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DE1620222C3 - 3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1620222C3
DE1620222C3 DE1620222A DE1620222A DE1620222C3 DE 1620222 C3 DE1620222 C3 DE 1620222C3 DE 1620222 A DE1620222 A DE 1620222A DE 1620222 A DE1620222 A DE 1620222A DE 1620222 C3 DE1620222 C3 DE 1620222C3
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DE
Germany
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pyrrolidinyloxy
acid
preparation
substituted
acid derivatives
Prior art date
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Application number
DE1620222A
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English (en)
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DE1620222B2 (de
DE1620222A1 (de
Inventor
Herndon Richmond Va. Jenkins (V.St.A.)
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AH Robins Co Inc
Original Assignee
AH Robins Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of DE1620222B2 publication Critical patent/DE1620222B2/de
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

H2C -
-CH-O —C —C —R'
H2C^
HX
CH-O —C —C —R1
CH,
H1C
CH,
/\ O
«II
N
R
in der R einen Methyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest und R1 einen Äthoxy- oder Dimethylaminorest bedeutet, und deren nichttoxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R
in der R einen Methyl-. Cyclohexyl- oder Benzylrest und R, einen Äthoxy- oder Dimethylaminorest bedeutet, und deren nichttoxische, physiologisch verträaliche Säurc-Additionssalze. sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist. daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allücmeinen Formel II
H2C-H2C
-CH-OH
CH,
N
R
in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat, mit einer Verbindun« der alicemeinen Formel III
H2C- -CH-
[		 -OH (II)
H1C
" \		 CH,
/
\ /
N
R
in welcher R dieselbe Bedeutung wie oben hat. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
C—C—OH
(III)
In der X ein Halogenalom bedeutet, umgesetzt <yird, worauf das so erhaltene Produkt nach Umwandlung in ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit Thionylhalogenid und anschließend mil einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 — H
in der R1 die obige Bedeutung hat. umgesetzt wird und das Endprodukt entweder als freie Base oder als nichttoxisches, physiologisch verträgliches .Säureadditionssalz gewonnen wird.
(III) in der X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird, worauf das so erhaltene Produkt nach Umwandlung in ein Alkali- oder Erdalkalisalz mit Thionylhalogenid und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R' — H
in der R1 die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird und das Endprodukt entweder als freie Base oder als nichttoxisches, physiologisch verträgliche:; Säurcadditionssalz gewonnen wird.
Die eriindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke schmerzstillende und schmerzlindernde Wirkung.
do »Halogen« ist vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht über 19. jedoch nicht mehr als 80. Chlor ist das bevorzugte Halogen. Wenn R' einen Dimclhylaminrcst bedeutet, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in niehlloxisehe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt und als solche verwendet. Salze dieser Art haben eine bessere Löslichkeit in Wasser.
620
Die Säuren, die sich Tür die Herstellung der nichtloxischen Säureadditionssalze eignen, sind Säuren, welche zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Körper sind, so daß die physiologischen Eigenschaften, die den freien Basen zu eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden. Geeignete Säureadditionssalze sind solche, die von Mineralsäuren, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure abgeleitet werden und von organischen Säuren, wie Z. B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Fumar- und Weinsäure.
Die bevorzugten Säureadditionssalze sind die Hydrochloride und die Fumarate.
Die Säureadditionssalze werden entweder durch Lösen der freien Base in einer wäßrigen Lösung, welche die entsprechende Säure enthält, hergestellt, wonach das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird oder aber durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel. In diesem Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab. oder es kann auf übliche Weise, z. B. durch Einengen der Lösung, gewonnen werden. Aus einem Säureadditionssalz kann die freie Base in üblicher Weise durch Neutralisieren gewonnen werden, z. B. mit Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder Natriumcarbonat, worauf die freigesetzte Base mit einem gceigneien Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat oder Benzol, extrahiert und z. B. durch Trocknen des Extraktes und Eindampfen bis zur Trockne, durch fraktionierte Destillation oder auf andere übliche Weise isoliert wird.
Im Falle der Gegenwart von 2 basischen Stickstoff atomen können Bis-säureadditionssalze erhalten werden. indem man das entsprechende höhere Molverhältnis zwischen Säure und freier Base anwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder aus dem Natriumsalz oder dem Hydrochlorid der Stammsäure hergestellt werden. Die Pyrrolidinyloxydiphenylessigsäuren können durch Reaktion von Bromdiphenylessigsäure mit dem entsprechend substituierten Pyrrolidinol erhalten werden. Inerte Lösungsmittel können benutzt werden, um die Reaktionsmischung zu verdünnen. Die Aminosäuren können entweder als Natriumsalz oder als Hydrochlorid isoliert werden. Ausbeuten von 40 bis 70% werden erhalten. Die Säuren können über die Säurechloride in die entsprechenden Ester oder Amide verwandelt werden.
Herstellung der Vorprodukte:
Präparat 1
Natrium-( 1 -mcthyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphcnylacetat
Bromdiphenylessigsäure (14,5 g, 0,050 Mol) und l-Mcthyl-3-pyrrolidinol (5,0 g, 0,050 Mol) wurden IO Minuten in einem offenen Becher auf eine Temperatur von 130 bis 135"C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 20 ml Äthanol aufgenommen und mittels verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt. Zu der wäßrigen Schicht wurden 20 ml einer 5()%igcn wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Eine körnige Festsubstanz fiel aus. die abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 11.7g (70%) Natrium-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylacetat.
Präparat 2
(1-CycIohexyl-3-pyrrolidinyloxy )-diphenylessigsäurehydrochlorid
Natrium - (I - cyclohexyl - 3 - pyrrolidinyloxy) - diphenylacctat wurde nach der gleichen Methode, wie in Präparat 1 beschrieben, aus l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinol und Bromdiphenylessigsäure hergestellt. Das Natriumsalz wurde in Äthanol suspendiert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert. Das ausfallende Natriumchlorid wurde abfiltriert, und eine gleiche Menge Isopropyläther wurde zugesetzt. Die ausfallende Festsubstanz wurde zweimal aus einer Mischung von Äthylalkohol und Isopropyläther umkristallisierl und ergab (l-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylessigsäurehydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215° C. (Zersetzung).
Analyse: C24H27ClNO3.
Berechnet ... N 3,39;
gefunden .... N 3,44.
Präparat 3
Natrium-l-benzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphenylacetat
Bromdiphenylessigsäure (81 g,O,28 Mol) und 1-BenzyI-3-pyrrolidinol (50 g, 0,28 Mol) wurden zusammen 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 140 bis 145" C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Methanol aufgelöst.und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung auf 10 eingestellt. Dann wurde Isopropyläther bis zur einsetzenden Trübung hinzugefügt worauf sich Kristalle bildeten. Umkristallisation aus einer Mischung von Butylacetat und Methanol ergab weiße Kristalle von Natrium-! 1-benzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphcnylacetat (55 g. 0,13 Mol), die bei 169 bis 175° C unter Zersetzung schmolzen. Diese Menge entspricht 48% der Theorie.
Analyse: C25H24NNaO3.
Berechnet ... N 3,42;
gefunden .... N 3,49.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
Äthyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphcnylacetat-bifumarat
Das Natriumsalz der (l-Methyl-3-pyrro!idinyloxy)-diphcnylessigsäure (36,0 g, 0,111 Mol) wurde in Chloroform (250 ml) suspendiert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff angesäuert. Die Mischung wurde abgekühlt,und Thionylchlorid (30 ml, 0,42 Mol) wurde vorsichtig dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Infrarolanalysc zeigte, daß eine Umwandlung in der Hauptsache zum Säurechlorid stattgefunden hatte. Die Hälfte des erhaltenen Gemisches wurde zu einem dickflüssigen Ul eingeengt, das dann in absolutem Äthanol (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mehrere Minuten unter Rückfluß gekocht und der Überschuß an Alkohol verdampft. Es blieb ein öl zurück, das mit verdünnter Salzsäure und Äther in zwei Schichten getrennt wurde. Die wäßrige Schicht
wurde alkalisch gemacht und mit Äther cxtrahierl. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach der Äther bei vermindertem Druck verdampft wurde. Das zurückbleibende orangefarbige öl wurde in das Bifumaratsalz übergeführt una aus Methyläthylketon umkristallisiert. Ausbeute: 25%. Schmelzpunkt: 149 bis 151°C.
Analyse: C25H29NO7.
Berechnet ... C 65,92, H 6,42, N 3.08; gefunden .... C 65,98, M 6.51, N 3,34.
Beispiel 2
N,N-Dimethyl-(l-methyl-3-pyrrolidinyloxy)- '5 diphenylacetamid-bifumarat
Das (l-Methyl-3-pyrrolidinyIoxy)-diphenylacelyI-chlorid-hydrochlorid (1 Mol), hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben, wurde in Chloroform gelöst und langsam zu einer Lösung von Dimethylamin (5 Mol) in Benzol bei 2O0C gegeben. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Äther und verdünnter Salzsäure in zwei Schichten getrennt. Die Säureschicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 175 bis 180cC bei einem Druck von 0,2 mm; Ausbeute: 20 bis 25%. Die Base wurde in das Bifumaratsalz umgewandelt und zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 177 bis 179' C.
Analyse: C25H10N2O,,.
Berechnet ... C 66.06, H 6,65. N 6,16; gefunden .... C 65,94, H 6,74, N 5,92.
Beispiel 3
(1 -CyclohcxyW-pyrrolidinyloxy)-N.N-dimethyldiphenylacetamid
Das Hydrochloriddcrfl-Cyclohexyl-S-pyrrolidinyloxy)-diphenylcssigsäure (0,06 Mol), erhalten durch Zusatz von Chlorwasserstoff zu dem entsprechenden Natriumsalz, wurde mit einem Überschuß Thionylchlorid (75 ml) vermischt, und die Temperatur wurde etwa 10 Minuten lang auf Rückflußtemperatur er- s° höht. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dann wurde Chloroform (100 ml) zu dem Rückstand gegeben und wieder verdampft, um die letzten Spuren nicht umgesetzten Thionylchlorid* zu entfernen. Das Säurechlorid wurde dann in Chloroform (100 ml) gelöst und mit einem Überschuß von Dimethylamin (0,85 Mol), gelöst in Chloroform (250 ml), umgesetzt. Die Reaktionsmiichung wurde etwa 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und sodann in üblicher Weise eingeengt. Der Rückstand wurde mit wäßriger verdünnter Salzsäure und Isopropyläther in zwei Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50%igem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Isopropyliitlur extrahiert. Der Isopropylätherextrakt wurde eingeengt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 200 bis 215 C. bei einem Druck von 0,05 mm. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 50% erhalten.
Analyse: C2(,H,4N2O2.
Berechnet .
gefunden . .
76.81.
76.55.
H 8.43. H 8.52.
N 6.89: N 6.91.
Beispiel 4
Äthyl-(l-cyclohcxyl-3-pyrrolidinylox\)-diphenylacetat
Das (1 -Cyclohexyl-3-pyrrolidinyloxyl-diphenylacetylchlorid-hydrochlorid (0,060 Mol), hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben, wurde mit absolutem Äthanol (100 ml) unter Rückfluß etwa 10 Minutenlang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit Isopropylälher und verdünnter wäßriger Salzsäure in Schichten getrennt. Es bildeten sich drei getrennte Schichten, wobei die oberste Schicht Isopropyläther und die mittlere Schicht Wasser enthält und die unterste Schicht aus einem öl bestand, das den Hauptantcil des gewünschten Hydrochlorids enthielt. Die mittlere und die unterste Schicht wurden von der oberen Isopropylätherschicht abgetrennt und mit 50%igcm wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die so erhaltene Mischung wurde mit Isopropyläther extrahiert und die Extrakte in üblicher Weise eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 200 bis 205 C bei einem Druck von 0,05 mm. Ausbeute: 50%.
Analyse: C2fcH.„NO3.
Berechnet ... C 76,62. H 8,16. N 3,44; gefunden .... C" 76.39. H 8.43. N 3.66.
Beispiel 5
(l-Bcnzyl-3-pyrrolidinyloxy)-N.N-dimethyldiphenylacetamid
EincChloroformlösungdesf 1 -Bcnzyl-3-pyrrolidinyloxy)-diphcnylacetylchlorid-hydroch!orids. hergestellt wie Tür das Säurechlorid im Beispiel I beschrieben, wurde mit einem Überschuß an Dimethylamin, gelöst in Chloroform, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa ' 2 Stunde stehengelassen, dann eingeengt und der Rückstand mit Toluol und veidünntcm wäßrigen Natriumhydroxid in Schichten getrennt. Die Toluolschicht wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Säureextrakt und ein öl, das sich während des Extrahierens bildete, wurden vereinigt und mit 50%igcm wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Isopropylälher extrahiert, eingeengt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 220 bis 2300C bei einem Druck von 0,1 mm.
Analyse: C27H10N2O,.
Berechnet ... C 78.23. H 7.30. N 6.76; gefunden C' 77.60. 11 7.28, N 6,96.
Oxalal: Schmelzpunkt: 186 bis 187,5nC. Analyse: C211H12N2O,,.
Berechnet ... C 69.03. H 6.39, N 5,55;
IU'flinili'il C ' AU 11 IJ /. Λ η M c er
Beispiel 6 ÄlhyMben/.yl-.l-pyrrolidinyloxyl-diphenylacetat
Die Herstellung des Äthyleslers wurde nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode ausgeführt. Das Produkt wurde durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Siedepunkt: 220"C bei einem Druck von 0,05 mm.
Analyse: C27H29NO3.
Berechnet ... C 78,04, H 7,04, N 3,37; gefunden .... C 78,05, H 7,01, N 3,44.
Trifluoracetat: Schmelzpunkt: 175 bis 177,5 C. Analyse: C2^H30F3NO5.
Berechnet ... C 65,77, H 5,71, N 2,6?;. gefunden .... C 65,91, H 5,79, N 2,67.
Zum Nachweis der fortschrittlichen Eigenschaften der erfindungsgemüßen Verbindungen wurden Ver-
gleichsversuche mit Dextropropoxyphen, das als gul wirksames nicht narkotisches Analgetikum bekanni ist, durchgeführt.
Die ED5„-Werte wurden nach dem Verfahren vor Randali Sei it to. Arch. Int. Pharmacodyn (1957) 111, 409, und Nielsen, Acta Pharmacol ei Toxicol. 1961, 38. 137, ermittelt.
Die LD50-Werte sind die beobachteten Werte die bei Versuchen mit einer bestimmten Anzahl ar ίο Mäusen durchgeführt wurden.
Wie aus anliegender Tabelle, die die Versuchsergebnisse wiedergibt, ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen teils etwa den gleichen, teils einen etwas schlechteren, teils jedoch einen wesentlich besseren therapeutischen Index als die Vergleichsverbindung. In allen Fällen jedoch weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Bezug aul Nebenwirkungen gegenüber der Vergleichsverbindunj; wesentlich günstigere Werte auf.
ED511 Ll)5n Therapeutischer Exophthalmic Haltungsfixierung
Index (Glotzauge) (Starre)
Zahl der Fälle von Zahl der Fälle von
25 118 Nebenwirkungen Nebenwirkungen
4.72 aus aus
Zahl der Versuchstiere Zahl der Versuchstiere
Dextropropoxyphen 0/10 bei 20 0/10 bei 20
27,3 120 2/10 bei 30 4/10 bei 30
51,5 240 4,39 2/10 bei 45 3/10 bei 45
27,9 120 4,66 10/10 bei 75
Beispiel 1 11,3 120 4,30 1/5 bei 27 0/10 bei 60
Beispiel 2 10,61 kein Fall bis 81 kein Fall bis 81
Beispiel 4 32,3 240 kein Fall bis 60 kein Fall bis 60
Beispiel 6 7,46 0/10 bei 27 0/10 bei 27
2/5 bei 39 2/5 bei 39
Beispiel 7 2/5 bei 24 3/5 bei 36
Anmerkungen:
(U Sämtliche Präparate wurden intraperiioneal verabreicht auf der Basis mg/kg ... ... . _, , , ,.. ,.
121 Die Verhältniswahlen in der ED-Spalte beziehen sich auf die Zahl der T.ere. die Analgesie zeigen, gegenüber der Zahl von "Heren, die
131 D^Verhältn'iszahlen'in den beiden Spalten »Nebenwirkungen« beziehen sich auf die Zahl der Tiere, die Nebenwirkungen zeigen, gegenüber der Zahl von Tieren, die Versuchen unterworfen wurden.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.3- Pyrrolidinyloxy - substituierte Diphcnjlessigsäurederivate der allgemeinen Formel I
Die Erfindung betrifft 3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylcssigsäurederivate der allgemeinen Formel I
DE1620222A 1965-10-24 1966-10-22 3-Pyrrolidinyloxy-substituierte Diphenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1620222C3 (de)

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