DE2140865B2

DE2140865B2 - 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2140865B2
Application number: DE2140865A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr. Buechel; Manfred Dr. Plempel; Helmut Dr. Timmler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-08-14
Filing date: 1971-08-14
Publication date: 1979-10-11
Also published as: BE787479A; DK129240B; CH575959A5; FR2150770B1; AT311997B; FR2150770A1; US3818030A; DD101412A5; ES405804A1; SU505369A3; JPS4828468A; DK129240C; SE385303B; NL7211025A; JPS4826908A; AU468532B2; DE2140865A1; GB1368015A; PL82047B1; IL40110A0

Description

OR³

IO

in welcher
R

15

für einen gegebenenfalls ein oder zv/ei Substituenten tragenden Phenylring steht, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Ci-Q-Alkyl, Ci-Ct-Alkoxy, Ci-C3-Halogenalkyl mit 1—5 Halogenatomen oder Nitro umfassen,

R¹ die gleiche Bedeutung wie R hat oder

für den Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- bzw. Thienylrest steht und

R² und R³ gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Ci-Ce-Alkyl oder Cs-Cs-Cycloalkylreste bedeuten,

sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester der Formel

I)
^y O OR²

R—C—P

I \

R¹ OR¹

20

25

30

b) Λ-Halogen-methan-phosphonsäureester der Formel

Hal O OR²

R-C-R¹

OR³

in welcher

R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und

Hai für Chlor oder Brom steht
mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester gemäß Anspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche belgische Patentschrift 7 20 801). Antimykotisch wirksame 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester sind jedoch nicht bekannt.

Es wurde gefunden, daß die neuen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester der Formel

in welcher

R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Λ-Hydroxy-methan-phosphonsäureester der Formel

OH O OR²

-N
Ij
-NK O OR²

I II/
R-C-P

I \

R¹ OR³

R—C —P

R¹

OR³

in welcher

R, R", R² und R³ die oben angegebene Bedeutung

mit Thionylbisimidazol der Formel

N —SO —N

Verdünnungsmittels umsetz*

in welcher

R für einen gegebenenfalls ein oder zwei

Substituenten tragenden Phenylring steht, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Ci-Ct-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy, Ci-C3-Halogen-

i'lkyl mit 1—5 Halogenatomen oder Nitro umfassen.

R¹ die gleiche Bedeutung wie R hat oder für den

Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- bzw. Thienylrest steht und

R² und R³ gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Ci-Ce-Alkyl oder Cs-Ca-Cycloalkylreste bedeuten,

sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester der Formel (I) und deren Salze erhält, wenn man

a) a-Hydroxy-methan-phosphonsäureester der Formel

OH O OR²

I II/

R—C—P

R¹ OR³

(II)

in welcher

R, R«, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben mit Thionylbisimidazol der Formel

b) Λ-Halogen-methan-phosphonsäureester
Formel

N —SO —N

(III)

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt oder Hal O

I Il

R—C—P
R¹

OR²

(IV)

OR^J

in welcher

R, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und

Hai für Chlor oder Brom steht

mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und s gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls aus den nach den Verfahren

a) und/oder b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäOen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit bei überraschend geringer Warmblütertoxizität Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man «-Hydroxy-«^x-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester und Thionylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a):

N=

N—SO —N

O OC₂H₅

N=s + I NH + SO₃

Verwendet man «-Chlor-a/x-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende

Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b):

Na₂CO₃

2NaCl

CO₂

H₂O

ι—^N

ü,

N' O OC₂H₅

' II/

OC₂H₅

Als Salze der Imidazolylverbindungen der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt.

Beispiele derartiger Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, dreibasische anorganische Säuren wie z. B. Phosphorsäure.

In den Formeln Il und IV steht R vorzugsweise für einen Phenylring, der einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann. Als Substituenien kommen vorzugsweise in Frage: Fluor, Chlor oder Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z. B.

Methyl, Äthyl, n.- und i.-Propyl, n.-, i.- und L-Butyl, Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propyloxy, n.-, L- und t.-Butyloxy, Halogenalkyl mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkyl teil und 1 bis 5, insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, z. B. Trifluormethyl-Trifluor-dichlor-ethyl, oder Nitro.

R¹ steht für die unter R genannten Reste, oder für den Pyridyl-, Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl- bzw. Thienylrest.

R² und R³ sind gleich oder verschieden und stehen für geradkettig^ oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondre 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n.- und L-Propyl, η.-, ι- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, insbesondere Cyclohexyl.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II sind noch nicht bekannt Sie können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel

C=O

(V)

R¹

in welcher R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel

O OR²

II/

H-P

C)R³

(Vl)

in welcher R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben hergestellt werden.

Als Lösungsmittel können für die Umsetzung alle inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzin, Ligroin, Cyclohexan, Benzol, Diäthyläther, Dioxan, eingesetzt werden. Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 0,01 bis 0,03 Mol Alkalialkoholat z. B. Natriufliäthylat je Mol Keton der Formel V bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 30⁰C vorgenommen. Die Verbindungen der Formeln V und VI werden bevorzugt in molaren Mengen eingesetzt. Gegebenenfalls können je Mol Keton der Formel V auch 2 bis 5 Mol der Verbindung der Formel VI verwendet werden. Die Reaktionsprodukte der Formel II werden isoliert, indem man das Reaktionsgemisch mit Ligroin verdünnt. Dabei fallen die erfindungsgemäßen Hydroxyphosphonsäureester der Formel II als farbloser Niederschlag an (vergleiche Herstellungsbeispiel 8). Eine Reinigung der Verbindungen kann nach den üblichen Methoden erfolgen.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II seien genannt:

«-Hydroxy-ix.Ä-diphenyl-methanphosphon-

säurediäthylester,
«-Hydroxy-a-phenyl-oc-^-chlorphenyO-methan-

phosphonsäurediäthylester,
(x-Hydroxy-ftA-bis-^-chlorphenylJ-methan-

phosphonsäurediäthylester,
«-Hydroxy-ix-phenyl-«-(4-fluorphenyl)-methan-

phosphonsäurediäthylester,
«-Hydroxy-a-phenyl-(X-(4-chlorphenyl)-methan-

phosphonsäurediisopropylester,
«-Hydroxy-<x-phenyl-<x-(4-pyridyl)-methan-

phosphonsäurediäthylester,
«-Hydroxy-iX.a-diphenyl-methanphosphon-

säureäthyl-cyclohexylester,
«-Hydroxy-oc-phenyl-a-^-methylphenylJ-methanphosphonsäurediäthyiester.

Die erfindungsgernäß verwendbaren a-Halogen- «A-diaryl-(bzw. ot-aryl-«-heteroaryI)-methanphosphonsäureester der Formel IV sind noch nicht bekannt. Sie werden durch die Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der Ausgangsstoffe der Formel II mit HaIogenierungsmitteln, wie Phosphorpentahalogenid, Thionylchlorid, Bromsuccinimid usw, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des

ι ο Lösungsmittels, nach üblichen Methoden hergestellt Sie fallen nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels als Feststoffe an und können in üblicher Weise durch Umkristallisieren gereinigt werden (vergleiche Herstellungsbeispiel 9).

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel IV seien genannt:

(x-Chlor-ÄA-diphenyl-methanphosphonsäuredi-

äthylester,
oc-Chlor-a-phenyl-a-^-chlorphenylJ-methan-

phosphonsäurediäthylester,
«-Chlor-aA-bis-^-chlorphenylJ-methan-

phosphonsäurediäthylester,
oc-Chlor-a-phenyl-flt-^-fluorphenylJ-methanphosphonsäurediäthylester,

«-Chlor-ix-phenyl-«-(4-chlorphenyl)-methan-

phosphonsäurediisopropylester,
«-Chlor-rx-phenyl-ix-M-pyridyn-methanphosphon-

säurediäthylester,
Ä-Chlor-ix.a-diphenyl-methanphosphonsäure-

äthyl-cyclohexylester.
«-Chlor-Ä-phenyl-Ä-^-methylphenylJ-methan-

phosphonsäurediäthylester.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Verfahrensvarianten a) alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören alle organischen aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Nitrile wie Acetonitril, Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Säureamide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 120° C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man vorzugsweise auf etwa 1 Mol <x-Hydroxy-*A-diaryl-(bzw. <x-heteroaryl)-methanphosphonsäureester der Formel II etwa 1 bis 2, insbesondere etwa 1 Mol Thionylbisimidazol der Formel III ein.

Die Isolierung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel I erfolgt nach üblichen Methoden. Die Isolierung kann z. B. folgendermaßen durchgeführt werden: Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat

bo alkalisch gestellt. Dabei scheidet sich ein öl ab, das in wenig Essigester aufgenommen und mit Petroläther angerieben wird. Das öl erstarrt nach einiger Zeit zu Kristallen.

Beim Verfahren b) kommen alle polare inerte

b5 organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere Alkylnitrile wie Acetonitril, niedere Alkylketone wie Diäthylketon, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Säureamide wie Dimethyl-

formamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid.

Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate, insbesondere CaI-ciumcarbonat und organische Basen, insbesondere niedere Trialkylamine und heterocyclische Basen. Als besonders bevorzugt seien im einzelnen genannt: Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin, Lutidin und Imidazol.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 200⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 12O⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden die Ausgangsverbindungen der Formel IV, das Imidazol und der Säureakzeptor vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Wird ein Überschuß an Imidazol als Säureakzeptor zugegeben, so werden zur Durchführung des Verfahrens etwa 2 bis 3 Mol Imidazol verwendet.

Die Isolierung der gemäß dem Verfahren b) erhaltenen Stoffe der Formel I erfolgt nach den üblichen Methoden. Die Isolierung kann z. B. folgendermaßen durchgeführt werden. Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, das erhaltene öl mit Wasser digeriert, in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure behandelt wie beim Verfahren a) bereits beschrieben. Man fällt die Base aus der salzsauren Lösung mit Natriumcarbonat und erhält dabei die Verbindung der Formel I als einen weißen Feststoff.

Die gemäß den Verfahren a) und b) erhaltenen 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester der Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:

Tabelle !

1) a-l-lmidazolyl-<%,a-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester,

2) λ-1 -Imidazolyl-«-phenyl-a-(4-chIorphenyl)-methanphosphonsäurediäthylester,

3) a-l-Imidazolyl-oi.a-bis-^-chlorphenylJ-methanphosphonsäurediäthylester,

4) λ-I -Imidazolyl-a-phenyl-a-(4-fluorphenyl)-methanphosphonsäurediäthylester,

5) λ-I -Imidazolyl-«-phenyl-(x-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester,

6) α-1 -Imidazolyl-Ä-phenyl-ix-^-pyridylJ-methanphosphonsäurediäthylester,

7) λ- 1 -Imidazolyl-ixA-diphenyl-methanphosphonsäure-äthylcyclohexylester,

8) «-l-ImidazolyI-«-phenyl-«-(4-methyl-phenyl)-methanphosphonsäurediäthylester.

Die neuen Wirkstoffe weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen eine gute und breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze. Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Dermatophyten wie z. B. Trichophyton, Mikrosporon, Epidermophyton, als auch Sproßpilze wie z.B. Candida, Cryptococcus und Schimmelpilze wie z. B. Aspergillus.

Die Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

40 Dermatomykosen und Systemmykosen durch Tri chophyton mentagrophytes und andere Trichophyton Arten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosurr Sproßpilze und Schimmelpilze, insbesondere solchi Mykosen, die durch die obengenannten Erreger hervor gerufen werden.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin könner beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbe sondere solche, die durch die obengenannten Erregei hervorgerufen werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise ir die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombi nation mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch an nehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Träger stoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungs formen in Kombination mit verschiedenen inerter nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dra gees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrigi Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dsrgleicher in Betracht. Der Begriff »Trägerstoff« umfaßt feste halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe unc Formulierungshilfsmittel.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentratior von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 9C Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein

Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seier beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (ζ. Β Erdnuß-/Sesamöl). Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Pmpylenglykol. Polyäthylenglykol) natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline. Tonerden Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (ζ. Β hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. PoIyoxyäthyleniettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylceilulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (ζ. Β Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2,3 oder 4 Dosierungseinheiten oder V2, '/3 oder ¹A einer Dosierungseinheit enthält Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache

oder Bruchteile einer Dosieriingseinlieit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungscinheit enthalten.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 bis 120, vorzugsweise 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1% Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine l°/oige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich:

b) in vivo-Versuche
Antimykotische Wirkung im Tierexperiment

Für die Prüfung der in vivo-Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe diente als Modell die experimentelle Candidose bei Mäusen:

20—22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CFi-SPF, Altromin-Pellet-Futter und Wasser ad libitum, werden mit 2 χ 10⁶ gewaschenen Zellen von Candida albicans, suspendiert in physiologischer Kochsalzlösung, durch Punktion der Schwanzvene intravenös infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem.

Behandelt man infizierte Tiere zweimal täglich beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 6. Tag post infektionem mit Dosen von 25—50 mg/kg Körpergewicht der Verbindungen 1 —5 der Tabelle 1 oral mit der Schlundsonde, so betragen die Überlebensraten der behandelten Tiere am 6. Tag post infektionem 40—90% (Tabelle 3). Bei den unbehandelten Kontrolltieren überleben nur noch 10% am 6. Tag post infektionem.

Tabelle 3

Verbindung aus Tabelle 2

Überlebensraten in % am 6. Tag post infektionem

Tägliche Dosis mg/kg

1	80	2x50
2	70	2x50
3	40	2x50
4	70	2x50
5	90	2x50
Kontrolle	10

a) in vitro-Versuche

In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel (1) und deren Salze charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt Die MHK-Bestimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest Als Nährmedium dienten:

1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Saboraud's milieu d'epreuve,

2) für Sproßpilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.

Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28° C.

Bei der Dosierung von 2 χ 25 mg/kg pro Tag überlebten am 6. Tag post infektionem durchschnittlich 30 bis 50% der behandelten Tiere.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sollen an Hand der folgenden Beispiele erläutert werden:

Beispiel 1 Tabelle 2

Verbin	MHK in	γ/πύ Nährmedium	grophytes	10	Mikro-	bei	Penicil-
dung aus			10	40	sporon		lium
Tabelle 1	Tricho-	Candida	100	20	felinum	Asper-	commune
Nr.	phyton	albicans	40	40		gillus
	menta-		40	20	10	niger	100
	20		10		100
1	4	40	100
2	10	40	100
3	10	40	100
4	100
5	40

55

60

65 Verfahren a)

Zu einer Lösung von 32 g (0,1 Mol) «-Hydroxy-Λ,Λ-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von 23,7 g (0,13 Mol) Thionylbisimidazol in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach zwölfstündigem Stehen bei Raumtemperatur (ca. 20°C) wird das Reaktionsgemisch drei Stunden zum Sieden erhitzt, hierauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt Das Gemisch wird in Essigester aufgenommen und 3mal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat behandelt, bis die Lösung alkalisch ist Dabei

scheidet sich der Phosphonsäureester als öl ab. Dieses öl wird mit wenig Essigester aufgenommen, anschließend mit Petroläther angerieben, wobei es kristallin erstarrt.

Nach dem Umlösen aus Ligroin/Benzol erhält man 18 g (50% der Theorie) <x-l-Imidazolyl-a,«-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 73⁰C.

Verfahren b)

34 g (0,1 Mol) «-Chlor-ÄA-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester werden zusammen mit 17,5 g

Tabelle 4

Il

R ^XN⁷ O OR²

\l II/

C-P

(0,25 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril gelöst und 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Wasser digeriert und mit Essigester aufgenommen. Mit verdünnter Salzsäure wird 3mal extrahiert und die vereinigten salzsauren Auszüge mit Natriumcarbonat behandelt, bis sich die freie Base abscheidet.

Man erhält 15 g (45% der Theorie) <x-l-Imidazolyl-Λ,Λ-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 73°C.

Analog Beispiel 1 werden die Beispiele 2 bis 7 der Tabelle 4 erhalten.

OR³

Beispielnummer R Schmelzpunkt, °C

O O O

// X

Cl

J V

CH(CH₃),

C₂H₅
C₂H₅
C₂H₅

CH(CH₃)₂
C₂H₅
H

156

132

120

119

60

84

Der als Ausgangsprodukt benötigte «-Hydroxy-Λ,Λ-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester wird folgendermaßen hergestellt:

Beispiel 8

OC₂H₅

69 g (0,5 Mol) Diäthylphosphit und 91g (0,5 Mol) Benzophenon werden gemischt Unter Rühren wird eine Lösung von 0,25 g (0,01 Mol) Natrium in 4 ml Äthanol langsam zugetropft, wobei man durch Eiskühlung dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 5° C ansteigt Nach 15 Minuten Reaktionsdauer wird das Gemisch mit Petroläther verdünnt, wobei sich der Phosphonsäureester als Feststoff abscheidet

Man erhält 107 g (67% der Theorie) «-Hydroxy- «A-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 154°C.

Der als Ausgangsprodukt benötigte «-Chlor-«,a-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester wird folgendermaßen hergestellt:

OC₂H₅

32 g (0,1 Mol) ac-Hydroxy-OA-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst Unter Rühren werden 20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid zugegeben und die Suspension 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt Nach dem

Erhalten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung, anschließend neutral gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand läßt sich aus Ligroin Umkristallisieren.

Tabelle 5

R OH O OR²

\l II/

C-P

14

Man erhält 25 g (73% der Theorie) «-Chlor-«,«-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester vom

Schmelzpunkt 63° C.

Analog Beispiel 8 werden die in der Tabelle 5 angegebenen Ausgangsverbindungen hergestellt.

OR³

Beispielnummer Schmelzpunkt, °C

Cl

C₂H₅

CH,

C₂H₅

CH(CH₃), C₂H₅

C₂H₅ C₂H₅

CH(CH.,), C₂H₅

137 154 155 164 142

Die Hydroxyverbindungen können wie in Beispiel 9 35 Formel I benötigten Ausgangsstoffe können auf die in

beschrieben in die Halogenverbindungen übergeführt den Beispielen 8 und 9 dargelegte Weise dargestellt

werden. werden.

Alle übrigen zur Herstellung der Verbindungen der

Claims

Patentansprüche:

1. Imidazolyl-methanphosphonsäureester der Formel

—N
NK O

R—C—P

I ^v

R¹

OR²