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DE1237574B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

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Publication number
DE1237574B
DE1237574B DES91838A DES0091838A DE1237574B DE 1237574 B DE1237574 B DE 1237574B DE S91838 A DES91838 A DE S91838A DE S0091838 A DES0091838 A DE S0091838A DE 1237574 B DE1237574 B DE 1237574B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
melts
xanthenyl
recrystallization
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DES91838A
Other languages
English (en)
Inventor
John W Cusic
Peter Yonan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB2513164A external-priority patent/GB1038730A/en
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE1237574B publication Critical patent/DE1237574B/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

DEUTSCHES WTWWS PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
DeutscheKl.: 12p-6
Nummer: 1 237 574
Aktenzeichen: S91838IVd/12p
Anmeldetag: 2. Juli 1964
Auslegetag: 30. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- Verfahren.zur Herstellung von
stellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Piperazinderivaten Formel
in der η die Zahl 0, 1 oder 2, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Dimethylamine-, Diäthylaminoäthoxy-, Acetamido- oder Cyangruppe oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest, einen Styryl-, Pyridyl- oder Ferrocenylrest und Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Fluorenyliden-, Indanyliden-, Phenylcyclohexyliden- oder l-Alkyl-piperidyliden-(4)-rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe darstellen, und von ihren Salzen.
Die Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiulcerogene Eigenschaften, was durch Verhinderung von Magengeschwürbildung bei Shay-Ratten demonstriert wird. Außerdem verhindern diese Verbindungen die hepatische Cholesterinsyn these.
Verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung mit dem aus der .österreichischen Patentschrift 203 504 als antiulceriöses Mittel bekannten 1 - [2' -(o- Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]- 4- (0- methylbenzyl )-piperazin verglichen. Wie in Arzneimittel-Forschung, 10 (1960), S. 588 bis 601 dargelegt wird, ist dieses Mittel besonders bei parenteraler Verabreichung wirksam.
Anmelder:
G. D. Searle & Co., Chicago, Jll. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H.-J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beili Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst, Adelonstr. 58
Als Erfinder benannt:
John W. Cusic, Skokie, JU.;
Peter Yonan, Chicago, Jll. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. Juli 1963 (293 137)
A. Bestimmung der antiulceriösen Wirksamkeit
Gruppen männlicher Charles-River-Ratten, Gewicht 200 bis 250 g, läßt man 72 Stunden fasten, dann wird der Pylorus (Magenausgang) abgebunden. Anschließend werden einigen Gruppen der Tiere sofort bestimmte Dosen der Testverbindung in wäßriger Lösung oder als Suspension in 1 cm3 wäßriger Salzsäure per oral verabreicht. Nach 19 Stunden werden die Ratten getötet, und der Magen wird entfernt. Die Magenschleimhaut wird bei schwacher Vergrößerung untersucht. Im nichtsekretorischen Teil des Magens (Vormagen) vorhandene Geschwüre werden größenmäßig unterteilt und gezählt. Dann werden Größe und Anzahl der Geschwüre, die während der 19 Stunden bei den mit der Testverbindung behandelten Gruppen von Ratten entstanden, mit denjenigen verglichen, die bei einer Kontrollgruppe hervorgerufen wurden, d. h. bei Tieren, die in der gleichen Weise behandelt wurden, denen jedoch keine Testverbindung verabreicht wurde. Eine Testverbindung gilt als wirksam, wenn ihre geschwürhemmende Wirkung bei einem Wahrscheinlichkeitsgrad von 0,05 oder darunter deutlich merkbar ist.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in folgender Tabelle wiedergegeben.
709 547/408
Tabelle I Verbindung
l-[2'-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-(o-methylbenzyl)-piperazin (Vergleichssubstanz)
l-Benzylidenamino-4-thioxanthenyl-piperazin -Benzylidenamino-4- [xanthenyl-(9')-methyl]-piperazin
l-[Pyridyl-(4')-methylenamino]-4-(2"-chlor-xanthenyl)-piperazin
l-(2'-Fluorbenzylidenamino)-4-xanthenyl-piperazin -(4'-Hydroxybenzylidenamino )-4-xanthenyI-piperazin
l-[4'-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-benzylidenamino]-4-xanthenylpiperazin
-(4'-Cyanbenzylidenamino)-
4-xanthenyl-piperazin I-(Styrylmethylenamino)-
4-xanthenyl-piperazin I-(Ferrocenylmethylenamino)-
4-xanthenyl-piperazin l-(4'-Acetamidobenzylidenamino)-
4-xanthenyl-piperazin l-(4'-Dimethylaminobenzylidenamino)-4-xanthenyl-piperazin -Piperonylidenamin o-4-thioxan-
thenyl-piperazin l-Isopropylidenamino-4-xanthenyl-
piperazin
l-[a-{Pyridyl-(4')}-äthylidenamino]-
4-xanthenyl-piperazin I-(Cyclododecylidenamino)-
4-xanthenyl-piperazin l-[l'-Methyl-piperidyliden-(4')-amino]-4-xanthenyl-piperazin
Dosis
(mg) 		Bewer
tung
10,0 nicht
wirksam
0,5 wirksam
0,1 wirksam
0,5 wirksam
10 wirksam
5 wirksam
1 wirksam
5 wirksam
10 wirksam
10 wirksam
5 wirksam
10 wirksam
1 wirksam
5 wirksam
2,5 wirksam
10 wirksam
0,5 wirksam
20
Verbindung Dosis
(mg) 		Bewer
tung
5 l-(4'-Phenyl-cyclohexylidenamino)- 5 wirksam
4-xanthenyl-piperazin
1-[1 '-Indanyliden-( 1 ')-amino]- 1 wirksam
4-xanthenyl-piperazin
io l-[Fluorenyliden-(9')-amino]- 0,05 wirksam
4-xanthenyl-piperazin
Die Vergleichssubstanz wurde also bei einer Dosierung von 10 mg als unwirksam bewertet, während alle erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Dosierungen von 10 mg oder weniger als wirksam bewertet wurden.
B. Bestimmung toxischer Wirkungen
Antiacetylcholinwirksamkeit in vitro
Ein Segment vom Ileum eines Kaninchens wird herausgeschnitten, von Fettgewebe gereinigt und in Tyrodelösung suspendiert. Die Muskelbewegung wird mit Hilfe eines Kymographen gemessen, an dessen Hebel das Ileumsegment befestigt ist. Durch Zugabe von Acetylcholin in die Tyrodelösung (Standardkonzentration 4,6 μg/cm3) wird eine Muskelkontration hervorgerufen. Der zu testende Stoff oder Atropinsulfat wird in immer größeren Portionen zugegeben, bis eine Konzentration erreicht ist, durch die die Amplitude der Muskelkontraktion um mehr als 50°/o verringert wird. Jede Konzentration wird 7 Minuten getestet, in 8 Minuten langen Zwischenzeiten wird die Tyrodelösung erneuert. Es wird die Dosis der zu testenden Verbindung, die notwendig ist, um eine 50%ige Minderung der durch das Acetylcholin herbeigeführten Kontraktion des Kaninchenileums zu bewirken, mit der entsprechenden Atropinsulfatdosis verglichen. Eine Verbindung gilt als wirksam, wenn ihre wirksame Dosis 1% oder mehr der wirksamen Atropinsulfatdosis beträgt.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Tabelle II
Verbindung Bewertung Wirksamkeit
Vergleichssubstanz wirksam 12,5% der wirksamen Atropindosis
l-Benzylidenamino-4-thioxanthenyl-piperazin nicht wirksam <0,1% der wirksamen Atropindosis
l-[Pyridyl-(4')-methylenamino]-4-(2"-chlor-
xanthenyl-piperazin nicht wirksam <0,l°/o der wirksamen Atropindosis
l-(4'-Hydroxybenzylidenamino)-4-xanthenyl-
piperazin nicht wirksam <0,1% der wirksamen Atropindosis
l-Piperonylidenamino-4-thioxanthenyl-piperazin ... nicht wirksam < 0,1% der wirksamen Atropindosis
l-[l'-Methyl-piperidylidenamino]-4-xanthenyl-
nicht wirksam <0,1% der wirksamen Atropindosis
l-[Fluorenyliden-(9')-amino]-4-xanthenyl-piperazin nicht wirksam <0,1% der wirksamen Atropindosis
Aus dem vorstehenden Versuch geht hervor, daß
1. die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine 65 2. die Vergleichssubstanz mit einer durchschnittWirksamkeit von weniger als 0,1% der Atropin- liehen Wirksamkeit, die 12,5% derjenigen von sulfatwirksamkeit besaßen und somit praktisch Atropinsulfat betrug, als wirksam bewertet unwirksam waren, wurde;
3. ferner zeigte die Vergleichssubstanz eine lang andauernde, irreversible Wirkung auf das isolierte Ileum (Krummdarm), d. h., das Ileum zog sich weder bis zum erwarteten Grad zusammen, noch behielt es durch Acetylcholinverabreichungen bewirkte Kontraktionen bei.
Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen keine toxischen Nebenwirkungen besitzen, wie sie bei atropinartigen, anticholinergischen Mitteln auftreten, während die Vergleichssubstanz erheblich anticholinergisch wirkt. Man kann also von der Vergleichssubstanz erwarten, daß sie toxische Wirkungen hervorruft, wie trocknen Mund und trockne Kehle, starken Durst, Schluckbeschwerden und Heiserkeit beim Sprechen, Erweiterung der Pupillen, Ekel, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, beschleunigten Herzschlag, und bei größeren Dosierungen Stupor und Koma. Außerdem sind die unter 3 aufgezeichneten Wirkungen der Vergleichssubstanz besonders nachteilig, da diese Verbindung auch toxische Wirkungen auf andere Muskelgewebe, z. B. das Herz, hervorrufen kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden dadurch hergestellt, daß man entweder
a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri ^R
^(CH2)n-N N-NH2 verwendet, worin Z ein Sauerstoffatom ist, jedoch können auch Acetale, Ketale, Dicarboxylate und Imino- und Hydrazoderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines niederen aliphatischen Alkohols, z. B. Äthanol, 2-Propanol oder 2-Butanol, eines aromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol, Xylol oder Toluol, oder in Wasser oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls kann als Lösungsmittel auch ein Uberschuß der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden.
Wird als Lösungsmittel ein aromatischer monocyclischer Kohlenwasserstoff verwendet, so kann das bei der Reaktion gebildete Wasser mit diesem azeotrop abdestilliert werden. Diese Umsetzung, die gewöhnlich bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, läßt sich durch Anwendung erhöhter Temperaturen oder durch Zusatz katalytischer Mengen von Mineralsäuren oder organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Toluolsulfon- oder Essigsäure, beschleunigen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man ein I-Nitrosopiperazin der allgemeinen Formel
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R 2N
R3 7
40
>C = Z
III
50
worin Z ein Sauerstoffatom bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ \ /R2
HN N-N = C\ IV
x ' xR3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri
// ' χ
-R
χ χ V
•ΌΗ
V // 6b
in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Säure umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Bei der Verfahrensweise a) werden als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalialuminiumhydrid oder einem Alkaliborhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Die Nitrosoverbindungen der allgemeinen Formel VI, worin η die Zahl O bedeutet, können zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß ein 9-Hydroxy-xanthen oder 9-Hydroxy-thioxanthen mit I-Nitrosopiperazin in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, können auch durch Umsetzung eines 9-Chlorcarbonyl-xanthens oder -thioxanthens mit I-Nitrosopiperazin und Reduktion des erhaltenen Amids mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, das sowohl die Amidgruppe als auch die Nitrosogruppe reduziert, hergestellt werden.
Die Verfahrensweise b) wird zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z. B. Heptan, Nonan, Benzol, Xylol oder Toluol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Wird als Lösungsmittel ein aromatischer monocyclischer Kohlenwasserstoff angewendet, kann das bei der Reaktion entstehende Wasser azeotrop abdestilliert werden.
Bei dieser Umsetzung können sowohl organische Säuren als auch Mineralsäuren, z. B. Essig-, Malein-, p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, zugesetzt werden. Durch erhöhte Temperaturen wird die Umsetzung, die auch bei Zimmertemperatur durchführbar ist, beschleunigt.
1
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden durch Reduktion von I-Nitrosopiperazin mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. einem Alkalialuminiumhydrid oder einem Alkaliborhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzen des erhaltenen I-Aminopiperazins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel hergestellt.
Für die Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren kommen organische und anorganische Säuren, z. B. Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Äpfel-, Malein-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzil-, Glucon- und Ascorbinsäure in Frage.
Die in den folgenden Beispielen enthaltenen Mengenangaben sind Gewichtsteile.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 Teilen l-Amino-4-xanthenyl-piperazin in 48 Teilen Propanol-(2) wird eine Lösung von 4 Teilen Benzaldehyd in 16 Teilen Propanol-(2) und ein Tropfen Essigsäure gegeben. Das entstandene Gemisch wird etwa 5 Minuten zum Sieden erhitzt, worauf sich im Gemisch Kristalle bilden. Das Gemisch wird gekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert. Man erhält eine Ausbeute von 95°/o l-BenzyIidenamino-4-xanthenyl-piperazin; F. 197 bis 198°C In analoger Weise wurden hergestellt:
1 - Benzylidenamino - 4 - thioxanthenyl - piperazin, das bei etwa 163 bis 164°C schmilzt;
l-Benzylidenamino-4-(2'-chlor-xanthenyl)-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther bei etwa 208 bis 209°C schmilzt;
1 -Benzylidenamino-4 - [xanthenyl-(9)-methyl]-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei etwa 158 bis 159°C schmilzt;
1 - [Pyridyl - (4') - methylenamino] - 4 - (2" - chlorxanthenyl)-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther bei etwa 219 bis 220" C schmilzt.
Die benötigten Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen hergestellt:
a) Ein Gemisch aus 20 Teilen 9-Hydroxy-xanthen, 12 Teilen I-Nitrosopiperazin und 6 Teilen Eisessig in IlOTeilen Toluol wird 16 Stunden in einem mit Wasserabscheider versehenen Reaktionskolben zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel verdampft, worauf kristallines l-Nitroso-4-xanthenyl-piperazin zurückbleibt, das aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan umkristallisiert wird; F. etwa 182 bis 183
Eine Lösung aus 22 Teilen l-Nitroso-4-xanthenylpiperazin in 280 Teilen Tetrahydrofuran wird portionsweise in eine Suspension von 6 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 350 Teilen Tetrahydrofuran eingetragen. Das Gemisch wird dann 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und danach gekühlt und durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser zersetzt. Darauf werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, worauf 574
man kristallines l-Amino-4-xanthenyl-piperazin als Rückstand erhält, das aus Hexan umkristallisiert wird und bei etwa 136 bis 137 0C schmilzt.
b) In analoger Weise erhält man I-Nitroso-4-thioxanthenyl-piperazin, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei etwa 158 bis 163°C schmilzt und daraus I-Amino-4-thioxanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei etwa bis 149°C schmilzt.
c) Zu einem Gemisch aus 36 Teilen Triäthylamin und 225 Teilen Chloroform wird zuerst portionsweise eine Lösung aus 25 Teilen 9-Chlorcarbonyl-xanthen in 75 Teilen Chloroform und dann portionsweise eine Lösung aus 13 Teilen I-Nitrosopiperazin in Teilen Chloroform gegeben. Das entstandene Gemisch wird dann 3 x/2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, gekühlt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf man I-Nitroso-4-(xanthencarbonyl)-piperazin erhält.
Die Reduktion von 11 Teilen dieser Nitrosoverbindung mit 10 Teilen Lithiumaluminiumhydrid nach dem oben angegebenen Verfahren ergibt I-Amino-4-(xanthenylmethyl)-piperazin.
Beispiel 2
In analoger Weise' wie im Beispiel 1 angegeben wurden hergestellt:
l-(2'-Fluorbenzylidenamino)-4-xanthenyl-piperazin, das bei etwa 162 bis 163°C schmilzt;
l-(4'-Chlorbenzylidenamino)-4-xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei "211 bis 212°C schmilzt;
- (4' - Hydroxybenzylidenamino) - 4 - xanthenylpiperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Äthanol t& etwa 197 bis 198gC schmilzt;
l-[4'-(/i-Diäthylaminoäthoxy)-benzylidenamino]-4-xanthenyl-piperazin, das bei etwa 127 bis 1280C schmilzt;
- Piperonylidenamino - 4 - xanthenyl - piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei etwa 191 bis 193°C schmilzt;
-(4- Cyanbenzylidenamino) - 4- xanthenyl - piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Hexan bei etwa 184 bis 185°C schmilzt;
l-(Styrylmethylenamino)-4-xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan bei etwa 122 bis 123°C schmilzt;
- [Pyridyl - (2') - methylenamino] - 4 - xanthenylpiperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Propanol-(2) und Äthanol bei etwa 138 bis 142°C schmilzt;
l-(Ferrocenylmethylenamino)-4-xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan unter Zersetzung bei etwa 200 bis 2030C schmilzt;
l-(4'-Acetamidobenzylidenamino)-4-xanthenylpiperazin, das bei etwa 207 bis 209°C schmilzt; - (4' - Dimethylaminobenzylidenamino) - 4 - xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan bei etwa 214 bis 215cC schmilzt;

Claims (1)

  1. - [Pyridyl - (3') - methylenamino] - 4 - xanthenylpiperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Propanol-(2) und Äthanol bei etwa 162 bis 163°C schmilzt;
    - [Pyridyl - (4') - methylenamino] - 4 - xanthenylpiperazin, das bei etwa 225 bis 227cC schmilzt; - Piperonylidenamino - 4- (thioxanthenyl) - piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan bei etwa 178 bis 179C schmilzt;
    l-[Pyridyl-(2')-methylenamino]-4-thioxanthenylpiperazin, das bei etwa 155 bis 156°C schmilzt; - Isopropylidenamino - 4 - xanthenyl - piperazin, das bei etwa 158 bis 159:C schmilzt;
    l-[a-{Pyridyl-(4')}-äthylidenamino]-4-xanthenylpiperazin, das bei etwa 169 bis 171"C schmilzt; - (Cyclododecylidenamino) - 4- xanthenyl - piperazin, das nach Umkristallisieren aus Hexan bei etwa 159 bis 160dC schmilzt;
    - [1' - Methyl - piperidyliden - (4') - amino] - 4 - xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus 2-Propanol bei etwa 160 bis 161°C schmilzt;
    l-(4'-Phenyl-c'yclohexylidenamino)-4-xan thenylpiperazin, das nach Umkristallisieren aus Propanol-(2) bei etwa 161 bis 162'C schmilzt; - [Indanyliden-(l')-amino]-4-xan thenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Hexan bei etwa 210 bis 211 °C unter Zersetzung schmilzt;
    l-[Fluorenyliden-(9')-amino]-4-xanthenyl-piperazin, das nach Umkristallisieren aus Propanole) bei etwa 187 bis 188°C schmilzt.
    Beispiel 3
    Teile Eisessig werden zu einem Gemisch aus Teilen 9-Hydroxy-xanthen in 175 Teilen Toluol gegeben und das Gemisch auf etwa Rückflußtemperatur erhitzt. Darauf werden 27 Teile l-[FIuorenyliden-(9')-amino]-piperazin kontinuierlich zugegeben und die entstandene Lösung 10 Stunden in einem mit Wasserfalle versehenen Apparat zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Durch Umkristallisieren des kristallinen Rückstands aus Propanol-(2) erhält man l-[Fluorenyliden-(9')-amino]-4-xanthenyl-piperazin, das bei etwa 187 bis 188'C schmilzt, in einer Ausbeute von 85%.
    In analoger Weise können auch die in den Beispielen 1 und 2 angegebenen 4-Xanthenyl- und 4-Thioxanthenyl-piperazinderivate hergestellt werden.
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
    35
    40
    60
    (CH2)n
    worin η die Zahl 0, 1 oder 2, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom, R ein Wasserstoffatom oder
    65
    10
    einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl-, Methylendioxy-, Hydroxy-, Dimethylamine-, Diäthylaminoäthoxy-, Acetamido- oder Cyanogruppe oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest, einen Styryl-, Pyridyl- oder Ferrocenylrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Fluorenyliden-, Indanyliden-, Phenylcyclohexyliden- oder l-Alkyl-piperidyliden-(4)-rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe darstellen, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ri
    (CH2)n — N N — NH2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R 2X
    )C = Z III R/
    worin Z ein Sauerstoffatom bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgmeinen Formel
    HN
    N — N = C(
    -R2
    ^R3
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri
    ,R
    OH
    in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Säure umsetzt
    und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    österreichische Patentschrift Nr. 203 504;
    britische Patentschrift Nr. 715 236;
    Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,
    4. Auflage, 1. Ergänzungswerk, Bd. 17 (1934), S. 73, Zeile 44 ff.
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