[go: up one dir, main page]

CZ301812B6 - Orálne aplikovatelný prípravek, obsahující chinolonová antibiotika a zpusob jeho výroby - Google Patents

Orálne aplikovatelný prípravek, obsahující chinolonová antibiotika a zpusob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ301812B6
CZ301812B6 CZ20024216A CZ20024216A CZ301812B6 CZ 301812 B6 CZ301812 B6 CZ 301812B6 CZ 20024216 A CZ20024216 A CZ 20024216A CZ 20024216 A CZ20024216 A CZ 20024216A CZ 301812 B6 CZ301812 B6 CZ 301812B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition according
polymer
acid
lubricant
glidant
Prior art date
Application number
CZ20024216A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20024216A3 (cs
Inventor
Kanikanti@Venkata-Rangarao
Rupp@Roland
Weber@Wolfgang
Deuringer@Peter
Henck@Jan-Olav
Stass@Heino
Nishioka@Takaaki
Katakawa@Yoshifumi
Taniguchi@Chika
Ichihashi@Hitoshi
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of CZ20024216A3 publication Critical patent/CZ20024216A3/cs
Publication of CZ301812B6 publication Critical patent/CZ301812B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Rešení se týká orálne aplikovatelných prípravku obsahujících chinolonová antibiotika se zpoždeným uvolnováním úcinné látky. Podle výhodného provedení prípravek obsahuje jako úcinnou látku smes volné chinolonové báze a její soli. Zvlášte výhodné jsou smesi ciprofloxacin hydrochloridu a ciprofloxacin betainu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká pevných, orálně aplikovatelných matricových přípravků s chinolonovými antibiotiky se zpožděným uvolňováním a způsobu jejich výroby.
ío Dosavadní stav techniky
Účinné látky ze skupiny chinolonů se již dlouhou dobu používají jako antibiotika se Širokým spektrem, a na trhu jsou dostupné četné podávači formy, jako např. tablety, infúzní roztoky, oční kapky atd.
Pro četná léčiva, tedy i ze skupiny chinolonů, jsou žádoucí kompozice, které při podávání jednou denně zajišťují kontrolované, dlouhotrvající a rovnoměrné uvolňování účinné látky. Tím způsobem mohou být požadované koncentrace účinné látky v plazmě (následně: „plazmová hladina“) a terapeutické účinky udržovány po dlouhý časový úsek bez velkých výkyvů. Přípravky, které uvolňují účinnou látku tímto způsobem po delší časový úsek, se označují jako přípravky s prodlouženým účinkem nebo se zpožděným uvolňováním (Controlied-Release, CR-přípravky).
Je však velmi obtížné vyvinout orálně podávatelné chinolonové přípravky, které navzdory podávání pouze jednou denně garantují dostatečně vysoké antibiotické účinky; pacient proto musí brát alespoň dvě dávky denně. Je však žádoucí, snížit frekvenci podávání těchto chinolonových antibiotik na jedenkrát denně.
Pro výrobu přípravků s řízeným uvolňováním účinné látky jsou v zásadě známy různé techniky. Často se usiluje o to, ponechat přípravek v žaludku po delší časový úsek, aby byla umožněna rychlá a úplná resorpce účinné látky, jejíž účinek má být prodloužen, v resorpčním okně (tzn. v úseku trávicího traktu, ve kterém probíhá absorpce). Doba zdržení však silně závisí na druhu a výživné hodnotě v žaludku se nacházející potravy (S. $. Davis v G. Hardy aj., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England 1989). Pro prodloužení doby zdržení v žaludku byly vyzkoušeny různé kompozice, které buď
a) zvyšují hustotu přípravku (EP-A 265 061)
b) používají speciální přísady jako například amoniummyristat, který, jak známo, zpomaluje další transport přípravku do trávicího traktu (R. Gróning; G. Heung, Int. J. Pharm. 56, 111(1989)),
c) používají přípravky bobtnající v žaludku (balónkové tablety) (Agyilirah aj., Int. J. Pharm. 75, 241(1991)),
d) používají přípravky s velkým prostorovým objemem (EP-A 235 718), nebo
e) používají bioaktivní přípravky, které s výhodou ulpívají na sliznicích trávicího traktu (R. Khosla, S. S. Davis, J. Pharm. Pharmacol. 39,47(1987)).
Jiná technika prodloužení účinku využívá matrici z hydrofilních polymerů a popřípadě farma50 ceutických pomocných látek, ve které je účinná látka zabudována. Ve vodném prostředí bobtná polymer na gel, který pak (spolu s těžko rozpustnou účinnou látkou) pomalu eroduje nebo skrze který (dobře rozpustná účinná látka) difunduje. Polymer může být hydrofílní, hydrofobní nebo směsný hydrofilně hydrofobní. Zatím jsou matricové tablety velmi oblíbeny, neboť jsou poměrně levné a dobře snášenlivé, a mohou být vyrobeny na obvyklém zařízení.
-1 CZ 301812 B6
Jiný způsob spočívá v použití pufrovaných nebo na pH citlivých obálek, které dovolují řízené uvolňování v určitých úsecích trávicího traktu.
Technicky náročný způsob spočívá v použití osmotických systémů (OROS), které fungují podle následujícího principu: Skrze membránu propustnou pro vodu proniká voda pomalu do tablety a způsobuje tam nabobtnání bobtnatelné složky; tlak vzniklý zvětšením objemu vyhání účinnou látku z tablety otvorem, pro tento účel uspořádaným.
Všechny tyto techniky mají nevýhody, zejména drahé a složité způsoby výroby, proměnlivost jak i o mezi jedinci, tak u jedince, nebo závislost požadovaného účinku na držení těla.
Při výrobě přípravků s prodlouženým účinkem je také třeba dbát na to, kde může probíhat resorpce účinné látky: Čím menší je resorpční okno, tím obtížnější je výroba přípravku s prodlouženým účinkem. Chinolony jako ciprofloxacin se například resorbují převážně v horní části tenkého střeva (dvanáctemíku); resorpce ve spodní části tenkého střeva a v tlustém střevě je podstatně menší (S. Harder aj., Br. J. Clin. Pharmacol. 30, 35-39 (1990)). Proto musí být účinná látka, pro dosažení maximální biologické využitelnosti, uvolněna předtím, než přípravek opustí toto resorpční okno. Kromě toho je třeba brát v úvahu vliv hodnoty pH okolního média na rozpustnost chinolonových účinných látek; ta klesá s rostoucím pH.
Ve spisech US 5 286 754 a WO 99/15172 jsou popsané orálně aplikovatelné preparáty s chinolinovým antibiotikem s protahovaným účinkem, ty však obsahují jedno antibiotikum a jsou určené k podávání dvakrát denně.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu proto bylo poskytnout jednoduché přípravky s chinolonovými antibiotiky s prodlouženým účinkem, které při podávání jednou denně zajišťují dostatečný terapeutický úči30 nek.
Předmětem vynálezu je orálně aplikovatelný přípravek obsahující chinolonové antibiotikum, vyznačující se tím, že obsahuje směs
a) ve vodě bobtnajícího polymeru a
b) směsi alespoň dvou derivátů chinolonového antibiotika.
Tento orálně aplikovatelný antibiotický matricový přípravek, obsahující chinolonovou účinnou látku se také vyznačuje tím, že jak v 0,lN kyselině solné, tak také v octanovém pufru při pH 4,5 při testu podle amerického lékopisu (USP XXIV Paddletest) při 50 otáčkách za minutu při 37 °C uvolňuje 80 % účinné látky v průběhu 1 až 4 hodin. Aby bylo zamezeno vyplavání tablety při testu, může být umístěn v drátěné kleci, jak je popsáno například v japonském lékopisu.
Pojem „chinolonová účinná látka“ označuje v rámci předloženého vynálezu skupinu látek s chinolonovou kostrou, použitelných jako antiinfektiva, zejména chinolonkarboxylové kyseliny. Výhodné chinolonové účinné látky zahrnují ciprofloxacin, olamufloxacin, clinafloxacin, trovafloxacin, cadrofloxacin, alatrofloxacinmesylát, gatifloxacin, rufloxacin, sparfloxacin, levofloxacin, irloxacin, grepafloxacin, moxifloxacin, prulifloxacín, pazufloxacin, gemifloxacin, sita50 floxacin, tosulfoxacin, amifloxacin, lomeťloxacin, R-lomefloxacin a nitrosoxacin-A. Výhodná chinolonová účinná látka je ciprofloxacin a jeho hydráty.
Pojem „chinolonová účinná látka“ zahrnuje v rámci předloženého vynálezu také deriváty chinolonu, které teprve v těle uvolňují aktivní látky (tzv. prekurzory léčiv), např. ester kyseliny chino55 lonkarboxylové.
. 9 _
CZ 3U1812 B6
Podle výhodného provedení obsahují přípravky podle vynálezu jako účinnou látku kombinaci, s výhodou směs, dvou různých derivátů chinolonu. Příkladem tohoto provedení vynálezu může být přípravek, který jako účinnou látku obsahuje směs dvou různých solí chinolonu.
Výhodné provedení představují přípravky, které jako účinnou látku obsahují směs volné chinolonové báze a její soli. Zvláště výhodné jsou směsi ciprofloxacin hydrochloridu a ciprofloxacin betainu.
Ciprofloxacin hydrochlorid je například při nízkých hodnotách pH dobře rozpustný; jeho rozpustnost je však při hodnotě pH trávicího traktu (> 6,5) podstatně snížena. Ukázalo se však, že směsi ciprofloxacin hydrochloridu a ciprofloxacinové báze (betainu) ve hmotnostním poměru 1:20 až 20:1, zejména 1:10 až 10:1, se ze směsi uvolňují do značné míry nezávisle na pH (v rozmezí pH 1 až 4,5). Stejný efekt je možno docílit také tím, že se použijí směsi jiných derivátů, např. solí, bází nebo prekurzorů účinné látky. Směsi stereoizomerů naproti tomu nespadají do pojmu „kombinace dvou různých derivátů chinolonu“, směsi hydrátu a anhydrátu však ano.
Zvláštní provedení přípravků podle vynálezu představují matricové tablety. Výhodné matricové tablety obsahují část se zpožděným uvolňováním (CR-část) a rychle se uvolňující část (IR-část).
Jako zpožďující polymery pro matrici jsou vhodné ve vodě bobtnatelné polymery, např. polysacharidy jako například škroby deriváty škrobů (kukuřičný, pšeničný, rýžový, bramborový škrob, karboxymethylškroby, glykolát sodného Škrobu), ethery celulózy jako například alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy a jejich soli alkalických kovů (methylhydroxyethyl-, hydroxypropyl-, natři umkarboxy methy lcelulóza, zesíťovaná karboxymethyl25 celulóza), dextrin, dextran, pektin, polyózy, arabská guma, tragant, karagenan, galaktomanany jako například guarová pryskyřice, algin, alginová kyselina a algináty, polypeptidy a proteiny jako například želatina a kasein, dále deriváty chitinu jako například chitosan, zcela syntetické polymery jako kopolymery kysel iny(meth)akrylové (kopolymery methy ímethakrylátu, hydroxymethylmethakrylátu), polyvinylalkohol, nezesíťovaný polyvinylpyrrolidon a kopolymery vinyl30 pyrrolidonu a směsi uvedených sloučenin. Protože polymery bobtnatelné ve vodě v přítomnosti vody tvoří gely, je možno je označovat také jako „gelotvomé polymery“.
Často se pro přípravky s prodlouženým účinkem používají vysoce viskózní polymery. V rámci vynálezu však bylo zjištěno, že nízkoviskózní polymery pozitivně ovlivňují uvolňování účinné látky z přípravku. V zásadě je možno pro zpoždění uvolňování použít všechny hydrofílní polymery s nízkou viskozitou. Pojem „nízkoviskózní“ v rámci vynálezu znamená (zdánlivou) viskozitu 5 až 400 mPa.s (cP), s výhodou maximálně 75 cP, zejména maximálně 50 cP, měřeno rotačním viskozimetrem, jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C.
Zvláště výhodná je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC). Zvláště výhodná je HPMC podle amerického lékopisu XXIV-specifíkace 2910, tzn. s methoxy-podílem 28 až 30 % hmotn. a s hydroxypropoxy—podílem 7 až 12 % hmotn., např. Metolose® 60SH (Shinetsu, Japonsko). Požadovaný stupeň zpoždění uvolňování přísady může být nastaven volbou viskozity a množství HPMC.
Výhodná HPMC má viskozitu 5 až 400 mPa.s (cP), s výhodou maximálně 75 mPa.s (cP), zejména maximálně 50 mPa.s (cP) (měřeno rotačním viskozimetrem, jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C).
Podíl hydrofílního polymeru, s výhodou HPMC, se může měnit v širokých mezích. S výhodou se použije 1 hmotnostní díl polymeru na 2 až 20, s výhodou 5 až 15, hmotnostních dílů účinné látky.
Pro zajištění uvolňování účinné látky z dávkovači formy i v tenkém střevě, a pro udržení hodnoty pH vnější vrstvy a okolí přípravku v kyselé oblasti a tím pro zabránění rizika srážení účinné látky při vyšším pH trávicí tekutiny, se může do přípravku zapracovat organická kyselina Ge-li pří-3CZ 301812 B6 tomna, s výhodou do zpožďovací Části); tím způsobem je připravena účinná látka ve formě schopné resorpce. Ktomu účelu výhodné organické kyseliny mají 2 až 10 atomů C a 1 až 4 karboxylové skupiny, jako například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina citrónová.
Vedle účinné látky, hydrofilního polymeru zpožďujícího uvolňování a popřípadě organické kyseliny mohou přípravky podle vynálezu obsahovat také bubřidlo, např. zesíťovaný polyvinylpyrrolidon jako ®Kollidon CL, kluzní prostředky, např. koloídní oxid křemičitý jako ®Aerosil, hydrogenované rostlinné oleje, kyselinu stearovou, talek nebo jejich směsi, mazadla, např. stearát ío hořečnatý, jakož i popřípadě jiné pomocné látky. Kluzní prostředky i mazadla jsou s výhodou zapracovány do granulátu před tabletováním.
Tablety mohou být následně potahovány, pro maskování případně hořké příchuti účinné látky, pro ochranu účinné látky před účinkem světla a/nebo pro zlepšení estetického vzhledu tablet.
Potahování se může provádět např. nastříkáním vodné suspenze zfilmotvomých látek, např.
HPMC, změkčovadle, např. polyethylenglykolu, a pigmentů rozptylujících světlo a absorbujících světlo, např. oxidu titaničitého. Pro vysušení vody se může při potahování směrovat na tablety horký vzduch.
S popsanými složkami je možno vyrobit přípravky s prodlouženým účinkem. Kromě zpožděného podílu (CR-podíl) může být použit také rychle se uvolňující podíl (IR—podíl) pro získání rychlého vyplavování a vysoké plazmové hladiny. Přípravky s rychlým uvolňováním (IR-přípravky) se v rámci vynálezu rozumí takové, které uvolňují účinnou látku při testu podle amerického lékopisu (USP XXIV Paddle-test) libovolně rychle, s výhodou během 3 minut až méně než 60 minut.
Rychlé uvolňování může být řízeno prostřednictvím změn složení, např. změnami obsahu bubřidla, nebo řízením výrobních parametrů v určitých mezích. Rychle se uvolňující podíly přípravku podle vynálezu nemusí nezbytně obsahovat dva různé deriváty chinolinu.
Je také možné vyrobit kombinované přípravky, které v jediné dávkovači formě obsahují příprav30 ky s různými profily uvolňování. Tak mohou být použity přípravky s různými profily uvolňování, aby bylo možno řídit časový průběh plazmové hladiny. „Kombinovanými přípravky“ se ve smyslu vynálezu se rozumí nejen jednotlivé jednotkové dávkovači formy (tzv. fixní kombinace) a kombinovaná balení, která obsahují navzájem odděleně vždy přípravek s rozdílným profilem uvolňováním, nýbrž také současně nebo časově posunuté aplikované IR- nebo CR-podíly, pokud se používají k léčení nebo profylaxi téže nemoci.
Předmětem vynálezu je také kombinovaný přípravek, který má rychle se uvolňující podíl a zpožděný podíl, např. ve formě dvouvrstvé tablety.
Rychle se uvolňující podíl může obsahovat chinolonovou účinnou látku (např. ciprofloxacin hydrochlorid a ciprofloxacin betain), bubridlo (např. zesíťovaný polyvinylpyrrolidon jako například Kollidon® CL), kluzný prostředek (koloídní oxid křemičitý, např. Aerosil®) a mazadlo (např. stearát hořečnatý), jakož i popřípadě organickou kyselinu nebo jiné pomocné látky. Zpožděný podíl může obsahovat účinnou látku (ciprofloxacin hydrochlorid a ciprofloxacin betain), zpož45 ďující polymer (např. HPMC s nízkou viskozitou), organickou kyselinu (např. kyselinu jantarovou), kluzný prostředek (např. koloídní oxid křemičitý) a mazadlo (např. stearát hořečnatý) a popřípadě další pomocné látky. Výchozí materiály pro rychle se uvolňující a zpožděný podíl mohou být před tabletováním granulovány (např. pomocí mokrých nebo suchých granulačních technik). Granulát se může smíchat s kluzným prostředkem nebo mazadlem na granulát schopný zhutnění (ready-to-compress). Granulát obou vrstev může (např. za použití obvyklých dvouvrstvově tabletovacích strojů) na dvouvrstvé tablety. Část kluzného prostředku může být také granulována.
Protože přídavek organické kyseliny zvyšuje rychlost uvolňování účinné látky, zejména ciprofloxacin hydrochloridu a betainu, je možno doporučit přidání IR-podílu organické kyseliny.
-4CZ 3U1812 B6
Přípravky s prodlouženým účinkem podle vynálezu obsahují účelně 500 až 1000 mg účinné látky, počítáno jako betain, na jednotkovou dávkovači formu. „Jednotkovou dávkovači formou“ se rozumí přípravky, které se podávají jako jednotlivé dávky, např. tablety, dražé nebo kapsle.
Pro výrobu přípravků s prodlouženým účinkem podle vynálezu s IR- a CR-podílem je možno použít například následující způsob: Pro výrobu IR-podílu se účinná látka (s výhodou jako směs dvou derivátů) smísí s bubřidlem, zejména Kollidonem CL, granuluje, a smísí s kluzným prostředkem, zejména aerosilem, a mazadlem, zejména stearátem hořečnatým, aby byl nejprve zísio kán IR-granulát schopný zhutnění (ready-to-compress). Pro zpožděný podíl se účinná látka (jako směs dvou derivátů) smísí s kyselinou, např. kyselinou jantarovou, a gelotvomým polymerem, zejména HPMC, a granuluje.Tento CR-granulát se smísí s kluzným prostředkem, zejména Aerosilem®, a mazadlem, zejména stearátem hořečnatým, aby byl získán CR-granulát schopný zhutnění (ready-to-compress). CR-granulát a IR-granulát se tabletuje na obvyklém dvouvrstvo15 vě tabletovacím stroji na dvouvrstvé tablety. Získané tablety se pak mohou potahovat.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení objasňují předmět vynálezu za pomocí dvouvrstvých tablet, aniž by však vynález na tento příklad omezovaly.
Příklad 1
Množství v mg Výchozí látky
366,70 ciprofloxacin hydrochlorid
41,70 ciprofloxacin betain
46,700 Kollidon CL”
4,30 Aerosil 200”*
4,70 stearát hořečnatý
464,10 Celkem IR-podíl
302,70 ciprofloxacin hydrochlorid
464,30 ciprofloxacin betain
125,40 kyselina jantarová
103,10 hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s (cP)*
5,20 Aerosil 200*
9,30 stearát hořečnatý
1010,00 Celkem CR-podíl
-5CZ 301812 B6
18,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s (cP)
6,00 Oxid titaničitý
6,00 polyethylenglykol 400**
30,00 Celkem lak
23x9,5 mm podlouhlá tableta
* viskozita měřená jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C ** zesíťovaný polyvinylpyrolidon *** koloidní oxid křemičitý, měrný povrch 200 m2/g **** číselný údaj se týká střední molekulové hmotnosti
Příklad 2
Množství v mg Výchozí látky
183,40 ciprofloxacin hydrochlorid
20,90 ciprofloxacin betain
22,30 Kollidon CL
2,30 stearát horečnatý
1,10 Aerosil 200
230,00 Celkem IR-podíl
151,40 ciprofloxacin hydrochlorid
232,10 ciprofloxacin betain
64,00 kyselina jantarová
52,30 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
7,60 stearát horečnatý
2,60 Aerosil 200
510,00 Celkem CR-podíl
12,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s (cP)
4,00 polyethylenglykol 400
4,00 Oxid titaničitý
20,00 Celkem lak
19x8 mm podlouhlá tableta
-6OU1O1A ου
Příklad 3
Množství v mg Výchozí látky
183,40 ciprofloxacin hydrochlorid
20,90 ciprofloxacin betain
22,30 Kollidon CL
2,30 stearát hořečnatý
1,10 Aerosil 200
230,00 Celkem IR-podíl
151,40 ciprofloxacin hydrochlorid
232,10 ciprofloxacin betain
65,10 kyselina jantarová
73,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
10,70 stearát horečnatý
2,70 Aerosil 200
535,00 Celkem CR-podíl
12,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
4,00 polyethylenglykol 3350
4,00 Oxid titaničítý
20,00 Celkem lak
19x8 mm podlouhlá tableta
Příklad 4
Množství v mg Výchozí látky
183,40 ciprofloxacin hydrochlorid
20,9 ciprofloxacin betain
22,30 Kollidon CL
2,30 stearát horečnatý
1,10 Aerosil 200
230,00 Celkem IR-podíl
151,40 ciprofloxacin hydrochlorid
232,10 ciprofloxacin betain
64,00 kyselina jantarová
-7CZ 301812 B6
72,00 hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s(cP)
7,90 stearát hořečnatý
2,60 Aerosil 200
530,00 Celkem CR-podíl
12,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
4,00 polyethylenglykol 400
4,00 Oxid titaničitý
20,00 Celkem lak
19x8 mm podlouhlá tableta
Příklad 5
Množství v mg Výchozí látky
262,00 ciprofloxacin hydrochlorid
29,80 ciprofloxacin betain
8,90 kyselina jantarová
42,20 Kollidon CL
1,80 Aerosil 200
5,30 stearát hořečnatý
350,00 Celkem IR-podíl
116,40 ciprofloxacin hydrochlorid
178,50 ciprofloxacin betain
134,00 kyselina jantarová
87,80 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
2,70 Aerosil 200
10,60 stearát hořečnatý
530,00 Celkem CR-podíl
12,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
4,00 polyethylenglykol 400
4,00 Oxid titaničitý
20,00 Celkem lak
19x8 mm podlouhlá tableta
-8CZ JU1812 BÓ
Příklad 6
Množství v mg Výchozí látky
183,40 ciprofloxacín hydrochlorid
20,90 ciprofloxacin betain
6,20 kyselina jantarová
24,700 Kollidon CL
1,20 Aerosil 200
3,60 stearát horečnatý
240,00 Celkem IR-podíl
151,40 ciprofloxacin hydrochlorid
232,10 ciprofloxacin betain
174,00 kyselina jantarová
95,70 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
3,40 Aerosil 200
13,40 stearát horečnatý
670,00 Celkem ČR-podíl
12,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa,s(cP)
4,00 polyethylenglykol 400
4,00 Oxid titaničitý
20,00 Celkem lak
19x8 mm podlouhlá tableta
Příklad 7
Množství v mg Výchozí látky
366,70 ciprofloxacin hydrochlorid
41,70 ciprofloxacin betain
46,60 Kollidon CL
4,70 stearát hořečnatý
2,30 Aerosil 200
462,00 Celkem IR-podíl
302,70 ciprofloxacin hydrochlorid
464,30 ciprofloxacin betain
-9CZ 301812 B6
125,30 kyselina jantarová
103,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
20,50 stearát horečnatý
5,20 Aerosil 200
1021,00 Celkem CR-podíl
18,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s (cP)
6,00 polyethylenglykol 3350
6,00 Oxid titaničitý
30,00 Celkem lak
23x9,5 mm podlouhlá tableta
Srovnávací příklad A
Množství v mg Výchozí látky
357,00 ciprofloxacin betain
58,00 Kollidon CL
6,00 stearát hořečnatý
4,00 Aerosil 200
425,00 Celkem IR-podíl
833,00 ciprofloxacin betain
108,00 kyselina jantarová
108,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s (cP)
16,00 stearát hořečnatý
10,00 Aerosil 200
1075,00 Celkem CR-podíl
18,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s(cP)
6,00 polyethylenglykol 400
6,00 Oxid titaničitý
30,00 Celkem lak
23x9,5 mm podlouhlá tableta
-10CZ 3U18I2 B6
Srovnávací příklad B
Množství v mg Výchozí látky
357,00 ciprofloxacin betain
58,00 Kollidon CL
6,00 stearát hořečnatý
4,00 Aerosil 200
425,00 Celkem IR-podíl
833,00 ciprofloxacin betain
108,00 kyselina jantarová
108,00 hydroxypropylmethylcelulóza 3 mPa.s (cP)
16,00 stearát hořečnatý
10,00 Aerosil 200
1075,00 Celkem CR-podíl
18,00 hydroxypropylmethylcelulóza 15 mPa.s (cP)
6,00 polyethylenglykol 400
6,00 Oxid titaničitý
30,00 Celkem lak
23x9,5 mm podlouhlá tableta
Přípravky podle vynálezu podle příkladů 1 až 7 vykazují v O,1N kyselině solné nebo v octanovém pufru při pH 4,5 při obvyklém testu uvolňování podle amerického lékopisu (USP-Paddle-test) uvolňování do značné míry nezávislé na pH, zatímco přípravky podle srovnávacích příkladů A a B vykazují silnou závislost na pH.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Orálně aplikovatelný přípravek, obsahující chinolonové antibiotikum, vyznačující se t í m , že obsahuje směs
a) ve vodě bobtnajícího polymeru, a
b) směsi alespoň dvou derivátů chinolonového antibiotika.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer má viskositu 5 až 400 x 10“3 Pa.s (5 až 400 cP), měřeno jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje 25 pomocnou látku, zvolenou ze skupiny zahrnující organické kyseliny, desintegrační činidla, kluzné prostředky a maziva.
-11CZ 301812 B6
4. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že přípravek je vytvořený jako kombinovaný preparát, obsahující rychle se uvolňující podíl (IR-podíl) a opožděný podíl (CR-podíl).
5. Přípravek podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že IR-podíl obsahuje chínolonové antibiotikum, desintegraění látku, kluzný prostředek a mazivo.
6. Přípravek podle jednoho nebo obou předcházejících nároků, vyznačující se tím, io že CR-podíl obsahuje chínolonové antibiotikum, polymer, organickou kyselinu, kluzný prostředek a mazivo.
7. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že IR-podíl obsahuje chínolonové antibiotikum, desintegrační látku, kluzný prostředek a mazivo, a CR-podíl obsahuje chínolonové
15 antibiotikum, polymer, organickou kyselinu, kluzný prostředek a mazivo.
8. Přípravek podle některého z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že IR-podíl a CR-podíl obsahují vždy směs dvou derivátů chinolonového antibiotika.
20
9. Přípravek podle některého z nároků 4až 8, vyznačující se tím, že IR-podíl obsahuje dodatečně organickou kyselinu.
10. Přípravek podle některého z nároků 4 až 9 ve formě dvouvrstvé tablety.
25
11. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako směs dvou derivátů chinolonového antibiotika obsahuje směs soli s volnou bází.
12. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako směs dvou derivátů chinolonového antibiotika obsahuje směs dvou solí.
13. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že chínolonové antibiotikum je ciprofloxacin.
14. Přípravek podle některého z předcházejících nároků , vyznačující se tím, že dva 35 deriváty jsou ciprofloxacin-hydrochlorid a ciprofloxacin-betain.
15. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že ciprofloxacin-hydrochlorid a ciprofloxacin-betain jsou obsažené ve hmotnostním poměru 1 : 20 až 20: 1.
16. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer je zvolený ze skupiny zahrnující polysacharidy, ethery celulózy a jejich soli s alkalickými kovy, dextriny, dextran, pektiny, polyosen, arabskou gumu, tragant, carrageen, gaíaktomannany, algin, alginovou kyselinu, algináty, polypeptidy, proteiny, deriváty chitinu, plně
45 syntetické polymery a jejich směsi.
17. Přípravek podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že polymer je hydroxypropy 1 methy lce I u lóza,
50
18. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje organickou kyselinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy a s 1 až 4 karboxy skupinami.
19. Přípravek podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že organická kyselina je zvolená ze skupiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu malonovou, kyselinu jantarovou,
55 kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou a kyselinu citrónovou.
-12CZ 3U1812 B6
20. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako desintegrační látku obsahuje zesítěný polyvinylpyrrolidon.
5
21. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje kluzný prostředek zvolený ze skupiny zahrnující koloidní oxid křemičitý, hydrogenované rostlinné oleje, kyselinu stearovou, mastek a jejich směsi.
22. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jako io mazivo obsahuje stearát horečnatý.
23. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymer má viskositu maximálně 75 x 10_íPa.s (75 cP), měřeno jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C.
24. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza s viskositou maximálně 75 x 10“3Pa.s (75 cP), měřeno jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C.
20 25. Přípravek podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulóza má viskozitu maximálně 50 x l0 3Pa,s (50 cP), měřeno jako hmotnostně 2% vodný roztok při 20 °C.
26. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že na
25 hmotnostní díl polymeru obsahuje 2 až 20 hmotnostních dílů směsi účinných látek,
27. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako polymer hydroxypropylmethylcelulózu, a na hmotnostní díl hydroxypropylmethylcelulózy obsahuje 2 až 20 hmotnostních dílů směsi účinných látek.
28. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 500 až 1000 mg chinolonového antibiotika, počítáno jako betain, pro single-unit dávkovou formu.
35
29. Způsob výroby přípravku podle některého z předcházejících nároků, při kterém se jedna část účinné látky smísí s desintegračním Činidlem, granuluje se a smísí se s kluzným prostředkem a mazivem (IR-podíl);
a druhá část účinné látky se smísí s organickou kyselinou a polymerem, granuluje se a smísí se s kluzným prostředkem a mazivem (CR-podíl);
40 a IR-podíl a CR-podíl se tabletují na kombinované tablety, a popřípadě se výsledné tablety lakují,
30. Způsob podle předcházejícího nároku, vyznačující se tím, že se jedna část účinné látky smísí s desintegračním Činidlem, granuluje se a smísí se s kluzným prostředkem a mazi45 vem (IR-podíl);
a druhá část účinné látky se smísí s kyselinou a s hydroxypropylmethylcelulózou jako polymerem, granuluje se a smísí se s kluzným prostředkem a mazivem (CR-podíl); a IR-podíl a CR-podíl se tabletují na kombinované tablety a výsledné tablety se lakují.
50
31. Způsob podle některého z nároků 29 nebo 30, vyznačující se tím, že se IR-podíl a CR-podíl tabletují na dvouvrstvé tablety.
32. Způsob podle některého z nároků 29až31, vyznačující se tím, že se do IRpodílu přimísí organická kyselina.
-13CZ 301812 B6
33. Přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jak v 0,1N kyselině solné, tak také v acetátovém pufru při pH 4,5 při testu podle amerického lékopisu (XXIV Paddle-test) při 50 otáčkách za minutu při 37 °C uvolňuje 80 % účinné látky v průběhu 1
5 až 4 hodin.
CZ20024216A 2000-06-26 2001-06-13 Orálne aplikovatelný prípravek, obsahující chinolonová antibiotika a zpusob jeho výroby CZ301812B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031043A DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2000-06-26 Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024216A3 CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
CZ301812B6 true CZ301812B6 (cs) 2010-06-30

Family

ID=7646816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024216A CZ301812B6 (cs) 2000-06-26 2001-06-13 Orálne aplikovatelný prípravek, obsahující chinolonová antibiotika a zpusob jeho výroby

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7709022B2 (cs)
EP (1) EP1296685B1 (cs)
JP (1) JP4958373B2 (cs)
KR (1) KR100939617B1 (cs)
CN (1) CN1273138C (cs)
AR (1) AR029688A1 (cs)
AT (1) ATE355062T1 (cs)
AU (1) AU2001270573A1 (cs)
BG (1) BG65914B1 (cs)
BR (1) BRPI0111911B8 (cs)
CA (1) CA2414271C (cs)
CU (1) CU23264B7 (cs)
CY (1) CY1107574T1 (cs)
CZ (1) CZ301812B6 (cs)
DE (2) DE10031043A1 (cs)
DK (1) DK1296685T3 (cs)
DO (1) DOP2001000199A (cs)
EE (1) EE04992B1 (cs)
ES (1) ES2282270T3 (cs)
GT (1) GT200100126A (cs)
HN (1) HN2001000132A (cs)
HR (1) HRP20030050B1 (cs)
HU (1) HU229806B1 (cs)
IL (2) IL153333A0 (cs)
MA (1) MA25761A1 (cs)
MX (1) MXPA02012727A (cs)
MY (1) MY140994A (cs)
NO (1) NO325415B1 (cs)
NZ (1) NZ523352A (cs)
PE (1) PE20020207A1 (cs)
PL (1) PL203710B1 (cs)
PT (1) PT1296685E (cs)
RU (1) RU2332204C2 (cs)
SI (1) SI1296685T1 (cs)
SK (1) SK287384B6 (cs)
SV (1) SV2002000505A (cs)
TW (1) TWI279232B (cs)
UA (1) UA83616C2 (cs)
WO (1) WO2002000219A1 (cs)
ZA (1) ZA200210350B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN100381489C (zh) * 2002-06-25 2008-04-16 Mst有限公司 具有抗微生物或抗凝血性的聚合物树脂制剂及其制备方法
AU2004210399B2 (en) * 2003-02-10 2010-02-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs by locally applying fluoroquinolones
US7638138B2 (en) 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
CA2519287A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
US20070092566A1 (en) 2003-08-04 2007-04-26 Ryouichi Hoshino Oral sustained-release tablet
US7943585B2 (en) * 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
WO2006007323A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation Dosage forms for low solubility and/or low dissolution rate free acid pharmaceutical agents
WO2006060672A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Modified release ciprofloxacin compositions
JP5284777B2 (ja) * 2005-04-11 2013-09-11 アボット・ラボラトリーズ 難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物
EP1880722B1 (en) * 2006-07-19 2010-03-17 Tabuk Pharmaceutical Manufacturing Co. Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
NZ588695A (en) * 2008-03-21 2012-11-30 Mylan Pharmaceuticals Inc Extended release forumulation containing a wax and ciprofloxacin
BRPI1007945C8 (pt) * 2009-02-13 2021-05-25 Romark Laboratories Lc formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral
JP2012526726A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
US11033624B2 (en) * 2010-06-02 2021-06-15 Novaflux Inc. Medical item for prevention and treatment of ear infection
CN102247313A (zh) * 2010-06-11 2011-11-23 北京润德康医药技术有限公司 一种以莫西沙星为活性成分的口服缓释固体制剂
WO2015168642A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Labib Mohamed E Drug-releasing device usable in mucosal body cavities
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
US12097185B2 (en) * 2021-10-19 2024-09-24 Neurosense Therapeutics Ltd. Compositions comprising ciprofloxacin and celecoxib
CN120815189A (zh) * 2025-09-18 2025-10-21 浙江奥翔药业股份有限公司 一种西他沙星包衣片的包衣液配制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
WO1999015172A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951792A (en) 1959-11-18 1960-09-06 Smith Kline French Lab Sustained release pharmaceutical tablets
FR2100858B1 (cs) 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
US4122157A (en) 1977-03-04 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Nitrofurantoin sustained release tablet
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
FR2470599A1 (fr) 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4370313A (en) 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4530928A (en) 1982-01-13 1985-07-23 Merck & Co., Inc. Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate
US4440740A (en) 1982-04-26 1984-04-03 Merck & Co., Inc. α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
IT1198386B (it) 1982-07-06 1988-12-21 Lepetit Spa Un prodotto a rilascio protratto contenente il suloctidile
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4639458A (en) 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
NL8500724A (nl) 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US5188840A (en) 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4734285A (en) 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
DE3601566A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag Pharmazeutische zubereitungen von ciprofloxacin
JPS62195323A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Eisai Co Ltd 胃内滞留型粒子
ATE71293T1 (de) 1986-09-18 1992-01-15 London Pharmacy Innovation Arzneiformulierung.
US4869908A (en) 1987-01-09 1989-09-26 K.V. Pharmaceutical Co. Fibre formulations
US4786503A (en) 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
DE3720757A1 (de) 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5472710A (en) * 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
US5032406A (en) 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5085865A (en) 1989-04-12 1992-02-04 Warner-Lambert Company Sustained release pharmaceutical preparations containing an analgesic and a decongestant
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
IT1237904B (it) 1989-12-14 1993-06-18 Ubaldo Conte Compresse a rilascio a velocita' controllata delle sostanze attive
JPH0624959A (ja) * 1991-10-04 1994-02-01 Bayer Yakuhin Kk 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
JP2958731B2 (ja) * 1992-02-14 1999-10-06 日本特殊陶業株式会社 酸化アルミニウム基焼結体及びその製造方法
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
JP2686215B2 (ja) 1993-04-28 1997-12-08 信越化学工業株式会社 徐放性錠剤
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
CN1048628C (zh) 1995-07-06 2000-01-26 东北制药总厂 环丙沙星注射液的制备方法
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IN186245B (cs) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
PA8466701A1 (es) * 1998-01-21 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Comprimido de mesilato de trovafloxacino
AP1659A (en) 1998-09-14 2006-09-06 Ranbaxy Laboratories Ltd Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control.
IL149421A0 (en) 1999-11-02 2002-11-10 Depomed Inc Pharmaceutical compositions containing fed mode inducing agents
PT1251832E (pt) 2000-02-04 2007-01-31 Depomed Inc Forma de dosagem constituída por invólucro-e-núcleo que conduz a uma libertação do fármaco de ordem zero
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6780057B2 (en) * 2001-12-21 2004-08-24 Intel Corporation Coaxial dual pin sockets for high speed I/O applications

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286754A (en) * 1986-01-21 1994-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
WO1999015172A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung

Also Published As

Publication number Publication date
BG65914B1 (bg) 2010-05-31
EE04992B1 (et) 2008-04-15
HRP20030050A2 (en) 2004-06-30
DE10031043A1 (de) 2002-02-14
JP2004504278A (ja) 2004-02-12
NO325415B1 (no) 2008-04-21
HK1058479A1 (en) 2004-05-21
US8187632B2 (en) 2012-05-29
KR20030023883A (ko) 2003-03-20
GT200100126A (es) 2002-01-31
HUP0300953A2 (hu) 2003-08-28
PL360632A1 (en) 2004-09-20
RU2332204C2 (ru) 2008-08-27
MA25761A1 (fr) 2003-04-01
US20070065509A1 (en) 2007-03-22
UA83616C2 (uk) 2008-08-11
MXPA02012727A (es) 2003-05-14
CN1438889A (zh) 2003-08-27
HRP20030050B1 (en) 2011-07-31
MY140994A (en) 2010-02-12
WO2002000219A1 (de) 2002-01-03
EP1296685B1 (de) 2007-02-28
CZ20024216A3 (cs) 2003-04-16
SK18212002A3 (sk) 2003-04-01
PE20020207A1 (es) 2002-04-27
BR0111911A (pt) 2003-05-13
SI1296685T1 (sl) 2007-06-30
BG107372A (bg) 2003-09-30
PL203710B1 (pl) 2009-11-30
AR029688A1 (es) 2003-07-10
DE50112123D1 (de) 2007-04-12
HN2001000132A (es) 2001-09-11
ZA200210350B (en) 2004-02-10
US7780986B2 (en) 2010-08-24
NO20026160L (no) 2002-12-20
US20040024018A1 (en) 2004-02-05
AU2001270573A1 (en) 2002-01-08
US7709022B2 (en) 2010-05-04
PT1296685E (pt) 2007-05-31
DK1296685T3 (da) 2007-05-07
ATE355062T1 (de) 2006-03-15
EE200200707A (et) 2004-08-16
CA2414271A1 (en) 2002-12-23
SV2002000505A (es) 2002-12-02
EP1296685A1 (de) 2003-04-02
SK287384B6 (sk) 2010-08-09
HU229806B1 (en) 2014-07-28
US20070237824A1 (en) 2007-10-11
NO20026160D0 (no) 2002-12-20
BRPI0111911B8 (pt) 2021-05-25
CY1107574T1 (el) 2013-03-13
BRPI0111911B1 (pt) 2015-08-25
CA2414271C (en) 2005-09-27
IL153333A0 (en) 2003-07-06
KR100939617B1 (ko) 2010-02-01
TWI279232B (en) 2007-04-21
IL153333A (en) 2010-05-31
ES2282270T3 (es) 2007-10-16
CN1273138C (zh) 2006-09-06
NZ523352A (en) 2004-08-27
JP4958373B2 (ja) 2012-06-20
CU23264B7 (es) 2008-03-14
DOP2001000199A (es) 2002-05-15
HUP0300953A3 (en) 2009-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8187632B2 (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics
AU1203601A (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
WO2009027786A2 (en) Matrix dosage forms of varenicline
WO2022115056A1 (en) Sustained release formulation compositions comprising propiverine
EP3796908B1 (en) Controlled release propiverine formulations
WO2005065662A1 (en) Solid dosage formulations of galantamine
AU2008229994B2 (en) Sustained-Release Preparations Of Quinolone Antibiotics And Method For Preparation Thereof
WO2008050188A2 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof
HK1058479B (en) Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof
CN101784264A (zh) 用于延长释放的药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210613