RU2213558C1 - Антибактериальное средство - Google Patents

Abstract

Предложено новое антибактериальное средство в форме таблеток для буккального введения на основе грамицидина С. Предложенные состав вспомогательных компонентов (метилцеллюлозы и других) улучшает биофармацевтические свойства композиции и повышает ее биодоступность. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается таблетированных форм антибиотиков.

К наиболее распространенным заболеваниям, имеющим социальное значение, относятся инфекционные заболевания полости рта и глотки. Несмотря на значительный потенциал средств, которым располагает современная медицина для борьбы с указанными заболеваниями, проблема по-прежнему остается актуальной. В значительной степени это обусловлено как высоким уровнем заболеваемости, так и самой природой микроорганизмов, которые постоянно видоизменяются и образуют устойчивые штаммы. Устойчивость микроорганизмов к антибактериальным средствам - важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения больного. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому антибиотику; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20-30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к антибиотикам мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены антибиотиком. С популяционно-генетической точки зрения этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии данного антибиотика из арсенала лечебных средств устойчивые формы микробов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются более быстрым темпом.

В настоящее время основными антибактериальными препаратами, используемыми для лечения указанной группы заболеваний, остаются антибиотики. В медицинскую практику внедряются новые поколения антибиотиков. В то же время существует тенденция наряду с поиском новых фармакологических средств максимально использовать потенциал уже известных средств.

К таким средствам относится грамицидин С, один из первых отечественных антибиотиков, впервые полученный И.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г.

Грамицидин относится к группе полипептидных антибиотиков широкого спектра действия, оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на стрептококки, стафилококки, пневмококки, возбудителей анаэробной инфекции и другие микроорганизмы. Продуцируется споровой палочкой Bacillus brevis var. G.-B.

Грамицидин предназначен для использования при острых фарингитах, афтозных поражениях слизистой оболочки рта и стоматитах, гингивитах, ангинах и т. п.

Химическое название: Циклический (L-лейцил-D-фенилаланил-L-пролил-L-валил-L-орнитил-L-лейцил-D-фенилаланил-L-пролил-L-валил-L-орнитил).

Брутто-формула: C60H92N12010
Код CAS: 113-73-5
Механизм реализации бактерицидного эффекта грамицидина связан с повышением проницаемости мембраны микробной клетки для неорганических катионов за счет формирования сети каналов в липидных структурах мембраны, что обусловливает осмотическую неустойчивость клетки. Предназначен только для местного использования, т.к. при парентеральном введении развивается генерализованный гемолиз и флебит.

В результате ограниченного применения микрофлора сохранила чувствительность к этому антибиотику.

Поэтому разработка усовершенствованных форм грамицидина С представляет интерес для исследователей в области фармации.

Известно применение грамицидина С в виде 2%-ного спиртового раствора для полосканий (М. А. Клюев. Лекарственные средства. - М.: Русская книга, 1993, с.133). Использование антибиотика в виде жидкой лекарственной формы несмотря на ее эффективность имеет ряд недостатков. Раствор при применении сильно пенится, имеет очень горький вкус и часто вызывает тошноту.

Известно применение грамицидина в виде пастилок для рассасывания в полости рта на основе желатина (патент GB 1060258, 01.03.1967). Пастилки при хранении быстро теряют эффективность, и не решается проблема устранения неприятного вкуса.

Известна таблетированная форма грамицидина для лечения ангины, содержащая аскорбиновую кислоту, таннин, сахар, крахмал и тальк (Л.Г. Перетц и др.. Таблетки из грамицидина с активаторами, применение их в терапии ангин и профилактике скарлатины. Увеличение активности антибиотиков, сульфамидов и кровяной сыворотки. Сб. статей, Свердловск, 1957, с.195-198). Таблетки имеют низкую дозу антибиотика и требуют частого применения.

Известна также таблетированная форма грамицидина, содержащая дополнительно сухие экстракты алтея и солодки, ментол, а в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид, сахар молочный, сахар-рафинад и стеарат кальция (патент РФ 2160088 С1, 10.12.2000). Для получения указанной формы сухой экстракт алтея смешивают с частью молочного сахара и сахаром-рафинадом, увлажняют раствором грамицидина, в котором растворен ментол, массу сушат и гранулируют; отдельно смешивают экстракт солодки и лактозу с полиэтиленоксидом в виде расплава или раствора и гранулируют; смешивают два вида гранул, опудривают и прессуют таблетки. Таблетки проявляют дополнительное отхаркивающее и противовоспалительное действие. Однако часто вызывают побочные эффекты в виде тошноты, обусловленной специфическим вкусом, и непереносимости.

Задачей изобретения является создание лекарственной формы, лишенной вышеперечисленных недостатков.

Задача решается созданием таблетированной формы грамицидина С, содержащей следующие ингредиенты, в мас.%:
Грамицидин С - 0,2-0,4
Сахарная пудра - 48,1-48,4
Сахар молочный - 48,1-48,4
Метилцеллюлоза МЦ-100 - 0,2-0,4
Кальция стеарат - 2,8-3
Способ получения предлагаемых таблеток грамицидина заключается в следующем.

Сахар-рафинад в виде пудры и лактозу при соотношении 1:1 просеивают через сито 38, перемешивают, увлажняют смесью растворов из 5%-ного водного раствора метилцеллюлозы и спиртового раствора грамицидина С. Увлажненную массу гранулируют через сито с Д-1,2 мм, сушат на воздухе или в сушилке при температуре не более 40^oС до содержания влаги 1,5-2,5%. По окончании сушки массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1-1,2 мм. Полученный гранулят опудривают стеаратом кальция и таблетируют.

Данная технология позволяет ввести антибиотик в более высокой дозе по сравнению с стандартной (0,0015 г).

Использование сочетания сахара-рафинада в виде пудры и лактозы 1:1 дает оптимальный эффект маскировки вкуса, который в то же время не является приторным, как при использовании синтетических подсластителей, таких как сахарин, или экстракта солодки в известных таблетках.

Введение метилцеллюлозы обеспечивает более длительный эффект по сравнению с полиэтиленоксидом и более высокую биодоступность, чем в известных таблетках.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующим примером:
Таблетки грамицидина массой 0,6 г содержат, мас.%:
Грамицидин - 0,28
Сахарную пудру - 48,3
Сахар молочный - 48,3
Метилцеллюлозу МЦ-100 - 0,23
Кальция стеарат - 2,89
Биофармацевтические свойства полученных таблеток исследовали методом диффузии их спиртового извлечения в агар при сравнении зон задержки роста тест-микроба Bac.subtilis и раствора рабочего стандартного образца грамицидина. Полученные данные показывают большую активность предложенных таблеток. Зоны подавления роста тест-микробов в среднем на 14% больше, чем у стандарта.

Разработанные таблетки могут быть с успехом применены в качестве антимикробных средств для лечения заболеваний полости рта и глотки.

Claims (1)

1. Антибактериальное средство в виде таблетки, содержащее грамицидин С и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ сахарную пудру и молочный сахар при соотношении 1:1, метилцеллюлозу и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас. %:
   Грамицидин С - 0,2-0,4
   Сахарная пудра - 48,1-48,4
   Сахар молочный - 48,1-48,4
   Метил целлюлоза МЦ-100 - 0,2-0,4
   Кальция стеарат - 2,8-3е