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DE1545786A1 - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden

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Publication number
DE1545786A1
DE1545786A1 DE19651545786 DE1545786A DE1545786A1 DE 1545786 A1 DE1545786 A1 DE 1545786A1 DE 19651545786 DE19651545786 DE 19651545786 DE 1545786 A DE1545786 A DE 1545786A DE 1545786 A1 DE1545786 A1 DE 1545786A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
acid
general formula
methyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651545786
Other languages
English (en)
Inventor
Laemmler Dr Georg
Loewe Dr Heinz
Josef Urbanietz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of DE1545786A1 publication Critical patent/DE1545786A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G9/00—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor
    • A23G9/04—Production of frozen sweets, e.g. ice-cream
    • A23G9/22—Details, component parts or accessories of apparatus insofar as not peculiar to a single one of the preceding groups
    • A23G9/26—Details, component parts or accessories of apparatus insofar as not peculiar to a single one of the preceding groups for producing frozen sweets on sticks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning
Aktenzeichen: P 15 45 786.0 - IV 4684 Datum: 25. April 1969
Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-N-methy1-piperaziden
Es ist bekannt, daß N,N-Diäthyl~4-methyl-l-.piperazincarboxamid gegen verschiedene Filarien gut wirksam ist (Merck-Index, 7, Auflage, Seite 352). Andererseits sind aliphatische Carbonsäure-N-methyl-piperazide der Formel
bekannt, wobei R- eine geradkettige oder verzweigte, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder eine Alkoxycarbonyl mit einer niederen geradkettigen oder verzweigten Alkoxygruppe und Rn eine geradkettige oder verzweigte, 2-10 Kohlenstoffatome enthaltende Halogenalkylgruppe darstellt (DBP 1 139 504),die gegen Lungenwüriaer (Dictyocaulus filaria) wirksam sind. Darüberhinaus sind durch US-Patent 3 147 261 Becan- und Ölsäure-N-methyl-piperazid beschrieben, die wirksam gegen verschiedene Pilzarten sind.
Νθϋθ UnteriäQOn (ArL7$lAbc2Nr.lS«t*3<iMÄndwunaai^v.4.9.1963l
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BAD ORiGINAi
Demgegenüber wurde Überraschenderweise gefunden, daß Carbonsäure-N-methyl-piperazine der Formel (I)
R-CO-N N-CH, (I)
in der R einen aliphatischen Rest mit 3 ■ Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls verzweigt sein kann, oder einen cycloaliphatischen Rest mit 5-7 Kohlenstoffatomen, der zusätzlich eine Doppelbindung, eine Endomethylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Irninogruppe enthalten bzw. durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze stark wirksam gegen Filarien sind, wenn man
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der •Formel II
R - COOH (II)
mit N-Methyl-piperazin umsetzt, oder
b) ein CarbonsKure-piperazid der Formel III
R-CO
- NNH (III)
mit einem Kethylierungsmittel umsetzt, oder
c) ein Carbonsäure-N-methyl-piperazid der Formel IV
R1^-CO-N N- CH, (IV)
in dem R einen Mehrfachbindungen enthaltenden Rest bedeutet, der durch Hydrierung in aen Rest R übergeht, hydriert oder
d) ein Carbonsäureamid der Formel V
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R-CO- NII2 (V)
mit anorganischen Estern des N-Methyl-bis-(ß-hydroxy-äthyl)-amin umsetzt
und die erhaltenen Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
a.) Für die nach der unter a) beschriebene Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe anzuwendenden reaktionsfähigen Derivate von Carbonsäuren kommen vorzugsweise in Betrp.cht Derivate der Buttersäure, Isobutt er säure, der Cyclopentane, Cyclohexan-, Cyclohexancarbonsäure und deren methyl-substituierter Homologe, der Endomethylencyclohexancarbonsäure sowie der Tetrahydropyrancarbonsäure.
Als reaktionsfähige Derivate eignen sich besonders die Säurechloride, doch können auch andere reaktive Derivate wie Carbonsäurefluoride, Carbonsäurebromide, Carbonsäureester, Carbonsäureanhydride, Carbonsäureazide, gemischte Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, Carbonsäureiraidazolide u.a. angewandt werden.
Geht man von Säurechloriden aus, die aus den entsprechenden Säuren in üblicher Weise, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid, gewonnen werden, so setzt man diese nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels mit N-Methyl-piperazin um. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aliphatisch© oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol oder Toluol, Äther wie ■Diäthylather, Diisopropyläther, Anisol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Äthyl- oder Butylacetat, Ketone wie Aceton, Methyläthy!keton, Amide wie Dimethylformamid oder Nitrile wie Acetonitril. Die Reaktion kann sowohl bei niedx-iger als auch
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BAD ORtGINAt
bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden. Vorteilhaft leitet man die Umsetzung bei Raumtemperatur ein und vervollständigt sie durch Erwärmen, z.B. bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Setzt man die Reaktionspartner in äquimolaren Mengen ein, so entstehen die Hydrochloride der Piperazide, die sich bei geeigneter Wahl der Lösungsmittel meist in kristalliner Form abscheiden und durch Filtrieren isoliert werden können. Es ist auch möglich, den während der Reaktion entstehenden Halogenwasser-r stoff durch ein säurebindendos Mittel abzufangen. Geeignet sind hierfür beispielsweise anorganische Basen wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd oder tertiäre Amine wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin oder auch ein Überschuß des an der Reaktion beteiligten Piperazins. Dabei entstehen die freien Carbonsäurepiperazide, die meist in Lösung bleiben und daraus in üblicher V/eise, z.B. durch Eindampfen der Lösung, gewonnen werden können. Man entfernt gegebenenfalls schmierige Nebenprodukte durch Filtration und reinigt die Carbonsäure-N-methylpiperazide durch Destillation im Vakuum.
Das Piperazin kann auch in Form eines Salzes für die Reaktion verwendet werden. In diesem Fall setzt man das säurebindende Agens im Überschuß zu, so daß aus dem Piperazinsalz die freie Base entsteht. Man erhält dann ebenfalls die freien Carbonsäurepiperazide, die sich, v/ie oben beschrieben, isolieren lassen. In analoger Weise können auch die anderen, bereits oben genannten, reaktionsfähigen Carbonsäurederivate mit N-Methylpiperazin umgesetzt werden*
man gemäß der Erfindung von gemischten Anhydriden mit Kohlensänrehalbestern ausgehen, so verfährt man vorteilhaft so, daß man die Carbonsäuren in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und +300C, vorzugsweise bei
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-10°C, in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise Tri-,äthylamin, mit einem Kohlensäurehalbester, beispielsweise Chlorameisensäure-tert.-butylester umsetzt und das gebildete gemischte Anhydrid mit N-I.Iethyl-piperazin weiterreagieren läßt. Letztere Reaktionsstufe kann bei Temperaturen zwischen -20 tind -+500G durchgeführt werden. Man leitet die Reaktion zweckmäßig bei Temperaturen unter O0C ein und vervollständigt sie bei Raumtemperatur
b) Die Verfahrensei'zeugnisse können auch gemäß b) durch Methylierung eines Carbonsäurepiperazids der Formel
R-CO-K NH
hergestellt werden. Als Methylierungsmittel eignen sich die Methylester starker anorganischer Säuren, wie Methyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat und p-Toluolsulfonsäuremethylester.
Die Methylierung wird in neutralen Lösungsmitteln wie Alkohol, Dioxan oder Nitrobenzol ausgeführt. Man kann jedoch auch in alkalischer Lösung arbeiten, indem man das Methylierungsmittel zu einer alkalischen Lösung des Carbonsäurepiperazids
c) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Carbonsäure-N-raethyl-piperazide besteht in der Hydrierung tion Verbindungen der Formel IV, die im Carbonsäurerest eine oder mehrere Mehrfachbindungen besitzen. Der Carbonsäureanteil kann z.B. von ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren wie Crotonsäure, oder von cyclischen, Doppelbindungen enthaltenden Carbonsäuren wie Benzoesäure, Cyclohexencarbonsäure und Cyclohexadiencarbonsäure abgeleitet sein. Auch Dreifachbindungen können im Carbonsäureanteil vorliegen.
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Die Hydrierung wird in an sich bekannter V/eise mit Adams-Katalysatoren, z.D. Platin- oder Palladium oder Nickelkatalysatoren in geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohole^ Essigester, Eisessig oder Gemischen dieser Losimg^^eT^ftfenenfa-lls unter Zusatz von Mineralsäure bei vorzugsv/eise erhöhter Temperatur und V/asserstoffüberdruck ausgeführt.
d) Weiterhin kann man nach dem Verfahren gemäß der Erfindung anorganische Ester des N-Methyl-(ß-hydroxyäthyl)-amins einsetzen. Als solche kommen in Frage; N-Methyl-(ß-chlor-äthyi)-amin, N-Methyl-(3-brom-äthyl)-amin oder N-Methyl-(ß-sulfonoxäthyl)-amin.
Die Umsetzung dieser Substanzen mit den Carbonsäureamiden geschieht in unpolaren L sungsraitteIn,vorzugsweise Toluol und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von sehr starken Alkalien wie Natriumoder Kaliumamid, Natriumhydrid oder Natrlurcphenyl.
Die Carbonsäurepiperazide gemäß der Erfindung sind einsäurige Basen und bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze, die meist in kristalliner Form erhalten v/erden können. Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise Salzsäure, Essigsäure, Zitronensäure und Maleinsäure genannte Die Salze l^sen sich in Wasser mehr oder weniger leicht.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen eine starke anthelmintische Wirksamkeit, die sich vor allem gegen Filarien richtet. Die Filariose ist besonders in tropischen Gegenden weit verbreitete Verglichen mit dem bekannten N,N-Di!ithyl-4-rnethyl-1-piperazincarboxamid zeigen die Verfahrensprodukte eine erhöhte Wirksamkeit gegen die Filarie Litosomoides carinli, wie die folgende Gegenüberstellung beweist:
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- 7 ~ Pw 4684
Mit Litosomoides carinii infizierte Baumwollratten wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit verschieden hohen Dosierungen der zu prüfenden Verbindung oral behandelt. Dann wurde jeweils nach einer bestimmten Anzahl von Tagen nach Beginn der Behandlung die prozentuale Abnahme der Mikrofilarien gegenüber dem AusgangsKert bestimmt und aus den gefundenen Werten der Mittelwert gebildet. Die Dosis tolerata maxima wurde in" der Weise bestimmt, daß verschieden hohe Dosen je einmal oral an jeweils 10 Mäuse bzw. je fünfmal subcutan an jeweils 10 Ratten verabreicht 'und die Absterberaten ermittelt wurden.
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Tabelle
Pw 4684
verbindung Abnahme der Mikrofilarien
in 5o bei Verabreichung von
5x30 mg p.o. .. Tage nach
Behandlungsbeginn		 Toxizitüt
(Dosis toi.
max. in mg/kg)
6 12 l8 24Tage
Cyclohexancarbonsäure-
•«N-methyl-piperazid		 96,8 93,9 74,6 86,5
Durchschnitt 88,2		 5x650
(Ratten)
\T, N-DiK thyl-4-methyl-
-1-piperazincarboxamid		 93,2 75,2 67,6 63,1
Durchschnitt 74,7		 5x400
(Ratten
5 8 12 19Tage
Isobuttersäure-N-
»methylpiperazid		 92 96 92 90
Durchschnitt 92,5		 > 2000
(Mäuse)
Tetrahydropyran-4-
- carbons äure-N-me.thyl-
pipenzid		 96 93 80 6l
Durchschnitt 82,5		 > 2000
(Mäuse)
1,4-Endomethylen-
-cyclohex-2-en-5-
carbonsäure-N-methyl-
-piperazid		 94 95 Ö9 75
Durchschnitt 88,3		 iOOO
(Mäuse)
N,N-Diäthyl-4-methyl-
-1-piperazincarboxaraid		 85 89 66 56
Durchschnitt 74		 I500
(Mäuse)
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ORiGlNAL INSPECTED
Die Vorfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer .Salze mit nichttoxischen Säuren, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher inerter Hilfs- und Trägerstoffe oral oder parenteral, vorzugsweise jedoch oral, appli-. ziert werden. Als Verabreichungsformen kommen insbesondere !^Tabletten oder suspendierbare Pulver in Betracht, die im Falle einer Verabreichung an Tiere auch in Mischung mit dem Futter" appliziert werden können. Ein in Wasser suspendierbares Pulver kann außer den Verfahrenserzeugnissen als Träger- und Hilfsstoffe beispielsweise feinverteilte Kieselsäure oder . Kokoslorolsulfonat als Dispergiermittel enthalten. Bei der Tablettenherstelluug finden die Üblichen als Tablettengrundlage bekannten Stoffe wie z:B.. Maisstärke, Milchzucker, Pektine, insbesondere·Ultra-Amylopektin (Na-amylopektinglykolat) Talk, u.a. Verwendung. In bestimmten therapeutischen Fällen kann auch die Zugabe anderer Anthelmintica und/oder An— tibiotica von Interesse sein. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
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Beispiel 1;
Zu einem·Gemisch aus 20 g N-I'ethylpiperazin, 20 g Triethylamin und 400 ml Essigester gibt nan tropfenweise unter Rühren ä.ne LÖGung von 21,4 g ButtersäureChlorid in 50 ml Essigester· Nach beendetem Eintropfen rührt man noch 2 Stunden nach, saugt von ausgefallenern Triäthylamin-hydrochlorid ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand versetzt man mit 200 ml absolutem Äther, entfernt die hierbei in geringer Menge aus-* fallende bräunliche Schmiere durch Filtrieren mit Kohle, dampft den Äther ab und destilliert den Rückstand. Man erhält 28 g des Buttersäure-(N-methyl-piperazid).
Zur überführung in das Maleinat wird die Base zu einer L-".sung von 19 ß Maleinsäure in 200 ml Essigester gegeben, wobei sich das Maleinat abscheidet. Ausbeute 42 g vom F.P. 94° (aus Essigester).
In gleicher Weise erhält man aus molaren Mengen des entsprechenden SäureChlorids folgende N-Methyl-piperazide, die analog durch Umsetzen mit molaren Mengen Maleinsäure in ihre Maleinate übergeführt werden·
Formel des Chlorids des N-Methyl.-piperazids K.P. F.P.
Base Maleina b) CH, CH, ,-λ η
PnCH-C0C1 - ? ^CH-CO-N. N-CH, 100/l02°/4
CIl-* CH' ^ 3
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Formel des Chlorids des N-Methyl-plperazids
Base mm
Maleinat
138/1 k
a) ΓΛ -coci
Q-co-nQi-ch,
146/3
156C
176/178°/7
CH,
COCl
OCl
CO-N^I-CIi-
CO-
134
. 156/159°/5 177*
Statt dor Maleinate kann man in analoger Weise die Citrate durch Umsetzen der freien Basen mit molaren Mensen Citronensäure"darstelle ηr t.ian gibt z„B. lo,5 g Cyclohexancarbonsäure-il-raethyl-pi-. pera.-id) au einer Lösung von 9,6 g Citronensäure in 150 ml Aceton. ?'a.7 sich siinächst schmierig abs iieidonde Ca trat wird beim Erwärmen RxiV den Dampfbad fest. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Alkohol;Ausbeute l8 g vom F»P. 125°O
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copy
BAD ORIGINAL
Hoj.'-piol 2:
Zu einer Lösung aus 20 g N-Methylpiperazln in 200 ml Erssißester gibt man unter führen eine Lösung von 21,K g Buttersäure chlorid in 50 ml Essigester. Die Temperatur steigt spontan auf 58 und es scheidet sich ein 01 ab, das nach einiger Zeit erstarrt. Kan saugt nach dem Erkalten ab und wäscht mit Essiger/fc^ aus. Um das beigemengte N-i'.ethylpi~ perazin-hydro'"i\orid zu entfernen, wird das Rohprodukt in 300 ml Chloroform aufgenommen, das unlösliche N-Methylpiperazin-hydrochlorid abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Auf Zusatz von Essigester scheidet sich das reine ;· Duttersäure-(N-methyl-piperazid)-hydrochlorid ab, das aus ·'.. Butanol/Essigester umkristallisiert wird» Nach dem Trock-• nen auf dem Dampfbad: Ausbeute von 14 g vom P.P. 157 - 159°C.
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Claims (1)

1. Verfahren Kur Herstellung von l-Acyl-4-iaothylpiperr.zinen ,der allgemeinen Formel
R-CO-N N- CIU
worin R einen -gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 3 K-jhlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eine Doppelbindung, eine Endoüiethylengruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder die Iminogruppe enthaltenden bzw. durch eine Methylgruppe substituierten Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R - COOII II
mit N-Methylpiporazin umsetzt oder
b) ein Carboüßäui'epiperazid der allgemeinen Formel
R-CO-N NH III
mit dem Methylester einer Halogenwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder der p-Toluolsulfonsäure behandelt oder
c) ein l-Acyl-4-methylpiperazin der allgemeinen Formel
R1-CO-N N- CH3 IV
worin R. einen Mehrfachbindungen enthaltenden aliphatischen
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder carbocyclischen Rest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, katalytisch hydriert
Neue-Unterlagen lArt·7 §l ^-2 Nr·l ^*2- 3 de3 Änderung«*«*, v. 4.9.
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Fw 16Sl
AH 15/,f: ■"' :
oder d) ein Carbonsiinreanid dor allgemeinen Formel R-CO- KH2 V
mit einen Ester aus !T-Möthyl-l)is-(ß-hydro:cy-äthyl)-arain und einer Ilalogenwasstiratoffs'ujro oder der Schwofelsäuro luasetzt und Gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Vorbindungcu nlt physiologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salzo überführt.
l-Acyl-4-methylpipera:sine der allgemeinen Formel
R-CO- N^JT - CH3 I
worin R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylreot mit 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls eire Doppelbindung, eine Endoodfchylengruppe, ein f3auerstoff- oder Schwefelatom oder die Isninogruppe enthaltenden bzv/. durch eine Methylgruppe substituierten Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, sovie deren physiologisch verträglichen Salze.
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