DE1643265A1

DE1643265A1 - alpha-substituierte 2-Aminomethyl-benzylalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1643265A1
Application number: DE1967B0095987
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr Freter; Manfred Dr Goetz; Dr Oliver James T; Karl Prof Dr Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-12-22
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1971-07-29
Also published as: CH536807A; DK131670B; FR1600541A; AT294045B; NL160804C; GB1249148A; BE725839A; ES380256A1; NL6818378A; DK131670C; ES361699A1; NL160804B; FR8329M; SE360651B; AT295503B; AT295502B; DE1643265B2; CH530368A; ES380255A1; DE1643265C3

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koonigsbarger - Dipl. Phys. R. Holzhauer

p y

1 /?Q7 ^Dr* ^F* ^Zürns*⁶ⁱⁿ »^un·

J-/ ^y t Ρ α t · η t α η ν/ α I t ·

8 München 2, BräuhauMtroö· 4/111

Neue voHctändiga AnmGldunqo-jnteflagen .·

CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN

g-Substifruierte 2-Αΐηίΐιο-πΐθ^γ1·-Τ3θηζ7^11;:ο1ιο1θ und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue α-substituierte 2-Amino-methylbenzylalkohole der allgemeinen Porniel

(D

und deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

In dieser Formel beoeuten:

R^ .,Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 109831/2U4

Neue Unterlagen

R₂ Wasserstoff, einen Alky Ir· et mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Aoyl- oder Alkoxyoarbonylrest,

R- Wasserstoff, einen Alkyl- oder Bydroxyalkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, einen Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaeinoalkyl-, Aoylaminoalkyl-, Aoylalkylaminoalkyl oder H-Alkyl- bzw. Η,ΙΓ-Dialkylhydrazinoalkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Benzylgruppe, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R~ Wasserstoff bedeuten muB,

Rj Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aoylgruppe,

Rc

, den Oyolohexenyl- oder den

Benzylrest, der fgfv6 duroh Halogen substituiert ist, R₅ Wasserstoff, ein Halogenatoa oder die frifluormethylgruppe

und Rg Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe·

Sie neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte appetithemnende Wirkung ι die unerwünschte» bei den bekannten Appetitzüglern j · do oh meist recht starke stimulierende Wirkung auf das Zentralnverrensystem ist bei den erfindungsgemftS erhiltliohen Verbindungen nur schwach auegeprägt. Zur Herstellung der neuen Verbindungen haben sich zwei Verfahren als besonders Torteilhaft erwiesen:

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ORIGINAL

a) Rin^Öffnung eines Phthalids mit einem Amin und anschließendem Reduktion des entstandenen Säureamids gemäß folgender Gleichung

Ό 4 HH

X^R2

•R,

III

CH - OH IV

worin R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 C-Atoiaen

bedeutet.

Bei dieser Reaktion wird zunächst ein Phthalid der allgemeinen Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, Benaol, Toluolf.oder Xylol gelöst und mit einem Amin der allgemeinen Formel III versetzt. Falls es sich bei dem Amin der Formel III um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden,, Die Reaktion verläuft in manchen Fällen bereits bei Zimmertemperatur, im allgemeinen ist es jedoch vorteilhafter, bei höheren Temperaturen, gegebenenfalls bei der Rückflußtemperatür des verwendeten Lösungsmittels, zu arbeiten.

Man erhält auf diese Weise die entsprechenden Aminocarbonyl- *. Verbindungen der Formel IT, deren Carbonyl-Gruppe in Üblicher Weise, zum Beispiel mit geeigneten komplexen Hydriden, wie Lithium-Aluminiumhydrid, zur C^-Gruppe reduziert wird.

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Nach diesenl Verfahren können solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin R₁ Wasserstoff) R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 KohlenstoffatomMand R. Wasserstoff bedeuten. Zur Herstellung von Verbindungen, worin Rg und/oder R. eine Acylgruppe bedeuten, wjrd anschließend mit der berechneten Menge (für R₂ = Acyl) bzw« einem Überschuß (für R₂ und R. = Aoyl) eines Carbonsäureanhydrids oder eines Carbonsäurehalogenida_y Vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, umgesetzt.

Eine Verbindung der Formel I, worin R₂ eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,'kann erhalten werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit R₂ = Wasserstoff mit einem

Halogenameisensäureester.

In eine Verbindung der Formel I, worin R₂ oder R, Wasserstoff bedeuten, kann ferner nach üblichen Methoden eine Alkylgruppe eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenld oder einem Dialkylsulfat.

Man kann ferner eine Verbindung, worin R. eine Alkylgruppe bedeutet, durch übliche Verätherung der freien Hydroxy-Gruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, erhalten.

109831/2144 _t original inspected

/■

ΪΜ3295

- Gewünschtenf alla kann »us einer Verbindung 4er Formel I_f worin R₅ den Benzylreafc 1>ede«tet_f dieser Rest durch Hydrieren entfernt werde»·

b) Ringöffaung von Isoindoline!* mittels eines Acy!anhydride und gewünschtenfalla Verseifung der entstandenen Ulacyl-» Verbindung gemäß folgendem Schema;

.CH₂ - N

Ac

+ (Ac)₂O

«3

In diesen Formeln bedeutet Ae eine Acy!gruppe, vorzugsweise die Acety!gruppe.

Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V in dem betreffenden Anhydrid bzw,, zusammen mit dem Anhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionszeit ist abhängig von den jeweils eingesetzten Reaktion3komponenten und kann zwischen wenigen Minuten und mehreren Tagen schwanken. Nach Beendigung der Reaktion wird die diaoyiierte Verbindung der Formel I a Isoliert; zur Herstellung nicht acylierter Endprodukte der Formel I wird die Verbindung

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ORIGINAL

der Formel Ia in einem geeigneten inerten lösungsmittel gelöst und nach Zugabe einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxids, erhitzt· Nach Beendigung der Estacylierung wird der Benzylalkohol der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden isoliert·

Die bei der Ent*eylierung erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R₉ und R* Wasserstoff bedeuten, können ebenfalls wie uniier a) angegeben, verethert» verestert oder alkyllert werden·

Die nach einem d-er genannten Verfahren erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können gewiinschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden* Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, P Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure; ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure s, Propiolsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methaneulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z_oB. die folgenden Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben erwähnten Säuren - erhalten werdens

109831/2144 bad

1tl4S265

2-Ar incnethyl-a-phenyl-benzylalkohol, 2~MethylaxDinoBethyl-α-phenyi-bentylalkchol, 2-MethylaainoBethyl-a-(4-fluorpheny 1) -benzylalkohol, 2-Me thy laainoffiethyl-α- ( 2-ehlorphenyl)-benzylalkohol, 2-MethylaneinoE!ethyl-a-(3-ehlorphenyl)-benzylalkohol, 2-MethylaainoBethyl-α-(4-chlorphenyD-tenzylalkohol, 2~Methylaainomethyl~a-{ 4-broB> phenyl)-beneylalkohol_t 2-Me thy Ians I nca ethyl-α-(4-iodphenyl)-benzylalkohol, 2-MethyIaitinoaethyl-a-(3-trifluoi^ethy] phenyl )-b en ty lalkohol, 2-Methylaajinoißethyl-a-(3-trIfluor-₁ nethyl-4-chlorphenyl)-bentylalkohol₍ 2-ithylaBinoiaethyla-U-chlorphenyl)-benLylalkohol, 2-n^Butylaainontthyltt- ( 4-chlorphenyl)-benxylalkohol_y 2-Teobutylaninooethyla- ( 4-ohlorphenyl} -benzylalkohol, 2-Cy olohexy laxcinome thy Ιο- (4-chlor phenyl) -beney lalkchiol, 2-Bensy laisinoBe thylo-(4-chlorphenyl)-ben«ylalkohol, 2-DieethylaiBinorDethyI-a-( 4-chlcrphenyl)-beneylalkohol _t 2-( 2-HydroxylthyD-ajiino-Be thyl-o-( 4-chlorphenyl)-benxylalkohcl, 2-(2-Afflinoathyl)-aminonethy1-a-(4-chlorphenyl}-benzylalkohol, 2-(2-Methylaainoäthyl)-aainoBethyl-c-(4-chlcrphenyl)-benxylalkohol, 2-(2-DliBethylaBlno-äthyl)-aainoBethyl-a-{4-chlcrphenyl)- _;

benzylalkohol» 2-(2-Methylacetylanino-äthyl)-«ainoBethyla-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-[l-(MethylaBlno)-äthyl]- : ο-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol, 2-[1-(Methylaoino)-butylΙα- (4-chlorphenyl)-benzylalkohol_y 2- (N-Methy 1-lf-äthoxycarbonyl aminomethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzyla3Jcohol, 2-(N-Methyl-H-ät heicy-carbony 1) -anincBe thyl-o- ( 4-f Iu or phenyl) -b emylalkohöl, 2-MethylamInomethyl-a-(4-chlorbenzyl/-benzylalkohol, 2-Methrl-

109931/21A4 aBinoBethyl-a-cyclohexen-dJ-yl-benzylalkohoi,

ORIGINAL INSPSCTED i

1*43265

2-(H-Mithyl-N-aoe tyi) -aainoraethyl-a- (4-chlorphenyl )-O-ao·ty1-benzy!alkohol, 2-( "I-Hethyl-N-acetyl)-aminomethyla-(4-f Iuorphenyl)>«-0-acetyl~benzylalkohol, 2-Methylamino-■ethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzyl*äthyläther, 2-(N~methyl- H-aoetyl)-aainonethyl-a-(3-trifluorDethyl-4-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohol, 2-[2-(N,N-Dinethyl-hydrazino)-athyl]-aminoB·thyl-a-(4-ohlorphenyl)-benzylalkohol·

Die ale Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der all- * j gemeinen formel II können nach an sich bekannten Ver- . \ fahren herhalten werden, beispielsweise durch Behandeln einer O-Acylbemsoesäure mit Zinkstaub in Essigsäure unter | Erhitzen·

Isoindoline der allgemeinen Formel V werden beispielsweise hergestellt durch Grlgnardierung eines Phthalimide mit einer Verbindung Z-Mg-HaI und anschließende Reduktion des entstandenen l~Hydroxy-3-oxoisoindoline.

für die Anwendung in der Therapie werden vorzugsweise geeignete Säureadditinnssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen PUIl- oder Trägerstoffen, Streck-,. Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickung3- oder Verdünnungsmitteln, .». Lösungsmitteln bzw. Löarungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektee gemischt, die eine enteraIe

• ·

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ORlGtNALlNSPSCTED '

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1*43265

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oder parenteral· Anwendung gestatten. Ale pharmazeutische Zubereitungsforoen konnten e.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in Trage, wobei außjfr den neuen Wirkstoffen noch Konservierung»- - oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffereubstansen und auch weitere Therapeutika, beispielsweise laxantien, zugefügt werden können· Sie pharnazeutisehen Zubereitungen sollen ia allgemeinen 10 - 100 ng, vorzugsweise 20 - 50mg ' Wirksubetanz pro Dosia enthalten. *

Sie folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung! '

Beispiel 1 (Verfahren A)

2-Methylaainoaethyl-a~(4-ohlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorld

12,3 g (0,05 Mol) 3-(4-$hlorphenyl)~phthalid wurden in 500 ml mit Methylamin gesättigtem Benzol gelöst. Sas Gemisch wurde in einem mit einem Calciumchloridrohr versehenem Kolben 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann unter Waaserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende 2-Methylaminocarbonyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol wurde aus Äthano^btroläther umkristallisiert. Pp. 150-152⁰C, Ausbeute 3,2 g (97 #).

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" f$43265

Bine lösung τοη 15,2 g (0,048 KoI) der cbigen 2-Hethylaeinocarbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 »1 Äther wurde zu einer am Rückfluß siedenden Suspension τοη 5,8 g (0,1 KoI) Llthiunfaluminiuahydrid in 2CO »1 Äther zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Ruckfluß erhitzt. Nach des Abkühlen wurde das überschüssige Lithliraaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydroxid-LSaung zerstört. Die festen Beetandteile wurden durch Filtration entfernt und die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Der Äther wurde im VasβerStrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und Chlorwasserstoff unter Kühlung bis zur schwachsauren Reaktion eingeleitet. Das Material kristallisierte auf Zugabe Ton Äther.

Das 2-Methylaminomethyl-a-( 4-ehlorphenyl)-benzylalkohol-

Ii'
hydrochiorid wurde aus AthanaMfther umkrlstallialert„

Pp. 224-|27°C; Ausbeute 9,3 g (71 #). Beispiel la

phenyl)-benzylalkohol

5,1 g 2-Methylaminonethyl-a~(4-chlorphenyl)-benzylalkohol wurden In 50 ml trocknen» iyridin gelöst und 2,1 g Ϊ

Chlorameisensäureäthylester unter äußerer Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden bei Baumtemperatur gelassen und danach zur Trockne

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ORIGINAL

Der Rückstand wurde in Essigsäure-äthylester gelöst und die lösung zuerst mit verdünnter Salzsäure» dann mit Wasser, dann ait Natriuaoarbonatlösung gewaschen und schließlich Über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt· Der ölige Rückstand kristallisierte beim Anreiben aus Cyolohexan-Petroläther (40 - 60⁰C)

Pp. 87 - 88⁰Cj Ausbeute 3,6 g (55 5t)

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• «4*3265

Beispiel 1 b

benzylalkohol-hydrochlorid

Eine lösung vcn 6 g 2~Methylaraincmethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid in 200 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff bei0Raumtemperatur gesättigt und das Gemisch dann eine Stunde am Rückfluß erhitzt· Die Lösung wurde 12 Stunden bei O⁰C'belassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltiert und aus Wasser umkristallisiert.
Fp. 231⁰O; Ausbeute 4,5 g (69 #)

Beispiel 2 (Verfahren A)

2~Methylaminomethyl--a-(4-brpmphenyl )-benzy !alkohol·» hydrochlorid

a) 17 g 3-(4-Bronphenyl)-phthalid wurden in 500 ml Benzol gelöst. Durch eine Glassinterfritte wurde Methylamin 1 1/2 Stunden bei 10⁰C eingeleitet. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur belassen. Der Hauptteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rest aus Äther/Petroläther umkristallisiert. £an erhielt 2-Methylaminocarbonyl-a-(4-bromphenyl)-benzylalkohol vom Pp. 144-145⁰C in einer Ausbeute von 18,5 g (98 56).

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ORIGINAL INSPSCTED

rs 4*326

b) Eine Lösung von 18„5 g der 2-Metbylaminocarbonyl-Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äther wurde zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 3,8 g Iiithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaliumhydrojcidlc'sung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Äther wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und Chlorwasserstoff bis zur schwachsauren Reaktion unter Kühlung eingeleitet. Nach dem Umkristallisieren, aus Methano^ther erhielt man das 2-Methylaminomethyl-a-^l-brompheny^-benzylalkohol-hydrochlorid vom Pp. 206- 207⁰C in einer Ausbeute von 12,7 g (65 #).

Beispiel 3 (Verfahren A)

2-Cyclohexylaminomethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol hydroohlorid

g 3-(4~Chlorphenyl)-phthalid wurden mit 17 g Cyclohexylamin 6 Stunden auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen. t£ wurde das Gemisch auf überschüssige 4n Salzsäure/Sie . (^ gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-

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' BAD ORIGINAL

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auszüge. wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (15 g) wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 5 g LithIumaluiEiniuahydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige lithiumaluminiumhydrid mit überschüssiger Kaiiumhydroxid-Lösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen. Daa Filtrat und die Waschlöaungen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2n Salzsäure und Chloroform verteilt. Die wässrige Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die Base mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Substanz wurde in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure in das Kydrochlorid überführt. Man erhielt das Z-Cyclohexylaninomethyl-a-C4-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Petroläther vom Fp. 198« 201⁰C in einer Ausbeute von 9,6 g (47 56).

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BAD

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Beispiel 4 (Verfahren_A)

2-Benzylam i nom e t hy 1~α~ (4-ohle rpher.y 1) -b enz y 1 alkohol··· hydrochlorld

Eine Lösung von 24,4 g 3-(4-'^hlorphenyl)-ph*.halicl und 40 g Benzylamin In 150 ml Äthanol wurde 10 Tage bei Raumtemperatur belassen. Der Alkohol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äther und überschüssiger 4n Salzsäure verteilt. Die Ätherauszüge wurden getrocknet und dann zur Trockne im Vakuum eingedampft·

Der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert· Man erhielt 22,5 g (64 £) 2-Beazylaminocarbonyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol vom Pp. 108-110⁰C·

11 g der 2-Benzylaminocarbonyl-Verbindung wurden in 150 al Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugegebene Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit- Tetrahydrofuran gewaschen« Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Nach der Elution mit Benzol/ 20 ?C Chloroform wurde das 2-Benzylaminomethyl-a-(4-chlor* phenylJ-benzylalkohol-hydrochlorid aus Äthanol/Petroläther

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re^:43^:265

nach Zugabe von ätherischer Salzsäure mit einem Fp. von EIEnnfUtxf in einer Ausbeute von 4,9 g (42 #) isoliert.

Beispiel 5

8 g des nach Beispiel 4 hergestellten 2-Benzylaminomethyl-a~(4-chlorphenyl)~benzylalkohols wurden in 600 ml Äthanol gelöst, 2 g Palladiumkohle (5 #) zugegeben und. das Gemisch in einer Was3erstoffatmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffauf nähme, was nach etwa 48 Stunden der Fall war, wurde vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückatand wurde an Kieselsäure mit Chloroform/Methancl/Ammoniak (90 i 9,5 : 0,5) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Äther/Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das 2-Aminomethyl-a-phenyl-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 216⁰C in einer Ausbeute von 3»5 g (59 ^).

Beispiel 6 (Verfahren A)

2-Meth.YlaminoaethyI«-tt-(3-trifluormethy !phenyl)-benzylalkohol· ttvdrochlorid

15 g 3-Trifluormethylphthalid wurden in mit Methylamin

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• f I

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gesättigtem Äthylalkohol aufgelöst und eine Stunde bei 2O⁰C belassen. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt den 2~Methyla:Dinomethyl-a-(3-trifluormethylphenyl)-benzylalkohol vom Fp. 99 in einer Ausbeute von 15 g (90 36).

14,3 g des 2-Methylaminoearbonyl-a-(3-trifluormethylphenyl)-benzylalkohols wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trocknem Tetrahydrofuran zugetropft· Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydfid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört und der anorganische Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im ^akuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äfhifr/ Petroläther umkristallisiert. Man erhielt das 2-Methylaminomethyl-a-(3-trifluormeth.ylphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid vom Fp. 160 - 162⁰C ein einer Ausbeute von 8,0 g (53 *). ■

BAD OBlGtNAL

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Beispiel 7 /

J?r/2-Hydroxyä thy])am incaig.thyl- α- (•i-chlorphenyjj^ benzylalkohol-hydrochlorld

50 g 3-(4~|hlorphenyl)~phthalid und 100 ml Äthanoiamin wurden 7 Stunden am Rückfluß erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde in Essigaäureäthylester aufgenommen und die Lösung nacheinander cit Wasser, 2 η Salzsäure, und gesättigter Natriumcarbonat! öaur.g gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Easigsäureäthyiester/Pexroläther umkristallisiert.
Pp. 98 - 100⁰C, Ausbeute 35 g (56 tf).

8 g des 2-Hydroxyäthylaminoearbonyl~a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohols wurden in 200 ml trocknen) Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren und in einer StickstoffatmDsphäre w 3 g MthiumaiuminiJiEhydrid zugesetzt. Das (ieniiach wurde dann unter Rühren 17 Stunden an Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lithiumalanat. wurde unter Kühlung durch tropfenweise Zugabe von Wasser zerstört, das Gemisch . filtriert und der anorganische Rückstand mehrere Male mit Äther ausgewaschen. Die vereinigten organischen Piltrate wurden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlprid überführt und aus Äthanol/ /' Äther umkristallisiert. Man erhielt das^-Hydroxyäthyil)-aminoäthyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol-hydrochlorid

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BAD OfHGiNAL.

■'- te'43'265

vom Fp. 157-161⁰C in einer Ausbeute von 4,5 g (42 $>), Beispiel b( '(ji^ftmmufiih

2-Me thylam i nein e thy1-tt-pheny1-b e nzy lalkoho 1-hydrο chlor id 42 g 3-Phenylphthalid wurden in 1500 ml Äthanol aufgelöst. Die Losung wurde unter Eiskühlung mit Methylamin gesättigt und 4 Tage bei Taumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der 2-Methy1-aminocarbonyi-a-phenyl-tenzylalkohoi aus Äthancl/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 41,5 g (74,5 £).

Die Substanz wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran zügetropft. Das Gemisch wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überechüesige Lithiunalualr-iumhydrid wurde durch überschÜBBige Kaliumhydroxidlbaung zerstört. Die festen Bestandteile wurden durch Filtration entfernt und ttehrmals mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Das FiItrat und die •Waschlösungen wurden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Yakjflum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und Chlorwasserstoff unter Eiskühlung eingeleitet. Die sich abscheidenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 2-MetT ylaminomethyl-s-phenyl-benzylalkohol-hydro-

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Chlorid vom Pp₀ 224-225⁰O in einer Ausbeute von 28,7 g (73 f>) erhielt.

Beispiel 9 (Verfahren A) _f ^:

2-[2-(N.N-Dimethylhydrazinc)äthyljaminoBethyl-α-(A- .

chlorphenyl)-benzylalkohol~hyarochlorid :'

Zu einer lösung von 24,4 g 3-(4-£hlorphenyl)phthaIid ■* ^ in 100 ml Benzol wurden 15,5 g Ν,Ν-Dimethylhydrazino-

äthylamin zugefügt, das Gemisch 8 lage bei Raumtemperatur * . / belassen und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. . [

j

Der Rückstand wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 16 g

Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml Tetrahydrofuran züge- i

tropft· Das Gemisch wurde 9 Stunden aa Rückfluß erhitzt L

und dann 4 Tage bei Raumteaperatur belassen. Bas Über»

schüssige lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger [

Kaliumhydroxidlüsung zerstört. Die festen Bestandteile '

* I

^ wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetra- [

hydrofuaan ausgewaschen. Die mit dem Piltrat vereinigten L

Waschlösungen wurden 3 Mal mit Je 100 ml 2n Salzsäure |

extrahiert. Die sauren Auszüge wurden mit einem Überschuß ;

an gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht ^

und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten.Ä-cher- ί

auszüge wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann ^

" N

im Vakkuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde \\ in Äthanol aufgenommen und unter Kühlung Chlorwasserstoff

- 1099>f/2U4

ORiGfNAL INSPECTED

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eingeleitet. Nach Zugabe von Äther schieden sich Kristalle ab, die aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurden. Man erhielt das 2-[2-(N,N-Dimethylhydrazino)äthyl]-aminomethyl-a-^-chlorphenylJ-benzylalkohol-hydrochlorid

tr

vom Pp« 184-187⁰C in einer Ausbeute von 16,1 g (40 #). ^]

Beispiel 10 (Verfahren A)
2-Methylaminomethyl--a-cyolohexen-(l)-yl-benz ₍ Ylalkohol- ' λ

hydrochlorid ·

Eine Lösung von 50 g 3-[Cyclohexen-(l)~yl]phthalid in 750 ml Benzol und 500 ml Äthanol wurde mit Methylamin unter Biskühlung gesättigt«, Bas Gemisch wurde 7 Tage bei Raumtemperatur belassen, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rücketand aus Äther/Petrol- [_:

äther umkristallisiert.

Pp. 102 - 106⁰C, Ausbeute 45 g (78 *).

36 g des 2~Methylaminocarbonyl-a~cyclohexen-(l)-yl~ benzylalkohol wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst « und zu einer am Rückfluß siedenden Suspension von 17 g Γ

f. Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran züge- ';.

tropft. Das Gemisch wurde 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. *_r Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit über- '£ _#schüssiger Kaliumhydroxidlösung zerstört. Die Peststoffe - ^ wurden durch Filtration entfernt und mehrmals mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die mit dem Piltrat vereinigten

.109111/214« —-i

1«*43^:265

Wa3chiösungen wurden'la Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und unter Eiskuhlung Chlorwassefatoff eingeleitet. Die auf Zugabe von Äther sieh abscheidenden Kristalle wurden au3 Äthanol/ Äther umkristallisiertο Man erhielt das 2-MethylaminomethyΙα-cyalohexen-(l)-yl-benzylalkohol-hydrochlorid vom Fp. 161-163⁰C in einer Ausbeute von 28 g (72 #).

Beispiel 11 (Verfahren A)

2~Methylaroinomethyl-»a-(4"-chlorbenzyl)-benzylalkohol Eine lösung von 35 g 3-(4-Chlorbenzyl)phthalid in 1000 ml Äthanol wurde unter Eiskühlung mit Methylamin gesättigt, 3 Tage bei Raumtemperatur belassen, und erneut unter Eiskühlung mit Methylamin gesättigt. Man ließ das Gemisch eine weitere Woche bei Raumtemperatur stehen und zog dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 28,8 g (63,5 Si)

17 g des 2-Methylaminocarbonyi-a-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohols wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu ' einer am Rückfluß siedenden Suspension von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das •Gemisch wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige. Lithiumaluminiumhydrid wurde mit überschüssiger

•108831/2144 ' bad original

Kaliumhydroxidlösung zerstört. Man filtrierte von den Feststoffen ab, die wiederholt mit Tetrahydrofuran ausgewaschen wurden. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschlösungen wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und dann zur Trookr.e eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Petroläther erhielt man 10,2 g (63,5 $) 2-Methylaminomethyl-a-(4-chlorbenzyl)-benzylalkohol vom Fp. 98- 100⁰C.

Beispiel 12 (Verfahren B)

2-(N-Methyl«-N-acetyl)-aminomethyl-q-(4-chlorphenyl)-0-acetyl-benzy!alkohol

66 g l-(4-Chlorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 700 ml Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, der Haup-teeil dea Acetanhydrids sodann im Vakuum abgezogen und die konzentrierte Lösung bei O⁰C belassen. Die auskristallisierte Verbindung wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Fp. 135⁰C, Ausbeute 17,5 g (81,6 #)

Beispiel 13

2-Methylaminome thyl -α- (4 -chlorphenyl; -benzylalkohol-hydro chlorid

187 g des nach Beispiel 12 hergestellten 2-(N-Methyl-N-

109831/2144

0W8IHAL

1W3265

•cetyr)-aBinomethyl-a^4-ehlorphenyl)-0-acetyl-benzyl-•lkohole sowie 500 ml 50 jSiger wässriger Kaliumhydroxid-18sung in 1200 ml Äthylenglykol wurden 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach des Abkühlen wurde die Lösung mit 3000 g Eis versetzt und 5 Mal mit je 500 ml Essigsäure« methylester extrahiert. Die vereinigten Essigester-AuszUge wurden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, W Der Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das HydroChlorid ausge-' fällt.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydro-Chlorid einen Schmelzpunkt von 226 - 227⁰C. Ausbeute 135 g (84 i)

Bei spie1_14. (Verfahren B)

fe 2j^(jJ-Me t hyl-N-a ο e ty 1) -.aminqmg:thv_l-a-· (4«-f Iu ρ rpheny 1 λ -O-iacetyl-bengylalkohol

50 g l-(4-Fluorphenyl)-N-methylisoindolin wurden in 500 ml Acetanhydrid gelöst und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Hauptteil des Acetanhydrids wurde im Vakuum abgezogen und die konzentrierte Lösung bei O⁰C zur Kristallisation . stehengelassen. Die Diacetyl-Verbindung wurde abgesaugt j mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 51,7 g (71,5 *);Fp. 106⁰C

109831/21U

ORIGINAL INSPECTED

"IV&3265

Beispiel 15

2-Methylaminomethyl-a-(4-fluorphenyl)--benzylalkohol- hydrochlorid

50 g 2-(N~Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-a-(4--fluorphenyl)-· O-acetyl-benzylalkohol und 125 ml 50 #iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden in 250 ml Äthylenglykol eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde mit 1000 g Eis verdünnt und 5 Mal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äfhanol aufgelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydrochlorii

Chlorid einen Schmelzpunkt von 231⁰Co Ausbeute 31 _f 2 g

Beispiel 15a

2-(N-Methyl-N~äthoxycarbonylamino)-»a-(4~fluorphenyl)- benzylalkohol

Ausgehend von 5,8 g 2-Methylaminomethyl-a-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol wurden 4 g reines Produkt (53 #H Ausbeute) nach dem Verfahren des Beispiels 1 a erhalten. Das öl kristallisierte nicht, zeigte jedoch die dem Chlor-analogen

entsprechenden

109831/2 UV ' ,

ORIGINAL INSPECTED

* β"

1«*3265

- 26 -

Infrarot- und NMR-Spektren. Beispiel 16 (Verfahren B)

2~Methylaminomethyl-tt-(2-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid

12 g l~(2-Calorphenyl)-2-methylisoindolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Acet-P anhydrid wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest mit

verdünntem wässrigen Ammoniak behandelt und 5 Mal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäi^ue, Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der aus 15 g eines dunklen Öles bestehende Rückstand wurde in 70 ml Äthylenglykol und 55 öl 50 jGiger wässriger ^ Kaliumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 g Sis verdünnt und 3 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde im Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 9 g (61 %), Pp. 205⁰C.

109831/2144 ⁴

ORIGINAL INSPECTED

•1W3265

Nach dem Verfahren des Beispiels 16 wurde aus 70. g l-(3-Chlorphenyl)-2-methyliaoindolin 25 g (29 f>) 2-Methylaminomethyl-a-(3-chlorphenyl)-benzylalkoholhydrochlorid vom Pp. 174⁰C erhalten.

Beispiel 17 (Verfahren B)

2-n~Butylamlnomethyl-tt-(4-ohlorOhenyl^benzylalkohol hydrochlorld

10 g l-(4-Chlorphenyl)-2-n-butylisoindolln und 100 ml

Acetanhydrid wurden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Acetanhydrid wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und verdünntem Ammoniak behandelt.

Die organische Substanz wurde 3 Mal Bit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumcarbonat lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der dunkelbraune, ölige Rückstand, wurde an Kieaelgel in der üblichen Weise unter Verwendung eines Chloroform-Methahol-Ammoniak-Genischee (97 : 3 : 0,5 Vol.# ) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion bestand aus 6 g eines hellgelben Öls, das für die folgende Reaktion als solches eingesetzt wurde.

109831/2144

6 g dee nach dem obigen Verfahren erhaltenen Öles, 30 al Äthyl eng ljrkol und 15 si 50 #iger wässriger Kaliumhydroxidlösung wurden 6 Stunden an Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde 3 Mal mit je 50 ml Xther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde duroh Neutralisation mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochiοrid überführt und der kristalline Niederschlag aus Xther/Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3,2 g (27 Ji), Pp. 102-105⁰C

Beispiel 18 (Verfahren B)

2-Isobutylai!iinomethyl-a--(4~chlorphenyl)«benzylalkoholhydrochlorid

18 g l-(4-Chlorphenyl)-2-isobutylisoindolin wurden in 180 al Acetanhydrid 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf ein VcIumen von etwa 50 al durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und dann auf Eis/Ammoniak gegossen. Die Diacetylverbindung wurde mit Äther extrahiert, die vereinigten- Ätherauszüge mit Säure, Wasser und gesättigter NatriumcarbonatIusung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und echliefllioh zur Trockne eingedampft..Die erhaltenen 17 g des dunklen Öls wurden in 90 ml Äthylenglykol gelöst und nach Zugabe von 45 ml 50 jtigcr wässriger Kaiiumhydroxidlö sung IO Stunden

.109831/2144

ORtGiNAL

1&43265

aas Rückfluß erhitet. Naoh Verdünnen mit 200 g Eis wurde das Material 3 Mal mit je 200 ml Äther extrahiert, die vereinigten ÄtherauszUge alt 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 600 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Methanol als Elxstionamittel chromatographiert. Das gereinigte Material wurde In Äther gelöst und mit ätherischer SaIs- * säure ausgefällt. Nach dem Um*kristallxsieren aus Äthanol/Äther erhielt man 6 g (28 £) des Hydrochloride vom Pp. 154⁰C

Beispiel 19

2-(N-Methyl~N-acetyl)"-aminom8thyl-a-(3'*trifluormethyl- 4-chlorphenyl)-0~acetyl-benzylalkohol 10 g l-(3-Trifluornethyl-4-chlorphenyl)-2-methyliso indolin und 100 ml Acetanhydrid wurden 1 Woche am Rück- ι fluß erhitzt..Der .Hauptteil des Acetanhydride wurde la

Vakuum entfernt und der Rückstand mit Eis und Ammoniak

behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumcarbonat-

Ib'sung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt.

man 12,5 g der dunkelöligen Ο,Η-Diacety!-Verbindung.

.1CUB31/2U*

Beleplel 20

2-Me thylaminomethy1-g-(3-trifluorme thyl-4-chlorphenyl)- benzylalkohol-hydrochlorid

12,5 g dee öligen 2-(N-Methyl-N-acetyl)-aminomethyl-a- (3-trifluormethyl-^-chlorphenyl)-O-acetyl-benzylalkohols, 40 ml 50 jCiger Kaliumhydroxidlösung und 120 ml Äthylen glykol wurden 2 Stunden an Rückfluß erhitzt. Bas Gemisch wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter

Salzsäure angesäuert. Das auskristallisierte Hydroehlorid

wurde 2 Mal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbaute 7 g (69 Ji), Pp. 253⁰C

Beispiel 21 (Verfahren B)

2-(N-Methyl-N-acetyl)~aminoaethyl-g-(4-methylphenyl)-0-ac etyl-b ensylalkoho1

36 g l-(4-Methylphenyl)-2-methylisoindolin und 360 ml Acetanhydrid wurden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Etwa 300 ml Acetanhydrid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest auf Eis/konz. Ammoniak gegossen. Die Diacety!verbindung wurde 5 Mal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. per Äther wurde abgezogen und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 33 g (63 Jt), Pp. 96⁰C

30a 109831/2U4 '

ORIGINAL

·■"· -1949265

Beispiel 22

2-Methylaainoi3ethyl-a-( A-methylphenyD-ber.. ylalkohol-hydrochlorid

20 g 2-(N-Methyl-N»acetyl)-aminoaethyi-a-(4-inethylphenyl) · -O-acetyl-benzylaikohol wurden in einem Gemisch aus 120 ml Ä⁴.hyienglykol und 60 ml 50 jtiger wässriger Kaliunfnydroxidlösung 2 Stunden aas Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Lösung nit 3OC ml Waseer verdünnt und 2 Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Waseer gewaschen, ül~er Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum 2¹Ur Trockne · " abgezogen. Der Rückstand kristallisierte bei der Behandlung; mit ätheri3?her Salzsäure und das daraus entstehende Hydrcchierid wurde aus Äthancl/Äther uxkristallisiert. Ausbeute 13 g (7? +) _t Fp. 218- ⁰

109831/2U4

Claims

Patentansprüche

1. α-Substituierte 2-Amino-methyl-benzyläkohole der allgemeinen ϊοπηβΐ

R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Aoyl- oder Alkoxyoarbonylrest,

R, Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkyl- , Alkylaminoalkyl-, Sialkylaminoalkyl-, Aoylaminoalkyl-, Aoylalkyla*inoalkyl oder N-Alkyl- bzw. ff,N-Dialkylhydrazinoalkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Benzyl· gruppe, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder IU Wasserstoff bedeuten muß,

Rj Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aoylgruppe,

Z den Rest "Λ^/ , den Cyolohexenyl- oder den

Rg Benzylrest, der ggf. duroh Halogezyfeubstituiert ist,

R,- Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethyl-

gnippe und

109831/2U4

M3\lß unter lagen !Art. 111 Ats, l wt. l Satz 3 4e· Ändaruneaaea. y. 4.3-

-je-

Wasserstoff, ein Kalcgenatom oder die Methylgruppe

bedeuten und deren Säureadditicnssalze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₂ - NH - CH₅

CH-OK

*6

f worin t

Rc ein Halogenated oder die Trifluoroethylgruppe und ' ι

Rg Wasserstoff_v ein Halogenated oder die Methylgruppe \

bedeuten und deren Säureadditionasalee. i

· 2-MethylajD inon ethyl-α- (4-chlorphenyl) -benzylalkohol und dessen Säureadditionssalze..

4· 2-Methylamincx*thyl-a-(4-fluorphenyl)-benzylalkohol und dessen Säareadditionssalze.

ORIGINAL INSPECTED

109831/2144 . ■ I

5. Verfahren but Herstellung τοη α-substituierten 2-Aminomethy1-benzy!alkoholen der allgemeinen formel

R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Aoyl- oder Alkoxyoarbonylrest,

R₅ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Hydroxyalkyl^ et mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylamlnoalkyl-, Aoylaminoalkyl-, Aoylalkylaminoalkyl- oder H-Alkyl- bzw· H, N-Dialkylhydrazinoalkylgruppe oder eine Oyoloalkyl- oder Bensylgruppe, wobei mindestens einer der Reste R₂ oder R₅ Wasserstoff bedeuten muß,

R₄ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Aoylgruppe,

Z den Rest ~"*C__p< 1 den Cyolohexenyl- oder den Bensylrest, der ggf. durch Halogen substituiert ist,

Rc Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Irifluormethylgruppe und

Rg Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Methylgruppe

bedeuten, daduroh gekennzeichnet, daß man *^y*^:- 109831/2144"

- * - le

a) £ Phthalid der allgemeinen Formel

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,- mit einem Amin der allgemeinen Formel

HK

worin R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt- und die so erhaltene Verbindung der Formel

Il

C-N

CH - OH

J-

worin B^, R« und Z die oben angeführte Bedeutung besitzen in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels geeigneten komplexen Hydriden, in das Endprodukt der allgemeinen Formel I tiberführt, oder

1Q9831/2144 original

·1β<3265

daß man
b) ein Isoindolin der allgemeinen Formel

worin R, und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Acylanhydrid in eine* Verbindung der allgemeinen Formel

^CH2-H

CH - OAq
Z

worin R, und Z die oben angeführte Bedeutung besitzen und Ac eine Acylgruppe bedeutet, umwandelt, diese Verbindung gewünschtenfalls nach üblichen Methoden entacyliert, und daß man gegebenenfalls das so "erhaltene Endprodukt in ein physiologisch unbedenJcliches Säureadditicnssalz Überführt.

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ORIGINAL IHSPiQTED

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Rg Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogen-Ameisensäureumsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß man in eine Verbindung der Formel Xi worin R^ oder R* Wasserstoff bedeuten» nach, üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid / oder einem Dialkylsulfat, eine Alkylgruppe einführt.

8· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dafl man »ine. Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R* Wasserstoff bedeutet, in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart mit einer Halogenwasserstoffsäure, veräthert.

9» Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R, den Bensylrest bedeutet» hydriert.

10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenkliche -Säureadditionssalze in einer Dosierung von 10 - 100 mg, vorzugsweise ZO - 50 mg pro Dosis.

109831/2UA original inspected ·

3f

11· Methode zur Bekämpfur.g der Fettsucht bei Warmblütern Kittels einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem Laxans.

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ORIGINAL INSPECTED