RU2255730C1 - Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения - Google Patents
Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2255730C1 RU2255730C1 RU2003130115/15A RU2003130115A RU2255730C1 RU 2255730 C1 RU2255730 C1 RU 2255730C1 RU 2003130115/15 A RU2003130115/15 A RU 2003130115/15A RU 2003130115 A RU2003130115 A RU 2003130115A RU 2255730 C1 RU2255730 C1 RU 2255730C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- suspension
- propylene glycol
- sodium benzoate
- sorbitol
- Prior art date
Links
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims abstract description 19
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно, к антимикробному препарату азитромицин. Изобретение заключается в том, что стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина включает терапевтически эффективное количество азитромицина и целевые добавки, в качестве которых используют сорбит, натрия бензоат, ароматизаторы, глицерин, кислоту глутаминовую, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и пропиленгликоль. Предложен способ получения стабильной суспензии азитромицина, заключающийся в прибавлении смеси азитромицина с глутаминовой кислотой в виде раствора в глицерине или в сухом виде к раствору метилцеллюлозы в воде, содержащей пропиленгликоль и глицерин или пропиленгликоль и последовательно растворенные натрия бензоат, поливинилпирролидон, сорбит с последующим разбавлением водой до необходимой к употреблению концентрации азитромицина. Изобретение обеспечивает создание новой стабильной суспензии, устойчивой в течение не менее 1 года и пригодной для лечения детей, в том числе, страдающих диабетом. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к антимикробному препарату азитромицин и пригодно для лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к азитромицину микроорганизмами: пневмония, бронхит, скарлатина, ангина, уретриты и др.
Азитромицин применяют в различных лекарственных формах: таблетки, капсулы, порошки для приготовления суспензий.
Значительный интерес представляют детские лекарственные формы азитромицина в виде суспензий и сиропов.
Порошок азитромицина для приготовления суспензии описан в Европейском патенте ЕР 0679400 А, 1995 г., приведено несколько составов (в граммах):
| - Азитромицин дигидрат | - 838,57 |
| - Сахароза | - 15487,74 |
| - Натрия фосфат трехзамещенный безводный | - 70,01 |
| - Гидроксипропилцеллюлоза (Клуцел EF) | - 26,62 |
| - Растительная смола (камедь) | - 26,62 |
| - Краситель красный | -0,67 |
| - Ароматизаторы: |
|
| вишневый | - 59,94 |
| ванилиновый | - 133,28 |
| банановый | - 99,96 |
| Сумма | 16743,41 |
В других пяти описанных в этом патенте составах дополнительно к указанным компонентам приведены: сорбит, глицин, коллоидальная двуокись кремния, титана двуокись, бензоат натрия, карбонат натрия безводный.
Недостатками указанного состава являются:
- содержание сахара от 46 до 92%, что затрудняет применение препарата у больных диабетом;
- приготовленная из порошка суспензия хранится не более 5 дней.
Целью изобретения является создание новой стабильной суспензии, содержащей азитромицин, устойчивой в течение не менее 1 года и пригодной для лечения детей, в том числе, страдающих диабетом.
Путем теоретического и экспериментального выбора целевых добавок в заявляемом изобретении создана стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина, отвечающая поставленной цели.
В качестве корригатора горького вкуса азитромицина предложен сорбит и глицерин вместо сахара и сорбита. Для стабилизации суспензии введены метилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Кроме того, для повышения стабильности азитромицина, который подвергается гидролитической и окислительной деструкции в водных средах, введена глутаминовая кислота. Глутаминовая кислота способствует также улучшению медикобиологических свойств препарата.
Предлагается стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина, включающая терапевтически эффективное количество азитромицина и целевые добавки, в качестве которых используют глицерин, глутаминовую кислоту, метилцеллюлозу, натрия бензоат, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, сорбит, ароматизатор при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Азитромицин - терапевтически эффективное количество
Глицерин - 15,0-25,0
Кислота глутаминовая - 0,1-1,0
Метилцеллюлоза - 1,0-3,0
Натрия бензоат - 1,0-3,0
Поливинилпирролидон - 0,5-3,0
Пропиленгликоль - 5,0-10,0
Сорбит - 5,0-10,0
Ароматизатор - 0,05-0,2
Вода - до 100,0
В качестве метилцеллюлозы используют преимущественно метилцеллюлозу МЦ-16, поливинилпирролидон, преимущественно, низкомолекулярный.
Содержание азитромицина в фармацевтической суспензии составляет 2,0±15%.
Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: суспензия азитромицина имеет срок годности не менее 1 года, может применяться для лечения детей, в том числе страдающих диабетом. Кроме того, стабильная суспензия азитромицина пригодна к употреблению без разбавления.
Одним из способов получения суспензий является способ, заключающийся в смешении активных и вспомогательных веществ и разбавлении их водой ("Технология лекарственных форм", т.2 под редакцией Ивановой Л., М., Медицина, 1991 г., с.491-492).
Способ получения стабильной фармацевтической суспензии азитромицина по изобретению заключается в следующем: раствор метилцеллюлозы в воде разбавляют глицерином и пропиленгликолем, к полученному раствору добавляют последовательно натрия бензоат, поливинилпирролидон, сорбит, после растворения этих компонентов добавляют глутаминовую кислоту, азитромицин и ароматизатор, полученный раствор разбавляют водой до необходимой к употреблению концентрации азитромицина; или раствор метилцеллюлозы в воде разбавляют пропиленгликолем, к полученному раствору добавляют предварительно приготовленный раствор в воде натрия бензоата, поливинилпирролидона, сорбита, затем к полученному раствору добавляют раствор азитромицина и глутаминовой кислоты в глицерине и разбавляют “водой до необходимой к употреблению концентрации азитромицина.
Все это в совокупности дает возможность получить стабильную суспензию азитромицина, соответствующую всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на азитромицин, суспензия упортебляется без разбавления, срок годности не менее 1 года (таблица 1).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1. К 12,0 г метилцеллюлозы приливают 350 мл дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 часов до получения густой однородной массы. Отдельно готовят раствор глицерина из 200 г глицерина и 100 мл дистиллированной воды. Полученный раствор приливают к водному раствору метилцеллюлозы, смесь перемешивают и добавляют к ней 80,0 г пропиленгликоля, массу перемешивают в течение 30-40 минут и фильтруют. К полученному раствору при комнатной температуре и перемешивании прибавляют последовательно 12,0 г натрия бензоата; 8,0 г поливинилпирролидона; 54,65 г сорбита; 1,97 г кислоты глутаминовой, 20,0 г азитромицина (100%-ного) и 1,0 г ароматизатора.
Каждый следующий компонент прибавляют после получения однородной смеси предыдущих реагентов.
Полученную суспензию разбавляют водой очищенной до объема 1 л и перемешивают в течение 1 часа.
Выход суспензии Азитромицина составляет 97,42%, считая на исходный азитромицин.
Полученная суспензия соответствует нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным документам на суспензию азитромицина (детская лекарственная форма). Содержание азитромицина 0,02 г в 1 мл. Срок хранения при 10°С 1 год. Суспензия пригодна к упортеблению без дополнительного разбавления.
Пример 2. К 350 мл дистиллированной воды прибавляют 12,0 г метилцеллюлозы, перемешивают при комнатной температуре до получения однородной массы. Затем прибавляют 80 г пропиленгликоля, перемешивают. К полученному раствору постепенно прибавляют предварительно приготовленный раствор, содержащий 150 мл дистиллированной воды, 54,65 г сорбита, 12,0 г бензоата натрия и 8 г поливинилпирролидона. Массу перемешивают, затем к ней постепенно добавляют раствор, содержащий в 200 г глицерина 20 г азитромицина и 1,97 г глутаминовой кислоты. Массу тщательно перемешивают, к ней добавляют 1 г ароматизатора, разбавляют дистиллированной водой до 1 л. После тщательного перемешивания получают суспензию азитромицина, содержащую 0,02 г азитромицина в 1 мл.
Выход на исходный азитромицин 98,2%.
Полученная суспензия соответствует нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным документам на суспензию азитромицина (детская лекарственная форма). Содержание азитромицина 0,02 г в 1 мл. Срок хранения при 10°С 1 год. Суспензия пригодна к упортеблению без разбавления.
Пример 3. Аналогично примеру 1 загружают 10 г метилцеллюлозы и 350 мл дистиллированной воды, 150 г глицерина и 110 г дистиллированной воды, 10,0 г натрия бензоата; 4,0 г поливинилпирролидона; 50,0 г сорбита; 1,0 г кислоты глутаминовой, 20,0 г азитромицина и 0,5 г ароматизатора.
Полученная суспензия соответствует нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным документам на суспензию азитромицина (детская лекарственная форма). Содержание азитромицина 0,02 г в 1 мл. Срок хранения при 10°С 1 год. Суспензия пригодна к употреблению без дополнительного разбавления.
Пример 4. Аналогично примеру 2 загружают: 350 мл дистиллированной воды, 30,0 г метилцеллюлозы, 100 г пропиленгликоля, добавляют в 250 мл дистиллированной воды 100,0 г сорбита, 30,0 г бензоата натрия и 30,0 г поливинилпирролидона, добавляют раствор, содержащий в 250 г глицерина 20 г азитромицина и 10,0 г глутаминовой кислоты. Массу тщательно перемешивают, к ней добавляют 1 г ароматизатора, разбавляют дистиллированной водой до 1 л. После тщательного перемешивания получают стабильную суспензию азитромицина.
Полученная суспензия соответствует нормативным требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным документам на суспензию азитромицина (детская лекарственная форма). Содержание азитромицина 0,02 г в 1 мл. Срок хранения при 10°С 1 год. Суспензия пригодна к употреблению без дополнительного разбавления.
Биологические исследования стабильной фармацевтической суспензии азитромицина выполнены в сравнении с известным составом (по Европейскому патенту ЕР 0679400 А).
Исследования проводили на кроликах-самцах породы Шиншилла с массой тела 3,0-3,2 кг. Животные содержались в стандартных клетках при 12-часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде.
Фармакокинетику и биодоступность препаратов по предлагаемому изобретению (А) и известному (по Европейскому патенту ЕР 0679400 А) (В) изучали на протяжении 8 ч после однократного введения суспензии per os в дозе 160 мг/кг (Lukehart A., Fohn M.J. // J. Antimicrob. Chemother - 1990. - Vol.25. - Р.91-99.//).
После перорального введения препаратов кровь отбирали из краевой вены уха кролика через дискретные интервалы времени (0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6 и 8 часов после введения препарата) (таблица 2).
Пробы крови выдерживали при комнатной температуре до образования сгустка, после чего образцы центрифугировали в течение 10 мин при n=2500 об/мин и отбирали по 0,5 мл сыворотки.
Анализ содержания азитромицина в сыворотке крови проводили микробиологическим методом диффузии в агар с тест-микробом Micrococcus lutea. Предел обнаружения - 0,2 мкг/мл. При этом использовали среду следующего состава: гидролизата казеина - 4 г, дрожжевого экстракта - 3 г, глюкозы безводной - 1 г, агара - 15 г, мясопептонного бульона до 1000 мл. рН среды после стерилизации 7,7-8,0.
Посевная доза тест-микроба составила 200 млн. микробных тел на 1 мл среды. В каждую чашку Петри разливали по 15 мл засеянной среды (1 слой). После закапывания сыворотки в лунки чашки Петри инкубировали при температуре 36°С в течение 18-20 часов (Marzo А. - Pharmacol.Res. - 1995. Vol.32, No.2 - P.237-240; Laub P.B, Gallo J.M. // J. Pharmaceut. Sci. - 1996. - Vol.85, No.4. - P.393-395).
Анализ фармакокинетических данных проводили с использованием внемодельного метода интегральных моментов по компьютерной программе ASKID.
При этом рассчитывались следующие фармакокинетические параметры:
AUCt - площадь под фармакокинетической кривой (0-8 ч), мкг·ч/мл;
Tmax - время достижения Сmах, ч;
MRT - среднее время пребывания препарата в организме, ч;
T1/2β - время полувыведения.
Относительную биодоступность суспензии по предлагаемому патенту (А) по сравнению с суспензией по известному патенту ЕР 0679400 (В) фирмы определяли, используя уравнение:
f=[AUC(A)·D(B)]/[AUC(B)·D(A)],
где AUC - площадь под кривой зависимости “концентрация - время”, мкг·ч/мл;
D - введенная доза, мг/кг.
Профили фармакокинетических кривых усредненных концентраций в крови после введения новой суспензии и известной изображены на чертеже в декартовых координатах.
Установлено, что препарат быстро всасывается в системный кровоток при приеме обеих изучаемых форм, в течение непродолжительного времени находится в субмаксимальных концентрациях и выводится с периодом полуэлиминации в β-фазе порядка 3,16-3,18 ч.
Табл.2 содержит индивидуальные и средние значения основных фармакокинетических параметров, характеризующих относительную биодоступность изученных лекарственных форм азитромицина. Установлено, что значения AUC, MRT, Cmax, Тmах и T1/2β у исследованных лекарственных форм азитромицина статистически значимо не различались между собой. Статистический анализ включал в себя расчеты средних значений, стандартного несмещенного отклонения. Сравнение средних двух совокупностей проводили на основе t-критерия распределения Стьюдента (табл.3).
Поскольку обе лекарственные формы вводили в одной и той же средней дозе, относительная биодоступность препаратов А и В определялась отношением площадей под фармакокинетической кривой AUC, которые вычисляли методом трапеций.
Следовательно, по степени биодоступности и отсутствию существенных различий по другим параметрам, определяющим относительную биодоступность сравниваемых лекарственных форм азитромицина, оба препарата являются терапевтически эквивалентными.
Таким образом, заявляемая суспензия азитромицина, не уступая ни по качеству, ни по фармакологическим свойствам известному образцу, имеет срок годности не менее 1 года и может быть использована в лечении детей, в том числе страдающих диабетом. Кроме того, она готова к употреблению и не требует дополнительного разбавления.
| Таблица 1 | |||||
| Наименование показателей качества | Нормы требований качества | Фактические показатели качества | |||
| пример 1 |
пример 2 |
пример 3 |
пример 4 |
||
| Описание | Белая или слегка окрашенная суспензия горьковатого вкуса с фруктовым запахом | Белая суспензия с фруктовым запахом | Белая суспензия с фруктовым запахом | Белая суспензия с фруктовым запахом | Белая суспензия с фруктовым запахом |
| Время седиментационной устойчивости |
В течение 1 часа расслоение суспензии не происходит | Суспензия устойчива в течение более 24 часов | Суспензия устойчива в течение более 24 часов | Суспензия устойчива в течение более 24 часов | Суспензия устойчива в течение более 24 часов |
| рН | От 7,0 до 9,0 | 8,0 | 7,5 | 8,5 | 8,5 |
| Количественное содержание | В 1 мл: - азитромицина от 0,018 до 0,022 г; - натрия бензоата от 0,0113 до 0,0127 г | азитромицина 0,02 г натрия бензоата0,117 | азитромицина 0,02 г натрия бензоата0,117 | азитромицина 0,02 г натрия бензоата 0,117 | азитромицина 0,02 г натрия бензоата 0,117 |
| Биодоступность, % | 75-125 | 110 | 115 | 98 | 98,5 |
| Срок годности | Не менее 1 года | 1 год | 1 год | 1 год | 1 год |
| Таблица 2 Значения концентраций азитромицина (мкг/мл) после однократного перорального введения кроликам в дозе 100 мг/кг |
||||||||||||||||
| ПРЕДЛАГАЕМАЯ СУСПЕНЗИЯ | ||||||||||||||||
| Время, ч | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | М | m | ||||||||
| 0,5 | 0,8 | 1,3 | 1,4 | 0,9 | 1,1 | 0,9 | 1,07 | 0,10 | ||||||||
| 1 | 1,4 | 1,9 | 3,3 | 1,8 | 1,7 | 2,5 | 2,10 | 0,28 | ||||||||
| 1,5 | 1,1 | 2,7 | 2,8 | 1,3 | 2,7 | 2,3 | 2,15 | 0,31 | ||||||||
| 2 | 1 | 2,8 | 2,3 | 1,2 | 2,4 | 2,1 | 1,97 | 0,29 | ||||||||
| 3 | 0,8 | 2,2 | 2 | 0,5 | 1,5 | 0,8 | 1,31 | 0,29 | ||||||||
| 4 | 0,5 | 1,8 | 1,1 | 0,8 | 0,7 | 0,6 | 0,91 | 0,19 | ||||||||
| 6 | 0,4 | 0,8 | 0,9 | 0,5 | 0,7 | 0,5 | 0,64 | 0,08 | ||||||||
| 8 | 0,4 | 0,5 | 0,7 | 0,3 | 0,5 | 0,3 | 0,45 | 0,06 | ||||||||
| ИЗВЕСТНАЯ СУСПЕНЗИЯ | ||||||||||||||||
| Время, ч | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | M | m | ||||||||
| 0,5 | 1,4 | 0,9 | 0,8 | 1,5 | 1,9 | 0,8 | 1,22 | 0,19 | ||||||||
| 1 | 1,9 | 1,5 | 1,9 | 2,9 | 2,5 | 3,2 | 2,32 | 0,27 | ||||||||
| 1,5 | 3,3 | 1,2 | 1,5 | 2,5 | 2,8 | 2,8 | 2,35 | 0,34 | ||||||||
| 2 | 2,9 | 1,1 | 1,5 | 2,4 | 2,3 | 2,2 | 2,07 | 0,27 | ||||||||
| 3 | 2,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 0,9 | 0,6 | 1,15 | 0,25 | ||||||||
| 4 | 1,6 | 0,7 | 0,7 | 1,2 | 0,8 | 0,8 | 0,97 | 0,15 | ||||||||
| 6 | 1,1 | 0,5 | 0,6 | 0,8 | 0,7 | 0,5 | 0,70 | 0,09 | ||||||||
| 8 | 0,5 | 0,3 | 0,4 | 0,3 | 0,5 | 0,3 | 0,38 | 0,04 | ||||||||
| Таблица 3 Значения фармакокинетических параметров азитромицина после однократного перорального введения заявляемой суспензии (А) и известной суспензии (В) кроликам в дозе 100 мг/кг. |
||||||||||
| Заявляемый препарат (А) | ||||||||||
| № | T1/2 | Cmах | Тmах | MRT | AUC | |||||
| 1 | 3,9 | 1,4 | 1 | 5,93 | 6,81 | |||||
| 2 | 2,23 | 2,8 | 2 | 4,16 | 13,4 | |||||
| 3 | 3,19 | 3,3 | 1 | 5,02 | 14,2 | |||||
| 4 | 3,92 | 1,8 | 1 | 5,7 | 7,04 | |||||
| 5 | 3,32 | 2,7 | 1,5 | 5,11 | 10,3 | |||||
| 6 | 2,53 | 2,5 | 1 | 4,01 | 7,63 | |||||
| М | 3,18 | 2,42 | 1,25 | 4,99 | 9,90 | |||||
| m | 0,283 | 0,285 | 0,171 | 0,319 | ||||||
| Препарат сравнения (В) | ||||||||||
| № | T1/2 | Cmax | Тmax | MRT | AUC | |||||
| 1 | 2,44 | 3,3 | 1,5 | 4,32 | 14,3 | |||||
| 2 | 3,36 | 1,5 | 1 | 5,22 | 7,2 | |||||
| 3 | 3,65 | 1,9 | 1 | 5,62 | 8,47 | |||||
| 4 | 2,16 | 2,9 | 1 | 3,67 | 11,2 | |||||
| 5 | 4,35 | 2,5 | 1,5 | 5,89 | 11,7 | |||||
| 6 | 3,02 | 3,2 | 1 | 4,46 | 7,82 | |||||
| M | 3,16 | 2,55 | 1,17 | 4,86 | 10,12 | |||||
| m | 0,33 | 0,30 | 0,08 | 0,35 | 1,12 | |||||
| Таблица 4 Результаты стандартного сравнения усредненных данных показателей фармакокинетики азитромицина после однократного перорального введения препаратов А и В |
|||||
| T1/2 | Cmax | Тmах | MRT | AUC | |
| А/В | 100,6% | 94,9% | 106,8% | 102,7% | 97,8% |
| t | 0,05 | 0,31 | 0,42 | 0,27 | 0,13 |
| p | >0,05 | >0,05 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
где t - значения критерия Стьюдента; р - значения вероятности, величина р>0,05 указывает на отсутствие достоверной разницы между средними значениями сравниваемых выборок.
Claims (4)
1. Фармацевтическая суспензия азитромицина, обладающая антимикробным действием, включающая азитромицин, целевые добавки - производные целлюлозы, ароматизатор, воду, отличающаяся тем, что содержит метилцеллюлозу и дополнительно содержит глицерин, кислоту глутаминовую, натрия бензоат, поливинилпирролидон, пропиленгликоль, сорбит при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Азитромицин 1,7-2,3
Глицерин 15,0-25,0
Кислота глутаминовая 0,1-1,0
Метилцеллюлоза 1,0-3,0
Натрия бензоат 1,0-3,0
Поливинилпирролидон 0,5-3,0
Пропиленгликоль 5,0-10,0
Сорбит 5,0-10,0
Ароматизатор 0,05-0,2
Вода До 100
2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве метилцеллюлозы она содержит преимущественно метилцеллюлозу МЦ-16, поливинилпирролидон, преимущественно низкомолекулярный.
3. Суспензия по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она пригодна к употреблению без дополнительного разбавления.
4. Способ получения фармацевтической композиции азитромицина, обладающей антимикробным действием, отличающийся тем, что азитромицин с глутаминовой кислотой в виде раствора в глицерине или в сухом виде добавляют к раствору метилцеллюлозы в воде, содержащему пропиленгликоль и глицерин или пропиленгликоль и последовательно растворенные натрия бензоат, поливинилпирролидон, сорбит, с последующим разбавлением водой.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003130115/15A RU2255730C1 (ru) | 2003-10-14 | 2003-10-14 | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003130115/15A RU2255730C1 (ru) | 2003-10-14 | 2003-10-14 | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003130115A RU2003130115A (ru) | 2005-04-10 |
| RU2255730C1 true RU2255730C1 (ru) | 2005-07-10 |
Family
ID=35611347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003130115/15A RU2255730C1 (ru) | 2003-10-14 | 2003-10-14 | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2255730C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013184037A3 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-03 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" | Антибактериальная фармацевтическая композиция |
| RU2666607C1 (ru) * | 2017-05-03 | 2018-09-11 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104254249B (zh) | 2011-10-31 | 2017-02-15 | 诺华股份有限公司 | 帕唑帕尼制剂 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2121838C1 (ru) * | 1993-05-05 | 1998-11-20 | Пало Альто Медикал Фаундейшн | Способ снижения тяжести токсоплазмоза, фармацевтическая композиция, применение производных рифамицина для получения лекарственных препаратов для лечения токсоплазмоза |
| RU2126257C1 (ru) * | 1992-07-30 | 1999-02-20 | Пфайзер Инк. | Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая азалид, и способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих (варианты) |
| RU2128998C1 (ru) * | 1994-04-29 | 1999-04-20 | Пфайзер Инк. | Способ лечения бактериальной инфекции |
| RU2188018C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-08-27 | Нестерук Владимир Викторович | Композиционный состав антибактериального лекарственного средства |
-
2003
- 2003-10-14 RU RU2003130115/15A patent/RU2255730C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126257C1 (ru) * | 1992-07-30 | 1999-02-20 | Пфайзер Инк. | Фармацевтическая композиция со сниженным горьким вкусом, содержащая азалид, и способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающих (варианты) |
| RU2121838C1 (ru) * | 1993-05-05 | 1998-11-20 | Пало Альто Медикал Фаундейшн | Способ снижения тяжести токсоплазмоза, фармацевтическая композиция, применение производных рифамицина для получения лекарственных препаратов для лечения токсоплазмоза |
| RU2128998C1 (ru) * | 1994-04-29 | 1999-04-20 | Пфайзер Инк. | Способ лечения бактериальной инфекции |
| RU2188018C2 (ru) * | 2000-06-20 | 2002-08-27 | Нестерук Владимир Викторович | Композиционный состав антибактериального лекарственного средства |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013184037A3 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-03 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" | Антибактериальная фармацевтическая композиция |
| RU2512683C2 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция |
| EA027144B1 (ru) * | 2012-06-08 | 2017-06-30 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция |
| RU2666607C1 (ru) * | 2017-05-03 | 2018-09-11 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003130115A (ru) | 2005-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Solotorovsky et al. | Pyrazinoic acid amide-An agent active against experimental murine tuberculosis | |
| EP3071212B1 (fr) | Extrait d'algues pour son utilisation en tant qu'agent immunomodulateur | |
| SK4862002A3 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| KR20230066482A (ko) | 폼페병의 치료를 위한 고농도 알파-글루코시다제 조성물 | |
| KR20090122940A (ko) | 호흡기 질환 치료용 박테리아 추출물 및 그 제조방법 | |
| CN110478331B (zh) | 一种载药细菌外膜囊泡及其制备方法和应用 | |
| Ingwer et al. | Aspergillus fumigatus epidural abscess in a renal transplant recipient | |
| US9421238B2 (en) | Treatment of klebsiella pneumoniae with liposomally formulated glutathione | |
| RU2255730C1 (ru) | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения | |
| CN103040910B (zh) | 一种鹿瓜多肽脂质体注射剂 | |
| ZA200402975B (en) | Ribavirin syrup formulations | |
| CN119174733B (zh) | 一种氟雷拉纳咀嚼片及其制备方法和用途 | |
| US4076804A (en) | Erythromycin therapy | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| US20050101605A1 (en) | Oral liquid formulations of methotrexate | |
| ZA200502452B (en) | Remedy | |
| US20050201952A1 (en) | Treatment and prevention of viral hepatitis infections | |
| CN1871023B (zh) | 一种具有改进的抗生素活性的糖肽组合物 | |
| JP2003528134A (ja) | 白血球産生の刺激用および腫瘍および原虫症の治療用およびダニ症、節足動物媒介感染の治療用医薬組成物およびその製法 | |
| RU2141823C1 (ru) | Твердая лекарственная форма на основе сульфаметоксазола и триметоприма | |
| RU2794363C1 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний | |
| WO1993023015A1 (en) | Liposomal aminoglycoside compositions and process for their preparation | |
| RU2152206C1 (ru) | Таблетированная форма рекомбинантного человеческого эритропоэтина для перорального применения и способ ее получения | |
| KR20170132566A (ko) | 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Chávez-Corona et al. | Effect and safety of modified-release insulin-loaded liposome prototypes on glycemia in experimental models of type 1 diabetes mellitus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20071015 |