064 Mol) und Dichlormethan (20 ml) mit p-Toluolsulfonylchlorid (2,44 g, 0,0127 Mol) und anschließend mit Pyridin (1,0 ml, 0,013 Mol). Man rührt das Gemisch während 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Dichlormethan (200 ml) und wäscht mit Chlorwasserstoffsäure (200 ml, 2N). Man trennt die organische Phase ab, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel und eluiert mit 1:2 Ethylacetat:Petrolether, um das Titelmonotosylat als weißen Schaum (2,45 g) zu erhalten.
Schritt I, Schema II Herstellung von (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II)
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (0,67 g, 0,006 Mol) in kleinen Portionen zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-(S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]-isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester (2,45 g, 0,00533 Mol) und Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Man rührt während 1 Stunde bei 0°C und verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Man trennt die organische Phase ab, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Ether-Hexan um, um die Titelverbindung zu erhalten (1,33 g, 87% Ausbeute), Fp. 84-85°C, MS (chemische Ionisation, CH₄) MH⁺ 288.
Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₃NO₃S: 62,70%C, 4,56%H, 4,87%N; gefunden: 62,21%C, 4,41%H, 4,70%N.
Beispiel 7
Herstellung von (S)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II)
MDL 813101
Schritt G, Schema II Herstellung von (S)-2-Methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-1,2-diol (Verbindung 13, Schema II) MDL 812722
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (14,2 g, 0,126 Mol) in kleinen Portionen unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 27,5 g, 0,126 Mol) und Dimethylformamid (200 ml) zu. Nach 10 Minuten setzt man (2R)-(+)-2-Methylglycidyl-4-nitrobenzoat (10,0 g, 0,0,0422 Mol, Aldrich Chemical Company) zu und spült mit Dimethylformamid (50 ml) durch. Man erhitzt auf 50°C und rührt während 2 Stunden. Man leert in Eiswasser (1200 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (man setzt Ammoniumchlorid zu, um die Trennung zu unterstützen). Man trennt die organische Phase; trocknet (Na₂SO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel, man eluiert mit 4-7% Methanol in Dichlormethan und engt die gewünschten Fraktionen ein. Man reinigt abermals durch präparative Chromatographie (Silicagel, Elution mit 3-5% Methanol in Dichlormethan), um einen gelbbraunen Feststoff zu erhalten (6,8 g, 53% Ausbeute).
Schritt H, Schema II Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-(R)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester (Verbindung 14, Schema II)
Man behandelt eine gerührte Lösung von (S)-2-Methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-1,2-diol (6,70 g, 0,0,0219 Mol) und Dichlormethan (75 ml) mit p-Toluolsulfonylchlorid (8,37 g, 0,0439 Mol) und anschließend mit Pyridin (3,47 g, 0,0439 Mol) unter Stickstoff. Man rührt das Gemisch während 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, verdünnt mit Dichlormethan (200 ml) und wäscht zweimal mit Chlorwasserstoffsäure (1N). Man trennt die organische Phase ab, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch präparative HPLC (Silicagel) und eluiert mit 0-5% Methanol in Dichlormethan, um das Titel-Monotosylat als gelbbraunen Schaum zu erhalten (6,8 g, 67% Ausbeute).
Schritt I, Schema II Herstellung von (S)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]-thieno[2,3-d]isoxazol (Verbindung 11, Schema II)
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (1,99 g, 0,0,0178 Mol) in kleinen Portionen zu einer gekühlten (0°C) gerührten Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-(R)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester (6,80 g, 0,0148 Mol) und Tetrahydrofuran (75 ml) unter Stickstoff zu. Man rührt 30 Minuten bei 0°C, leert in Wasser (300 ml) und extrahiert mit Ethylacetat. Man trennt die organische Phase ab, trocknet (Na₂SO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man kristallisiert den verbleibenden gelben Feststoff aus Ethylacetat, um das Titel-Epoxid zu erhalten (4,1 g, 96% Ausbeute), Fp. 85-86°C, [α]_D ²⁰ –8,37° (c=0,645, CHCl₃); chirale HPLC (Chiracel OD-Säule, 90:10 Heptan:Isopropylalkohol, 0,75 ml/min, UV-Detektion bei 237 μM) 94,4% ee.
Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₃NO₃S: 62,70%C, 4,56%H, 4,87%N; gefunden: 62,60%C, 4,52%H, 4,76%N.
Beispiel 8
Schritt F, Schema II Herstellung von (R)-1-Methyl-3-(3-oxiranylmethoxy-phenyl)-1H-thieno[3,2-c]pyrazol (Verbindung 11, Schema II)
Man setzt Natriumhydrid (0,14 g, 0,0059 Mol) bei 0°C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)phenol (Beispiel 3) (1,13 g, 0,0049 Mol) und Dimethylformamid (50 ml) zu. Man rührt 15 Minuten und setzt (R)-(–)-Glycidyltosylat (1,12 g, 0,0049 Mol, Aldrich Chemical Company) zu und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Man leert in Wasser (400 ml), man setzt ein wenig Ammoniumchlorid hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet (Na₂SO₄), filtriert und dampft den Extrakt ein und reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel, Elution mit Dichlormethan und anschließend mit 2% Methanol in Dichlormethan). Man engt die gewünschten Fraktionen ein, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten (0,85 g, 60% Ausbeute).
Beispiel 9
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[(N-Benzyl-N-methyl)amino]-3-[3-thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanolhydrochlorid (Verbindung 1a, Schema II) MDL 812684
Man setzt N-Benzyl-N-methylamin (0,47 g, 0,0039 Mol, Aldrich Chemical Company) zu einer Suspension von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,902 g, 0,0033 Mol) und 95% Ethanol (11,5 ml) zu. Man rührt die Suspension bei 60°C während 0,5 Stunden und anschließend bei 80°C während 0,5 Stunden. Man engt die Lösung zu einem Öl ein, löst das Öl in Ethylacetat und reinigt durch Flashchromatographie über Silicagel, wobei mit 25% Ethylacetat in Heptan eluiert wird. Man vereinigt die gewünschten Fraktionen und engt zu einem Öl ein (0,98 g, 75% Ausbeute). Die HPLC-Analyse auf einer Chiracel OJ-Säule (237 nM, 0,75 ml/min, 70% Heptan/30% (0,5% Diethylamin in Ethanol) zeigt 98% ee. Man überführt das Öl mit etherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz, trocknet unter Hochvakuum und kristallisiert aus Isopropanol um, um die Titelverbindung zu erhalten, Fp. 150-152°C, [α]_D ²¹ +22,1° (c=1,07, CH₃OH); MS (chemische Ionisation, CH₄) MH⁺ 395.
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₃ClN₂O₃S: 61,32%C, 5,38%H, 6,50%N; gefunden: 61,14%C, 5,28%H, 6,43%N.
Beispiel 10
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid (Verbindung 1a, Schema II) MDL 812828
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (1,12 g, 0,010 Mol) zu einer gerührten gekühlten (10°C) Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 2,17 g, 0,010 Mol) und N-Methylpyrrolidinon (30 ml) zu. Nach 0,5 Stunden kühlt man das Gemisch auf 0-5°C ab und setzt (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (2,59 g, 0,010 Mol, 99% ee, Aldrich Chemical Company) zu. Nach 2 Stunden setzt man Kalium-tert.-butoxid (0,2 Äqu.) und (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,1 Äqu.) zu und rührt während 2 Stunden, wonach die Reaktion zu 96% vollständig ist [man überwacht die Reaktion durch HPLC [Waters μ-Bondpack C-18-Säule, 0,1N Ammoniumformiat/Acetonitril (40:60), Durchflußrate 1 ml/min, UV-Detektion bei 240 nm]. Man behandelt die Lösung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol mit 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (5,80 g, 0,030 Mol, Aldrich Chemical Company) und erhitzt während 6 Stunden auf 70°C. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 23°C, leert es in Wasser (300 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (1×300 ml, 2100 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 5%-iger Natriumchloridlösung (3,50 ml), trocknet (K₂CO₃), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Material zweimal mittels Elution durch Silicagel mit Ethylacetat, um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten, 4,15 g (89% Ausbeute). Man führt diese in das Hydrochloridsalz über durch Behandeln mit einer Lösung der freien Base in absolutem Ethanol (20 ml) mit einer 37%-igen Chlorwasserstoffsäurelösung (0,74 ml) bei 25°C. Man engt die Aufschlämmung auf ein Endvolumen von 10 ml ein, kühlt auf –20°C während 0,5 Stunden, isoliert und trocknet (90°C, 4 Stunden) den Filterkuchen, um die Titelverbindung zu erhalten, 3,55 g (79% Ausbeute), Fp. 179-181°C, >98% ee nach chiraler HPLC, MS (chemische Ionisation, CH₄), MH⁺ 466; NMR (DMSO-d₆) und IR (KBr) übereinstimmend mit der Struktur der Titelverbindung.
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₇N₃O₄S·HCl: 59,81%C, 5,62%H, 8,37%N; gefunden: 59,53%C, 5,51%H, 8,18%N.
Beispiele 11-22
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 11-22 wurden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der parallelen Synthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind im Detail für das Beispiel 11 beschrieben, wobei jedwede Variationen bei den Herstellungsverfahren für die Beispiele 12-22 angeführt sind.
Beispiel 11
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813301
Man setzt 6 ml einer Lösung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,22 g, 0,008 Mol) in Acetonitril-Wasser (4:1) zu einem Gemisch von 4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)piperazindihydrochlorid (0,37 g, 0,0012 Mol, hergestellt wie in U.S. 4,954,503, Beispiel 33, beschrieben) und Kaliumcarbonat (0,40 g, 0,0029 Mol) zu und schüttelt und erhitzt bei 70°C während 4,5 Stunden. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen und engt unter Stickstoff ein, um das Acetonitril zu entfernen. Man extrahiert den Rückstand durch Zusetzen von Ethylacetat (5 ml) und Wasser (2 ml), man trennt die Phasen und extrahiert abermals mit Ethylacetat (5 ml). Man trocknet (Na₂SO₄) die vereinigten Ethylacetatphasen, filtriert und dampft ein. Man reinigt das Rohmaterial unter Verwendung einer 5 g Silicagelpatrone SepPak, wobei mit Ethylacetat eluiert wird. Man reinigt die gewünschten Fraktionen ferner unter Verwendung einer 5 g Silicagelpatrone SepPak, wobei mit Heptan:Ethylacetat (1:2) und anschließend mit Ethylacetat eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,32 g, 81% Ausbeute), Fp. 97-99°C, LC/MS (APCI), m/e 494 (MH⁺), Retentionszeit 4,21 min.
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₄FN₅O₃S: 60,84%C, 4,90%H, 14,19%N; gefunden: 60,47%C, 4,85%H, 13,79%N.
Beispiel 12
Herstellung von (2R)-1-[4-(5-Methoxy-1H-indazol-3-yl)-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 4-(5-Methoxy-1H-indazol-3-yl)piperazin-freie Base ohne Kaliumcarbonat verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,29 g, 72% Ausbeute), Fp. 84-86°C, LC/MS (APCI) m/e 506 (MH⁺), Retentionszeit 4,15 min.
Analyse: Berechnet für C₂₆H₂₇N₅O₄S: 61,77%C, 5,38%H, 13,85%N; gefunden: 61,37%C, 5,15%H, 13,66%N.
Beispiel 13
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813303
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-freie Base ohne Kaliumcarbonat verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,34 g, 86% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 494 (MH⁺), Retentionszeit 4-28 min.
Beispiel 14
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813304
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch unter Verwendung von 4-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidinhydrochlorid mit Kaliumcarbonat (0,20 g, 0,0015 Mol). Man filtriert den Niederschlag aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ab, extrahiert das Filtrat, kombiniert den Niederschlag mit dem organischen Extrakt und setzt wie in Beispiel 11 fort, um die Titelverbindung zu erhalten (0,37 g, 91% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH⁺), Retentionszeit 4,37 min.
Beispiel 15
Herstellung von (2R)-1-(3-Benzo[d]isoxazol-3-yl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-8-yl-3-(3-thieno[2,3-d]-isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813305
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 3-(1,2-Benzisoxasol-3-yl)-8-azabicyclo[3,2,1]octanhydrochlorid mit Kaliumcarbonat (0,20 g, 0,0015 Mol) verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,24 g, 60% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 502 (MH⁺), Retentionszeit 4,29 min.
Beispiel 16
Herstellung von (2R)-1-(4-Benzo[d]isothiazol-3-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813306
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-freie Hase verwendet wird. Man filtriert den Niederschlag aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ab, extrahiert das Filtrat, vereinigt den Niederschlag mit dem organischen Extrakt und setzt wie im Beispiel 11 beschrieben fort, um die Titelverbin dung zu erhalten (0,35 g, 89% Ausbeute); LC/MS (APCI) m/e 493 (MH⁺), Retentionszeit 4,32 min.
Beispiel 17
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isothiazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813307
Man erhitzt eine Lösung von 4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperidincarboxaldehyd (Tetrahedron Lett., 1993, 34, 6525-6528, 12 g, 0,045 Mol), 3N Chlorwasserstoffsäure und Ethanol (100 ml) während 3 Stunden zum Rückfluß. Man rührt bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden, setzt Wasser hinzu und rührt mit Eisbadkühlung, während Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurde, bis das Gemisch basisch war. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt das Filtrat ein, um ein Öl zu erhalten, welches sich beim Stehen verfestigt, um 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazol (9,2 g) zu liefern. Man setzt 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazol unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen um, um die Titelverbindung zu erhalten (0,25 g, 61% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH⁺), Retentionszeit 4,38 min.
Beispiel 18
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813308
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 1-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)piperazinmaleat und Kaliumcarbonat (0,20 g, 0,0015 Mol) verwendet werden, um die Titelverbindung zu erhalten (0,38 g, 93% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 510 (MH⁺), Retentionszeit 4,44 min.
Beispiel 19
Herstellung von (2R)-1-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813309
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 1-(2-Pyrimidyl)piperazindihydrochlorid (0,29 g, 0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) und Kaliumcarbonat (0,40 g, 0,0029 Mol) verwendet werden, um die Titelverbindung zu erhalten (0,28 g, 80% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 438 (MH⁺), Retentionszeit 4,04 min.
Beispiel 20
Herstellung von (2R)-1-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813310
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 1-(2-Pyridyl)piperazin (0,20 g, 0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,29 g, 83% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 437 (MH⁺), Retentionszeit 3,41 min.
Beispiel 21
Herstellung von (2R)-1-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813312
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 4-Benzylpiperidin (0,21 g, 0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,31 g, 86% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 449 (MH⁺), Retentionszeit 4,39 min.
Beispiel 22
Herstellung von (2R)-1-[(Pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813313
Man führt die Synthese unter den für Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen durch, wobei 2-(Aminomethyl)pyridin (0,44 g, 0,004 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,24 g, 79% Ausbeute), Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Methanol 19:1) R_f 0,10; LC/MS (APCI) m/e 382 (MH⁺), Retentionszeit 4,0 min.
Beispiele 23-26
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 23-26 wurden im selben Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind im Detail für Beispiel 23 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 24-26 angeführt sind.
Beispiel 23
Herstellung von (2R)-1-[(Naphthalin-1-ylmethyl)-amino]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813117
Man stellt eine Lösung von 1-Naphthalinmethylamin (0,129 g, 0,000823 Mol, Aldrich Chemical Company) in ausreichend Ethanol her, um 3 ml Lösung (0,2774 M) zu erhalten. Man setzt diese Lösung zu einer Lösung von (R)-3-(4-Epoxymethoxyphenyl)thieno-[2,3-d]isoxazol (Beispiel 5, 0,15 g, 0,000549 Mol) und Ethanol (3 ml) zu. Man schüttelt das Reaktionsgemisch unter Argon bei Rückflußtemperatur während 4 Stunden. Man kühlt und engt ein, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (40 g Silicagel), wobei mit einem schrittweisen Gradienten nacheinander mit 3% Methanol in Dichlormethan, 5% Methanol in Dichlormethan, 10% Methanol in Dichlormethan und abschließend mit 85:15:1 Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxidlösung eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten (0,0925 g, 39%), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 431 (MH⁺), Retentionszeit 2,31 min.
Beispiel 24
Herstellung von (2R)-1-(4-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-3-ylmethyl)amino]-propan-2-ol MDL 813127
Man stellt 3-(Aminomethyl)thiophenhydrochlorid her, wie es von M. R. Bryce et al., Synthetic Metals (1988), 26, 153-168, beschrieben ist. Man kondensiert 3-(Aminomethyl)thiophenhydrochlorid (0,000823 Mol) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) und Triethylamin (einem geringfügigen Überschuß) unter den für Beispiel 23 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,103 g, 49% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 387 (MH⁺), Retentionszeit 1,43 min.
Beispiel 25
Herstellung von (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813128
Man kondensiert Furfurylamin (0,000823 Mol) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) unter Bedingungen wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind, um die Titelverbindung zu erhalten (0,148 g, 73% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 371 (MH⁺), Retentionszeit 1,15 min.
Beispiel 26
Herstellung von (2R)-1-(4-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-propan-2-ol MDL 813129
Man kondensiert 2-(Aminomethyl)thiophen [0,000823 Mol] mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) unter den für Beispiel 23 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,166 g, 78% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 387 (MH⁺), Retentionszeit 1,35 min.
Beispiel 27
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[thienophen-2-ylmethyl)-amino-propan-2-ol-maleat MDL 812726, MDL 813035
Man behandelt eine Lösung von (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 6, 0,25 g, 0,00105 Mol) und Acetonitril (5 ml) bei Raumtemperatur mit Lithiumtetrafluorborat (0,0985 g, 0,00105 Mol) und setzt anschließend 2-(Aminomethyl)thiophen [108 μl, 0,00105 Mol] zu. Man rührt das Gemisch über Nacht, verdünnt mit Ethylacetat (100 ml) und wäscht mit Wasser (50 ml). Man trennt, trocknet (MgSO₄) und engt die organische Phase im Vakuum ein. Man unterwirft den Rückstand einer Flashchromatographie (Silicagel, 9:1 Dichlormethan:Methanol) und sammelt und engt die gewünschten Fraktionen ein, um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten (0,20 g). Man behandelt die freie Base mit Maleinsäure und kristallisiert um, um die Titelverbindung zu erhalten (0,27 g, 50% Ausbeute), Fp. 120-121°C; MS (Cl, CH₄), m/e 401 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄N₂O₇S₂: 55,80%C, 4,68%H, 5,42%N; gefunden: 55,59%C, 4,60%H, 5,24%N.
Beispiele 28-40
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 28-40 wurden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 28 be schrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 29-40 angeführt sind.
Beispiel 28
Herstellung von (2R)-1-(4-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813022
Man setzt 1 ml einer Lösung von 4-Methoxybenzylamin (0,048 g, 0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) und Ethanol zu 3 ml einer Lösung von (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 6, 0,10 g, 0,00035 Mol) und Ethanol zu. Man schüttelt das Reaktionsgemisch unter Argon bei Rückflußtemperatur während 4 Stunden in einer Bohdan-Apparatur. Man kühlt und engt im Vakuum ein, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Waters SepPak, Silicagel), wobei mit einem schrittweisen Gradienten nacheinander mit 2:1 Heptan:Ethylacetat und anschließend mit 10:1 Dichlormethan:Methanol eluiert wird, um nach Einengen der gewünschten Fraktionen die Titelverbindung zu erhalten (0,063 g, 42% Ausbeute).
Beispiel 29
Herstellung von (2R)-1-(2-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813023
Man kondensiert 2-Methoxybenzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,061 g, 40% Ausbeute).
Beispiel 30
Herstellung von (2R)-1-(4-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-ylphenoxy)-propan-2-ol MDL 813024
Man kondensiert 4-Chlorbenzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,063 g, 42% Ausbeute).
Beispiel 31
Herstellung von (2R)-1-(4-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-ylphenoxy)-propan-2-ol MDL 813025
Man kondensiert 4-Fluorbenzylamin (0,00035 Mole, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mo) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,051 g, 35% Ausbeute).
Beispiel 32
Herstellung von (2R)-1-(2-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-ylphenoxy)-propan-2-ol MDL 813026
Man kondensiert 2-Fluorbenzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,045 g, 31% Ausbeute).
Beispiel 33
Herstellung von (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amin]-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813027
Man kondensiert Furfurylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,049 g, 36% Ausbeute).
Beispiel 34
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-(4-trifluormethylbenzylamino)-propan-2-ol MDL 813028
Man kondensiert 4-(Trifluormethyl)benzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,067 g, 41% Ausbeute).
Beispiel 35
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[1(R)-phenylethylamin]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol]-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813029
Man kondensiert (R)-(+)-α-Methyl)benzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,067 g, 57% Ausbeute).
Beispiel 36
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[1(S)-phenylethylamin]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol]-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813030
Man kondensiert (S)-(–)-α-Methyl)benzylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,065 g, 45% Ausbeute).
Beispiel 37
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[(naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813031
Man kondensiert 1-Naphthalinmethylamin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,066 g, 42% Ausbeute).
Beispiel 38
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813032
Man kondensiert 4-(Aminomethyl)pyridin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,009 g, 7% Ausbeute).
Beispiel 39
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813033
Man kondensiert 3-(Aminomethyl)pyridin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,035 g, 25% Ausbeute).
Beispiel 40
Herstellung von (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813034
Man kondensiert 2-(Aminomethyl)pyridin (0,00035 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 6 (0,00035 Mol) unter den für Beispiel 28 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,124 g, 90% Ausbeute).
Beispiel 41
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid MDL 813054
Man erhitzt eine Lösung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,55 g, 0,002 Mol), Furfurylamin (0,58 g, 0,006 Mol, Aldrich Chemical Company) und absolutem Ethanol (20 ml) bei 50°C während 8 Stunden unter Stickstoff. Man engt ein, um den Ethanol zu entfernen, man löst den Rückstand in Ethylacetat (50 ml) und wäscht mit Wasser (50 ml). Man trennt die Phasen und wäscht die wäßrige Phase mit Ethylacetat (30 ml). Man vereinigt die Ethylacetatphasen, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt ein, um das Rohprodukt zu erhalten. Man reinigt durch Säulenchromatographie (1×12 Inch, Silicagel, eluiert mit Ethylacetat). Man engt die gewünschten Fraktionen ein, löst den Rückstand in Ethanol (20 ml), behandelt mit einem Äquivalent von HCl, verdünnt mit Ether und sammelt und trocknet den Niederschlag, um die Titelverbindung zu erhalten (0,53 g, 36%), Fp. 152-157°C; MS (Cl, Methan) m/e 371 (MH⁺); HPLC: Nucleosil C₁₈-Säule, Acetonitril/0,1N Ammoniumformiat (60:40), Durchflußrate 1 ml/min, Retentionszeit 6,6 min.
Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₄S·HCl: 56,09%C, 4,71%H, 6,88%N; gefunden: 56,00%C, 4,55%H, 6,74%N.
Beispiel 42
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-ylphenoxy)-propan-2-ol-dihydrochlorid MDL 813055
Man kondensiert 3-Methylaminopyridin (0,012 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,003 Mol) bei 90°C unter den für Beispiel 41 beschriebenen Bedingungen. Man reinigt das Rohmaterial durch Säulenchromatographie (1×12 Inch, Silicagel, man eluiert nacheinander mit Dichlormethan und Methanol (3%, 6%, 10%), um die gereinigte freie Base zu erhalten). Man führt diese in das Dihydrochloridsalz wie beschrieben unter Verwendung eines Überschusses an konzentrierter HCl über, um die Titelverbindung zu erhalten (0,90 g, 45% Ausbeute), Fp. 210-213°C; HPLC: Nucleosil C₁₈-Säule, Acetonitril/0,1N Ammoniumformiat (60:40), Durchflußrate 1 ml/min, Retentionszeit 6,8 min.
Analyse: Berechnet für C₂₀H₁₉N₃O₃S·2HCl: 52,87%C, 4,66%H, 9,25%N; gefunden: 52,66%C, 4,85%H, 8,91%N.
Beispiel 43
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 813056
Man kondensiert (±)-2-Amino-1-phenylethanol (0,012 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,003 Mol) in Ethanol (25 ml) am Rückfluß während 8,5 Stunden unter Bedingungen wie sie ansonsten für das Beispiel 41 beschrieben sind. Man reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Silicagel; man eluiert mit Ethylacetat, anschließend mit Ethylacetat:Methanol 4:1) und führt wie für Beispiel 41 beschrieben, in das Hydrochloridsalz über, um die Titelverbindung zu erhalten (0,20 g, 15%), Fp. 140-142°C; MS (Cl, Methan) m/e 411 (MH⁺); HPLC: Nucleosil C₁₈-Säule, Acetonitril/0,1N Ammoniumformiat (60:40), Durchflußrate 1 ml/min, Retentionszeit 6,4 min
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₂N₂O₄S·HCl: 59,12%C, 5,19%H, 6,27%N; gefunden: 58,90%C, 5,10%H, 6,17%N.
Beispiele 44-52
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 44-52 wurden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 44 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 45-52 angeführt sind.
Beispiel 44
Herstellung von (2R)-1-[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813082
Zu 1-(2-Fluorphenyl)piperazin (0,135 g, 0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company), wird eine Lösung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,1367 g, 0,0005 Mol) und Acetonitril:Wasser (4:1,5 ml) zugesetzt. Man erhitzt in einer verschlossenen Scintillationsphiole bei 70°C während 4,5 Stunden, kühlt, dampft einiges Acetonitril unter einem Stickstoffstrom ab und setzt Wasser (5 ml) zu. Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet (Na₂SO₄) und dampft das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom ab. Man reinigt durch Chromatographie über Silicagel (Supelco Chamber, man eluiert mit Ethylacetat) und engt ein, um die Titelverbindung zu erhalten (0,10 g, 79%), Fp. 96-99°C, MS (Cl, Methan) m/e 454 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄FN₃O₃S: 63,56%C, 5,33%H, 6,26%N; gefunden: 63,41%C, 5,42%H, 9,07%N.
Beispiel 45
Herstellung von (2R)-1-[4-(4-Fluorphenyl)piperzain-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813083
Man kondensiert 1-(4-Fluorphenyl)piperazin (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen. Man setzt Wasser zur eingedampften Reaktionslösung zu und sammelt und trocknet den Niederschlag, um die Titelverbindung zu erhalten (0,11 g, 81%), Fp. 117-119°C, MS (Cl, Methan) m/e 454 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄FN₃O₃S: 63,56%C, 5,33%H, 6,26%N; gefunden: 63,38%C, 5,32%H, 9,21%N.
Beispiel 46
Herstellung von (2R)-1-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813084
Man kondensiert 1-(2-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) und Kaliumcarbonat (1,2 Äqu.) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,10 g, 81%), Fp. 83-86°C, MS (Cl, Methan) m/e 470 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄ClN₃O₃S: 61,33%C, 5,15%H, 8,94%N; gefunden: 61,25%C, 5,22%H, 8,76%N.
Beispiel 47
Herstellung von (2R)-1-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813085
Man kondensiert 1-(3-Chlorphenyl)piperazinhydrochlorid (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) und Kaliumcarbonat (1,2 Äquiv.) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen. Man setzt Wasser zur eingedampften Reaktionslösung zu und sammelt und trocknet den Niederschlag, um die Titelverbindung zu erhalten (0,11 g, 60%), Fp. 118-120°C, MS (Cl, Methan) m/e 470 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄ClN₃O₃S: 61,33%C, 5,15%H, 8,94%N; gefunden: 61,25%C, 5,22%H, 8,76%N.
Beispiel 48
Herstellung von (2R)-1-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813086
Man kondensiert 1-(4-Methoxyphenyl)piperazindihydrochlorid (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) und Kaliumcarbonat (2,4 Äqu.) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen. Man setzt Wasser zur eingedampften Reaktionslösung zu und sammelt und trocknet den Niederschlag, um die Titelverbindung zu erhalten (0,12 g, 84%), Fp. 110-113°C, MS (Cl, Methan) m/e 466 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₇N₃O₄S: 64,50%C, 5,85%H, 9,03%N; gefunden: 64,14%C, 5,75%H, 8,95%N.
Beispiel 49
Herstellung von (2R)-1-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813087
Man kondensiert 1-Phenylpiperazin (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen. Man setzt Wasser zur eingedampften Reaktionslösung zu und sammelt und trocknet den Niederschlag, um die Titelverbindung zu erhalten (0,13 g, 84%), Fp. 127-129°C, MS (Cl, Methan) m/e 436 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₅N₃O₃S: 66,18%C, 5,79%H, 9,65%N; gefunden: 65,96%C, 5,69%H, 9,61%N.
Beispiel 50
Herstellung von 2-{4-[(R)-2-Hydroxy-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}benzonitril MDL 813088
Man kondensiert 2-Aminobenzonitril (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,09 g, 81%), Fp. 87-89°C, MS (Cl, Methan) m/e 461 (MH⁺) .
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₄N₄O₃S: 65,20%C, 5,25%H, 12,16%N; gefunden: 64,81%C, 5,18%H, 11,99%N.
Beispiel 51
Herstellung von (2R)-1-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813089
Man kondensiert Piperonylpiperazin (0,00075 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) unter den für Beispiel 44 beschriebenen Bedingungen. Man reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie über Silicagel (Biotage-Patrone, man eluiert nacheinander mit Heptan:Ethylacetat (1:3), Ethylacetat, Ethylacetat:2% Methanol, Ethylacetat:5% Methanol, Ethylacetat:l0% Methanol), man engt die gewünschten Fraktionen ein und führt den Rückstand durch Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind, in das Dihydrochloridsalz über, um die Titelverbindung zu erhalten (0,07 g, 35%), Fp. 225-227°C, MS (Cl, Methan) m/e 494 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₆H₂₇N₃O₅S·2HCl: 55,13%C, 5,16%H, 7,42%N; gefunden: 54,95%C, 5,06%H, 7,27%N.
Beispiel 52
Herstellung von (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[4-(2-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)propan-2-ol MDL 813090
Man kondensiert 1-(2-Trifluormethylphenyl)piperazin (0,00075 Mol, J. Med. Chem. 1997, 40, 2674-2687) mit dem Epoxid aus Beispiel 4 (0,0005 Mol) unter den für Beispiel 44 beschriebe nen Bedingungen, um die Titelverbindung (0,13 g, 71%), Fp. 77-79°C, MS (Cl, Methan) m/e 504 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₄ClF₃N₃O₃S: 59,63%C, 4,80%H, 8,34%N; gefunden: 59,38%C, 4,90%H, 8,23%N.
Beispiel 53
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol-L-tartrat MDL 813100
Man behandelt eine gerührte Lösung von 2-Thiophenethylamin (10 g, 0,0786 Mol, Aldrich Chemical Company) und Wasser (20 ml) mit einer 37%-igen wäßrigen Formaldehydlösung (6,8 ml). Man erhitzt das Gemisch während 5 Stunden auf 90°C, kühlt auf Raumtemperatur und rührt anschließend während 12 Stunden. Man setzt Wasser (200 ml) hinzu und extrahiert zweimal mit Ethylacetat (200 ml-Portionen). Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man behandelt den Rest mit 5-6N Isopropanol/HCl (100 ml) und rührt während 5 Stunden bei 60°C, man kühlt auf 0°C und sammelt den Niederschlag, um 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid (5,0 g) zu erhalten.
Man rührt eine Lösung des Epoxids aus Beispiel 4 (0,79 g, 0,0029 Mol), 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-freie Base (0,40 g, 0,0029 Mol), Lithiumtetrafluorborat (0,27 g, 0,0029 Mol) und Acetonitril (50 ml) über Nacht bei Raumtemperatur. Man leert in Wasser (300 ml) und extrahiert mit Ethylacetat.
Man trocknet (Na₂SO₄), filtriert und engt die organische Phase ein und reinigt den Rest durch Flashchromatographie (Silicagel, man eluiert mit 3% Methanol in Dichlormethan), um ein gelbes Öl zu erhalten. Man löst das Öl in Ethanol, behandelt mit L-Weinsäure (1 Mol-Äquivalent), erhitzt, um eine Lösung zu erhalten und kühlt ab und sammelt die Titelverbindung (0,34 g, 21%) als Kristalle, Fp. 81-83°C.
Analyse: Berechnet für C₂₁H₂₀N₂O₃S₂·C₄H₆O₆ 53,37%C, 4,66%H, 4,98%N; gefunden: 53,84%C, 5,15%H, 4,85%N.
Beispiel 54
Schritt K, Schema II Herstellung von (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-(3-thieno[2,3-d]-isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-methylaminhydrochlorid MDL 813107
Man stellt das Epoxid aus Beispiel 4 aus 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (0,05 Mol), Kalium-tert.-butoxid (0,05 Mol) und (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (0,05 Mol) in N-Methylpyrrolidinon (250 ml) her. Man behandelt das entstandene Epoxide mit Benzylamin (16,4 ml, 0,15 Mol) und erhitzt das Reaktionsgemisch bei 65°C während 12 Stunden. Man kühlt das Gemisch auf 23°C, leert in Wasser (1200 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (1×750 ml, 2×500 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 5%-iger Natriumchloridlösung (3×500 ml) und engt im Vakuum ein. Man reinigt das Rohprodukt durch Eluieren über Silicagel mit Ethylacetat, um 2(R)-1-Benzylamin-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol (15,0 g, 79%) zu erhalten, welches nach der HPLC zu 99,6% rein ist [Waters Microbondapak C-18-Säule, Acetonitril:0,1N Ammoniumformiat (60:40), Durchflußrate 1 ml/min, UV-Detektion bei 240 nm, Fp. 179-181°C, chirale HPLC-Reinheit >98% ee].
Man behandelt eine gekühlte (–20°C) Lösung von (2R)-1-Benzylamino-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol (1,5 g, 0,004 Mol) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) mit Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (1,8 g, 0,00088 Mol) unter Stickstoff. Nach 0,5 Stunden behandelt man mit Dimethylsulfat (1,06 g, 0,00084 Mol), hält während 1 Stunde bei –20°C und ermöglicht dann ein Erwärmen auf Raumtemperatur während 2 Stunden. Man schreckt durch Zugabe von gesättigter Kaliumcarbonatlösung (7,5 ml) ab, extrahiert mit Ethylacetat (2×50 ml) und engt die vereinigten Extrakte im Vakuum ein. Man reinigt das Rohprodukt über Silicagel, wobei mit Ethylacetat:Heptan (50:50 vol./Vol.) eluiert wird, um die Titelverbindung (1,2 g) zu erhalten. Man bildet das Hydrochloridsalz durch Lösen der freien Base in Ethylacetat (10 ml) und Behandeln mit 37%-iger Chlorwasserstoffsäurelösung aus. Die Kristallisation aus Ethylacetat bei 0°C, gefolgt von einem Trocknen bei 85°C während 8 Stunden ergab die Titelverbindung, Fp. 155-157°C, chirale HPLC-Reinheit >98% ee.
Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₄N₂O₃S·HCl 62,08%C, 5,66%H, 6,30%N; gefunden: 61,79%C, 5,51%H, 6,15%N.
Beispiel 55
Schritt K, Schema II Herstellung von (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-(3-thieno[2,3-d]-isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-aminhydrochlorid-0,25-hydrat MDL 813108
Man behandelt eine gekühlte (–20°C) Lösung von (2R)-1-Benzylamin-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol (1,52 g, 0,004 Mol, hergestellt wie im Beispiel 54 beschrieben) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) mit Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,88 g, 0,0044 Mol), man altert während 0,5 Stunden und behandelt anschließend mit Dimethylsulfat (0,53 g, 0,0042 Mol). Man hält das Gemisch während 1 Stunde bei –20°C, läßt es während 2 Stunden auf 23°C erwärmen, versetzt mit Wasser (75 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (50 ml, dann 2×20 ml). Man wäscht die vereinigte organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet (K₂CO₃), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt mittels Eluieren durch Silicagel (80 g) mit Ethylacetat:Heptan (50:50) und engt die gewünschten Fraktionen ein, um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten. Man säuert eine Lösung der freien Base in Ethanol (5 ml) mit konzentrierter HCl an und kristallisiert das Material aus Ethylacetat bei –10°C, um die Titelverbindung (0,50 g, 66%), Fp. 85-87°C, MS (Cl, Methan) m/e 395 (MH⁺) zu erhalten. Die Karl Fisher-Titration weist auf das Vorhandensein von 0,9% Wasser hin.
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₂N₂O₃S·HCl·0,25 H₂O 60,68%C, 5,44%H, 6,43%N; gefunden 60,55%C, 5,46%H, 6,35%N.
Beispiel 56
Schritt J, Schema II Herstellung von (±)-1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol-hydrochlorid MDL 812531
Man behandelt eine Lösung von (±)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (1,0 g, 0,0037 Mol; U.S. Pat. 4,728,651, Beispiel 25) und Acetonitril (10 ml) mit einer 1M Lösung von Lithiumtetrafluorborat in Acetonitril (3,66 ml, 0,00366 Mol) bei 0°C. Man tropft 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,53 g, 0,004 Mol, Aldrich Chemical Company) zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man versetzt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Salzwasser, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt zu einem Öl ein. Man reinigt das Öl durch radial-beschleunigte, präparative Dünnschichtchromatographie, hierin nachstehend als "RAPTLC" bezeichnet, (Chromatotron, 6 mm Platte, man eluiert mit Ethylacetat), um die freie Base der Titelverbindung als Feststoff (0,88 g, 59% Ausbeute) zu erhalten. Man behandelt eine Lösung der freien Base in Isopropanol mit ethanolischer HCl, wobei die Titelverbindung kristallisiert und man sammelt und trocknet, um die Titelverbindung zu erhalten (0,76 g), Fp. 200-202°C (Zers.), MS (Cl, Methan) m/e 407 (MH⁺), Dünnschichtchromatographie (Silicagel): R_f = 0,40 (Ethylacetat).
Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₃N₂O₃S·HCl 62,36%C, 5,23%H, 6,32%N; gefunden 62,22%C, 5,21%H, 6,28%N.
Beispiel 57
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-2-ylmethyl)amino]propan-2-ol-L-tartrat MDL 812794
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 53 beschrieben, wobei von 0,00915 Mol von jeweils dem Epoxid aus Beispiel 2 und 2-Thiophenmethylamin (Acros) ausgegangen wird. Man reinigt das Rohprodukt durch Flashchromatographie (Silicagel, Gradientenelution mit 3-7% Methanol in Dichlormethan) und wandelt in das L-Tartratsalz um, um die Titelverbindung (1,3 g, 52% Ausbeute), Fp. 189-192°C; [α]_D ²⁰ = +5,38° (c = 0,130, Methanol); chirale HPLC freie Base (>99% ee, Chiracel OJ-Säule, 70% Hexane/30% (0,5% Et₂NH/Ethanol), 0,75 ml/min, Detektor 237 nm, Retentionszeit 36,375 min); MS (Cl, Methan) m/e 387 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₃S·C₄H₆O₆ 51,48%C, 4,51%H, 5,22%N; gefunden: 51,62%C, 4,50%H, 5,07%N.
Beispiel 58
Schritte F und J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 812827
Man behandelt eine gerührte Lösung des Phenols aus Beispiel 1 (2,17 g, 0,010 Mol) und N-Methyl-pyrrolidinon (30 ml) bei 10°C mit festem Kalium-tert.-butoxid (1,12 g, 0,010 Mol). Man kühlt die Reaktion nach 30 min auf 0-5°C ab und behandelt mit (2R)-(–)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (2,59 g, 0,010 Mol, 99% ee, Aldrich Chemical Company). Man überwacht den Reaktionsfortschritt durch HPLC (Waters μ-Bondapak C-18-Säule, 0,1 N Ammoniumformiat/Acetonitril (40:60); Durchflußgeschwindigkeit 1 ml/min, UV-Detektion bei 240 nm). Nach 2 Stunden setzt man 0,1 Äquivalent sowohl von Kalium-tert.-butoxide als auch von Glycidyl-nitrobenzolsulfonat zu und rührt während 1 Stunde. Die HPLC zeigte eine >98% Umwandlung in die Zwischenverbindung, das Epoxid. Man setzt 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin (5,93 g, 0,030 Mol) und Wasser (3 ml) hinzu und erhitzt auf 70°C. Die HPLC-Analyse zeigt nach 5 Stunden eine Umwandlung des Epoxids zum Produkt von >98%. Man kühlt auf 23°C, leert in Wasser (250 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (150 ml, dann 2 × 100 ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit 5%-iger NaCl-Lösung, konzentriert im Vakuum und reinigt das Rohmaterial durch Chromatographie (Silicagel, man eluiert mit Ethylacetat). Man kristallisiert das gereinigte Material aus Ethylacetat:Heptan (50:50) um, um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten. Man behandelt eine Aufschlämmung der freien Base in Methanol (25 ml) bei 23°C mit 37 % HCl (0, 67 ml, 1, 05 Äqu.), um die Titelverbindung (3,62 g, 76% Ausbeute) nach einem Trocknen (90°C, 6 Stunden) zu erhalten, Fp. 163-165°C, chirale HPLC-Reinheit >98% ee; MS (Cl, Methan) m/e 470 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₄ClN₃O₃S·HCl 56,92%C, 4,98%H, 8,30%N; gefunden: 56,74%C, 4,74%H, 8,20%N.
Beispiel 59
Schritte F und J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-3-ylmethyl)amino]propan-2-ol-hydrochlorid MDL 812829
Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel 58 beschrieben, unter Verwendung von 3-(Aminomethyl)thiophen und Erhitzen bei 75°C. Man chromatographiert, um die freie Base zu erhalten und kri stallisiert aus n-Butylacetat um, um 2,36 g Material zu erhalten. Man wandelt in das Hydrochloridsalz um, indem eine Lösung der freien Base in absolutem Ethanol mit 37% HCl behandelt wird, kühlt auf 0°C und sammelt und trocknet das abgetrennte Material, um die Titelverbindung (1,55 g, 69% Ausbeute) zu erhalten, Fp. 139-141°C, chirale HPLC-Reinheit >99,1% ee, MS (Cl, Methan) m/e 387 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₁₉H₁₈N₂O₃S·HCl 53,96%C, 4,53%H, 6,62%N; gefunden 53,88%C, 4,46%H, 6,59%N.
Beispiel 60
Schritte F und J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[(Naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 812858
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 58 beschrieben unter Verwendung von 1-Naphthalinmethylamin (Aldrich Chemical Company) und Erhitzen bei 65°C während 16 Stunden. Man chromatographiert, um die freie Base zu erhalten und kristallisiert aus Ethylacetat um, um 3,0 g Material zu erhalten. Man wandelt in das Hydrochloridsalz um, indem eine Aufschlämmung der freien Base in absolutem Ethanol mit 37% HCl behandelt wird und sammelt und trocknet das abgetrennte Material, um die Titelverbindung (2,20 g, 73% Ausbeute), Fp. 176-177°C, chirale HPLC-Reinheit 98% ee, MS (Cl, Methan) m/e 431 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₂N₂O₃S·HCl 64,30%C, 4,96%H, 6,00%N; gefunden: 64,00%C, 4,82%H, 5,86%N.
Beispiele 61-65
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 61-65 werden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt, wie die Beispiele 23-26. Die experimentellen Bedingungen sind im Detail für Beispiel 23 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 61-65 angeführt sind.
Beispiel 61
Herstellung von (2R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinol-2-yl)-3-[4-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol MDL 813152
Man kondensiert 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,000823 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) unter Bedingungen wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie (Biotage 40 g Silicagelpatrone, schrittweise Gradientenelution mit 1%, 3% und 6% Methanol in Dichlormethan und anschließend mit 90:9:1 Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxid), um die Titelverbindung zu erhalten (0,17 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 407 (MH⁺), Retentionszeit 1,73 min.
Beispiel 62
Herstellung von (2R)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813153
Man kondensiert 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (0,000823 Mol, Aldrich Chemical Company) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) unter Bedingungen, wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie wie es für Beispiel 61 beschrieben ist, um die Titelverbindung zu erhalten (0,17 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 466 (MH⁺), Retentionszeit 1,87 min.
Beispiel 63
Herstellung von (2R)-1-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813154
Man kondensiert 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-hydrochlorid (0,00823 Mol, Ausgangsmaterial von Beispiel 53) mit dem Epoxid von Beispiel 5 (0,000549 Mol) und Triethylamin (geringer Überschuß) unter Bedingungen, wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie wie es für Beispiel 61 beschrieben ist, um die Titelverbindung (0,057 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 413 (MH⁺), Retentionszeit 1,52 min, zu erhalten.
Beispiel 64
Herstellung von 2-{4-[(R)-2-hydroxy-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-piperazin-1-yl}benzonitril MDL 813157
Man kondensiert 2-(1-Piperazinyl)benzonitril (0,000823 Mol, Emka-Chemie) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) unter Bedingungen, wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie wie es für Beispiel 61 beschrieben ist, um die Titelverbindung (0,19 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 461 (MH⁺), Retentionszeit 1 1,95 min, zu erhalten.
Beispiel 65
Herstellung von (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813158
Man kondensiert 4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidinhydrochlorid (0,00823 Mol, U.S. 4,355,037) mit dem Epoxid aus Beispiel 5 (0,000549 Mol) und Triethylamin (geringer Überschuß) unter Bedingungen wie sie für Beispiel 23 beschrieben sind. Man reinigt das Produkt durch Flashchromatographie wie es für Beispiel 61 beschrieben ist, um die Titelverbindung (0,22 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 494 (MH⁺), Retentionszeit 2,30 min, zu erhalten.
Beispiel 66
Schritt J, Schema II Herstellung von (2S)-(+)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3-thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-maleat MDL 812723
Man behandelt eine Lösung von (S)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]thieno[23-d]isoxazol (Beispiel 7, 0,24 g, 0, 00083 Mol) und Acetonitril (5 ml) bei Raumtemperatur mit Lithiumtetrafluorborat (0,00083 Mol) und setzt anschließend Benzylamin (0,00083 Mol, Aldrich Chemical Company) hinzu. Man rührt über Nacht und verteilt zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml). Man trennt die organische Phase ab, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt durch Flashchromatographie (Silicagel, man eluiert mit 9:1 Dichlormethan:Methanol), um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten (0,16 g, 49% Ausbeute). Man führt die freie Base mit einem Äquivalent an Maleinsäure in das Maleatsalz über und kristallisiert aus Ethylacetat um, um die Titelverbindung (0,20 g) als weiße Kristalle, Fp. 137-138°C, [α]_D ²⁰ = +4,0° (c 0,28, Methanol), MS (Cl, Methan) m/e 395 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₂N₂O₃S·C₄H₄O₄ 61,16%C, 5,13%H, 5,49%N; gefunden 60,75%C, 4,88%H, 5,36%N.
Beispiel 67
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-(–)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3-thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-maleat MDL 812725
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 66 beschrieben aus (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)-phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 6, 0,00105 Mol) und Benzylamin (0,00105 Mol, Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,25 g, 47% Ausbeute), Fp. 137-138°C, [α]_D ²⁰ = –4,0° (c 0,28, Methanol), MS (Cl, Methan) m/e 395 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₂N₂O₃S·C₄H₄O₄ 61,16%C, 5,13%H, 5,49%N; gefunden 60,99%C, 5,05%H, 5,35%N.
Beispiel 68
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(Benzylmethylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 812883
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 66 beschrieben aus (R)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)-phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 6, 0,00105 Mol) und Benzylmethylamin (0,00105 Mol, Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,20 g, 56% Ausbeute), Fp. 172-173°C, MS (Cl, Methan) m/e 409 (MH⁺) zu erhalten.
Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₄N₂O₃S·HCl 62,08%C, 5,66%H, 6,30%N; gefunden 61,88%C, 5,59%H, 6,25%N.
Beispiele 69-90
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 69-90 wurden im selben Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 69 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 70-90 angeführt sind.
Beispiel 69
Herstellung von (2S)-1-(4-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813267
Man füllt eine Lösung von 4-Fluorbenzylamin (Aldrich Chemical Company) in Ethanol (3 ml, 0,2774 M, 1,77 Äquivalente) in ein Reaktionsrohr ein. Man setzt Ethanol (3 ml) in das Reaktionsrohr zu und fügt anschließend eine Lösung von (S)-3-[3-(2-Methyloxiranylmethoxy)phenyl]thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 7, 1,38 ml, 0,337 M) und Dichlorethan hinzu. Man schüttelt das Reaktionsgemisch unter Argon bei Rückflußtemperatur über Nacht in einer Bohdan-Apparatur. Man kühlt ab und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel), wobei man in Art eines schrittweisen Gradienten nacheinander mit 1%, 3%, 6% und 10% Methanol in Dichlormethan eluiert. Man vereinigt und konzentriert die gewünschten Fraktionen, um die Titelverbindung (0,18 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 413 (MH⁺), Retentionszeit 2,23 min, zu erhalten. Die Herstellung einer größeren Probe und die Umwandlung in das Hydrochloridsalz ist als Beispiel 102 beschrieben.
Beispiel 70
Herstellung von (2S)-1-(2-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813268
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 2-Fluorbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,067 g), LC/MS (APCI) m/e 413 (MH⁺), Retentionszeit 2,08 min, zu erhalten.
Beispiel 71
Herstellung von (2S)-1-(3-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813269
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 3-Fluorbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,00425 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 413 (MH⁺), Retentionszeit 2,12 min, zu erhalten.
Beispiel 72
Herstellung von (2S)-1-(4-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813270
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 4-Chlorbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,0924 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 429 (MH⁺), Retentionszeit 2,33 min, zu erhalten.
Beispiel 73
Herstellung von (2S)-1-(2-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813271
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 2-Chlorbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,0522 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 429 (MH⁺), Retentionszeit 2,23 min, zu erhalten.
Beispiel 74
Herstellung von (2S)-1-(3,4-Dichlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813272
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 3,4-Dichlorbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,0596 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 463 (MH⁺), Retentionszeit 2,48 min, zu erhalten.
Beispiel 75
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-[1(R)-phenylethylamino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol]-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813273
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,113 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 409 (MH⁺), Retentionszeit 2,18 min, zu erhalten.
Beispiel 76
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-[1(S)-phenylethylamino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol]-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 813274
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,174 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 409 (MH⁺), Retentionszeit 2,22 min, zu erhalten.
Beispiel 77
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-[(naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813275
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 1-Naphthalinmethylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,0248 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 445 (MH⁺), Retentionszeit 2,43 min, zu erhalten.
Beispiel 78
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-(4-methylbenzylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813276
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 4-Methylbenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,124 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 409 (MH⁺), Retentionszeit 2,33 min, zu erhalten.
Beispiel 79
Herstellung von (25)-1-(4-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813277
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 4-Methoxybenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,122 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 425 (MH⁺), Retentionszeit 2,10 min, zu erhalten.
Beispiel 80
Herstellung von (2S)-1-(2-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813278
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 2-Methoxybenzylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelver bindung (0,083 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 425 (MH⁺) Retentionszeit 2,23 min, zu erhalten.
Beispiel 81
Herstellung (2S)-1-[(Furan-2-ylmethyl)amino]-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813279
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus Furfurylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,1098 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 385 (MH⁺), Retentionszeit 1,36 min, zu erhalten.
Beispiel 82
Herstellung von (2S)-1-(2-Thienylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813280
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 2-Aminomethylthiophen (Acros), um die Titelverbindung (0,1153 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 401 (MH⁺), Retentionszeit 1,68 min, zu erhalten.
Beispiel 83
Herstellung von (2S)-1-(3-Thienylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813281
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 3-Aminomethylthiophen [M. R. Bryce et al., Synthetic Metals, 1988, 26, 153-168], um die Titelverbindung (0,066 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 401 (MH⁺), Retentionszeit 1,80 min, zu erhalten.
Beispiel 84
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813282
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 3-(Aminomethyl)pyridin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,066 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 396 (MH⁺), Retentionszeit 0,62 min, zu erhalten.
Beispiel 85
Herstellung von (2S)-2-Methyl-1-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d)isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol MDL 813283
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 2-(Aminomethyl)pyridin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,116 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 396 (MH⁺), Retentionszeit 1,28 min, zu erhalten.
Beispiel 86
Herstellung von (2S)-1-(Benzylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813284
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus N-Benzylmethylamin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung (0,151 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 409 (MH⁺), Retentionszeit 2,12 min, zu erhalten.
Beispiel 87
Herstellung von (2S)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813288
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 69 beschrieben aus 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (Aldrich Chemical Company; man verwendet 2 ml einer 0,2744 M Lösung in Dichlorethan, 1,18 Äquivalente), um die Titelverbindung (0,027 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 480 (MH⁺), Retentionszeit 2,33 min, zu erhalten.
Beispiel 88
Herstellung von (2S)-1-[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813289
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 87 beschrieben aus 1-(2-Cyanophenyl)piperazin (Emka-Chemie; man verwendet 2 ml einer 0,2744 M Lösung in Dichlorethan, 1,18 Äquivalente), um die Titelverbindung (0,152 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 475 (MH⁺), Retentionszeit 2,32 min, zu erhalten.
Beispiel 89
Herstellung von (2S)-1-[4-(3-Chlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813291
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 87 beschrieben aus 4-(3-Chlorphenoxy)piperidin (J. Med. Chem., 1978, 21, 309-312), man verwendet 2 ml einer 0,2744 M Lösung in Dichlorethan, 1,18 Äquivalente), um die Titelverbindung (0,074 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 499 (MH⁺), Retentionszeit 2,68 min, zu erhalten.
Beispiel 90
Herstellung von (2S)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813292
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 87 beschrieben aus 4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin, man verwendet 2 ml einer 0,2744 M Lösung in Dichlorethan, 1,18 Äquivalente, U.S. 4,355,037), um die Titelverbindung (0,186 g), LC/MS (APCI, Bedingung 6) m/e 508 (MH⁺), Retentionszeit 2,50 min, zu erhalten.
Beispiel 91
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813669
Man erhitzt ein Gemisch aus (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,82 g, 0,003 Mol), 2-(Aminomethyl)benzimidazoldihydrochlorid (2,64 g, 0,012 Mol, Aldrich Chemical Company), Triethylamin (2,5 g, 0,024 Mol) und absolutem Ethanol (25 ml) während 8,5 Stunden zum Rückfluß. Man kühlt und engt ein und löst den braunen Rückstand in Ethylacetat (80 ml). Man wäscht mit Wasser (2×25 ml) und extrahiert die vereinigten wäßrigen Waschlösungen mit Ethylacetat (30 ml). Man vereinigt und trocknet (Na₂SO₄) die Ethylacetatphasen, filtriert und engt ein, um einen dunkelbraunen Feststoff zu erhalten. Man reinigt durch Flashchromatographie (10 g Silicagel, SepPak-Patrone, man eluiert nacheinander mit 3% und 5% Methanol in Dichlormethan) und engt die gewünschten Fraktionen ein, um einen rotbraunen Feststoff zu erhalten. Man reinigt dieses Material weiter durch Flashchromatographie (5 g Silicagel, SepPak-Patrone, eluiert nacheinander mit 2% und 3% Methanol in Dichlormethan), um die Titelverbindung (0,26 g, 21% Ausbeute), LC/MS (APCI) m/e 421 (MH⁺), Retentionszeit 4,00 min, zu erhalten.
Beispiel 92
Herstellung von 3-{(R)-4-[2-Hydroxy-3(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]-piperazin-1-yl}-benzo[d]isoxazol-6-ol MDL 813670
Man stellt 4-(6-Methoxybenzo[d]isoxzaol-3-yl)piperazin durch langsames Zusetzen einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (57,2 g, 0,823 Mol) und Wasser (600 ml) zu einer Lösung von Natriumhydroxid (76,9 g, 1,92 Mol) und Wasser (300 ml) her.
Anschließend setzt man eine Lösung von Methyl-4-methoxysalicylat (100 g, 0,55 Mol, Aldrich Chemical Co.) und Ether (800 ml) zu, rührt über Nacht, dampft den Ether ein, säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an, kühlt auf 0°C und filtriert. Man kristallisiert den Filterkuchen aus Methanol um, um die 2-Hydroxy-p-anisohydroxamsäure (78 g) zu erhalten. Man behandelt eine warme (50°C) Lösung der Hydroxamsäure (78 g) und Tetrahydrofuran (500 ml) unter Stickstoff mit einer Lösung von Carbonyldiimidazol (138,1 g, 0,85 Mol) und Tetrahydrofuran (500 ml), man erhitzt während 3,5 Stunden zum Rückfluß, schreckt durch Zugabe von Wasser (1000 ml) ab, säuert auf einen pH-Wert von 3 an, setzt Wasser (1000 ml) zu und kühlt über Nacht in einem Kühlschrank. Man sammelt den Feststoff, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um, um 54 g 3-Hydroxy-6-methoxy-1,2-benzisoxazol zu erhalten. Man erhitzt ein gerührtes Gemisch von 3-Hydroxy-6-methoxy-1,2-benzisoxazol (54 g) und POCl₃ (100,3 g, d 1,645) bei 95°C unter Stickstoff, kühlt auf 30°C ab, setzt Triethylamin (33 g) hinzu, erhitzt über Nacht bei 140°C, schreckt unter Rühren in Eiswasser ab und filtriert. Man löst den Filterkuchen in Cyclohexan (2000 ml), filtriert, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Petrolether um, um 3-Chlor-6-methoxy-1,2-benzisoxazol (33 g) zu erhalten. Man behandelt dieses Produkt mit Piperazin wie in U.S. 5,852,022 beschrieben, dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, um 6-Methoxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazol zu erhalten.
Man erhitzt ein gerührtes Gemisch von 6-Methoxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazol (0,1 Mol) und 62% Gewicht/Gewicht Bromwasserstoffsäure (116,5 ml) bei 115°C unter Stickstoff während 6 Stunden. Man engt partiell unter verringertem Druck (15-20 mm Hg) bei 50 bis 60°C ein, setzt Wasser (100 ml) hinzu und engt wieder ein. Man wiederholt diesen Vorgang zweimal. Man behandelt die verbliebene heterogene Aufschlämmung mit Wasser (150 ml), altert bei 5°C während 0,5 Stunden und sammelt den Feststoff durch Vakuumfiltration. Man wäscht den Filterkuchen zweimal mit kaltem Wasser und trocknet, um 6-Hydroxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazolhydrobromid (33,7 g) zu erhalten. Man suspendiert das Rohmaterial in Wasser (830 ml), erhitzt auf 95-97°C, behandelt mit Aktivkohle (6,64 g), altert bei 95-97°C während 0,25 Stunden, vakuumfiltriert durch Celit, kühlt das Filtrat bei 5°C und sammelt das Produkt nach 0,5 Stunden durch Vakuumfiltration. Man wäscht den Filterkuchen zweimal mit kaltem Wasser und trocknet bei 80°C im Hochvakuum während 4 Stunden, um 6-Hydroxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazolhydrobromid (23,5 g, 79%) zu erhalten. Das Material war zu 99,8% rein nach HPLC (Nucleosil C-18-Säule, 5 Mikron, 4,6×25 cm; mobile Phase: NH₄H₂PO₄ (0,05N):Acetonitril, 55:45 Volumen/Volumen; Durchflußrate 1 ml/min; UV-Detektion bei 220/240 nm. MS (EI) 219 (M⁺).
Analyse: Berechnet für C₁₁H₁₃N₃O₂HBr: 44,02%C, 4,70%H, 14,00%N, 26,62%Br; gefunden 44,01%C, 4,62%H, 14,01%N, 26,44% Br.
Man führt die Synthese der Titelverbindung unter Bedingungen wie sie für Beispiel 11 beschrieben sind, unter Verwendung von 6-Hydroxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazolhydrobromid mit Kaliumcarbonat (0,20 g, 0,0015 Mol) durch: Man filtriert den Niederschlag aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch ab, extrahiert das Filtrat, vereinigt den Niederschlag mit dem organischen Extrakt und setzt wie im Beispiel 11 beschrieben fort, um die Titelverbindung (0,12 g, 30% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4) m/e 493 (MH⁺) zu erhalten.
Beispiele 93-98
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 93-98 wurden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind wie im Detail für Beispiel 93 be schrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 94-98 angegeben sind.
Beispiel 93
Herstellung von (2R)-1-[(Pyridin-4-yl)methylamino]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol MDL 813674
Man setzt 8 ml einer Lösung von (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,22 g, 0,0008 Mol) in Acetonitril-Wasser (4:1) zu einem Gemisch von 4-(Aminomethyl)pyridin (0,435 g, 0,0040 Mol) hinzu und schüttelt und erhitzt bei 70°C während 4 Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur und die Aufarbeitung erfolgt wie für das Beispiel 11 beschrieben. Man reinigt das Rohmaterial unter Verwendung einer 5 g Silicagel SepPak-Patrone, wobei nacheinander mit Dichlormethan und anschließend mit 3% und 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wird. Man vereinigt die gewünschten Fraktionen, konzentriert und reinigt des Rest weiter mit einer 5 g Silicagel SepPak-Patrone, wobei nacheinander mit 2%, 3% und 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,083 g, 27% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 382 (MH⁺), Retentionszeit 3,52 min.
Beispiel 94
Herstellung von (2R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl-amino)-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol MDL 813675
Man arbeitet wie für Beispiel 93 beschrieben, wobei 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin (0,004 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird. Man reinigt das Rohmaterial unter Verwendung einer 5 g Silicagel SepPak-Patrone, wobei nacheinander mit Heptan:Ethylacetat 2:3 und anschließend mit Ethylacetat eluiert wird. Man vereinigt die gewünschten Fraktionen, engt ein und reinigt den Rückstand weiter mit einer 5 g Silicagel SepPak-Patrone, wobei nacheinander mit Heptan:Ethylacetat 2:1, Heptan:Ethylacetat 1:2 und anschließend mit Ethylacetat eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,20 g, 60% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 421 (MH⁺), Retentionszeit 4,27 min.
Beispiel 95
Herstellung von (2R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazal-3-yl)phenoxy]propan-2-ol MDL 813676
Man arbeitet wie für Beispiel 93 beschrieben, wobei 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin (0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird. Man sammelt den Niederschlag aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch und trocknet im Vakuum bei 50°C, um die Titelverbindung zu erhalten (0,276 g, 77% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 446 (MH⁺), Retentionszeit 4,28 min.
Beispiel 96
Herstellung von (2R)-1-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol MDL 813677
Man arbeitet wie für Beispiel 93 beschrieben, wobei 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid (0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird. Nach der Extraktion wird die wäßrige Phase aufbewahrt. Man engt die organische Phase ein und chromatographiert das Rohmaterial über Silicagel, wobei nacheinander mit Heptan:Ethylacetat 2:1, Heptan:Ethylacetat 1:2, Ethylacetat und anschließend mit Ethylacetat:Methanol 9:1 eluiert wird. Man vereinigt die gewünschten Fraktionen und engt ein, um einen Rückstand zu erhalten. Man reextrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan:Methanol 9:1 und Dichlormethan. Man vereinigt, trocknet und engt die Dichlormethanextrakte ein und vereinigt den Rückstand mit dem Material, welches durch die chromatographische Reinigung gewonnen wurde. Man reinigt die kombinierten Materialien weiter über Silicagel (5 g), wobei nacheinander mit 2% und 5% Methanol in Dichlormethan eluiert wird. Man vereinigt die gewünschten Fraktionen, engt ein und chromatographiert den Rückstand über Silicagel (5 g), wobei nacheinander mit Heptan:Dichlormethan 1:1, Dichlormethan und 2% Methanol in Dichlormethan eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,046 g, 12% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 467 (MH⁺), Retentionszeit 4,05 min.
Beispiel 97
Herstellung von (2R)-1-[4-(4-Methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol MDL 813678
Man arbeitet wie für Beispiel 93 beschrieben, unter Verwendung von racemischem 1-(4-Methoxyphenyl)-2-methylpiperazin (0,0012 Mol, Acros). Man reinigt das Rohmaterial unter Verwendung einer 5 g Silicagel SepPak-Patrone, wobei nacheinander mit Heptan:Ethylacetat 2:1 und anschließend mit Heptan:Ethylacetat 1:1 und Ethylacetat eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,21 g, 55% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 480 (MH⁺), Retentionszeit 4,18 min.
Beispiel 98
Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-1-{(R)2-hydroxy-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propyl}piperidin-4-ol MDL 813679
Man arbeitet wie für Beispiel 93 beschrieben, wobei 4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin (0,0012 Mol, Aldrich Chemical Company) verwendet wird. Man reinigt das Rohmaterial über Silicagel (5 g), wobei nacheinander mit Heptan:Ethylacetat 2:3 und anschließend mit Ethylacetat eluiert wird, um die Titelverbindung zu erhalten (0,25 g, 64% Ausbeute), LC/MS (APCI, Bedingung 4), m/e 485 (MH⁺), Retentionszeit 4,19 min.
Beispiel 99
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(Indan-2-ylamino)-3-(3-thieno-[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 814157
Man erhitzt und schüttelt ein Gemisch von 2-Aminoindanhydrochlorid (0,186 g, 0,0011 Mol, Aldrich Chemical Company), (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,15 g, 0,00055 Mol), Kaliumcarbonat (0,265 g, 0,00192 Mol) und Ethanol (6 ml) über Nacht bei 80°C. Man engt das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom ein. Man reinigt das Rohmaterial durch Aufnehmen in Methanol:Ethylacetat (10:90) und eluiert durch Silicagel (10 g SepPak-Patrone), um die Titelverbindung als Feststoff zu erhalten (0,139 g, 62%), LC/MS (APCI, Bedingung 1), m/e 407 (MH⁺), Retentionszeit 6,58 min.
Man löst die freie Base (103 mg) in Ethylacetat:Methanol und behandelt mit einer Lösung von etherischem Chlorwasserstoff, bis die behandelte Lösung einen pH-Wert von ungefähr 1 erreicht. Man rührt während 15 Minuten, engt im Vakuum ein, löst das verbliebene Öl in Methanol und behandelt tropfenweise mit Ethylacetat, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Man sammelt und trocknet den Niederschlag im Vakuum, um 96,6 mg (86%) der Titelverbindung als Hydrochloridsalz zu erhalten, LC/MS (APCI, Bedingung 3), m/e 407 (MH⁺), Retentionszeit 5,31 min.
Beispiel 100
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(Cyclohexylmethyl-amino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 814160
Man arbeitet wie für Beispiel 99 beschrieben, unter Verwendung von Cyclohexanmethylamin (0,0011 Mol, Aldrich Chemical Company) ohne Kaliumcarbonat. Man engt das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom ein. Man reinigt das Rohmaterial durch Aufnehmen in Ethylacetat und eluiert durch Silicagel (10 g SepPak-Patrone), um die Titelverbindung (0,128 g, 60%) als Feststoff zu erhalten, LC/MS (APCI, Bedingung 1), m/e 387 (MH⁺), Retentionszeit 6,59 min.
Beispiel 101
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(Indan-1-ylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 814161
Man arbeitet wie für Beispiel 99 beschrieben, unter Verwendung von racemischem 1-Aminoindan (0,0011 Mol, Aldrich Chemical Company) ohne Kaliumcarbonat. Man engt das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom ein. Man reinigt das Rohmaterial durch Aufnehmen in Ethylacetat und eluiert durch Silicagel (10 g SepPak-Patrone), um die Titelverbindung (0,147 g, 66%) als Feststoff zu erhalten, LC/MS (APCI, Bedingung 1), m/e 407 (MH⁺), Retentionszeit 6,31 min.
Beispiel 102
Schritt J, Schema II Herstellung von (25)-1-(4-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 814196
Man erhitzt eine Lösung des Epoxids aus Beispiel 7 (0,80 g, 0,0028 Mol), 4-Fluorbenzylamin (0,52 g, 0,0042 Mol, 1,5 Äquivalente, Aldrich Chemical Company) und absolutem Ethanol (50 ml) über Nacht zum Rückfluß. Man engt das Rohmaterial ein und reinigt es durch Flashchromatographie über Silicagel (Gradientenelution mit 2% bis 4% Methanol), um die freie Base aus Beispiel 69 zu erhalten. Man behandelt eine Lösung der freien Base in absolutem Ethanol mit einem Überschuß an etherischem Chlorwasserstoff, dampft zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um, um die Titelverbindung zu erhalten (0,34 g, 27% Ausbeute), Fp. 129-132°C, einzelner Peak durch chirale HPLC (Chiracel OJ-Säule, man eluiert mit Heptan:Ethanol, 70:30, 0,75 ml/min, man überwacht bei 237 nm).
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₁FN₂O₃S·HCl 58,86%C, 4,94%H, 6,24%N; gefunden 58,44%C, 5,27%H, 5,86%N.
Beispiel 103
Schritt J, Schema II Herstellung von (2S)-1-(3,4-Dichlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol-hydrochlorid MDL 814197
Man kondensiert das Epoxid aus Beispiel 7 (0,0028 Mol) und 3,4-Dichlorbenzylamin (0,0042 Mol, Aldrich Chemical Company) und führt die gereinigte freie Base (Beispiel 74) wie für Beispiel 102 beschrieben, in das Hydrochloridsalz um, um die Titelverbindung zu erhalten (0,66 g, 47% Ausbeute), Fp. 185-187°C, einzelner Peak durch chirale HPLC (Chiracel OJ-Säule, man eluiert mit Heptan:Ethanol, 70:30, 0,75 ml/min, man überwacht bei 237 nm).
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₀Cl₂N₂O₃S·HCl 52,87%C, 4,23%H, 5,60%N; gefunden 52,88%C, 4,26%H, 5,53%N.
Beispiel 104
Schritt J, Schema II Herstellung von (2S)-1-(3,4-Difluorbenzylamino)-2-methyl-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol-hydrochlorid MDL 814198
Man kondensiert das Epoxid aus Beispiel 7 (0,0023 Mol) und 3,4-Difluorbenzylamin (0,0035 Mol, Aldrich Chemical Company), und führt die gereinigte freie Base wie für Beispiel 102 beschrieben in das Hydrochloridsalz über, um die Titelverbindung zu erhalten (0,44 g, 40% Ausbeute), Fp. 177-179°C, einzelner Peak durch chirale HPLC (Chiracel OJ-Säule, man eluiert mit Heptan:Ethanol 70:30, 0,75 ml/min, man überwacht bei 237 nm), MS (Cl, Methan), m/e 431 (MH⁺).
Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₀FN₂O₃S·HCl 56,59%C, 4,53%H, 6,00%N; gefunden 56,53%C, 4,50%H, 5,95%N.
Beispiel 105
Schritt J, Schema II Herstellung von (2R)-1-(Adamantan-1-ylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 814310
Man erhitzt und schüttelt ein Gemisch aus 1-Adamantanamin (0,166 g, 0,0011 Mol, Aldrich Chemical Company), (R)-3-(3-Epoxymethoxyphenyl)thieno[2,3-d]isoxazol (Beispiel 4, 0,15 g, 0,00055 Mol), und Ethanol (6 ml) über Nacht bei 80°C. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter einem Stickstoffstrom ein. Man reinigt das Rohmaterial durch Aufnehmen in Ethylacetat und Eluieren durch Silicagel (10 g SepPak-Patrone), um die Titelverbindung zu erhalten (0,17 g, 76%), LC/MS (APCI, Bedingung 2), m/e 425 (MH⁺), Retentionszeit 3,33 min.
Beispiel 106
Herstellung von (2R)-1-Piperidin-1-yl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol MDL 814316
Man arbeitet wie für Beispiel 105 beschrieben, unter Verwendung von Piperidin (105 mg, 0,0011 Mol, Aldrich Chemical Company). Nach dem Einengen wird das Rohmaterial mit Ethylether digeriert und der Feststoff wird gesammelt. Man trocknet den Feststoff im Vakuum, um die Titelverbindung zu erhalten (0,16 g, 83%), LC/MS (APCI, Bedingung 2), m/e 359 (MH⁺), Retentionszeit 2,12 min.
Beispiele 107-111
Schritt J, Schema II
Die Beispiele 107-111 werden im gleichen Maßstab unter Verwendung der Verfahren der Parallelsynthese hergestellt. Die experimentellen Bedingungen sind im Detail für Beispiel 107 beschrieben, wobei jedwede Variationen in den Verfahren für die Beispiele 108-111 angegeben sind.
Beispiel 107
Herstellung von (2R)-1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]-propan-2-ol MDL 814911
Man fügt eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (Aldrich Chemical Company) in absolutem Ethanol (0,0465 g, 0,200 M Lösung, 1,745 ml, 2,0 Äquivalente) in ein Reaktionsrohr zu. Man setzt absoluten Alkohol (3 ml) in das Reaktionsrohr zu und anschließend eine Lösung von (R)-1-Methyl-3-(3-oxiranylmethoxy-phenyl)-1H-thieno[3,2-c]pyrazol und absolutem Ethanol (Beispiel 8, 0,050 g, 0,200 M Lösung, 0,875 ml). Man schüttelt das Reaktionsgemisch unter Argon bei Rückflußtemperatur über Nacht in einer Bohdan-Apparatur. Man kühlt und engt ein, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (5 g Silicagel SepPak-Patrone), wobei mit einem schrittweisen Gradienten nacheinander mit 2% und 5% Methanol in Dichlormethan und einer Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxidlösung, 90:9:1 eluiert wird. Man vereinigt und engt die gewünschten Fraktionen ein, um die Titelverbindung zu erhalten (0,0796 g), LC/MS (APCI, Bedingung 3) m/e 420 (MH⁺), Retentionszeit 5,16 min.
Beispiel 108
Herstellung von (2R)-1-[3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol MDL 814913
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 107 beschrieben aus 1-Phenylpiperazin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung zu erhalten (0,0643 g), LC/MS (APCI, Bedingung 3) m/e 449 (MH⁺), Retentionszeit 5,22 min.
Beispiel 109
Herstellung von (2R)-1-[3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy-3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-propan-2-ol MDL 814914
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 107 beschrieben aus 1-(2-Pyrimidyl)piperazin (Acros), um die Titelverbindung zu erhalten (0,0501 g), LC/MS (APCI, Bedingung 3) m/e 451 (MH⁺), Retentionszeit 5,00 min.
Beispiel 110
Herstellung von (4-Fluorphenyl)-(1-{2(R)-hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]-propyl}piperidin-4-yl)-methanon MDL 814915
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 107 beschrieben aus 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin (Maybridge), um die Titelverbindung zu erhalten (0,0633 g), LC/MS (APCI, Bedingung 3) m/e 494 (MH⁺), Retentionszeit 5,29 min.
Beispiel 111
Herstellung von 1-(1-{2(R)-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on MDL 814916
Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 107 beschrieben aus 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)piperidin (Aldrich Chemical Company), um die Titelverbindung zu erhalten (0,1027 g), LC/MS (APCI, Bedingung 3) m/e 504 (MH⁺), Retentionszeit 5,08 min.
Beispiel 112
Schritt N, Schema III Herstellung von (±)-1-[(N-Benzyl-N-methyl)amino]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol (Verbindung 1, Schema III)
Man setzt Kalium-tert.-butoxid (2,83 g, 0,025 Mol) in kleinen Portionen zu einer gerührten Lösung von 3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenol (Beispiel 1, 5,5 g, 0,025 Mol; Verbindung 10, Schema III) und Dimethylformamid (50 ml) zu und setzt anschließend (±)-N-Methyl-N-(phenylmethyl)oxiran-methanamin (1,5 g, 0,0085 Mol, hergestellt wie im U.S. Patent 3,336,196; Verbindung 18, Schema III, beschrieben) hinzu. Man rührt bei Raumtemperatur während 30 min, erwärmt auf 50°C und rührt während 2 Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser (100 ml) und verteilt zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml). Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2×300 ml). Man kombiniert die organischen Phasen, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, wobei mit 18:1 Dichlormethan:Methanol eluiert wird und engt die gewünschten Fraktionen ein, um die Titelverbindung zu erhalten.
Beispiel 113
Schritt L, Schema II Herstellung von (2R)-(–)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol
Man rührt eine Lösung von Toluol-4-sulfonsäure-(S)-2-hydroxy-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propylester (Zwischenverbindung, hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, 2,45 g, 0,00533 g) und Tetrahydrofuran (40 ml) und behandelt tropfenweise bei 0°C mit einer Lösung von Benzylamin (0,57 g, 0,00533 Mol, Aldrich Chemical Company) und Tetrahydrofuran (10 ml). Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml). Man trennt die organische Phase, trocknet (MgSO₄), filtriert und engt im Vakuum ein. Man reinigt den Rückstand durch Flashchromatographie (Silicagel, wobei mit 9:1 Dichlormethan:Methanol eluiert wird), um die freie Base der Titelverbindung zu erhalten. Das Maleatsalz kann wie für Beispiel 66 beschrieben hergestellt werden.
Rezeptorbindungsassay
Die D₄-Rezeptorbindungsaffinitäten der Verbindungen wurden aufgrund ihrer Fähigkeit zur Reduzierung der Bindung von ³H-Spiperon im Vergleich zur Referenzverbindung Clozapin bewertet. Die Potenz der Testverbindung zur Verringerung der ³H-Spiperonbindung korreliert direkt mit deren Bindungsaffinität für den Rezeptor.
D₄-Rezeptor-Herstellung
HEK 298 (humane embryonische Nieren)-Zellen, stabil transfisziert mit Human-D₄-Rezeptor (D4.2 Sub-type) wurden in NUNC-Zellfabriken während 5 Tagen (75% Konfluenz) ohne Änderung des Mediums gezüchtet und mit Versen entfernt (ungefähr 19 mg Zellen pro Zellfabriksschale). Die Zellen wurden anschließend in einer Sorval-Zentrifuge während 10 Minuten, 5.000 UpM (GS3-Rotor) zentrifugiert und die Pellets wurden rasch in flüssigem Stickstoff eingefroren und bis zur Verwendung im Bindungsassay bei –80°C gelagert. Wenn sie im Assay verwendet wurden, wurden die Zellen auf Eis während 20 Minuten aufgetaut und anschließend wurden 10 ml Inkubationspuffer (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl₂, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl₂, 120 mM NaCl, pH 7,4) zugesetzt. Die Zellen wurden anschließend gewirbelt, um das Pellet zu resuspendieren und mit einem Kinematica, CH-6010 Kriens-LU-Homogenisator während 15 Sekunden bei der Einstellung 7 homogenisiert. Die Konzentration des Rezeptorproteins wurde unter Verwendung des Pierce BCA-Assays bestimmt.
Gesamtspiperonbindungsassay
Die Inkubation wurde durch Zugabe von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 300 μl Inkubationspuffer und 100 μl (0,25 nM Endkonzentration) 3H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borsilicatglasphiolen) in 96- Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten (1 ml pro Vertiefung) begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtern unter Verwendung eines Packard Harvester beendet. Die Proben wurden unter Vakuum über Glasfaserfilterplatten (Whatman GF/B), vorgetränkt während 2 Stunden in 0,3% Polyethylenimin (PEI) in 50 mM Trispuffer (pH 7,4) filtriert. Die Filter wurden anschließend sechsmal mit 7 ml eiskaltem 50 mM Trispuffer (pH 7,4) gewaschen. Die Filterplatten wurden über Nacht getrocknet und es wurden 35 μl Microscint-O (Packard) zugesetzt. Die Platten wurden verschlossen und im Packard Top Count gezählt (3 Minuten pro Vertiefung).
Unspezifisches Bindungsassay für D₄
Die Inkubation wurde durch Zugabe von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 200 μl Inkubationspuffer, 100 μl ³H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borsilicatglasphiolen auf eine Endkonzentration von 0,25 nM) und 100 μl (30 μm Endkonzentration) an frischem Dopamin (Research Biochemicals Inc., lichtgeschützt und in Inkubationspuffer gelöst) in 96-Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten (1-ml pro Vertiefung) begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert, zu welchem Zeitpunkt die Bindungsreaktion durch Filtrieren beendet wurde. Die Filter wurden gewaschen und unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im vorstehend beschriebenen Gesamtbindungsassay gezählt, um den unspezifischen Bindungswert (NSB) zu erhalten.
Verdrängungsbindungsassay
Die Inkubation wurde durch Zugabe in 96-Vertiefungen aufweisende Polypropylenplatten (1 ml pro Vertiefung) von 100 μl (50 μg Protein) Membranhomogenisat zu einer Lösung von 200 μl Inkubationspuffer, 100 μl (0,25 nM Endkonzentration) 3H-Spiperon (90 Ci/mMol, Amersham, verdünnt in Borosilicatglasphiolen) und 100 μl Testverbindung, welche aus einer 1 mM Ausgangslösung, gelöst in DMSO, hergestellt und bei –20°C in Polypropylen-Kryogenlagerungsphiolen bis zur Verdünnung im Inkubationspuffer in 96-Vertiefungen aufweisenden Polypropylenplatten gelagert wurde, begonnen. Die Platten wurden gewirbelt und bei Raumtemperatur während 90 Minuten inkubiert, zu welchem Zeitpunkt die Bindungsreaktion durch Filtrieren beendet wurde. Die Filter wurden gewaschen und unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im vorstehend beschriebenen Gesamtbindungsassay gezählt, um den Verdrängungsbindungswert (B_D) zu erhalten.
Berechnungen
Die Testverbindungen wurden ursprünglich bei 1 und 0,1 μM und anschließend in einem Bereich von Konzentrationen einem Assay unterworfen, welche derart ausgewählt wurden, daß die mittlere Dosis eine etwa 50%-ige Inhibierung der ³H-Spiperon-Bindung hervorrufen würde. Die spezifische Bindung bei Fehlen der Testverbindung (B_O) war die Differenz der Gesamtbindung (B_T) minus der unspezifischen Bindung (NSB) und in ähnlicher Weise war die spezifische Bindung (in Gegenwart der Testverbindung) (B) war die Differenz der Verdrängungsbindung (B_D) minus der unspezifischen Bindung (NSB). Der IC₅₀ wurde aus einer Inhibierungsansprechkurve, logit-log Ausdruck von %B/B_O gegen die Konzentration der Testverbindung bestimmt.
Die Ki wurde durch die Cheng und Prustoff-Gleichung berechnet: Ki=IC50/(1 + [L]/KD), worin [L] die Konzentration des im Assay verwendeten ³H-Spiperons ist und K_D die Dissoziationskonstante von ³H-Spiperon ist, die unabhängig unter den gleichen Bindungsbedingungen bestimmt wurde.
MK-801 Stereotypie bei Mäusen
MK-801 ruft Dosis-abhängig charakteristische Stereotypien hervor, die durch ein Bewegungs- und Fallverhalten gekennzeichnet sind. Dieses durch MK-801 hervorgerufene Verhalten kann durch neue neuroleptische Mittel antagonisiert werden. Dieses Assay kann auch die Zeitverlaufswirkungen, welche auf die Verabreichung des Arzneimittels folgen, bewerten.
Männliche CD-1 oder C57 Mäuse wurden einzeln in Aktivitätsboxen untergebracht (8 Mäuse/Arzneimittel) und während 60 Minuten akklimatisieren gelassen. Den Mäusen wurden anschließend die Testverbindungen entweder i.p., s.c. oder p.o. 15, 30 oder 60 Minuten vor einer MK-801 (0,2 mg/kg) Verabreichung verabreicht. Die Mäuse wurden auf das Auftreten von Bewegungs- und Fallverhaltensmustern 15 Minuten auf MK-801 folgend beobachtet. Für die Dauer der Wirkungsstudien wurden die Testverbindungen i.p., s.c. oder p.o. 30, 60, 120, 180, und 240 Minuten vor der MK-801-Verabreichung verabreicht. Die ED₅₀-Werte und die 95% Vertrauensintervalle wurden durch das Litchfield und Wilcoxon-Verfahren berechnet.
Die folgende Tabelle enthält Informationen über die Herstellung von Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Beispielsnummer (Spalte 2) bezieht sich auf ein genaues oder analoges Verfahren, welches zur Herstellung der Verbindung Nummer (Spalte 1) verwendet werden kann.
Thienoisoxazolyl- und Thienylpyrrazolyl-phenoxy-substituierte Propylderivate, nützlich als D₄-Antagonisten

Claims

Verbindung der Formel I:
ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Stereoisomer hiervon, worin X für N(CH₃) oder 0 steht, R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet, R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R₃ (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indo-lyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n 1 oder 2 beträgt; R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und m 0 oder 1 beträgt; mit der Maßgabe, daß, wenn R₁ OH ist, R₂ H bedeutet: (1) R₄ H darstellt und R₃ für (CH₂)_nQ steht, wobei n 1 oder 2 beträgt, Q dann nicht Indolyl oder Phenyl sein kann; oder (2) R₃ und R₄ Piperazinyl, substituiert mit (CH₂)_mZ ausbilden, wobei m 1 beträgt, dann Z nicht Phenyl sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Thienyl oder Pyridyl darstellt; oder R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, Piperidinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-2-Methyl-1-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[thienophen-2-yl-methyl)-amino-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2S)-1-(2-thienylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl phenoxy]-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2 S)-1-[4-(3-Chlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2S)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-2-Methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-2-Methyl-1-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2S)-1-(3-Thienylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2S)-2-Methyl-1-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (2S)-2-Methyl-1-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche (4-Fluorphenyl)-(1-{2(R)-hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)phenoxy]-propyl}-piperidin-4-yl)methanon ist.
Verbindung nach Anspruch 2, welche 1-(1-{2(R)-Hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy]-propyl}-piperidin-4-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ OH darstellt; R₂ H ist; R₃ (CH₂)_nQ bedeutet; oder R3 und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, Piperidinyl ausbilden; und n 1 beträgt.
Verbindung nach Anspruch 16, worin Q Thienyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 17, welche (2R)-1-(4-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-3-ylmethyl)amino]-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 17, welche (2R)-1-(4-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-2-ylmethyl)amino]-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 17, welche (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-2-ylmethyl)amino]-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 17, welche (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-[(thiophen-3-ylmethyl)amino]-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 16, worin Q Pyridyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 22, welche (2R)-1-[(Pyridin-4-yl)methylamino]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 22, welche (2R)-1-[(Pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 22, welche (2R)-1-[(Pyridin-3-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 16, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, Piperidinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 26, welche 4-(4-Chlorphenyl)-1-{(R)2-hydroxy-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-propyl}piperidin-4-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 26, welche (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 26, welche (2R)-1-[4-(6-Chlorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 26, welche (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[d]isothiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 26, welche (2R)-1-[4-Benzylpiperidin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 26, welche (2R)-1-Piperidin-1-yl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R3 und R₄ gebunden sind, Piperazinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-Phenylpiperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche 2-{4-[(R)-2-Hydroxy-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propyl]piperazin-1-yl}benzonitril ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-(3-Thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-(4-(2-trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche 2-{4-[(R)-2-Hydroxy-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]piperazin-1-yl}benzonitril ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2 S)-1-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2S)-1-[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-(4-Benzo[1,3]-dioxol-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(6-Fluor-1H indazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(5-Methoxy-1H-indazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-Benzo[d]isothiazol-3-yl-piperazin-1-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche 3-{(R)-4-[2-Hydroxy-3(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propyl]piperazin-1-yl}-benzo[d]isoxazol-6-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[4-(4-Methoxyphenyl)-3-methylpiperazin-1-yl]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 33, welche (2R)-1-[3-(1-Methyl-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)-phenoxy-3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Phenyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-[4-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-[(N-Benzyl-N-methyl)amino]-3-[2-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-(+)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-(–)-1-Benzylamino-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-(Benzylmethylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-(4-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-(4-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-(2-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-2-Methyl-1-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-3-(4-trifluormethylbenzylamino)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-2-Methyl-1-[1(R)-phenylethylamino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-2-Methyl-1-[1(S)-phenylethylamino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-[2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-methylaminhydrochlorid ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-Benzyl-[2-methoxy-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propyl]-amin ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(4-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(2-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(3-Fluorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(4-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(2-Chlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(3,4-Dichlorbenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-2-Methyl-1-[1(R)-phenylethylamino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-ylphenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-2-Methyl-1-[1(S)-phenylethylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-2-Methyl-1-(4-methylbenzylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(4-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(2-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(Benzylmethylamino)-2-methyl-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2S)-1-(3,4-Difluorbenzylamino)-2-methyl-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 59, welche (2R)-1-(2-Methoxybenzylamino)-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Furanyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 88, welche (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan)-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 88, welche (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 88, welche (2R)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 88, welche (2S)-1-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-2-methyl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ Indanyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 93, welche (2R)-1-(Indan-1-ylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 93, welche (2R)-1-(Indan-2-ylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Naphtyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 96, welche (2R)-1-[(Naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 96, welche (2R)-2-Methyl-1-[(Naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 96, welche (2R)-1-[(Naphthalin-1-ylmethyl)amino]-3-(4-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan]-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 96, welche (2S)-2-Methyl-1-[(naphthalin-1-ylmethyl)amino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 101, welche (±)-1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-[2-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)-phenoxy]-2-propanol ist.
Verbindung nach Anspruch 101, welche (2R)-1-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl]-3-[3-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 101, welche (2R)-1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-3-[2-(thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]-2-propanol ist.
Verbindung nach Anspruch 101, welche (2R)-1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-[3-(1-methyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 106, welche (2R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolin-2-yl)-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinyl ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 108, welche (2R)-1-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 108, welche (2R)-1-(6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-3-(4-thieno[2,3-d] isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden.
Verbindung nach Anspruch 111, welche (2R)-1-(3-Benzo[d]isoxazol-3-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ Adamantyl ist.
Verbindung nach Anspruch 113, welche (2R)-1-(Adamantan-1-ylamino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Cyclohexyl ist.
Verbindung nach Anspruch 115, welche (2R)-1-(Cyclohexylmethyl-amino)-3-(3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy)-propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Benzimidazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 117, welche (2R)-1-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl-phenoxy]propan-2-ol ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₃ 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 119, welche (2R)-1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-ylamino)-3-[3-thieno[2,3-d]isoxazol-3-yl)phenoxy]propan-2-ol.
Verbindung der Formel
worin X für N(CH₃) oder 0 steht; und R₁ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet.
Verbindung der Formel
worin X für N(CH₃) oder 0 steht; R₁ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; und R₂ CH₃, F, p-Brombenzol, p-Nitrobenzol oder p-Methylbenzol ist.
Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 in Vermischung mit einem inerten Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 123, worin der inerte Träger ein pharmazeutischer Träger ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychosen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Aufmerksamkeitsmangel-Hyperaktivitätsstörungen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Obsessivkompulsiven Störungen
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Substanzmißbrauch.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Substanzabhängigkeit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinson-Krankheit.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Parkinsonismus.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von tardiver Dyskinesie.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gilles-de-la-Tourette-Syndrom.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verhaltensstörungen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von oppositionellen Trotzstörungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers hiervon, worin X für N(CH₃) oder 0 steht, R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet, R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R₃ (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indo-lyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n 1 oder 2 beträgt; R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R3 und R₄ gebunden sind; 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ substituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, m 0 oder 1 beträgt; umfassend den Schritt des Kuppelns eines Reagenzes der Formel II
worin X und R₂ wie in Formel I definiert sind; mit einem Reagenz der Formel III
worin R₃ und R₄ wie in Formel 1 definiert sind; um die Verbindung der Formel I zu liefern.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers hiervon, worin X für N (CH₃) oder 0 steht, R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet, R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R₃ (CH₂)_nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indo-lyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n 1 oder 2 beträgt; R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ, substituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, m 0 oder 1 beträgt; umfassend den Schritt des Kupplens einer Verbindung der Formel II
worin X und R₂ wie in Formel I definiert sind; und R₅ CH₃, CF₃, F, p-Brombenzol, p-Nitrobenzol oder p-Methylbenzol bedeutet; mit einem Reagenz der Formel III
worin R₃ und R₄ wie in Formel I definiert sind, um die Verbindung der Formel I zu liefern.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Stereoisomers hiervon, worin X für N (CH₃) oder 0 steht, R₁ OH oder C_1-6-Alkoxy bedeutet, R₂ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, R₃ (CH₂)nQ, CH₂CH(OH)Q, CH(CH₃)Q, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Adamantyl ist, worin Q Thienyl, Phenyl, Furanyl, Naphthyl, Pyridyl, Indo-lyl, Indazolyl, Cyclohexyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Cyclohexenyl, 1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridyl bedeutet, und Q wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, S(O)₂NH₂, Trifluormethyl oder Cyano ausgewählt sind, und n 1 oder 2 beträgt; R₄ H oder C_1-6-Alkyl bedeutet; oder R₃ und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an welches R₃ und R₄ gebunden sind, 1,4-Dioxa-8-azo-spiro[4,5]decanyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azocanyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carbolinyl, 4,5,6,7-Tetrahydrothienyl[3,2-c]pyridyl oder 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan ausbilden, wovon jedes einfach oder unabhängig voneinander zweifach mit Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C(O)Phenyl, OH, CN, O-Phenyl oder (CH₂)_mZ, substituiert sein kann, Z für Benzisoxazolyl, Indazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl oder Phenyl steht, und Z, CH(OH)Phenyl oder O-Phenyl wahlweise mit einem oder zwei Resten substituiert sind, welche unabhängig unter Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, S(O)₂NH₂ oder Cyano ausgewählt sind, und m 0 oder 1 beträgt; umfassend den Schritt des Kuppelns eines Reagenzes der Formel II
worin X wie in Formel I definiert ist; mit einem Reagenz der Formel III
worin R₂, R₃ und R₄ wie in Formel I definiert sind; um die Verbindung der Formel I zu liefern.