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DE1643265B2 - Kernsubstituierte 2-aminomethylbenzhydrole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf der basis dieser verbindungen - Google Patents

Kernsubstituierte 2-aminomethylbenzhydrole, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf der basis dieser verbindungen

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DE1643265B2
DE1643265B2 DE1967B0095987 DEB0095987A DE1643265B2 DE 1643265 B2 DE1643265 B2 DE 1643265B2 DE 1967B0095987 DE1967B0095987 DE 1967B0095987 DE B0095987 A DEB0095987 A DE B0095987A DE 1643265 B2 DE1643265 B2 DE 1643265B2
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DE
Germany
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ether
methylaminomethyl
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residue
chlorobenzhydrol
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DE1967B0095987
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DE1643265A1 (de
DE1643265C3 (de
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Kurt Dr Beaconsfield; Götz Manfred Dr Hudson; Oliver James T Dr Beaconsfield; Quebec Freter (Kanada); Zeile, Karl, Prof. Dr, 6507 Ingelheim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Publication date
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

(H)
in der
R2 und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
H2N-R1 (111)
in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 -4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel IV
Bedeutung besitzen, zum Endprodukt reduziert,
oder daß man
b) ein Isoindolin der allgemeinen Formel V
N —R1
(IV)
in der
R'. R2 und
C —NH- R1
CH OH
■R·1
R3 die im Anspruch 1 angegebene
in der
R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Carbonsäureanhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Au
,— ν
R1
CH- OAc
Rz
in der
R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ac eine Acylgruppe bedeutet, umwandelt, diese Verbindung entacyliert und zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 die entsprechenden Aminomethylbenzhydrole, in denen R1 ein Wasserstoffatom ist, N-alkyliert, und daß man gegebenenfalls das so erhaltene Endprodukt in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oher mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze in einer Dosierung von 10-100 mg pro Dosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte appetithemmende Wirkung; die unerwünschte, bei den bekannten Appetitzüglern jedoch meist recht starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem ist bei den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen nur schwach ausgeprägt.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen haben sich zwei Verfahren als besonders vorteilhaft erwiesen:
Bei der Ringöffnung gemäß Variante a) nach Anspruch 4 wird zunächst ein Phthalid der allgemeinen Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Benzol, Toluol oder Xylol gelöst und mit einem Amin der allgemeinen Formel III versetzt. Falls es sich bei dem Amin der Formel III um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktion verläuft in manchen Fällen bereits bei Zimmertemperatur, im allgemeinen ist es jedoch
vorteilhafter, bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu arbeiten.
Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Aminocarbonyl-Verbindungen der Formel IV; deren ·-. Carbonylgruppe in üblicher Weise, zum Beispiel mit komplexen Hydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur CH2-(jruppe reduziert wird.
Für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom ist, wird nach üblichen Methoden die N-Alkylverbindung hergestellt, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat.
Bei der R'mgöffnung gemäß Variante b) nach Anspruch 4 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V in dem betreffenden Anhydrid bzw. r, zusammen mit dem Anhydrid in einem Lösungsmittel gelöst und vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionszeit ist abhängig von den jeweils eingesetzten Reaktionskomponenten und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen schwanken. Nach >n Beendigung der Reaktion wird die diacylierte Verbindung der Formel VI isoliert; zur Herstellung der nicht acylierten Endprodukte der Formel I wird die Verbindung der Formel Vl in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst und nach Zugabe einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxids, erhitzt. Nach Beendigung der Entacylierung wird das Benzhydrol der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden isoliert.
Die bei der Entacylierung erhaltenen Verbindungen der Formel 1, in denen R1 Wasserstoff ist, werden in ebenfalls, wie unter a) angegeben, alkyliert.
Die nach einem der genannten Verfahren erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel 1 können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete r, Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Ascorbin-, Salicyl-, Methansulfon- oder Toluolsulfonsäure.
Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z. B. die folgenden Endprodukte — vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den obengenannten Säuren — erhalten werden: v>
2-Methylaminomethyl-4'-fluor-benzhydrol,
2-Methylaminomethyl-2'-chlor-benzhydrol,
2-Methylaminomethyl-3'-chlor-benzhydrol,
2-Methylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol,
2-Methylaminomethyl-4'-brom-benzhydrol, '"
2-Methylaminomethyl-4'-jod-benzhydrol,
2-Methylaminomethyl-3'-trifluormethyl-
benzhydrol,
2-Methylaminometi^yl-3'-trifluormethyl-4'-chlor-
benzhydrol,
2-Äthylarninornethyl-4'-chlor-benzhydrol,
2-n-Butylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol,
2-Isobutylaminomethyl-4'-chlor-benznydrol.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen wi der allgemeinen Formel 11 können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Behandeln einer O-Acylbenzoesäure mit Zinkstaub in Essigsäure unter Erhitzen.
Isoindoline der allgemeinen Formel V werden bei- h r> spielsweise hergestellt durch Grignardierung eines Phthalimids mit einer Verbindung Z-Mg-HaI und anschließende Reduktion des entstandenen 1-Hydroxy-3-oxoisoindolins (Z ist ein durch die Reste R2 und R1 substituierter Phenylrest).
Für die Anwendung in der Therapie werden vorzugsweise die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dikkungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B.Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Frage, wobei außer den neuen Wirkstoffen, z. B. noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren und Puffersubitanzen zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 10 - 100 mg, vorzugsweise 20 - 50 mg Wirksubstanz pro Dosis enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
2-Methylaminornethyl-4'-chlor-benzhydrol · HCI
123g (0.05 Mol) 3-(4-Chlorphenyl)-phthalid wurden in 500 ml mit Methylamin gesättigtem Benzol gelöst. Das Gemisch wurde in einem mit einem Calciumchloridrohr versehenen Kolben 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann unter Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methylaminocarbonyl-4'-chlor-benzhydrol wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert.
Fp. 150 - 152° C, Ausbeute 3,2 g (97 %).
Eine Lösung von 13,2 g (0,048 Mol) der 2-Methylaminocarbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Der Äther wurde irn Wasserstrahlvakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoff unter Kühlung bis zur schwach sauren Reaktion eingeleitet. Das Material kristallisierte auf Zugabe von Äther.
Das 2-Methylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol-hydrochlorid wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp. 224 - 227°C; Ausbeute 9,3 g (71 %).
Beispiel 2
2-Methylaminomethyl-4'-brom-benzhydrol ■ HCl
a) 17 g 3-(4-Bromphenyl)-phthalid wurden in 500 ml Benzol gelöst. Durch eine Glassinterfritte wurde Methylamin l'/2 Stunden bei 10cC eingeleitet. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 2-Methylaminocarbonyl-4'-brom-benzhydrol vom Fp. 144 -1.45° C in einer Ausbeute von 18,5 g(98%).
b) Eine Lösung von 18,5 g der 2-Methylaminocarbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in
200 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitz'. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch ·> Filtration abgetrennt, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und Chlorwasserstoff bis zur schwach sauren Reaktion unter ι ο Kühlung eingeleitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man das 2-Methylaminomethyl-4'-brom-benzhydrol-hydrochlorid vom Fp. 206-207°C in einer Ausbeute von 12,7 g (65%).
Beispiel 3
Z-Methylaminomethyl-S'-trifluormethylbenzhydrol · HCl
15,3 g 3-Trifluormethylphthalid wurden in mit >o Methylamin gesättigtem Äthylalkohol aufgelöst und eine Stunde bei 20° C belassen. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt das 2-Methylaminocarbonyl-3'-trifluormethyl-benzhycirol vom Fp. 99 -100° C in einer Ausbeute von 15 g (90%).
14,3 g des 2-Methylaminocarbonyl-3'-trifluormethylbenzhydrols wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml so trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt, dabei 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört und der anorganische Niederschlag i~> durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äther/Petroläther umkri- -to stallisiert. Man erhielt das 2-Methylaminomethyl-3'-trifluormethyl-benzhydrol-hydrochlorid vom Fp. - 162° C in einer Ausbeute von 8,0 g (53%).
B e i s ρ i e 1 4 4 ΐ
2-Methylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol · HCI
a) 66 g l-(4-Chlorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 700 ml Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, der Hauptteil des Acetanhydrids sodann im Vakuum abgezogen und die konzentrierte Lösung bei O0C belassen. Das auskristallisierte
2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-4'-chlor-0-acetyl-benzhydrol wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. «
Fp. 135° C, Ausbeute 17,5 g (81,6%).
b) 187 g 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-4'-chlor-O-acetyl-benzhydrol sowie 500 ml 5O°/oige wäßrige Kaliumhydroxidlösung in 1200 ml Äthylenglykol wurden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wi Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 3000 g Eis versetzt und 5mal mit je 500 ml Essigsäuremethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterauszüge wurden mit Natriurncarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur tn Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 226-227° C.
Ausbeute 135 g (84%).
Beispiel 5
2-Methylaminomethyl-V-fiuor-benzhydrol · HCl
a) 50 g 1-(4-Fluorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 500 ml Acetanhydrid gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Hauptteil des Acetanhydrids wurde im Vakuum abgezogen und die konzentrierte Lösung bei 0°C zur Kristallisation stehen gelassen. Das 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-4'-fluor-O-acetyl-benzhydrol wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 51,7 g(71,5%); Fp. 106° C.
b) 50 g 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-4'-fluor-O-acetyl-benzhydroi und 125 ml 50%ige wäßrige Kalilauge wurden in 1250 ml Äthylenglykol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde mit 1000 g Eis verdünnt und 5mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Nalriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 23 Γ C.
Ausbeute 31,2g (73%).
Beispiel 6
2-Methylaminomethyl-2'-chior-benzhydrol ■ HCl
12 g l-(2-Chlorphenyl)-2-methylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Acetanhydrid wurde dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit verdünntem wäßrigen Ammoniak behandelt und 5rnal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der aus 15 g eines dunklen Öls bestehende Rückstand wurde in 70 ml Äthylenglykol und 35 ml 50%iger wäßriger Kalilauge gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 g Eis verdünnt und 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute 9 g (61 %), Fp. 205° C.
Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde aus 70 g l-(3-Chlorphenyl)-2-methylisoindolin 25 g (29%) 2-Me-
thylaminomethyl-S'-chlor-benzhydrol-hydrochlorid
vom Fp. 174° C erhalten.
Beispiel 7
2-n-Butylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol ■ HCI
g l-(4-Chlorp'ne[iyl)-2-n-buty!isoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Acetanhydrid wurde dann im Vakuum entferni und der Rückstand mit Wasser und verdünntem
Ammoniak behandelt.
Die organische Substanz wurde 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlosung gewaschen, getrocknet und zur ■> Trockne eingedampft. Der dunkelbraune ölige Rückstand wurde an Kieselgel in der üblichen Weise unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Ammoniak-Gemisches (97 :3 :0,5 Vol.-%) als Elutionsmittel Chromatographien. Die Hauptfraktion bestand aus 6 g eines n> hellgelben Öls, das für die folgende Reaktion als solches eingesetzt wurde. 6 g des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Öls, 30 ml Äthylenglykol und 15 ml 50%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung wurden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und π mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde 3mal mit je 50 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Neutralisation mit ätherischer Salzsäure in das Hy- _>n drochlorid überführt und der kristalline Niederschlag aus Äther/Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 3,2 g (27%), Fp. 102-105° C.
Beispiel 8 r>
2-!sobutylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol ■ HCl
18 g l-(4-Chlorphenyl)-2-isobutylisoindolin wurden in 180 ml Acetanhydrid 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf ein Volumen von etwa 50 ml m durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und dann auf Eis/Ammoniak gegossen. Die Diacetylverbindung wurde mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge mit Säure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlosung gewaschen, über r. Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 17 g des dunklen Öls wurden in 90 ml Äthylenglykol gelöst und nach Zugabe von 45 ml 50%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdünnen mit g Eis wurde 3ma! mit je 200 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 600 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Methanol als Elutionsmittel Chromatographien. Das gereinigte Material wurde in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 6 g (28%) des Hydrochlorids vom Fp. 1540C.
Beispiel 9
2-Methylaminomethyl-3'-trifluormethyl-4'-chlorbenzhydrol · HCl
a) 10 g l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-methylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 1 Woche unter Rückfluß erhitzt. Der Hauptteil des Acetanhydrids wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Eis und Ammoniak behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumcarbonatlosung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 12,5 g 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-S'-trifluormethyW-chlor-O-acetylbenzhydrol als dunkelgefärbtes Öl.
b) 12,5 g des öligen 2-(n-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-3'-trifluormethyl-4'-chlor-O-acetyl-benzhydrols, 40 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung und 120 ml Äthylenglykol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 m1 Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das auskristaUisierte Hydrochloric wurde 2mal aus Äthanol/Äther umkristallisierl. Ausbeute 7 g (69%). Fp. 253° C.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Kernsubstituierte 2-Aminomethyl-benzhydrole der allgemeinen Formel
CH1-NH-R1
(D
in der
R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 —4
Kohlenstoffatomen,
R2 ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe
und
R3 Wasserstoff oder ein Chloratom bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2-Methylaminomethyl-4'-chlor-benzhydrol und dessen Säureadditionssalze.
3. 2-Methylaminomethyl-4'-fluor-benzhydrol und dessen Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
a) ein Phthalid der allgemeinen Formel Il
DE1967B0095987 1967-12-22 1967-12-22 Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen Expired DE1643265C3 (de)

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BE (1) BE725839A (de)
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NL (1) NL160804C (de)
SE (1) SE360651B (de)

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CH536807A (de) 1973-06-29
DK131670B (da) 1975-08-18
FR1600541A (de) 1970-07-27
AT294045B (de) 1971-11-10
NL160804C (nl) 1979-12-17
GB1249148A (en) 1971-10-06
BE725839A (de) 1969-06-20
ES380256A1 (es) 1972-09-01
NL6818378A (de) 1969-06-24
DK131670C (da) 1976-01-19
ES361699A1 (es) 1970-12-16
NL160804B (nl) 1979-07-16
FR8329M (de) 1970-12-07
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