NO326133B1

NO326133B1 - 6-substituerte pyrido-pyrimidiner, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO326133B1
Application number: NO20033540A
Authority: NO
Inventors: James Patrick Dunn; David Michael Goldstein; Jeffrey Jian Chen; Christophe Martin Stahl
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-02-12
Filing date: 2003-08-11
Publication date: 2008-10-06
Also published as: MXPA03007166A; HRP20030624B1; RU2003125887A; KR20040018254A; NO20033540D0; US6696566B2; CN1503672A; YU63703A; EP1361880B1; JP2004525896A; PL366918A1; BRPI0207172B8; PA8539201A1; IL156872A; ZA200305938B; SK11322003A3; WO2002064594A2; US7449581B2; ATE305303T1; BRPI0207172B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyridopyrimidiner og derivater derav. Spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 2,6-disubstituerte 7-okso-pyrido[2,3-d]pyrimidiner, en fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater omfattende samme og metoder for anvendelse av samme for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.

Mitogen-aktiverte proteinkinaser (MAP) er en familie av prolin-rettete serin/treonin-kinaser som aktiverer sine substrater ved dobbel fosforylering. Kinasene blir aktivert ved en rekke signaler omfattende næringsmessig og osmotisk stress, UV-lys, vekstfaktorer, endotoksin og inflammatoriske cytokiner. Én gruppe av MAP-kinaser er p38 kinasegruppen som omfatter forskjellige isoformer ( f. eks. p38oc, p39p, p38yog p388). p38 kinasene er ansvarlige for fosforylering av og aktivering av transkripsjonsfaktorer så vel som andre kinaser og blir aktivert ved fysisk og kjemisk stress, pro-inflammatoriske cytokiner og bakterielt lipopolysakkarid.

Viktigere er at produktene av p38 fosforyleringen er vist å mediere dannelse av inflammatoriske cytokiner, omfattende TNF og IL-1 og cyklooksygenase-2. Hver av disse cytokiner inngår i en rekke sykdommer og tilstander. For eksempel er TNF-a et cytokin produsert primært ved aktiverte monocytter og makrofager. For høy eller uregulert produksjon derav inngår som en forårsakende rolle i patogenesen av revmatoid artritt. Mer nylig er hemning av TNF-produksjon vist å ha bred anvendelse ved behandling av inflammasjon, inflammatorisk tarmsykdom, multippel sklerose og astma.

TNF inngår også i virale infeksjoner, så som HIV, influensavirus og herpesvirus omfattende herpes simplex virus type-1 (HSV-1), herpes simplex virus type-2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, human herpes virus-6 (HHV-6), human herpesvirus-7 (HHV-7), human herpesvirus-8 (HHV-8), pseudorabies og rhinotrakeitt, blant andre.

Tilsvarende blir IL-1 produsert av aktiverte monocytter og makrofager og spiller en rolle i mange patofysiologiske responser omfattende revmatoid artritt, feber og reduksjon av benresorpsjon.

I tillegg er involvering av p38 implisert ved slag, Alzheimer's sykdom, osteoartritt, lungeskade, septisk sjokk, angiogenese, dermatitt, psoriasis og atopisk dermatitt (se f.eks. J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000) 10(1)).

Hemning av disse cytokiner ved hemning av p38 kinase er fordelaktig for å kontrollere, redusere og lindre mange av disse sykdomstilstander.

Visse 6-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oner, -7-iminer og -7-tioner er beskrevet som inhibitorer av proteintyrosinkinase-mediert cellulær proliferasjon i WO 96/34867. Andre 6-aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidiner og naftyridiner er også beskrevet som inhibitorer av tyrosinkinase i WO 96/15128. 6-alkyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-oner er beskrevet som inhibitorer av cyclin-avhengige kinaser i WO 98/33798. Visse 4-amino-pyridopyrimidiner er beskrevet som inhibitorer av dihydrofolat-reduktase i EP 0 278 686A1.

Ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser representert ved Formel I

og II (oppsummering av oppfinnelsen):

eller farmasøytisk akseptable salter derav,

hvor:

Z er N eller CH;

W er NR2;

X<1>er O, NR<4>(hvor R<4>er hydrogen eller C,-C6-alkyl), 5 eller CR<5>R<6>hvor R<5>og R<6>uavhengig er hydrogen;

X<2>er O eller NR<7>;

Ar<1>er tienyl eller fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C|-C6-alkyl eller d-C6-alkoksy;

R2 er hydrogen, Ci-Cg-alkyl, C2-C7-acyl eller hydroksy-Ci-Cg-alkyl;

R<1>er: -hydrogen;

-fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-C i -C6-alkyl, C i -C6-alkyl; - tiazolyl eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl; - pyrazol eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkyl, OH - Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, C1-C6-alkoksykarbonylamino, piperazinyl (eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkyl eller fenyl- Ci-Cé-alkyl), imidazopyridinyl, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, C3-C7-cykloalkyl, di- Ci-C6-alkylamino, furyl, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), pyrazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-Cg-alkyl), oksazol (eventuelt substituert med én eller flere C]-C6-alkyl), Ci-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, C1-C6-alkoksykarbonyl, imidazotiazolyl, tiazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-Cg-alkyl), isoksazolyl (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), halogen, Ci-C6-alkylsulfonylamino; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C i-C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; - pyridinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, Ci-C6-alkyl;

R3 er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, amino, mono- C|-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino;

R7 er hydrogen eller CpCg-alkyl; og

R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkylsulfonyl, C(0)-R81(hvor R<81>er amino, mono- eller di-Ci-Cg-alkyamino).

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I eller II og en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller tilsetningsmiddel for denne.

Forbindelser med formel I og II og deres ovennevnte salter er inhibitorer av proteinkinaser og viser effektiv aktivitet mot p38 in vivo. De er også overraskende selektive mot p38 kinase i forhold til cyclin-avhengige kinaser og tyrosinkinaser. Derfor kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstilling av medikamenter for behandling av sykdommer mediert av de pro-inflammatoriske cytokiner så som TNF og IL-1. Således er et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse anvendelse av disse forbindelsene for fremstilling av medikamenter behandling av p38-medierte sykdommer eller tilstander hvor en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II blir administrert til en pasient med behov for slik behandling.

Enda et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en metode for fremstilling av forbindelsene beskrevet ovenfor og mellomprodukter med formelen under som er anvendelige for dette.

hvor:

Z er N eller CH;

X<1>er O, NR<4>(hvorR<4>er hydrogen eller C,-C6-alkyl), S eller CR<5>R6 hvor R<5>og R<6>

uavhengig er hydrogen;

X<2>erO;

Ar<1>er fenyl eller tienyl;

R er C i -C15-alkyl eller fenyl;

R<3>er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen,

amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-Cg-alkylamino;

hvor nevnte metode omfatter trinnene:

reagere et aldehyd med formelen:

med en arylforbindelse med formelen:

hvor

X<3>er -C(=0)-OR' og R' er alkyl,

under egnede betingelser for å produsere nevnte sulfidforbindelse.

Hvis ikke annet er spesifikt angitt i kravene, har de følgende betegnelser anvendt i beskrivelsen og kravene betydningene gitt nedenfor: "Acyl" betyr en rest -C(0)R, hvor R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl hvor alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og fenylalkyl er som definert her, eller mer spesifikt de i de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som dekker bare slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritets- søknader. Representative eksempler omfatter formyl, acetyl, cylcoheksylkarbonyl, cykloheksylmetylkarbonyl, benzoyl, benzylkarbonyl og lignende.

"Acylamino" betyr en rest -NR'C(0)R, hvor R' er hydrogen eller alkyl og R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, fenyl eller fenylalkyl, hvor alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og fenylalkyl er som definert her eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative

eksempler omfatter formylamino, acetylamino, cylcoheksylkarbonylamino, cykloheksylmetyl-karbonylamino, benzoylamino, benzylkarbonylamino og lignende.

"Alkoksy" betyr en rest -OR hvor R er en alkyl som definert her eller mer spesifikt de i de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy og lignende.

"Alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. metyl, etyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, wo-butyl, terf-butyl, pentyl og lignende.

"Alkylen" betyr en lineær mettet divalent hydrokarbonrest med ett til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet divalent hydrokarbonrest med tre til seks karbonatomer eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. metylen, etylen, 2,2-dimetyletylen, propylen, 2-metylpropylen, butylen, pentylen og lignende.

"Alkyltio" betyr en rest -SR hvor R er en alkyl som definert ovenfor eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio og lignende.

"Aryl" betyr en monovalent monocyklisk eller bicyklisk aromatisk hydrokarbonrest eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader som eventuelt er substituert uavhengig med

én eller flere substituenter, fortrinnsvis én, to eller tre substituenter, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, Y-C(0)-R (hvor Y er fraværende eller en alkylengruppe og R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, halogenalkoksy, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino eller dialkylamino), heteroalkyl, heteroalkyloksy, heteroalkylamino, halogen, nitro, cyano, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkylsulfonylamino, heteroalkylsulfonylamino, sulfonamido, metylendioksy, etylendioksy, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Mer spesifikt omfatter betegnelsen arylfenyl, klorfenyl, metoksyfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl og derivatene derav.

"Aryloksy" betyr en rest -OR hvor R er en aryl som definert her eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. fenoksy.

"Aryloksykarbonyl" betyr en rest R-C(=0)- hvor R er aryloksy eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. fenoksykarbonyl.

"Cykloalkyl" angir en mettet monovalent cyklisk hydrokarbonrest med tre til syv ringkarbonatomer eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, 4-metyl-cykloheksyl og lignende.

"Cykloalkylalkyl" betyr en rest -R<a>R<D>hvor Ra er en alkylengruppe og R^ er cykloalkylgruppe som definert her eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført

i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. cykloheksylmetyl og lignende.

"Substituert cykloalkyl" betyr en cykloalkylrest som definert her med ett, to eller tre (fortrinnsvis ett) ringhydrogenatomer uavhengig erstattet av cyano eller -Y-C(0)R (hvor Y er fraværende eller en alkylengruppe, og R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller eventuelt substituert fenyl) eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

"Dialkylamino" betyr en rest -NRR' hvor R og R' uavhengig representerer en alkyl, hydroksyalkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkylgruppe som definert her eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter dimetylamino, metyletylamino, di( 1 -metyletyl)amino, (metyl)(hydroksymetyl)amino, (cykloheksyl)(metyl)amino, (cykloheksyl)(etyl)amino, (cykloheksyl)(propyl)amino, (cykloheksylmetyl)(metyl)amino, (cykloheksylmetyl)(etyl)amino og lignende.

"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor og klor.

"Halogenalkyl" betyr alkyl substituert med én eller flere like eller forskjellige halogenatomer eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. -CH2CI, -CF3, -CH2CF3, - CH2CCI3og lignende.

"Heteroalkyl" betyr en alkylrest som definert her hvor ett, to eller tre hydrogenatomer er erstattet med en substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av - OR<a>, -N(0)„R<b>R<c>(hvor n er 0 eller 1 hvis Rb og R<c>begge er uavhengig alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl og 0 hvis ikke) og -S(0)nRd (hvor n er et helt tall fra 0 til 2), med den

forståelse at bindingspunktet til heteroalkylresten er gjennom et karbonatom, hvor Ra er hydrogen, acyl, alkoksykarbonyl, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl; Rb og R<c>uavhengig er av hverandre hydrogen, acyl, alkoksykarbonyl, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, mono- eller di-alkylaminosulfonyl, aminoalkyl, mono- eller di-alkylaminoalkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkylsulfonyl eller alkoksyalkylsulfonyl; og når n er 0, er Rd hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl eller eventuelt substituert fenyl og når n er 1 eller 2, er Rd alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, eventuelt substituert fenyl, amino, acylamino, monoalkylamino eller dialkylamino, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksy-l-hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksypropyl, 1-hydroksymetyletyl, 3-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksybutyl, 2-hydroksy-l-metylpropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylsulfonyletyl, aminosulfonylmetyl, aminosulfonyletyl, aminosulfonylpropyl, metylamino-sulfonylmetyl, metylaminosulfonyletyl, metylaminosulfonylpropyl og lignende.

"Heteroalkylkarbonyl" betyr gruppen Ra-C(=0)-, hvor Ra er en heteroalkyl gruppe eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter acetyloksymetylkarbonyl, aminometylkarbonyl, 4-acetyloksy-2,2-dimetyl-butan-2-oyl, 2-amino-4-metyl-pentan-2-oyl og lignende.

"Heteroalkyloksy" betyr gruppen Ra-0-, hvor Ra er en heteroalkylgruppe eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter (Me-C(=0)-0-CH2-0- og lignende.

"Heteroalkyloksykarbonyl" betyr gruppen Ra-C(=0), hvor Ra er en heteroalkyloksygruppe eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester

også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter 1-acetyloksy-metoksykarbonyl (Me-C(=0)-0-CH2-0-C(=0)-) og lignende.

"Heteroaryl" betyr en monovalent monocyklisk eller bicyklisk rest med 5 til 12 ringatomer som har minst én aromatisk ring inneholdende ett, to eller tre ring-heteroatomer valgt fra N, O eller S, idet de gjenværende ringatomer er C, med den forståelse at bindingspunktet til heteroarylresten vil være på en aromatisk ring eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Heteroaryl-ringen er eventuelt substituert uavhengig med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter, valgt fra alkyl, halogenalkyl, heteroalkyl, hydroksy, alkoksy, halogen, nitro eller cyano, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Mer spesifikt omfatter betegnelsen heteroaryl pyridyl, furanyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, triazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, tetrahydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotiazolyl, benzoisotiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, benzoksazolyl, kinolyl, tetrahydrokinolinyl, isokinolyl, benzimidazolyl, benzisoksazolyl eller benzotienyl, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, imidazo[2,l-b]tiazolyl og derivatene derav.

"Heteroaralkyl" betyr en rest -R<a>R^ hvor Ra er en alkylengruppe, og RD er en

heteroarylgruppe som definert her eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. pyridin-3-ylmetyl, imidazolyletyl,

pyridinyletyl, 3-(benzofuran-2-yl)propyl og lignende.

"Heteroalkylsubstituert cykloalkyl" betyr en cykloalkylrest som definert her hvor ett, to eller tre hydrogenatomer i cykloalkylresten er erstattet med en heteroalkylgruppe med den forståelse at heteroarylresten er bundet til cykloalkylresten via en karbon-karbon-

binding, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter 1-hydroksymetylcyklopentyl, 2-hydroksymetylcykloheksyl og lignende.

"Heterosubstituert cykloalkyl" betyr en cykloalkylrest som definert her hvor ett, to eller tre hydrogenatomer i cykloalkylresten er erstattet med en substituent uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydroksy, alkoksy, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino, okso (C=0), imino, hydroksimino (=NOH), NR'SC>2R<d>(hvor R' er hydrogen eller alkyl og Rd er alkyl, cykloalkyl, hydroksyalkyl, amino, monoalkylamino eller dialkylamino), -X-Y-C(0)R (hvor X er O eller NR', Y er alkylen eller fraværende, R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller eventuelt substituert fenyl og R' er H eller alkyl) eller -S(0)nR (hvor n er et helt tall fra 0 til 2) slik at når n er 0, er R hydrogen, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl eventuelt substituert fenyl eller tienyl og når n er 1 eller 2, er R alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, eventuelt substituert fenyl, tienyl, amino, acylamino, monoalkylamino eller dialkylamino, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter 2-, 3- eller 4-hydroksycykloheksyl, 2-, 3- eller 4-aminocykloheksyl, 2-, 3- eller 4-metansulfonamido-cykloheksyl og lignende, fortrinnsvis 4-hydroksycykloheksyl, 2-aminocykloheksyl eller 4-metansulfonamido-cykloheksyl.

"Heterosubstituert cykloalkyl-alkyl" betyr en rest R<a>R<b->hvor Ra er en heterosubstituert cykloalkylrest og R<b>er en alkylenrest, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

"Heterocykloamino" betyr en mettet monovalent cyklisk gruppe med 4 til 8 ringatomer, hvor ett ringatom er N og de gjenværende ringatomer er C, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare

dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatter piperidin og pyrrolidin.

"Heterocyklyl" betyr en mettet eller umettet ikke-aromatisk cyklisk rest med 3 til 8 ringatomer hvor ett eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O eller S(0)n(hvor n er et helt tall fra 0 til 2), idet de gjenværende ringatomer er C, hvor ett eller to C-atomer eventuelt kan erstattes av en karbonylgruppe, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Heterocyklylringen kan eventuelt være substituert uavhengig med én, to eller tre substituenter valgt fra alkyl, halogenalkyl, heteroalkyl, halogen, nitro, cyano, cyanoalkyl, hydroksy, alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aralkyl, -(X)„-C(0)R (hvor X er O eller NR', n er 0 eller 1, R er hydrogen, alkyl, halogenalkyl, hydroksy (når n er 0), alkoksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino eller eventuelt substituert fenyl og R' er H eller alkyl), -

alkylen-C(0)R<a>(hvor Ra er alkyl, OR eller NR'R"og R er hydrogen, alkyl eller halogenalkyl og R' og R" uavhengig er hydrogen eller alkyl) eller -S(0)„R (hvor n er et helt tall fra 0 til 2), slik at når n er 0, R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl og når n er 1 eller 2, er R alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, dialkylamino eller heteroalkyl, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Mer spesifikt omfatter betegnelsen heterocyklyl tetrahydropyranyl, piperidino, N-metylpiperidin-3-yl, piperazino, N-metylpyrrolidin-3-yl, 3-pyrrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-oksyd, tiomorfolino-l,l-dioksyd, 4-(l,l-diokso-tetrahydro-2//-tiopyranyl), pyrrolinyl, imidazolinyl, N-metansulfonyl-piperidin-4-yl og derivatene derav, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

"Heterocyklylalkyl" betyr en rest -R<a>R^ hvor Ra er en alkylengruppe og RD er en heterocyklylgruppe som definert ovenfor, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. tetrahydropyran-2-ylmetyl, 2- eller 3-piperidinylmetyl,3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propyl og lignende.

"(Heterocyklyl)(cykloalkyl)alkyl" betyr en alkylrest hvor to hydrogenatomer er erstattet med en heterocyklylgruppe og en cykloalkylgruppe, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

"(Heterocyklyl)(heteroaryl)alkyl" betyr en alkylrest hvor to hydrogenatomer er erstattet med en heterocycylgruppe og en heteroarylgruppe, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge

prioritetssøknader."Heterocyklyl spirocykloalkyl" betyr en spirorest bestående av en cykloalkylring og en heterocyklisk ring med hver ring som har 5 til 8 ringatomer og de to ringer som har bare ett karbonatom felles, med den forståelse at bindingspunktet for heterocyklylspirocykloalkylresten er via cykloalkylringen. Spiroresten blir dannet når to hydrogenatomer fra samme karbonatom i cykloalkylresten blir erstattet med en heterocyklylgruppe som definert her, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader og kan være eventuelt substituert med alkyl, hydroksy, hydroksyalkyl eller okso, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

Eksempler omfatter l,4-dioksaspiro[4,5]decan-8-yl, l,3-diazaspiro[4,5]decan-8-yl, 2,4-dion-l,3-diaza-spiro[4,5]decan-8-yl, l,5-dioksa-spiro[5,5]undecan-9-yl, (3-hydroksymetyl-3-metyl)-l,5-dioksa-spiro[5,5]undecan-9-yl og lignende.

"Hydroksyalkyl" betyr en alkylrest som definert her, substituert med én eller flere, fortrinnsvis én, to eller tre hydroksygrupper, forutsatt at samme karbonatom ikke bærer mer enn én hydroksygruppe, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader. Representative eksempler omfatterhydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2.3- dihydroksypropyl, 2-hydroksy-1 -hydroksymetyletyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3.4- dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, fortrinnsvis 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl og l-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl. Følgelig, som anvendt her, betegnelsen "hydroksyalkyl" blir anvendt for å definere en undergruppe av heteroalkylgrupper.

"Utgående gruppe" har betydningen som konvensjonelt forbindes med den i syntetisk organisk kjemi, dvs. et atom eller en gruppe som er i stand til å fortrenges med en nukleofil og omfatter halogen (så som klor, brom og jod), alkansulfonyloksy, arensulfonyloksy, alkylkarbonyloksy (f.eks. acetoksy), arylkarbonyloksy, mesyloksy, tosyloksy, trifluormetansulfonyloksy, aryloksy (f.eks. 2,4-dinitrofenoksy), metoksy, N,0-dimetylhydroksylamino og lignende, fortrinnsvis slike grupper som er spesifikt eksemplifisert her.

"Monoalkylamino" betyr en rest -NHR hvor R er en alkyl, hydroksyalkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkylgruppe som definert ovenfor, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader, f.eks. metylamino, (l-metyletyl)amino, hydroksymetylamino, cykloheksylamino, cykloheksyl-metylamino, cykloheksyletylamino og lignende.

"Eventuelt substituert fenyl" betyr en fenylring som eventuelt er substituert uavhengig med én eller flere substituenter, fortrinnsvis én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksy, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, heteroalkyl, halogen, nitro, cyano, amino, metylendioksy, etylendioksy og acyl, eller mer spesifikt de fra de spesifikke forbindelser oppført i de medfølgende tabeller eller som er beskrevet i eksemplene. Det skal være klart at disse rester også kan grupperes i en gruppe som bare dekker slike rester, men fra den første eller den andre prioritetssøknad eller fra begge prioritetssøknader.

"Farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" betyr et tilsetningsmiddel som er anvendelig ved fremstilling av et farmasøytisk preparat som generelt er sikkert, ikke-toksisk og hverken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter tilsemingsmidler som er akseptable for veterinærmedisinsk anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse. Et "farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel" som anvendt i beskrivelsen og kravene omfatter både ett og mer enn ett slikt tilsetningsmiddel.

"Farmasøytisk akseptabelt salt" av en forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har denønskede farmakologiske aktiviteten til stamforbindelsen. Slike salter omfatter: (1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etan-disulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre, kamfersulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]-okt-2-en-1 -karboksylsyre, glucoheptansyre, 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, laurylsulfonsyre, glukonsyre, glutaminsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, muconsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton til stede i stamforbindelsen enten blir erstattet med et metallion, f.eks. et alkalimetallion, et jordalkaliion eller en aluminiumion; eller coordinerer med en organisk base så som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, tromethamin, N-metylglucamin og lignende.

Betegnelsene "pro-drug" og "prodrug av" blir anvendt om hverandre og refererer til hvilken som helst forbindelse som frigjør et aktivt stam- medikament i henhold til Formel I eller II in vivo når et slikt prodrug blir administrert til et pattedyr. Prodrugs av en forbindelse med formel I eller II blir fremstilt ved modifikasjon av én eller flere funksjonelle gruppe(r) til stede i forbindelsen med formel I eller II på en slik måte at modifikasjonen(e) kan spaltes in vivo under frigjøring av stamforbindelsen. Prodrugs omfatter forbindelser med formel I eller II hvor en hydroksy-, amino-, sulfhydryl-, karboksy- eller karbonylgruppe i en forbindelse med formel I eller II er bundet til hvilken som helst gruppe som kan spaltes in vivo under regenerering av henholdsvis den fri hydroksyl-, amino- eller sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrugs omfatterestere (f.eks. acetat, dialkylaminoacetater, formiater, fosfater, sulfater og benzoatderivater) og karbamater (f.eks. N,N-dimetylaminokarbonyl) av funksjonelle hydroksy- grupper, estergrupper (f.eks. etylestere, morfolinoetanolestere) karboksylgrupper, N-acyl-derivater (f.eks. N-acetyl) N-Mannich-baser, Schiff-baser og enaminoner av aminogrupper, oksimer, acetaler, ketaler og enolestere av keton- og aldehyd-grupper i forbindelser med formel I eller II og lignende, Se Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" s. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

"Beskyttelsesgruppe" angir en gruppe av atomer som når de er bundet til en reaktiv gruppe i et molekyl masker, reduserer eller forhindrer denne reaktivitet. Eksempler på beskyttelsesgrupper kan finnes i T.W. Greene and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) og Harrison og Harrison et al., Compendium of Syntetic Organic Methods, bd. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Representative aminobeskyttelsesgrupper omfatter formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzyl, benzyloksykarbonyl (CBZ), tert-butoksykarbonyl (Boe), trimetylsilyl (TMS), 2-trimetylsilyl-etansulfonyl (SES), trityl og substituerte tritylgrupper, allyloksykarbonyl, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (FMOC), nitro-veratryloksykarbonyl (NVOC) og lignende. Representative hydroksy-beskyttelsesgrupper omfatter de hvor hydroksygruppen er enten acylert eller alkylert så som benzyl og trityletere så vel som alkyletere, tetrahydropyranyletere, trialkylsilyletere og allyletere.

"Behandling" av en sykdom omfatter: (1) forhindring av sykdommen, dvs. som forårsaker at de kliniske symptomer på sykdommen ikke utvikles hos et pattedyr som kan utsettes for eller er predisponert for sykdommen, men ikke ennå opplever eller viser

symptomer på sykdommen; (2) som hemmer sykdommen, dvs. stopp eller reduksjon av utviklingen av sykdommen eller dens kliniske symptomer; eller (3) avhjelper sykdommen, dvs. som forårsaker regresjon av sykdommen eller dens kliniske symptomer.

"En terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden av en forbindelse som, når den blir administrert til et pattedyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke en slik behandling for sykdommen. Den "terapeutisk effektive mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens grad og alderen, vekt, etc, til pattedyret som skal behandles.

I tilfelle tegningene med strukturell formel i foreliggende beskrivelse er "N" bare vist med én eller to bindinger til resten av strukturen, eller "O" er bare vist med én binding til resten med strukturen, men fagfolk på området vil forstå at i tilfellet av "N" er to eller ett "H"-atomer, henholdsvis og i tilfelle av "O" ett "H"-atom til stede i formelen, men blir ikke vist med computerprogrammet anvendt til å tegne strukturene, f.eks. ISIS draw. Derfor representerer "-N" "-NH2", "-N-" representerer "-NH-" og "-0" representerer "-OH".

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel I eller II

eller farmasøytisk akseptable salter derav,

hvor:

Z er N eller CH;

W er NR<2>;

X<1>er O, NR<4>(hvor R4 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl), S eller CR5R6 hvor R<5>og R<6>uavhengig er hydrogen;

X<2>er O eller NR<7>;

Ar<1>er tienyl eller fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Cg-alkyl eller Ci-C6-alkoksy;

R<2>er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C2-C7-acyl eller hydroksy-C i-C6-alkyl;

R<1>er: -hydrogen;

-fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkyl; - tiazolyl eventuelt substituert med én eller flere Cj-Cé-alkyl; - pyrazol eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkyl, OH - Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C]-C6-alkoksy, C1-C6-alkoksykarbonylamino, piperazinyl (eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkyl eller fenyl- C1-C6-alkyl), imidazopyridinyl, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, C3-C7-cykloalkyl, di- Ci-Cg-alkylamino, furyl, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), pyrazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), oksazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), Ci-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, C1-C6-alkoksykarbonyl, imidazotiazolyl, tiazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl], isoksazolyl (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), halogen, Ci-C6-alkylsulfonylamino; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C i-C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; - pyridinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, Ci-C6-alkyl;

R3 er hydrogen, d-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino;

R7 er hydrogen eller C]-C6-alkyl; og

R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkylsulfonyl, C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono- eller di-Ci-C6-alkyamino).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene som beskrevet over, hvor: Z er N eller CH;

W er NR<2>;

X<1>er O, NR<4>(hvor R<4>er hydrogen eller d-Q-alkyl), S eller CR5R6 (hvor R<5>og R<6>

uavhengig er hydrogen) eller C=0;

X<2>er O eller NR<7>;

Ar<1>er tienyl eller fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt

fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksyi

R<2>er hydrogen eller C i -C6-alkyl;

R<1>er hydrogen;

- fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl; - Ci-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonylamino, piperazinyl (eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6-alkyl eller fenyl- Ci-C6-alkyl), imidazopyridinyl, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, C3-C7-cykloalkyl, di- Ci-C6-alkylamino, furyl, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), pyrazol (eventuelt substituert med én eller flere C]-C6-alkyl), oksazol (eventuelt substituert med én eller flere C)-C6-alkyl), C]-C6-alkyl-karbonylamino, C|-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, imidazotiazolyl, tiazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-Cg-alkyl), isoksazolyl (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), halogen, Ci-C6-a]kylsulfonylamino; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C]-C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fira gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- d-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl;

amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino;

R<7>er hydrogen eller alkyl; og

R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen, C]-C6-alkylsulfonyl, -C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono-og di-_C]-C6-alkylamino).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor Z er N.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor W er NH.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor Ar<1>er fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor X<1>er O eller CH2.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor X<1>er O.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor R<1>er:

-fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-C i-C6-alkyl, Ci-C6-alkyl; - Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, C3-C7-cykloalkyl, di- Ci-C6-alkylamino, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), Ci-C6-alkylsulfonylamino, Ci-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-Cé-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C i -C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor R<1>er: -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-Ci-C6-alkyl; -tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; -Ci-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-Cé-alkoksykarbonylamino, OH, di- Ci-C6-alkylamino, C1-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, C]-C6-alkoksykarbonyl, C]-C6-alkylsulfonylamino.

- tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor R<1>Q-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, OH, di- Ci-C6-alkylamino, C]-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-Cg-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor R<1>er hydroksy Ci-C)5alkyl.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor Ar<1>er 2-substituert-fenyl, 4-substituert-fenyl eller 2,4-disubstituert-fenyl med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-Cé-alkoksy.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over, hvor Ar<1>er 2-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-metylfenyl, 2-fluor-4-metylfenyl eller 2,4-difluorfenyl.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel I over, hvor X<2>er O og R3 er metyl, propyl eller cyklopropyl, fortrinnsvis metyl eller hvor X<2>er NR7 og R3 er metyl, propyl eller cyklopropyl.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelse med formel II over, hvor R<8>er hydrogen og R<9>er Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylsulfonyl eller -C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono-Ci-C6-alkylamino eller di-Ci-C6-alkylamino).

Foretrukne forbindelser med formel I over er de hvor,

Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl;

Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl, dvs. 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-propyl-2-(tetrahydro-2/f-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-£ripyrimidin-7(8^0-on;

Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl; eller

Ar<1>er 2,4-difluorfenyl og R<1>er l,3-dimetyl-3-hydroksy-butyl som eksempelvis 6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-l(S),3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on eller 6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-1 (R),3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.

Andre foretrukne forbindelser med formel I er de hvor:

R<2>er C2-C7- eller hydroksy-C]-C6-alkyl.

Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I over er de hvor R<1>er:

-Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonylamino, OH, di- Ci-C6-alkylamino, C1-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino; -tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Cé-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I over er de hvor R<1>er:

-tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C]-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl-Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er preparat omfattende om ønskelig et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel og én eller flere forbindelser som beskrevet over eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåte for fremstilling av en sulfidforbindelse med formelen:

hvor:

Z er N eller CH;

X<1>er O, NR<4>(hvorR4 er hydrogen eller C,-C6-alkyl), S eller CR5R6 hvor R<5>og R<6>

uavhengig er hydrogen;

X<2>erO;

Ar<1>er fenyl eller tienyl;

R er Ci-Cis-alkyl eller fenyl;

R<3>er hydrogen, C]-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen,

amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino;

hvor nevnte metode omfatter trinnene:

reagere et aldehyd med formelen:

med en arylforbindelse med formelen:

hvor

X<3>er -C(=0)-OR' og R' er alkyl,

under egnede betingelser for å produsere nevnte sulfidforbindelse.

Videre omaffet foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte som over ytterligere omfattende fremstilling av en sulfonylforbindelse med formelen:

hvor

R, Z, R<3>, X<1>, X<2>og Ar<1>er som spesifisert i over,

omfattende eksponering av nevnte sulfidforbindelse under oksiderende betingelser for å fremstille nevnte sulfonylforbindelse.

Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I omfattende trinnene:

reagere en forbindelse med formel IV:

hvorZ, R<3>, X<1>, X<2>og Ar<1>er som spesifisert i hvilket som helst av kravene 1-29; og L er en utgående gruppe;

med et amin R'R<2>NH der R<1>og R<2>har samme betydning som R<1>og R2 over under nukleofil substitusjonsbetingelser.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelsene over når disse er fremstilt i henhold til fremgangsmåten over.

Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en forbindelse som beskrevet over for fremstilling av et medikament for behandling av p38 medierte lidelser hvor nevnte p38 medierte lidelse er artritt, Crohns sykdom, irritert tarm syndrom, voksen åndenødssyndrom eller kronisk obstruktiv lungesykdom eller hvor nevnte p38 mediert lidelse er Alzheimers sykdom.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i usolvatiserte former så vel som solvatiserte former, omfattende hydratiserte fonner. Generelt er de solvaterte former, omfattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvaterte fonner og skal omfattes av omfanget til foreliggende oppfinnelse. I tillegg til forbindelsene beskrevet

ovenfor omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse alle tautomere former. Videre omfatter foreliggende oppfinnelse også alle farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og alle stereoisomerer enten de er i en ren chiral form eller en racemisk blanding eller annen form for blanding.

Forbindelsene med formel I og II kan videre danne farmasøytisk

akseptable syreaddisjonssalter. Alle disse former ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel

I og II omfatter salter avledet fra uorganiske syrer så som saltsyre, salpetersyre,

fosforsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, hydrogeniodid, fosforsyrling og lignende, så

vel som saltene avledet fra organiske syrer, så som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy- alkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer,

alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, etc. Slike salter omfatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat,

metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, caprylat, isobutyrat,

oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat,

klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat,

fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også omfattet er salter av aminosyrer så som arginat og lignende og glukonat, galakturonat (se for eksempel Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science,

1977, 66, 1-19).

Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser kan fremstilles ved å

bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne saltet på konvensjonell måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolering av den frie basen på konvensjonell måte.

De frie baseformene skiller seg fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalsk egenskaper så som oppløselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for formål ifølge foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder. I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse er en metode for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Z er N vist i Skjema 1 nedenfor. Det vil forstås at selv om skjemaet ofte viser nøyaktige strukturer, gjelder metoder ifølge foreliggende oppfinnelse bredt for analoge forbindelser med formel I eller II, under tilsvarende hensyn for beskyttelse og avbeskyttelse av reaktive funksjonelle grupper ved standardmetoder på området organisk kjemi. For eksempel kan hydroksygrupper, for å forhindre uønskede bireaksjoner, noen ganger måtte omdannes til etere eller estere under kjemiske reaksjoner på andre steder i molekylet. Hydroksybeskyttelsesgruppen blir deretter fjernet for å få den fri hydroksygruppen. Tilsvarende kan aminogrupper og karboksylsyregrupper derivatiseres for å beskytte dem mot uønskede bireaksjoner. Typiske beskyttelsesgrupper og metoder for tilknytning og spaltning av dem er beskrevet fullstendig i de ovenfor inntatte referanser av T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999 og Harrison og Harrison et al., Compendium ofSyntetic Organic Methods, bd. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996).

Behandling av en forbindelse med formel Ia med et primært amin (R<3->NH2) tilveiebringer en forbindelse med formel Ib. Denne reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et halogenen alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan, et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon eller en åpenkjedet eller cyklisk eter så som tetrahydrofuran, et formamid eller en lavere alkanol. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omtrent -20 °C til ca. 120 °C.

Reduksjon av en forbindelse med formel Ib gir en alkohol med formel Ic. Denne reduksjonen blir typisk utført ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid på en måte som er velkjent for fagfolkpå området (f.eks. i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for reduksjonen, fortrinnsvis en åpenkjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran, ved omtrent -20 °C til ca. 70 °C, fortrinnsvis ved ca. 0 °C til omtrent romtemperatur).

Oksydasjon av en alkohol med formel Ic gir et karboksaldehyd med formel Id. Oksydasjonen blir typisk utført med mangandioksyd, selv om en rekke andre metoder også kan anvendes (se for eksempel Advanced organic chemistr<y>, 4™ ed., March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Avhengig av oksydasjonsmidlet som anvendes, blir reaksjonen hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som er inert under de spesifikke oksydasjonsbetingelser, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon. Hensiktsmessig blir oksydasjonen utført ved ca. 0 °C til ca. 60 °C.

Omsetning av et karboksaldehyd med formel Id med en ester, Ar<1->X<1>CH2-C02R' (hvor R' er en alkylgruppe og Ar<1>og X<1>er som definert ovenfor) i nærvær av en base gir en forbindelse med formel le. Hvilken som helst relativt ikke-nukleofil base kan anvendes omfattende karbonater, så som kaliumkarbonat, litiumkarbonat og natriumkarbonat; bikarbonater, så som kaliumbikarbonat, litiumbikarbonat og natriumbikarbonat; aminer, så som sekundære og tertiære aminer; og harpiksbundete aminer så som l,3,4,6,7,8-heksahydro-2H pyrimido[l,2-a]pyrimidin. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et løsningsmiddel som er relativt polart, men inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et amid så som dimetylformamid, N-substituert pyrrolidinon, spesielt l-metyl-2-pyrrolidinon og ved en temperatur på ca. 25 °C til ca. 150 °C.

Oksydasjon av le med et oksydasjonsmiddel, f.eks. en persyre så som 3-klorperbenzosyre (dvs. MCPBA) eller Oxon<®>, gir et sulfon (If) som kan omdannes til en rekke målforbindelser. Typisk blir oksydering av le utført i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for oksydasjonen. For eksempel når MCPBA blir anvendt som oksydasjonsmiddel, er løsningsmidlet fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt kloroform. Når Oxon® blir anvendt som oksydasjonsmiddel, er løsningsmidlet fortrinnsvis metanol, vandig etanol eller vandig tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen avhenger av løsningsmidlet som anvendes. For et organisk løsningsmiddel er reaksjonstemperaturen generelt på omtrent -20 °C til ca. 50 °C, fortrinnsvis ca. 0 °C til omtrent romtemperatur. Når vann blir anvendt som løsningsmiddel, er reaksjonstemperaturen generelt fra ca. 0 °C til ca. 50 °C, fortrinnsvis ca. 0 °C til omtrent romtemperatur. Alternativt kan oksydasjonen utføres under katalytiske betingelser med rhenium/peroksyd- baserte reagenser, se ("Oxidation of Sulfoxides by Hydrogenperoxide, Catalysed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti, David W.; Espenson, James H, Inorg. Chem. (2000) 39(10) s. 2164-2167; "Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations, Catal. Today (2000) 55(4), s. 317-363 og "A Simple og Efficient Method of Preparing Pyridin N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998) 63(5), s. 1740-1741).

Omsetning av forbindelsen If med et amin (R'-NH2) gir forbindelsene med formel F (dvs. forbindelser I, hvor W er NH). Videre alkylering av F gir deretter forbindelser med formel I, hvor W er NR<2>, hvor R2 er alkyl. Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av løsningsmiddel. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved temperaturer på fra ca. 0 °C til ca. 200 °C, mer foretrukket rundt romtemperatur til ca. 150 °C. Alternativt kan i noen tilfeller i stedet for anvendelse av sulfonet If sulfidet le eller det tilsvarende sulfoksyd omsettes direkte med et amin (R'-NH2) for å gi forbindelsene med formel F.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for fremstilling av forbindelser med formel I ved behandling av en forbindelse med den generelle formel

Ie, If eller det tilsvarende sulfoksyd med et amin (R'-NH2) og eventuelt omsetning av det resulterende produkt med R<2->L, hvor R<2>er er alkyl, og L er en utgående gruppe.

Forbindelser med formel I hvor R3 er amino, monoalkylamino, dialkylamino eller NR<3>2-Y3-R33kan fremstilles som vist i Skjema 2 fra det tilsvarende 2-alkyltio-8-amino-[2,3-d]pyridopyrimidin-7(8H)-on (IV, Z=N) eller 7-alkyltio-l-amino-l,6-naftyridin-2-on (IV, Z=CH) vist i Skjema 2 ved aminering med O-difenylfosfinylhydroksylamin.

a. Amineringsreagenset (O-difenylfosfinylhydroksylamin) ble fremstilt i henhold til litteratur-prosedyre (Colvin, E.W.; Kirby, G.W.; Wilson, A.C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3835. For dens bruk see:

Klottzer, W.; Stadlwieser, J.; Raneburger, J. Org. Synth. 1986, 64, 96-103.

Fortrengning av sulfidet (eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon med et amin R<]>NH2som tidligere beskrevet for forbindelse le i Skjema 1 gir forbindelser med formel I (forbindelser med formel I hvor Z er CH og R<2>er H). Omsetning av det resulterende produkt med R<2->L, hvor R2 er er alkyl og L er en utgående gruppe, gir forbindelser med formel I hvor R2 er alkyl.

Forbindelser med formel I hvor Z er CH kan fremstilles som vist i Skjema 3.

4-amino-3,6-dibrom-pyridin (Den Hertog et. al., Ree. Trav. Chim. Pays-Bas, 64 85-100 (1945) blir behandlet med natriummetyltiolat, hvilket gir 4-amino-3-brom-6-metyltio-pyridin (Trinn a, se Windscheif, P; Voegtle, F.; Svnthesis. 87092 (1994.

Metyltiopyridinet blir koblet i en Heck-reaksjon under palladiumkatalyse (f.eks. palladiumacetat) i nærvær av base (f.eks. kaliumacetat eller tributylamin) med vinylesteren 2a, hvilket gir en forbindelse med formelen 2b (se Dong, Y.; Busacca, CA. J. Org. Chem.. 62, 6464-65 (1997). Ringslutning under basiske betingelser gir et 1,6-naftyridon med formel 2c. Alkylering av 2c med et alkylhalogenid (eller hvilket som helst annet alkyleringsmiddel R<3->X hvor X er en utgående gruppe) gir et 1-alkylert naftyridon med formel 2d. Oksydasjon av 2d og fortrengning av sulfonet med et amin R'NtJ.2 som tidligere beskrevet for forbindelse le i Skjema 1 gir forbindelser med formel I" (forbindelser med formel I hvor Z er CH og R2 er H). Omsetning av det resulterende produkt med R -L, hvor R er alkyl og L er en utgående gruppe, gir forbindelser med formel I hvor R<2>er alkyl. En alternativ vei er vist i Skjema 3A.

Et eksempel på denne veien er vist i Eksempel 88.

Forbindelser med formel II kan fremstilles som vist i Skjema 4.

Omsetning av et karboksaldehyd med formel Id (R3 er H) med et nitril, Ar<1->X<1>CH2-CN (hvor Ar<1>og X<1>er som definert ovenfor) i nærvær av en base under lignende betingelser som de som er beskrevet for omdannelse av Id til le i Skjema 1 gir en forbindelse med formel Ille. Forbindelser med formel Ille kan sekvensielt alkyleres, acyleres eller sulfonyleres med alkyleringsmidler, acylhalogenider, isocyanater, anhydrider og sulfonylhalogenider for å oppnå forbindelser med formel Ulf, hvor R<8>og R<9>er som beskrevet i Oppsummering av oppfinnelsen. Påfølgende oksydasjon av Ulf og fortrengning av sulfonet med et amin R<1>NH2som tidligere beskrevet for forbindelse le i Skjema 1, gir forbindelser med formel III'. Videre omsetning av det resulterende produkt med R<2->L, hvor R2 er er alkyl og L er en utgående gruppe, gir forbindelser med formel II hvor R2 er alkyl.

En fagmann på området vil forstå at visse modifikasjoner av skjemaene ovenfor er påtenkt og ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. For eksempel vil visse trinn involvere anvendelse av beskyttelsesgrupper for funksjonelle grupper som ikke er kompatible med spesielle reaksjonsbetingelser.

Forbindelsene med formel I og II og de farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I og II med syrer kan anvendes som medikamenter, f. eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres enteralt,/e)fo. oralt i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, nasalt,/eifo. i form av nesespray-preparater eller rektalt, f. eks. i form av suppositorier. Imidlertid kan de også administreres parenteralt,/eifc.s. i form av injeksjonsløsninger.

Forbindelsene med formel I og II og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter kan prosesseres med farmasøytisk inerte, organiske eller uorganiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av naturen til den aktive bestanddel er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose og lignende. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde terapeutisk verdifulle substanser forskjellig fra forbindelsene med formel I og II og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter.

Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller II eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en basisk forbindelse med formel I eller II med en syre sammen med et kompatibelt farmasøytisk bærermateriale er også ewn gjenstand for foreliggende oppfinnelse, liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, som omfatter å bringe én eller flere av disse forbindelser eller salter og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform sammen med en kompatibel farmasøytisk bærer.

Som nevnt tidligere kan forbindelsene med formel I og II og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter anvendes i henhold til oppfinnelsen som terapeutisk aktive substanser, spesielt som antiinflammatoriske midler eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi. Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt bør i tilfellet administrering til voksne en hensiktsmessig daglig dose være ca. 0,1 mg/kg til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,5 mg/kg til ca. 5 mg/kg. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser, og i tillegg kan den øvre dosegrensen vist til tidligere overskrides når dette er funnet å være påkrevet.

Til slutt er anvendelse av forbindelser med formel I og II og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter, spesielt i behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære forstyrrelser, ved behandling av astma, sentralnervesystemforstyrrelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantat- kirurgi, også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med formel I og II ville være anvendelige for behandling av hvilken som helst forstyrrelse eller sykdomstilstand hos et menneske eller annet pattedyr, som blir forverret eller forårsaket av for høy eller uregulert TNF eller p38 kinase produksjon hos slike pattedyr. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av disse forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av en cytokin-mediert sykdom som omfatter administrering av en effektiv cytokin-interferende mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller tautomer derav.

Forbindelser med formel I og II ville være anvendelige for behandling av inflammasjon hos et individ og for anvendelse som antipyretiske midler for behandling av feber. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ville være anvendelige for femstilling av medikamenter for å behandle artritt, omfattende revmatoid artritt, spondyloarthropathies, giktisk artritt, osteoartritt, systemisk lupus erythematosus og ungdomsartritt, osteoartritt, giktisk artritt og andre artritiske tilstander. Slike forbindelser ville være anvendelige for behandling av pulmonal forstyrrelser eller lungeinflammasjon, omfattende voksent åndenødssyndrom, pulmonal sarkoidose, astma, silikose og kronisk pulmonal inflammatorisk sykdom. Forbindelsene er også anvendelige for behandling av virus- og bakterieinfeksjoner, omfattende sepsis, septisk sjokk, gramnegativ sepsis, malaria, meningitt, kakeksi etter infeksjon eller ondartet sykdom, kakeksi etter ervervet immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks), lungebetennelse og herpes virus. Forbindelsene er også anvendelige for behandling av benresorpsjonssykdommer, så som osteoporose, endotoksisk sjokk, toksisk sjokksyndrom, reperfusjonsskade, autoimmun sykdom omfattende implantat-mot-vert-reaksjon og allotransplantatavvisninger, kardiovaskulære sykdommer omfattende aterosklerose, trombose, kongestiv hjertesvikt og hjertereperfusjonsskade, nyre-reperfusjonsskade, leversykdom og nefritt og myalgier på grunn av infeksjon.

Forbindelsene er også anvendelige for behandling av Alzheimer's sykdom, influensa, multippel sklerose, kreft, diabetes, systemisk lupus erthrematosis (SLE), hudsykdommer så som psoriasis, eksem, brannsår, dermatitt, keloid-dannelse og arrvev-dannelse. I tillegg er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for fremstilling av medikamenter for behandling av gastrointestinale tilstander så som inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom, gastritt, irritert- tarm-syndrom og ulcerativ kolitt. Forbindelsene er også anvendelige ved behandling av oftalmiske sykdommer, så som retinitt, retinopathier, uveitt, okulær fotophobia og av akutt skade på øyevevet. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling av angiogenese, omfattende neoplasi; metastase; oftalmologiske tilstander så som kornea! transplantatavvisning, okulær neovaskularisering, retinal neovaskularisering omfattende neovaskularisering etter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, retrolental fibroplasia og neovaskulært glaukom; ulcerative sykdommer så som gastrisk ulcer; patologiske, men ikke-ondartete tilstander så som hemangiomas, omfattende infantil hemangiomas, angiofibroma i nese-svelg og avaskulær nekrose i ben; diabetisk nefropati og kardiomyopati; og forstyrrelser i kvinners reproduktive system så som endometriose. Forbindelsene kan videre anvendes for å forhindre dannelse av cyklooksygenase-2.

Foruten å være anvendelige for human behandling, er disse forbindelser også anvendelige for veterinærbehandling av kjæledyr, eksotiske dyr og gårdsdyr, omfattende pattedyr, gnagere og lignende. Mer foretrukne dyr omfatter hester, hunder og katter.

Foreliggende forbindelser kan også anvendes i co-terapier, delvis eller fullstendig, istedenfor andre konvensjonelle antiinflammatoriske midler, så som sammen med steroider, cyklooksygenase-2-inhibitorer, NSAID'er, DMARDS, immunosuppressive midler, 5-lipoksygenase-inhibitorer, LTB4antagonister og LTA4hydrolase-inhibitorer.

Som anvendt her angir betegnelsen "TNF-mediert forstyrrelse" hvilke som helst og alle forstyrrelser og sykdomstilstander hvor TNF spiller en rolle, enten ved kontroll av TNF selv eller ved TNF som forårsaker at et annet monokin blir frigjort, så som IL-1, IL-6 eller IL-8. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent, og hvis produksjon eller virkning forverres eller utskilles som respons på TNF, ville derfor betraktes som en forstyrrelse mediert av TNF.

Som anvendt her angir betegnelsen "p38 mediert forstyrrelse" hvilke som helst og alle forstyrrelser og sykdomstilstander hvor p38 spiller en rolle, enten ved

kontroll av p38 selv eller ved p38 som forårsaker at en annen faktor frigjøres, så som IL-1, IL-6 eller IL-8. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent, og hvis produksjon eller virkning blir forverret eller utskilt som respons på p38, ville derfor betraktes som en forstyrrelse mediert av p38.

Da TNF-p har nær strukturell homologi med TNF-a (også kjent som cachectin), og siden begge fremkaller lignende biologiske responser og binder til samme cellulære reseptor, blir syntesen av begge TNF-a og TNF-P hemmet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og blir således her referert til kollektivt som "TNF' hvis det ikke spesifikt er angitt på annen måte.

EKSEMPLER

Hvis ikke annet er angitt, er alle temperaturer inklusive smeltepunkter (dvs. smp.) i grader celsius (°C).

Eksempel 1: Fremstillin<g>av 4- metvlamino- 2- metvltiopvrimidin- 5- karboksaldehvd

Trinn A: Fremstilling av etyl 4- metylamino- 2- metyl- tiopyrimidin- 5- karboksylat

Til en løsning av etyl 4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat (Aldrich, 20 g, 86 mmol) i 250 ml diklormetan ved 0 °C sattes langsomt en løsning av metylamin i etanol (33%, 35 ml 281 mmol). Etter røring i 30 minutter ble vann (150 ml) tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 19 g etyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som et hvitt, fast stoff.

Trinn B: Fremstilling av 4- metylamino- 2- metyltiopyrimidin- 5- metanol

Litiumaluminiumhydrid (8,2 g, 215 mmol) ble rørt i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ved 5 °C og behandlet dråpevis med en løsning av etyl-4-metylamino-2-metyltio-pyrimidin-5-karboksylat (46 g, 215 mmol) i tørt tetrahydrofuran (450 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter og deretter ble vann (18 ml) tilsatt dråpevis med forsiktighet. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, og deretter ble en vandig løsning av natriumhydroksyd (15%, 8,5 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av vann (25,5 ml). Den resulterende suspensjonen ble rørt i 17 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Filterresten ble vasket med tetrahydrofuran (2X, 100 ml), og det samlede filtrat og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppslemmet i etylacetat/heksan - Vi (200 ml) og det faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga 32,7 g 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol som et gult, fast stoff.

Trinn C: Fremstilling av 4- metylamino- 2- metyltiopyrimidin- 5- karboksaldehyd

4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol (20 g, 108 mmol) og 11 diklormetan ble samlet under røring og behandlet med mangandioksyd (87 g, 1 mol). Den resulterende suspensjonen ble rørt i 24 timer og deretter filtrert gjennom celite. Filterresten ble vasket med diklormetan (100 ml), og det samlede filtrat og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 15,8 g 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som et hvitt, fast stoff. Eksempel 2: Fremstilling av 4-( cvklopropvlamino)- 2-( metvltio) pvrimidin- 5-karboksaldehvd 4-cyklopropylamino-2-metyltiopyrimidin-5 -karboksaldehyd ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 (trinn A gjennom C) ved å starte med etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat (Aldrich Chemical Co.) og cyklopropylamin (Aldrich Chemical Co.). Eksempel 3: Fremstillin<g>av 4- r( 4- fluorfenyl) aminol- 2-( metvltio) pvrimidin- 5-karboksaldehvd

4-[(4-fluorfenyl)amino]-2-(metyltio)pyrimidin-5-karbaldehyd ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 (trinn A gjennom C) ved å starte med etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat (Aldrich Chemical Co.) og 4-fluoranilin (Aldrich Chemical Co.).

Eksempel 4: Fremstilling av metvl- 2- fluorfenoksvacetat

Til en løsning av 2-fluorfenol (6,72 g, 60 mmol) i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes metylbromacetat (6,24 ml, 65,92 mmol) og kaliumkarbonat (9,9 g, 72 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter hellet i vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket (saltvann, Na2S04). Inndampning av organiske løsningsmidler ga 10,5 g av det respektive acetat (spektraldata stemte med den kjente litteraturforbindelse).

Eksempel 5: Fremstillin<g>av metvl-( fenvltio) acetat

Til en løsning av tiofenol (1,09 g, 9,9 mmol) i 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes metylbromacetat (1,1 ml, 12 mmol) og kaliumkarbonat (2,0 g, 14,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur og deretter hellet i vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket (saltvann, Na2SC>4). Inndampning av organiske løsningsmidler ga 1,2 g av det respektive acetat (spektraldata var i overenstemmelse med den kjente litteraturforbindelse).

Eksempel 6: Fremstilling av etyl- 3-( 2- fluorfenvl) propanoat

Trinn A:

Til en løsning av (2E)-3-(2-fluorfenyl)prop-2-ensyre (10,0 g, 9,9 mmol) i 100 ml EtOH sattes svovelsyre (0,2 ml). Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble inndampet til Va av det opprinnelige volum og hellet i vann. Ekstraksjon av blandingen med etylacetat fulgt av tørking (saltvann, Na2S04) og fullstendig inndampning ga esteren som ble anvendt i Trinn B.

Trinn B:

Esteren (Trinn A) ble oppløst i 50 ml etanol, og en katalytisk mengde av palladium på karbon ble tilsatt. Reaksjonen ble hydrogenen i en Parr hydrogenator i 6 timer ved romtemperatur. Filtrering av reaksjonsblandingen gjennom et celite-sjikt, fulgt av avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk, ga 9,8 g av fluorpropanoatet (spektraldata var i overenstemmelse med den kjente litteraturforbindelse).

Eksempel 7: Fremstilling av 6- fenoksv- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pyridor2, 3-dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 1)

Trinn A: Fremstilling av 6- fenoksy- 8- metyl- 2-( tiometyl) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (10 g, 54,6 mmol) og metyl-fenoksyacetat (Aldrich, 11,4 g, 68,6 mmol) i 150 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (14 g, 101,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (3X, 6,0 g, 36,1 mmol) og kaliumkarbonat (6,0 g, 44 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og vann (300 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 1 time og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble kromatografert (Si02, EtOAc/heksan-50/50 til EtOAc 100%) og deretter isolert gjennom inndampning av løsningsmidler, hvilket ga 5 g av sulfidet (massespektr. M+l = 300).

Trinn B: Fremstilling av 6- fenoksy- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on (Sulfon 1)

Sulfidet (5,07 g, 17,8 mmol) ble oppløst i 100 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 5,9 g, 24 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 to 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC<4) og inndampet under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble kromatografert (SiC«2, EtOAc/heksan - 80/20) og deretter isolert via inndampning av løsningsmidler, hvilket ga 3,0 g av det sulfon (massespektr. M+l = 332).

Eksempel 8: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pvridor2. 3-dlpyrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 2)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (4,8 g, 26,2 mmol) og metyl-2-fluorfenoksyacetat (5,9 g, 32 mmol) i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer, ytterligere fenoksyacetat (2,0 g, 10,8 mmol), og kaliumkarbonat (2,0 g, 15 mmol) ble tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (700 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 45 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (2 X, 100 ml) og satt til etylacetat (100 ml) og rørt i 1 time. Det faste stoffet ble deretter isolert gjennom filtrering og tørket, hvilket ga 6,4 g av sulfidet (massespektr. M+l =318, sm.p. = 234-236 °C). Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 2)

Sulfidet (6,3 g, 20,5 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 9,9 g, 44,2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 to 16 timer, deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2S04) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga sulfonet (massespektr. M+l = 350, sm.p. = 158 - 162 °C).

Eksempel 9: Fremstillin<g>av 6-( 3- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsurfonyl) pvridor2. 3-d1pvrimidin- 7f8HVon ( Sulfon 3)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 3- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (0,55 g, 26,2 mmol) og metyl-3-fluorfenoksyacetat (0,61 g, 3,3 mmol) i 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (0,6 g, 4,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (0,3 g, 1,5 mmol) og kaliumkarbonat (0,4 g, 2,9 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (100 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2X, 75 ml) og den resulterende organiske løsning ble vasket med vann (5X, 50 ml) deretter tørket (saltvann, MgSCU). Inndampning av løsningen ga et fast stoff som ble omkrystallisert (EtOAc/heksan) hvilket ga 1,0 g av sulfidet (massespektr. M+l = 317).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 3- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-dlD\ rimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 31

Sulfidet (1,02 g, 3,2 mmol) ble oppløst i 25 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 1,7 g, 9,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, fortynnet med metylenklorid (25 ml) deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (3X, 50 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat- løsning (3X, 50 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, MgS04) og inndampet, hvilket ga 0,64 g av sulfonet (massespektr. M+l = 349).

Eksempel 10: Fremstilling av 6-( 2. 6- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonyl pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 4)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2, 6- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (4,8 g, 26,2 mmol) og metyl-2,6-difluorfenoksyacetat (fremstilt som i Eksempel 4 ved anvendelse av 2,6-difluorfenol, 5,9 g, 32 mmol) i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (2X, 2,0 g, 10,8 mmol) og kaliumkarbonat (2,0 g, 15 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (70 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (2X), etylacetat og eter. Det faste stoffet ble deretter tørket, hvilket ga 7,0 g av sulfidet (massespektr. M+l = 336, sm.p. = 247 - 250,7 °C).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 6- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonylpyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 4)

Sulfidet (7,0 g, 20,8 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 11,5 g, 51,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig natriumsulfUtløsning

(2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC>4) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga 5,5 g av sulfonet (massespektr. M+l = 368, sm.p. = 215,2 - 216,4 °C).

Eksempel 11: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pvridor2. 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 5)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2- metyltio) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (4,8 g, 26,2 mmol) og metyl-2,4-difluorfenoksyacetat (fremstilt som i Eksempel 4 ved anvendelse av 2,4-difluorfenol, 5,4 g, 29 mmol) i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (2,5 g, 13,4 mmol) og kaliumkarbonat (2,5 g, 18 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (100 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 45 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (3X) og satt til etylacetat (75 ml) og rørt i 1 time. Det faste stoffet ble deretter isolert gjennom filtrering og tørket, hvilket ga 6,1 g av sulfidet (massespektr. M+l = 336, sm.p. = 175,2 - 176,9 °C).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 5)

Sulfidet (6,0 g, 20,5 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 9,3 g, 41,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC>4) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga sulfonet (massespektr. M+l = 368, sm.p. = 177,2- 178,5 °C).

Eksempel 12: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pyridor2. 3-dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 6)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (5,5 g, 30 mmol) og metyl-2-klorfenoksyacetat (fremstilt som i Eksempel 4 ved anvendelse av 2-klorfenol, 7,0 g, 35 mmol) i 80 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (9,0 g, 65,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (2X, 0,5 g, 2,5 mmol) og kaliumkarbonat (2X, 2,0 g, 15 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (100 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 45 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med vann (2X) og eter (2X). Tørking av produktet i vakuumovn ga 9,0 g av sulfidet (massespektr. M+l =334). Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 6)

Sulfidet (8,9 g, 26,7 mmol) ble oppløst i 70 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 13 g, 58 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig natriumsulfUtløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC«4) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 18 timer og filtrert, hvilket ga 8,5 g av sulfonet (massespektr. M+l =366).

Eksempel 13: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksv)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pvridor2. 3-dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 7)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (0,55 g, 3,0 mmol) og metyl-4-klorfenoksyacetat (fremstilt som i Eksempel 4 ved anvendelse av 4-klorfenol, 0,66 g, 3,3 mmol) i 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble tilsatt kaliumkarbonat (0,5 g, 3,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer ble ytterligere fenoksyacetat (0,3 g, 1,5 mmol) og kaliumkarbonat (0,4 g, 2,9 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i vann (100 ml). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2X, 75 ml), og den resulterende organisk løsning ble vasket med vann (5X, 50 ml) og deretter tørket (saltvann, MgSC>4). Inndampning av løsningen ga et fast stoff som ble omkrystallisert (EtOAc/heksan) hvilket ga 0,55 g av sulfidet (massespektr. M+l = 334).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 7)

Sulfidet (1,44 g, 4,3 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 2,2 g, 12,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig nattiumsulfUtløsning (3X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 50 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, MgSO-O og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 18 timer og filtrert, hvilket ga 0,7 g av sulfonet (massespektr. M+l =366).

Eksempel 14: Fremstilling av 8- metvl- 2-( metvltio)- 6-( fenyltio) pvrido r2, 3- t/ lpvrimidin-7( 8/ f)- on ( Sulfid 1)

Sulfid 1

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (549 mg, 3 mmol) og metyl-(fenyltio)acetat (600 mg, 3,3 mmol) i 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (750 mg, 5,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og etter 12 timer ble den avkjølt til romtemperatur og vann (50 ml) ble tilsatt. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (75 ml), hvilket ga en organisk løsning som ble vasket med vann (2X, 50 ml) og tørket (saltvann, Na2SC«4). Avdampning av løsningsmidlet ga et fast stoff som ble rørt med eter og heksan i 1 time. Filtrering av det faste stoffet ga 0,67 g av sulfidet (massespektr. M+l =316).

Eksempel 15: Fremstilling av 64( 4- fluorfenvl) tiol- 8- metyl- 2-( metvl- tio) pvridor2, 3-^ 1pvrimidin- 7( 8/ f)- on ( Sulfid 2)

Sulfid 2

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (0,55 g, 3 mmol) og metyl-(4-fluorfenyltio)acetat (fremstilt som i Eksempel 5 ved anvendelse av 4-fluortiofenol, 0,65 g, 3,3 mmol) i 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes l,3,4,6,7,8,-heksahydro-2H-pyrimido(l,2-a)pyrimidinpolymerbundet harpiksbase (Aldrich, 200 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C. Etter 12 timer ble den avkjølt til romtemperatur og satt til vann (50 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (75 ml), hvilket ga en organisk løsning som ble vasket med vann (2X, 50 ml) og tørket (saltvann, NaaSCU). Avdampning av løsningsmidlet ga 0,95 g av sulfidet (massespektr. M+l = 334).

Eksempel 16: Fremstilling av 6-( 2- fluorbenzvl)- 8- metyl- 2-( metvlsulfonvl) pvridor2, 3-dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 8)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- fluorbenzyl)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (4,8 g, 26,2 mmol) og etyl-3-(2-fluorfenyl)propanoat (5,7 g, 29 mmol) i 50 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer ble ytterligere propanoat (1,5 g, 7,6 mmol) og kaliumkarbonat (3,0 g, 22 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (700 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 45 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (3X, 50 ml) og satt til etylacetat (75 ml) og rørt i 1 time. Det faste stoffet ble deretter isolert gjennom filtrering og tørket, hvilket ga 7,5 g av sulfidet (massespektr. M+l =316, sm.p. = 156-159 °C).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- fluorbenzyl)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 8)

Sulfidet (7,4 g, 23,5 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 11,5 g, 51 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC«4) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga sulfonet (massespektr.M4"1=348, sm.p. = 153,8 - 154,4 °C).

Eksempel 17: Fremstilling av 6-( 4- fluorbenzvl)- 8- metvl- 2-( metvlsulfonvl) pyridor2. 3-dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 9)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 4- fluorbenzyl)- 8- metyl- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (4,8 g, 26,2 mmol) og etyl-3-(4-fluorfenyl)propanoat (fremstilt som i Eksempel 6, 5,7 g, 29 mmol) i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (6,0 g, 43,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C og etter 12 timer ble ytterligere propanoat (1,5 g, 7,6 mmol) og kaliumkarbonat (3,0 g, 22 mmol) tilsatt. Etter 6 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (100 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 45 minutter og filtrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann (2X) og deretter isolert gjennom filtrering og tørket, hvilket ga 6,5 g av sulfidet (massespektr. M+l =316).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 4- fluorbenzyl)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 9)

Sulfidet (6,5 g, 20,6 mmol) ble oppløst i 50 ml metylenklorid og 3-klorperbenzosyre (77%, 10,1 g, 45 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og deretter vasket med vandig natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (saltvann, Na2SC<4) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga 6,7 g av sulfonet (massespektr. M+l = 348).

Eksempel 18: Fremstilling av 8- cvklopropvl- 6-( 2- fluorfenoksv)- 2-( metvlsulfonvl) pyrido[ 2, 3- dlpyrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 10)

Trinn A: Fremstilling av 8- cyklopropyl- 6-( 2- fluorfenoksy)- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Cyklopropylsulfidet ble fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 8 (trinn A) ved å starte med 4-(cyklopropylamino)-2-(metyltio)pyrimidin-5-karboksaldehyd (Eksempel 2,1,814 g, 8,67 mmol) og metyl-2-fluorfenoksyacetat (Eksempel 4,1,756 g, 9,53 mmol). Det ble brakt direkte til Trinn B.

Trinn B: Fremstilling av 8- cyklopropyl- 6-( 2- fluorfenoksy)- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 10)

Sulfidet (3,02 g, 8,8 mmol) ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0 °C og oxon (Aldrich, 10,8 g, 17,6 mmol) i 50 ml vann ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt konstant. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 4 timer. Vann (50 ml) og etylacetat (75 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser. Det organiske sjiktet ble tørket (saltvann, MgS04), og avdampning av løsningsmidlet ga 2,26 g av sulfonet (massespektr. M+l = 376).

Eksempel 19: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksvV8-( 4- fluorfenvl')- 2-( metvlsulfonyl) pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ( Sulfon 11)

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8-( 4- fluorfenyl)- 2-( metyltio) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Fluorfenylsulfidet ble fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 8 (trinn A) ved å starte med 4-[(4-fluorfenyl)amino]-2-(metyltio) pyrimidin-5-karbaldehyd (Eksempel 3,1,22 g, 4,6 mmol) og metyl-2-fluorfenoksyacetat (Eksempel 4, 0,93 g, 5,7 mmol). Det ble brakt direkte til Trinn B.

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8-( 4- fluorfenyl)- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on (Sulfon 11)

Sulfidet (0,75 g, 1,88 mmol) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0 °C og oxon (Aldrich, 2,38 g, 3,88 mmol) i 20 ml vann ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt konstant. Etter at tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 4 timer. Vann (100 ml) og etylacetat (100 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser. Det organiske sjiktet ble tørket (saltvann, MgSC<4) og avdampning av løsningsmidlet ga 0,77 g av sulfonet (massespektr. M+l = 414, sm.p. = 82,3 - 91,5 °C).

Eksempel 20: Fremstilling av 2- amino- 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metyl- pvridor2, 3-t/ lpyrimidin- 7( 8/ T)- on

En blanding av sulfon 2 (0,315 g, 0,9 mmol) og ammoniakk (0,5M i 1,4-dioksan, 2 ml, 1 mmol) i 1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 4 timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH^Ch/MeOH - 99/1). Isolering av produktet ved inndampning av løsningsmidler og tørking ga 0,33 g aminet (Massespektr. M+l = 287, sm.p. = 240,8 - 242,6 °C).

Eksempel 21: Fremstilling av 6-( fenoksv)- 8- metvl- 2-( tetrahvdro- 2i/- pvran- 4-vlamino) pvridor2, 3- t/ lpvrimidin- 7( 8//)- on

En blanding av sulfon 1 (0,20 g, 0,6 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (Combi-Blocks - vendor, 0,183 g, 1,81 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (5X, 50 ml) og tørket (saltvann, MgSCU). Avdampning av løsningsmidlet og tilsetning av metanol fulgt av surgjøring (IM, HCl/Et20, 1,5 ekv) ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff gjennom filtrering (0,166 g, massespektr. M+l = 353).

Eksempel 22: Fremstilling av 6-( 3- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( tetrahvdro- 2//- pvran- 4-vlamino) pvridor2. 3- t/ lpvrimidin- 7( 8/ f)- on

En blanding av sulfon 3 (0,20 g, 0,57 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (Combi-Blocks - vendor, 0,173 g, 1,72 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinonble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (0,2 - 0,5 ml) ble tilsatt. Produktet ble utfelt og ble isolert gjennom filtrering. Det gule faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring i 15 timer ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff (0,129 g, massespektr. M+l = 371).

Eksempel 23: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( tetrahvdro- 2ff- pvran- 4-vlamino) pvridor2, 3- frlpvrimidin- 7( 8//)- on

En blanding av sulfon 5 (0,20 g, 0,54 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (Combi-Blocks - vendor, 0,165 g, 1,63 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (5X, 25 ml) og tørket (saltvann, MgSCvj). Avdampning av løsningsmidlet og tilsetning av metanol fulgt av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff gjennom filtrering (0,180 g, massespektr. M+l = 389).

Eksempel 24: Fremstillin<g>av 6-( 2- fluorbenzvl)- 8- metvl- 2-( tetrahvdro- 2//- pvran- 4-vlamino) pvridor2, 3- d1pvrimidin- 7( 8/ D- on

En blanding av sulfon 8 (0,35 g, 1,01 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (Combi-Blocks - vendor, 0,35 g, 3,47 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (5X, 25 ml) og tørket (saltvann, MgSC«4). Avdampning av løsningsmidlet og kolonnekromatografi (SiC«2, CH2Cl2/MeOH - 95/5) ga produktet som ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring i 1 time ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff gjennom filtrering (0,299 g, massespektr. M+ = 369, sm.p. = 198,4 - 201,6 °C).

Eksempel 25: Fremstilling av 6- r( 4- fluorfenvl) tiol- 2- r( 4- hvdroksvcvkloheksvl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3-^ lpvrimidin- 7( 8/ D- on

En blanding av sulfid 2 (0,333 g, 1,0 mmol) og trans-4-aminocykloheksanol (0,345 g, 3,0 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 120 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og rørt i 2 timer. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, skyllet med vann (2X) og tørket. Produktet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml) og saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) ble tilsatt dråpevis. De organiske løsningsmidler ble inndampet under redusert trykk, og eter/metanol ble tilsatt. Røring i 2 timer fulgt av filtrering og tørking ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff (0,286 g, massespektr. M+l =401, sm.p. = 246,2 - 247,5

°C).

Eksempel 26: Fremstilling av 6-( 4- fluorfenoksv)- 2- r( 4- hvdroksvcvkloheksvl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3-* flpvrimidin- 7( 8if)- on ; En blanding av 4-fluorfenoksy sulfid (se Eksempel 8 - Trinn A, 0,4 g, 1,26 mmol) og trans-4-aminocykloheksanol (0,7 g, 6,0 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 120 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (5X, 25 ml) og tørket (saltvann, MgS04). Avdampning av løsningsmidlet og kromatografi (Si02, CFkCh/MeOH - 95/5) ga produktet som ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring i 1 time ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff gjennom filtrering (0,286 g, massespektr. M+l = 385, sm.p. = 253,2 - 253,9 °C). ;Eksempel 27: Fremstilling av 6-( 2- fluorbenzvl)- 24( 4- hvdroksvcvkloheksvl) amino" l- 8-metylpvridor2. 3- </ lpvrimidin- 7( 8#)- on ; ; En blanding av sulfon 8 (0,348 g, 1,0 mmol) og trans-4-aminocykloheksanol (0,35 g, 3,0 mmol) i 0,35 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (0,2 - 0,5 ml) ble tilsatt under røring. Produktet ble utfelt og ble isolert gjennom filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring i 30 minutter ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff (0,233 g, massespektr. M+l = 383, sm.p. = 229,5 - 230,2 °C). ;Eksempel 28: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2-[( 4- metoksvcvkloheksvl) aminol- 8-metvlpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 2-[( 4- hydroksycykloheksyl) amino]- 8-metylpyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7( 8H)- on ; En blanding av sulfon 2 (0,20 g, 1,15 mmol) og trans-4-aminocykloheksanol (0,123 g, 1,15 mmol) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinonble oppvarmet til 120 °C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH - 95/5). Fraksjoner inneholdende produkt ble samlet og inndampet, hvilket ga 0,20 g produktet. Dette ble brakt direkte til Trinn B. ;Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 2-[( 4- metoksycykloheksyl) amino]- 8-metylpyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; ; Til en oppslemning av nyfremstilt sølvoksyd (filtrert/tørket fra en vandig blanding av sølvnitrat, 0,44 g, 2,70 mmol) og natriumhydroksyd (0,21 g, 5,20 mmol)) i 2 ml tetrahydrofuran sattes pyrimidin-7(8H)-on (Trinn A, 0,20 g, 0,52 mmol) og metyljodid (0,065 ml, 1,04 mmol). Etter røring ved 50 °C i tre dager ble ytterligere sølvoksyd og metyljodid (0,98 ml, 15,7 mmol) tilsatt; temperaturen bleøket til tilbakeløp og reaksjonen fortsatte i 2 uker. Etter dette tidsrom ble blandingen avkjølt til romtemperatur, inndampet og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH - 90/9/1). Fraksjoner inneholdende produkt ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det fri amin. Dette ble oppløst i metanol (1-2 ml) og saltsyre i eter (IM, 1,0 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet gjennom filtrering, skylling med eter og tørking ga 0,030 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 399, sm.p. = 135,0 - 145,0°C). ;Eksempel 29: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2-{ Tl-( metvlsulfonvl) piperidin- 4- vllamino) pvrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: Trinn A: Fremstilling av benzyl l- benzylpiperidin- 4- ylkarbamat ; Til en 0 °C løsning av 4-amino-l-benzylpiperidin (41,2 g, 216,5 mmol) og trietylamin (51,3 ml, 369 mmol) i 600 ml tetrahydrofuran sattes benzylklorformiat (31 ml, 217 mmol) dråpevis over et tidsrom på 30 til 45 min. ved en slik hastighet at reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 5 °C og 10 °C. Etter at tilsetningen var fullstendig fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 12 timer. Løsningsmidlet og flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Vann (500 ml) og etylacetat (1,2 1) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2X, 150 ml) og deretter tørket (saltvann, MgSCO. Avdampning av løsningsmidlet ga en gyldenbrun væske som ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2, EtOAc/heksan - 30/70 til EtOAc -100), hvilket ga 27,8 g av aminet som et hvitt, fast stoff (massespektr. M+ = 324, sm.p. = 79,1-79,6 °C). ;Trinn B: Fremstilling av benzyl- piperidin- 4- ylkarbamat ; ; Benzylaminet (27,8 g, 85,7 mmol) ble oppløst i 400 ml metylenklorid ved romtemperatur og 1-klor-etylklorformiat (25,4 g, 178 mmol) i 50 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis gjennom tilsetningstrakt. Etter at tilsetning var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet og flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk og metanol 500 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under røring i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Fjerning av reaksjonsløsningen ved inndampning ga 26,3 g av piperidint som et gråhvitt, fast stoff (massespektr. M+l = 235, sm.p. = 190,7 - 192,2 °C). ;Trinn C: Fremstilling av benzyl- l-( metylsulfonyl) piperidin- 4- ylkarbamat ; ; Det beskyttede piperidin (10 g, 42,7 mmol) og trietylamin (12 ml, 86,7 mmol) ble oppløst i 500 ml metylenklorid ved romtemperatur. Metansulfonylklorid (4,3 ml, 55,5 mmol) i 20 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis gjennom dråpestrakt. Etter at tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet og flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Etylacetat (500 ml) og en vandig løsning av saltsyre (0,5M, 350 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser, og det vandige sjiktet ble fjernet. Det organiske sjiktet ble vasket igjen med en vandig løsning av saltsyre (0,5M, 2X, 100 ml) og deretter med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 100 ml). Reaksjonsløsningsmidlet ble deretter tørket (saltvann, MgSCvOog inndampet ved redusert trykk, hvilket ga 9,2 g av metansulfonamidet (sm.p. = 148,6 - 152,8 °C). ;Trinn D: Fremstilling av l-( metylsulfonyl) piperidin- 4- amin ; ; Metansulfonamidet (9,2 g, 29,5 mmol) ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur i en 500 ml rundkolbe under en nitrogen-atmosfære. Palladium på karbon (10%, 2 - 3 g) ble deretter tilsatt, og reaksjonskaret ble spylt med hydrogengass (3X). En ballong med hydrogengass ble satt på reaksjonskolben, og løsningen ble rørt i 15 timer (mer katalysator tilsatt og hydrogenballong fylt om nødvendig). Metylenklorid (100 ml) ble satt til reaksjonen, og den ble filtrert gjennom et celite-sjikt. Avdampning av løsningsmidlene under redusert trykk ga 4,63 g av detønskede amin (massespektr. M+l = 179, sm.p. = 65,3 - 65,7 °C). ;Trinn E: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-{[ l-( metylsulfonyl) piperidin- 4-yl] amino } pyridof 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,2 g, 0,57 mmol) og l-(metylsulfonyl)piperidin-4-amin (Eksempel 29 - Trinn A-D, 0,243 g, 1,36 mmol) i 0,45 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (0,2 - 0,5 ml) ble tilsatt. Produktet som utfeltes ble isolert gjennom filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff (0,143 g, massespektr. M+l = 448). ;Eksempel 30: Fremstillin<g>av 6-( 2- fluorfenoksvV8-( 4- fluorfenvlV2-( ri-( metvlsulfonvl) piperidin- 4- vllamino) pvrido[ 2. 3- rflpvrimidin- 7( 8/ f)- on ; En blanding av sulfon 11 (0,2 g, 0,46 mmol) og 1-(metylsulfonyl)piperidin-4-amin (Eksempel 29 - Trinn A-D, 0,112 g, 0,62 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 110 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etylacetat (40 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble overført, tørket (saltvann, MgSC>4) og inndampet, hvilket ga et råprodukt. Rensning av dette ved kromatografi (SiC«2, prep. TLC-plate, EtOAc/heksan - 80/20) fulgt av isolering og inndampning under redusert trykk ga det frie amin. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, og saltsyre i eter (IM, 0,4 ml) ble tilsatt fulgt av røring. Hydrokloridsaltet ble isolert som et fast stoff ved filtrering og tørking (0,13 g, massespektr. M+l = 528, sm.p. = 223,4 - 225 °C). Eksempel 31: Fremstilling av S- cvklopropvl- é- fl- lfuorfenoksv^- Z- iri-( metvlsulfonvl) piperidin- 4- vllamino) pvridor2. 3-^ lpvrimidin- 7( 8ff)- on ; En blanding av sulfon 10 (0,361 g, 0,97 mmol) og 1-(metylsulfonyl)piperidin-4-amin (Eksempel 29 - Trinn A-D, 0,262 g, 1,47 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 110 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etylacetat (40 ml) og vann (40 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to sjiktene, og det vandige sjiktet ble kastet. Det organiske sjiktet ble deretter tørket (saltvann, MgS04) og inndampet, hvilket ga et råprodukt. Rensning av dette med kromatografi (SiC>2, prep. TLC- plate, EtOAc/heksan - 80/20) fulgt av isolering og inndampning under redusert trykk ga det frie amin. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid og saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) ble tilsatt fulgt av røring. Hydrokloridsaltet ble isolert som et fast stoff ved filtrering og tørking (0,27 g, massespektr. M+l = 474). ;Eksempel 32: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksv)- 8- metyl- 2-( ri-( metvlsulfonvl) piperidin- 4- vllamino) pvridor2, 3- d1pvrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 6 (0,2 g, 0,55 mmol) og l-(metylsulfonyl)piperidin-4-amin (Eksempel 29 - Trinn A-D, 0,195 g, 1,09 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (1 ml) ble tilsatt. Produktet utfeltes og ble isolert gjennom filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring ga hydrokloridsaltet som ble isolert som et fast stoff (0,145 g, massespektr. M+l = 465). ;Eksempel 33: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksv)- 8- metvl- 2-( ri-( metvlsulfonvl') piperidin- 4- vllamino) pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H')- on ; ; En blanding av sulfon 7 (0,17 g, 0,46 mmol) og 1-(metylsulfonyl)piperidin-4-amin (Eksempel 29 - Trinn A-D, 0,164 g, 0,92 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (1 ml) ble tilsatt. Produktet utfeltes (3 dager) og ble isolert gjennom filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring ga hydrokloridsaltet (0,2 g, massespektr. M+l = 465). ;Eksempel 34: Fremstilling av 2-( cvklopropvlamino)- 6-( 2- fluorfenoksv)- 8-metvlpyridor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8i/)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,35 g, 1,0 mmol) og cyklopropylamin (1 ml, 14 mmol) ble oppvarmet til 60 °C i 8 timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (SiC»2, Heksan/EtOAc - 3/2). Produktet ble oppslemmet i metanol, saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 327, sm.p. = 178,2 - 179,6 °C). ;Eksempel 35: Fremstilling av 2-( cvklopentvlamino)- 6-( 4- fluorfenoksv)- 8-metylpyridor2, 3- rflpvrimidin- 7( 8ffl- on ; En blanding av 4-fluorfenoksy sulfon (se Eksempel 8, anvendelse av metyl-4-fluorfenoksyacetat i stedet for metyl-2-fluorfenoksyacetat-Trinn A - B, 0,4 g, 1,26 mmol) og cyklopentylamin (Aldrich, 0,146 g, 1,71 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol (1 ml) ble tilsatt. Produktet utfeltes og ble isolert ved filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring ga hydrokloridsaltet (0,165 g, massespektr. M+l = 355). ;Eksempel 36: Fremstilling av 2-( cvklopentvlamino)- 6-( 3- fluorfenoksv)- 8-metylpwidor2. 3- gflpvrimidin- 7( 8/ fl- on ; ; En blanding av sulfon 3 (0,2 g, 0,57 mmol) og cyklopentylamin (0,146 g, 1,71 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 4 timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og metanol (1 ml) ble tilsatt. Produktet utfeltes og ble isolert gjennom filtrering. Det faste stoffet ble overført til en kolbe med metanol (5 ml). Dråpevis tilsetning av saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) fulgt av røring ga hydrokloridsaltet (0,105 g, massespektr. M+l = 355). ;Eksempel 37: Fremstilling av 2-( butvlamino)- 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvlpvrido[ 2, 3-tflpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) og butylamin (0,017 g, 0,17 mmol) i 0,2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,019 g, massespektr. M+l = 343). ;Eksempel 38: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- r( 2- hvdroksvetvl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3- gf| pvrimidin- 7( 8ffl- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-aminoetanol (0,015 g, 0,2 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kloroformen ble fjernet via inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,027 g, massespektr. M+l =331). ;Eksempel 39: Fremstillin<g>av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2-( isobutvlamino)- 8- metvlpvrido[ 2, 3-iflpvrimidin- 7( 8/ f)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), isobutylamin (0,013 g, 0,18 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kloroformen ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,038 g, massespektr. M+l = 343). ;Eksempel 40: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- f \( lS )- 1 -( hydroksy metvl)- 2-metvlpropvllamino)- 8- metvlpvridor2. 3-^ lpvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) og (25)-2-amino-3-metylbutan-l-ol (0,044 g, 0,43 mmol) i 0,1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanol/vann (90/10,1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid, filtrert gjennom en tørkemiddel (MgSO/Oog inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,047 g, massespektr. M+l = 373). ;Eksempel 41: Fremstilling av 2-[( 2, 3- dihvdroksvpropyl) aminol- 6-( 2- fluorfenoksv)- 8-metvlpvridor2. 3- tflpvrimidin- 7( 8fl)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) og 3-aminopropan-l,2-diol (0,016 g, 0,18 mmol) i 0,1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 65 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt, men ikke noe presipitat ble dannet. Derfor ble alle løsningsmidler fjernet ved inndampning under redusert trykk, tilsatt vann (1 ml) og etylacetat (1 ml) og produkt fordelt i det organiske sjiktet. Det vandige sjiktet ble fjernet; etylacetatet ble tørket (MgSd) og inndampet, hvilket ga aminet (0,034 g, massespektr. M+l = 361). ;Eksempel 42: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( 2- piperidin- l-vletvl) aminolpvridof2. 3- rflpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-piperidin-l-yletylamin (0,022 g, 0,17) mmol i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,041 g, massespektr. M+l = 398). ;Eksempel 43: Fremstilling av 2- r( cvkloheksvlmetvl) amino1- 6-( 2- fluorfenoksv)- 8-metvlpvridor2, 3-^ 1pvrimidin- 7( 8tf)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), cykloheksylmetylamin (0,019 g, 0,17 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10,1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,045 g, massespektr. M+l = 383). ;Eksempel 44: Fremstilling av 2- r( cvklopropvlmetvl) amino1- 6-( 2- fluor fenoksv)- 8-metvlpvridor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), cyklopropylmetylamin (0,02 g, 0,28 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet via inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,03 g, massespektr. M+l =341). ;Eksempel 45: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 24( 2- metoksvetyl) amino" l- 8-metvlpvrido[ 2, 3-^ lpvrimidin- 7( 8tf)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-metoksyetylamin (0,02 g, 0,27 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10,1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet under redusert trykk, hvilket ga aminet (0,04 g, massespektr. M+l = 345). ;Eksempel 46: Fremstillin<g>av 2- f r3-( dimetvlamino) propvHamino)- 6-( 2- lfuorfenoksv)-8- metvlpvridor2, 3- fr1pvrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), A/,Af-dimetylpropan-l,3-diamin (0,018 g, 0,18 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet via inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,045 g, massespektr. M+l =372). ;Eksempel 47: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2-{ r3-( 2- oksopvrrolidin- l-vDpropyll amino 1 pyrido \ 2, 3 - d ] pvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), l-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-on (0,024 g, 0,17 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet via inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,033 g, massespektr. M+l =412). ;Eksempel 48: Fremstilling av N -( 2 -{ r6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 7- okso- 7. 8-dihvdropvridor2, 3- cnpvrimidin- 2- vllamino) etvDacetamid ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), A^-(2-aminoetyl)acetamid (0,024 g, 0,18 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,035 g, massespektr. M+l = 373). ;Eksempel 49: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( 2- pvridin- 3-yletvl) amino1pvrido[ 2, 3 - dlpyrimidin- 7 ( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-pyridin-3-yletylamin (0,021 g, 0,17 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10,1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,039 g, massespektr. M+l = 392). ;Eksempel 50: Fremstillin<g>av etvl- AM6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 7- okso- 7. 8-dihvdropyridor2, 3- rf1pvrimidin- 2- vll- P- alaninat ; Til en løsning av etyl-P-alaninat-hydrokloridsalt (0,053 g, 0,34 mmol) i 3 ml kloroform ved romtemperatur sattes sm.p. Karbonat-harpiks (Argonaut Technologies Inc.; Foster City, CA; USA, 0,45 g). Dette ble rørt i 1 time og deretter ble Sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble bragt til 65 °C og rørt i 24 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, og harpiksen ble fjernet gjennom filtrering. Avdampning av løsningsmidlet og kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH - 95/5) og påfølgende inndampning av de riktige fraksjoner ga aminet (0,027 g, massespektr. M+l = 387). ;Eksempel 51: Fremstillin<g>av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2-[( 3- metoksvpropyl) aminol- 8-metvlpvridor2, 3- tflpvrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 3-metoksypropylamin (0,015 g, 0,17 mmol) i 1,5 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (Supelco (Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, USA) 3 ml plug, Si02, CH2Cl2/MeOH - 95/5) og påfølgende inndampning, hvilket ga aminet (0,027 g, massespektr. M+l = 359). ;Eksempel 52: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksv)- 2- l r( lS)- 2- hvdroksv- 1. 2-dimetvlpropyll amino) - 8- metvlpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: Trinn A: Fremstilling av tert- butyl-( lS)- 2- hydroksy- l, 2- dimetyl- propyl karbamat ; Til en 0 °C løsning av metyl-A/-(etrr-butoksykarbonyl)-L-alaninat (10,0 g, 49,3 mmol) i 70 ml tetrahydrofuran under en nitrogen-atmosfære sattes metylmagnesiumklorid (3,0M i THF, 70 ml, 210 mmol) dråpevis over et tidsrom på 30 til 45 min. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Løsningsmidlet og flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Vann (500 ml) og etylacetat (1,2 L) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser. Det organiske sjiktet ble tørket (saltvann, MgS04) og avdampning av løsningsmidlet ga en væske som ble kromatografert (Si02, CH2Cl2/MeOH - 90/10) og ga 9,6 g av det beskyttete amin som en væske (massespektr. M+l = 204). ;Trinn B: Fremstilling av ( 3S)- 3- amino- 2- metylbutan- 2- ol ; ; Til en 0 °C løsning av karbamatet (9,6 g, 47,3 mmol) i 96 ml metylenklorid under en nitrogen-atmosfære sattes trifluoreddiksyre (4 ml, 51,9 mmol) dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 2 timer, r-butanol (2-3 ml) ble satt til reaksjonen, og løsningsmidlet/flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Tilsetning av toluen (3X, 75 ml) under inndampning fulgt av tørking i en vakuumovn ga det rå amin som ble til et fast stoff. Dette materialet ble overført til en kolbe, og metanol (10 ml) og saltsyre (12M, 5-7 ml) ble deretter tilsatt under røring. Etter 30 minutter ble hydrokloridsaltet av aminet dannet som et presipitat, og dette ble skyllet med toluen (50 ml) og Et20 (2X, 150 ml) og deretter tørket under redusert trykk (massespektr. M+l = 104, sm.p. = 128,1 - 130,1 °C). Bmrk.: Dette amin er hydroskopisk og må ikke utsettes for luft/vann under isolering. ;Trinn C: Fremstilling av 6-( 4- klorfenoksy)- 2- f[( lS)- 2- hydroksy- l, 2-dimetylpropyl] amino}- 8- metylpyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; ; Til en løsning av (3S)-3-amino-2-metylbutan-2-ol-hydrokloridsalt (0,077 g, 0,55 mmol) i 3 ml kloroform ved romtemperatur sattes MP Carbonate Resin (Argonaut Technologies Inc., 0,75 g). Dette ble rørt i 1 time og deretter ble Sulfon 7 (0,1 g, 0,28 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble bragt til 60 °C og rørt i 24 timer. Blandingen ble deretter avkjølt, og harpiksen ble fjernet ved filtrering. Avdampning av løsningsmidlet og kolonnekromatografi (SiC>2, CH2CI2) ga et råprodukt som ble kromatografert en gang til (Si02, CH2Cl2/heksan - 1/1 gradient til CH2Cl2/MeOH - 99/1). Isolering av de riktige fraksjoner fulgt av løsningsmiddelinndampning ved redusert trykk ga aminet (0,032 g, massespektr. M+l =389). ;Eksempel 53: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 2-( r( 15)- 2- hvdroksv- 1. 2-dimetvlpropvllamino}- 8- metylpvridor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; Til en løsning av (3S)-3-amino-2-metylbutan-2-ol hydrokloridsalt (0,24 g, 1,77 mmol) i 3 ml acetonitril ved romtemperatur sattes trimetylsilylcyanid (Aldrich, 0,7 ml, 5,2 mmol). Dette ble tilbakeløpskokt i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og deretter ble Sulfon 5 (0,367 g, 1,0 mmol) tilsatt. Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) og vandig natriumhydroksyd-løsning (2N, 1-3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Reaksjonblandingen ble inndampet, og etylacetat (25 ml) ble tilsatt. Tørking av den organiske løsningen (saltvann, 3X), fulgt av inndampning under redusert trykk og kromatografi (SiC«2, prep. TLC-plate, EtOAc/heksan - 75/25) ga råproduktet. Dette ble oppløst i metylenklorid (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,16 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 391, sm.p. = 104,3 - 107,5 ;°C). ;Eksempel 54: Fremstilling av 6-( 2- fluorbenzvl)- 2-( f( 15)- 2- hvdroksy- l, 2-dimetylpropyll amino) - 8- metvlpvridor2, 3- rf1pvirmidin- 7( 8//)- on ; ; Til en løsning av (3S)-3-amino-2-metylbutan-2-ol hydrokloridsalt (0,31 g, 2,21 mmol) i 3 ml acetonitril ved romtemperatur sattes N,N-diisopropyletylamin (0,7 ml, 4 mmol). Dette ble tilbakeløpskokt i 30 minutter, avkjølt til romtemperatur og deretter ble Sulfon 8 (0,4 g, 1,15 mmol) tilsatt. Reaksjonblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Etylacetat (25 ml) ble tilsatt, og denne løsningen ble tørket (saltvann - 3X, MgSCU). Inndampning under redusert trykk og kromatografi (SiC<2, prep. TLC- plate, EtOAc/heksan - 75/25) ga råproduktet. Dette ble oppløst i metylenklorid (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,25 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 371, sm.p. = 162,9 - 170,5 °C). ;Eksempel 55: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( l- oksvdotetrahydro- 2H-tiopvran- 4- vl) aminolpvrido[ 2. 3- d1pvrimidin- 7( 8H)- on: ; Trinn A: Fremstilling av tetrahydro- 4H- tiopyran- 4- on- oksim: ; En suspensjonsblanding av tetrahydrotiopyran-4-on (5 g, 43 mmol), natriumacetat-trihydrat (29,26 g, 215 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (14,9 g, 215 mmol) i 200 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmiddel/flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med isvann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (3X, 150 ml). Den organiske løsningen ble tørket (saltvann, MgSC«4) og inndampet, hvilket ga 5,6 g av tianon-oksimet som et hvitt, fast stoff (massespektr. M+ = 131). ;Trinn B: Fresmtilling av 4- aminotetrahydrotiopyran: ; ; Til en løsning av litiumaluminiumhydrid (IM, 76 ml, 76 mmol) i tetrahydrofuran ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære (IM, 76 ml, 76 mmol) sattes dråpevis tianon-oksimet (2 g, 15 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen var fullført, ble blandingen rørt ved tilbakeløp i 7 timer og deretter romtemperatur i 12 timer. Vann (2,9 ml) ble tilsatt langsomt (dråpevis) til suspensjonen, fulgt av en vandig løsning av natriumhydroksyd (15%, 2,9 ml). Ytterligere vann (8,7 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter, filtrert gjennom et celite-sjikt og skyllet med etylacetat (200 ml). Filtratet ble tørket (saltvann, MgS04) og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,62 g av 4-aminotetrahydrotiopyranet (massespektr. M+l =118). ;Trinn C: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( tetrahydro- 2H- tiopyran- 4-ylamino ) pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7( 8H)- on: ; En blanding av sulfon 2 (1,0 g, 2,9 mmol) og 4-aminotetrahydrotiopyran (0,67 g, 5,8 mmol) i 1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, etylacetat (100 ml) ble tilsatt og den organiske løsningen ble vasket med vann (3X, 75 ml) og deretter tørket (saltvann, MgS04). Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk og kolonnekromatografi (SiCh, EtOAc/heksan - 40/60) ga 0,84 g av sulfidet som et hvitt, fast stoff som ble brakt til Trinn ;D. ;Trinn D: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-[( l- oksydotetrahydro- 2H-tiopyran- 4- yl) amino] pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on: ; Sulfidet (0,84 g, 2,2 mmol) ble oppløst i 80 ml diklormetan og ble avkjølt til 5°C hvoretter 3-klorperbenzosyre (77%, 0,5 g, 2,2 mmol) ble tilsatt i tre porsjoner over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjon var fullført på 30 minutter, og blandingen ble vasket med vandig natriumsulfittløsning (10%, 100 ml) fulgt av kald mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Løsningen ble tørket (saltvann, Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, CJ^Ch/MeOH - 95/5), hvilket ga aminsulfoksydet. Dette produktet (0,4 g) ble oppløst i etylacetat/diklormetan (1/1,1 ml), og saltsyre i eter (IM, 1,2 ml 1,2 ekv) ble tilsatt. En hvit suspensjon ble dannet og denne ble rørt i 15 minutter. Filtrering av det faste stoffet og skylling med eter ga 385 mg av hydrokloridsaltet (massespektr. M+l = 403, sm.p. = 188,8-189,7°C). ;Eksempel 56: Fremstillin<g>av 2- r( l. l- dioksvdotetrahvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) aminol- 6-( 2-fluorfenoksv)- 8- metvlpvrido[ 2. 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfoksydet (0,47 g, 1,2 mmol) og 3-klorperbenzosyre (0,26 g, 1,2 mmol) i 50 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 2 timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en vandig natriumsulfittløsning (10%, 100 ml) og så vasket med kald mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (100 ml). Den organiske løsningen ble tørket (saltvann, Na2SC>4), inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (SiC<2, CH2Cl2/MeOH - 97/3) hvilket ga 0,45 g av sulfonet. Dette ble oppløst i metanol/diklormetan (5/95, 1 ml) og saltsyre i eter (IM, 1,3 ml) ble tilsatt. En suspensjon ble dannet, og denne ble rørt i 30 minutter. Filtrering av det faste stoffet og skylling med eter ga 413 mg av hydrokloridsaltet (massespektr. M+l = 419, sm.p. = 186,2 - 230,7°C, prøve smeltet delvis gjennom hele området). ;Eksempel 57: Fremstilling av 6-( 2, 4- dilfuorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( l- oksvdo tetrahvdro-2H- tiopvran- 4- vl) aminolpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: ; Trinn A: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( tetrahydro- 2H- tiopyran- 4-ylamino) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on: ; En blanding av sulfon 5 (1,14 g, 3,1 mmol) og 4-aminotetrahydrotiopyran (0,73 g, 6,2 mmol) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet ved 70 °C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, etylacetat (100 ml) ble tilsatt. Den organiske løsningen ble deretter vasket med vann (3X, 75 ml) og tørket (saltvann, MgSCu). Avdampning av løsningsmidlet og kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/EtOAc - 90/10) ga 0,9 g av sulfidet (smp. 230,7-232,8, MS (M+H) = 405) som ble brakt til Trinn B. ;Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-[( l- oksydo tetrahydro- 2H-tiopyran- 4- yl) amino] pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on: ; Sulfidet (0,9 g, 2,2 mmol) ble oppløst i 80 ml diklormetan og ble avkjølt til 5 °C hvoretter 3-klorperbenzosyre (77%, 0,5 g, 2,2 mmol) ble tilsatt i tre porsjoner over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjon var fullført på 20 minutter, og blandingen ble behandlet med vandig natriumsulfittløsning (10%, 100 ml) fulgt av kald mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Løsningen ble tørket (saltvann, MgSCv) og inndampet under redusert trykk. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH - 95/5), hvilket ga aminsulfoksydet. Dette produktet (0,35 g, 0,8 mmol) ble oppløst i 1 ml diklormetan, og saltsyre i eter (IM, 1,0 ml) ble tilsatt. En suspensjon ble dannet, og denne ble rørt i 15 minutter. Fortynning av det faste stoffet med eter (10 ml), filtrering og skylling med eter ga 344 mg av hydrokloridsaltet (massespektr. M+l =421, sm.p. = 201,8-202,5 °C). ;Eksempel 58: Fremstilling av 2- IY1 J- dioksvdotetrahvdro- 2H- tiopvran- 4- vl) aminol- 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 8- metvlpvridor2, 3- dlpyrimidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfoksydet (0,6 g, 1,4 mmol) og 3-klorperbenzosyre (0,48 g, 1,5 mmol) i 50 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 12 timer under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonen ble deretter behandlet med en vandig natriumsulfittløsning (10%, 100 ml), og så vasket med kald mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (100 ml). Den organiske løsningen ble tørket (saltvann, Na2S04), inndampet under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH - 95/5) hvilket ga 0,41 g av sulfonet. Dette ble oppløst i metanol/diklormetan (5/95, 1 ml), saltsyre i eter (IM, 1,1 ml) ble tilsatt, og løsningen ble rørt i 15 minutter. Inndampning under redusert trykk fulgt av tilsetning av eter (10 ml) og røring ga et fast stoff. Filtrering av fellingen og skylling med eter ga 382 mg av hydrokloridsaltet (massespektr. M+l = 437, sm.p. = 251,7 - 254,9 °C). ;Eksempel 59: Fremstillin<g>av 6-( 2. 6- difluorfenoksv)- 2-( fl-( hydroksv metvDbutvll amino) - 8- metvlpvridor2. 3-^ lpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av sulfon 4 (0,38 g, 1 mmol) og 2-aminopentan-l-ol (0,35 g, 3,4 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol/vann (9/1,1-2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med eter og deretter vann fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppløst i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,28 g av hydrokloirdsaltet (Massespektr. M+l = 391, sm.p. = 176,7 -177,7 °C). ;Eksempel 60: Fremstilling av 6-( 2, 6- difluorfenoksv")- 2- r( 2- hvdroksv- l. l-dimetvletyl) aminol- 8- metvlpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8ffl- on ; ; En blanding av sulfon 4 (0,38 g, 1 mmol) og 2-amino-2-metylpropan-l-ol (0,35 g, 3,4 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol/vann (9/1,1-2 ml) ble tilsatt og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og vasking av fellingen grundig med eter deretter vann fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppløst i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,212 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 377, sm.p. = 212,8-213,5 °C). ;Eksempel 61: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2-( ri-( hvdroksvmetvl) cvklopentvl1amino)- 8- metvlpyridor2, 3- gnpvirmidin- 7( 8H)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,353 g, 1 mmol), (l-aminocyklopentyl)metanol (0,154 g, 1,42 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to faser. Det organiske sjiktet ble tørket (saltvann, MgSOzO, og avdampning av løsningsmidlet ga en rest som ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2, CIrkCk/MeOH - 90/10). Kolonnen fraksjoner ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol ;(1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,279 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 385, sm.p. = 198,6 - 200,3 °C). ;Eksempel 62: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksvV2-( ri-( hvdroksvmetvlV3-( metvltio) propvllaminol- 8- metylpyridor2. 3-^ lpvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (1,04 g, 2,94 mmol), 2-amino-4-(metyltio)butan-l-ol (1,0 g, 9,7 mmol) i 1,0 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og metanol/vann (9/1, 5-7 ml) ble tilsatt, men ikke noe presipitat dannet. Derfor ble alle løsningsmidler fjernet ved inndampning under redusert trykk, vann (25 ml) og etylacetat (25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to sjiktene, og det vandige sjiktet ble fjernet. Etylacetatløsningen ble tørket (saltvann, MgS04) og inndampet under redusert trykk. Den rå reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2, CttøCb/MeOH - 95/5) og kolonnefraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,8 g av det frie amin. Dette produktet (0,2 g) ble oppslemmet i metanol (1-3 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,125 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 405, sm.p. = 130,6- 132,2 °C). ;Eksempel 63: Fremstilling av 2-( benzvlamino)- 6-( 4- fluorfenoksv)- 8- metvlpvrido[ 2, 3-Jlpyrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av 6-(4-fluorfenoksy)-8-metyl-2-(metylsulfonyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (se Eksempel 8 gjort ved erstatning av metyl-2-fluorfenoksyacetat med metyl-4-fluorfenoksyacetat - Trinn A og B, 0,35 g, 1,0 mmol) og benzylamin (0,33 ml, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppløst i etylacetat (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1,5 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,317 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 377, sm.p. = 203,2 - 204 °C). ;Eksempel 64: Fremstilling av 2-( benzvlamino)- 6-( 4- fluorbenzvl)- 8- metvl- pvridor2, 3-£npvrimidin- 7( 8/ T)- on ; ; En blanding av sulfon 9 (0,36 g, 1,03 mmol) og benzylamin (0,35 ml, 3 mmol) i 0,3 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Eter (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med eter fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppløst i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt. Inndampning under redusert trykk, fulgt av røring med eter/metanol (1-3 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,193 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 375). ;Eksempel 65: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( l- fenyl propyl) aminolpvridor2. 3- tf1pvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,1 g, 0,286 mmol), a-etylbenzylamin (0,088 ml, 0,573 mmol) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 120 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, heksan/aceton - 80/20). Kolonnefraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette produktet ble tatt opp i metanol (1-3 ml), saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering, skylling med eter og tørking ga 0,084 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 405, sm.p. = 109,4 - 111,3 °C). ;Eksempel 66: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( pvridin- 2-vlmetvl) aminolpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), pyridin-2-ylmetylamin (0,154 g, 1,42 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat ble dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,035 g, massespektr. M+l = 378). ;Eksempel 67: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- r( 3- furvlmetyl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3- </ lpyrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 3-furylmetylamin (0,023 g, 0,23 mmol) i 0,2 ml kloroform ble oppvarmet til 65 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10,1 ml) ble tilsatt og et presipitat ble dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,042 g, massespektr. M+l = 367). ;Eksempel 68: Fremstilling av 8- metvl- 6- fenoksv- 2- r( 2- fenvletvl) amino1pvridor2. 3-</ 1pvrimidin- 7( 8/ f)- on ; ; En blanding av sulfon 1 (0,33 g, 1 mmol) og fenetylamin (0,380 ml, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 2 ml) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,127 g av hydrokloirdsaltet (Massespektr. M+l = 373, sm.p. = 211,8 - 213 °C). ;Eksempel 69: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( 2-fenvletvl) aminolpvridof2, 3- </ lpvrimidin- 7( 8//)- on ; ; En blanding av sulfon 6 (0,365 g, 1 mmol) og fenetylamin (0,4 ml, 3,3 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur, eter (2-3 ml) ble tilsatt, men ikke noe presipitat ble dannet. Derfor ble løsningsmidlene fjernet ved inndampning under redusert trykk, vann (5 ml) og etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom de to sjiktene, og det vandige sjiktet ble fjernet. Etylacetat- løsningen ble tørket (saltvann, MgS04) og inndampet, hvilket ga en rest. Eter (2-3 ml ble satt til denne og et presipitat ble dannet. Filtrering, skylling med ytterligere eter og tørking ga det frie amin. Dette faste stoffet ble oppslemmet i metanol (1-3 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Filtrering, vasking med eter og tørking ga 0,321 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 407, sm.p. = 210 - 211 °C). ;Eksempel 70: Fremstilling av etvl- 4- 1 [ 6-( 2, 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 7- okso- 7. 8-dihvdropvrido[ 2, 3- rf1pvrimidin- 2- vl] amino) piperidin- l- karboksvlat ; ; En blanding av sulfon 5 (1,0 g, 2,72 mmol) og etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat (0,93 ml, 5,44 mmol) i 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 17 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Vann (200 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt natten over. Filtrering og vasking av fellingen grundig med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. En porsjon av dette produktet (0,100 g, 0,216 mmol) ble oppløst i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering, fulgt av skylling med eter og tørking ga 0,317 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 462, sm.p. = 197,0 - 204,0 °C). ;Eksempel 71: Fremstilling av 8- metvl- 2-( r3-( 4- metvlpiperazin- l- vl) propvllamino)- 6-fenoksvpvridor2. 3- </ 1pvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; En blanding av sulfon 1 (0,33 g, 1 mmol) og l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin (0,51 ml, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 2 ml) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,183 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 409, sm.p. = 180,2- 182,2 °C). ;Eksempel 72: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksv)- 8- metyl- 2- f [ 3-( 4- metvlpiperazin- l-vl') propvllamino] pvridor2, 3- cnpvrimidin- 7( 8/ f)- on ; En blanding av sulfon 6 (0,38 g, 1 mmol) og l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazin (0,46 ml, 2,9 mmol) i 0,4 ml 1 -metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Eter (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 2 timer. Filtrering og vasking av fellingen grundig med eter fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,44 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 443, sm.p. = 233,9-235,5 °C). ;Eksempel 73: Fremstilling av 2- anilino- 6-( 4- fluorbenzyl)- 8- metvlpvrido T2. 3-( i1pvrimidin- 7( 8fl)- on ; ; En blanding av sulfon 9 (0,4 g, 1,15 mmol) og anilin (0,4 ml, 4,3 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Isolering av det faste stoffet ved filtrering, skylling med eter og tørking ga 0,167 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 361, sm.p. = 243,1-246,3 °C). ;Eksempel 74: Fremstilling av 6-( 4- fluorfenoksv)- 2- r( 4- fluorfenyl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3- </ lpvrimidin- 7( 8ff)- on ; ; En blanding av 6-(4-fluorfenoksy)-8-metyl-2-(metylsulfonyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (se Eksempel 8 erstatning av metyl-2-fluorfenoksyacetat med metyl-4-fluorfenoksyacetat- Trinn A-B, 0,35 g, 1 mmol) og 4-fluoranilin (0,284 ml, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga råproduktet som ble renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, CFhCh/MeOH - 95/5). Kolonnefraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i etylacetat (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1,2 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,101 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 381, sm.p. = 242,3- 242,6 °C). ;Eksempel 75: Fremstilling av 6-( 2, 6- diklorfenoksv)- 2- r( 4- fluorfenvl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3- rf1pyrimidin- 7( 8tf)- on ; ; En blanding av 6-(2,6-diklorfenoksy)-8-metyl-2-(metylsulfonyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (se Eksempel 12 - Trinn A-B, (erstatning av metyl-2-fluorfenoksyacetat med metyl-2,6-diklorfenoksyacetat) 0,35 g, 1 mmol) og 4-fluoranilin (0,284 ml, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga råproduktet, som ble renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, CH2Cl2/MeOH - 95/5). Kolonne- fraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i etylacetat (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1,2 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,131 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 430, sm.p. = 248,2- 249,1 °C). ;Eksempel 76: Fremstilling av 6-( 4- fluorbenzvl)- 2- r( 4- fluorfenvl) aminol - 8-metvlpvridor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8H)- on ; En blanding av sulfon 9 (0,36 g, 1 mmol) og 4-fluoranilin (0,8 ml, 7,2 mmol) i 0,4 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga råproduktet. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Isolering av det faste stoffet ved filtrering, skylling med eter og tørking ga 0,207 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 379, sm.p. = 246-250 °C). ;Eksempel 77: Fremstilling av 2- f r4-( 2- hvdroksvetyl) fenvllaminol- 8- metvl- 6-fenoks vpvrido \ 2 . 3 - d ] pyrimidin- 7( 8/ D- on ; En blanding av sulfon 1 (0,331 g, 1 mmol) og 2-(4-aminofenyl)etanol (0,411 g, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, 1,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,127 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 389). Eksempel 78: Fremstilling av 6-( 2- klorfenoksv)- 2-({ 4- r2-( dietvlamino) etoksvlfenvl) amino)- 8- metvlpvirdor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8//)- on ; En blanding av sulfon 6 (0,4 g, 1,1 mmol) og 4-(2-dietylaminoetoksy)anilin (0,8 g, 3,8 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol/vann (9/1,1-2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med vann fulgt av tørking ga råproduktet som ble renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, CFkCh/MeOH - 95/5). Kolonne- fraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i metanol (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, X's) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Inndampning av de organiske faser, fulgt av tilsetning av eter/metanol (1-2 ml) ga et presipitat. Isolering av dette faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,16 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 494, sm.p. = 255,5 - 261,4 °C). ;Eksempel 79: Fremstilling av 2-({ 4- 12-( dietvlamino) etoksvlfenyl) amino)- 6-( 4-fluorfenoksv)- 8- metvlpvridor2, 3- f/ lpvrimidin- 7( 8^ r)- on ; ; En blanding av 6-(4-fluorfenoksy)-8-metyl-2-(metylsulfonyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (se Eksempel 8 - Trinn A-B, 0,35 g, 1 mmol) og 4-(2-dietylaminoetoksy) anilin (0,625 g, 3 mmol) i 0,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 110 °C i 12 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Metanol (2 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 30 minutter. Filtrering og grundig vasking av fellingen med metanol fulgt av tørking ga det frie amin. Dette ble oppslemmet i etylacetat (1-2 ml), saltsyre i eter (IM, 1,2 ekv) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Isolering av det faste stoffet ved filtrering og tørking ga 0,085 g av hydrokloridsaltet (Massespektr. M+l = 478, sm.p. = 245,2 - 246,1°C). ;Eksempel80: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- r( 3- hydroksvpyridin- 2- vl) amino1- 8-metvlpvridor2, 3- rf1pvrimidin- 7( 8/ f)- on ; ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol), 2-aminopyridin-3-ol (0,047 g, 0,43 mmol) i 0,1 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat dannet. Produktet ble vasket med vann, oppløst i metylenklorid, filtrert gjennom en tørkemiddel (MgSCv) og inndampet, hvilket ga aminet (0,040 g, massespektr. M+l = 380). ;Eksempel 81: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 2- r( 5- metvlpvridin- 2-vl) aminolpvridor2. 3- cnpvrimidin- 7( 8/ D- on ; ; Til en løsning av 5-metylpyridin-2-amin-hydrokloridsalt (0,025 g, 0,17 mmol) i 2 ml kloroform ved romtemperatur sattes bariumhydroksyd monohydrat (0,16 g, 0,86 mmol). Dette ble rørt i 1 time, filtrert og inndampet under redusert trykk. Sulfon 2 (0,05 g, 0,143 mmol) i 1 ml kloroform ble satt til resten, reaksjonen ble brakt til 65 °C og rørt i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og løsningsmidlene ble fjernet ved inndampning. Metanol/vann (90/10, 1 ml) ble tilsatt og et presipitat ble dannet. Produktet ble vasket med metanol/vann, oppløst i metylenklorid og inndampet, hvilket ga aminet (0,034 g, massespektr. M+l = 378). ;Eksempel 82: Fremstilling av 2-( benzvltio)- 6-( 4- fluorfenoksv) pvridor2. 3- dl pvrimidin- 7-amin: ;Trinn A: Fremstilling av 4- fluorfenoksy) acetonitril: ; ; Jodacetonitril (2,14 ml, 29 mmol) ble satt til en suspensjon av 4-fluorfenol (3,0 g, 27 mmol) og K2CO3(4,85 g, 35 mmol) i 10 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 15 timer, og deretter ble blandingen avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat-heksan (1:1,150 ml, 3X). De organiske løsninger ble kombinert og vasket med vann (200 ml, 2X) og tørket (saltvann, MgSCU). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk hvilket ga 4,1 g av produktet. ;Trinn B: Fremstilling av 2-( benzyltio)- 6-( 4- fluorfenoksy) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- amin: ; En blanding av nitrilet (fremstilt i Trinn A, 1,83 g, 12 mmol), amino-pyrimidinaldehydet (2,48 g,10 mmol) og K2CO3(7,0 g, 50 mmol) i 30 ml dimetylformamid ble oppvarmet i et oljebad ved 120 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (125 ml, 3X). De organiske løsninger ble kombinert og vasket med vann (120 ml, 3X), tørket (saltvann, MgSC^) og filtrert gjennom en kort kolonne fylt med silika. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det rå materiale ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, MeOH/CH2Cl2, 80/20 til 95/5), hvilket ga 1,3 g produktet (massespektr. M+l = 379, sm.p. = 186,2 -192,2°C). ;Fortrengning av benzyltiogruppen (eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon) med et amin som beskrevet tidligere gir forbindelser med formel II hvor R<8>og R<9>begge er hydrogen. Videre alkylering, acylering, sulfonylering, reduktiv aminering etc. gir forbindelser med formel II hvor R<8>og R<9>er som beskrevet i Oppsummering av oppfinnelsen. Eksempel 83: ;Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksv) - 2-( benzvltio) pvrido[ 2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ; ; Trinn A: Fremstilling av 4- amino- 2- benzyltiopyrimidin- 5- karbaldehyd ;Til en IM løsning av litiumaluminiumhydrid (185 ml, 185 mmol) i ;dietyleter sattes en løsning av 4-amino-2-benzyltiopyrimidin-5-karboksylat (46 g, 159 mmol) i 500 ml tørt tetrahydrofuran dråpevis over et tidsrom på 1,5 timer ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter ;avkjølt tilbake til 0 °C før forsiktig behandling med 7 ml vann, 7 ml 2 M natriumhydroksyd-løsning, fulgt av 14 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, og filterresten ble vasket med 2x300 ml etylacetat. De oppsamlete fraksjoner ble konsentrert, hvilket ga 45,7 g 4-amino-2-benzyltiopyrimidin-5-metanol som et hvitt, fast stoff. ;En suspensjon av 4-amino-2-benzyltiopyrimidin-5-metanol (45,7 g) ;oppnådd ovenfor i 800 ml metylenklorid ble behandlet med aktivert mangan- ;oksydpulver (87 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer og deretter filtrert gjennom et sjikt av celite. Filterresten ble gjentatte ganger vasket med en løsning av varmt metylenklorid og metanol. De samlede fraksjoner ble konsentrert, hvilket ga 25 g 4-amino-2-benzyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som et hvitt, fast stoff. ;Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy) - 2-( benzyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on: Til en blanding av 4-amino-2-benzyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (19,5 g, 80 mmol) og metyl-2,4-difluorfenoksyacetat (25,6 g, 119 mmol) i NMP (50 ml) sattes kaliumkarbonat (16,5 g, 119 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80-90 °C i to dager og avkjølt til romtemperatur. Den ble satt til is-vann (1000 g) og rørt i ltime. De faste stoffene ble filtrert, vasket med vann og eter og tørket, hvilket ga 27 g av sulfidet (Massespektr. M+l = 398, sm.p. = 240 - 244 °C). ;Eksempel 84: ;Fremstilling av 1 - tert- butvl- 3- [ 6-( 2. 4- difluor- fenoksv)- 2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)-pyridor2. 3- cnpvrimidin- 7- vll- urea Trinn A: Fremstilling av l- tert- butyl- 3-[ 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2-metylsulfanyl- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- yl]- ureai ; Til en løsning av aminet Ille (fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 82) (0,32 g, 1,0 mmol) i 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ved romtemperatur sattes natriumhydrid (60%, 0,04 g, 1,0 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. t-Butylisocyanat (0,01 g, 0,11 ml, 1,0 mmol) ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på tre minutter. Den mørkebrune løsning ble deretter rørt i to timer til og hellet i 50 ml IM HC1 og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den samlede etylacetatløsning ble vasket med vann (3X, 75 ml) og tørket (saltvann, MgSC«4). Inndampning av løsningsmiddel og rensning av produkt ved kolonnekromatografi med silikagel under eluering med 10% etylacetat i diklormetan ga 0,164 g av det ønskete sulfid. ;Trinn B: Fremstilling av l- tert- butyl- 3-[ 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2- metansulfonyl- pyrido[ 2, 3-djpyrimidin- 7- yl]- urea: ; Til en løsning av sulfidet (0,164 g, 0,4 mmol) i diklormetan (50 ml) sattes mefa-klorperbenzosyre (77% maks, 0,19 g, 0,88 mmol) ved 5°C. Blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i 15 timer og ble hellet i 10% vandig NaHSCh. Den organiske løsningen ble deretter vasket med 10% vandig NaHCC«3og tørket (saltvann, MgSCU). Inndampning av løsningsmiddel ga 0,176 g av sulfonet (massespektr. M+l = 452). ;Trinn C: Fremstilling av l- tert- butyl- 3-[ 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2-( tetrahydro- pyran- 4-ylamino )- pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- yl]- urea: ; En løsning av sulfonet (0,17 g, 0,4 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (0,24 g, 2,3 mmol) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Den organiske løsningen ble vasket med vann (5X, 50 ml) og tørket (saltvann, MgSO/O. Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk og rensing ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat - 50/50) ga 0,123 g av det ønskete produkt (Massespektr. M+l = 473, sm.p. = 195 - 201°C). ;Eksempel 85: ;Fremstilling av N- r6-( 2. 4- difluor- fenoksv)- 2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- pvridor2, 3-dlpvrimidin- 7- vll - metansulfonamid ;Trinn A: Fremstilling av N-[ 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2- metylsulfanyl- pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7- yl]- metansulfonamid ; Til en suspensjon av aminet Ille (fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 82) (0,32 g, 1,0 mmol) i 10 ml diklormetan ved 5°C sattes trimetylaluminiumreagenset (2M i Toluen, 0,5 ml, 1,0 mmol) dråpevis. Den mørke løsningen ble rørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Metansulfonsyreanhydrid (0,174 g, 1,0 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp. Reaksjonsforløpet ble fulgt med TLC og tilsetting av mer metansulfonsyreanhydrid var nødvendig inntil fullføring av reaksjon. Totalt 3,6 ekvivalenter av anhydrid ble tilsatt og etter 5 timers tilbakeløp ble reaksjonsblandingen hellet i vandig IM HC1 (50 ml) og ble ekstrahert med etylacetat (2X, 50 ml). Løsningsmidlet ble tørket (saltvann, MgSC«4) og etter inndampning ble forbindelsen renset ved kolonnekromatografi (SiCh, CthC^/MeOH - 97/3), hvilket ga 0,164 g av sulfonamid-sulfidet (Massespektr. M+l = 399). Trinn B: N- r6-( 2, 4- difluor- fenoksv)- 2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- pvridor2, 3-dl pvrimidin- 7- yll - metansulfonamid ; Til en løsning av sulfonamidet-sulfid (0,164 g, 0,4 mmol) i 20 ml diklormetan sattes meto-klorperbenzosyre (0,2 g, 0,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer og ble vasket med 10% vandig NaHS03og tørket (saltvann og MgSC«4). (Bmrk.: ikke vask med NaHCC«3, sulfonet er basesensitivt). Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og dette sulfonamid-sulfon (0,4 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (0,5 g,) i 1,0 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet til 100°C i 12 timer hvoretter løsningsmidlet ble avdampet under høyvakuum, og forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi (SiC«2, CHaC^/MeOH - 97/3), hvilket ga 90 mg ønsket produkt (Massespektr. M+H = 452, sm.p. = 199 - 204°C). ;Eksempel 86: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 2-{ r( lS)- 2- fluor- 1. 2-dimetylpropvll amino )- 8- metvlpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on ; Til forbindelsen oppnådd i Eksempel 53 (fri base, 0,28 g) i metylenklorid (5 ml) ved -78 °C sattes DAST (Aldrich, 0,14 ml). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur. Den ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med mettet vandig natriumkarbonat, tørket og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Preparativ TLC (silikagel, 45% EtOAc /heksaner) ga det rene produkt (0,16 g). Det ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med IM HC1 i eter, hvilket ga RO3310297-001 (Massespektr. M+l = 393, sm.p. = 196 - 197,2 °C). Eksempel 87: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluor- fenoksv)- 2-( \( lS)- 2- hvdroksv- 1. 2-dimetvlpropvllaminol- 8- isopropvlpvridor2. 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on Trinn A: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- isopropyl- 2- fenylmetansulfonyl- 8H-pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on ; Sulfidet ovenfor (2,2 g, 5,5 mmol), kaliumkarbonat (0,84 g, 6,1 mmol) og 2-jodpropan (0,58 ml, 5,8 mmol) i tørt DMF (5 ml) ble rørt ved romtemperatur natten over. Vandig opparbeiding ga det rå sulfid. Det ble oppløst i THF (50 ml) og behandlet med oxone™ (8 g) i vann (50 ml) ved 0-5 . Blandingen ble deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 5 timer. Vandig opparbeiding ga det rå sulfonet. ;Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2-{[( 1 S)- 2- hydroksy- l, 2-dimetylpropyl] amino}- 8- isopropylpyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; ; Sulfonet ovenfor (0,93 g, 2,05 mmol), (3S)-3-amino-2-metylbutan-2-ol hydrokloridsalt (0,54 g, 4 mmol) og trietylamin (1 ml) i isopropylalkohol (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 10 timer. Vandig opparbeiding ga råproduktet. Etter kolonnekromatografi (silikagel, 35% -45% EtOAc /heksaner) ble det rene produkt (0,386 ;g) oppnådd. Det ble omdannet til sitt hydrokloridsalt ved behandling med IM HC1 (i eter) og omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvilket ga R03310294-001 (0,29 g) ;(Massespektr. M+l = 419, sm.p. = 200 - 202 °C). ;Eksempel 88: Fremstillin<g>av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( tetrahvdro- 2//- pyran-4- vlamino) pvridor2, 3- tflpvridin- 7( 8//)- on ;Trinn A: Fremstilling av 6- klor- 4- metylamino- nikotinsyre- etylester ; ; 4,6-diklor-3-nikotinsyre-etylester (Spes, 7,37 g, 33,5 mmol) ble rørt med vandig metylamin (40%, 14,5 ml) i acetonitril (50 ml) ved 0-5 °C og deretter romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble konsentrert og tilsatt EtOAc. Det organiske ;sjiktet ble vasket med saltvann (2X), tørket og inndampet, hvilket ga detønskede produkt (7,12 g; sm.p. = 61,4 - 63,1°C). ;Trinn B: Fremstilling av 6- klor- 4- metylamino- pyridin- 3- karbaldehyd ; ; Trinn b: Til esteren ovenfor (7,1 g, 33,2 mmol) i THF (100 ml) sattes langsomt LAH (1,0 M i THF, 70 ml) ved -78 °C og det ble rørt i 3 timer. Temperaturen ble langsomt hevet til -10 °C, og TLC viste at esteren var forbrukt. MeOH /EtOAc (5 ml hver) ble tilsatt for å destruere overskudd av LAH, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Vann (50 ml) og EtOAc (500 ml) ble tilsatt og filtrert gjennom et sjikt av celite. Filtratet ble separert og tørket. Råproduktet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 40-75% EtOAc/heksaner og deretter 5% MeOH/ CH2C12), hvilket ga 3,3 g faste stoffer (Massespektr. M+l = 173,1, sm.p. = 168,8 - 169,6 °C). ;Den oppnådde alkohol (3,2 g) ble rørt med Mn02 (16,2 g) i metylenklorid (800 ml) ved romtemperatur i to timer. Blandingen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og vasket med EtOAc. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga aldehydet (2,8 g, sm.p. = 77,2 ;- 80,8 °C). Trinn C: Fremstilling av 7- klor- 3-( 2, 4- difluor- fenoksy)- l- metyl- lH- [ 1, 6] naftyridin- 2- on ; Aldehydet oppnådd ovenfor (1,8 g) ble oppvarmet med metyl-2,4-difluor-fenoksyacetat (4,1 g) og kaliumkarbonat (4,1 g) i NMP (20 ml) ved 70 °C i to dager. EtOAc (200 ml) ble tilsatt og vasket med saltvann (3x), tørket og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Utgnidning med heksaner ga 3,07 g hvitt fast stoff (Massespektr. M+l = 323, sm.p. = 168 - 170,5 °C. ;Trinn D: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( tetrahydro- 2H- pyran- 4-ylamino) pyrido[ 2, 3- d] pyridin- 7( 8H)- on ; ; Produktet oppnådd ovenfor (2,06 g, 6,4 mmol) ble oppvarmet med 4-amino-tetrahydropyran (3,4 g, 33,6 mmol) ved 150 - 160 °C i tre dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og rørt med EtOAc (200 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket og konsentrert. Det oppnådde råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (40 - 60% EtOAc/ heksaner) til 1,65 g faste stoffer. De ble oppløst i CH2CI2/ MeOH ( 5 ml hver) og behandlet med 4,5 ml IM HC1 i eter. Løsningsmidlene ble fjernet, og de resulterende faste stoffer ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til 1,3 g hvite krystaller (Massespektr. M+l = 388,2, sm.p. = 237,5 -239 °C). ;Eksempel 89: Fremstilling av 8- amino- 6-( 2, 4- difluor- fenoksv)- 2-( tetrahvdro- pvran- 4-vlamino)- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on ;Trinn A: Fremstilling av 8- amino- 2- benzylsulfanyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8H-pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on: ; Til en løsning av sulfidet (se Eksempel 83 for fremstilling) (2,67 g, 6,72 mmol) i DMF (120 ml) ved 0° C under røring sattes 60% NaH (375 mg, 1,4 ekv) i én porsjon. Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 30 minutter. Deretter ble difenyl-fosfinyl-O-hydroksylamin (Tet. Let., vol,23, No. 37, 3835-3836, 1982) (2,34 g, 1,5 ekv) tilsatt i én porsjon. Etter omtrent ett minutt ble blandingen meget tykk og vanskelig å røre stir. TLC-analyse viste at alt utgngas-NH-sulfid var forbrukt. Tilsatt etylacetat (650 ml) og vann (250 ml) til reaksjonen, fordelt og sjiktene separert. Etylacetatsjiktet ble videre vasket med vann (4X200 ml) og så til slutt vasket med saltvann (IX 200 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Satt under høyvakuum, hvilket ga hydrazidosulfidet som et mørkt gyldenbrunt pulver (2,683 g, (M+H)<+>=413, sm.p.=179,3-182,3°C). ;Trinn B: Fremstilling av 8- amino- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2-( tetrahydro- pyran- 4- ylamino)- 8H-pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; Til sulfidet (820 mg, 1,99 mmol) og 4-aminotetrahydropyran (500 mg, 2,5 ekv) sattes NMP (0,8 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet under røring ved 150°C i 24 timer. Ifølge TLC var utgangs-hydrazidosulfidet forbrukt. Etylacetat (175 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt, og sjiktet ble fordelt og deretter separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (100 ml), og de samlede etylacetatsjikt ble vasket med vann (2X200 ml). Til slutt ble det organiske sjiktet vasket med saltvann (1X150 ml), og deretter ble etylacetatlaget tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 882 mg av råproduktet. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 6% metanol i diklormetan ga det frie aminet som et mørkt gyldenbrunt pulver (44 mg). Det frie aminet ble tatt opp i diklormetan (15 ml) og deretter ble IM HC1 i dietyleter (0,17 ml, 1,5 ekv) tilsatt under røring. Rørt i 5 minutter, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 50°C. Tørket under høyvakuum ved 56°C i 24 timer, hvilket ga detønskede produkt (43 mg, (M+H)<+>=390) som et gyldenbrunt pulver. ;Eksempel 90: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluor- fenoksv)- 8- isopropylamino- 2-( tetrahvdro-pvran- 4- vlamino)- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on ;Trinn A: Fremstilling av 2- benzylsulfanyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- isopropylamino- 8H-pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; Til hydrazidosulfidet (300 mg, 0,73 mmol) i metanol (70 ml) og eddiksyre (16 ml) sattes aceton (0,16 ml) fulgt av natriumcyanoborhydrid (55 mg, l,2eq). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Neste dag ble reaksjonsblandingen hellet i mettet natriumbikarbonat (100 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (2X100 ml). Etylacetat-ekstraktene ble vasket med saltvann (1X50 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga 323 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksaner ga denønskede forbindelse (64 mg, (M+H)<+>=455). ;Trinn B: Fremstilling av 2- benzylsulfinyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- isopropylamino- 8H-pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on ; ; Til N-isopropyl-hydrazidosulfidet (64 mg, 0,141 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C under røring sattes en løsning av oxon (130 mg, l,5eq) i vann (10 ml) dråpevis. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble den resulterende blanding rørt fra 0°C til romtemperatur natten over. Neste dag var reaksjonen fullstendig ifølge TLC. Etylacetat (75 ml) og vann (25 ml) ble tilsatt og deretter fordelt og sjiktene separert. Vasket videre med vann (2X 25 ml) og til slutt vasket med saltvann (IX 75 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og holdt under vakuum, hvilket ga N-isopropyl-hydrazidosulfoksydet (74 mg, (M+H)<+>=471). ;Trinn C: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- isopropylamino- 2-( tetrahydro- pyran- 4-ylamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; Sulfoksydet (74 mg, 0,157 mmol), 4-aminotetrahydropyran (80 mg, 5 ekv) og NMP (0,1 ml) ble blandet sammen og oppvarmet ad 80°C under røring i 30 minutter. Ifølge TLC reaksjonen var fullstendig og ble avkjølt til romtemperatur. Etylacetat (35 ml) og vann (25 ml) ble tilsatt og deretter fordelt og sjiktet skilt fra. Det organiske sjiktet ble videre vasket med vann (2X 25 ml) og til slutt med saltvann (IX 25 ml). Deretter bleetylacetatsjiktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Holdt under høyvakuum, hvilket ga 75 mg råprodukt. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 75 %e etylacetat i heksaner ga denønskede forbindelse som det frie aminet (39 mg). Det frie aminet ble tatt opp i diklormetan (5 ml) og nder røring tilsattes IM HC1 i dietyleter (0,14 ml, l,2eq). Den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 50°C. Tørket under høyvakuum ved 56°C i 24 timer, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (39 mg, (M+H)<+>=432). ;Eksempel 91: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksv)- 8-[ N- metvl-( N- 3- metyl- butvl)- amino1-2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on ;Trinn A: Fremstilling av 2-benzylsulfanyl-6-(2,4-difluor-fenoksy)-8-N-isobutylamino-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on ; Til en blanding av hydrazidosulfidet (lg, 2,52 mmol) i metanol (200 ml) og eddiksyre sattes isobutyraldehyd (0,3 ml, 1,3 ekv) fulgt av natriumcyano-borhydrid (159 mg, lekv). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Deretter ble etylacetat tilsatt (500 ml), og det ble vasket med mettet natriumbikarbonat (5X 200 ml) inntil svakt basisk. Til slutt ble det vasket med saltvann (IX 150 ml), og det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og holdt under vakuum, hvilket ga råproduktet (1,083 g) som et gyldenbrunt, fast stoff. Rensning ved flashkolonnekromatografi på silikagel under eluering med 15% etylacetat i heksaner ga detønskede produkt som et skumaktig fast stoff (487 mg, (M+H)<+>=469, sm.p.=132,l-133,9°C). ;Trinn B: Fremstilling av 2- benzylsulfanyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8-( N- isobutyl- N- metylamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on ; ; Til N-isobutyl-hydrazidosulfidet (100 mg, 0,213 mmol) i metanol (10,5 ml) ved 0°C sattes eddiksyre (3 ml) fulgt av 37% formaldehyd(vandig) (25(il, 1,6 ekv) og deretter natriumcyanoborhydrid (20 mg, 1,4 ekv). Den resulterende blanding ble rørt fra 0°C til romtemperatur natten over. Neste dag var det bare spor av utgangsmateriale ifølge TLC. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet natriumbikarbonat (150 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3X75 ml). De samlede etylacetatsjikt ble vasket med saltvann (1X50 ml) og så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Dette rå materiale ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 20% etylacetat i heksaner, hvilket ga den ønskede forbindelse som et hvitt skumaktig fast stoff (96 mg, (M+H)<+>=483). ;Trinn C: Fremstilling av 2- benzylsulfinyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8-( N- isobutyl- N- metylamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on ; ; Til sulfidet (96 mg, 0,199 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C sattes under røring dråpevis en løsning av oxon (185 mg, 1,5 ekv) i vann (10 ml). Etter at tilsetningen var ;fullstendig ble den resulterende blanding rørt fra 0°C til romtemperatur natten over. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig neste dag. Etylacetat ble tilsatt (75 ml) og vasket med vann (4X30 ml) og til slutt vasket med saltvann (1X30 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga denønskede forbindelse som et hvitt skumaktig fast stoff (95 mg, (M+H)<+>=499). ;Trinn D: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8-[ N- metyl-( N- 3- metyl- butyl)- amino]- 2-( tetrahydro- pyran- 4- ylamino )- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; N-isobutyl, N-metyl-hydrazidosulfoksydet (95 mg, 0,191 mmol), 4-amino tetrahydropyran (97 mg, 5 ekv) og NMP (0,1 ml) ble blandet sammen og oppvarmet ved 80°C under røring i 30 minutter. Ifølge TLC var alt utgangssulfoksyd oppbrukt. Avkjølt til romtemperatur og tilsatt etylacetat (35 ml) og vann (25 ml). Fordelt og sjiktene separert og deretter vasket med vann (2X 25 ml) fulgt med saltvann (IX 25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert konsentrert og holdt under vakuum. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 40% etylacetat i heksaner ga det ønskede produkt som det frie aminet (82 mg). Det frie aminet (82 mg) ble tatt opp i diklormetan (5 ml) og deretter tilsatt IM HC1 i dietyleter (0,2 ml, 1,2 ekv). Den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 50°C. Tørket under høyvakuum ved 56°C i 24 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (60 mg, (M+H)<+>=460) som et gråhvitt pulver. ;Eksempel 92: Fremstillin<g>av 6-( 2. 4- difluor- fenoksv)- 8- N. N- dimetvlamino- 2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on: ;Trinn A: Fremstilling av 2- benzylsulfanyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- N, N- dimetylamino-8H- pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on: ; Hydrazidosulfidet (1,5 g, 3,64 mmol) ble tatt opp i metanol (200 ml) og eddiksyre (60 ml) og deretter tilsatt 37% formaldehyd(Vandig) (0,5 ml, 4 ekv) fulgt av natriumcyanoborhydrid (458 mg, 2eq). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur natten over. Neste dag var det fortsatt noe utgangsulfid tilbake, så ytterligere 37% formaldehyd(vandig) (0,5 ml, 4 ekv) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i én dag til. På den andre dag var reaksjonen fullstendig ifølge TLC. Tilsatt etylacetat (300 ml) og mettet natriumbikarbonat (150 ml) og fordelt. Deretter sjiktene separert og vasket med mer mettet natriumbikarbonat (3X150 ml) inntil den var svakt basisk. Til slutt vasket med saltvann(lX 150 ml), og det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og holdt under vakuum, hvilket ga råprodukt (1,93 g). Rensning ved flashkolonnekromatografi på silikagel under eluering med 15% etylacetat i heksaner ga det ønskede produkt som et skumaktig gråhvitt fast stoff (740 mg, (M+H)<+>=441, sm.p.= 63,0-66,0°C). ;Trinn B: Fremstilling av 2- benzylsulfinyl- 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- N, N- dimetylamino- 8H-pyridof 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; Til sulfidet (725 mg, 1,65 mmol) i THF (30 ml) ved 0°C under røring sattes dråpevis en løsning av oxon (1,01 g, 1 ekv) i vann (20 ml). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble den resulterende blanding rørt fra 0°C til romtemperatur i 6 timer. Deretter tilsatt etylacetat (100 ml) og vasket med vann (3X50 ml) fulgt av saltvann (1X50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og holdt under vakuum, hvilket ga den ønskede forbindelse som et skumaktig hvitt fast stoff (727 mg, (M+H)<+>=457, sm.p.= 80,5-89,9°C). ;Trinn C: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 8- N, N- dimetylamino- 2-( tetrahydro- pyran- 4-ylamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on: ; Sulfoksydet (308 mg, 0,675 mmol), 4-amino-tetrahydropyran (205 mg, 3 ekv) og NMP (0,3 ml) ble blandet sammen og oppvarmet ved 80°C under røring i 30 minutter. Ifølge TLC var reaksjonen fullstendig. Etylacetat (35 ml) og vann (25 ml) ble tilsatt, fordelt og sjiktene separert. Det organiske sjiktet ble vasket med vann (2X 25 ml) og til slutt med saltvann (IX 25 ml). Etylacetatsjiktet tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert og holdt under vakuum, hvilket ga råproduktet (571 mg). Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi under eluering med 70% etylacetat i heksaner ga produktet som det frie aminet (185 mg). Det frie aminet ble tatt opp i diklormetan (20 ml) og deretter ble IM HC1 i dietyleter (1,2 ekv, 0,5 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk ved 50°C. Tørket under høyvakuum ved 56°C i 24 timer, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (195 mg, (M+H)<+>=418, sm.p.= 126,4-131,0°C). ;Eksempel 93: Fremstilling av 6-( 2, 4- dilfuor- fenvlamino)- 2-( 2- hvdroks v- 1. 1 - dimetvl-etvlamino)- 8- metvl- 8H- pvrido[ 2. 3- dlpvirmidin- 7- on: ;Trinn A: Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)- karbaminsyre- benzylester ; 2,4-difluoranilin (5,06 ml, 49,6 mmol) ble brakt i en løsning av 10% NaOH (76 ml). Avkjølt i et isbad og tilsatt benzylklorformiat (7,85 ml, 55 mmol). Etter røring i 2 timer ble produktet filtrert, rørt med heksan, tørket. Utbytte 9,4 g. Trinn B: Fremstilling av [ benzyloksykarbonyl-( 2, 4- difluor- fenyl)- amino]- eddiksyre- metylester Det CBZ-beskyttete anilin (7,89 g 30 mmol) ble oppløst i l-metyl-2-pyrrolidinon (NMP) og avkjølt i et isbad til 0°'Til denne løsningen sattes natriumhydrid (1,3 g 60% oljedispersjon, 32,5 mmol), dette ble rørt i 30 minutter. Til denne løsningen sattes metylbromacetat (3,0 ml, 31 mmol), denne løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 12 timer. Satt til vann og ekstrahert med etylacetat, vasket 5 ganger med vann, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til tørrhet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (80:20 heksametylacetat), hvilket ga produktet. Utbytte 8,2 g Trinn C: Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)-( 8- metyl- 2- metylsulfanyl- 7- okso- 7, 8- dihydro-pyridof2, 3- d] pyrimidin- 6- yl)- karbaminsyre- benzylester ; Til en løsning av aldehydet (1,69 g, 10 mmol) i NMP og det CBZ-beskyttete anilin (3,5 g, 10,5 mmol) sattes kaliumkarbonat (2,0 g, 14,5 mmol), og det ble oppvarmet ved 120° i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt til vann. Ekstrahert med etylacetat og vasket 5 ganger med vann, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Produktet renset ved kolonnekromatografi (75:25 EtOAc:heksan). ;Utbytte 1,9 g (M+H)<+>469 ;Trinn D: Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)-( 8- metyl- 2- metylsulfonyl- 7- okso- 7, 8- dihydro-pyridof 2, 3- d] pyrimidin- 6- yl )- karbaminsyre- benzylester ; Til en løsning av sulfidet (8,5 g, 18 mmol) i CH2C12(100 ml) sattes meta-klorperbenzosyre (9,0 g~75%, 39 mmol) og det ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med en 10% løsning av NaS03, og deretter tre timer med en 10% løsning av NaHCC<3, tørket (MgSCU) og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble rørt med etyleter (100 ml) i én time, filtrert og tørket. Utbytte 7,9 g Trinn E: Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)-[ 2-( 2- hydroksy- l, l- dimetyl- etylamino)- 8- metyl- 7-okso- 7, 8- dihydro- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 6- yl]- karbaminsyre- benzylester ; Sulfonet (0,5 g 1 mmol) ble kombinert med 2-amino-2-metyl-l-propanol (0,5 g, 5,5 mmol) og 0,5 ml NMP, og denne løsningen ble oppvarmet ved 80° i 1 time. Avkjølt til romtemperatur, tilsatt MeOH (2 ml) og vann (4 ml), rørt i én time, filtrert, hvilket ga produktet som et fast stoff. Utbytte 450 mg, (M+H)<+>510 ;Trinn F: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenylamino)' 2-( 2- hydroksy- l, l- dimetyl- etylamino)- 8-metyl- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on ; Det CBZ-beskyttete amin (450 mg, 0,8 mmol) oppløst i EtOH (20 ml) ble tilsatt 5% Pd/karbon (50 mg) og hygrogenert ved atmosfærisk trykk. Etter 12 timer ble det filtrert gjennom celite og inndampet til tørrhet. Dette materialet ble oppslemmet i MeOH og surgjort med saltsyre (1,OM/Et20, 1 ekvivalent), rørt i 20 minutter, inndampet under redusert trykk, rørt med en blanding av Et20/MeOH, i 2 timer, og filtrert, hvilket ga hydrokloridsaltet. Utbytte 140 mg MP216-217,9°. MS (M+H)<+>376. ;Eksempel 94: Fremstillin<g>av 6- f( 2. 4- difluor- fenvl)- metvl- aminol- 8- metyl- 2-( tetrahvdro- pvran- 4- vlamino)- 8H- pvridof2, 3- dlpvrimidin- 7- on: ;Trinn A: Fremstilling av [( 2, 4- difluor- fenyl)- metyl- amino]- eddiksyre- metylester ; ; Til en blanding av 2,4-difluor-N-metylanilin (Avacado Research Chemical, Heysham UK) (1,43 g, 10 mmol) i NMP og K2C03, sattes metylbromacetat (0,945 ml, 10 mmol), og dette ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og ekstrahert med etylacetat (3X 50 ml), de organiske ekstrakter ble vasket 6x med vann, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga produktet som en olje. ;Utbytte 2. 0 g ;Trinn B: Fremstilling av 6-[( 2A- difluor- fenyl)- metyl- amino]- 8- metyl- 2- metylsulfanyl- 8H-pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on ; En blanding av 4-metylamino-2metylthipyrimidin-5-karboksaldehyd (915 mg, 5 mmol) og anilinet (1,1 g, 5,1 mmol) og K2C03(1,5 g, 10,8 mmol)i 10 ml NMP ble oppvarmet ved 120°. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og satt til 100 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc, (3X, 100 ml), og det organiske sjiktet vasket ble med vann 6X, tørket (MgSO<0og inndampet under redusert trykk. Produktresten ble rørt med eter (50 ml) i 1 time og filtrert, hvilket ga produktet som et fast stoff. Utbytte 1,07 g MS (M+H)<+>349 Trinn C: Fremstilling av 6-[( 2, 4- difluor- fenyl)- metyl- amino]- 8- metyl- 2- metylsulfonyl- 8H-pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on ; Sulfidet (1,0 g, 2,8 mmol) ble løst i 25 ml diklormetan, til denne løsningen sattes 3-klorperbenzosyre (77%, 1,4 g, 6,2 mmol). Denne løsningen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer, deretter vasket med en vandig natriumsulfittløsning (2X, 10 ml) og med en mettet løsning av natriumbikarbonat (3X, 10 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (MgS04) og inndampet til et fast stoff. Denne resten ble rørt med eter (25 ml), filtrert og tørket, hvilket ga sulfonet som et fast stoff. Utbytte 870 mg MS (M+H)+381 ;Trinn D: Fremstilling av 6-[( 2, 4- difluor- fenyl)- metyl- amino]- 8- metyl- 2-( tetrahydropyran- 4- ylamino)- 8H- pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7- on ; En blanding av sulfonet (0,4 g, 1,05 mmol) og 4-amino-tetrahydropyran (0,35 g, 3,47 mmol) og 0,3 ml NMP ble oppvarmet ved 80° i 1 time. Avkjølt til romtemperatur, tilsatt 1,0 ml MeOH og 2,0 ml vann, rørt ved romtemperatur i 1 time og filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga produktet som et fast stoff. Produktet ble oppslemmet i MeOH og gjort surt med saltsyre (l,0M/Et2O 1 ekvivalent) og rørt i en time. Det organiske løsningsmidlet ble inndampet, resten ble rørt med en blanding av MeOH/Et20 i én time og filtrert, hvilket ga produktet som et hydrokloridsalt. Utbytte 0,358 g sm.p. 197-198,5° MS (M+H)<+>402 ;Eksempel 95: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 8- etvl- 2-( tetrahydro- 2H- pvran- 4-vlamino) pvrido| 2. 3- frlpvrimidin- 7( 8H)- on: ;Trinn A: Fremstilling av etyl- 4- etylamino- 2- metyl- tiopyrimidin- 5- karboksylat ; ; Til en løsning av 25 g (107 mmol) etyl-4-klor-2-metyltio-5-pyrimiinekarboksylat i 250 ml tetrahydrofuran sattes 47 ml (337 mmol) og 43 ml 70% etylaminløsning (668 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Inndampet til tørrhet, dette materialet løstes i en blanding av etylacetat / vann, ble vasket to ganger med 10% NaHC03 løsning, tørket (MgS04), inndampet til tørrhet, hvilket ga produktet som et fast stoff. Utbytte 24,1 g ;Trinn B: Fremstilling av 4-etylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol ; En løsning av etyl-4-etylamino-2-metyltio-pyrimidinekarboksylat (24,1 g, 100 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble avkjølt i et isbad til 0°. Til denne løsningen sattes forsiktig i små porsjoner over en time litiumaluminiumhydrid (4,3 g, 113 mmol), én time etter tilsetning var fullstendig ble vann langsomt tilsatt (4,3 ml) og deretter en løsning av NaOH (4,3 ml, 15%), så ble ytterligere 13 ml vann tilsatt og rørt i 1 time. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og filterresten vasket to ganger med 100 ml tetrahydrfuran. Denne løsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble rørt med 150 ml Et20, filtrert og tørket. Utbytte 19,1 g. ;Trinn C: Fremstilling av 4- etylamino- 2- metyltiopyrimidin- 5- karboksaldehyd ; ; Til en løsning av 4-etylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol (19,1 g,, 96 mmol) i 1000 ml diklormetan sattes 87 g mangandioksyd. Den resulterende suspensjonen ble rørt i 20 timer og filtrert gjennom celite. Resten ble vasket to ganger med 100 ml diklormetan, de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga produktet som et fast stoff. Utbytte 12,8 g. ;Trinn D: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- etyl- 2- metyltio) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin-7( 8H)- on ; Til en blanding av 4-etylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksalehyde (5,0 g, 25,5 mmol) og fenoksyacetatet (6,0 g, 29,7 mmol) i 50 ml NMP sattes K2C03(6,0 g, 43,4 mmol) og det ble oppvarmet ved 120°. Etter 2 timer ble ytterligere 1,5 g av esteren tilsatt, og det ble oppvarmet ytterligere 2 timer. På dette tidspunkt ble ytterligere 1,5 g av esteren og 2,0 g K2CO3satt til reaksjonen, og etter ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann (300 ml) og rørt i 2 timer. Filtrert, vasket med etyleter og tørket. ;Utbytte 8,7 g sm.p. 122-127,9° MS (M+H)<+>350 ;Trinn E: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- etyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; ; Sulfidet (8,7 g, 24,9 mmol) ble oppløst i 100 ml diklormetan og 3-klorperbenzosyre (77% 11,5 g 50 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer og deretter vasket med natriumsulfittløsning (2X, 75 ml) fulgt av mettet vandig natriumbikarbonat (3X, 75 ml). Den organiske løsningen ble deretter tørket (MgS04) og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga sulfonet som et hvitt, fast stoff. Utbytte 6,9 g sm.p. 128-129,1° MS (M+H)<+>381 ;Trinn F: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- etyl- 2-( tetrahydro- 2H- pyran- 4-ylamino) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on ; En blanding av sulfonet (6,0 g, 15,7 mmol) og 4-amino-tetrahyropyran (5,0 g, 49,5 mmol) og 6,0 ml NMP ble oppvarmet ved 80°. Etter 1 time avkjølt til romtemperatur, tilsatt 12 ml MeOH og 24 ml vann og rørt i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, vasket med vann og tørket. Den faste resten ble oppslemmet i MeOH (60 ml) og saltsyre ble tilsatt (1,0M / Et^O 1 ekvivalent), blandingen ble rørt i 1 time og inndampet. Det faste resten ble rørt med en blanding av MeOHÆtøO i én time, filtrert, vasket med eter og tørket. ;Utbytte 5,9 g sm.p. 199,1-205,9° MS(M+H)<+>403 ;Eksempel 96: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- etvl- 2-( 3- hvdroksv- tetrahydro-Pvran- 4- vlamino) pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: ; En blanding av sulfonet (se eksempel 95 for fremstilling) (0,50 g, 1,31 mmol) og rran5-4-amino-3-hydroksy-tetrahydropyran (0,23 g, 1,97 mmol) (se følgende ref. for fremstilling: (a) Markis, Robert W et al J. Med. Chem. (2001), 44(5), 725-736. ;(b) Gribble, Andrew D et al PCT Int. Appl. (1998), 74 pp. (c) Mochalin, V. B et al Th. Org. Khim. (1971), 7(4), 825-8) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet ved 100 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, etylacetat (15 ml) ble tilsatt, og den organiske løsningen ble vasket med vann (3X, 15 ml), saltvann og deretter tørket (MgS04). Avdampning av løsningsmidlet under redusert trykk og kolonnekromatografi (CH2Cl2/metanol - 97/3) ga 120 mg produkt (sm.p. 174,9-176,3 °C, MS (M+H) = 419) ;Eksempel 97: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksv)- 2-( 3- hvdroksv- l, 3- dimetyl-butvlamino)- 8- metvl- 8H- pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7- on: ;Trinn A: Fremstilling av 4- hydroksy- 4- metyl- pentan- 2- on- oksim ; ; En blanding av 4-hydroksy-4-metyl-2-pentanon (10,0 g, 85,7 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (22,17 g, 343 mmol) i 90 ml vann ble rørt kraftig ved romtemperatur. Til denne løsningen sattes langsomt over et tidsrom på en time fast natriumbikarbonat (26,8 g, 343 mmol). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (3X, 100 ml), tørket (MgSCv) og inndampet under redusert trykk, hvilket ga produktet som en olje. ;Utbytte 11,2 g ;Trinn B: Fremstilling av 4- amino- 2- metyl- pentan- 2- ol ; ; Oksimet (11,2 g, 85 mmol) ble oppløst i 150 ml etanol, til dette sattes en oppslemning av 20 ml 50% Raney-nikkel/vann og det ble brakt i en Parr- hydrogenator ved 3,4 atm. Etter ;6 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og inndampet, hvilket ga aminet som en olje. Utbytte 9,9 g ;Trinn C: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluor- fenoksy)- 2-( 3- hydroksy- l, 3- dimetyl- butylamino)-8- metyl- 8H- pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7- on ; En blanding av sulfonet (1,0 g, 2,7 mmol), 4-amino-2-hydroksy-2-metyl-pentan (1,0 g, 8,5 mmol) og 1,0 ml NMP ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til vann, ekstrahert med etylacetat (3X, 75 ml), vasket med vann (6X, 75 ml), tørket (MgSC^) og inndampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (SiC<2, CFkCh/MeOH- 95/5), hvilket ga det rene produkt. Resten ble oppslemmet i MeOH og surgjort med saltsyre (Et20/HCl, 1,0M, 1 ekvivalent), rørt i 30 minutter og deretter inndampet. Resten ble rørt i en blanding av metanol/eter i 1 time, filtrert og tørket, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff. Utbytte 818 mg sm.p. 158,9-161°, Ms (M+H)+ 405 ;Ved å følge prosedyren ovenfor og oppløse aminoalkoholen i trinn B før anvendelse i trinn C kan de følgende også fremstilles: 6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-l(S),3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on og ;6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-l®,3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. ;Eksempel 98: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( 3- hvdroksv- tetrahvdro-pvran- 4- vlamino) pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: ; En blanding av sulfon 5 (0,70 g, 1,4 mmol) og/ra«j-4-amino-3-hydroksy-tetrahydropyran (0,33 g, 2,85 mmol) (se følgende ref for fremstilling: (a) Markis, Robert W et al J. Med. Chem. (2001), 44(5), 725-736. (b) Gribble, Andrew D et al PCT Int. Appl. (1998), 74 pp. (c) Mochalin, V. B et al Th. Org. Khim. (1971), 7(4), 825-8) i 2 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble oppvarmet ved 100 °C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etylacetat (20 ml) ble tilsatt. Den organiske løsningen ble deretter vasket med vann (3X, 30 ml) og tørket (MgS04). Avdampning av løsningsmidlet og tynnskiktskromatografi (CH2Cl2/EtOAc - 95/5) ga 0,25 g produktet. Tilsetning av saltsyre (l,0M/Et2O, 1,2 ekvivalenter) ga saltet som ble filtrert og tørket, hvilket ga 185 mg ønsket produkt (sm.p. ;226,4-227,7 °C, MS (M+H) = 405) ;Eksempel 99: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- r( 5- hvdroksvpvrazol- 3- yl) aminol- 8-metvlpvridor2. 3- f/ lpvrimidin- 7( 8/ f)- on ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,142 mmol),3-amino-5-hydroksy- pyrazol (0,017 g, 0,0172 mmol) i 1,0 ml DMF ble oppvarmet til 65° C i 42 timer og avkjølt. Avdampning av løsningsmidlene ga en rest som ble renset ved kromatografi (Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør, 6 ml /l g -CH2C12til 4% MeOH/CH2Cl2og MS/HPLC- (0,0013 g, massespektr. M+1=369) Eksempel 100: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- r( pvridin- 2- vl- metvl) aminol- 8-metvlpvridor2, 3- t/ 1pvrimidin- 7( 8//)- on ; En blanding av sulfon 2 (0,05 g, 0,142 mmol), 4-(aminometyl)pyridin, (0,019 g, 0,0172 mmol) inl ml DMF ble oppvarmet til 65 °C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml hver av H20 og EtOAc og fordelt mellom de to faser. EtOAc ble filtrert gjennom en plugg av 0,5 g MgS04, inndampet og renset med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør, 6 ml (1 g) (CH2C12til 2% MeOH/CH2Cl2) og MS/HPLC (0,0068 g, massespektr. M + 1 = 378). ;Eksempel 101: Fremstilling av 2- {\( 1. 5- dimetvl- l//- pvrazol- 4- vl) metvll amino) - 6-( 2-fluorfenoksv)- 8- metvlpvridor2. 3- fifl pvrimidin- 7( 8/ f)- on ; (l,5-dimetyl-l//-pyrazol-4-yl)metylamin HC1 • H20 (0,031 g, 0,172 mmol) ble behandlet med 0,0172 ml IM KOH/MeOH og inndampet. Aminet ble blandet med sulfon 2 (0,05 g, 0,142 mmol) i 1 ml DMF ved 65 °C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml hver H20 og EtOAc og fordelt mellom de to faser. EtOAc ble filtrert gjennom en plugg av 0,5 g MgS04, inndampet, og den resulterende blanding ble kromatografert med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør 6 ml (1 g) (CH2C12til 2% MeOH/CH2Cl2). (0,005 g, massespektr. M + 1 = 395) Eksempel 102: Fremstilling av 2- {[( 1, 3 - dimetvl- 1 H - p vrazol- 4- vDmetvll amino) - 6-( 2-fluorfenoksv- 8- metvlpyridor2, 3-* f1 pvrimidin- 7( 8if)- on

(l,3-dimetyl-l/f-pyrazol-4-yl)metylamin 1,8 HC1 • 1,5 H20 (0,037 g, 0,172 mmol) ble behandlet med 0,0172 ml IM KOH/MeOH og inndampet. Det frie

aminet ble blandet med sulfon 2 (0,05 g, 0,142 mmol) i 1 ml DMF ved 65 °C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml hver av H2O og EtOAc og fordelt mellom de to faser. Den organiske fasen ble filtrert gjennom et sjikt av 0,5 g MgS04og inndampet. Den resulterende blanding ble kromatografert med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør 6 ml (1 g) (CH2C12til 2% MeOH/CH2Cl2). (0,0266 g massespektr. M + 1 = 395)

Eksempel 103: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksv)- 2- f r( 3- metvl- isoksazol- 5-vDmetvll amino) - 8- metvlpvridor2. 3- Jlpyrimidin- 7( 8/ D- on

(3-metyl-isoksazol-5-yl)metylamin-HCl (0,026 g, 0,172 mmol) ble behandlet med 0,0172 ml IM KOH/MeOH og inndampet. Det frie aminet ble blandet med sulfon 2 (0,05 g, 0,142 mmol) i 1 ml DMF ved 65 °C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med 2 ml hver av H20 og EtOAc og fordelt mellom de to faser. EtOAc ble inndampet, og den resulterende blanding ble kromatografert med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør 6 ml (1 g) (CH2C12til 2% MeOH/CH2Cl2). (0,0094 g massespektr. M + 1 = 382) Eksempel 104: 2- ([ 1 -( hvdroksvmetvl) cvkloheksvH amino 1 - 6-( 2- metvlbenzvl)- 8-metvlpvridor2. 3- rflpvrimidin- 7( 8ff)- on

En blanding av sulfon (fremstilt på lignende måte som sulfon 8) (0,05 g, 0,146 mmol), (l-aminocykloheksyl)metanol (0,038 g, 0,291 mmol) in2 ml CHC13ble oppvarmet til 65°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet, fulgt av tilsetning av 1 ml MeOH. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet og renset med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør, 6 ml (1 g) (CH2C12til 4% MeOH/CH2Cl2) og MS/HPLC (0,0249 g, massespektr. M + 1 = 393).

Eksempel 105: 2- ( f 1 -( hvdroksvmetvl) cyklopentvll amino 1 - 6-( 2- metvlbenzvl)- 8-metvlpvrido[ 2, 3- rf1pvrimidin- 7( 8//)- on

En blanding av sulfon (fremstilt på lignende måte som sulfon 8) (0,05 g, 0,146 mmol), (l-aminocyklopentyl)metanol (0,033 g, 0,291 mmol) i 2 ml CHC13ble oppvarmet til 65° C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet, fulgt av tilsetning av 1 ml MeOH. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet og renset med Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør, 6 ml (1 g) (CH2C12til 4% MeOH/CH2Cl2) og MS/HPLC (0,0155 g, massespektr. M + 1 = 379).

Eksempel 106: 6- benzvl- 2-( ri-( hvdroksvmetvl) cvklopentvl1amino)- 8- metvlpvridor2, 3-tflpvrimidin- 7( 8/ D- on

En blanding av sulfon (fremstilt på lignende måte til sulfon 8) (0,05 g, 0,152 mmol), (l-aminocyklopentyl)metanol (0,033 g, 0,291 mmol) i 1 ml CHC13ble oppvarmet til 65° C i 18 timer. En annen 0,020 g (l-aminocyklopentyl)metanol ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 65° C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble inndampet, fulgt av tilsetning av 1 ml MeOH. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet og renset via Supelco Supelclean™ LC-Si SPE rør, 6 ml (1 g) (CH2CI2til 1% MeOH/CH2Cl2) og MS/HPLC (0,0345 g, massespektr. M + 1 = 365).

Eksempel 107: A/-[ 6-( 2, 4- difluor- fenoksv)- 8- metvl- 7- okso- 4a, 7. 8, 8a- tetrahvdro-pvrido[ 2, 3rflpvrimidin- 2- vll- A/-( tetrahvdro- pvran- 4- vl)- acetamid

En blanding av 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-metyl-2-(tetrahydro-2//-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8#)-on (Eksempel 23) (1,0 g, 2,57 mmol), N, N-diisopropyletylamin (0,498 g, 0,67 ml, 3,86 mmol) i eddiksyreanhydrid (1,42 g, 1,02 ml, 13,9 mmol) ble oppvarmet til 123-127<0>C i 2 timer. De flyktige stoffene ble inndampet ved 60 °C, hvilket ga en tykk rest som ble oppløst i 4 ml aceton ved 67-70 °C. Til den resulterende løsning sattes 5 ml heksan som holdt en temperatur på 53-55<0>C. Denne blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur over 18 timer. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og vasket med 3 X 3 ml 1:2 acetomheksan. Det vaskete faste stoff ble oppslemmet i 5 ml heksan og oppvarmet til tilbakeløp i 45 minutter. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppslemningen filtrert og det faste stoffet vasket med heksan og tørket under vakuum. (0,903 g, massespektr. M +1 = 431, sm.p. = 185,3-186,9°C).

Eksempel 108: Fremstilling av etvl- 4-{ r6-( 2- fluorfenoksv)- 8- metvl- 7- okso- 7, 8-dihvdrop vrido\ 2 . 3 - d ] p vrimidin- 2- yll amino) piperidin- 1 - karboks vlat

En blanding av sulfon 2 (1,0 g, 2,86 mmol) og etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat (0,98 ml, 5,73 mmol) i 5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble rørt ved 120 °C i 2 timer og deretter hellet i vann (200 ml) og rørt ved romtemperatur i 1 time.

Filtrering fulgt av tørking ga det frie amin. En porsjon av dette produktet (0,050 g, 0,113 mmol) ble oppløst i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet gjennom filtrering fulgt av skylling med eter og tørking ga 0,038 g av det ønskede produkt som hydrokloridsaltet (sm.p. = 171,2 - 183,5 °C).

Eksempel 109: Fremstillin<g>av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metvl- 2- ([( 1 - benzvlsulfonvl) piperidinv- 4- vllaminolpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on: Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( 4- piperidylamino) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on En blanding av den frie basen av etyl-4-{ [6-(2-fluorfenoksy)-8-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-^]pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-karboksylat (0,500 g, 1,13 mmol) og jodtrimetylsilan (0,32 ml, 2,27 mmol) i 5 ml diklormetan ble tilbakeløpskokt. Etter 4 timer ble ytterligere jodtrimetylsilan (0,32 ml, 2,27 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonen ble fortynnet med metanol og inndampet, og resten ble tatt opp i en metanolisk løsning av natriummetoksyd (0,5 M, 9,1 ml) og gjen-inndampet. De resulterende faste stoffer ble vasket med diklormetan og tørket i vakuum, hvilket ga 540 mg av detønskede fri aminopiperidin. Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-{[( l- benzylsulfonyl) piperidiny- 4-yl] amino } pyrido[ 2, 3- dJpyrimidin- 7( 8H)- on

En blanding av aminopiperidin (0,125 g, 0,338 mmol), natriumkarbonat (0,072 g, 0,677 mmol) og benzensulfonylklorid (0,052 ml, 0,406 mmol) i 4 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i fire dager. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH3OH - 95/4/1). Kolonnefraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette frie amin (0,040 g, 0,078 mmol) ble oppløst i etylacetat (1-2 ml) og saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering, fulgt av skylling med eter og tørking ga 0,032 g av detønskede produkt som hydrokloridsaltet (sm.p. = 130,0-135,0 °C).

Eksempel 110: Fremstilling av 6-( 2- etoksv- 4- lfuorfenoksv)- 8- metvl- 2- f \( 1 - benzylsulfonvl) piperidinv- 4- vllaminolpvridor2. 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on:

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- etoksy- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( 4-piperidylamino ) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on:

En blanding av etyl-4-{[6-(2,4-difluorfenoksy)-8-metyl-7-okso-7,8-dihydropyrido[2,3-rf]pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-l-karboksylat (Eksempel 70, 1,0 g, 2,16 mmol) og kaliumhydroksyd (2,43 g, 43,2 mmol) i 20 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 17 timer, hvoretter 0,5 ml vann ble tilsatt og tilbakeløp fortsatte i 20 timer til før inndamping av reaksjons volumet under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 100 ml vann og avkjølt i et isbad før surgjøring dråpevis med konsentrert HC1. Den sure vandige løsning ble ekstrahert med diklormetan (2X) før den ble gjort alkalisk igjen med natriumhydroksyd og re-ekstrahert med diklormetan (2X). De organiske ekstrakter fra den alkaliske vandige løsning ble samlet, tørket med magnesiumsulfat og tørket i vakuum, hvilket ga aminopiperidinet (M+l =414,1).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- etoksy- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-{[( l-benzylsulfonyl) piperidiny- 4- yl] amino } pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on

En porsjon av piperidinet ovenfor (0,150 g, 0,387 mmol) ble tatt opp i 2 ml diklormetan med natriumkarbonat (0,082 g, 0,774 mmol) og a-toluensulfonylklorid (0,085 ml, 0,465 mmol) og rørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi (SiC>2, CFkC^/MeOH- 95/5). Kolonnefraksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette frie amin (0,076 g, 0,140 mmol) ble oppløst i metanol (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt før inndampning under redusert trykk. Isolering av det faste stoffet ved vasking med eter, filtrering og tørking i vakuum ga 0,031 g av det ønskede produkt som hydrokloridsaltet (sm.p. = 134,6-187,3 °C).

Eksempel 111: Fremstilling av 6-( 2- metyl- 4- fluorfenoksy)- 8- metvl- 2- f T( 1 - benzvlsulfonvl) piperidinv- 4- vnaminolpvridor2, 3- dlpvrimidin- 7( 8H)- on Trinn A: Fremstilling av 6-( 2- metyl- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2- metyltio) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Til en blanding av 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd (fremstilling beskrevet i Eksempel 1) (7,3 g, 39,6 mmol) og metyl-2-metyl-4-fluorfenoksyacetat (fremstilt som i Eksempel 4 anvendelse av 2-metyl-4-fluorfenol i stedet for 2-fluorfenol), (11,8 g, 59,4 mmol) i 80 ml l-metyl-2-pyrrolidinon sattes kaliumkarbonat (11,0 g, 79,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120 °C, og etter 3 dager ble ytterligere fenoksyacetat (15,0 g, 75,7 mmol) tilsatt. Etter 18 timers røring ved 120 °C ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og vann (11) ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt i 2 timer og deretter ekstrahert med etylacetat (2X). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3X) og mettet saltvann, tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det rå faste stoff (10,1 g) ble vasket med etyleter og etylacetat, deretter tørket i vakuum, hvilket ga 2,3 g av det rene sulfid (massespektr. M+l = 332).

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2- metyl- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( metylsulfonyl) pyrido[ 2, 3-d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Sulfidet (2,3 g, 6,9 mmol) ble oppløst i 100 ml metylenklorid, og 3-klorperbenzosyre (77%, 3,6 g, 20,6 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter hellet i vandig natriumsulfittløsning (10%, 100 ml) og rørt i 2 timer ved romtemperatur før fordeling. Det organiske sjiktet ble vasket med halv-mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3X, 100 ml), tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble rørt med eter i 1 time og filtrert, hvilket ga sulfonet.

Trinn C: Fremstilling av 6-( 2- metyl- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( 4- piperidylamino) pyrido-[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on:

Piperidin-etyl-karboksylatet (fremstilt fra sulfonet beskrevet i Trinn B og etyl-4-amino-l-piperidin karboksylat på lignende måte som beskrevet i eksempel 70) ble isolert som hydrokloridsaltet (Sm.p. 184,0-210,3 °C). 1,03 g av dette etyl-karbamat (2,26 mmol) og kaliumhydroksyd (4,81 g, 85,7 mmol) i 60 ml etanol ble tilbakeløpskokt i 3 dager og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i vandig saltsyre (2M) og ekstrahert med diklormetan (2X), deretter avkjølt i et isbad og gjort alkalisk på nytt med fast natriumhydroksyd. Det resulterende oljeaktige presipitat ble dekantert og vasket med metanol og diklormetan, tørket med natriumkarbonat og inndampet i vakuum, hvilket ga 0,550 g av det ønskede piperidin. Trinn D: Fremstilling av 6-( 2- metyl- 4- fluorfenoksy)- 8- metyl- 2-{[( 1- benzylsulfonyl)-piperidiny- 4- yl] amino} pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on

En blanding av piperidinet (0,125 g, 0,326 mmol), natriumkarbonat (0,069 g, 0,652 mmol) og benzensulfonylklorid (0,050 ml, 0,391 mmol) i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 5 dager og renset ved kolonnekromatografi (SiC<2, CtfeCh/MeOH- 95/5). Kolonnefr aksjonene ble samlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga det frie amin. Dette frie amin (0,185 g, 0,353 mmol) ble oppløst i etylacetat (1-2 ml), og saltsyre i eter (IM, 1 ekv) ble tilsatt. Isolering av det faste stoffet ved filtrering, vasking med eter og tørking i vakuum ga 0,156 g av hydrokloridsaltet (sm.p. = 115,2-122,9 °C).

Eksempel 112: Fremstilling av 6-( 2. 4- difluorfenoksv)- 8- metvl- 2-( N1- metvlsulfonyl)-l, 3- diaminopentan) pvridor2, 3- dlpvrimidin- 7 ( 8H)- on

Trinn A: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2-( Nl- ( karbobenzyloksy)- l, 3-diaminopentan ) pyrido[ 2, 3- d] pyrimidin- 7( 8H)- on

Sulfon 5 (0,47 g, 6,4 mmol) ble oppløst i vannfritt THF hvortil det sattes N<1->(karbobenzyloksy)-l,3-diaminopentan (Org. Prep. and Proceed. Int., 30(3), 339-348

(1998)), (1,52 g, 6,4 mmol) og rørt natten over ved 23° under nitrogen. Konsentrert under vakuum, hvilket ga rå olje som ble oppløst med diklormetan, vasket med mettet natriumbikarbonat, vasket med saltvann og tørket (MgSCU). Filtrert og konsentrert, hvilket ga en rå olje som ble kromatografert på silikagel under eluering med 2% metanol i diklormetan, hvilket ga 0,657 g 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-metyl-2- (N<1->

(karbobenzyloksy)-l,3-diaminopentan) pyrido- [2,3-d] pyrimidin-7 (8H)-on

(massespektr. M+l = 524)

Trinn B: Fremstilling av 6-( 2, 4- difluorfenoksy)- 8- metyl- 2- ( N1 - metylsulfonyl)- l, 3-diaminopentan) pyrido [ 2, 3- d] pyrimidin- 7 ( 8H)- on

Til en THF-løsning av 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-metyl-2-(N<1->

(karbobenzyloksy)-l,3-diaminopentan)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7 (8H)-on (0,65 g, 1,2 mmol) ble det satt 10% Pd-C (0,13 g) og rørt i 4 timer ved 23° C under hydrogengass. Filtrert og konsentrert under vakuum. Rest oppløst med 10 ml diklormetan og avkjølt til

-10 0 C; tilsatt pyridin (5 ml, 62 mmol) og metansulfonylklorid (0,070 ml, 0,86 mmol) og rørt. Konsentrert under vakuum og kromatografert på silikagel under eluering med 1 % metanol i diklormetan, hvilket ga 0,121 g 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-metyl-2-(N<1->metylsulfonyl)-l,3-diaminopentan)pyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-on som ble oppløst i vannfri eter og omdannet til hydrokloridsalt (massespektr. M+l= 468, sm.p. 178,6-181,2

°C)

Eksempel 113 : Fremstilling av 4- amino- 2- metvltiopvrimidin- 5- karbaldehyd

Fremstilling av 3, 3- dietoksy- 2- formylpropionitril Kaliumsalt ( II)

Til en omrørt løsning av 3,3-dietoksypropan-nitril (I, 283,80 g, 1,98 mol) og metyl-formiat (148,80 g, 2,48 mol) i vannfritt THF (1,1 1) ved 10°C sattes 1,0 M kalium-tert-butoksyd i THF (2,2 1, 2,2 mol). Temperaturen ble holdt i området 10 °C til 15 °C gjennom hele 45 minutters tilsetningen. Etter tilsetningen ble den resulterende oppslemningen rørt 2 timer ved omgivelsestemperatur. Heksan (400 ml) ble deretter tilsatt og røring fortsatte i 20 min. til. Oppslemningen ble filtrert og kaken vasket med 1/1 heksaner/THF og tørket natten over ved 60 °C i en vakuumovn. Utbyttet av blekt gyldenbrunt pulver var 302,5 gram (73,0%). 'H-NMR (CD3OD) var i samsvar med denønskede struktur II.

Fremstilling av 4- amino- 2- sulfanylpyrimidin- 5- karbaldehyd ( III)

En oppslemning av tiourea (92,8 g, 1,22 mol) i etanol (90 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp og kraftig rørt. Til denne oppslemningen sattes en suspensjon av 3,3-dietoksy-2-formylpropionitril-kaliumsalt II (222,20 g, 1,06 mol) i 25% natriummetoksyd/metanol (85,5 ml, 0,37 mol) og etanol (285 ml) i fem alikvoter over et 10 minutters tidsrom under opprettholdelse av tilbakeløpsbetingelser (alternativt kan den sistnevnte oppslemning oppvarmes til 50°C, hvilket gir en homogen løsning for tilsetningen). En ytterligere porsjon av etanol (150 ml) ble tilsatt for å lette røringen. Den tykke oppslemning fikk en lys gul farge etter tilsetningen og ble holdt under tilbakeløp i 1 time til. Blandingen ble deretter avkjølt og inndampet til nesten tørrhet på en rotovaporator. Resten ble oppløst i vann (940 ml). Råproduktet ble utfelt fra løsning ved tilsetning av 30% eddiksyre (280 ml) og isolert ved filtrering under anvendelse av en medium sintret glassfritte-filtrertrakt. Kaken ble vasket med vann (800 ml). Rensning ved utgnidning i varmt vann (11) i 30 minutter fulgt av avkjøling og filtrering ga 118,9 gram (72,3%) produkt som et lyst gult fast stoff etter tørking natten over ved 60 °C i en vakuumovn (påfølgende fremstillinger har demonstrert at denne utgnidning er unødvendig). En HPLC ga renhet som 98,67%. 'H-NMR (DMSO-dé) var i samsvar med den ønskete struktur III.

Fremstilling av 4- amino- 2- metyltiopyrimidin- 5- karbaldehyd ( IV)

Til en løsning av 4-amino-2-sulfanyl-pyrimidin-5-karbaldehyd III (100,00 g, 644,4 mmol) og 325 mesh kaliumkarbonat (178,10 g, 1,29 mol) i aceton (1,5 1) sattes jodmetan (128,10 g, 902,2 mmol) dråpevis over 20 minutter under svak avkjøling. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over weekenden. TLC viste gjenværende III og en ytterligere alikvot jodmetan ble tilsatt (8 ml) og røring fortsatte natten over. TLC viste igjen noe gjenværende III og en ytterligere porsjon av jodmetan ble tilsatt (8 ml) og røring fortsatte 24 timer til. HPLC viste 95,9% S-alkylert produkt og 3,7% av forbindelse III. Reaksjonsblandingen ble inndampet til nær tørrhet på en rotovaporator. Vann (11) ble satt til resten, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (200 ml). Produktet ble tørket natten over i en vakuumovn ved 60 °C. Utbytte var 103,37 gram (94,8%). HPLC viste 95,8% IV og 4,2% III.

Eksempel 114

Dette eksemplet illustrerer en p38 (MAP) kinase in vitro måling som er anvendelig for evaluering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Den p-38 MAP kinasehemmende aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse in vitro ble bestemt ved å måle overføringen av y-fosfatet fra y-^P-ATP ved p-38 kinase til Myelin Basisk Protein (MBP), ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metoden beskrevet i Ahn, et ai, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991).

Den fosforylerte form av den rekombinante p38 MAP kinase ble uttrykt sammen med SEK-1 og MEKK i E. Coli (se Khokhlatchev, et ai, J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)) og deretter renset ved affinitetskromatografi ved anvendelse av en Nikkel kolonne.

Den fosforylerte p38 MAP kinase ble fortynnet i kinasebuffer (20 mM 3-(N-morfolino)propansulfonsyre, pH 7,2, 25 mM p-glyserolfosfat, 5 mM etylenglykol-bis(beta-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, 1 mM natrium-orto-vanadat, 1 mM ditiothreitol, 40 mM magnesiumklorid). Testforbindelse oppløst i DMSO eller bare DMSO (kontroll) ble tilsatt, og prøvene ble inkubert i 10 min ved 30°C. Kinasereaksjonen ble initiert ved tilsetning av en substratcocktail inneholdende MBP og Y-<33>p<->ATP. Etter inkubering i ytterligere 20 min ved 30°C ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 0,75% fosforsyre. Det fosforylerte MBP ble deretter separert fra det gjenværende Y-<33>p<->ATP ved anvendelse av en fosfocellulosemembran (Millipore, Bedfrod, MA, USA) og kvantifisert ved anvendelse av en scintillasjonsteller (Packard, Meriden, CT, USA).

Eksempel 115

Dette eksemplet illustrerer en in vitro måling for å bedømme hemning av LPS-fremkalt TNF-a-produksjon i THPl-celler.

Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a-frigjøringen ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i Blifeld, et al. Transplantation, 51:498-503 (1991).

(a) Induksjon av TNF biosyntese!

THP-1-celler ble oppslemmet i dyrkningsmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD, USA) inneholdende 15% føtalt bovint serum, 0,02 mM 2-merkaptoetanol], i en konsentrasjon på 2,5 x 10^ celler/ml og deretter platet i 96-brønners plater (0,2 ml alikvoter i hver brønn). Testforbindelser ble oppløst i DMSO og deretter fortynnet med dyrkningsmediet slik at den endelige DMSO-konsentrasjon ble 5%. Tjuefem-pL-alikvoter av test løsning eller bare medium med DMSO (kontroll) ble satt til hver brønn. Cellene ble inkubert i 30 min. ved 37 °C. LPS (Sigma, St. Louis, MO, USA) ble satt til brønnene i en sluttkonsentrasjon på 0,5 |Xg/ml, og cellene ble inkubert i ytterligere 2 timer. Ved slutten av inkuberingsperioden ble kultursupernatanter oppsamlet, og mengden av TNF-a til stede ble bestemt ved anvendelse av en ELISA-måling som beskrevet nedenfor.

(b) ELISA-måling:

Mengden av humant TNF-a til stede ble bestemt ved en spesifikk oppfanings-ELISA-måling ved anvendelse av to anti-TNF-a-antistoffer (2TNF-H12 og 2TNF-H34) beskrevet i Reimund, J. M., et al. GUT. bd. 39(5), 684-689 (1996).

Polystyren 96-brønners plater ble belagt med 50 |J,1 pr. brønn antistoff 2TNF-H12 i PBS (10 |ig/ml) og inkubert i et fuktet kammer ved 4 °C natten over. Platene ble vasket med PBS og deretter blokkert med 5% ikke-fett-tørrmelk i PBS i 1 time ved romtemperatur og vasket med 0,1% BSA (bovint serumalbumin) i PBS.

TNF-standarder ble fremstilt fra en stamløsning av humant rekombinant TNF-a (R&D Systems, Minneapolis, MN). Konsentrasjonen av standardene i målingen begynte ved 10 ng/ml fulgt av 6 halv-log serie-fortynninger.

Tjuefem-nL-alikvoter av kultursupernatantene ovenfor eller TNF- standarder eller bare medium (kontroll) ble blandet med 25 \ lL alikvoter av biotinylert monoklonalt antistoff 2TNF-H34 (2 |ig/ml i PBS inneholdende 0,1% BSA) og deretter satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i 2 timer ved romtemperatur med forsiktig risting og deretter vasket 3 ganger med 0,1% BSA i PBS. 50 \ il peroksydase-streptavidin (Zymed, S. San Francisco, CA, USA) løsning inneholdende 0,416 ug/ml peroksydase-streptavidin og 0,1% BSA i PBS ble satt til hver brønn. Prøvene ble inkubert i ytterligere 1 time ved romtemperatur og deretter vasket 4 ganger med 0,1% BSA i PBS. Femti |iL O-fenylendiamin løsning (1 |J-g/ml O-fenylen-diamin og 0,03 % hydrogenperoksyd i 0,2M citratbuffer pH 4,5) ble satt til hver brønn, og prøvene ble inkubert i mørke i 30 min. ved romtemperatur. Optisk densitet av prøven og referansen ble lest ved henholdsvis 450 nm og 650 nm. TNF-a-nivåer ble bestemt fra en kurve som viste den optiske densiteten ved 450 nm av den anvendte konsentrasjon.

ICso-verdien var definert som konsentrasjonen av testforbindelsen svarende til halv-maksimal reduksjon i 450 nm absorbans.

Eksempel 116

Dette eksemplet illustrerer en in vivo måling for å bedømme hemning av LPS-fremkalt TNF-a produksjon hos mus (eller rotter).

Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme TNF-a-frigjøringen in vivo ble bestemt ved anvendelse av en mindre modifikasjon av metodene beskrevet i Zanetti, et. ai, J. Immunol., 148:1890 (1992) og Sekut, et. al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994).

BALB/c hunnmus som veier 18-21 gram (Charles River, Hollister, CA, USA) ble akklimatisert i én uke. Grupper inneholdende 8 mus hver ble dosert oralt enten med testforbindelsene oppslemmet eller oppløst i en vandig konstituent inneholdende 0,9% natriumklorid, 0,5% natriumkarboksymetyl-cellulose, 0,4% polysorbat 80, 0,9% benzylalkohol (CMC-konstituent) eller bare konstituent (kontroll- gruppe). Etter 30 min. ble musen injisert intraperitonealt med 20 jxg LPS (Sigma, St. Louis, MO). Etter 1,5 timer ble musen avlivet ved C02-inhalering og blod ble høstet ved kardiocentesis. Blod ble klaret ved sentrifugering ved 15,600 X g i 5 min., og sera ble overført til rene rør og frosset ved -20°C inntil de ble analysert for TNF-a med ELISA-måling (Biosource Internasjonal, Camarillo, CA, USA) etter produsentens forskrift.

Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i Tabell

1 og Tabell 2 nedenfor. Forbindelser i Tabell 1 og 2 har ICso-aktivitet mot p38 kinase i området fra ca. 0,1 til 5000 nM, idet hoveddelen ligger mellom 1 og 1000 nM og er overraskende selektiv for p38 kinase i forhold til cyclin-avhengige kinaser og tyrosinkinase. ICso-data for spesifikke forbindelser er gitt i enheter, hvorved en enhet (mikromolar) i tabellene på "0,01" svarer til 10 nM.

Claims

1. Forbindelse med formel I eller II

eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor: Z er N eller CH; W er NR2; X<1>er O, NR<4>(hvor R4 er hydrogen eller C,-C6-alkyl), 5 eller CR5R6 hvor R<5>og R<6>uavhengig er hydrogen; X<2>er O eller NR<7>;Ar<1>er tienyl eller fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; R<2>er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C2-C7-acyl eller hydroksy-Ci-C6-alkyl; R<1>er: -hydrogen; -fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C6-alkyl; - tiazolyl eventuelt substituert med én eller flere C]-C6-alkyl; - pyrazol eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkyl, OH - Ci-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, C1-C6-alkoksykarbonylamino, piperazinyl (eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj-Cé-alkyl eller fenyl- C1-C6-alkyl), imidazopyridinyl, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, C3-C7-cykloalkyl, di- C]-C6-alkylamino, furyl, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), pyrazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), oksazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), Ci-C6-alkyl-karbonylamino, C]-C6-alkyltio, C1-C6-alkoksykarbonyl, imidazotiazolyl, tiazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl], isoksazolyl (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), halogen, Ci-Cg-alkylsulfonylamino; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C l-Cé-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; - pyridinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, Ci-C6-alkyl; R3 er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino; R7 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; og R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkylsulfonyl, C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono- eller di-C]-C6-alkyamino).

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: Z er N eller CH; W er NR2;X<1>er O, NR<4>(hvor R<4>er hydrogen eller C,-C6-alkyl), S eller CR<5>R<6>(hvor R<5>og R<6> uavhengig er hydrogen) eller C=0;X<2>er O eller NR<7>; Ar<1>er tienyl eller fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Q-Cg-alkyl eller Ci-C6-alkoksy; R<2>er hydrogen eller Ci-C6-alkyl;R<1>er hydrogen; - fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-Ce-alkylamino-Ci-Céalkoksy, halogen, hydroksy-C i-C6-alkyl, Cj-C6-alkyl; - Ci-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, piperazinyl (eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6-alkyl eller fenyl- Ci-C6-alkyl), imidazopyridinyl, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, pyridyl, morfolinyl, piperidinyl, C3-C7-cykloalkyl, di- C]-C6-alkylamino, furyl, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), pyrazol (eventuelt substituert med én eller flere C]-C6-alkyl), oksazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), C1-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, C]-C6-alkoksykarbonyl, imidazotiazolyl, tiazol (eventuelt substituert med én eller flere Ci-C6-alkyl), isoksazolyl (eventuelt substituert med én eller flere C]-C6-alkyl), halogen, Ci-C6-alkylsulfonylamino; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C]-C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; R<3>er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino; R<7>er hydrogen eller alkyl; og R<8>og R<9>er uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkylsulfonyl, -C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono- og di-_Ci-C6-alkylamino).

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor Z er N.

4. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1 til 3, hvor W er NH.

5. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-4, hvor Ar<1>er fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-5, hvor X1 er O eller CH2.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-6, hvor X<1>er O.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-7 hvor R<1>er: -fenyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av di- Ci-C6-alkylamino-Ci-C6alkoksy, halogen, hydroksy-Ci-C6-alkyl, C1-C6-alkyl; - Ci-Cis-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, fenyl (eventuelt substituert med én eller flere amino), OH, C3-C7-cykloalkyl, di- Ci-C6-alkylamino, pyrrolidin (eventuelt substituert med én eller flere okso), Ci-Cg-alkylsulfonylamino, Ci-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl; -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-C 1 -C6-alkyl; - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-8, hvor R<1>er: -C3-C7-cykloalkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, hydroksy-Ci-C6-alkyl; -tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-Cé-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl; -Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, OH, di- C]-C6-alkylamino, d-Q>-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-9, hvor R<1>er: - tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-9, hvor R<1>Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, OH, di- Ci-C6-alkylamino, Ci-C6-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-C6-alkylsulfonylamino.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-11, hvor R<1>er hydroksy d-dsalkyl.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-12, hvor Ar<1>er 2-substituert-fenyl, 4-substituert-fenyl eller 2,4-disubstituert-fenyl med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C6-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-13, hvor Ar1 er 2-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 2-metylfenyl, 2-fluor-4-metylfenyl eller 2,4-difluorfenyl.

15. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-14 med formel I, hvor X<2>er O og R er metyl, propyl eller cyklopropyl, fortrinnsvis metyl.

16. Forbindelsen ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-14 med formel I, hvor X<2>er NR<7>og R3 er metyl, propyl eller cyklopropyl.

17. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-14 med formel II, hvor R<8>er hydrogen og R<9>er Ci-C6-alkyl, CrC6-alkylsulfonyl eller -C(0)-R<81>(hvor R<81>er amino, mono-Ci-C6-alkylamino eller di-Ci-C6-alkylamino).

18. Forbindelse ifølge krav 15, hvor Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl.

19. Forbindelse ifølge krav 15, hvor Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl, dvs. 6-(2,4-difluorfenoksy)-8-propyl-2-(tetrahydro-2//-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-*flpyrimidin-7(8Z/)-on.

20. Forbindelse ifølge krav 15, hvor Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl og R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl.

21. Forbindelse ifølge krav 15, hvor Ar<1>er 2,4-difluorfenyl og R<1>er l,3-dimetyl-3-hydroksy-butyl.

22. Forbindelse ifølge krav 21 som er 6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-l(S),3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on. L

23. Forbindelse ifølge krav 21 som er 6-(2,4-difluor-fenoksy)-2-(3-hydroksy-l(R),3-dimetyl-butylamino)-8-metyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.

24. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I, hvor: R2 er C2-C7- eller hydroksy-C i-C6-alkyl.

25. Forbindelse ifølge krav 24, hvor R<1>er: -Ci-Ci5-alkyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkoksykarbonylamino, OH, di- Ci-C6-alkylamino, Ci-Cg-alkyl-karbonylamino, Ci-C6-alkyltio, Ci-C6-alkoksykarbonyl, Ci-Cg-alkylsulfonylamino; -tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C6-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl- C1-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

26. Forbindelse ifølge krav 25, hvor, R<1>er: -tetrahydrotiopyranyl eventuelt substituert med én eller flere okso; - tetrahydropyranyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av OH, okso; eller - piperidinyl eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-C6-alkoksykarbonyl, CF3-sulfonyl, fenyl-Ci-C4-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, tienylsulfonyl.

27. Forbindelse of hvilken som helst én av kravene 24-26, hvor X1 er O, X<2>er O og R3 er metyl.

28. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 25-27, hvor R<2>er C2-C7-acyl.

29. Forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 24-28, hvor Ar<1>er 2,4-difluor-fenyl, R<1>er tetrahydro-2H-pyran-4-yl og R<2>er acetyl

30. Preparat omfattende om ønskelig et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel og én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-29 eller farmasøytisk akseptable salter derav.

31. Fremgangsmåte for fremstilling av en sulfidforbindelse med formelen:

hvor: Z er N eller CH;X<1>er O, NR<4>(hvor R<4>er hydrogen eller C, -C6-alkyl), S eller CR5R6 hvor R<5>og R<6> uavhengig er hydrogen; X<2>erO; Ar<1>er fenyl eller tienyl; R er Ci-Cis-alkyl eller fenyl; R<3>er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, amino, mono- Ci-C6-alkylamino, di-Ci-C6-alkylamino; hvor nevnte metode omfatter trinnene: reagere et aldehyd med formelen:

med en arylforbindelse med formelen:

hvor X<3>er -C(=0)-OR' og R' er alkyl, under egnede betingelser for å produsere nevnte sulfidforbindelse.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, hvor Z, X<1>, Ar<1>eller R3 er som spesifisert i hvilket som helst av kravene 1-29.

33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, hvor R3 er hydrogen.

34. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 31-33 ytterligere omfattende fremstilling av en sulfonylforbindelse med formelen:

hvor R, Z, R<3>, X<1>, X<2>og Ar<1>er som spesifisert i kravene 31-33, omfattende eksponering av nevnte sulfidforbindelse under oksiderende betingelser for å fremstille nevnte sulfonylforbindelse.

35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, hvor nevnte oksiderende betingelser omfatter MCPBA, Okson<®>, periodat eller rheniumperoksidforbindelser.

36. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-29 omfattende trinnene: reagere en forbindelse med formel IV:

hvor Z, R<3>, X<1>, X<2>og Ar<1>er som spesifisert i hvilket som helst av kravene 1-29; og L er en utgående gruppe; med et amin R<!>R<2>NH der R<1>og R2 har samme betydning som R<1>og R2 i hvilket som helst av kravene 1-29 under nukleofil substitusjonsbetingelser.

37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, hvor L er en gruppe RS(0)„-, hvor R er en alkyl eller fenylgruppe og n er et helt tall fra 0 til 2.

38. Forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1-29 når fremstilt ved fremgangsmåte ifølge krav 36.

39. Anvendelse av en forbindelse som krevet i hvilket som helst av kravene 1-29 eller 38 for fremstilling av et medikament for behandling av p38 medierte lidelser hvor nevnte p38 medierte lidelse er artritt, Crohns sykdom, irritert tarm syndrom, voksen åndenødssyndrom eller kronisk obstruktiv lungesykdom eller hvor nevnte p38 mediert lidelse er Alzheimers sykdom.