DE2046043A1

DE2046043A1 - Verfahren zur Aufspaltung von DL 5 eckige Klammer auf 3 (tert Butyl ammo) 2 hydroxypropoxy eckige Klammer zu 3,4 dihydro 1(2H) naphthahnon in optische Antipoden

Info

Publication number: DE2046043A1
Application number: DE19702046043
Authority: DE
Inventors: John Mendham Schwender Charles F Far Hills N J Shaveljun (V St A)
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co , Morns Plains, NJ (V St A )
Priority date: 1969-09-17
Filing date: 1970-09-17
Publication date: 1971-03-25
Also published as: NO135141B; DE2046043C3; DE2046043B2; CH540882A; DK139356B; BE755071A; DK139356C; FR2068537B1; US3649691A; ES383643A1; JPS494218B1; FR2068537A1; NL7013663A; BR7022215D0; NO135141C; GB1264775A; ZA704981B

Description

PATENTANWÄLTE

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US 859 244

Warner-Lambert Pharmaceutical Company, Morris Plains, Hew Jersey 07950, U.S.A.

Verfahren zur Aufspaltung τοη DL-5-[3~(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon in optische Antipoden.

Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung von DL-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydr0-1 (2H)-naphthalinonin das (+)-Isomere und ein (-)-Isomere gemäß dem folgenden schematischen Diagramm:

0-CH₂CH-CH₂

1-Iartrat (+) Salz = +1,92° +0,1;

- +6,40 + 0,1° (C = 5,81, MeOH)

d-Tarttrat(-) Salz = -1,93 +0,1°

= -6,32 +0,1° (C = 6,10, MeOH)

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(+) HCl Salz (-) HCl Salz

(Hydrochlorid) (Hydrochlorid)

^ = +19,6° + 0,7 M² ₅£₉ = -19,6° + 0,7

^436 =+38,9° +1,4 [o]^° =-38,8° + 1,4

(C = 2,85, MeOH) (C = 2,90, MeOH)

Das so erhaltene (-)-Isomere besitzt ungefähr um die sechzigfacher größere Wirkung als ß-adrenergischer Blocker als das ( + )-Isomere und es besitzt ungefähr die zweifache Wirkung des Racemates.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Aufspaltung von DL-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon, das die folgende- Strukturformel besitzt:

J-CH₀CH-CH₂

OH IfEC (CH₃J₇

in die optischen Antipoden, nämlich seine (-)- und (+)-Isomeren. Das (-)-Isomere ist ungefähr ein sechzigfach stärkerer ß-adrencrgische Blocker als das (+)-Isomere und es besitzt ungefähr die
doppelte Potenz des Racemates (+). Die obige Verbindung ist
ein wichtiger ß-adrenergischer Blocker. Seine Herstellung und
Verwendung ist näher in der deutschen Patentschrift
(Patentanmeldung P 19 48 144.8) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, nach dem diese therapeutisch wichtige Verbindung weiter in ihre optisch aktiven Bestandteile zerlegt wird.

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Allgemein gesagt, kann das Hydrochloridsalz zweckdienlich als Außgangsmaterial verwendet werden. Das DL-Hydrochlorid wird in die freie Base überführt, indem man es mit einer Base "behandelt, beispielsweise mit Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise Natriumhydroxyd, wobei man Chloroform als Lösungsmittel verwendet. Die freie Base wird dann in das 1-Tartrat überführt, indem man sie mit 1-VJeinsäure behandelt. Das 1-Tartrat (+)-Salz hat die folgende optische Drehung in Methanol:

=+6,40 + 0,

Die freie Base wird wiedergewonnen, indem man das 1-Tartrat (+)-Salz, wie es oben erhalten wurde, mit einer Base, beispielsweise einem Allcalimetallhydroxyd, behandelt, das (+)-Hydrochloridsala dieser Base zeigt in Methanol die folgenden optischen Dreheigenschaften:

M 589 =+19,6° + 0,7; MIf₆ =38,9° ±1,4?

Die Mutterlauge, die von der Isolation des 1-Iartrats (+)-Salzes zurückbleibt, wird im Vakuum eingedampft, wobei man einen festen Stoff erhält, der zwischen einer Chloroform-Natrium- oder Kaliumhydroxydmischung verteilt wird, wobei man die entsprechende freie Base erhält. Zu der so erhaltenen freien Base fügt man d-Weinsäure, wobei man das entsprechende d-Tartrat (-)-Salz erhält. Das gewünschte d-Tartrat (-)-salz zeigt die folgenden optischen Drehwerte:

=-1,93° + 0,1°; [o]^ = -6,32° ± 0,1°

(C = 6,10, Methanol).

Das gewünschte und therapeutisch aktivere (-)-Isomere wird er-

1 C 9 8 1 2 / 1 9 7 1

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halten, indem man das entsprechende d-Tartrat (-0-SaIz mit einer Chloroform-llatrium- oder Kaliuinliydroxydmiscliung "behandelt. Eine Lösung dieses (-)-Isomerenhydrochloridsalses in Me thanol zeigt die folgenden optischen Drehwerte:

= -19,6° _± 0,7°; Ia]If₆ =-38,8° + 1,4° (C = 2,90, Methanol).

Das (-)- oder (+)-Isomere kann als ß-Bloplcer auf ähnliche Weise wie das Racemat verwendet werden, aber da das (-)-Isomere potenter ist, ist für die gleiche Wirkung eine geringere Menge erforderlich als von dem (+)-Isomeren oder dem Racemat. So wird beispielsweise, um eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität in Säugetieren, wie in Hunden, Katzen, Affen und ähnlichen, zu bewirken, eine orale oder parenterale Dosis von 0,05 mg bis 0,1 mg/kg des (-)-Isomeren zwei-oder dreimal täglich empfohlen. Unter den Zuständen, für die diese Verbindungen wertvoll sind, sind beispielsweise: Angina pectoris, Herzarrythnie und andere ischämische Zustände.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Säureadditionssalze durch bekannte Verfahren überführt werden. Beispiele von nicht toxischen Säureadditionssalzen sind solche, die mit Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, Sulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäuren gebildet werden. Die Säureadditionssalze können auf bekannte Weise hergestellt werden, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure behandelt und dann die Salze durch Kristallisationsverfahren gewinnt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Beispiel 1

Die Aufspaltung von DL-5~[3-(tert.~Butylamino)-2-hydroxypropoxy"]-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon~hydrochlorid in seine optischen Antipoden.

Das DL-SaIz (140 g, 0,427 Mol) wird in die freie Base überführt, indem man das Salz in einer Chloroform 5$igen ITaOH-Mischung suspendiert. Aus der Chloroformphase erhält man die freie Base in quantitativer Ausbeute.

In einer Lösung von 84,0 g (0,560 Mol) 1-Weinsäure in 400 ml Äthanol (95^ig) löst man 0,427 Mol der freien Base in ]?orm der. DL-Mischung. Man läßt die Lösung langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Ein kristalliner Niederschlag bildet sich, der durch Kühlen auf 0° vor der Filtration in maximaler Ausbeute erhalten wird. Ausbeute: 93,6 g (47,8 #), Pp. = 125 bis 135°.

[oc]?§_q = -0,16° (C = 5,60, Methanol).

Das kristalline 1-Tartratsalz wird verschiedene Male aus Äthanol umkristallisiert, das 1 % 1-Weinsäure enthält. Man erhält ein farbloses kristallines Salz mit einem konstanten Schmelzpunkt und konstanten spezifischen Drehwerten. Ausbeute: 63,3 g (32,3 96), Pp. = 125 bis 135°.

589 = +1,92 + 0,1; [α]^° = +6,40° + 0,1° (C = 5,81, Methanol). ^-in cm"¹ (Nujol): 3350, 3500 (OH); 2400 ( saurer Wasserstoff); 1730 (C = 0, Säure); 1685 (C = 0, Keton); 1660, 1595, 1580 (COO-, NHg , C = C).

Analyse:	C₁₇H₂₅NO₅ · (	³4^H6	O '	' ^H2⁽	D	N 3,	05
Berechnet	: C 54,89	H	7,	24	3,	29
Gefunden:	54,99		7,	26

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Beispiel 2

(+)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-.naphthalinon-hydrochlorid.

Eine Suspension von 60,0 g (130 Mol) von 1-Tartrat (+)-Salz in 1 ltr. CHCl₅ und 0,5 Itr. 5%iger NaOH wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Chloroformphase liefert nach Trocknen über viasserfreiem Magnesiumsulfat, die freie Base in Form eines Öles. Dieses Material wird in sein HCl-SaIz überführt; Ausbeute: 39,5 g (92,5 #), Fp. = 208 bis 210°. Das Produkt wird zweimal aus Methanol-Äther umkristallisiert und man erhalt ein weißes kristallines Produkt mit konstantem Schmelzpunkt und konstanten Drehwerten; Ausbeute: 23,4 g (54,8 ⁰Zo)₁ Fp. = 209 bis

' 24°

M589 = +19,60° + 0,7; M₄₃₆ = 38,9° + 1,4° \C = 2,85, MeM589 , ,7; M₄₃₆ 3,9 ,4 \ ,, thanol). Jy- in cm""' (KBr): 3425 (OH); 2700.bis* 2400 (saurer Was A ^£¹

serstoff); 1680 (C = 0), 1590 (C = C). A ^£^&ηθ1» mu ( £): 221 (24 500); 253 (89ΟΟ); 310 (2280). Eine zweite Charge von 16,1 g des (+)-Isomeren aus dem Filtrat ergibt eine Gesamtausbeute an (+)-Isomerem aus der racemischen Mischung von 28,2 °ß>_t

Analyse: (	t '17	H₂₅NO	3 '	HCl	7,	99	N	4,	27
Berechnet:	C	62,	28	H	7,	90		4,	41
Gefunden:		62,	05

Cl 10,83 f>"

11,08, 11,11 Io

Beispiel 3

(-)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-i(2H)-naphthalirion -tartrat.

Die Mutterlauge, die die restlichen 52,2 ^ des 1-Tartratsalzes enthält, wird im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende Peststoff wird zwischen 1 ltr. CHCl₅ und 0,5 ltr. 5#igem NaOH verteilt. Die Chloroformphase liefert " ---.-.

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nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum die freie Base, die zurückbleibt, in quantitativer Ausbeute.

Eine äthanolische Lösung (500 ml), die 84,0 g (0,560 Mol) d-Weinsäure und 0,223 Mol freie Base, angereichert mit der (-)-Isomerenform enthält, wird langsam auf Zimmertemperatur und dann auf 0° abgekühlt, um vollständige Ausfällung zu erreichen. Das kristalline d~^fJöart rat salz wird durch Filtration abgetrennt und man erhält 79,4 g (40,3 $S) des Peststoffes; Ep. = 120 bis 135°. Nach mehreren Umkristallisationen des Salzes aus 95$igem Äthanol, das 1 ^c/o d-Weinsäure enthält, erhält man ein Material in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes mit konstanten Drehwerten und einem konstanten Schmelzpunkt; Ausbeute: 66,1 g (33»8 ^), Fp. = 125 bis 135°.

[«]|^9 = -1,93° ±0,1°; [a]^° ₌ _₆,₃2^O + 0,1° (C = 6,10, Methanol), jfin cm~¹ (Nujol): 3350, 3500 (OH); 2400 (saurer Wasserstoff); 1730 (C = 0, Säure); 1685 (C = 0, Keton); 1660, 1595, 1580 (COO-, NII₂ ⁺, C = C).

Analyse: O₁₇H₂₅NO₅ · O^HgOg« HgO

Berechnet: C 54,89 H 7,24 N 3,05 % Gefunden: 54,85 7,17 3,25

7,14

Beispiel 4

(-)-5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro~1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid.

Eine Mischung von 63,0 g (137 Mol) von d-Tartrat(-)- Salz in 1 ltr. CHCl₅ und 0,5 ltr. 5$igem NaOH wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die freie Basenform des (-)-Isomeren wird in quantitativer Ausbeute in Form eines zurückbleibenden öligen Materiales erhalten, wenn man die Chloroformphase trocknet und eindampft. Das Öl wird in das feste Hydrochloridsalz überführt; Aus-

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beute: 41,8 g (92,9 #), Fp· = 208 bis 210°. Umkristallisat.ion aus Methanol/Äther liefert ein farbloses kristallines Material mit konstantem Schmelzpunkt und konstanten Drehwerten. Ausbeute: 25,1 g (55,8 a), Pp. = 209 bis 211°. Eine zweite Charge von 16,1 g des im wesentlichen reinen (-)-Isomeren wird aus dem PiIt rat erhalten, wodurch man eine Gesamt ausbeute an (-)-Isoineren von 29,7 $ aus der racemischen Mischung erhält.

MIqI = -19,6° + 0,7; Ca]2J° = -38,8° + 1,4° (C = 2,90, Methanol). ir in cm"¹ (ICBr): 3400 (OH); 2700,. 2400 (saurer Wasserstoff); 1685 (0 = 0); 1585 (C = 0). / ^⁸*⁰¹ mu (£):

221 (24 700); 253 (9000); 310 (2400).

Cl 10,83 Io

10,72, 10,84 ?&

Analyse:	C₁₇H	₂₅NO	3 '	HCl	7	,99	N 4,	27,
Berechnet	: C	62,	28	H	8,	03	4,	16
Gefunden:		62,	47
Beispiel	5

Das folgende Beispiel zeigt die ß-Blocker-Aktivität des (-)-Isomeren, des (+)-Isomeren und des Racemates:

Nicht reinrassige Hunde beiderlei Geschlechts (10,1 bis 13,6 kg) wurden mit Natriumbarbital (300 mg/kg, i.v.) anästhesiert und mit Pentobarbital titriert, bis eine Narkose zum Operieren erreicht war. Der aortische Blutdruck, die Herzschlaggeschwindigkeit und die Ansprechempfindlichkeit der Herzkontraktionskraft (Walton-Brodie-Dehnungsmesser Bogen verbunden mit der linken Ventrikel) wurden bestimmt. Die Hunde wurden bilateral vagotomisiert und unter künstlicher Beatmung gehalten. Vergleichsversuche gegenüber Isoproterenol (0,3 Ug/kg) wurden "aufgenommen und danach wurden die (+)-Isomeren und die (-)-Isomeren intravenös in Dosiseinheiten von 15 ug/kg verabreicht und danach in doppelten Inicrementen. Isoproterenol wurde nach jeder Dosis des ß-Blockers verabreicht und diese Sequenz wurde fortgesetzt, bis ungefähr 80 i» Blockierung der induzierten Tachycardias erreicht war.

1 ü ü a ι j /1 u 71

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Eine cumulative Dosis von 36 pg/kg des (-)-Isomeren im Vergleich mit einer Dosis von 2 256 Ug/kg des (H-)-Isomeren war erforderlich, um ungefähr die gleiche 80$ige Blockierung'in Bezug auf das Isoproterenol zu ergeben. Das (-)-Isomere ist ungefähr sechzigmal stärker als das entsprechende (+)-Isomere und ungefähr zweimal so stark wie das Racemat.

Die hierin beschriebenen Verbindungen werden als 5-[3--(tort,-Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon bezeichnet. Alternativ kann man sie auch als 5-[3-(tert.-Bu~ tylamino)-2-hydroxypropoxy]-tetralone bezeichnen. Diese Nomenklatur ist in der deutschen Patentschrift (Patentaiimeldung P 19 4-8 144.8) verwendet.

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Claims

2UA60A3 - ίο -

Patentansprüche

Ί. Verfahren zur Aufspaltung eines Racemates der Formel:

-CH₀CH-CH₀ i I ² OH HHO(OH-J-

in seine optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine alkoholische Lösung des Racemates mit 1-V/einsäure behandelt, wobei man ein kristallines l-!artrat(+J-SaIz erhält, das beim lösen in Methanol die folgende optische Drehung aufweist:

=+1,92 + 0,1; [a]2|₆ =+6,40 + 0,1,

b) das 1-Iartrat(+J-SaIz in die freie Base durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd in Chloroform überführt, wobei das Hydrochloridsalz die folgende optische Drehung besitzt:

[^589 =+19,6° + 0,7; [oOJjgg =38,0° +1,4,

cJ die Mutterlauge, die von der Stufe a) übrigbleibt, zwischen einer Mischung von Chloroform und einem Alkalimetallhydroxyd verteilt, wobei man einen Rückstand erhält, der dann in Alkohol gelöst wird und zu dem man d-Weinsäure fügt, wobei man das entsprechende Tartrat(-J-SaIz erhält, das die folgenden optischen Drehwerte in Methanol besitzt:

M² ₅f₉ =-1,93° + 0,1°; MIf₆ = -6,32° + 0,1°,

₅f₉

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d) das d-Tartrat(-)~Salz dann mit Chloroform und Alkalimetallhydroxyd behandelt, wobei man die entsprechende freie Form des (-)-Isomeren erhält, dessen Hydrochlorid die folgenden optischen Drehwerte besitzt:

^[a]589 ⁼ -¹⁹'⁶° ± °'^7; ^Mlt°e = "38,8° _± 1,4°.
2. (-)5-[3-(tert.~Butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das SaIs das Hydrochloridsalz ist.
4. (+)5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydrosypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon und dessen nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochloridsalz ist.

1 Ü 9 8 1 I' / 1 9 7 1