SI21353A - Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave - Google Patents
Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave Download PDFInfo
- Publication number
- SI21353A SI21353A SI200200286A SI200200286A SI21353A SI 21353 A SI21353 A SI 21353A SI 200200286 A SI200200286 A SI 200200286A SI 200200286 A SI200200286 A SI 200200286A SI 21353 A SI21353 A SI 21353A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- extrusion
- polyhydroxy alcohol
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 26
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 28
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003000 extruded plastic Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- -1 sorbitol Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pelete, karakterizirane s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za njihovo pripravo tekoč polihidroksi alkohol, ki je lahko v zmesi z vodo ali drugim farmacevtsko sprejemljivim topilom, ki je lažje hlapno od imenovanega polihidroksi alkohola in nadalje karakterizirane s tem, da aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovih peletah.ŕ
Description
NASLOV
Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave
PODROČJE TEHNIKE V KATERO SPADA IZUM
Izum spada v področje farmacevtske tehnologije in se nanaša na pelete. Bolj natančno se izum nanaša na pelete in postopek njihove priprave, kjer je kot aglomeracijska tekočina uporabljen polihidroksi alkohol. Še natančneje se izum nanaša na pelete in postopek priprave, kjer je uporabljena aglomeracijska tekočina takih fizikalnih in kemijskih lastnosti ter v tolikšni količini, da v procesu izdelave pelet minimaliziramo postopek sušenja, oziroma se mu izognemo.
TEHNIČNI PROBLEM
Obstaja stalna potreba po trdnih farmacevtskih oblikah, kjer se je zaradi narave farmacevtske aktivne učinkovine potrebno izogniti vodi; ali je farmacevtska aktivna učinkovina v vodi slabo topna; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi lipofilno učinkovino, kije lahko raztopljena, s čimer se izboljša njena biološka razpoložljivost; ali želimo pripraviti farmacevtsko obliko, tako da najprej suspendiramo ali emulgiramo farmacevtsko aktivno učinkovino; ali želimo povečati stabilnost farmacevtske aktivne učinkovine, tako da jo kombiniramo z drugo sestavino; ali pa želimo doseči hitro razpadnost trdne farmacevtske oblike v gastro intenstinalnem traktu; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi termolabilno farmacevtsko aktivno učinkovino.
STANJE TEHNIKE
V farmacevtski industriji pelete lahko definiramo kot majhne, sferične aglomerate, ki vsebujejo vsaj eno pomožno snov in lahko vsebujejo vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino.
Ena od najprimernejših metod za pripravo pelet je ekstruzija - sferonizacija, ki jo v slovenščini imenujemo iztiskanje in krogličenje, pri katerem gre najprej za pripravo suhe zmesi pomožnih snovi in farmacevtskih aktivnih učinkovin, ki ji sledi vlažna granulacija, pri kateri se z omočenjem s primerno tekočino, ki je ponavadi voda, zmes spremeni v plastično maso, ki se jo da ekstrudirati. Ekstrudirani cilindrični iztiskanci so nato preneseni v sferonizator, v katerem se krogličijo, dokler so še vlažni in zato deformabilni, dokler ni dosežena želena sferičnost. Postopku nato sledi sušenje, pri katerem uporabljena tekočina odpari, pelete pa dosežejo želeno trdnost. [Ghebre-Sellassie; Knoch, Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, Dekker] Pri pripravi pelet gre torej za štiri zaporedne podprocese: za pripravo plastične mase, iztiskanje, krogličenje in sušenje.
Priprava sferičnih aglomeratov je znan proces. Manufact. Chem. & Aerosol News (Jun. 1970), 40 podaja natančen opis procesa od mešanja zmesi in priprave plastične mase preko cilindričnih iztiskancev do ovalnih pelet ter navaja primerno opremo za izvedbo tega procesa.
Prijavitelji patentne prijave WO 0134684 so iznašli metodo priprave zrnc mikrokristalne celuloze, pri kateri so za pripravo granulacijske zmesi uporabili kot granulacijsko tekočino zmes vode in vnetljivih polarnih organskih topil. Tako pripravljena zrnca so delno sušili, iz metode priprave pa so izvzeli ekstruzijo oziroma sferonizacijo. Opisana zrnca so porozna, kar je posledica uporabe kombinacije topil, od katerih je eno lahko hlapno, in pri sušenju hitro odpari puščajoč pore v strukturi zrnc in, glede na imenovano patentno prijavo, uporabna kot sestavina farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem.
Patentna prijava US 2002/0127275 opisuje farmacevtske oblike s prirejenim sproščanjem, pri kateri so pripravili suho zmes celuloznega polimera s hidrofobno substanco, jo zmešali z granulacijsko tekočino, ter tako dobljeno vlažno zmes sušili.
Vsi ti splošni postopki vključujejo korak sušenja, ki pa je za določene farmacevtske aktivne učinkovine neprimeren, saj nekatere od teh ne prenesejo temperaturnih obremenitev, še posebej če so v stiku z vodo. Če bi opisano metodo granulacije mikrokristalne celuloze z uporabo zmesi vode in alkoholov, ki imajo nižje vrelišče od vode, posebej z uporabo i-propanola, in posledično sušenjem pri nadzorovanih pogojih, oziroma s sušenjem zrnc do vsebnosti vode pod 15%, uporabili za izdelavo farmacevtske oblike, ki vsebuje pomožne snovi in eno ali več farmacevtsko aktivnih snovi, bi se delno izognili navedenim temperaturnim obremenitvam, taka uporabljena metoda bi pa zaradi visokega deleža vode bila povsem neprimerna za farmacevtske aktivne učinkovine občutljive na vodo. Pri nadaljnji pripravi farmacevtske oblike, na primer v tableto, s stiskanjem opisanih zrnc bi lahko prišlo do migracije kapljevine na površje, kar je še posebej neugodno zaradi majhne viskoznosti uporabljenih tekočin.
Nižji polihidroksi alkoholi, torej alkoholi, ki vsebujejo več hidroksilnih skupin in vsebujejo tako število ogljikovih atomov, da so pri normalnih pogojih tekočine, na primer propilen glikol in glicerol, so že dolgo znana topila, ki se mešajo z vodo, imajo višje vrelišče od vode, so bolj viskozni od vode, poleg tega pa zaradi svoje hidrotropnosti omogočajo raztapljanje nekaterih snovi, ki so sicer v vodi slabo topne ali povsem netopne.
Znani so tudi trdni polihidroksi alkoholi, na primer sorbitol. Patent EP 432956 opisuje farmacevtsko formulacijo v obliki granul, ki vsebuje polihidroksi alkohol, ta alkohol pa je izbran izmed sladkornih derivatov, ki so pri normalnih pogojih trdni.
Patentna prijava US 5256362 opisuje aparaturo pri kateri na tekoči trak kaplja talina cisteamin hidroklorida, ki ga nato škropijo s tekočino vsebujočo polihidroksi alkohol, s čimer se imenovan cisteamin hidroklorid ohladi in strdi v zrnca.
Patentna prijava US 2002/0123503 podaja postopek priprave tablet kabergolina, kjer so imenovano farmacevtsko aktivno učinkovino in ekscipiente granulirali z uporabo nevodnih granulacijskih tekočin z vreliščem nižjim od vrelišča vode, dobljene granule sušili, jih zmleli, ter stisnili v tablete. Avtorji so uporabili strategijo, kjer so uporabili brezvodne granulacijske tekočine in se tako izognili hidrolizi farmacevtske učinkovine, ter kot granulacijsko tekočino omenili propilen glikol. Kot farmacevtsko sprejemljiv nosilec so omenili praktično vse peroralne farmacevtske oblike. Izum se nanaša specifično na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo kabergolin in patentni opis navaja, da so razvili pripravek z namenoma ohranitve stabilnosti kabergolina in njegove enakomerne distribucije v farmacevtskih oblikah z obzirom na njegovo nizko odmerjanje. Patentni zahtevki ščitijo pripravek, narejen po procesu vlažne granulacije, iz opisa pa je razvidno, da proces vključuje korak priprave zrnc, njihovo sušenje, drobljenje in nadaljnjo predelavo v farmacevtsko obliko.
V opisih stanja tehnike se pogosto izmenljivo uporabljata izraza pelete in granule oz. zrnca. Evropski patent EP 653935 tako razkriva peletiziran farmacevtski pripravek, ki ga po nemško naslovi: »Granulierte pharmaceutische Zusammensetzung«, in izraz z istim korenom uporabi tudi v francoskem naslovu: ».... sous forme de granules«. V nemških patentnih zahtevkih imenovanega patenta pa v nasprotju z v naslovu uporabljenim terminom govorijo o peletiziranih farmacevtskih pripravkih.
Naš izum se razlikuje od postopkov, pri katerih gre za pripravo zrnc, pri katerih gre za nepravilne delce ostrih oblik, saj se s tehnologijo iztiskanja in krogličenja popolnoma izognemo granulatu, saj je stopnja pred sferonizacijo cilindrični iztiskanec. Pelete, ki smo jih pa že definirali v prvih dveh odstavkih opisa stanja tehnike, pa imajo pred zrnci naslednje nedvoumne prednosti: izdelava pelet ponuja visoko stopnjo prilagodljivosti med načrtovanjem in razvojem farmacevtskega izdelka, še posebej primerne so pelete za izdelavo farmacevtskih izdelkov s prirejenim sproščanjem; ker imajo pelete, zaradi svoje okrogle oblike in velikosti, nizko razmerje med površino in volumnom oziroma maso, so primerna oblika za filmsko oblaganje [Ghebre-Sellassie, Pharmaceutical Pelfetization Technology, 2nd edition, Dekker, 1989]', ker so pelete večje v primerjavi z zrnci, se zmanjša problem aglomeracije med procesom filmskega oblaganja; gladka površina z nizko poroznostjo, nizka obrabnost pelet, ozka distribucija velikosti pelet, nizka variabilnost nasipne gostote in sferična oblika pelet, ki je brez robov, v primerjavi z zrnci omogočajo nanose filmske obloge enakomernejše in s tem posledično lahko manjše debelinefJones, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 1, Dekker, 1988], Pelete so še posebej primerne pri nanosu filmskih oblog z namenom zadržanega sproščanja ter pri nanosu acidorezistentnih oblog [Chambliss, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol 5, Dekker, 1992].
Patent US 5292461 opisuje specifičen proces za pripravo pelet, pri katerem gre za postopek direktne peletizacije v mešalniku s propelerju podobnim mešalom in uporabo različnih tekočin.
Zaostalo tekočino v peletah ali granulah so že uporabili in dosegli različne učinke. Patentna prijava US 4261942 tako na primer opisuje izdelavo tablet natrijevega dikloroizocianourata z vsebnostjo vode od 7 - 11% z namenom doseganja odpornosti na vžig in termične stabilnosti, kot način za preprečitev verižne reakcije termične razgradnje. Patent v besedilu omenja izdelavo cilindričnih pelet z vsebnostjo vode od 15 - 30%, vendar je iz besedila razvidno, da gre za cilindrične iztiskance, ki jih deloma posušijo in nato kompaktirajo. Zaostala tekočina, v tem primeru voda ima takšno izparilno entalpijo, da pri sobni oziroma višji temperaturi shranjevanja s hlapenjem varuje vgrajeni natrijev dikloroizocianourat pred termično razgradnjo.
V primeru farmacevtskih učinkovin, ki so občutljive na vodo, seje potrebno izogniti pripravi pelet z vodo kot aglomeracijsko tekočino, kar je bilo že pokazano v Lekovem patentu Si 9700186, kjer je bil uporabljen brezvodni etanol.
Patentna prijava WO 8303756 opisuje farmacevtsko obliko hitro delujočega analgetika v kombinaciji s kalijevim karbonatom, za pripravo katere so uporabili vlažno granulacijo z nevodnimi topili, kot so dikloro metan ali aikanoli, nato dobljeno maso ekstrudirali, ter jo nato sferonizirali in sušili.
Navedeno stanje tehnike kaže, da imajo pelete široko možnost uporabe v farmacevtski industriji, ter da se jih da pripraviti po številnih postopkih z različnimi ekscipienti in z uporabo različnih granulacijskih tekočin. Analiza vseh objavljenih primerov priprave pelet pa tudi kaže, da je vsaj delno sušenje farmacevtskega pripravka pripravljenega po postopku, ki vključuje vlažno granulacijo, nujno, saj drugače lahko pride do zlepljanja delcev ter do zmanjševanja vsebnosti granulacijske tekočine v farmacevtskem izdelku s staranjem izdelka. Izvedenke postopka, z uporabo tekočin z nižjim vreliščem od vode, omogočajo namreč samo sušenje pri bolj blagih pogojih.
Uporaba nevodnih aglomeracijskih tekočin prepreči hidrolizo vgrajenih farmacevtskih učinkovin, prepreči nabrekanje superazgrajevalcev ter sproščanje ogljikovega dioksida kot načina za hiter razpad oblike. Naš izum se zato nanaša na pelete pripravljene s tehnologijo iztiskanja in krogličenja, kjer je uporabljena taka količina aglomeracijske tekočine, da se v procesu izdelave izognemo procesu sušenja, kar je tudi bistvena novost glede na znane postopke priprave pelet. S tem ko se izognemo sušenju po postopku vlažne aglomeracije, se zmanjša možnost spremembe polimorfne modifikacije učinkovine ali tvorbe hidrata ali solvata učinkovine, ki bi se drugače lahko zgodila zaradi izvedbe postopka vlažne aglomeracije [Morris et al., Adv. Drug Deliver. Rev., 48 (2001) 91 - 114].
OPIS REŠITVE TEHNIČNEGA PROBLEMA Z IZVEDBENIMI PRIMERI
V želji optimizirati postopek izdelave pelet ter rešiti problem izdelave pelet, kjer se je zaradi narave farmacevtske aktivne učinkovine potrebno izogniti vodi; ali je farmacevtska aktivna učinkovina v vodi slabo topna; ali želimo pripraviti farmacevtsko obliko, tako da najprej suspendiramo ali emulgiramo farmacevtsko aktivno učinkovino; ali želimo povečati stabilnost farmacevtske aktivne učinkovine, tako da je kombinirana z drugo sestavino; ali pa želimo doseči hitro razpadnost trdne farmacevtske oblike v gastro intenstinalnem traktu; ali želimo v farmacevtsko obliko vgraditi termolabilno farmacevtsko aktivno učinkovino, smo usmerili naše raziskave v preizkušanje novih aglomeracijskih tekočin, ki bi delno ali v celoti nadomestile vodo.
Presenetljivo smo ugotovili, da lahko, v skladu s predmetom našega izuma, z uporabo polihidroksi alkoholov kot aglomeracijskih tekočin, ki ostanejo v farmacevtskem pripravku, bolj natančno z uporabo propilen glikola oziroma glicerola, pripravimo novo farmacevtsko obliko, ki smo jo poimenovali pelikvete. Le-te izkazujejo nesporne prednosti glede na klasično pripravljene pelete. Prav tako pa ima naš postopek veliko prednost pred klasičnimi postopki priprave pelet, saj smo minimalizirali postopek sušenja oziroma smo se mu izognili. V nekaterih prikazanih izvedbenih primerih smo sicer pelete pripravljene v skladu z našim izumom tudi sušili pri blagih pogojih, namen tega sušenja je bil odstraniti lahko hlapne komponente ali vezano vlago sestavin, ne pa odstranitev aglomeracijske tekočine. Ugotovili smo, da je mogoče pripraviti pelete, ki imajo zadovoljive mehanske lastnosti, obliko in površino, če uporabimo približno 50% aglomeracijske tekočine.
Nadalje smo ugotovili, da pelet pripravljenih z minimalno potrebno količino tekočine, v skladu z našim izumom, to je tolikšno, da je zadoščala za pripravo plastične mase primerne za ekstruzijo, ni potrebno sušiti, kar bistveno vpliva na gospodarnost peletizacijskega procesa.
Presenetljivo pa ravno tako ni bilo potrebno sušiti pelet, ki so bile pripravljene z do 10% več aglomeracijske tekočine.
V našem primeru ima lahko ta tekočina poleg klasične vloge, ki je: da omoči in s tekočinskimi mostovi poveže suho aglomeracijsko zmes tudi vlogo rezervoarja farmacevtske učinkovine v katerem je učinkovina dispergirana, raztopljena ati emulgirana; vlogo zagotavljanja plastičnih lastnosti izdelanih pelet; ali vlogo medija , ki se meša z vodo in s prodiranjem vode v strukturo pelete omogoča hitro razpadnost ah' nastanek porozne oblike.
Pelete, pripravljene po postopku, ki je predmet našega izuma, lahko nadalje tudi filmsko obložimo ali pa lahko nanje nanesemo učinkovino ali zmes učinkovin in pomožnih snovi.
Detajlen opis izuma
Da bi pripravili pelikvete v skladu z našim izumom, smo vsaj eni pomožni snovi, ki je lahko v zmesi z vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino, med stalnim mešanjem dodali aglomeracijsko tekočino in homogeno omočeno zmes prenesli na napravo za iztiskanje, ter jo iztisnili skozi matrico z odprtinami. Nato smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje, iz katere smo po krogličenju dobili sferične aglomerate z uniformno porazdelitvijo velikosti delcev; ustreznimi fizikalnimi in mehanskimi lastnosti (kakor so na primer pretočne lastnosti, zbita in nasipna gostota, ustrezna krušljivost, razpadnost in natezna trdnost), ki omogočajo lahko ravnanje, na primer:
nasipanje, tehtanje, polnjenje v kapsule; ter kemijskimi lastnostmi, ki so primerne farmacevtskim aktivnim učinkovinam, ki jih nameravamo odmerjati z opisano farmacevtsko obliko.
Bistvena novost našega izuma je uporaba polihidroksi alkoholov, ki funkcionirajo kot aglomeracijska tekočina v klasičnem smislu priprave pelet, ker pa jih končna farmacevtska oblika vsebuje, so tudi pomožna snov v klasičnem smislu priprave trdnih farmacevtskih oblik.
V naslednjih izvedbenih primerih, ki pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo našega izuma, podajamo nam znane najboljše načine priprave pelikvet.
Poizkus 1
| Mikrokristalna celuloza | 300,00 g |
| Glicerol | 303,50 g |
Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 303,50 g glicerola pri temperaturi 35° C. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastale pelete smo sušili 90 min v sušilniku na pladnjih pri T = 70°C. Opisano sušenje pri normalnem pritisku in temperaturi mnogo manjši od vrelišča uporabljene aglomeracijske tekočine je služilo zgolj odstranitvo vlage, ki jo nase vežejo pomožne snovi, oziroma uporaba farmacevtsko ustreznih vendar ne analizno čistih polihidroksi alkoholov, ki vsebujejo majhen delež vode.
Poizkus 2
| Mikrokristalna celuloza | 300,00 g |
| Glicerol | 318,70 g |
Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 318,70 g glicerola. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1 minuto pri obratih plošče 1200 obr/min. Nastalih pelet nismo sušili.
Poizkus 3
| Mikrokristalna celuloza | 300,00 g |
| Propilen glikol | 312,70 g |
Na 300,00 g mikrokristalne celuloze smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 312,70 g propilen glikola. Po dodatku vsega propilenglikola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastale pelete smo sušili 90 min v sušilniku na pladnjih pri T = 70°C.
Poizkus 4
| Ketoprofen | 150,00 g ' |
| Mikrokristalna celuloza | 150,00 g |
| Glicerol | 303,50 g |
-1010
Na homogeno zmes 150,00 g mikrokristalne celuloze in 150,00 g ketoprofena smo v posodi mešalnika med stalnim mešanjem dodali 303,50 g glicerola. Po dodatku vsega glicerola smo zmes mešali še 5 minut. Vlažno zmes smo prenesli na napravo za iztiskanje (polžni ekstrudor PHARMEX 35T) in jo iztisnili skozi matrico z velikostjo odprtin 1,00 mm pri obratih polža 60 obr/min. Takoj po izstiskanju smo iztiskanec prenesli v napravo za krogličenje (sferonizator SPHAEROMAT 250T). Krogličenje je potekalo 1,5 min pri obratih plošče 1400 obr/min. Nastalih pelet nismo sušili.
Poizkus 5
Peletna jedra z enako sestavo kot v Poizkusu 4 smo izdelali na enak način kot je opisano v Poskusu 4 in jih v nadaljevanju procesa oblagali.
| Pelete iz poizkusa 4 | 1000,00 g |
| Hidroksipropil metilceluloza | 80,00 g |
| Polietilenglikol 6000 | 14,00 g |
| Smukec | 7,00 g |
80,00 g hidroksipropilceluloze in 14,00 g polietilenglikola 6000 smo pri sobni temperaturi raztopili v 1230,00 g absolutnega etanola, v raztopino dispergirali 7,00 g smukca in pripravljeno disperzijo razprševali na peletna jedra v vrtinčnoslojnem granulatorju.
Claims (8)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Trdna farmacevtska oblika, ki vsebuje vsaj eno pomožno snov in lahko vsebuje vsaj eno farmacevtsko aktivno učinkovino, pripravljena s iztiskanjem in krogličenjem, karakterizirana s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za pripravo zmesi za iztiskanje tekoč polihidroksi alkohol, ki je lahko v zmesi z vodo ali drugim farmacevtsko sprejemljivim topilom, ki je lažje hlapno od imenovanega polihidroksi alkohola pri čemer imenovana aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovi farmacevtski obliki.
- 2. Trdna farmacevtska oblika, pripravljena s iztiskanjem in krogličenjem, karakterizirana s tem, da je aglomeracijska tekočina uporabljena za pripravo zmesi za iztiskanje vsaj en tekoč polihidroksi alkohol, pri čemer imenovana aglomeracijska tekočina v celoti ali delno ostane v gotovi farmacevtski obliki.
- 3. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevkoma 1 in 2, karakterizirana s tem, da postopek njene priprave ne vključuje sušenja imenovane farmacevtske oblike po krogličenju.
- 4. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 3, namenjena za peroralno uporabo.
- 5. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 4 označena s tem, da vsebuje od 45% do 60% polihidroksi alkohola.
- 6. Trdna farmacevtska oblika v skladu z zahtevki 1 do 5 označena s tem, da je polihidroksi alkohol izbran izmed glicerola ali propilen glikola.
- 7. Postopek priprave trdne farmacevtske oblike, karakteriziran s:a) pripravo zmesi pomožnih snovi in farmacevtsko aktivnih učinkovin z polihidroksi alkoholom;b) iztiskanjem dobljene zmesi, pri čemer nastanejo cilindrični iztiskanci;c) krogličenjem dobljenih cilindričnih iztiskancev;-1212 nadalje karakteriziran s tem, da postopek lahko vključuje sušenje po krogličenju dobljenih farmacevtskih oblik pri temperaturi vsaj 70 °C nižji od vrelišča imenovanega polihidroksi alkohola.
- 8. Postopek v skladu z zahtevkom 7, karakteriziran s tem, da postopek ne vključuje sušenja po krogličenju dobljenih farmacevtskih oblik.Lek farmacevtska družba, d.d.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200286A SI21353A (sl) | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave |
| PCT/SI2003/000042 WO2004047799A2 (en) | 2002-11-27 | 2003-11-25 | Pellets containing non-aqueous fluids and the process for their preparation |
| AU2003302380A AU2003302380A1 (en) | 2002-11-27 | 2003-11-25 | Pellets containing non-aqueous fluids and the process for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200286A SI21353A (sl) | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21353A true SI21353A (sl) | 2004-06-30 |
Family
ID=32391127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200200286A SI21353A (sl) | 2002-11-27 | 2002-11-27 | Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003302380A1 (sl) |
| SI (1) | SI21353A (sl) |
| WO (1) | WO2004047799A2 (sl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090130208A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Capricorn Pharma Inc. | Modified release niacin formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4413350A1 (de) * | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20020123503A1 (en) * | 2000-12-21 | 2002-09-05 | Malcolm Ross | Cabergoline pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
-
2002
- 2002-11-27 SI SI200200286A patent/SI21353A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-25 WO PCT/SI2003/000042 patent/WO2004047799A2/en not_active Ceased
- 2003-11-25 AU AU2003302380A patent/AU2003302380A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003302380A1 (en) | 2004-06-18 |
| WO2004047799A2 (en) | 2004-06-10 |
| WO2004047799A3 (en) | 2004-09-10 |
| AU2003302380A8 (en) | 2004-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3447042B2 (ja) | 単一物質球形粒の製造方法 | |
| Liu et al. | Properties of lipophilic matrix tablets containing phenylpropanolamine hydrochloride prepared by hot-melt extrusion | |
| EP1289645B1 (en) | Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof | |
| Solanki et al. | Recent advances in granulation technology | |
| JPH06502151A (ja) | 薬物配合方法及び医薬組成物 | |
| JP2000212068A (ja) | 薬学的有効物質９０重量％まで含有するペレットの製造方法。 | |
| CS247079B2 (en) | Production method of the divisable tablet with retarded realising of its effective substance | |
| Sopanrao Muley et al. | Formulation and optimization of lansoprazole pellets using factorial design prepared by extrusion-spheronization technique using carboxymethyl tamarind kernel powder | |
| WO2019009528A2 (ko) | 미라베그론의 습식과립 조성물 | |
| Rahman et al. | Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: a review | |
| Shinde et al. | Recent advances in granulation techniques | |
| Manoharan et al. | Pellets and techniques of pelletization | |
| Ivone et al. | Microbeads produced by prilling/vibration technique: A new way to use polyvinyl alcohol in pediatric and veterinary formulations | |
| SI21353A (sl) | Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave | |
| JP2006517929A (ja) | 溶融アグロメレーションを用いてアグロメレートを製造する方法 | |
| EP0948321A2 (de) | Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds | |
| CN101134018B (zh) | 非诺贝特微丸及其制备方法 | |
| Ukita et al. | Preparation of essential oils loaded granule by melt granulation | |
| Gowda et al. | DESIGN AND EVALUATION OFCARBOXYMETHYL TAMARIND KERNEL POLYSACCHARIDE (CMTKP) CONTROLLED RELEASE SPHEROIDS/PELLETS AND INVESTIGATING THE INFLUENCE OF COMPRESSION | |
| Dashora et al. | Effect of processing variables and in-vitro study of microparticulate system of nimesulide | |
| Sakarkar et al. | Application of cow ghee as hot melt coating agent in the design of sustained release pellets | |
| Kar et al. | Preparation, Characterisation and Evaluation of Ropinirole Hydrochloride loaded controlled release microspheres using solvent evaporation technique | |
| AU2003294836B2 (en) | Granulate comprising an oily substance, corresponding production method and tablet | |
| Vaphare et al. | Pelletalization techniques: a review | |
| Mansoori et al. | An overview of pelletization techniques used in multiparticulate drug delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060801 |