BRPI0111911B1 - Preparado aplicável por via oral compreendendo ciprofloxacina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARADO APLICÁVEL POR VIA ORAL COMPREENDENDO CIPROFLOXACINA". A presente invenção refere-se a preparados matriz aplicáveis por via oral, sólidos de antibióticos de quinoiona com liberação retardada e um processo para a sua preparação.

Substâncias ativas da classe das quinolonas são aplicadas há muito tempo como antibióticos de amplo espectro e no mercado são obteníveis inúmeras formas de administração, tal como, por exemplo, comprimidos, soluções de infusão, colírios e outros.

Para muitos medicamentos - assim também para a classe das quinolonas - são desejáveis formulações, que após administração diária única, asseguram uma liberação controlada, de longa duração e uniforme da substância ativa. Desta maneira, a concentração da substância ativa desejada no plasma (a seguir: "nível de plasma") e o efeito terapêutico podem ser mantidos durante um maior espaço de tempo sem grandes oscilações. Formulações, que liberam a substância ativa desta maneira durante um maior espaço de tempo, são denominadas como preparados de ação prolongada ou controlled-release(CR).

No entanto, é muito complicado desenvolver preparados de quinoiona aplicáveis por via oral, que apesar de somente uma administração diária única garantem um efeito antibiótico suficientemente alto; o paciente tem que tomar, por isso, diariamente pelo menos duas doses. Mas é desejável, reduzir a freqüência da administração nestes antibióticos de quinoiona para uma vez por dia.

Para a produção de preparados com liberação controlada de substância ativa conhecem-se, em princípio, diversas técnicas. Assim, aspira-se muitas vezes, deixar o preparado durante um maior espaço de tempo no estômago, para possibilitar de modo rápido e completo a reabsorção da substância ativa a ser retardada na janela de reabsorção (isto é, na secção do trato gastrointestinal, na qual se realiza a absorção). O tempo de permanência no estômago depende, no entanto, fortemente do tipo e valor nutritivo do alimento que se encontra no estômago (S. S. Davis em G. Hardy et al., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, Inglaterra 1989). Para prolongar o tempo de permanência no estômago, foram testados vários preparados, que ou a) aumentam a densidade do preparado (EP-A-265 061), b) empregam aditivos especiais como miristato de amônio, que retardam, como se sabe, o transporte ulterior de preparados no trato gastrointestinal (R. Grõning; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)), c) empregam preparados intumescentes no estômago (comprimidos de balão) (Agylirah et al., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)), d) aplicam preparados com grande extensão espacial (EP-A-235 718) ou e) aplicam preparados bioadesivos, que devem aderir, de preferência, nas mucosas do trato gastrointestinal (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).

Uma outra técnica de ação prolongada utiliza uma matriz de polímeros hidrófilos e eventualmente substâncias auxiliares farmacêuticas, na qual a substância ativa é incorporada. Em meio aquoso o polímero intumes-ce para formar um gel, que depois ou erode vagarosamente (junto com a substância ativa dificilmente solúvel) ou através do qual a substância ativa (bem solúvel) difunde. O polímero pode ser hidrófilo, hidrófobo ou misturado hidrófilo/hidrófobo. Enquanto isso são muito desejados comprimidos da matriz, pois eles são comparativamente econômicos e bem toleráveis e podem ser preparados em instalações tradicionais.

Um outro método consiste no emprego de revestimentos tampo-nados ou sensíveis ao pH, que permitem uma liberação controlada em determinadas secções do trato gastrointestinal.

Um método tecnicamente oneroso consiste no emprego de sistemas osmóticos (OROS), que funcionam pelo seguinte princípio: a água penetra por uma membrana permeável à água vagarosamente no comprimido e conduz ali ao intumescimento de uma substância constitutiva intumes- cível na água; a pressão originada pelo aumento de volume impulsiona a substância ativa através de uma abertura do comprimido prevista para este fim.

Todas estas técnicas apresentam desvantagens, especialmente métodos de preparação onerosos e complicados, variabilidades inter- e in-traindividuais ou dependências do efeito desejado da manutenção do corpo.

Na preparação de preparados de ação prolongada deve-se também observar em cada caso, onde a reabsorção da substância ativa pode ser realizada: quanto menor a janela de reabsorção, tanto mais complicada realiza-se a preparação dos preparados de ação prolongada. Quinolonas tal como ciprofloxacina, por exemplo, são reabsorvidas principalmente na parte superior do intestino delgado (duodeno); a reabsorção na parte inferior do intestino delgado e no intestino grosso é significativamente menor (S. Harder et al., Br. J. clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Por isso, a substância ativa, para obter a máxima biodisponibilidade, ser liberada, antes que o preparado abandona esta janela de reabsorção- lóm disso, a forte influência do valor do pH do meio envolvente sobre a solubilidade deve ser considerada pelas substâncias ativas de quinolona; ela diminui com valor de pH crescente. O objetivo da invenção foi, por conseguinte, pôr à disposição preparados de ação prolongada de antibióticos de quinolona, que em uma administração diária única asseguram um efeito terapêutico satisfatório. O objetivo da invenção é, por conseguinte, um preparado matriz antibiótico aplicável por via oral contendo substância ativa de quinolona, caracterizado pelo fato de liberar 80 % da substância ativa tanto em ácido clorídrico 0,1 N como também e tampão acetato em pH 4,5 no teste USP XXIV Paddle em 50 rotações por minuto/37°C dentro de 1 a 4 horas. Para evitar a suspensão do comprimido no teste, ele pode ser colocado em uma gaiola de arame, tal como ele é descrito, por exemplo, na farmacopéia japonesa. O termo "substâncias ativas de quinolona" denomina no âmbito da presente invenção a classe das substâncias aplicáveis como antiinfeccio-sos com uma estrutura básica de quinolona, especialmente dos ácidos qui-nolon carboxílicos. Substâncias ativas de quinolona preferidas abrangem ciprofloxacina, olamufloxacina, clinafloxacina, trovafloxacina, cadrofloxacina, mesilatos de alatrofloxacina, gatifloxacina, rufloxacina, sparfloxacina, levoflo-xacina, irloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, prulifloxacina, pazufloxaci-na, gemifloxacina, sitafloxacina, tosulfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, R-lomefloxacina e nitrosoxacina-A. A substância ativa de quinolona mais preferida é ciprofloxacina e seus hidratos. O termo "substâncias ativas de quinolona" abrange no âmbito da presente invenção também derivados de quinolona, que somente no corpo liberam a substância ativa (as chamadas pró-drogas), por exemplo, éteres de um ácido quinolocarboxílico.

Segundo uma forma de execução preferida, o preparado de acordo com a invenção, contém como substância ativa uma combinação, de preferência, uma mistura, de dois diferentes derivados de quinolona. Exemplo de uma tal forma de execução de acordo com a invenção seria um preparado que contém como substância ativa uma mistura de dois diferentes sais de quinolona.

Uma forma de execução preferida refere-se a preparados que contém como substância ativa a mistura de uma base de quinolona livre e seu sal. Preferem-se particularmente misturas de cloridrato de ciprofloxacina e ciprofloxacina-betaína.

Cloridrato de ciprofloxacina por exemplo, é bem solúvel em baixos valores de pH; a solubilidade, no entanto, no valor do pH do trato intestinal (> 6,5) é significativamente reduzida. No entanto, verificou-se, que misturas de cloridrato de ciprofloxacina e base de ciprofloxacina livre (betaína) em uma razão de peso de 1:20 até 20:1, especialmente 1:10 até 10:1 são amplamente libertados do preparado independentemente do pH na faixa de pH de 1 até 4,5). Um efeito com mesma ação também pode ser obtido pelo fato, de serem aplicadas misturas de outros derivados, por exemplo, sais, bases ou pró-drogas da substância ativa. Misturas de estereoisômeros no âmbito da invenção, em contrapartida, não caem sob o termo "Combinação de dois diferentes derivados de quinolona", mas sim, misturas de hidrato e anidrato.

Uma forma de execução preferida dos preparados de acordo com a invenção, refere-se a comprimidos de matriz. Comprimidos de matriz preferidos contêm uma fração de ação prolongada (fração CR) e uma fração de rápida liberação (fração IR). Como polímeros retardadores para a matriz prestam-se polímeros intumescíveis na água, por exemplo, polissacarídeos, tal como amidos e derivados de amido (amido de milho, trigo, arroz, batatas, amidos de carboximetila, glicolatos de amido de sódio), éteres de celulose tal como alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, carboxialquilceluloses e seus sais de metais alcalinos (metil-, hidoximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, carbo-ximetilceluloses de sódio, carboximetilceluloses reticuladas), dextrinas, dex-trano, pectinas, polioses, goma arábica, traganto, carrageno, galactomanano tal como goma guar, algina, ácido álgico e alginatos, polipeptídeos e proteínas tal como gelatinas e caseína, além disso, derivados de quitina como quitosano, polímeros totalmente sintéticos como copolímeros de ácido (met)acrílico, (copolímeros de metacrilato de metila, metacrilato de hidroxi-metila), álcool polivinílico, polivinilpirrolidona não reticulada e copolímeros de vinilpirrolidona e misturas dos compostos mencionados. Já que os polímeros intumescíveis na água formam géis na presença de água, eles também podem ser denominados como "polímeros formadores de gel".

Freqüentemente aplicam-se polímeros altamente viscosos para preparados de ação prolongada. Na presente invenção, verificou-se no entanto, que polímeros de baixa viscosidade influenciam positivamente o comportamento de liberação dos preparados. Em princípio, com a finalidade da ação prolongada podem ser aplicados todos os polímeros hidrófilos de baixa viscosidade. O termo "de baixa viscosidade" no âmbito da presente invenção, significa uma viscosidade (provável) de 5 até 400 mPa . s (cp), de preferência, de no máximo 75 copiar, especialmente de no máximo 50 copiar medida com um viscosímetro de rotação como solução aquosa a 2 %, em peso a 20°C.

Particularmente, prefere-se hidroxipropílmetilcelulose (HPMC). Prefere-se especialmente HPMC da USP da especificação XXIV 2910, isto é, com uma fração metóxi de 28 até 30 %, em peso e uma fração de hidroxi-propóxi de 7 até 12 %, em peso, por exemplo, Metolose® 60 SH (Shinetsu, Japão). O grau de retardamento do preparado desejado pode ser ajustado pela escolha da viscosidade e quantidade da HPMC. HPMC preferida possui uma viscosidade de 5 até 400 cP, de preferência, de no máximo 75 cP, especialmente de no máximo 50 cP (em cada caso medida com um viscosímetro de rotação como solução aquosa a 2 %, em peso a 20°C). A fração do polímero hidrófilo, de preferência, da HPMC, pode variar dentro de amplos limites. De preferência,, no entanto, aplica-se 1 parte, em peso, de polímero hidrófilo para 2 até 20, de preferência, para 5 até 15 partes, em peso, de substância ativa.

Para assegurar a liberação da substância ativa da forma de dosagem também no intestino delgado e manter o valor do pH da camada externa e do meio do preparado em faixa ácida e, com isso, reduzir o mais amplamente possível o risco da precipitação da substância ativa em maior valor do pH do líquido intestinal, pode ser incorporado um ácido orgânico no preparado, caso esteja presente (de preferência, na parte da ação prolongada); desta maneira, a substância ativa é preparada em uma forma acessível para a reabsorção. Ácidos orgânicos preferidos para este fim, possuem 2 até 10 átomos de carbono e 1 até 4 grupos carboxila, tal como por exemplo, ácido acético, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido cítrico.

Além da substância ativa, polímero retardador hidrófilo e eventualmente ácido orgânico, os preparados de acordo com a invenção também podem conter aaentes de aspersão. por exemplo, polivinilpirrolidona reticu-lada tal como ®Kollidon CL, deslizante, por exemplo, dióxido de silício coloi-dal tal como ®Aerosil, óleos vegetais hidrogenados, ácido esteárico, talco ou suas misturas, lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, bem como eventualmente outras substâncias auxiliares. Tanto deslizantes como também lubrificantes são incorporados no granulado preferentemente antes da fase de formação do comprimido.

Os comprimidos podem ser, em seguida, laqueados, para mascarar eventualmente um sabor amargo da substância ativa, proteger a substância ativa da ação da luz e/ou tornar os comprimidos esteticamente agradáveis. O laqueamento pode ser efetuado, por exemplo, pela atomiza-ção de uma suspensão aquosa de: formador de película, por exemplo, HPMC, plastificante, por exemplo, polietilenoglicol e pigmentos difusores de luz e absorventes de luz, por exemplo, dióxido de titânio. Para secar a água durante o laqueamento pode ser voltado ar quente sobre o leito do comprimido.

Com os componentes descritos podem ser produzidos preparados de ação prolongada. Além da parte retardada (parte CR) também pode ser empregada uma fração liberadora (fração IR), para obter uma rápida flutuação e um maio nível de plasma. Compreendem-se por preparados (IR) de rápida liberação no âmbito da presente invenção aqueles, que liberam a substância ativa de acordo com o método USP XXIV-Paddle desejadamente rápido, de preferência, dentro de 3 minutos até menos de 60 minutos. A rápida liberação pode ser controlada pela variação da composição, por exemplo, pela variação da fração do agente de aspersão ou pelos parâmetros de preparação dentro de determinados limites. Partes de rápida liberação dos preparados de acordo com a invenção, não precisam conter necessariamente dois diferentes derivados de quinolona.

Portanto, é possível produzir preparados de combinações, que em uma forma de dosagem Single-Unit contêm preparados com diversos perfis de liberação: assim, podem ser utilizados preparados com diverso perfil de liberação, para controlar temporalmente com exatidão o nível de plasma. Por "preparados de combinações" no sentido da invenção compreendem-se não somente formas de dosagem Single-Unit (as chamadas combinações fixas) e embalagens de combinações, que contêm separadas uma das outras um preparado cada com diferente perfil de liberação (kit-of-parts), mas sim, também simultaneamente ou aplicadas temporalmente partes IR ou CR, desde que estas sejam aplicadas para o tratamento ou profilaxia da mesma doença. O objetivo da presente invenção é, portanto, também um preparado de combinação, que apresenta uma parte de rápida liberação e uma parte de ação prolongada, por exemplo, na forma de um comprimido de duas camadas. A parte de rápida liberação pode conter substâncias ativas de quinolona (por exemplo, cloridrato de ciprofloxacina e ciprofloxacina-betaína), agentes de aspersão (por exemplo, polivinilpirrolidona reticulada tal como Kollidon® Cl), deslizante (dióxido de silício coloidal, por exemplo, aero-sil®) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio) bem como eventualmente ácido orgânico ou outras substâncias auxiliares. A fração de ação prolongada pode conter substância ativa (cloridrato de ciprofloxacina e ci-profloxacina-betaína), o polímero retardador (por exemplo, HPMC de baixa viscosidade), ácido orgânico (por exemplo, ácido succínico), um deslizante (por exemplo, dióxido de silício coloidal) e um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e eventualmente outras substâncias auxiliares. Os materiais de partida para a fração de rápida liberação e de ação prolongada podem ser granulados (por exemplo, com técnicas de granulação por via úmida ao seco) antes da formação do comprimido. O granulado pode ser misturado com deslizante e com lubrificante e o granulado capaz de ser comprimido (ready-to-compress) das duas camadas pode ser prensado (por exemplo, com aplicação de máquinas de formação de comprimidos de duas camadas tradicionais) para formar comprimidos de duas camadas. Uma parte do deslizante também poderia ser granulada. Já que a adição de um ácido orgânico aumenta a quota de liberação da substância ativa, especialmente de cloridrato de ciprofloxacina e -betaína, também pode recomendar-se, misturar ácido orgânico à parte IR.

Os preparados de ação prolongada de acordo com a invenção, contêm convenientemente 500 até 1000 mg de substância ativa, calculada como betaína, por forma de dosagem Single-Unit. Por "forma de dosagem Single-Unit" compreendem-se aqueles preparados, que são administrados em dose única, por exemplo, comprimidos, drágeas ou cápsulas.

Para a preparação de preparados de retardamento de acordo com a invenção com fração IR e CR, pode ser aplicado, por exemplo, o seguinte processo: para a preparação da fração IR a substância ativa (de pre- ferência, como mistura de dois derivados) é misturada com agentes de as-persão, especialmente Kollidon CL e granulada e é misturada com agentes de deslizamento, especialmente Aerosil e lubrificantes, especialmente estea-rato de magnésio para obter inicialmente granulado IR compactável (ready-to-compress).

Para a fração de retardamento a substância ativa (como mistura de dois derivados) é misturada com ácido, por exemplo, ácido succínico e polímero formador de gel, especialmente HPMC e granulado. Este granulado CR é misturado com deslizante, especialmente Aerosil® e lubrificante, especialmente estearato de magnésio, para obter granulado CR capaz de ser comprimido (ready-to-compress). O granulado CR (ready-to-compress) e o granulado IR são prensados em comprimidos com uma máquina de formar comprimidos de duas camadas tradicional em um comprimido de duas camadas. O comprimido obtido pode, então, ser laqueado.

Os exemplos de execução abaixo devem elucidar o objetivo da invenção à vista de comprimidos de duas camadas, sem limitá-lo aos mesmos.

Exemplos Exemplo 1 Continuação * Viscosidade, em cada caso medida como solução aquosa a 2%, em peso, a 20°C ** polivinilpirrolidona reticulada *** dióxido de silício coloidal, superfície específica 200 m2/g **** O dado numérico refere-se ao peso molecular médio Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Continuação Exemplo 5 Exemplo 6 Continuação Exemplo 7 Continuação Exemplo comparativo A

Exemplo comparativo B

Continuação Os preparados dos exemplos 1 até 7 de acordo com a invenção, mostram em solução de HCI 0,1 N ou em tampão acetato a pH 4,5 em aparelhagens de liberação tradicionais (Teste USP-Paddle) liberação amplamente independente do pH, enquanto que os preparados dos exemplos de comparação A e B mostram forte dependência do pH.

Claims (9)

1. Preparado aplicável por via oral compreendendo ciprofioxaci-na como uma substância ativa sendo um preparado de combinações compreendendo uma fração de rápida liberação (IR) e uma fração de ação prolongada (CR), caracterizado pelo fato de que contém uma mistura de: a. polímero formador de gel que é um éter de celulose com uma viscosidade de 5 a 400 cP, medida como uma solução aquosa a 2% da concentração do polímero em peso, a 20°C; e b. uma mistura de um sal com a base livre da ciprofloxacina em uma razão em peso do sal para a base livre de cerca de 1,3:1 a cerca de 1,8:1; c. um ácido orgânico na fração de ação prolongada (CR), em que o preparado libera 80 % da substância ativa tanto em ácido clorídrico 0,1 N como em tampão acetato a pH 4,5 no teste USP XXIV Pad-dle em 50 rotações por minuto/37°C dentro de 1 a 4 horas.

2. Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal e a base livre são cloridrato de ciprofloxacina e ciprofloxacina betaína, respectivamente.

3. Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero formador de gel é hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade de no máximo 75 cP, medida como uma solução aquosa a 2% da concentração do polímero, em peso, a 20°C.

4. Preparado de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose apresenta uma viscosidade de no máximo 50 cP, medida como uma solução aquosa a 2% da concentração do polímero, em peso, a 20°C.

5. Preparado de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que contém 2 a 20 partes em peso da mistura da substância ativa por parte em peso de hidroxipropilmetilcelulose.

6. Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero formador de gel é selecionado a partir do grupo consistindo em alquilcelulose, hidroxialquilcelulose, carboxialquilcelulose, sais de metal alcalino de carboxialquilcelulose e carboximetilcelulose reticu-lada.

7. Preparado de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o polímero formador de gel é uma hidroxialquilcelulose.

8. Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico apresenta de 2 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 grupos carboxila.

9. Preparado de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é o ácido succínico.