CZ301396A3 - Matrix pellets with slow release and process for preparing thereof - Google Patents

Description

JH;A0 5 avM j avs o !

96 | IX 0 Z , OljOC vad ----

Matricové pelety s pomalým uyoj. ňo váním a způsob jejich

Oblast techniky

Vynález se týká pevné. výhodné farmaceutické. Jf^rtfiyT \ i) 0 s pomalým uvolňováním í pelet), ve ktere je aktivní jlátka , I ^ 3 zabudována do směsi ve vodě nerozpustného poiymeru. iijlidu a gelotvorného polymeru, který ve vodě tvoři vysoce viskozní koloidní roztok, nebo alespoň botná. Její výroba probíhá jednofázovým kontinuálním způsobem pomocí vytlačování taveniny a výhodné tvarováním sekáním za tepla.

Dosavadní stav techniky Látky tvořící matrici vhodnou pro vytlačováni taveniny a zpomalování uvolňování jsou polymery a lipidy, které mohou být pláštifikovány teplotou a tlakem. Speiser a kol, popisuje v Pharm. Acta Helv. £6 (1971), 31 užití epoxid/aminových pryskyřic, které jsou rozpustné v žaludeční šťávě a užití kopolymerů acetát/krotonová kyseLina, které jsou rozpustné v intescinálnich šťávách pro výrobu lékových forem injekčním vstřikováním (srovnej v této souvislosti, co je řečeno o US 3 432 592). Huttenrauch a Schmeiss zkoumali uvolňování aktivních látek z polyethylenové matrice vyráběné tlakovým lisováním (Pharmazie 30 (1975) 229, 536). Mank a kol. popisuje v Pharmazie 4_4 ( 1989 ) 773 a dále 4o (1990) 592 uvolňování aktivní látky z nerozpustných termoplastických matric. Tyco metody neumožňují volné nastavení uvolňování, a zvláště u polyethylenových matric nedochází k úplnému uvolnění aktivní látky. Navíc tyto způsoby mají nevýhody injekčního vstřikování. jako je dlouhá doba zdržení při vysoké teplotě a velké materiálové ztráty díky přívodnímu potrubí, jejichž obsah nemůže být znovu využit. Navíc náklady na zařízení jsou ve vztahu k rychlosti výroby příliš velké.

N.A.Ei Gindy a kol. popisuje v Acta Pharm. Technol. M ( 193 7) 208-2 li. výrobu tabLet 'averúm směsi aktivních látek s polymery ve vocé roz PU3 tr.yriu ' ρο l ye " hy l e n z l y to _ y a o j. o kove kopoiyrnery ?oiyoxyecnyLep./polyoxypropyler: ) a polymery ve vodě nerozpustnými a násiecnou komaresi. Uvolňováni z těchto forem je více či méně rychlé v závislosti na volbě polymeru. Výroba je diskontir.uální . N. Follonier a kol. uvádějí v Capsule News 1 (1991) 2a v Abstract of the 6th Inernational Conference on pharmaceutical Technology. Paříž. Francie, 2. až 4. červen, 1992, výrobu stále uvolňujících pelet vytlačováním taveniny jednoánekovým vytlačovacím strojem. Ztuhlý vytlačený materiál je dále rozdrcen v peletizeru.

Jako matrice je užito ve vodě nerozpustných polymerů. Uvolňováni aktivní látky kromě velikosti pelet ovlivňují různá aditiva. Základem polymeru byl v zásadě kopolymer ethylen/vir.ylacetát, Avšak nebylo možno dosáhnout uvolňování aktivní látky z těchto látek reakční kinetikou nultého řádu.

Patentový spis US 3 432 592 popisuje vstřikování polymerní taveniny obsahující aktivní látku. V tomto spise je uvedeno, že užité polymery jsou částečné rozpustné v trávicích tekutinách. Rozpustný polymer, který je hlavně popsaný, je komplexní kondenzační produkt aminodiolů a epoxidu, který není obvyklý v oblasti léčiv. Zpomalení uvolňování je také dosaženo užitím termoplastů o nízké rozpustnosti v trávicích tekutinách. Kombinace polymerů uvedené v tomto spisu nejsou vhodné pro zpomaleni uvolňování aktivních látek z pelet, které jsou snadno rozpustné ve vodě, protože je nepříznivý poměr povrch/objem. Obecné je obtížné řídit tímto způsobem zpomalení uvolňování. a když je uvolňování dosti zpomaleno, Část aktivní látky nerozpuštěna zůstává v peletách (uvolňování aktivní látky se řídí vztahem t'/-1 , viz T. Higuchi, j. Phar m. So i . 5 2 1 1963 ) 1 1 4 5-1149 ) . L y O 1 Λο "v ď, V i K-inetikou nultého rácu er.i mož né (srovnej s tabulkou L ! . Patentový spis nP-A 240 90 A a EP-A 240 90 6 popisuj i vytlačení polymerni taveniny. výhodné vmyipyr roli tónových kopolymerů, které obsahují aktivní látky. Xení tu však zmíněna úprava jednotLivých profilů uvolňování aktivních látek pomocí polymerních směsí. Xavic vyšlo najevo, že v mnoha případech mají produkty vyrobené těmito způsoby malou stabilitu při skladování a efekt zpomaleného uvolňování se s Časem zmenšuje.

Patentový spis EP-B 204 596 popisuje výrobu pelet zabudováním aktivní látky do matrice složené z následujících složek: alespoň jednoho nehydrofi 1 ní ho polymeru a bud směsi alespoň dvou tukových látek, z nichž jedna má schopnost rozpouštět nebo zgelovatět polymer a druhá má vlastnosti maziva, anebo jedné tukové látky, která má obě tyto vlastnosti, bez nebo s jedním nebo více aditivy vybranými ze skupiny plniv a antistatických činidel. Vážnou nevýhodou je to, že s vyšším množstvím (více než asi 20 Z) nehydrofilního polymeru uvolňování probíhá na pomalu uvolňující produkt příliš rychle a s menším množstvím se rychlost uvolňování velmi méní při skladování a uvolňováni je neúplné. Cílem vynálezu je produkce pelet. výhodné pro farmaceutické účely, z nichž se aktivní látka uvolňuje regulovatelným profilem uvolňování, to znamená tak rychle, jak je požadováno, ale zcela. Podle vynálezu se tohoto cíle dosahuje matricovými peletami, to je bez filmového povlaku umožňujícího zpomalené uvolňování aplikovaného na jádro pelety.

Dalším cílem vynálezu, vedle regulace uvolňování aktivní

látky složením matrice (matricové pomalu uvolňující pelety), je vyvinout způsob jednoauché a úsporné výroby těchto pelet. Bylo úmyslem proto navrhnout kontinuální jedno fázový způsob bez předběžného míchání nebo předběžné granulaee složek a bez finální sferomzace nebo podobného tvarování pelet po výrobě.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno. že tohoto cíle je dosaženo jednoduchým způsobem vytlačováním taveniny určité polymerní matrice, která obsahuje aktivní látku a následným kontinuálním tvarováním za vzniku pelet se zpomaleným uvolňováním, které mají vysoký obsah aktivní sloučeniny, přičemž dokonce při obsahu aktivních sloučenin snadno rozpustných ve vodě je možno dosáhnout profily uvolňování, které mohou být nastaveny v širokých mezích pouze složením polymerní matrice bez povlaku řídícího difúzi, a které mají dobrou stabilitu při skladování. Základem polymerní matrice podle vynálezu je matrice, která je plas tifi kována vhodnými lípofilními látkami a je složena z polymeru, který je nerozpustný ve vodé a gastrointestinálních šťávách. h'a rozdíl od výše uvedeného dosavadního stavu techniky je nyní možné nastavit profil uvolňování libovolně v širokých mezích, pokud matrice z nerozpustného polymeru a lipofilní složky navíc obsahuje gelotvornou Látku, to znamená polymer. který ve vodé tvoří vysoce viskozní roztok {hydrokoloid) , nebo alespoň botná. U matric, kneré tvoří stav techniky, přestože je uvolňování řízeno koncentraci nerozpustného polymeru, existuje riziko, že podávači forma se rozloží, pokud je množství polymeru příliš malé, ale pokud je množství polymeru příliš velké, může být uvolňování aktivní sloučeniny neúplné, protože Část aktivní látky je zcela uzavřena a nedostupná. Přídavek

geiotvorné látky podle vynáleze rozrušuje matrici se z. pomai eným uvolňováním do znán i nn to ho to polymeru a aktivní látka ta rí muže byt zcela uvo. né na ( viz ta i) u 1 ka í i .

Polymerni matrice podie vynálezu pro matricové pelety se zpomaleným uvol ňo váním je nová kombinace inertní, i i pofi lni a hydrofiiní termoplastické matrice.

Vynález se tak týká pevné farmaceutické pomalu uvolňující formy (matricových pelet) vyrobené jednostupňovým způsobem vytlačováním tave.niny ve vy tlačo vac í m stroji, výhodné v dvoušnekovém vytlačovacím stroji nebo v jednošnekovém vytlačovacím stroji se směšovací sekcí při teplotě 50 až 200 ’C s kontinuálním tvarováním (výhodné sekáním za tepla) směsi, která má následující složeni: a) alespoň jedna biologicky aktivní sloučenina ("aktivní látka"; výhodně v humánní nebo veterinární medicíně, ale také vitaminy a systémové insekticidy, fungicidy a herbicidy) v množství 0,1 až S7 % hmotn.. výhodné 1 až o 2 hmotn., zvláště výhodně 45 až 75 % hmotn. b) alespoň jeden přírodní. semisyntetický nebo syntetický polymer, který je nerozpustný ve vodě a gastrointestinálních šťávách, v množství 5 až 50 X hmotn., výhodné 10 až 40 % hmotn. c) 5 až 45 % hmotn., výhodně 10 až 35 Z hmotn., alespoň jedné ve vodě nerozpustné lipofilní složky s pláštifikujícími vlastnostmi pro polymer b) a s vlastnostmi mazadla, d) 3 až 40 % hmotn., výhodně 5 až 25 % hmotn.. alespoň jednoho přírodního nebo semisyntetického hydro f i lni ho polymeru, který ve vodě nebo gastra intestinálnich šťávách tvoří velmi viskózní koloidr.í roztoky nebo alespoň botná (zde používaný výraz " gelotvorná látka") a e) 0 aŽ 50 % hmotn.. výhodné 0 až 40 % hmotn.. jedné nebo více běžných pomocných látek.

Procentické údaje jsou ve všech případech vztaženy na celkovou rwnotnoai. [>e_ec.

Pevné farmaceutické formy se zpomaleným uvolňováním pro účely vynalezu jsou například granule, výhodně pelety, se zpožděným uvolňováním aktivní látky· Výsledné tvarové částice mohou být následné rozemlety na prášek a užity v této formě (například v tvrdých želatinových kapslích). Následné povlékání tvarových částic filmem povlaku maskujícím chuť, jak je to ve stavu techniky (například pomocí polyakrylátů, esterů celuiosy, jako jsou ftaláty hydroxypropylmethylceiuLozy a etherů celuiosy, jako je ethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropyicelulosa) není vyloučeno, ale obecně není nezbytné.

Pelety mohou být v řadě případů lisovány do tablet. Toto lisování je vhodné, mimo jiné v případech, kdy dávka aktivní sloučeniny je vysoká, a tím výsledné formy mohou být nevhodně velké. Je možné řídit podmínky tabletování (zvláště tlak) pro jednotlivé pelety, aby byly rozložitelné za určitých okolností, takže uvolňování aktivní látky se podstatně neliší od analogických pelet, které byly zabaleny (volné) v kapslích. Lisování tablet vede ke snížení objemu lékových forem, které může být v některých případech výhodné. Dále je možné získat, pomocí přidání osmoticky aktivních činidel (například anorganických solí), pelety, které mohou být užity jako osmoticky aktivní botnatelná vrstva (viz WO92/04011), aby bylo dosaženo uvolňování aktivní látky, například z tablet (po vylisování) nebo kapslí, na základě osmózy.

Farmaceuticky aktivními látkami a) jsou pro účely vynálezu míněny všechny látky s farmaceutickým účinkem a minimálními vedlejšími účinky, pokud se nerozkládají za podmínek způsobu. Množství aktivní látky na jednotkovou dávku

a její koncentrace může kolísat širokém rozmez í v závislosti na aktivitě a požadované r'/o h Los ti uvolňováni . Jedinou podmínkou je to. aby byly takové, aby bylo dosaženo Žádaného účinku. koncentrace aktivni látky tak může být v rozmezí od Q. ! do 8" I hmota. . výhodné L až SO £ hmotr.. . nejvýhodnáji 45 až 75 % hmotn. Aktivními Látkami jsou pro účely tohoto vynálezu také, jak už bylo uvedeno, jiné biologicky aktivní složky. Výhodné to je bstamethason, thioktová kyselina, sotalol, saibutamol, r.orfenefrin. silymarin, dihydroergotamin, bufiomedil, etofibrat, indomethacin, o.xazepam, beta-acetyId igoxin. piroxicam. haloperidol, ISMN, amitriptylin, diciofenac, nifedipin, verapamil, pyritinol, nitrendipin, doxycyklin. brorrihexin, methylprednisolor., clonidin, fenofibrát, allopurir.ol. pirenzepin, levothyroxin, tamoxifen, metiIdigoxin. o-(beta-hydroxyethyl)rutosid, propicilin. acyklovirmononitrát, paracetamol. naftidrofuryl, pentoxyfylin, prapafenon, acebutolol. L-thyroxin, tramadol. bromocriptin, loperamid, ketotifen, fenoterol. dobesilát vápenatý, propranolol, minocyklin, nlcergolin. ambroxol, metoprolol, beta-sitosterol, enalapril, hydrogenmaleát, bezafibrat, ISDN. galopamil, xanthinolnikotinát. digitoxin, flunitrazepam, bencyklan, dexapanthenol, pmdolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, fenoxymethylpenicilin, furosemid, flunarizin, erythromycin, metocloprarrtid, biperiden, metamizol, doxepin, tetrazepam, estramustinfosfát, maprotilin, prazosin. atenoloL, etilefrin. cimetidin, theofylin, primidon, clobazam, oxaceprol, medroxyprogesteron, flecainid, pyridoxal-5-fosfátglutamát hořečnatý, hymecromon, etofy1 inclofi brat, vincamin, clnnarizin, diazepam. ketoprofen. flupentixoL. molsidomin, glibornurid, dimetinden, melperon, soquinolol, dihydrokodein, clomethiazol, clemastin, glisoxepid, kal1idinogenáza, bromazepam, acemetac in, chlorazepát terbutali n, gli benclamid, hydromor fon, ranitidin, didraselný, captopril, ce faclor , i bupro fen, oxyfedrin, baciofen, kar boxy methy i cys te i n . thioridazin. bet&histin. L-t:-y pro far.. myrro L . brome Lai ny . přeny i amin. sala2osui fapyri d: n . as temizo i . s ui p i. r id , berserazid . dibenzepir., kysel i na acetylsa L icylová. miconazoi . nystatin. ketoconazoi, p :cosu1rat sodný, coiestyramin, gemfibrocil. rifampicin, f1uoroco rto Ion. mexiietin. amoxi ci 1in. ter f enadin, po 1ys u1f á ty mukopolysacnaridů, triazolam, mianseri n, tiapro f e nová kysel i na , a mez i. η i um metiisulfát, me f1o q u i n , probucoi , chi nidin, car bamazepi n, 1j — as par tát hořečnatý, penbutolol. pi retanid, amitriptylin, cyproteron. valproát sodný mebeverin, b isacody1, kyselina o-ami nosalicylová, dihydralazin, magaldrat, fenprocoumon, amantadí n, naproxe n, carteolol, famotidin, methyldopa, aurano f in, estriol, nadalo!, levamepramazin, doxorub icin, meclo fenoxát , azathioprin, flutamid, norfloxacin, fenailin, bitartrát prajmaiia, escin.

Zvláště výhodné jsou pevné roztoky následujících aktivních látek: acetaminofen (= paracetamol), acetohexamid, acetyldigoxin> acetylsalicylová kyselin, acromycin, anipamil, benzokain, beta-karoten, chloramfenikol, chlordiazepoxid. acetát chiormadinonu, chlorthiazid, cinnarizin, clonazepam, kodein, dexamethason. diazepam, dikumarol, digitoxin, digoxin, dihydroergotamin, drotaverin, flunitrazepam. furosemid, gramicidin, griseofulvin, hexobarbital, hydrochlorothiazid, hydrocortison, hydroflumethazid. indomethacin, ketoprofen, lonetil, medazepam, mefrusid, methandrosenolon, methylprednisolon, methylsufadiazin (= sulfaperin), naiidixová kyselina, nifedipin, nítrazepam, nitrofurantioin. nystatin, estradiol, papaverin. fenacetin, fenobarbital, fenyIbutazon, fenytoin, predison, reserpin, spironolakon, streptomycin, sulfadimidin (= sulfamethazin), sulifametizol, sulfamethoxazol. sulfameter, sulfaperin, sulfathiazol,sulfisoxazol, testostron, tolazamid, tolbutamid. trimethoprim, tyrothricin.

Pojem " dp v -i v r o z t o j f; π r> h ř Z Π á ΠΊ v O C Π O Γ P_ i k o v L v o b O JT u . viz Chiou a Riegelmar.. J. Pharm. Aktivní látky v nevných roztocích 19' 1231-1 j o. v polymerech jsou přítomny v ci v molekulární disperzi. Přírodní, semisy.ntetický nebo syntetický polymer b). který je nerozpustný ve vodě a gastrointestinálnich šťávách, může být například ether celulosy jako je ethylcelulosa nebo ester celulosy. jako je diacetát celulosy, triacetát celulosy, acetopropionát celulosy a acetobutyrát celulosy. Je také možné užít nerozpustné polysacharidy, jako je chitin. chitinové deriváty a mikrokrystalickou celuiosu. Příklady syntetických polymerů jsou póly(methlakryláty, homo-a kopolymery vinylacetátu a tak podobně. Výhodná je e thylcelulosa.

Ve vodé nerozpustná lipofilní složka c) s plastifikačními vlastnostmi pro polymer b) a mazadlovými vlastnostmi může být například mastný alkohol, jako je cetyl nebo stearylalkohol, mastná kyselina, jako je kyselina stearová nebo vosk, například esterový vosk na bázi montánního vosku. Podle vynálezu je také možno užít například polyethoxylované mastné alkoholy, mastné kyseliny a rostlinné oleje, hydrosenované rostlinné oleje, mono-, di- a triacylglyceroiy, stejné jako lecithiny. Dále je možno užít polyglycerolové estery mastných kyselin, nasycené polyethoxylováné glyceridy, polyethylenoxidy, polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery, ftalové estery a acet.ylované monoglycer idy. Výhodné jsou mono-, di- nebo triglyceridy nebo jejich směsi a polyglycerolové estery mastných kyselin. Výhodné jsou lipofilní složky c) s HLB (hydrofi 1 né/1 i pofi 1 ní rovnováha - "hydrophilic/lipophilic balance) 1 až 9, výhodně 2 až 5.

Vhodné gelotvorné látky d), to znamená polymery, které ve vodě tvoři vysoce vis koz n l ko-oidni roztoky nebo sely nebo alespoň botr.a j í . jsou zvláště ve v o dl roipuB-.r.é deriváty celulosy, ,:ako jsou aikyiceiu; osy . hy-iroxylaklyceluiosy. hydroxyaikyalkylcelulosy. napří klan methylcelulosa. nydroxymsthylce_uÍosa. hydro xye t by1c elui osa, hydroxypropyiceluiosa. hydroxybutylcelulosa, hydroxyethylmethylcelulosa , hydro:<y propy Lme thylcelulosa : také karboxyalkyicelulosy, karboxyaLkyLaikyLcelulosy, estery karboxylakylcelulosy, například karboxymethylcelulosa a její soli s alkalickými kovy; mohou to být také jiné ve vodě rozpustné polysacharidy, jako je alginová kyselina a její soli (algináty), karagenany, guarová guma, xanthanová guma. agar-agar, arabská guma a příbuzné gumy. pektiny. galaktomanany, tragant, také ve vodě rozpustné deriváty chitinu, jako je chitosan. Výhodné jsou ve vodě rozpustná alkyiceluiosy, hydroxyalkylcelulosy nebo hydroxyalkylalkylcelulosy, které mají při koncentraci vodného roztoku 2 X při 20 °C viskositu více než 1000 cps, výhodně 3500 až 120 000 cps. Zvláště výhodné jsou hydroxypropylmethylcelulosy s methylačním stupněm 1,36 až 1,81 a hydroxypropylačním stupněm 0,12 až 0,23, stejně jako hydroxypropylcelulosy.

Zvláště výhodná jsou synergická zvýšení viskozity pomoci smíchání polymerních složek, například hydroxypropylcelulos s aniontovými polymery, jako jsou karboxymethylcelulosy nebo alginát sodný.

Pojem "ve vodě rozpustný" znamená, že alespoň 0,5 gramu, výhodně alespoň 2 gramy polymeru tvoří koloidní roztok ve 100 gramech vody o teplotě 20 “C.

Jako polymerní složka d) jsou také vhodné hydrofilní polymery, které jsou nerozpustné ve vodě nebo intestinálnich tekutinách, ale botnatelné, jako je zesíťovaný

pólyvinylpyrrolido.n nebo zasíťované škroby, deriváty škrobů, jako je sodný 2iyknlát. škrobu, sodná sůl kroskarmelosy. hydroxy p r opy 1 celu losa s nízkým scupr.ěm subst.iv.uce a zesilovaná socr.á sůl kar no xyme t hy 1 ce l ulosy s nízkým stupněm substituce.

Velmi důležité pro vhodnost polymeru jako složky d) je na jedné straně jeho hydrof11 nost a na druhé straně to. Že se nerozpouátí příliš rychle v zažívacím traktu. Na jedr.é straně by měl umožňovat aktivní látce difundovat do okolí pelet, ale na druhé straně by to mělo probíhat pouze pomalu. To je důvod, proč by měl ve vodě tvořit gel nebo vysoce viskozní roztok. Volba této složky a její množství má zásadní vliv na efekt zpomaleni uvolňování. Překvapivě vyšlo najevo, Že výše uvedené přírodní nebo semisynte tické hydro f i lni polymery tvořící gel zajišťují. na rozdíl od zcela syntetických polymerů jako je PVP nebo kopolymery pyrrolidonu a Vinylacetátu, dobrou stabilitu při skladování (efekt zpomalení uvolňování je během skladování konstantní).

Složka e) může být složena z jedné nebo vlče konvenčních pomocných látek pro různé účely, jako jsou plnidla, mazadla, separační činidla, plastifikátory, nadouvadla, stabilizátory, barviva, nastavovadla, regulátory tekutosti a jejich směsi. Příkadem plniv jsou anorganická plniva jako jsou oxidy hořčíku, hliníku. křemíku, titanu atd. a mikrokrystalická celulosa a celulosový prášek, různé škroby a jejich rozkladné produkty (maltodextriny) . .laktosa, manitol a fosforečnan vápenatý v koncentraci 0,02 až 50 % hmotn.. výhodně 0,20 až 20 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost pelet. Příklady mazadel jsou stearát hlinitý a vápenatý, mastek a silikony v koncetntracích 0,1 až 5 % hmotn., výhodně 0,1 až 3 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost pelet.

JSOU Příklady plas tifikátorů 2ahrnují polyalkylenoxidy, jako polyerhylenglykoLy. poi.ypropyi.engiykoly . polyethyienoropyLenglykoLy o nízké molekulové hmotnosti; organické pLasti f ikátory o nízké moLekulové hmotnosti. jako je glycerol. pentaery-hri to 1, giyceroimonoacetát. “diacetát a -triacetát, propylenglykol, sorbítol, diethylsul fosukcinát sodný, přičemž jsou přidány v koncentracích 0,5 až 15 % hmotn., výhodně 0,5 až 5 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost pelet. Příklady barvív jsou známá azobarviva, organické a anorganické pigmenty, nebo barviva přírodního původu. Anorganické pigmenty jsou přítomny v koncentracích 0,001 až 10 % hmotn., výhodně 0.5 až J % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost pelet.

Pomocné látky také znamenají pro účely vynálezu látky pro výrobu pevného roztoku obsahujícího farmaceuticky aktivní látku. Příklady těchto pomocných látek jsou cukry a cukerné alkoholy, jako je manitol, sorbitol, xylitoi, také močovina, pentaerythritol a pentaerythritoltetraacetát. polymery jako jsou polyethylenoxidy a polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery (poloxameryJ, fosfatidy jako je lecithin, homo-a kopolylmery vinyLpyrrolidonu, saponáty jako je stearát polyoxyethylen 40 a citrónová a jantarová kyselina, žlučové kyseliny, steroly a jiné, jak je uvedeno například v J.L. Ford, Pharm. Acta Helv, 61 (1936) 69-33,

Za farmaceutické pomocné látky jsou také považovány báze nebo kyseliny přidávané k řízení rozpustnosti aktivní látky (viz např. K. Thoma a kol., Pharm. Ind.5J_ (1939) 98- 10 1).

Aktivní látka nebo látky mohou být míchány s polymerními pojivý a tam, kde je to vhodé, jinými obvyklými farmaceutickými aditivy před nebo po rozpouštění polymerního

se obvykle dvouánekovám vac í m stroji pojivá obvyklými průmyslovými způsoby. Smíchání provádí ve vvr. 1 ačovac í m r ro j i , v /-.ιοί ne ve vy tl ač ovacím stroj i r.ebo v j edr.o^r e ko ve m vy t; ačo se směšovací zónou.

Směs polymerních pojiv může v hotové směsi všech komponent měknout nebo tát při teplotách v intervalu od 50 do 200 *C. výhodné 50 až ISO, zvláště výhodně 60 až 150 ’C, tak, že kompozice může být podrobena vytlačováni.

Taveniny neobsahují Žádné rozpouštědlo. To znamená, že není přidána žádná voda ani organické rozpouštědlo.

Tvarování probíhá vytlačováním taveniny při 50 až 200 ' C, výhodně 50 až ISO °C, zvláště výhodné 60 až 150 °C, načež následuje kontinuální formování tablet, například jak je popsáno v pat. spisu EP-A 240 906 vedením vytlačeného materiálu mezi dvěma válci s opačným smyslem otáčení, na jejichž povrchu jsou vzájemně proti sobě umístěny prohlubně, jejichž tvar určuje tvar tablet. Také je možné tvarování sekáním za studená. Výhodné je tvarování sekáním za tepla. To znamená, že vytlačený materiál je drcen okamžitě po opuštění tvarovací soustavy ve vytlačovacím stroji, pomocí například rotujících nožů nebo jiného vhodného zařízení, výhodně na kousky, jejichž délka se přibližné rovná průměru vytlačeného materiálu. Tyto nasekané rozpuštěné částice jsou ochlazeny v proudu vzduchu nebo plynu do takového rozsahu, aby povrch nebyl lepkavý při kontaktu s jinými částečkami nebo se stěnou nádoby, ale na druhé straně, aby částečky byly ještě dostatečné plastické, aby zaujaly kulovitý tvar po nárazu, například do stěny připojeného cyklonu. Tímto způsobem jsou přímo vyráběny částice kulovitého nebo čočkovitého tvaru o průměru 0,5 až 4 mm, výhodné 0,8 až 2 mm. Výhodné menší částice jsou především vhodné pro pLnění do kapslí,

Vynález umožňuje vyrábět jednoduchým a ekologickým způsobem ! bez rozpouštědel ) iiid. i. r i o o »ě peiety se zpomaleným uvolňováním. které uvolňuji aktivní látku způsobem, který může být ovlivňován v širokých mezích. Uvolňování aktivní látky je zpožděno bez použití řídícího filnového povlaku, který by musel být aplikován v organických rozpouštědlech nebo vodných disperzích a požadoval by krok sušení. Uvolňování aktivní látky probíhá řízenou erozí a difusí. Vynález umožňuje dosáhnout také uvoLňování nezávislé na pH. Formy podle vynálezu jsou vhodné pro aktivní látky s velmi odlišnou rozpustnosti. Efekt zpomaleného uvolňování může být velmi přesně nastaven dokonce u malých forem se zpomaleným uvolňováním. Způsob umožňuje vyrábět pevný roztok aktivní látky v matricovém polymeru technologií prováděnou v taver.in.ě bez užití organických rozpouštědel. Pevné roztoky jsou charakteristické zlepšenou dostupnosti pro organismus. Způsob je velmi šetrný, protože je kontinuáLní a je tak lepší než tradiční způsoby výroby pelet. Pelety podle vynálezu mohou mít vyšší obsah aktivní látky. Rozdíly v uvolňování aktivní látky jsou malé a velmi reprodukovatelné z důvodu vysoké stejnorodosti kompozic. Kinetika uvolňování aktivní látky 2ůstává překvapivé stabilní (max. 20 % absolutního rozdílu uvolňování, viz tabulka 2), dokonce při skladování v extremních klimatických podmínkách (skladování po dobu alespoň i měsíce při 50 “C nebo při 30 ’C a 75 % relativní vlhkosti). Výhody vytlačovacího (extrU2ni ho) způsobu ve srovnání s jinými technikami, jako íe granulace a tabletování, jsou v tom, Že tato technologie je jednoduchá, není třeba rozpouštědel, zmenšuje se počet a množství pomocných látek, je možno produkovat pevné roztoky, a není možné promíchání složek, jinými slovy individuální formy se zpomaleným uvolňováním mají spolehlivé jednotné složení během výroby. Také je výhodná možnost kontinuální výroby s vysokým výkonem a nízkými materiálovými ztrátami. Při klad.v cr o y ed en i _y j r. a;e *_u

Aktivní látka, polymery, iipofilni složka a pomocné látky v hmotnostních dílech uvedených v tabulkách byly bud předem smíchány nebo přidávány prostřednictvím jednotlivých hmotnostních dávkovačů přímo do dávkovači sekce dvouánekove ho vytlačovacího stroje (Werner & Pfleiderer, ZSK 30). Vytlačování taveniny probíhá při výkonu asi 3 až 4 kg/h. Teplota jednotlivých zon (sekcí) vytlačovaciho stroje byla 30/150/100/100/100 °C, teplota vyhřívané raznice je uvedena v tabulce oddělené. Raznice má 7 děr, každou o prČiměru 1 mm. Z vytlačeného materiálu opouštějícího vyhřívanou raznici byly tvořeny pelety tvarováním sekáním za tepla s následným chlazením vzduchem za užití granuiátoru.

Uvolňování aktivní látky bylo měřeno metodou (JSP ΧΧΓ . Tato testovací metoda je užita k určení rychlosti rozpouštěni in vitro tvarových částic obsahujících aktivní látku, například tablet.

Bylo to provedeno nalitím 900 ml fosfátového pufru o pH 6,8 při 37 *C do 1 1 nádoby s kruhovým dnem. Bylo naváženo vhodné množství pelet {asi 300 mg) o velikosti 1,25 až 1,60 mm. Uvolňování aktivní látky z pelet bylo určeno v tomto testu USP XXI UV spektroskopií po 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8 hodinách při rychlosti míchadla 100 otáček za minutu.

16 16 Tabulka > <ΰ 73 •Η Μ Ο

ι—I χ: υ ο u 73 > Ή É (ΰ α ο Ρ σ> * c 4-> Ο £ Λ ο uO σι r>

>CJ

rO -C

U 03 v d (0 c Ή ^ i—i *--4 >i-i Ή a o φ > jp 4-4 o v ·

H C

Ksl 4-» P o £

0 n* tn ΙΟ O a ro PN 0 0 Ol o> Ol 01 I—1 0 0 0 0 s *<. *N. s s 0 Ln t/1 0 r* 7ř m Ol 0 H m Ol Ol Ol 01 Oi Ol 0 0 0 Ρ» "v -w. 'S. \ 0 Π3 m 7* 0 m n o CN 0 CN i—f 0 Ol Ol Ol Ol Ol Ol 0 0 0 r-* s X N. N. "s. s o m m O Ol 3sO o ní r* 0 P^ 0 Oi 01 01 Ol 31 Ol 0 0 m r* 0 v* N* "'v "N. V. -S. •N. s. p- o O fN o U! n iO 0 m 0 CO Ol Ol Ol co Ol 0 !*> tn r· 0 ''S. 'N, \ \ *>» N. Ol i/l P- tř o 0 ip V 0 0 0 00 CO <s Φ 00 ω 0 0 C" •f 0 0 •ή. "S, N •V. 's* -s. V. -s. 'V. 10 10 Ol o o n 0 m 0 0 r- Γ* Γ* PH r* r* 0 Γη 0 0 Ί7 -s. N, N "N, 'N, *%» n. -v* *s Ol 01 fN n (N n 0 0 CN t/1 úi lil 10 10 tn lO tn m n n *3 φ 4J 0 0 -ri Γ7 —< c ^ σ ín <N in *r m vO o tn 0 P* CM ÍN fN <N ΓΜ fN ·—f H o 0 0 u u pH r-l 1—1 1^ H ř4 «—4 H Ή 0 O 1/1 o tn m o tn o m O 0 & ťN fN (N ťN «-4 fN C. -— u 73 0 Cl. > (0 4-1 4d O P » pH '••ťQ dJ H 4) o 0 0 0 ' a a 0 0 0 0 0 C3 u p p P P P P 4-» P 44 P P p p p 4J jj 4J *j 4-> 44 44 44 P -4 H -4 -H **4 Ή *H X Ό 73 73 73 73 Ό .73 73 73 73 Ό o O O O O m m til tn tn o O dP r-H r-4 i-l rH T—t H pH CN CN •<-í —**. m c o 0 44 "4-* -^í * *< O >N a o 8 •P r·^ -H κΟ tn 0 u •H 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 n •U p P 4J *> 4-1 4-> P 44 P P v +j 4-) +j 4J jj 4-> 44 P 44 44 P u •H Ή -4 *H Ή a. 73 73 73 •u 73 73 Ό 73 73 73 73 o in o tn o m O tn O O 0 Ol CN •Η pH fN fN m pH '> 5 λ 3 w n <U Cl· 5 z °l· 8 H l s. 4) u 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 P P P P P P P P 44 44 P 40 u 44 •U 4J 4J 4J P 44 44 44 44 p *H -H *H *w *H Ή P 4p ŮJ 73 73 73 73 •o 73 73 73 73 73 Ό 73 (0 íH .w >υ •Ή >L| O CN i—l CN m 77· in 10 P- 0 0 H >1 df> iu >i U3 * 4J >w 4tJ (0 r-i o Ή "3· d > H υ 44 03 73 fl (0 ř—í 0 X M W <0 >d 7) a 17

18

19

— - L.___Ί W iwilULCi — * kiíT λ,α! . 1 1 ,—. .<-* Pl/>u; Π <? Λ ^ '.ll,/ L UC L Ui.WOr> '-í ' -* *-r w ” . wwé·» r-r. jHreciroi Ato - parciální 2iyceric s dlouhým řetězcem oc Gat^erfossé, Francie Kiuoel®- hydroxypropylcelulosa od Hercules. USA A.iceP- mi kro krystalická celulosa od FMC, USA 20

3 Csl 0) t—< ΊΤ1c >1> <D H Vo Cu6 OJ )M O IW c ví> O TJ rH λ:n ~r-{o. -1-1

OJ

Tabulka -Ω fO U>T> Π3 Ήx H >14 Hl

21 21 Tabulka >

OJ

-<T5 '<U r* u o >

hU o '—i

OJ σ> <υ

XI

OJ u

-H

4J 2 s Ή c

_Q o 4- 1

O 5- l

V >1 x: Ή 4-1

M <f

C

*H

N —( c 40 >

O

ÍC r-4

O > d o

-C 41) c:

H a 'íj

OJ c >

-P V) <1> 4-> ro o aJ > c > o u co

22 v-l c — ΊΟ £. > 0 00 >c —i *4 o ro > 3 H V o N H 0 f- N -T-l 0< *T Γ" N v* 0 <*= «* P* U -- N Oj <*0 'V P"l \Ti ''s m tn *·.. rsi 2 i o 'd ** as W F * 0 o *J M Tř σ» H o o CN ÍN Ή r '>* ·η 5 Ό C í> 3 * nj H Z >N > 0 0 ° 0 aH G ‘>T 27 M a» > θ' 0 0 c u --H 0 V 0 JJ -rí JJ JS i-i *0 β* O m O D '>1 c “ u Dí ιϋ Μ Φ 3 e Q. >1 H 3 N ,—1 h r- o 0 4) m a O Cn CD 0 —1 s 2; U >» λ a, σ v >» ω 4J o O m \n Ή C (0 > Jť -H 4J 4J -nj -¾ H <c 0 0 *J M 4J Ή •u Ό v nj o Ή -H Jí n ^ Ή >U *j <n *T *

23Srovnávací testy stability při skladování (jak je popsáno v EP- rJ •H t/1 r(JJ »0J C Ώ. g vn — o 0 '> 'C 03 > ·-*< —1 - n 0 »N c ·Π3 o > T3 D* > 2 Q O -H 0 U Λ ,—i £ 0 Ή *—1 -H ^ O, >ln J* 0 Z. 'Λ Cl Vh ^lO Oj f< a A 45/60/67/72/76/78/61/83 B 52/69/76/81/84/86/88/90 A 35/47/52/56/60/63/66/6B B 41/62/72/76/79/81/83/84 A 27/35/39/42/44/45/47/48 B 28/44/54/61/67/70/73/75 π m N N © F-f n in N N tn p* n ^ N ^ tp m n S N n © o o N N i-* CN cn m s, s. © v CN CN V N CN ^ < ťN CQ ^ O Ml O Ml CN H r-| C VH i—i N, Λ • H C M—1 M O 'JJ o a? P < -H > T3 ^ rH ^ > rH 0 '10 3 Jí 0 IJ U JJ C d a 1) M (U 0 2 Ě >. U Ό 5i α Λ Ή 0 0 0 0 Ή a c c o 0 -H X jí > > - 4J 4J TJ jj jj u jJ Ή Ό O o o o CN ťN CN CN •Ί—1 U"> 0 "2 * 4J £ ’N < o 5 H 2* m 0 •H J U Ή 0 0 o 4-» a 1) jj jj Irt Ή •H 04 Ό Ό o m O H k H CN CN '>T c rd U U 0 5 i Cli ?i 3 N H H r* 0 0 4) u a U Eu flí ^ 2 >1 0 u 0 jj 0 jj Jí 0. JJ >1 £d JJ -P •H Ό jj a jj -j Ό o o O " O m ΙΛ iTi LTI v-ř C > ^ H JJ s 4J WC <0 Ό , Qi I -H < 0 0 0 a a H 0 jj jj u -Η Ό ^ P 4J Jj <0 >i JS H •H -H O Jí o T3 Ό Ό oisp? Já •H fN ro

Claims (8)

1. PATENT O V E Ν' A R O K Y iv' uhjiui i>/;yyd ,í av&o ; 9 6 |!X 001J0Q CM j: r \ fi o vol Λ 3 váním 1, Matricové pelety s pomalým vyznačující se tím.áe.isou kulovité čočkovitého tvaru a jednotného maximálního průměrů v intervalu od 0.5 do 4 mm a Že obsahuji a) 0,1 až S7 % hmotnostních alespoň jedné biologicky aktivní sloučeniny, b) 5 až 50 X hmotnostních alespoň jednoho ve vodě nerozpustného polymeru, c) 5 až 45 % hmotnostních alespoň jedné lipofilní složky jako pláštifikátoru pro polymer b), d) 3 až 40 % hmotnostních přírodní nebo semisyntetické gelotvorné látky. eJ 0 až 50 % hmotnostních jedné nebo více obvyklých pomocných látek. io netíčo 1 * Λ
2. 2. Matricové pelety s pomalým uvolňováním podle nároku 1, vyznač ující se tím ,že obsah složek je následuj ící: a) 1 až 75 % hmotnostních alespoň jedné biologicky aktivní sloučeniny, b) 10 až 40 % hmotnostních alespoň jednoho ve vodě nerozpustného polymeru, c) 10 až 35 % hmotnostních alespoň jedné lipofilní složky jako pláštifikátoru pro polymer b), d) 5 až 25 % hmotnostních přírodní nebo semisyntetické gelotvorné látky, e) 0 až 40 % hmotnostních jednoho nebo více obvyklých pomocných látek.
3. 3. Matricové pelety s pomalým uvolňováním podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, Že maximální průměr je 0,8 až 2 mm. !
4. 4·, Matricové pelety s pomalým uvolňováním podle nároku 1 až j. v y 2 nad u j í c i s e t í rn · že aktivní látka a) je farmaceutické povahy.
5. 5. Kontinuální jednofázový způsob výroby matricových pelet s pomalým uvolňováním podle některého z nároků I až 4, vyznačující se tím, že směs složek roztavená při 50 až 200 "C se vytlačuje a kontinuálně tvaruje.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že vytlačování se provádí při 50 až ISO *C.
7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se vytlačování provádí při 60 až 150 'C.
8. 8. Způsob podle některého z nároků 5 až 7, vyzn ačujicí se t ím.žese provádí tvarování sekáním za tepla.