DE1468135C3

DE1468135C3 -

Info

Publication number: DE1468135C3
Application number: DE1468135A
Authority: DE
Inventors: Torkil Dipl.-Ing. Kopenhagen Holm
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1962-01-26
Filing date: 1963-01-21
Publication date: 1973-01-04
Also published as: FR2930M; SE317668B; BR6346430D0; DK112653B; ES284508A1; GB1013901A; DE1468135A1; CH441291A; US3436391A; FI41015B; DE1793683A1

Description

C C=CH -CH₂- CH₂ -N(CH₃J₃, B

worin B" ein anorganisches Anion darstellt, mit einem Amin der Formel HNR¹R², worin — NR¹R² die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, worauf die entstandene Verbindung der Formel I entweder in Form der freien Base oder in Form eines Additionssalzes derselben mit einer Säure isoliert wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der Formel .HNR¹R² in einer solchen Menge verwendet, die ausreicht, um als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch dienen zu können.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von wenigstens 100° C durchfuhrt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Wasser durchführt.

7. Depressionen¹ unterdrückende therapeutische Mittel, bestehend aus Verbindungen nach Anspruch 1 liebeii; pharmazeutisch üblichen. Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue 9-y-Alkylaminopropyliden-lOJO-diinclhyl-^lO-dihydroanthracene der allgemeinen Formel I:
+—>.

L- —

L-JrI₇ ■ L-H. ? ■ JNK K.

ίο worin —NR¹R² eine Monoalkylaminogruppe mit einem Alkylrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen oder eine N'-Hydroxyalkylpiperazirigruppe

■ mit einem Alkyirest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Die Verbindungen der Formel (I) und deren Additionssalze mit Säuren sind als therapeutische Mittel brauchbar, und sie besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, auf Grund derer sie besonders als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten geeignet sind. So wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) besonders vorteilhaft sind bei der Behandlung von Patienten, die unter Depressionen, insbesondere unter Depressionen endogener Natur, leiden.

Die Verbindung der Forme] (I) und deren Additionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder in Form von Injektionslösungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formell ist dadurch gekennzeichnet, daß eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen

35 Formel

C C = CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃V B"

worin B ein anorganisches Anion darstellt, mit einem Amin der Formel HNR¹R² umgesetzt wird, worin '■' ■' —: NR¹R² die oben angegebene Bedeutung hat, worauf ·,. die entstandene Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert werden kann. Als anorganisches Anidh kann z. B. J", Br", Cl", 1/2 SO₄T", eingesetzt_:werdeh. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß es die Herstellung der technisch wertvollen Verbindungen der Formel I ermöglicht, die nach den bekannten Methoden, wie sie z. B. in der deutschen Auslegeschrift 1 109 166 beschrieben - sind, · nicht zugänglich sind. Nach dieser Äuslegeschrift werden nämlich. Dibenzocyclohepta-l^-dien- oder -l,3,5-trien-5-one mit tertiären Aminoalkyl-Metallverbindungen umgesetzt, um die Seitenkette in die 5-Stellung einzuführen; Nach dieser Methode können jedoch'-die Monoalkylaminopropyliden-Seitenkette bAV. die N-Hydroxyalkylpiperazingruppe nicht in das Molekül eingeführt werden, da diese Reste noch über ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom verfügen, das mit der Metallverbindung reagieren würde. Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch nicht durch die in Houben—Weyl, Methoden ikr organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. XI,

Teil 1, S. 262 ff., beschriebene Methode nahegelegt, da sich bei den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kein resonanzstabilisiertes Carboniumion in α-Stellung zu einem aromatischen System (Benzyl-Carboniumion) bilden kann, wie es nach der ber kannten Methode der Fall ist. Außerdem waren bei der Umsetzung der erfindungsgemäß verwendeten quaternaren Ammoniumverbindungen mit primären Aminen bzw. beta-Hydroxyalkylpiperazin noch andere Reaktionen, wie. eine beta-Eliminierung oder eine Addition des Amins an die Doppelbindung des Propylidenrestes, zu befürchten. Die tatsächlich gefundene Selektivität des Aminaustausches am Propylidenrest nach dem vorliegenden Verfahren mußte daher'den Fachmann überraschen.
'■ Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist_;es empfehlenswert, einen beträchtlichen Überschuß der' Amin-Komponente der Formel HNR¹R² anzuwenden, und· in manchen Fällen ist es zweckmäßig, diese Amin-Komponente in einer solchen überschüssigen Menge zu verwenden, die ausreicht, um als Lösungsmittel ·) für das Reaktionsgemisch dienen zu können. Es können jedoch auch andere inerte Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Benzol, Toluol, in gleicher Weise verwendet werden.

Die Reaktionskomponenten werden zweckmäßig miteinander vermischt, und ihre. Umsetzung wird durch die Anwendung von äußerer Wärme erleichtert, um so innerhalb einer wirtschaftlich tragbaren Reaktionszeit technisch befriedigende Umwandlungsgrade zu erzielen. Es ist von Vorteil, eine Temperatur von wenigstens. 100° C und häufig eine noch höhere Temperatur anzuwenden. Aus dem gleichen Grunde und vor allem in den^: Fällen, in denen die Amin-Komponerite leicht flüchtig ist, kann die Umsetzung Unter Druck, z. B. in einem Autoklav, durchgeführt werden: Die für die Umsetzung aufzuwendende Reaktionszeit kann beträchtlich schwanken; sie hat jedoch, wie auch die Temperatur und andere Reaktionsbedingungen, einen wesentlichen Einfluß auf die Umwandlungsgrade und die Ausbeuten. Wie gefunden wurde, sind Reaktionszeiten von 20 bis 48 Stunden völlig ₍ ausreichend, wenngleich auch kürzere oder längere Reaktionszeiten mitunter anwendbar sind, wobei gelegentlich etwas schlechtere Ergebnisse hinsichtlich Umwandlungsgrad und Ausbeute erzielt werden und diesbezüglich keine wesentliche Verbesserung im Vergleich zu kürzeren Reaktionszeiten feststellbar ist. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge Wasser zuzusetzen oder ein Amin der Formel HNR¹R² anzuwenden, welches nicht wasserfrei ist. Hierdurch können in manchen Fällen beträchtlich verbesserte Ausbeuten und Reinheitsgrade der Endprodukte erzielt werden.

Aus naheliegenden Gründen wird man bei der Isolierung irgendeiner der Verbindungen der Formel (I) in Form ihres Additionssalzes mit einer Säure vorzugsweise eine solche Säure auswählen, die ein Anion enthält, das nicht toxisch und — zumindest in der üblichen therapeutischen Dosierung ·— pharmakologisch verträglich ist. Bei den in Frage kommenden Additionssalzen mit Säuren handelt es sich um die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleinale, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Es sind auch die Additionssalze mit anderen Säuren brauchbar, und sie können gewünschtenfalis gleichfalls ,verwendet werden. So können z. B. Fumarsäure, Benzoesäure] Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure,.Propionsäure; Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Citraconsäure, Zimtsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfonsäuren schlechthin als Säurekomponenten· für die Bildung der Additionssalze Verwendung finden. Wenn es auch im allgemeinen vorteilhaft ist, die

ίο Erzeugnisse des Verfahrens der vorliegenden Erfindung in Form eines festen oder kristallinen Additionssalzes mit einer Säure zu isolieren, so kann doch in dem Fall, wo man eines dieser Amine in Form seiner freien Base zu gewinnen wünscht, deren Herstellung nach den hierfür an. sich üblichen Methoden geschehen, z. B. dadurch, daß mandie Arnin-Austauschreaktion in einem Lösungsmittel;durchführt und anschließend das Lösungsmittel verdampft, um das Reaktionsprodukt ■ als; Rückstand, in der Regel als öl, zu erhalten oder durch Lösen des isolierten Hydrochlorids oder irgendeines anderen Salzes in Wasser, Behandlung der Lösung mit-einer Base, z. B. mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat öder einem anderen geeigneten alkalischen Material, Extrahieren, der in Freiheit gesetzten. Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen des Extraktes zur Trockne ,im ;Yakuum oder, fraktionierte

Nachfolgend wird das aus der deutschen ' Auslegeschrift 1 109 166 bekannte 5-(3'-Dimethylaminopropyliden) - dibenzo - [a, d] - 1,4 - cyclohept^dien (= Amitriptylin; Nr. 3) mit den erfindungsgemäßen Verbindungen 9-y-Methylaminopropyliden·-10,l0τdimethyl-9,10-dihydroanthracen (Nr.^: 1) und'9^)-(N'^beta-Hydroxyäthyl-N-piperazinylpropyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen (Nr. 2) bezüglich der akuten Toxizität (LD₅₀);. des Reserpin-Antagonismüs und des Einflusses auf die Pressor-Reaktion von Noradrenalin (NA) verglichen.

Die akute Toxizität wurde durch intravenöse Injektionen an 18 bis 22 g schweren männlichen Mäusen »NMRI« bestimmt, die in Einzelkäfigen bei 23° C gehalten wurden. Die LD₅₀-Werte wurden auf der Basis von drei bis vier Dosen bei fünf Mäusen pro Gruppe bestimmt. .

Der Reserpin-Antagonismüs wurde mit Hilfe des Ptose-Tests wie folgt bewertet: Mäusen, denen 2 mg/kg Reserpin i. p. verabreicht worden war, zeigten innerhalb einer Stunde maximale Schließung des Augenlids. Wurden sie mit einer reserpinantagonistischen Verbindung vorbehandelt, so wurde die Ptosis herabgesetzt und verzögert. Die ED₅₀ wurde als diejenige Dosis definiert, die 1 Stunde nach der Injektion von Reserpin die Ptose-Bewertung 50% herabgesetzt hatte.

Einfluß der Pressorreaktion auf Noradrenalin (NA):

Großen männlichen Ratten, 250 bis 300 g, wurde nach der Methode von Shipley & Tilden,

J. H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 64, S. 453 bis 455 (1947), das Rückenmark entfernt. Als Standarddosis wurden 0,5 μg/kg NA verwendet. Sobald eine konstante Reaktion auf die Pressorsubstanz erreicht war, wurde eine Dosis der Testverbindung intravenös verabreicht, anschließend wurde wiederholt die Pressorsubstanz verabreicht. Änderungen der Pressorreaktion wurden als Prozentsatz des Anfangswertes berechnet. Jede Verbindung wurde bei mindestens drei Dosen unter Verwendung von zwei bis vier

Ratten pro Dosis getestet. Eine Dosis-Wirkungs-Kurve wurde auf halblogarithmischem Papier aufgetragen und die ED₅₀ (mg/kg, i. v.) abgelesen.

	Reserpin-	NA- Potenzierung	Toxizität
	antagonismus	ED₅₀	LD₅₀
Verbindung	Ptosis
	ED₅₀	mg/kg, i. v.	mg/kg, i.y.
	mg/kg, ι. p.	7,80	38
Nr. 1	1,6	38% Steigerung	71
. Nr. 2	—	der
		NA-Reaktion
		bei 1 mg/kg
		40,00	38
Nr. 3	14
(Vergleichs
verbindung)

Aus*der> Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 1 bezüglich des Reserpin-Antagonismus wesentlich aktiver ist als die Vergleichsverbindung Amitriptylin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bezüglich der NA-Potenzierung besser sind und die Toxizität gleich (Nr. 1) oder geringer (Nr. 2) ist.

Beispiel 1

9-y-Methylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid

150 g des Jodmethylats des 9-y-Dimethylaminopropyliden -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracens vom -Schmelzpunkt 167 bis 171° C, wie es durch Quatenrisieren von 9-y-DimethylaminopropylidenlOJO-dimethyl^lO-dihydroanthracen mit überschüssigem Methyljodid in Äthanol gewonnen wird, werden · in 200 ml flüssigem Methylamin und 10 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wird 16 Stunden in einem Autoklav auf 140° C erhitzt. Hierauf werden 50 ml einer 25%igen Natriumhydroxydlösung zugesetzt, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren erwärmt, bis eine vollständige Verdampfung des überschüssigen Methylamins eingetreten ist. Der Rückstand wird in 600 ml Äther gelöst, und es wird in einem Scheidetrichter 1 n-Salz-■.. .säure. unter.Rühren zubegeben, bis der pH-Wert 4 ; jib^iS^ttagU^pi^-walJjigie^^fcbicht wird abgezogen, und 'es" "wird eiri'0tterschüß^von wäßrigem Natriumhydroxyd zugesetzt^ "worauf das Gemisch mit Äther in einem Scheidetrichter extrahiert wird. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Nach dem Abkühlen und nachdem man die Lösung einige Zeit hat stehenlassen, scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet werden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 60 g des Hydrochloride des 9-y-Methylarninopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracens in Form von Kristallen erhalten, die bei 198 bis 200⁰C schmelzen.

B ei s pi el 2

9-y-(N'-/?-Hydroxyäthyl-N-piperazinylpropyliden)-

lO.lO-dimethyl^lO-dihydroanthracen und dessen

Dihydrochlorid

Arbeitet man, wie im Beispiel 1 angegeben, und verwendet 250 g 0-Hydroxyäthylpiperazin an Stelle von Methylamin, so wird das Dihydrochlorid des 9-y-(N'-/?- Hydroxyäthyl - N - piperazinylpropyliden)-10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracens erhalten, welches bei 270 bis 272° C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82 g.

Claims

Patentansprüche:

1. 9-y-Alkylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene der allgemeinen Formel I

C C = CH-CH₂-CH₂-NR¹R² (I)

. O

worin der Rest —NR¹R² eine Monoalkylaminogruppe mit einem Alkylrest mit nicht, mehr als 3 Kohlenstoffatomen oder eine N'-Hydroxyälkylpiperazingruppe mit einem Alkylrest mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. 9-y-Methylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und dessen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine quartäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel