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PT1296685E - Preparações de libertação prolongada de antibióticos de quinolona e processo para a sua preparação - Google Patents

Preparações de libertação prolongada de antibióticos de quinolona e processo para a sua preparação Download PDF

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PT1296685E
PT1296685E PT01949412T PT01949412T PT1296685E PT 1296685 E PT1296685 E PT 1296685E PT 01949412 T PT01949412 T PT 01949412T PT 01949412 T PT01949412 T PT 01949412T PT 1296685 E PT1296685 E PT 1296685E
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PT
Portugal
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preparation according
acid
polymer
preparation
glidant
Prior art date
Application number
PT01949412T
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English (en)
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Venkata-Rangarao Kanikanti
Roland Rupp
Wolfgang Weber
Peter Deuringer
Jan-Olav Henck
Heino Stass
Takaaki Nishioka
Yoshifumi Katakawa
Chika Taniguchi
Hitoshi Ichihashi
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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Description

ΡΕ1296685 1 DESCRIÇÃO "PREPARAÇÕES DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE ANTIBIÓTICOS DE QUINOLONA E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção relaciona-se com preparações de matriz de antibióticos de quinolona para administração oral com libertação prolongada e um processo para a sua preparação.
Os princípios activos do tipo da quinolona são aplicados desde há muito como antibióticos de largo espectro, podendo obter-se comercialmente numerosas formas de realização, como por exemplo comprimidos, infusões, colírios, etc.
As formulações são desejáveis para numerosos medicamentos - também para os do tipo das quinolonas - que após uma única administração diária garantam uma libertação do princípio activo constante, controlada e bastante prolongada. Desta forma, a concentração do princípio activo requerida no plasma (seguidamente: "nível de plasma") e o efeito terapêutico podem ser mantidos sem grandes variações durante um intervalo de tempo mais prolongado. As formulações que libertam desta forma o princípio activo durante um intervalo de tempo mais prolongado são designadas por preparações de libertação prolongada ou preparações de libertação controlada (CR). 2 ΡΕ1296685 É contudo bastante difícil desenvolver preparações de quinolona para administração oral, que apesar de serem para uma administração oral diária única garantam uma actividade antibiótica suficientemente elevada; o paciente deverá por isso tomar diariamente pelo menos duas doses. É contudo desejável, para estes antibióticos de quinolona, reduzir a frequência de administração para uma dose diária.
Em pricípio são conhecidas diversas técnicas para a preparação de formulações com libertação controlada do princípio activo. É frequentemente desejável, que a preparação permaneça no estômago durante um intervalo de tempo prolongado, afim de proporcionar rápida e totalmente a absorção do princípio activo a libertar de forma prolongada no local da absorção (isto é, na secção do tracto gastrointestinal em que se processa a absorção). 0 tempo de permanência no estômago depende no entanto essencialmente do tipo e valor nutritivo dos alimentos presentes no estômago (S. S. Davis in G. Hardy et al. Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, Grã Bretanha, 1989). Afim de prolongar o tempo de permanência no estômago foram ensaiadas diversas misturas reaccionais, que ou a) aumentam a densidade das preparações (EP-A 265 061), 3 ΡΕ1296685 b) aplicam adjuvantes especiais como miristato de amónio, que conhecidamente retardam o transporte subsequente das preparações no tracto gastrointestinal (R. Grõning; G. Heung, Int.J. Pharm. 56, 111 (1989)), c) aplicam preparações que incham no estômago (comprimido de balão) (Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75, 241 (1991)), d) aplicam preparações com grande dilatação localizada (EP-A 235 718) ou e) aplicam preparações bioadesivas, que preferencialmente devem aderir a mucosas do tracto gastrointestinal (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)).
Uma técnica adicional de libertação prolongada baseia-se numa matriz de polímeros hidrófilos e opcionalmente adjuvantes farmacêuticos, em que o princípio activo é incorporado. Num meio aquoso o polímero incha originando um gel, que lentamente vai erodindo (conjuntamente com o princípio activo de difícil dissolução) ou que se vai difundindo pelo princípio activo (boa solubilidade) . 0 polímero pode ser hidrófilo, hidrófobo ou misto hidrófilo/hidrófobo. Os comprimidos de matriz são bastante preferidos uma vez que comparativamente são de baixo custo e de boa aceitabilidade e podem ser preparados em equipamentos tradicionais. 4 ΡΕ1296685
Um método adicional consiste na aplicação de revestimentos tamponizados ou sensíveis ao pH, que proporcionam uma libertação controlada em determinadas secções do tracto gastrointestinal.
Um método tecnicamente dispendioso consiste na aplicação de sistemas osmóticos (OROS), que funcionam de acordo com o princípio seguinte: a água penetra no comprimido lentamente através de uma membrana permeável à água provocando aí o inchamento do conteúdo que é inchável com a água; a pressão resultante do aumento de volume impulsiona a saída do princípio activo do comprimido por uma abertura prevista para esta finalidade.
Todas estas técnicas apresentam inconvenientes, particularmente métodos de preparação dispendiosos e complicados, variabilidade inter ou intraindividual ou dependência da eficácia requerida da manutenção corporal.
Na preparação de formulações de libertação prolongada também é necessário observar em que local pode ocorrer a absorção do princípio activo: quanto menor for o local de absorção tanto mais difícil será a preparação de formulações de libertação prolongada. Exemplificadamente, as quinolonas bem como a ciprofloxacina são absorvidas principalmente na parte superior do intestino delgado (duodeno); a absorção na parte inferior do intestino delgado e no intestino grosso é significativamente mais 5 ΡΕ1296685 reduzida (S. Harder et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 30, 35-39, (1990)). Por este motivo, para atingir a máxima biodisponibilidade, o principio activo deverá ser libertado antes da preparação sair do local de absorção. Adicionalmente é necessário considerar a forte influência do valor do pH do meio circundante sobre a solubilidade de princípios activos de quinolona; esta influência diminui com o aumento de valor do pH. O objecto da invenção foi disponibilizar preparações simples de libertação prolongada de antibióticos de quinolona, que garantissem uma eficácia terapêutica suficiente para uma administração única diária. O objecto da invenção é uma preparação para administração oral contendo antibiótico de quinolona, caracterizada por conter uma mistura de a) um polímero inchável com água e b) uma mistura de pelo menos dois derivados do antibiótico de quinolona.
Esta preparação de matriz de antibiótico contendo um princípio activo de quinolona é também caracterizada por libertar 80% do princípio activo tanto em ácido clorídrico 0,1 N como também em tampão acetato a pH 4,5 no teste Paddle USP XXIV a 50 rotações por minuto/37°C durante 1 até 4 horas. Afim de impedir a flutuação do comprimido durante 6 ΡΕ1296685 o teste, pode ser colocada num gaiola metálica, como se encontra descrito por exemplo, na farmacopeia japonesa. A designação "princípios activos de quinolona" refere no domínio da presente invenção o tipo de produtos aplicáveis como antiinfecciosos com uma estrutura base de quinolona, particularmente os ácidos quinolonocarboxílicos. Os princípios activos de quinolona preferidos incluem a ciprofloxacina, olamufloxacina, clinafloxacina, trovafloxa-cina, cadrofloxacina, mesilato de alatrofloxacina, gati-floxacina, rufloxacina, sparfloxacina, levofloxacina, irofloxacina, grepafloxacina, moxifloxacina, pruliflo-xacina, pazufloxacina, gemifloxacina, sitafloxacina, tosul-floxacina, amifloxacina, lomefloxacina, R-lomefloxacina e nitrosoxa-cina-A. 0 princípio activo de quinolona preferido é a ciprofloxacina e os seus hidratos. O termo "princípios activos de quinolona" inclui no domínio da presente invenção também derivados de quinolona que libertam o princípio activo apenas no corpo (denominados pró-fármacos), por exemplo o éster de ácido quinolono-carboxílico.
Numa forma de realização preferida, a preparação de acordo com a invenção contém como princípio activo uma combinação, preferencialmente uma mistura de dois derivados de quinolona diferentes. Um exemplo de uma tal forma de realização de acordo com a invenção seria uma preparação que contivesse como princípio activo uma mistura de dois sais de quinolona diferentes. 7 ΡΕ1296685
Uma forma de realização preferida relaciona-se com preparações que contêm como princípio activo a mistura de uma base de quinolona livre e o seu sal. São particularmente preferidas as misturas de cloridrato de cipro-floxacina e ciprofloxacina-betaína.
Exemplificadamente, a baixos valores de pH o cloridrato de ciprofloxacina é bastante solúvel; contudo, a solu-bilidade para o valor de pH do tracto intestinal (> 6,5) é significativamente reduzida. Foi no entanto constatado que misturas de cloridrato de ciprofloxacina e base de ciprofloxacina livre (betaína) são libertadas da preparação com uma proporção de 1:20 até 20:1, particularmente 1:10 até 10:1 de uma forma bastante independente do pH (no domínio de pH de 1 até 4,5) . Um efeito semelhante pode igualmente ser atingido aplicando misturas de derivados adicionais, por exemplo sais, bases ou pró-fármacos do princípio activo. As misturas de estereoisómeros no domínio da invenção não são abrangidas pela designação "combinação de dois derivados de quinolona diferentes", sendo no entanto abrangidas as misturas de hidrato e anidrato.
Uma forma de realização particular das preparações de acordo com a invenção relaciona-se com comprimidos de matriz. Os comprimidos de matriz preferidos contêm uma parte de libertação prolongada (parte CR) e uma parte libertada rapidamente (parte IR) . Os polímeros de liberta- ΡΕ1296685 ção prolongada adequados para a matriz são polímeros incháveis com água, por exemplo, polissacáridos como amidos e derivados de amido (amido de milho, de trigo, de arroz, de batata, amidos de carboximetilo, glicolatos de amido de sódio), éteres de celulose como alquilceluloses, hidroal-quilceluloses, carboxialquilceluloses e seus sais de metais alcalinos (metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxi-etilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetil-celuloses sódicas, carboximetilceluloses reticuladas), dextrinas, dextrano, pectinas, polioses, goma arábica, goma adracanta, carrageno, galactomanano como goma guar, algina, ácido algínico e alginatos, polipéptidos e proteínas como gelatinas e caseína, adicionalmente derivados de quitina como quitosana, polímeros totalmente sintéticos como copolímeors de ácido (meta)acrílico (copolímeros de metilmetacrilato, hidroxi-metilmetacrilato), álcool polivinílico, polivinil-pirrolidona não reticulada e copolímeros de vinilpirroli-dona, e misturas dos compostos referidos. Uma vez que os polímeros incháveis com água em presença da água formam geles, podem ser igualmente designados por "polímeros formadores de gel".
Frequentemente são aplicados polímeros de viscosidade elevada para as preparações de libertação prolongada. Na presente invenção foi contudo verificado que polímeros de baixa viscosidade têm influência positiva no comportamento de libertação das preparações. Em princípio para a finalidade de libertação prolongada podem ser aplicados todos os polímeros hidrófilos de baixa 9 ΡΕ1296685 viscosidade. No domínio da presente invenção a designação "baixa viscosidade" significa uma viscosidade (aparente) de 5 até 400 mPa s (cP), preferencialmente no máximo 75 cP, particularmente no máximo 50 cP medidos com um viscosímetro rotativo como solução aquosa a 2% em peso a 20°C. É particularmente preferida a hidroxipropilmetil-celulose (HPMC). Particularmente preferida é a HPMC da especificação USP XXIV 2910, isto é, com um teor de metoxi de 28 até 30% em peso e um teor de hidroxipropoxi de 7 até 12% em peso, por exemplo a Metolose® 60 SH (Shinetsu, Japão). O grau de libertação prolongada requerido para a preparação pode ser ajustado por selecção da viscosidade e teor de HPMC. A HPMC preferida possui uma viscosidade de 5 até 400 cP, preferencialmente no máximo 75 cP, particularmente no máximo 50 cP (medido com um viscosímetro rotativo como solução aquosa a 2% em peso a 20°C). O teor de polímero hidrófilo, preferencialmente da HPMC pode ser variado dentro de limites alargados. Preferencialmente contudo 1 parte em peso de polímero hidrófilo por 2 até 20, preferencialmente por 5 até 15 partes em peso de princípio activo.
Afim de garantir a libertação do princípio activo a partir da forma de dosagem também no intestino delgado e manter o valor do pH da camada exterior e circundante da 10 ΡΕ1296685 preparação no domínio ácido e impedindo desta forma o mais possível o risco de precipitação do princípio activo no valor mais elevado do pH do suco intestinal, pode ser incorporado um ácido orgânico na preparação (caso esteja presente, na parte de libertação prolongada); assim o princípio activo é preparado numa forma acessível para a absorção. Para este fim os ácidos orgânicos têm 2 até 10 átomos de carbono e 1 até 4 grupos carboxilo, como por exemplo o ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido cítrico.
As preparações de acordo com a invenção podem incluir além do princípio activo, do polímero hidrófilo de libertação prolongada e opcionalmente de ácidos orgânicos igualmente agentes de desintegração, por exemplo polivinil-pirrolidona como ®Kollidon CL, deslizantes, por exemplo dióxido de silício coloidal como ®Aerosil, óleos vegetais hidrogenados, ácido esteárico, talco ou as suas misturas, lubrificantes, como por exemplo, estearato de magnésio, assim como opcionalmente outros adjuvantes. Tanto os deslizantes como igualmente os lubrificantes são preferencialmente incorporados no granulado previamente à fase de formação do comprimido.
Os comprimidos podem posteriormente ser envernizados, afim de opcionalmente mascarar um sabor amargo do princípio activo, proteger o princípio activo da acção da luz e/ou tornar o comprimido esteticamente mais agradável. O envernizamento pode ser realizado, por exemplo, por 11 ΡΕ1296685 pulverização de uma suspensão aquosa de: formadores de filme, por exemplo HPMC, amolecedores, por exemplo polietilenoglicol, e pigmentos espalhadores de luz e absorventes de luz, por exemplo dióxido de titânio. Durante o envernizamento, para secar a água, pode ser dirigida uma corrente de ar quente sobre a bancada dos comprimidos.
As preparações de libertação prolongada são preparadas com os componentes descritos. Adicionalmente à parte de libertação prolongada (parte CR) pode ainda ser aplicado um teor de libertação rápida (parte IR), afim de ser obtida uma flutuação rápida e um nível plasmódico elevado. No domínio da presente invenção entende-se por preparações de libertação rápida (IR) as que libertam rapidamente o princípio activo de acordo com o método Paddle da USP XXIV, preferencialmente ao longo de 3 minutos até um intervalo de tempo inferior a 60 minutos. A libertação rápida pode ser controlada por variação da composição, por exemplo por variação do teor do agente de desintegração, ou pelos parâmetros de preparação dentro de determinados limites. As partes libertadas rapidamente das preparações de acordo com a invenção não têm que ser obrigatoriamente dois derivados de quinolona diferentes. É igualmente possível preparar formulações combinadas que numa preparação de dosagem unidose incluem perfis de libertação diferentes: podem ser assim aplicadas preparações com um perfil de libertação diferenciado, afim de controlar o nível plasmódico rigorosamente no tempo. Enten- 12 ΡΕ1296685 de-se por "preparações combinadas" no sentido da invenção não só as dosagens unidose (den. combinações fixas) e embalagens de combinações, que separadamente cada uma contem uma prepara-ção com um perfil de libertação diferenciado ("kit-of-parts"), mas simultaneamente desde que sejam aplicadas para o tratamento ou profilaxia da mesma patologia. 0 objecto da presente invenção é igualmente uma preparação combinada que apresenta uma parte de libertação rápida e uma parte de libertação prolongada, por exemplo sob forma de um comprimido com duas camadas. A parte de libertação rápida pode conter principio activo de quinolona (por exemplo cloridrato de cipro-floxacina e ciprofloxacina-betaina), agente de desintegração (por exemplo polivinilpirrolidona reticulada como Kollidon® CL) , deslizante (dióxido de silício coloidal, por exemplo Aerosil®), e lubrificante (por exemplo estearato de magnésio) assim como opcionalmente ácidos orgânicos ou adjuvantes adicionais. A parte de libertação prolongada pode incluir o princípio activo (cloridrato de ciprofloxa-cina e ciprofloxacina-betaina), o polímero de libertação prolongada (por exemplo HPMC de baixa viscosidade) , ácido orgânico (por exemplo o ácido succínico), um deslizante (por exemplo dióxido de silício coloidal) e um lubrificante (por exemplo estearato de magnésio) e opcionalmente adjuvantes adicionais. Os materiais de partida para a parte de libertação rápida e para a parte de libertação prolongada (por exemplo com técnicas de granulação húmidas ou a 13 ΡΕ1296685 seco) podem ser granuladas previamente à formação dos comprimidos. 0 granulado pode ser misturado com deslizantes e lubrificantes, e o granulado pronto a ser comprimido ("ready-to-compress") com ambas as camadas pode (por exemplo por aplicação de máquinas de formação de comprimidos com duas camadas tradicionais) fornecer comprimidos com duas camadas. Uma parte do deslizante poderia igualmente ser granulado.
Uma vez que a adição de um ácido orgânico incrementa o grau de libertação do principio activo, particularmente do cloridrato de ciprofloxacina e ciprofloxacina-betaína, pode ser recomendável misturar ácido orgânico à parte IR.
As preparações de libertação prolongada de acordo com a invenção contêm caso conveniente 500 até 1000 mg de principio activo, calculado como betaina, por unidose. Entende-se como "formas unidose" as preparações administradas em dose única, por exemplo comprimidos, drageias ou cápsulas.
Para a preparação de formulações de libertação prolongada de acordo com a invenção com uma parte IR e CR pode ser aplicado, por exemplo, o processo seguinte: para a preparação da parte IR, o principio activo (preferencialmente como mistura de dois derivados) é misturado com o agente de desintegração, particularmente o Kollidon CL, ser granulado e misturado com o deslizante, particularmente 14 ΡΕ1296685
Aerosil, e lubrificante, particularmente estearato de magnésio para inicialmente obter um granulado IR com capacidade de ser compactado ("ready-to-compress").
Para a parte de libertação prolongada, o princípio activo (como mistura de dois derivados) é misturado com ácido, por exemplo ácido succínico, e polímero formador de gel, particularmente HPMC, e granulado. Este granulado CR é misturado com deslizante, particularmente Aerosil®, e lubrificante, particularmente estearato de magnésio, para obter granulado CR com capacidade de ser compactado ("ready-to-compress"). 0 granulado CR ("ready-to-compress") e o granulado IR são compactados numa máquina tradicional de compactar comprimidos com duas camadas para obtenção de um comprimido com duas camadas. 0 comprimido obtido pode adicionalmente ser envernizado.
Os exemplos de realização seguintes devem ilustrar o objecto da invenção com base em comprimidos com duas camadas.
Exemplos
Exemplo 1
Teor em mg Produtos a incorporar 366,70 cloridrato de ciprofloxacina 41,70 ciprofloxacina-betaína 46,700 Kollidon CL** 15 ΡΕ1296685 4,30 Aerosil 200** 4,70 estearato de magnésio 464,10 subtotal parte IR 302,70 cloridrato de ciprofloxacina 464,30 ciprofloxacina-betaína 125,40 ácido succínico 103,10 hidroxipropilmetilcelulose 50 cP* 5,20 Aerosil 200** 9,30 estearato de magnésio 1010,00 subtotal parte CR 18,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP* O o dióxido de titânio o o polietilenoglicol 400**** 30,00 subtotal verniz 23 x 9,5 mm comprimido ovblongo
* viscosidade, medida como solução aquosa a 2% em peso a 20 °C ** polivilpirrolidona reticulada *** dióxido de silício coloidal, área específica 200 m2/g **** os valores referem-se ao peso molecular médio
Exemplo 2
Teor em mg Produtos a incorporar 183,40 cloridrato de ciprofloxacina 20,90 ciprofloxacina-betaína 22,30 Kollidon CL 16 ΡΕ1296685 2,30 estearato de magnésio 1,10 Aerosil 200 230,00 subtotal parte IR 151,40 cloridrato de ciprofloxacina 232,10 ciprofloxacina-betaína 64,00 ácido succinico 52,30 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 7, 60 estearato de magnésio 2,60 Aerosil 200 510,00 subtotal parte CR 12,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 4,00 polietilenoglicol 400 4,00 dióxido de titânio 20,00 subtotal verniz 19 x 8 mm comprimido oblongo
Exemplo 3
Teor em mg Produtos a incorporar 183,40 cloridrato de ciprofloxacina 20,90 ciprofloxacina-betaína 22,30 Kollidon CL 2,30 estearato de magnésio 1,10 Aerosil 200 230,00 subtotal parte IR 151,40 cloridrato de ciprofloxacina 232,10 ciprofloxacina-betaína 65,10 ácido succinico 17 ΡΕ1296685 73,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 10,70 estearato de magnésio 2,70 Aerosil 200 535,00 subtotal parte CR 12,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP* 4,00 polietilenoglicol 3350 4,00 dióxido de titânio 20,00 subtotal verniz 19 x 8 mm comprimido oblongo
Exemplo 4
Teor em mg Produtos a incorporar 183,40 cloridrato de ciprofloxacina 20,90 ciprofloxacina-betaina 22,30 Kollidon CL 2,30 estearato de magnésio 1,10 Aerosil 200 230,00 subtotal parte IR 151,40 cloridrato de ciprofloxacina 232,10 ciprofloxacina-betaina 64,00 ácido succinico 72,00 hidroxipropilmetilcelulose 50 cP 7, 90 estearato de magnésio 2,60 Aerosil 200 530,00 subtotal parte CR 12,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 4,00 polietilenoglicol 400 18 ΡΕ1296685 Ο ο dióxido de titânio Ν3 Ο Ο Ο subtotal verniz 19 χ 8 mm comprimido oblongo
Exemplo 5
Teor em mg Produtos a incorporar 262,00 cloridrato de ciprofloxacina 29,80 ciprofloxacina-betaina 8, 90 ácido succinico 42,20 Kollidon CL 1,80 Aerosil 200 5, 30 estearato de magnésio 350,00 subtotal parte IR 116,40 cloridrato de ciprofloxacina 178,50 ciprofloxacina-betaina 134,00 ácido succinico 87,80 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 2,70 Aerosil 200 10, 60 estearato de magnésio 530,00 subtotal parte CR 12,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 4,00 polietilenoglicol 400 4,00 dióxido de titânio 20,00 subtotal verniz 19 x 8 mm comprimido oblongo ΡΕ1296685 19
Exemplo 6
Teor em mg Produtos a incorporar 183,40 cloridrato de ciprofloxacina hO O o ciprofloxacina-betaína o CM ácido succínico 24,70 Kollidon CL 1,20 Aerosil 200 O oo estearato de magnésio 240,00 subtotal parte IR 151,40 cloridrato de ciprofloxacina 232,10 ciprofloxacina-betaína 174,00 ácido succínico 95,70 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 3,40 Aerosil 200 13,40 estearato de magnésio 670,00 subtotal parte CR 12,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP O o polietilenoglicol 400 o o 'vt1 dióxido de titânio 20,00 subtotal verniz 19 x 8 mm comprimido oblongo
Exemplo 7
Teor em mg Produtos a incorporar 366,70 cloridrato de ciprofloxacina 41,70 ciprofloxacina-betaína 20 ΡΕ1296685 4 6,60 Kollidon CL 4,70 estearato de magnésio 2,30 Aerosil 200 462,00 subtotal parte IR 302,70 cloridrato de ciprofloxacina 464,30 ciprofloxacina-betaína 125,30 ácido succinico 103,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 20,50 estearato de magnésio 5,20 Aerosil 200 1021,00 subtotal parte CR O o oo τ—1 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP o o polietilenoglicol 3350 O O dióxido de titânio 30,00 subtotal verniz 23 x 9,5 mm comprimido oblongo
Exemplo comparativo A
Teor em mg Produtos a incorporar 357,00 ciprofloxacina-betaína 58,00 Kollidon CL 6,00 estearato de magnésio 4,00 Aerosil 200 425,00 subtotal parte IR 833,00 ciprofloxacina-betaína 108,00 ácido succinico 108,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 21 ΡΕ1296685 16,00 estearato de magnésio 10,00 Aerosil 200 1075,00 subtotal parte CR 18,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP O o polietilenoglicol 400 O O dióxido de titânio 30,00 subtotal verniz 23 x 9,5 mm comprimido oval
Exemplo comparativo B
Teor em mg Produtos a incorporar 357,00 ciprofloxacina-betaina 58,00 Kollidon CL O O estearato de magnésio 4,00 Aerosil 200 425,00 subtotal parte IR 833,00 ciprofloxacina-betaina 108,00 ácido succinico 108,00 hidroxipropilmetilcelulose 3 cP 16,00 estearato de magnésio 10,00 Aerosil 200 1075,00 subtotal parte CR 18,00 hidroxipropilmetilcelulose 15 cP 6,00 polietilenoglicol 400 O o dióxido de titânio 30,00 subtotal verniz 23 x 9,5 mm comprimido oblongo 22 ΡΕ1296685
As preparações de acordo com a invenção dos exemplos 1 até 7 evidenciam em solução de HC1 0,1 N ou tampão acetato a pH 4,5 em equipamentos de libertação prolongada tradicionais (teste de Paddle USP) uma libertação bastante independente do pH, enquanto as preparações dos exemplos comparativos A e B evidenciam uma forte dependência do pH.
Lisboa, 24 de Abril de 2007

Claims (33)

  1. ΡΕ1296685 ι REIVINDICAÇÕES 1. Preparação para administração oral contendo um antibiótico de quinolona, caracterizada por conter uma mistura de a) um polímero inchável com água e b) uma mistura de pelo menos dois derivados do antibiótico de quinolona.
  2. 2. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero ter uma viscosidade de 5 até 400 x 10~3 Pa.s (5 até 400 cP) medida como solução aquosa a 2% em peso a 20°C.
  3. 3. Preparação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por adicionalmente incluir um adjuvante seleccionado do grupo contendo ácido orgânico, agente de desintegração, deslizantes e lubrificantes.
  4. 4. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por ser uma preparação combinada contendo uma parte de libertação rápida (parte IR) e uma parte de libertação prolongada (parte CR).
  5. 5. Preparação de acordo com a reivindicação precedente, caracterizada por a parte IR incluir antibió- 2 ΡΕ1296685 tico de quinolona, agente de desintegração, deslizante e lubrificante.
  6. 6. Preparação de acordo com uma das duas reivindicações precedentes, caracterizada por a parte CR incluir antibiótico de quinolona, polímero, ácido orgânico, deslizante e lubrificante.
  7. 7. Preparação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a parte IR conter antibiótico de quinolona, agente de desintegração, deslizante e lubrificante e a parte CR antibiótico de quinolona, polímero, ácido orgânico, deslizante e lubrificante.
  8. 8. Preparação de acordo com uma das reivindicações 4 a 7, caracterizada por a parte IR e a parte CR conterem uma mistura de dois derivados do antibiótico de quinolona.
  9. 9. Preparação de acordo com uma das reivindicações 4 a 8, caracterizada por a parte IR adicionalmente incluir ácido orgânico.
  10. 10. Preparação de acordo com uma das reivindicações 4 a 9 sob forma de um comprimido com duas camadas.
  11. 11. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por como mistura de dois derivados do antibiótico de quinolona incluir uma mistura 3 ΡΕ1296685 de um sal com uma base livre.
  12. 12. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por como mistura de dois derivados do antibiótico de quinolona incluir uma mistura de dois sais.
  13. 13. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o antibiótico de quinolona ser a ciprofloxacina.
  14. 14. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por os dois derivados serem cloridrato de ciprofloxacina e ciprofloxacina-betaina.
  15. 15. Preparação de acordo com a reivindicação precedente, caracterizada por o cloridrato de ciprofloxacina e a ciprofloxacina-betaina estarem incluídas numa proporção de peso de 1:20 até 20:1.
  16. 16. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o polímero ser selec-cionado do grupo incluindo polissacáridos, éter celulósico e seus sais de metais alcalinos, dextrinas, dextrano, pectinas, polioses, goma arábica, adragacanta, carrageno, galactomananos, algina, ácido algínico, alginatos, poli-péptidos, proteínas, derivados de quitina, polímeros totalmente sintéticos e suas misturas. 4 ΡΕ1296685
  17. 17. Preparação de acordo com a reivindicação precedente, caracterizada por o polímero ser a hidroxipro-pilmetilcelulose.
  18. 18. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter um ácido orgânico com 2 até 10 átomos de carbono e 1 até 4 grupos carboxilo.
  19. 19. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o ácido orgânico ser seleccionado do grupo incluindo ácido acético, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido cítrico.
  20. 20. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter polivinilpir-rolidona reticulada como agente de desintegração.
  21. 21. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter um deslizante seleccionado do grupo incluindo dióxido de silício coloi-dal, óleos vegetais hidrogenados, ácido esteárico, talco e suas misturas.
  22. 22. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter estearato de magnésio como lubrificante. 5 ΡΕ1296685
  23. 23. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o polímero ter uma viscosidade máxima de 75 x 10~3 Pa.s (75 cP) medida como uma solução aquosa a 2% em peso a 20°C.
  24. 24. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o polímero ser hidroxipropilmetilcelulose com uma viscosidade máxima de 75 x 10“3 Pa.s (75 cP) medida como uma solução aquosa a 2% em peso a 20°C.
  25. 25. Preparação de acordo com a das reivindicação precedente, caracterizada por a hidroxipropilmetilcelulose ter uma viscosidade máxima de 50 x 10"3 Pa.s (50 cP) medida como uma solução aquosa a 2% em peso a 20°C.
  26. 26. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter 2 a 20 partes em peso de mistura de princípio activo por parte em peso de polímero.
  27. 27. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter hidroxipropilmetilcelulose como polímero e 2 até 20 partes em peso de mistura de princípio activo por parte em peso de hidroxipropilmetilcelulose .
  28. 28. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter 500 até 1000 6 ΡΕ1296685 mg de antibiótico de quinolona, calculada como betaina, sob forma de monodose.
  29. 29. Processo para a preparação de uma formulação de acordo com uma das reivindicações precedentes, em que uma parte do principio activo é misturado com agente de desintegração, submetido a granulação e misturado com deslizante e lubrificante (parte IR), e uma parte adicional do principio activo é misturada com ácido orgânico e polímero, submetida a granulação e misturada com deslizante e lubrificante (parte CR), e as partes IR e CR são submetidas a compressão em comprimidos combinados e opcionalmente os comprimidos resultantes são envernizados.
  30. 30. Processo de acordo com a reivindicação precedente, em que uma parte do princípio activo é misturado com agente de desintegração, submetido a granulação e misturado com deslizante e lubrificante (parte IR), e uma parte adicional do princípio activo é misturada com ácido e hidroxipropilmetilcelulose, submetida a granulação e misturada com deslizante e lubrificante (parte CR), e as partes IR e CR são submetidas a compressão em comprimidos combinados e opcionalmente os comprimidos obtidos resultantes são envernizados.
  31. 31. Processo de acordo com uma das reivindicações 29 ou 30, caracterizado por a partir da parte IR e da parte CR serem obtidos comprimidos com duas camadas. 7 ΡΕ1296685
  32. 32. Processo de acordo com uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado por ser adicionado ácido orgânico à parte IR.
  33. 33. Preparação de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por libertar 80% do principio activo tanto em ácido clorídrico 0,1 N como também em tampão acetato a pH 4,5 pelo teste Paddle da USP XXIV com 50 rotações por minuto/37°C durante 1 até 4 horas. Lisboa, 24 de Abril de 2007
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