RU2535049C1 - Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535049C1 RU2535049C1 RU2013131967/15A RU2013131967A RU2535049C1 RU 2535049 C1 RU2535049 C1 RU 2535049C1 RU 2013131967/15 A RU2013131967/15 A RU 2013131967/15A RU 2013131967 A RU2013131967 A RU 2013131967A RU 2535049 C1 RU2535049 C1 RU 2535049C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drotaverine hydrochloride
- drotaverine
- substance
- hydrochloride
- citric acid
- Prior art date
Links
- OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N drotaverine Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 OMFNSKIUKYOYRG-MOSHPQCFSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960002065 drotaverine Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JBFLYOLJRKJYNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C=C1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN1 JBFLYOLJRKJYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 101150036945 Ahcyl1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой способ получения субстанции дротаверина гидрохлорида. Субстанция, полученная заявленным способом, обладает стабильностью при хранении в течение длительного времени. Стабильность достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к способу получения стабилизированной субстанции 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, используемого для получения лекарственных форм, обладающих спазмолитическим действием.
Известно, что растворы дротаверина гидрохлорида при хранении в ампулах не отличаются стабильностью: со временем в растворах препарата происходит изменение водородного показателя и образование осадка.
Для предотвращения разрушения активного вещества в способах [CN 101194888, RU 2199308, EP 1200088] предложено вводить в состав инъекционных растворов или твердых лекарственных форм различные стабилизирующие добавки: маннитол, сорбитол, ксилитол, лактоза, а также активные ингредиенты - парацетамол, кодеин.
Предложенные способы обеспечивают стабилизацию лекарственных форм дротаверина, но одновременно ограничивают область применения препарата наличием иных, кроме дротаверина активных компонентов (парацетамола, кодеина). Кроме того, стабилизация дротаверина гидрохлорида на стадии приготовления готовых лекарственных форм лишь останавливает процесс деструкции препарата, но не исключает из лекарственной формы наличия образовавшихся при хранении субстанции продуктов распада.
Наиболее близким заявляемому способу является способ по RU 2199308, согласно которому стабилизация дротаверина гидрохлорида осуществляется введением в раствор стабилизирующих добавок: натрия метабисульфита, спирта этилового.
Существенным недостатком способа по прототипу является осуществление процесса стабилизации на этапе приготовления раствора после неопределенного времени хранения исходной субстанции, в течение которого возможно накопление продуктов деструкции дротаверина гидрохлорида, возможно, в количествах, не превышающих установленные нормы по ГФ XII и действующих ФСП и НД. Кроме того, метабисульфит натрия не является эффективным буфером, обеспечивающим тонкую стабилизацию слабокислых растворов дротаверина гидрохлорида в интервале 3,5-5,5 рН.
Заявленный способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок отличается тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора.
Заявляемый способ направлен на получение субстанции дротаверина гидрохлорида, отличающейся стабильностью при ее хранении, а также стабильностью растворов, полученных из этой субстанции.
Поставленная задача достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки - смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного дротаверина гидрохлорида.
Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида.
Отличительными признаками заявленного способа являются:
- введение смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из водно-спиртового раствора
- введение стабилизирующих защищающих от окислительной деструкции препарата добавок трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида.
В процессе перекристаллизации дротаверина происходит перераспределение лимонной кислоты и ее натриевой соли между жидкой и твердой фазами. Лимонная кислота и ее натриевая соль, сорбированные кристаллами, обеспечивают поддержание водородного показателя в субстанции, а также в инъекционных растворах, полученных из этой субстанции.
Относительно небольшие количества смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли, вводимые в водно-спиртовой раствор на этапе перекристаллизации, обеспечивают заявленный эффект - получение стабильной субстанции дротаверина гидрохлорида и одновременно позволяют сохранить все показатели качества продукта по ФС 42-0235-07, в первую очередь, содержание основного вещества.
Подобно лимонной кислоте и ее натриевой соли происходит распределение других стабилизирующих добавок: трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида.
Пример 1
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 250 мл этилового спирта и 50,0 г технического дротаверина гидрохлорида.
В качестве технического дротаверина гидрохлорида (Исходного образца) использована субстанция производства ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛСР №006426/10), пригодная для изготовления пероральных лекарственных форм, но не обеспечивающая стабильность изготовленных из нее инъекционных растворов.
Суспензию при перемешивании нагревали на водяной бане до 55°C, после чего из капельной воронки в колбу медленно вводили концентрированный раствор соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка.
В полученный раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли). Реакционную смесь продолжали перемешивать до полного растворения осадка смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли.
Полученный раствор фильтровали на воронке Бюхнера и переносили в колбу вместимостью 500 мл. Содержимое колбы при перемешивании охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C и выдерживали при этой температуре 2,5 часа.
Образовавшийся осадок дротаверина гидрохлорида отфильтровывали на воронке Бюхнера, дважды промывали охлажденным этиловым спиртом по 50 мл каждый раз и высушивали под вакуумом при температуре 50°C.
Получали 40,5 г дротаверина гидрохлорида, соответствующего требованиям ФС 42-0235-07 по всем показателям.
При хранении образцов дротаверина гидрохлорида, полученных по изложенной выше технологии и Исходного образца выявлено различие по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора».
Пример 2
Переосаждение дротаверина гидрохлорида проводят в соответствии с описанием примера 1.
В полученный после растворения раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли), а также 0,2 трилона Б, 0,25 г метабисульфита натрия и 0,05 г бензэтония хлорида. Выделение целевого продукта осуществляли в соответствии с примером 1.
Полученный дротаверина гидрохлорид при испытаниях по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора» при хранении в течение 450 суток оказался стабильным подобно образцу, полученному в примере 1.
Claims (2)
1. Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок, отличающийся тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора, а в качестве стабилизирующих добавок используют смесь лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в качестве стабилизирующей добавки используют трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2535049C1 true RU2535049C1 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=53285770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2535049C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605826C1 (ru) * | 2015-12-03 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Инъекционный препарат на основе дротаверина и способ его получения |
| WO2021181262A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Almendro Properties And Trading Llp | Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2092158C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-10-10 | Акционерное общество Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Водный раствор нитроглицерина для инфузий и способ его получения |
| RU2145843C1 (ru) * | 1997-06-16 | 2000-02-27 | Вольгушев Валентин Евгеньевич | Нормотермический кардиоплегический раствор |
| RU2155031C2 (ru) * | 1994-04-18 | 2000-08-27 | Басф Аг | Матричные гранулы продленного действия |
| RU2199308C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-02-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Раствор для инъекций нош-бра, обладающий спазмолитическим действием |
-
2013
- 2013-07-11 RU RU2013131967/15A patent/RU2535049C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2092158C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-10-10 | Акционерное общество Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Водный раствор нитроглицерина для инфузий и способ его получения |
| RU2155031C2 (ru) * | 1994-04-18 | 2000-08-27 | Басф Аг | Матричные гранулы продленного действия |
| RU2145843C1 (ru) * | 1997-06-16 | 2000-02-27 | Вольгушев Валентин Евгеньевич | Нормотермический кардиоплегический раствор |
| RU2199308C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-02-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Раствор для инъекций нош-бра, обладающий спазмолитическим действием |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2605826C1 (ru) * | 2015-12-03 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Инъекционный препарат на основе дротаверина и способ его получения |
| WO2021181262A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Almendro Properties And Trading Llp | Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2723642C1 (ru) | Соединения метаболита антагониста рецептора ангиотензина ii и ингибитора nep, и способы их получения | |
| JP6218204B2 (ja) | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 | |
| CA2865742C (en) | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-.beta.-d-arabinofuranosyl)cytosine | |
| RS52982B (sr) | Farmaceutski prihvatljivi kokristali n-[2-(7-metoksi-1-naftil]acetamida i postupci njihove izrade | |
| JP2017214415A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体の塩および溶媒和物 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| RU2016116274A (ru) | Твёрдые формы цефтолозана | |
| JP2019112424A (ja) | トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法 | |
| JP2006151999A5 (ru) | ||
| RU2535049C1 (ru) | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида | |
| CA3016020C (en) | Liquid medicinal preparation | |
| CN103420980A (zh) | 达比加群衍生物 | |
| EP3294706B1 (en) | Cyclic compounds | |
| US20220242811A1 (en) | Crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor | |
| CA3041134A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| RU2348631C2 (ru) | 2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1.]октана тартратные соли | |
| WO2014071743A1 (zh) | 含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物 | |
| TW201008599A (en) | Formulations of canfosfamide and their preparation | |
| AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| JP2017057202A (ja) | ボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法 | |
| US20240382507A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 2,3,4,5- tetrahydrobenzothiepin- 1,1-dioxide derivatives and the use thereof | |
| ES2961011T3 (es) | Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal | |
| JP2019505571A5 (ru) | ||
| WO2007058634B1 (en) | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension | |
| CN104761463B (zh) | D‑泛酸钠晶体及其制备方法和用途 |