WO2004073729A1

WO2004073729A1 - 薬物の経鼻投与用組成物

Info

Publication number: WO2004073729A1
Application number: PCT/JP2003/001948
Authority: WO
Inventors: Toshikazu Oki; Takashi Hanafusa; Shunji Haruta
Original assignee: Translational Research Ltd
Current assignee: Translational Research Ltd
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2005-08-21
Also published as: US20130287852A1; US8435554B2; US20090169640A1; US20060233715A1; US7638138B2; US9138410B2

Abstract

特定の粒径を有する結晶セルロースおよび/または部分アルファー化デンプン粒子を薬物、生理活性ペプチドまたはペプチド類縁化合物の担体とする経鼻投与用組成物が提供される。かような組成物は薬物の生体内吸収効率の改良されたものである。

Description

明薬物の経鼻投与用組成物

技術分野

本発明は、投与形態が粒状でありかつ鼻粘膜を介することにより特徴付けられる医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、インスリンを初めとする生理活性べプチドまたはべプチド類縁化合物の凝鼻投与用粒状組成物に関する。

背景技術

現在のところ、糖尿病治療薬としてのインスリンは、注射用製剤が臨床で使用されており、比較的簡便な皮下注射用製剤が主として自己注射に使用されている。しかし、その注射用製剤としての性格から、患者は生涯、 1日に 1〜4回、食前に自己注射をしなければならず、その煩雑さなどが糖尿病治療の問題点の 1つとなっている。同様に、インスリン以外のペプチド系薬物も多くは注入剤として投与されており、簡易な投与剤型の開発も行われている。

特に、投与方法の煩雑さを解消すべく鼻腔内投与用製剤が提案されている。例えば、かような投与剤型としては特公昭 6 2 - 4 2 8 8 8号公報によれば、基材として結晶セルロースを用い、 9 0重量％粒子径が 2 0〜 1 5 0 〃mの範囲にあるインスリン製剤が記載されている。この製剤では、「生理活性ポリべプチド類は鼻粘膜からの吸収を考慮すれば、水可溶性であることが好ましい。」との示唆の下、現に該公報に記載されている実施例では、インスリンを 0 . 1 N H C 1水溶液を用いて溶解してから凍結乾燥して得られる可溶性ィンスリン粉末が結晶セルロースと混合され、篩分けした後、 9 0重量％以上の粒子が 7 5〜1 4 9 / m である組成物が得られている。

特開平 1 0— 5 9 8 4 1号公報（E P— A 1— 9 4 3 3 2 6に相当する）には、上述の特公昭 6 2 - 4 2 8 8 8号公報に記載の組成物に比し、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド性の薬物についても、鼻腔からの吸収性に優れ、最高血中濃度が増加することが例証された組成物が記載されている。この公報によれば上記のような作用効果は、水吸収性でかつゲル形成性の基材（例、ヒドロキシプロピルセルロース等）を、特公昭 6 2 - 4 2 8 8 8号公報の示唆するところとは逆に、積極的に 1 5 0 mを超える粒子を含む結晶セルロース集合物と組み合わせ使用することにより達成できると主張されている。

しかしながら、これらの先行技術に記載されたィンスリンを包含する、特にポリぺプチドホルモンの経鼻投与用製剤が実用化されているとの情報が存在することを、本発明者は知らない。

発明の開示

本発明者らは、上述の特公昭 6 2 - 4 2 8 8 8号公報および特開平 1 0 - 5 9 8 4 1号公報の示唆するところとは逆に、篩過粒径が 1 5 0 m未満の特定の粒度分布をもつ結晶セルロース粉末を使用すること、また、かような粉末と組み合わせて、もしくは単独で一定の粒度の部分ァルファー化デンプン粉末を用いて調製されたポリぺプチドホルモンまたはべプチド類縁化合物の経鼻投与用組成物が意外にも、薬物の吸収性および効能を、先行技術の組成物に比べ有意に高めうることを見出した。本発明はこのような知見に基くものである。

したがって、本発明によれば、薬物粉末と、それらの担体としての実質的に水不溶性多糖類粉末とを含んでなる粒状経鼻投与用組成物であつて、該薬物が分子量 3 0 , 0 0 0以下の生理活性ペプチド、特にポリべプチドホルモンおよびべプチド類縁化合物、特に F K— 5 0 6から選ばれ、そして該水不溶性多糖類が 2 0〜6 0 の篩過粒径範囲内の一部または全域にわたつて 8 5重量％以上の粒子が分布した結晶セルロース粉末および平均粒径が 2 0〜1 0 0 /i mにある部分アルファ一化デンプン粉末から選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする組成物が提供される。なお、かような組成物のうち、薬物がィンスリンであり、水不溶性多糖類が上記結晶セルロースのみからなる組成物は、本出願人の特願 2 0 0 1 - 2 0 4 7 8 4号明細書における発明でもある。

図面の簡単な説明

図 1は力二クイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清ィンスリン濃度の推移を示すグラフであり；

図 2は力二クイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清ダルコ一ス濃度の推移を示すグラフであり；

図 3は力二クイザルにおける組成物の鼻腔内投与後の血清ヒト成長ホルモン濃度（初期値との差）の推移を示すグラフであり；

図 4は力二クイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清ィンスリン濃度の推移を示すグラフであり；

図 5は力二クイザルにおける各組成物の鼻腔内投与後の血清グルコ一ス濃度の減少率（％) の推移を示すグラフであり；

図 6は力二クイザルにおけるグルカゴンを含有する各組成物の鼻腔内投与後の血中薬物濃度の推移を示すグラフであり；

図 7は力二クイザルにおけるサケカルシトニンを含有する各組成物の鼻腔内投与後の血中薬物濃度の推移を示すグラフであり；そして図 8は力二クイザルにおける副甲状腺ホルモンを含有する鼻腔内投与後の血中薬物濃度の推移を示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

本発明の薬物としては、本発明の目的、すなわち経鼻投与により高い生体内吸収性が得られ、しかも効能を効果的に発揮しうる分子量 3 0， 0 0 0以下の生理活性ペプチドおよびペプチド類縁化合物、特に、ポリぺプチドホルモンに属する化合物および F K— 5 0 6を挙げることがでさる。

分子量 3 0， 0 0 0以下の生理活性ペプチドは、線状もしくは環状のぺプチドを包含し、例えば、インスリン、成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド一 1 ( G L P— 1 ) 、インタ一フエロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、ォキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニ —形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、. アンジォテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリぺプチド（G I P ) 、 C一べプチド、シクロスポリン等が挙げられる。他方、ぺプチド類縁化合物は、分子中に少なくとも一つのぺプチド結合（ァミドもしくはィミド結合）を有する、主として、微生物もしくは生物が産生する生理活性物質を意味し、代表的なものとして、 F K— 5 0 6が挙げられる。これらの薬物は、起源や調製法等によって限定されるものでなく、所期の効能を有する限り、ある程度の修飾もしくは改変のなされたものであってもよい。インスリンを例にすれば、現在、臨床的に使用されているヒトインスリン、ゥシ精製インスリン、ブタ精製インスリン、半合成ヒトインスリン、ヒトイソインスリン、等、ならびに遺伝子操作技術を利用して得られるヒトインスリンおよびその改変体であって、ヒトインスリンと同様の活性を有するもののすべてが上記にいうィンスリンに包含される。本発明では、これらのインスリンは粉末状態として使用されるのが好ましく、また、かりに、ィンスリンの改変体であっても、インスリン粉末は、水に極めて溶けにくいか、または殆ど溶けない（相当するィンスリン粉末 1 gを溶かすに要する溶媒量が 1 0 0 O m L以上でかつ 1 0 0 0 O m L未満、または l O O O O m L以上；第 1 3改正日本薬局方解説書通則 A— 5 1参照）ものを好ましくは使用できる。上述したインスリン類は、そのままでは多くが水に極めて溶けにくいか、または殆ど溶けないがそのまま本発明にいうィンスリン粉末となりうる。また、他の生理活性べプチドまたはべプチド類縁化合物をィンスリンと同様に、限定されるものでないが、市販されているものが好ましく使用さ lる。

以上に述べたインスリンを初めとする薬物粉末は結晶または非晶質の微粉末であらねばならず、後述する結晶セルロース粉末を構成するセルロース粒子および部分アルファ一化デンプン粒子に比し、微細であり、一般的に、これらの粒子表面上または表面の微細構造（例えば、細孔）中に複数の薬物粉末が付着するか、または封入されうるサイズであることが必要である。一般的に医薬原末の形態で市販されている各種薬物をそのまま、あるいは微粉砕して使用することができる。

本発明にいう「結晶セルロース粉末（または粒子）」とは、一般的に、繊維性植物からパルプとして得られる —セルロースを酸で部分的に解重合し、水に不溶性の部分を精製したものをあげることができる。レーョン繊維等から得られる結晶セルロース粉末をも本発明の目的に沿う限り使用できる。より具体的には、例えば、特公昭 39 - 12469号、特公昭 56— 38128号、特公昭 61 - 21201号および特公平 5 _ 38732号公報に記載されているようなアビセル（商標）（Avicel (商標））類およびそれらの改変体から、必要があれば高速回転衝撃粉砕機もしくは気流式粉砕機で処理してサイズを低下し、そして/または嵩密度を高めるとともに微粉砕し、次いで所望のサイズをもつ粒子の集合物に分級または篩分けして得られる結晶セルロース粉末を本発明で使用できる。

かような結晶セルロース粉末は、通常上記のように解重合でもたらされるものであるが、それらの平均重合度は本発明の目的に沿うものである限り、限定されるものでない。しかし、本発明では、一般的に 15〜 400、好ましくは 20〜 250、より好ましくは 30〜50の平均重合度の結晶セルロースから選ぶことができる。また、結晶セルロース粉末は、限定されるものでないが、かさ密度が 0.20〜0.65 g/cm³ のものを使用できるが、好ましくは 0. 2 2〜 0.40 g/ cm³であることができる。なお、かようなかさ密度は、 Scott Volumeter を用いて測定した場合の値である。

本発明で使用できる結晶セルロース粉末に要求される重要なファクタ —は、粉末を構成する結晶セルロース粒子のサイズおよび分布様式にある。これらを篩過粒径範囲で表すと、 20〜60 mの範囲内の一部または全域にわたって約 85重量％以上の粒子が存在していることが必要である。なお、本明細書において、以後粒径を表すときは、特記しない限り、「篩過粒径」を意味する。

他方、本発明に従うもう一方の担体として用いることのできる部分ァルファー化デンプン粉末（または粒子）は、本発明の目的に沿う限り、いかなるデンプンから、いかなる手段により部分アルファ一化きれたものであってもよい。しかし、限定されるものでないが、トウモロコシデンプンを物理的、すなわち加熱、変成させたものが好ましい。また、かような部分アルファ一化デンプンは実質的に水不溶性のものを用いる。「実質的に水不溶性」とは、常温において水可溶性の成分の含有量が 5 %以下、好ましくは 2. 5%以下であることを意味する。また、「部分アルファ一化」は、純水中、約 20°Cの温度において測定した場合の膨潤度が約 8〜9 c m³/gになるように調整されたものが好ましい。そして、かようなデンプンは、平均粒径が 20〜100 im、好ましくは約 32〃m以下のものに分級したものを用いる。代表的なものとしては、旭化成工業から P C S (商標）の下に入手できる部分アルファ一化デンプン（膨潤度 8〜9 cm³/g) を、必要により分級して、用いる。

上記粉末において、「一部または全域にわたって」語のもとに粒度分布を表わす場合には、例えば結晶セルロース粉末では粒径の範囲が 20 〜60〃mの全域にわたるか、その一部領域、例えば、 20〜約 40〃 m、 20〜約 55〃m、約 25〜約 38/zm、約 25〜約 53 111、または約 38〜約 53 等に約' 85重量％以上の粒子が分布する結晶セルロース粉末を意味する。したがって、このような具体的なものとしては、アビセル（商標） PH— F20または PH— M15を分級するか、市販のまま使用することもできる。好ましい、粒度分布をもつ結晶セルロース粉末としては、限定されるものでないが、

2 5 m未満の粒径の粒子が 1 0重量％以下、

2 5〜3 8 mの粒径の粒子が 2 0〜6 0重量％、

3 8 mを超え 5 3〃mまでの粒径の粒子が 2 0〜6 0重量％および

5 3 / mを超える粒径の粒子が残余（総粒子を 1 0 0重量％にする割合）

となるような粒子分布を有するものをあげることができる。

本発明に従えば、例えば、ィンスリン粉末、グルカゴン粉末、カルシトニン粉末、副甲状腺ホルモン、胃抑制ポリべプチド（G I P ) 、 C - ぺプチド、シクロスポリンまたは F K— 5 0 6粉末と結晶セルロース粉末または部分アルファ一化デンプンとの配合割合は、重量基準で、 1 ： 1〜5 0 0、より好ましくは 1 ： 2〜 1 0 0とすることができる。

本発明に従う組成物は、粉末状の薬物と固体担体とを均質に混合するのに常用されている手段（例えば、混合機、ミキサー）により上記ィンスリン粉末と結晶セルロース集合体とを、均質に混合することにより調製できる。必要があれば、その後、 1 0 z m未満の粒子または 1 0 0 mを超える粒子を除去する段階を加えてもよいが、本発明者らの経験によれば、そのような除去操作は殆ど必要としなかった。

また、本発明に従う組成物は、上記成分に加えて、本発明の目的上悪影響を及ぼさない限り、他の担体または基材、賦形剤、保存剤、防腐剤、吸収促進剤等を含めることができる。例えば、他の担体としては、特開平 1 0— 5 9 8 4 1号公報に記載されているような、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル口一ス等のセルロース誘導体を挙げることができる。また、吸収促進剤としては、米国特許第 5， 731, 303に記載されているように、精油（ェッセンシャルオイル）であるアンゼリカ、その成分であるシクロペンタデカノリド等のようなものであることもできる。このような他の担体または吸収促進剤等を使用した場合には、得られた組成物を粒径が 70 π！〜 100〃m、好ましくは 20〃π！〜 60〃mのものが 80%を超えるように篩分けするのが好ましい。

以下、本発明に従う生理活性べプチドの経鼻吸収用組成物の具体例を参照しながら本発明をさらに説明するが、これらに本発明を限定することを意図するものではない。なお、経鼻吸収用組成物は力二クイザル（体重 3〜7 k g) に単回経鼻投与した。投与方法は、各組成物をカプセルに充填し、鼻腔内投与デバイス (ジヱットライザ一、株式会社ュニシァジックス）を用いて、鼻腔内に投与する方法によった。

例 1 ：インスリンのカ二クイザルにおける薬物動態および薬理試験水難溶性インスリン粉末（イン夕一ジヱン社、 28. 7 I U/mg) 35mg (入手したままのィンスリン) と結晶セルロース (旭化成社製： A V i c e 1 (商標） PH— 101、 Av i c e l (商標） PH— F 20) 、それぞれ 965mgとを乳鉢内で、よく混合することにより経鼻吸収用組成物を調製した。また、水難溶性インスリン粉末 10 Omg を 0. 1 N塩酸 1 mLに溶解した後、精製水 4 OmLを加えたィンスリン溶液を凍結乾燥することにより水可溶性インスリンを調製し、こうして得られた水可溶性インスリン粉末（27. 7 1 U/mg) 36mgと上記の結晶セルロース 964m gとを乳鉢内でよく混合することにより調製した経鼻吸収用組成物を、力二クイザル（n = 6 ) に経鼻投与した。投与後の血清ィンスリン濃度および血清グルコース濃度を測定した。ィンスリンおよびグルコース濃度の測定は、それぞれ、 E I A法（酵素免疫法）および G 1 c k · G— 6— P D H法によった。

血清ィンスリン濃度から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値土標準偏差）を下記表 1に示す。

図 1および図 2に、それぞれ上記の経鼻吸収用組成物の血清ィンスリン濃度およびグルコース濃度の経時変化を示す。また、図 1に関する生データを表 2〜 5に示す。表 1

注） C_{ra a x}：ィンスリンの最高血中濃度

T_{m a x}：最高血中濃度に到達するまでの時間

Tl/ 2：最高血中濃度がになるまでの時間

AUCQ - ₄： 0〜 4時間の血中濃度曲線下の総面積表 2 ： Avicel PH- F20(水難溶性ィンスリン）の投与 (経時的ィンスリン濃度変化)

表 3： Avicel PH-F20水可溶性ィンスリン）の投与 (経時的ィンスリン濃度変化)

表 4： Avicel PH - 101 (水難溶性ィンスリン）の投与 (経時的ィンスリン濃度変化) 動物インスリン (^U/mL)

No. 0 10分 20分 30分 40分 1時間 2時間 4時間

1 8.2 80.4 63.9 32.0 19.4 8.8 3.4 3.3

2 5.2 83.0 162.8 125.6 96.2 44.7 9.7 2.7

3 12.7 159.6 265.0 265.5 211.4 103.0 16.8 5.1

4 2.7 113.1 182.2 160.3 73.5 41.0 4.8 3.2

5 4.5 62.6 89.8 40.8 23.8 13.1 5.1 3.3

6 5.4 184.7 207.7 120.2 56.5 35.7 5.6 5.5 平均 6.45 113.90 161.90 124.07 80.13 41.05 7.57 3.85 差 3.54 48.60 74.76 85.72 70.65 33.77 5.00 1.15 表 5： Avicel PH- 101(水可溶性ィンスリン）の投与 (経時的ィンスリン濃度変化)

表 1より、一匹当り 16 I Uのインスリンを鼻腔内投与した場合、ィンスリンの吸収性は、水難溶性インスリンの A V i c e 1 (商標) PH 一 F 20が最も優れ、順次、水可溶性ィンスリンの Av i c e 1 (商標） PH-F 20. 水難溶性ィンスリンの Av i c e l (商標） PH— 10 1. 水可溶性ィンスリンの A V i c e 1 (商標） PH— 101であった。即ち、水難溶性ィンスリンの A V i c e 1 (商標） PH— F 20と Av i c e l (商標） P H— 101、および水可溶性インスリンの A v i c e 1 (商標） PH— F 20組成物は、水可溶性ィンスリンの A v i c e 1 (商標） PH— 101組成物に比べて高いインスリン吸収性を達成することがわかつた。

例 2 ：ヒト成長ホルモンの力二クイザルにおける薬物動態試験

ヒト成長ホルモン粉末（ヒト成長ホルモンを 14. 3%含有、和光純薬工業株式会社） 17. 5mgと結晶セルロース（旭化成社製： Av i c e 1 (商標） PH— F 20) 62. 5 mgを乳鉢内でよく混合することにより調製した経鼻投与用組成物を、他方、対照として、結晶セル口ース（旭化成社製： A V i c e 1 (商標） PH— 101) を担体として上記と同様に調製した経鼻投与用組成物を、力二クイザル（n = 3) に単回経鼻投与した後の血清中ヒト成長ホルモン濃度を測定した。ヒト成長ホルモン濃度の測定は、 E I A法（酵素免疫法）によった。ヒト成長ホルモン濃度（初期値からの差）から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値士標準偏差）を下記表 6に示す。図 3に、ヒト成長ホルモン濃度（初期値からの差）の経時変化を示す。また、図 3に関する生データを表 7、 8に示す（各薬物動態学的パラメ一ターは、表 1のものと同義である。）。

表 6

表 7

ヒト成長ホルモン (Avicel PH-F20) の投与（経時的ヒト成長ホルモン濃度変化) 動物ヒト成長ホノレモン (n g/mL)初期値との差

No. 0 5分 15分 30分 45分 1時間 2時間 3時間

1 0.0 3.2 5.8 9.1 8.9 11.5 5.6 0.1

2 0.0 19.1 21.4 20.0 18.9 19.9 6.1 1.4

3 0.0 19.6 21.8 23.2 23.4 24.0 9.7 3.3 平均 0.00 13.97 16.33 17.43 17.07 18.47 7.13 0.67 標準偏差 0.00 9.33 9.12 7.39 7.42 6.37 2.24 2.40 ヒト成長ホルモン（Avicel PH-101) の投与（経時的ヒト成長ホルモン濃度変化)

表 6より、 Av i c e l (商標） PH— 20を担体としたヒト成長ホルモンの経鼻投与用組成物は、 Av i c e l (商標） PH_ 101の場合と比較し、明かに高い吸収性を示すことが判明した (図 3も参照) o 例 3 ：アルファ一化デンプンを担体あるいは添加剤として使用した場合のィンスリンのカ二クイザルにおける薬理作用試験

水難溶性ィンスリン粉末 (ィンタージヱン社、 28. 7 I U/mg) を用い、（1) の A V i c e 1 (商標） PH— F 20を担体とした組成物 (以下、. F 20) と下記組成物との比較を行った。

部分アルファ一化デンプン（旭化成社製： P C S (商標）を 32 /m 以下に分級したもの、以下、 s - P C S) を担体として、水難溶性インスリン粉末 (インタージェン社、 28. 7 I U/m ) 35mg (入手したままのインスリン) と s— P C S 965m gとを乳鉢内でよく混合することにより得たィンスリン組成物（以下、 i n-P C S) 、該 i n— P C Sと Av i c e l (商標） P H— F 20を担体として、水難溶性ィンスリン粉末（ィンタージヱン社、 28. 7 I U/mg) 35mg (入手したままのィンスリン）と結晶セルロース（旭化成社製： A V i c e 1 (商標） PH— F 20) 965 m gとを乳鉢内でよく混合することにより得たィンスリン組成物（以下、 F 20) を 1 ： 1に混合した組成物（以下、 i n— P C S + F 2 0 ( 1 1 ) ) F 2 0に 1 %および 1 0 %の s— P C Sを添加した組成物（以下、 F 2 0 + l%s— PCS F 2 0 + 1 0%s - P C S ) を用いて、一匹当り 1 6 I Uのインスリンを力二クイザル（n = 3 6 ) に経鼻投与した。投与後の血清インスリン濃度および血清グルコース濃度を測定した。

インスリンおよびグルコース濃度の測定は、それぞれ、 E I A法（酵素免疫法）および G l c k * G— 6— PDH法によった。

血清ィンスリン濃度から求めた薬物動態学的パラメーター（平均値土標準偏差）および血清グルコース濃度から求めた薬理学的パラメータを下記表 9に示す。

図 4および図 5に、それぞれ上記の経鼻吸収用組成物の血清ィンスリン濃度およびグルコース濃度の減少率 (%) の経時変化を示す。また、図 5に関する生データを表 1 0 1 4に示す。

組成物の種類 F20 in-PCS in-PCS+F20 F20+l% F20+10%

(1:1) ~1 1 投与経路経鼻経鼻経鼻経鼻経鼻動物数 6 6 6 3 3 投与量 (IU/body) 16 16 16 16 16

120.63 210.02 402.33

+183.66 + 34.59 + 60.05 +185.28 +168.02

Γπι a χ ν,ιΐ^ 0.33 0.44 0.31 0.39 0.33 土 0.10 ± 0.09 ί 0.12 士 0.10 ± 0.00

Ti/ (h) 0.75 0.98 0.70 0.61 0.65 土 0.33 土 0.20 土 0.24 土 0.13 土 0.21

WJC₀.₄( U'h/mL) 361.55 152.17 207.26 334.21 214.89 士 167.55 土 59.27 ±119.42 ±146.05 土 102.36

193.25 236.89 195.89 119.21 248.33

± 69.31 + 48.97 土 104.79 ±102.50 土 26.57

AACo .₄/AUCo .4 0.5 1.6 0.9 0.4 1.2 表 1 0 : F 2 0の投与（経時的グルコース濃度変化)

表 1 1 ： in- PCSの投与（経時的グルコース濃度変化)

動物グルコース (m g/ d L)

No. 0 10分 20分 30分 40分 1時間 2時間 4時間

1 90. 40 165. 10 157. 59 123. 66 82. 02

44. 50

2 112. 71 126. 08 103. 15 リ 0, 8D. OO 56. 69 27. 61 54. 72

3 106. 98 148. 35 75. 27 32. 50 10. 67 15. 25 23. 91 108. 31

4 101. 65 116. 66 95. 01 67. 87 41. 65 17. 60 16. 67 42. 53

5 108. 78 112. 18 89. 90 51. 98 20. 33 24. 83 27. 01 63. 03

6 119. 28 65. 52 32. 44 20. 28 18. 26 19. 11 12. 56 28. 89 平均

122. 32 92. 23 65. 44 43. 13 29. 85 2ο. 38 57. 00

9. 90 34. 30 40. 66 39. 13 33. 26 17. 16 7. 45 27. 68 減少率(％)

平均 100. 00 117. 66 89. 92 64. 03 41. 98 28. 53 22. 43 53. 84 標準偏差 0. 00 42. 07 47. 98 43. 29 34. 13 17. 16 8. 62 25. 82 表 12 ： in-PCS+F20(l:l) の投与（経時的グルコース濃度変化)

表 13 ： F20+l%s - PCSの投与（経時的グルコース濃度変化)

表 14： F20+10%s-PCSの投与（経時的グルコース濃度変化)

表 9より、 AAC₀.₄/AUC₀.₄が F 20の 0. 5に対し、 i n— P CS、 i n - PCS + F20 (1 : 1) 、 F20 + 10%s— PCSでは 0. 9〜1. 6と有意に高く、 PCSを担体あるいは添加剤として使用することで、 F 20を担体とした組成物に比べて、インスリンの吸収性は劣るものの、効率良く血糖を低下させることが示唆された（図 4、 5も参照）。

例 4〜6 ：グルカゴンサケカルシトニンおよび副甲状腺ホルモンの力二クイザルにおける薬物動態試験

生理活性ペプチドとして、グルカゴン（ブタ由来、 Bachem社製）、サケカルシトニン（Bachem社製）及び副甲状腺ホルモン（1一 34、 Peni sula Laboratories社製）を、それぞれの含有量として、 0. 6mg/ 16mg、 100 I UZ16mgゝ 30 g/16 mgの組成物となるよう、結晶セルロース（旭化成社製： Avicel (商標） PH— F 20) を用い、乳鉢内でよく混合することにより経鼻投与用組成物を調製した。対照として、結晶セルロース（旭化成社製： Avicel (商標） PH— 10 1) を担体として上記と同様に経鼻投与用組成物を調製した。上記組成物のそれぞれを力二クイザル（η = 1 ) に単回経鼻投与した後の血中グルカゴン濃度、血中サケカルシトニン濃度及び副甲状腺ホルモン濃度を測定した。

血中グルカゴン濃度、血中サケカルシトニン濃度及び副甲状腺ホルモン濃度の測定は、 R I A 2抗体法によった。

図 6、 7、 8に、血中グルカゴン濃度、血中サケカルシトニン濃度及び副甲状腺ホルモン濃度の経時変化を示す。また、図 6、 7、 8に関する生データを表 1 5、 1 6、 1 7に示す。表 1 5 ：グルカゴンの投与 (経時的グルカゴン濃度変化)

表 1 6 ：サケカルシトニンの投与 (経時的サケカルシトニン濃度変化) 動物 No. サケカルシトニン（p g/m L) 初期値との差

0 5分 15分 30分 45分 1時間 2時間 3時間

Avicel PH-F20

1 0. 00 200. 31 555. 23 504. 01 456. 21 443. 86 198. 11 4. 53

Avicel PH-101

1 0. 00 97. 22 509. 56 356. 64 203. 77 112. 39 99. 19 4. 76 表 1 7 ：.副甲状腺ホルモンの投与（経時的副甲状腺ホルモン濃度変化)

図 6、 7、 8より、 Avicel (商標） P H— F 2 0を担体としたグルカゴン、サケカルシトニン及び副甲状腺ホルモンの経鼻投与用組成物は、 Av icel (商標） P H— 1 0 1の場合と比較し、明らかに高い吸収性を示すことが判明した。

産業上の利用可能性 ,

本発明に従えば、経鼻投与により血中薬物濃度を有意に高めることのできる経鼻投与用組成物が提供できる。したがって、本発明の組成物は製薬産業を初めとする医療業で利用できる。

Claims

1. 薬物粉末と、それらの担体としての実質的に水不溶性多糖類粉末とを含んでなる粒状経鼻投与用組成物であって、該薬物が分子量 30， 000以下の生理活性べプチドおよびべプチド類縁化合物から選ばれ、そして該水不溶性多糖類が 20〜60 /xmの篩過粒径範囲内の一部または全域にわたって 85重量青％以上の粒子が分布した結晶セルロース粉末および平均粒径が 20〜100 mにある部分アルファ一化デンプン粉末から選ばれる少なくとも 1種であるが、但し、薬物がインスリンであ範

るときは水不溶性多糖類が少なくとも該部分アルファ—化デンプンを含むことを特徴とする組成物。

2. 部分アルファ一化デンプンが 32 以下の平均粒径を有する請求項 1記載の組) ¾物。

3. 部分アルファ一化デンプン粉末がトウモロコシデンプンを物理的に変成させて得られたものであって、膨濶度が 8〜9 c m³Zgである請求項 2記載の組成物。

4. 結晶セルロース粉末が篩過粒径で表した場合に、 25 m未満の粒子が 10重量％以下、

25〜38； amの粒子が 20〜60重量％、 38〃mを超え 53〃mまでの粒子が 20〜60重量％ぉよび

53 mを超える粒子が残余（総粒子を 100重量％にする割合）の粒子分布を有し、そして 0. 20〜0. 65 g/cm³ のかさ密度を有する請求項 1記載の組成物。

5. 薬物がインスリン、成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド一 1、インタ一フエロン、インターロイキン、ェリスロボェチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、ォキシトシン、エンケフアリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジォテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリべプチド（G I P ) 、 C—ぺプチド、シクロスポリンおよび F K— 5 0 6からなる群より選ばれる請求項 1記載の組成物。

6 . 結晶セルロース粉末が篩過粒径で表した場合に、

2 5〃 m未満の粒子が 1 0重量％以下、

2 5〜3 8 z mの粒子が 2 0〜6 0重量％、

3 8 ja mを超え 5 3 mまでの粒子が 2 0〜6 0重量％ぉよび

5 3 mを超える粒子が残余（総粒子を 1 0 0重量％にする割合）の粒子分布を有し、 0 . 2 0〜0 . 6 5 g / c m ³ のかさ密度を有し、そして薬物がインスリン、成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド一 1、インタ一フヱロン、イン夕一ロイキン、ェリスロボェチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、ォキシトシン、エンケフアリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジォテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリべプチド（G I P ) 、 Cーぺプチド、シクロスポリンおよび F K— 5 0 6からなる群より選ばれる請求項 1記載の組成物。

7 . 薬物がヒト成長ホルモンである請求項 6記載の組成物。

8 . 薬物が、グルカゴン、カルシトニンおよび副甲状腺ホルモンからなる群より選ばれる請求項 6記載の組成物。