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CN109562105A - 预防或治疗听力损失的方法 - Google Patents

预防或治疗听力损失的方法 Download PDF

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CN109562105A
CN109562105A CN201780049505.9A CN201780049505A CN109562105A CN 109562105 A CN109562105 A CN 109562105A CN 201780049505 A CN201780049505 A CN 201780049505A CN 109562105 A CN109562105 A CN 109562105A
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Abstract

本发明涉及预防或治疗听力损失的方法和预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的方法。

Description

预防或治疗听力损失的方法
技术领域
本发明涉及预防或治疗听力损失的方法和预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的方法。
背景技术
听力丧失与听觉毛细胞的损伤有关，例如，由于例如持续的压力情况或创伤事件的毛细胞的细胞凋亡，例如导致炎症通路的激活。例如通过噪音创伤、医疗干预、缺血性损伤、导致突然听力丧失的非特异性压力或年龄或化学诱导，可能导致听力损失，其中例如通过抗生素或化学治疗剂，引起化学诱导。儿童听力损失可能是由于听觉细胞能量稳态的产前或产后缺陷引起的。听力丧失也可能由线粒体功能障碍引起。(C.M.Sue PhD,FRACP1,Cochlear origin of hearing loss in MELAS syndrome,Annals of Neurology.Volume43,Issue 3,pages350–359,March 1998).此外，可以显示代谢综合征和听力损失之间的联系(ML,Jonsson B,Tuvemo T,PA,Lundgren M,J Clin EndocrinolMetab.2005Aug；90(8):4452-6.Epub 2005May 31)。听力丧失可能是由于在早期大脑发育中导致细胞营养不良的损伤引起的感觉神经起源。
毛细胞完全分化，细胞死亡后不会被替换(出生时只有几千个细胞)。在文献中充分描述了在毛细胞的应激和损伤之后，细胞可以进入静止状态而没有与听觉过程相关的功能但仍然存活。例如通过施用生长因子或通过基于干细胞的疗法以实现疾病修饰的刺激新毛细胞发育或再生的方法具有促肿瘤发生副作用的风险。
听力损伤是一个重大的全球健康问题，具有深刻的社会和经济影响，影响全球超过2.75亿人。由于例如噪音暴露增加和人口老龄化，听力损失的发生率正在迅速上升。由于目前没有经过批准的药物治疗，未满足的医疗需求非常高。特别地，需要提供用于预防和随后治疗听力损失的有效方法，其允许预防性和/或治疗效果的中期以及长期维持。
发明内容
本发明总体上涉及预防或治疗听力丧失的方法和使用包含PPAR激动剂的药物组合物物预防或抑制毛细胞变性或毛细胞死亡的方法，例如，吡格列酮和p38抑制剂，例如式I或II的化合物，例如，pamapimod。
本发明提供了允许保护毛细胞免受应激的方法，例如，来自噪音引起的应激，来自手术引起的应激或来自化学诱导的应激，例如由抗生素或化学治疗剂诱导的应激或来自可能导致听力损失的非特异性应激。使用本文所述的方法，可以实现预防和/或治疗效果的立即和随后的长期维持。在听力损失研究中建立的标准模型中，可以显示用包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物物治疗，例如，式I或II化合物保护毛细胞，其中一旦接触抗生素，50％的毛细胞通常在24小时内被破坏。虽然单独添加每种治疗剂可提供部分保护，但本发明的药物组合物物的添加令人惊讶且出人意料地能够对毛细胞提供全面保护并防止用抗生素处理的毛细胞凋亡和细胞死亡。
因此，在第一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地为氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或是亚烷基以及R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中，Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地为氢或烷基；R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；以及
R8和R9独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基，单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基)；
以及可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法中。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地为氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或是亚烷基以及R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中，Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地为氢或烷基；R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；以及
R8和R9独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基，单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基)；
以及可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在另一方面，本发明涉及用于预防或治疗受试者的听力丧失或预防和/或抑制毛细胞变性或毛细胞死亡的试剂盒，其包含本发明的药物组合物。
附图说明
图1显示了在使用或不使用吡格列酮或pamapimod的庆大霉素治疗后，在Corti(OC)器官的基底转角中保留的听觉毛细胞的平均数量。庆大霉素(50μM)处理导致毛细胞数减少约50％。5μM的吡格列酮或30μM的pamapimod部分保护毛细胞。在每种情况下，只有大约20％的毛细胞丢失。相比之下，吡格列酮5μM+pamapimod 30μM的组合导致100％毛细胞的保存。对于每种条件使用的10个OC的值取平均值。使用方差分析(ANOVA)，然后是最小显着性差异(LSD)事后检验(Stat View 5.0)确定治疗组之间的显着差异。与P值相关的差异小于0.05认为是统计学上显着的。数据表示为平均值±SD。
图2显示了在使用或不使用吡格列酮或pamapimod的庆大霉素治疗后，在Corti(OC)器官的基底转角中保留的听觉毛细胞的平均数量。庆大霉素(100μM)处理导致毛细胞数减少约50％。使用单一治疗剂(1μM吡格列酮或1μM pamapimod)治疗可部分防止损失毛细胞，吡格列酮提供约40％的保护，pamapimod提供约30％的保护。令人惊讶和出乎意料的是，1μM吡格列酮和1μM pamapimod的组合提供了约100％的保护，证明了协同效应。对于每种条件使用的10个OC的值取平均值。使用方差分析(ANOVA)，然后是最小显着性差异(LSD)事后检验(Stat View 5.0)确定治疗组之间的显着差异。与P值相关的差异小于0.05认为是统计学上显着的。数据表示为平均值±SD。
具体实施方式
本发明提供预防或治疗听力损失的方法和预防或抑制毛细胞变性或毛细胞死亡的方法。出于解释本说明书的目的，以下定义将适用，并且在适当时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不是限制性的。
除非另有说明，否则术语“包括”、“具有”和“包括”应解释为开放式术语(即，意味着“包括但不限于”)。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指载体或赋形剂或稀释剂，其适用于人类和/或动物，没有与合理的益处/风险比相称的过度不良副作用(如毒性、刺激和过敏反应)。它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载体，用于将本发明化合物输送至受试者。
术语“个体”、“受试者”或“患者”在本文中可互换使用。在某些实施例中，受试者是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于灵长类动物(包括人类和非人类灵长类动物)。在优选的实施例中，受试者是人。
如本文所用的术语“约”是指给定测量的+/-10％。
通常以体积累积分布报告粒度。如本文所用的术语“微粉化”是指通过使用体积累积分布表示的中值粒度为约1μm至约75μm的颗粒。优选地，本文提及的微粉化PPAR激动剂的50％颗粒(Dv50)小于或等于约50μm，更优选小于或等于约10μm，最优选小于或等于约5μm，特别是约1至约10μm，更特别是约2至约8μm，甚至更特别是约3至约5μm，最特别是约4μm。微粉化是降低固体材料颗粒的平均直径的过程，其中颗粒大部分通过喷射磨机。也可以使用其他轧机类型，例如，针磨机。在药物物质化学生产的最终沉淀步骤中，通过适当的工艺条件，也可以在没有特定研磨步骤的情况下实现所需的粒度规格。尺寸减小用于增加药物物质的表面积，从而调节制剂溶解性质。微粉化还用于维持本文所述任何制剂的窄且一致的粒度分布。
微粉化的另一个目的是通过肠胃外注射器容易地应用本发明的制剂。在一些实施例中，针比18号针更宽。在另一个实施例中，针规从18规格到30规格。在另一个实施例中，针是21号针。取决于本文公开的组合物的厚度或粘度，注射器或皮下注射针的计量水平相应地变化。因此，包含微粉化PPAR激动剂的本发明制剂例如从1mL注射器中注射，所述注射器适合于50mm长度的21G针(标称内径0.495mm)，没有任何阻塞或堵塞。
PPAR激动剂
如本文所用的术语“PPAR激动剂”是指激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的药物，例如PPARγ受体、PPARα受体、PPARδ受体或其组合，并且包括PPARγ激动剂，例如，吡格列酮、曲格列酮或罗格列酮、PPARα激动剂，例如，非诺贝特(非诺贝特酸)、氯贝特或吉非贝齐等贝特类药物、PPAR双重激动剂(PPARα/γ或PPARα/δ激动剂)例如，aleglitazar、muraglitazar、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505或naveglitazar，PPARδ激动剂，例如GW501516、PPAR泛激动剂(PPARα/δ/γ激动剂)或选择性PPAR调节剂，例如，INT131和这些化合物的药学上可接受的盐。通常，PPARγ激动剂、PPAR调节剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂用于本发明的药物组合物，特别是PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂用于本发明的药物组合物，更特别地，PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮及其药学上可接受的盐，优选吡格列酮或其药学上可接受的盐。用于本发明药物组合物的PPARα激动剂选自非诺贝特(非诺贝特酸)、氯贝特、吉非贝齐及其药学上可接受的盐，优选非诺贝特(非诺贝特酸)或其药学上可接受的盐。用于本发明药物组合物的PPARα/γ双重激动剂选自aleglitazar、muraglitazar、tesaglitazar、ragaglitazar、saroglitazar、GFT505、naveglitazar或其药学上可接受的盐，优选muraglitazar、tesaglitazar或其药学上可接受的盐。优选PPARγ激动剂用于本发明的药物组合物，更优选地使用选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、INT131及其药学上可接受的盐的PPARγ激动剂或调节剂，甚至更优选使用选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮及其药学上可接受的盐的PPARγ激动剂。甚至更优选地，吡格列酮或其药学上可接受的盐，特别是吡格列酮盐酸盐用于本发明的药物组合物中。最优选使用微粉化的吡格列酮盐酸盐。因此，在优选的实施例中，微粉化的PPAR激动剂用于本发明的药物组合物中。在一个实施例中，噻唑烷二酮PPAR激动剂用于本发明的药物组合物中。合适的噻唑烷二酮PPAR激动剂是例如吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其药学上可接受的盐。特别合适的噻唑烷酮PPAR激动剂是吡格列酮或其药学上可接受的盐，特别是吡格列酮盐酸盐。
吡格列酮描述于例如在美国专利号4,687,777中，或者描述于Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,Erdmann E,Massi-Benedetti M,Moules IK,Skene AM,TanMH,Lefèbvre PJ,Murray GD,Standl E,Wilcox RG,Wilhelmsen L,Betteridge J,Birkeland K,Golay A,Heine RJ,Korányi L,Laakso M,Mokán M,Norkus A,Pirags V,Podar T,Scheen A,Scherbaum W,Schernthaner G,Schmitz O,Skrha J,Smith U,Taton J等PRO积极调查员的Lancet.2005Oct 8；366(9493):1279-89中，并由下面的结构式表示：
曲格列酮描述于例如Florez JC,Jablonski KA,Sun MW,Bayley N,Kahn SE,Shamoon H,Hamman RF,Knowler WC,Nathan DM,Altshuler D等糖尿病预防计划研究小组的J Clin Endocrinol Metab.2007Apr；92(4):1502-9中，并由下面的结构式表示：
罗格列酮描述于Nissen SE,Wolski K.N Engl J Med.2007Jun 14；356(24):2457-71.Erratum in:N Engl J Med.2007Jul 5；357(1):100中。非诺贝特描述于BondsDE,Craven TE,Buse J,Crouse JR,Cuddihy R,Elam M,Ginsberg HN,Kirchner K,Marcovina S,Mychaleckyj JC,O'Connor PJ,Sperl-Hillen JA.Diabetologia.2012Jun；55(6):1641-50中，并由下面的结构式表示：
氯贝特描述于Rabkin SW,Hayden M,Frohlich J.Atherosclerosis.1988Oct；73(2-3):233-40中，并由下面的结构式表示：
非诺贝特(非诺贝特酸)描述于Schima SM,Maciejewski SR,Hilleman DE,Williams MA,Mohiuddin SM.Expert Opin Pharmacother.2010Apr；11(5):731-8中，并由下面的结构式表示：
吉非贝齐描述于Adabag AS,Mithani S,Al Aloul B,Collins D,Bertog S,Bloomfield HE；Veterans Affairs High-Density Lipoprotein CholesterolIntervention Trial Study Group.Am Heart J.2009May；157(5):913-8中，并由下面的结构式表示：
Aleglitazar描述于例如Lincoff AM,Tardif JC,Schwartz GG,Nicholls SJ,Rydén L,Neal B,Malmberg K,Wedel H,Buse JB,Henry RR,Weichert A,Cannata R,SvenssonA,Volz D,Grobbee DE；AleCardio Investigators.JAMA.2014Apr 16；311(15):1515-25中，并由下面的结构式表示：
Muraglitazar描述于例如Fernandez M,Gastaldelli A,Triplitt C,Hardies J,Casolaro A,Petz R,Tantiwong P,Musi N,Cersosimo E,Ferrannini E,DeFronzoRA.Diabetes Obes Metab.2011Oct；13(10):893-902中，并由下面的结构式表示：
Tesaglitazar描述于例如Bays H,McElhattan J,Bryzinski BS；GALLANT 6StudyGroup.Diab Vasc Dis Res.2007Sep；4(3):181-93中，并由下面的结构式表示：
Ragaglitazar描述于例如Saad MF,Greco S,Osei K,Lewin AJ,Edwards C,NunezM,Reinhardt RR；Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group.Diabetes Care.2004Jun；27(6):1324-9中，并由下面的结构式表示：
Saroglitazar描述于例如Agrawal R.Curr Drug Targets.2014Feb；15(2):151-5中，并由下面的结构式表示：
Naveglitazar描述于例如Ahlawat P,Srinivas NR.Eur J Drug MetabPharmacokinet.2008Jul-Sep；33(3):187-90.GW501516中，以及描述于例如Wang X,SngMK,Foo S,Chong HC,Lee WL,Tang MB,Ng KW,Luo B,Choong C,Wong MT,Tong BM,ChibaS,Loo SC,Zhu P,Tan NS.J Control Release.2015Jan 10；197:138-47中，并由下面的结构式表示：
GFT505描述于Cariou B,Staels B.Expert Opin Investig Drugs.2014Oct；23(10):1441-8中，并由下面的结构式表示：
INT131描述于Taygerly JP,McGee LR,Rubenstein SM,Houze JB,Cushing TD,LiY,Motani A,Chen JL,Frankmoelle W,Ye G,Learned MR,Jaen J,Miao S,Timmermans PB,Thoolen M,Kearney P,Flygare J,Beckmann H,Weiszmann J,Lindstrom M,Walker N,LiuJ,Biermann D,Wang Z,Hagiwara A,Iida T,Aramaki H,Kitao Y,Shinkai H,Furukawa N,Nishiu J,Nakamura M.Bioorg Med Chem.2013Feb15；21(4):979-92中，并由下面的结构式表示：
由PPAR激动剂的PPAR活化通常在低纳摩尔范围至低微摩尔范围内是强的，例如在0.1nM至100μM的范围内。在一些实施例中，PPAR活化是弱的或部分的，即PPAR激动剂用于本发明的方法中，与已知会导致最大PPAR激活的参照PPAR激动剂相比，其在报道测定系统中产生10％至100％的PPAR受体的最大活化。PPAR激动剂相互作用的优选靶标是毛细胞，其是最优选的神经细胞和内皮细胞，并且还包括脂肪细胞、肝细胞、免疫细胞，例如，巨噬细胞或树突细胞，或骨骼肌细胞。
p38激酶抑制剂
本文中可互换使用的术语“p38激酶抑制剂”或“p38抑制剂”是指抑制p38丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的药物，例如p38-α(MAPK14)、p38-β(MAPK11)、p38-γ(MAPK12/ERK6)和/或p38-δ(MAPK13/SAPK4)。在优选的实施例中，微粉化的p38抑制剂用于本发明的药物组合物中。p38抑制剂的实例包括如上定义的式I或II的化合物。p38抑制剂的其他实例包括pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949及其药学上可接受的盐。
因此，在优选的实施例中，用于根据本发明的药物组合物的p38抑制剂选自：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐，特别是选自pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其药学上可接受的盐。
在特别优选的实施例中，p38抑制剂是pamapimod，具有的化学名称为6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮以及具有化学式III或其药学上可接受的盐。
另一种特别优选的p38抑制剂是R9111，具有的化学名称为6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基]-8-[(S)-2-羟基-丙基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮以及具有化学式IV或其药学上可接受的盐。
Pamapimod及其合成描述于例如WO2008/151992和WO2002/064594中以及例如在Hill RJ,Dabbagh K,Phippard D,Li C,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,ChangKC,Leaffer D,Kim Y-N,Roberts RT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,PengSL,Goldstein DM,and Wong BR；Pamapimod,a Novel p38Mitogen-Activated ProteinKinase Inhibitor:Preclinical Analysis of Efficacy and Selectivity J PharmacolExp Ther.December 2008 327:610-619中。
Losmapimod描述于例如Cheriyan J,Webb AJ,Sarov-Blat L,Elkhawad M,Wallace SM,KM,Collier DJ,Morgan J,Fang Z,Willette RN,Lepore JJ,Cockcroft JR,Sprecher DL,Wilkinson IB.Inhibition of p38mitogen-activatedprotein kinase improves nitric oxide-mediated vasodilatation and reducesinflammation in hypercholesterolemia.Circulation.2011Feb8；123(5):515-23中，并由下面的结构式表示：
Dilmapimod描述于例如Christie JD,Vaslef S,Chang PK,May AK,Gunn SR,YangS,Hardes K,Kahl L,Powley WM,Lipson DA,Bayliffe AI,Lazaar AL.A RandomizedDose-Escalation Study of the Safety and Anti-Inflammatory Activity of thep38Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor Dilmapimod in Severe TraumaSubjects at Risk for Acute Respiratory Distress Syndrome.Crit CareMed.2015Sep；43(9):1859-69中，并由下面的结构式表示：
LY2228820描述于例如Campbell RM,Anderson BD,Brooks NA,Brooks HB,ChanEM,De Dios A,Gilmour R,Graff JR,Jambrina E,Mader M,McCann D,Na S,Parsons SH,Pratt SE,Shih C,Stancato LF,Starling JJ,Tate C,Velasco JA,Wang Y,YeXS.Characterization of LY2228820dimesylate,a potent and selective inhibitorof p38MAPK with antitumor activity.Mol Cancer Ther.2014Feb；13(2):364-74，并由下面的结构式表示：
AZD7624描述于PatelN,Cunoosamy D,Hegelund-Myrback T,Pehrson R,Taib Z,Jansson P,Lundin S,Greenaway S,Clarke G,Siew L.AZD7624,an inhaledp38inhibitor for COPD,attenuates lung and systemic inflammation after LPSChallenge in humans.Eur Resp J.DOI:10.1183/13993003.1Sept 2015中。
ARRY-371797描述于例如Muchir A,Wu W,Choi JC,Iwata S,Morrow J,Homma S,Worman HJ.Abnormal p38αmitogen-activated protein kinase signaling in dilatedcardiomyopathy caused by lamin A/C gene mutation.Hum Mol Genet.2012Oct 1；21(19):4325-33，并由下面的结构式表示：
R9111及其合成描述于WO2005/047284以及于Hill RJ,Dabbagh K,Phippard D,LiC,Suttmann RT,Welch M,Papp E,Song KW,Chang KC,Leaffer D,Kim Y-N,Roberts RT,Zabka TS,Aud D,Dal Porto J,Manning AM,Peng SL,Goldstein DM,and Wong BR；Pamapimod,a Novel p38Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor:PreclinicalAnalysis of Efficacy and Selectivity J Pharmacol Exp Ther.December 2008 327:610-619中。
PH-797804描述于例如Xing L,Devadas B,Devraj RV,Selness SR,Shieh H,Walker JK,Mao M,Messing D,Samas B,Yang JZ,Anderson GD,Webb EG,MonahanJB.Discovery and characterization of atropisomer PH-797804,a p38MAP kinaseinhibitor,as a clinical drug candidate.ChemMedChem.2012Feb 6；7(2):273-80中，并由下面的结构式表示：
BIRB 796描述于例如Dietrich J,Hulme C,Hurley LH.The design,synthesis,and evaluation of 8hybrid DFG-out allosteric kinase inhibitors:a structuralanalysis of the binding interactions of Gleevec,Nexavar,and BIRB-796.BioorgMed Chem.2010Aug 1；18(15):5738-48中，并由下面的结构式表示：
VX-702描述于例如Damjanov N,Kauffman RS,Spencer-Green GT.Efficacy,pharmacodynamics,and safety of VX-702,a novel p38MAPK inhibitor,in rheumatoidarthritis:results of two randomized,double-blind,placebo-controlled clinicalstudies.Arthritis Rheum.2009May；60(5):1232-41中，并由下面的结构式表示：
VX-745描述于例如Duffy JP,Harrington EM,Salituro FG,Cochran JE,GreenJ,Gao H,Bemis GW,Evindar G,Galullo VP,Ford PJ,Germann UA,Wilson KP,Bellon SF,Chen G,Taslimi P,Jones P,Huang C,Pazhanisamy S,Wang YM,Murcko MA,Su MS.TheDiscovery of VX-745:A Novel and Selective p38αKinase Inhibitor.ACS Med ChemLett.2011Jul 28；2(10):758-63中，并由下面的结构式表示：
SB239063描述于例如Strassburger M,Braun H,Reymann KG.Anti-inflammatorytreatment with the p38mitogen-activated protein kinase inhibitor SB239063isneuroprotective,decreases the number of activated microglia and facilitatesneurogenesis in oxygen-glucose-deprived hippocampal slice cultures.Eur JPharmacol.2008Sep 11；592(1-3):55-61中，并由下面的结构式表示：
SB202190描述于例如Hirosawa M,Nakahara M,Otosaka R,Imoto A,Okazaki T,Takahashi S.The p38pathway inhibitor SB202190activates MEK/MAPK to stimulatethe growth of leukemia cells.Leuk Res.2009May；33(5):693-9中，并由下面的结构式表示：
SCIO469描述于例如Sokol L,Cripe L,Kantarjian H,Sekeres MA,Parmar S,Greenberg P,Goldberg SL,Bhushan V,Shammo J,Hohl R,Verma A,Garcia-Manero G,LiYP,Lowe A,Zhu J,List AF.Randomized,dose-escalation study of the p38αMAPKinhibitor SCIO-469in patients with myelodysplastic syndrome.Leukemia.2013Apr；27(4):977-80中，并由下面的结构式表示：
BMS 582949描述于例如Liu C,Lin J,Wrobleski ST,Lin S,Hynes J,Wu H,Dyckman AJ,Li T,Wityak J,Gillooly KM,Pitt S,Shen DR,Zhang RF,McIntyre KW,Salter-Cid L,Shuster DJ,Zhang H,Marathe PH,Doweyko AM,Sack JS,Kiefer SE,KishKF,Newitt JA,McKinnon M,Dodd JH,Barrish JC,Schieven GL,Leftheris K.Discoveryof4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-N-propylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin e-6-carboxamide(BMS-582949),a clinical p38αMAP kinaseinhibitor for the treatment of inflammatory diseases.J Med Chem.2010Sep 23；53(18):6629-39，并由下面的结构式表示：
式I和II的化合物
在一个实施例中，用于根据本发明的药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地为氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或是亚烷基以及R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中，Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地为氢或烷基；R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基以及可选地一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
在另一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4，X2是NR7或X1和X2各自是O，其中R4和R7如上所定义。
在另一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4或O，X2是NR7或O，其中R4和R7如上所定义。
在另一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NR2，其中R2是氢、烷基、杂烷基、酰基或烷氧基羰基，优选氢或烷基，更优选氢。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施例中，R2是氢，R1是杂烷基，反之亦然。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基。
在优选实施例中，R1和R2各自独立地选自氢、羟烷基，优选氢、羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟甲基)-3-羟丙基、3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基，更优选氢、2-羟乙基、2,3-二羟丙基和1-(羟甲基)2-羟乙基，最优选的是氢、2-羟基-丙基，3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是氢烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或氰基烷基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是环烷基或环烷基烷基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1和X2都是O。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是烷基或杂烷基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R1是杂烷基，优选3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是烷基或杂烷基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是烷基，优选C1-C5烷基，更优选C1-C4烷基，更优选C1-C3烷基。在特别优选的实施例中，R3是乙基或甲基，优选甲基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中R3是杂烷基，优选2-羟基-丙基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中W是NH。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中Z是N。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中Ar1是芳基，优选任选被一个、两个或三个卤素取代基取代的苯基，最优选在邻位和对位被两个卤素取代基取代的苯基。在特别优选的实施例中，Ar1是2,4-二氟苯基。
在又一实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1是NR4，X2是NR7或X1和X2各自是O，其中R4和R7如上所定义；以及其中
R1是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基或(杂环基)(环烷基)烷基；以及其中
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；以及其中
W是NR2，其中R2是氢、烷基、酰基或烷氧基羰基；其中
Ar1是芳基；以及其中
Z是N。
在优选的实施例中，用于根据本发明药物组合物的p38抑制剂是式I的化合物，其中X1和X2各自为O且其中Z为N且其中W为NH且其中Ar1为任选被一个、两个或三个卤素取代基取代的苯基，且其中R1为杂烷基且其中R3为烷基或杂烷基。
除非另有说明，否则以下术语的含义如下：
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氨基”是指基团-NR'C(O)R，其中R'是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。代表性实例包括但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基等。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团R-O-C(O)-，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃基。实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。优选的是C1-C3烷基，特别是乙基和甲基。
“烷基磺酰基”是指基团R-S(O)2-，其中R是如本文所定义的烷基。
“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基。实例是亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“芳基”是指单价单环或双环芳族烃基，其任选地独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，优选选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、Y-C(O)-R(其中Y不存在或是亚烷基，R是氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、杂烷基、杂烷氧基、杂烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、杂烷基磺酰基氨基、磺酰氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、杂环基或杂环基烷基。任选如上所述取代的单环芳基是优选的。更具体地，术语芳基包括但不限于任选独立地被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基优选选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，Y-C(O)-R(其中Y不存在或是亚烷基，R是氢、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、杂烷基、杂烷氧基、杂烷基氨基、卤素、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基氨基、杂烷基磺酰基氨基、磺酰氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、杂环基和杂环基烷基。特别优选的芳基是取代的苯基，选自氯苯基、甲氧基苯基、2-氟苯基、2,4-二氟苯基、1-萘基和2-萘基。
“芳基磺酰基”是指基团R-S(O)2-，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳烷基”是指通过亚烷基，例如苄基直接键合的如本文所定义的芳基。
“芳氧基”是指基团-OR，其中R是如本文所定义的芳基，例如苯氧基。
“芳氧基羰基”是指基团R-C(＝O)-，其中R是芳氧基，例如苯氧基羰基。
“环烷基”是指三至七个环碳的饱和一价环烃基，或更具体地是在附表中列出或在实施例中描述的具体化合物的那些。应当理解，这些基团也可以分组为仅覆盖这些基团但是第一或第二优先权申请或两者优先权申请的组，例如，环丙基、环丁基、环己基、4-甲基-环己基等。
“环烷基烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是如本文所定义的环烷基，例如，环己基甲基等。
“取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中一个、两个或三个(优选一个)环氢原子独立地被氰基或-Y-C(O)R取代(其中Y不存在或亚烷基且R是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的苯基)或更具体地，在附表中列出或在实例中描述的具体化合物的那些化合物。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等。
“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-N(O)nRbRc(其中如果Rb和Rc独立地为烷基、环烷基或环烷基烷基，则n为0或1，如果不是，则为0)以及-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)的取代基取代，理解为杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢、酰基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、单-或二烷基氨基磺酰基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、羟烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；以及其中n是0，Rd是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基，当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基，任选取代的苯基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。优选的杂烷基包括羟烷基，优选C1-C6羟烷基。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、2-羟基-丙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。特别优选的杂烷基是2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基或2-羟基-1-甲基乙基。
“羟烷基”是指被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是相同的碳原子不带有多于一个羟基。代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟甲基)-3-羟丙基、3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基，优选2-羟乙基、2,3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基，更优选2-羟基-丙基、3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙基和2-羟基-1-甲基乙基。因此，如本文所用，术语“羟烷基”用于定义杂烷基的子集。
“杂烷基羰基”是指基团Ra-C(＝O)-，其中Ra是杂烷基。代表性实例包括乙酰氧基甲基羰基、氨基甲基羰基、4-乙酰氧基-2,2-二甲基-丁-2-羰基、2-氨基-4-甲基-戊-2-炔基等。
“杂烷氧基”是指基团Ra-O-，其中Ra是杂烷基。代表性实例包括Me-C(＝O)-O-CH2-O-等。
“杂烷氧基羰基”是指基团Ra-C(＝O)，其中Ra是杂烷氧基。代表性实例包括1-乙酰氧基-甲氧基羰基(Me-C(＝O)-OCH2-O-C(＝O)-)等。
“杂芳基”是指具有5至12个环原子的单价单环或双环基团，其具有至少一个含有选自N、O或S的一个、两个或三个环杂原子的芳环，其余环原子为C，理解为杂芳基的连接点将在芳环上。杂芳基环任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个或两个取代基，选自烷基，卤代烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基或氰基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并恶唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异恶唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。
“杂芳烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是杂芳基，例如吡啶-3-基甲基、咪唑基乙基、吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“杂烷基取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被杂烷基取代，应理解该杂烷基通过碳-碳键与环烷基连接。代表性实例包括但不限于1-羟甲基环戊基、2-羟甲基环己基等。
“杂取代的环烷基”是指如本文所定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子已被取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、烷氧基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氧代(C＝O)、亚氨基、羟基亚氨基(＝NOH)、NR'SO2Rd(其中R'是氢或烷基，Rd是烷基、环烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、-X-Y-C(O)R(其中X是O或NR'，Y是亚烷基或不存在，R是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或任选取代的苯基，R'是H或烷基)或-S(O)nR(其中n是0-2之间的整数)，使得当n为0时，R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基任选取代的苯基或噻吩基，当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基，任选取代的苯基、噻吩基、氨基、酰氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基，2-、3-或4-氨基环己基，2-、3-或4-甲磺酰氨基-环己基等，优选4-羟基环己基、2-氨基环己基或4-甲磺酰氨基-环己基。
“杂取代的环烷基-烷基”是指基团RaRb-，其中Ra是杂取代的环烷基，Rb是亚烷基。
“杂环氨基”是指4至8个环原子的饱和一价环状基团，其中一个环原子是N且剩余的环原子是C。代表性实例包括哌啶和吡咯烷。
“杂环基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和的非芳族环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n的杂原子(其中n是0到2之间的整数)，剩余的环原子是C，其中一个或两个C原子可以任选地被羰基取代。杂环基环可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR'，n是0或1，R是氢、烷基、卤代烷基、羟基(当n是0时)，烷氧基，氨基，单烷基氨基，二烷基氨基或任选取代的苯基，R'是H或烷基)、-亚烷基-C(O)Ra(其中Ra是烷基、OR或NR'R"，R是氢、烷基或卤代烷基，R'和R"独立地是氢或烷基)或-S(O)nR(其中n是0到2之间的整数)，使得当n为0时，R为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n为1或2时，R为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或杂烷基。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、4-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺酰基-哌啶-4-基及其衍生物。
“杂环基烷基”是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是如上定义的杂环基，例如，四氢吡喃-2-基甲基、2-或3-哌啶基甲基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基等。
“(杂环基)(环烷基)烷基”是指其中两个氢原子已经被杂环基和环烷基取代的烷基。
“(杂环基)(杂芳基)烷基”是指其中两个氢原子已被杂环基和杂芳基取代的烷基。
“氨基”表示基团-NH2。
“单烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是如上定义的烷基、羟烷基、环烷基或环烷基烷基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、羟甲基氨基、环己基氨基、环己基甲氨基、环己基乙氨基等。
“二烷基氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'独立地表示如本文所定义的烷基、羟烷基、环烷基或环烷基烷基。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)(羟甲基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基等。
“任选取代的苯基”是指苯环，其任选独立地被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基，更优选两个选自烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和酰基的取代基，优选卤素，最优选氟。化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位。优选的盐包括与盐酸形成的酸加成盐。
听力损失和相关情况
术语“听力损失”在本文中与术语“听力损伤”可互换使用，是指对受试者通常听到的声音的敏感性降低。听力损失的严重程度根据听众检测到之前所需的通常水平以上的音量增加进行分类。本文使用的术语“听力损失”包括突发性听力损失(SHL)，其在文献中也表示为“突发性感觉神经性听力损失(SSHL)”。SHL指的是以突然，快速的感觉神经性听力损失为特征的疾病，其主要在一只耳朵中没有明显的原因，通常伴有头晕，并且没有前庭症状。SHL定义为在至少三个连续频率上，在72小时或更短的时间内发生大于30dB的听力减少。SHL可能是由例如非特异性压力导致。本文提到的听力损失定义为听到其他人听到的声音的能力下降。这可能是由传导性听力损失、感觉神经性听力损失或两者兼而有之导致。
传导性听力损失意味着振动不会从外耳传递到内耳，特别是耳蜗。这可能是由于耳垢过多积聚、胶耳、耳炎感染和液体积聚、耳膜穿孔或有缺陷，或听小骨功能(中耳骨)。
感觉神经性听力损失是由内耳、耳蜗、听觉神经或脑损伤引起的。通常，这种听力损失是由于耳蜗中毛细胞的损伤。
本文提到的听力损失通常是感觉神经性听力损失或传导性听力损失和感觉神经性听力损失的组合。感觉神经性听力损失可能与年龄、急性或持续暴露于噪音或化学物质、脑外伤或非特异性压力有关，可能导致突然听力丧失。
本文所用的术语“毛细胞变性”是指毛细胞功能和完整性的逐渐丧失和/或最终导致毛细胞死亡。
本文所用的术语“毛细胞死亡”是指内耳中毛细胞的凋亡。
本文中可互换使用的术语“毛细胞损伤的鉴定”或“毛细胞损伤的检测”是指可以确定内耳中毛细胞损伤程度的方法。这些方法是本领域已知的并且包括例如毛细胞的荧光成像，如实施例中所述。在中等频率到高频率下表现出听觉灵敏度损失的听力图也表明毛细胞损伤。听觉障碍的减少而没有随后的恢复也是毛细胞损伤的诊断。
本文提及的术语“化学诱导的听力损失”或“由化学品诱发的听力损失”是指听力损失，其是由具有耳毒性的化学试剂如溶剂、气体、油漆、重金属和/或药物引起和/或导致的。
本文提到的术语“声压级(SPL)”或“声压级”是声音的有效声压相对于参考值的对数测量。
声压级，表示为Lp，以dB为单位，高于标准参考水平，由下式给出：
Lp＝10log10(prms 2/p0 2)＝20log10(prms/p0)dB(SPL)
其中，prms是均方根声压，以Pa和p0测量，是参考声压，以Pa为单位测量。空气中常用的参考声压为p0＝20μPa(均方根)或0.0002达因/cm2，通常认为是人类听觉的阈值。
在一个方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合物，其用于预防或治疗受试者的听力损失的方法中。在本发明的另一方面，本发明提供预防或治疗受试者的听力损失的方法，该方法包括向受试者施用包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合物。在另一方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物，其用于预防或治疗受试者的听力损失的方法中。在本发明的另一方面，本发明提供预防或治疗受试者的听力损失的方法，该方法包括向受试者施用包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物以足以预防或治疗受试者的听力损失的量施用于受试者。在另一方面，本发明提供包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者的听力损失的药物中的用途。在另一方面，本发明提供包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者的听力损失的药物中的用途。另一方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合物在预防或治疗受试者听力损失中的用途。在另一方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物在预防或治疗受试者听力损失中的用途。
在一些优选的实施例中，通过本发明的方法预防或治疗的听力损失是由噪声创伤、医学干预、缺血性损伤、年龄或化学诱导引起的。因此，听力损失可能是医疗干预的结果，例如人工耳蜗植入。化学诱导通常由化学试剂引起，例如通过抗生素或化学治疗剂。在一些优选实施例中，听力损失是突然听力损失。由年龄引起的听力损失包括例如老年性耳聋。优选地，通过本发明的方法预防或治疗由噪声创伤、人工耳蜗植入或优选通过抗生素化学诱导的听力损失。更优选地，通过本发明的方法防止或治疗由噪声创伤引起的听力损失或者优选通过抗生素化学诱导的听力损失。在一些实施例中，听力丧失是由在早期脑发育中导致细胞营养不良的损伤引起的感觉神经起源。在这种情况下，用PPAR激动剂进行早期治疗可以改善疾病，防止进一步的损伤。
在一些实施例中，本发明的药物组合物在受试者已经发展之前或在其有发展听力丧失、毛细胞变性、毛细胞死亡和/或以毛细胞损伤为特征的病症的风险之前施用。在一些实施例中，本发明的药物组合物在受试者获得听力丧失、毛细胞变性、毛细胞死亡和/或以毛细胞损伤为特征的病症后施用。
可通过本发明的方法预防或治疗的与毛细胞变性和/或毛细胞死亡有关，由其引起或表征的其他疾病、病症或症状是例如Menière病、急性外周前庭病和耳鸣。
因此，在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物，其用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法，其中毛细胞变性或毛细胞死亡与Menière病、急性外周前庭病和/或耳鸣有关和/或由其引起。
在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物，其用于预防或治疗受试者中的Menière病的方法中。
在一些实施例中，本发明提供预防或治疗受试者中的Menière病的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施例中，本发明提供本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者中的Menière病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物在预防或治疗受试者中的Menière病中的用途。
在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物，其用于预防或治疗受试者的急性外周前庭病的方法中。
在一些实施例中，本发明提供预防或治疗受试者中急性外周前庭的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施例中，本发明提供本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者中的急性外周前庭病的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物在预期或治疗受试者中的急性外周前庭病中的用途。
在一些实施例中，本发明提供本文所述的药物组合物，其用于预防或治疗受试者耳鸣的方法中。
在一些实施例中，本发明提供预防或治疗受试者耳鸣的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的药物组合物。
在一些实施例中，本发明提供本文所述的药物组合物在制备用于预防或治疗受试者耳鸣的药物中的用途。
在一些实施例中，本发明提供了本文所述的药物组合物在预防或治疗受试者耳鸣中的用途。
由噪音创伤或医疗干预引起的听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡
暴露于巨大的噪音会通过损坏Corti器官而导致噪音引起的听力损失(NIHL)。NIHL的损坏取决于噪声水平和暴露持续时间。如果修复机制能够恢复Corti的器官，则听力损失可能是暂时的(临时阈值转换，TTS)。然而，当毛细胞或神经元死亡时，它变成永久性的(永久性阈值转换，PTS)。与噪声创伤相关的结构修改有两种类型：(1)突触和/或毛细胞静纤毛的轻度损伤，其可通过细胞修复机制进行修复并解释TTS和恢复(2)诱导毛细胞和神经细胞凋亡的严重损伤，其不能通过细胞修复机制修复并解释PTS。
本文所述的噪声创伤是足以引起皮质器官损伤的噪声创伤，特别是引起暂时性或永久性听力损失的噪声创伤。暴露于例如至少70dB(SPL)、至少90dB(SPL)、至少100dB(SPL)、至少120dB(SPL)或至少130dB(SPL)的声压级可引起噪声创伤。听力丧失也可以通过医疗干预通常通过耳朵中的医疗干预引起，例如通过耳蜗手术如人工耳蜗植入术。
在一些实施例中，在受试者暴露于噪声创伤或医学干预之前施用本发明的药物组合物。在一些实施例中，在受试者暴露于噪声创伤或医学干预后施用本发明的药物组合物。在一个具体实施例中，本发明的药物组合物在耳蜗手术之前，即在受试者进行耳蜗手术之前施用。
由年龄引起的听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡
由年龄引起的听力损失在文献中称为“与年龄相关的听力损失”是衰老对听力的累积影响。它通常是进行性的双侧对称年龄相关的感觉神经性听力损失。听力损失在较高频率下最明显。由年龄引起的四种病理类型的听力损失：
1)感觉：以皮质器官退化为特征。2)神经：以螺旋神经节细胞变性为特征。3)血管纹/代谢：以耳蜗的所有转角中的血管纹的萎缩为特征。4)耳蜗导电：由于基底膜的硬化从而影响其运动。
通过本发明的方法预防或治疗由年龄引起的听力损失通常与第一种病理类型有关，即以Corti器官退化为特征的听力损失。因此，在一些实施例中，本发明的药物组合物在Corti器官退化之前施用于受试者，例如在毛细胞损伤或凋亡之前和/或毛细胞变性或毛细胞死亡之前。
化学诱导的听力损失、毛细胞变性或毛细胞死亡
听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡可以通过化学方法诱导，即通过例如化学治疗剂诱导，例如抗生素、药物、化学治疗剂、重金属或有机物。可能导致听力丧失的抗生素包括例如头孢菌素，例如头孢氨苄(Keflex)、头孢克洛(Ceclor)和头孢克肟(Suprax)；氨基糖苷类如庆大霉素、妥布霉素和链霉素；大环内酯类，如红霉素、阿奇霉素(Zithromax)和克拉霉素；磺胺类如甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑或四环素类如四环素或多西环素。特别是，在暴露于庆大霉素的受试者中通过本发明的方法有效地预防或治疗听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡。
化学治疗剂，例如可能导致听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡的抗癌剂包括例如含铂的试剂，例如顺铂和卡铂，优选顺铂。可能导致听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡的药物包括例如呋塞米、奎宁、阿司匹林和其他水杨酸盐。可能导致听力损失的重金属包括例如汞、铅。可能导致听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡的有机试剂包括例如甲苯、二甲苯或苯乙烯。在一些实施例中，在受试者暴露于化学试剂之前将本发明的药物组合物施用于受试者，从而防止受试者化学诱导的听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡。在一些实施例中，在受试者暴露于化学试剂之后将本发明的药物组合物施用于受试者，从而治疗患有化学性听力损失、毛细胞变性或毛细胞死亡的受试者。
在优选的实施例中，当听力损失是由噪音创伤引起或是化学诱发时，在受试者暴露于噪声创伤或化学物质之前，将本发明的药物组合物施用于受试者，其中至少50％、优选至少60％、更优选至少70％、最优选至少80％、特别是至少90％、更特别是至少95％、甚至更特别是至少99％，最特别的是，由于噪声损伤或化学试剂引起的毛细胞的100％细胞损伤被阻止。
在一个方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和式I或II化合物的药物组合物，其用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。在另一方面，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物，其用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。在另一方面，本发明提供了预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的药物组合物。在一些实施例中，本发明的药物组合物以足以预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的量施用于受试者。在另一方面，本发明提供了本文所述的药物组合物在制备用于预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡的药物中的用途。在另一方面，本发明提供了本文所述的药物组合物在预防或抑制受试者中毛细胞变性或毛细胞死亡中的用途。在一些实施例中，受试者中的毛细胞变性或毛细胞死亡是由噪声创伤、年龄、医学干预、突然听力丧失或缺血性事件(例如缺血性损伤)引起的，或者是化学诱导的，其中化学诱导是由例如抗生素或化学治疗剂导致。如上所述，噪声创伤、年龄、医学干预、突然听力丧失或缺血事件或化学诱导可引起受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡，用于预防或治疗听力损失的方法。
在一些实施例中，听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡是由毛细胞损伤引起的。在一些实施例中，在鉴定所述毛细胞损伤之前，即在发生毛细胞损伤之前，将本发明的药物组合物施用于受试者。在优选实施例中，当毛细胞损伤是由噪音创伤引起或化学诱导时，本发明的药物组合物在受试者暴露于噪声创伤之前施用于受试者或施用于化学试剂，其中至少50％，优选至少60％，更优选至少70％，特别是至少80％，更特别地，防止由噪声创伤或化学试剂引起的毛细胞的至少90％的细胞损伤。毛细胞损伤的鉴定/发生通常通过评估毛细胞的状态来确定，这可以如上所述或如实例中所公开的那样容易地完成。
药物组合物
如上所述，在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
术语“听力丧失”、“毛细胞变性”和“毛细胞死亡”如上所定义。
有用的PPAR激动剂如上所定义。在优选的实施例中，所述PPAR激动剂是PPARγ激动剂，优选微粉化的PPARγ激动剂，特别是吡格列酮或其药学上可接受的盐。在特别优选的实施例中，所述PPAR激动剂是吡格列酮盐酸盐，优选微粉化的吡格列酮盐酸盐。
有用的p38激酶抑制剂如上所定义。在优选的实施例中，所述p38激酶抑制剂抑制p38-α、p38-β、p38-γ或p38-δ或其组合，优选抑制p38-α和/或p38-β，更优选抑制p38-α。其它有用的p38激酶抑制剂是如上定义的式I或II的化合物。其他有用的p38激酶抑制剂是选自下组的p38激酶抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO469和BMS 582949，优选p38激酶抑制剂选自下组：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949，特别是pamapimod和/或R9111，更特别是pamapimod或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物是例如组合制剂或药物组合物物，用于同时、分开或顺序使用。如本文所用的术语“组合制剂”在某种意义上尤其限定了“试剂盒”，所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂可以以单独的形式或通过使用具有显着量的活性成分的不同固定组合独立给药。在组合制剂中施用的PPAR激动剂的量与p38抑制剂的量的比例可以变化，例如以便满足待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，由于患者的年龄、性别、体重等，其需求可能不同。组合制剂的各个部分(试剂盒)可以在例如不同的时间点同时或顺序地，即按时间顺序交错给药，并且对于试剂盒的任何部分，以相同或不同的时间间隔给药。
术语“药物组合物”是指固定剂量组合(FDC)，其包括组合在单一剂型中的PPAR激动剂和p38抑制剂，其具有各自剂量的预定组合。
药物组合物还可以用作附加疗法。如本文所用，“附加”或“附加疗法”是指用于治疗的试剂的组合，除了第一治疗方案之外，接受治疗的受试者在开始一种或多种不同试剂的第二治疗方案之前开始一种或多种试剂的第一治疗方案，因此并非治疗中使用的所有试剂都是同时开始的。例如，向已经接受PPAR激动剂治疗的患者添加p38抑制剂治疗，反之亦然。
在特别优选的实施例中，根据本发明的药物组合物是药物组合物物，即固定剂量组合。
在进一步优选的实施例中，根据本发明的药物组合物是组合制剂。
PPAR激动剂和p38抑制剂的给药量将根据具体化合物、疾病状况及其严重程度等因素而变化，根据具体情况而定，包括例如，施用的特定PPAR激动剂、施用途径、所治疗的病症、所治疗的目标区域和所治疗的受试者或宿主。
在一个实施例中，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂以治疗有效量存在。
在另一个优选的实施例中，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂以产生附加治疗效果的量存在。
如本文所用，术语“添加剂”是指用本发明的药物组合物实现的效果大约是使用单独的药剂，即PPAR激动剂和p38抑制剂作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，加成效应在相同剂量下提供更大的功效，并且可以导致对治疗的更长的响应持续时间。
在优选的实施例中，本发明提供了包含PPAR激动剂和p38抑制剂的药物组合物，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂产生协同治疗效果，即，其中所述PPAR激动剂和所述p38抑制剂以产生协同治疗效果的量存在。
如本文所用，术语“协同”是指用本发明的药物组合物实现的效果大于使用药剂即PPAR激动剂和p38抑制剂作为单一疗法产生的效果的总和。有利地，这种协同作用在相同剂量下提供更大的功效。
在一个实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为约0.1至约50mg或约0.1至约45mg或约0.1至约30mg或约0.1至约15mg或约0.1至约12mg或约0.1至约8mg或约6至约12mg。在优选的实施例中，组合中所述PPAR激动剂的量为约5至约15mg，优选约12mg。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg，优选约12mg。
在另一个优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为约0.1至约10mg，优选约0.1至约5mg，更优选约0.1至约1.5mg，特别是约0.1至约1mg。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为约0.05μM至约20μM，优选约0.05μM至约10μM，更优选约0.05μM至约4μM，特别是约0.05μM至约2μM。
在特别优选的实施例中，本发明提供药物组合物，其包含p38抑制剂，优选微粉化的p38抑制剂和吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸吡格列酮，甚至更优选微粉化的吡格列酮盐酸盐，其中组合中吡格列酮的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg，优选约12mg。
在另一个特别优选的实施例中，本发明提供药物组合物，其包含p38抑制剂，优选微粉化的p38抑制剂和吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸吡格列酮，甚至更优选微粉化的吡格列酮盐酸盐，其中组合中微粉化吡格列酮盐酸盐的量为约0.1至约10mg，优选约0.1至约5mg，更优选约0.1至约1.5mg，特别是约0.1至约1mg。
在另一个特别优选的实施例中，本发明提供药物组合物，其包含p38抑制剂，优选微粉化的p38抑制剂和吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸吡格列酮，甚至更优选微粉化的吡格列酮盐酸盐，其中组合中的微粒化吡格列酮盐酸盐的量为约0.05μM至约20μM，优选约0.05μM至约10μM，更优选约0.05μM至约4μM，特别是约0.05μM至约2μM。
在另一个特别优选的实施例中，本发明提供了药物组合物，其包含p38抑制剂，优选微粉化的p38抑制剂和微粉化的吡格列酮盐酸盐，其中组合中微粉化吡格列酮盐酸盐的量为约12mg(例如约12.2mg)。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和吡格列酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合中吡格列酮或其药学上可接受的盐的量低于用吡格列酮或其药学上可接受的盐治疗糖尿病通常所需的剂量(参见下文)。
在一个实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述p38抑制剂的量为约1至约500mg或约1至约450mg或约1至约400mg或约1至约350mg或约1至约300mg或约1至约250mg或约1至约200mg或约1至约150mg或约1至约125mg或约10至约125mg或约10至约100mg或约20至约100mg或约30至约100mg或约40至约100mg或约50至约100mg，或约1至约100mg或约2至约50mg或约6至约30mg。
在一个实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述p38抑制剂的量为约0.1至约50mg，优选约0.1至约20mg，更优选约0.1至约10mg，特别是约0.1至约5mg，更特别是约0.1至约1mg。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述p38抑制剂的量为约0.05μM至约50μM，优选约0.05μM至约20μM，更优选约0.05μM至约10μM，特别是约0.05μM至约5μM，更特别是约0.05μM至约2μM。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述p38抑制剂的量为约25mg、约50mg、约75mg、约125mg、约150mg或约300mg。
在进一步优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述p38抑制剂的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg或约75mg。
在一个实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为0.1至约50mg或约0.1至约45mg或约0.1至约30mg或约0.1至约15mg或约0.1至约12mg或约0.1至约8mg或约6至约12mg；和其中组合中所述p38抑制剂的量为约1至约500mg或约1至约450mg或约1至约400mg或约1至约350mg或约1至约300mg或约1至约250mg或约1至约200mg或约1至约150mg或约1至约125mg或约10至约125mg或约10至约100mg或约20至约100mg或约30至约100mg或约40至约100mg或约50至约100mg。
在优选的实施例中，本发明提供了包含p38抑制剂和PPAR激动剂的药物组合物，其中组合中所述PPAR激动剂的量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg或约12mg；其中组合中所述p38抑制剂的量为约2mg、约6mg、约12mg、约25mg、约50mg或约75mg。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供药物组合物，其包含pamapimod或其药学上可接受的盐和吡格列酮或其药学上可接受的盐(例如吡格列酮盐酸盐)，其中组合中pamapimod或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约75mg，优选约4至约50mg，更优选约6至约25mg，最优选约12mg或约25mg，其中组合中吡格列酮或其药学上可接受的盐的量为约8mg至约12mg，优选约12mg。
在另一个特别优选的实施例中，本发明提供药物组合物，其包含pamapimod或其药学上可接受的盐和吡格列酮或其药学上可接受的盐(例如盐酸吡格列酮)，其中组合中pamapimod或其药学上可接受的盐的量为约0.1至约50mg，优选约0.1至约20mg，更优选约0.1至约10mg，特别是约0.1至约5mg，更特别是约0.1至约1mg和其中组合中吡格列酮或其药学上可接受的盐的量为约0.1至约10mg，优选约0.1至约5mg，更优选约0.1至约1.5mg，特别是约0.1至约1mg。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中，其中所述p38激酶抑制剂优选抑制P38-α、P38-β、P38-γ或P38-δ或其组合；更优选抑制P38-α和/或P38-β。
在一个实施例中，提供了药物组合物，其包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中，其中所述p38激酶抑制剂选自下组：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，提供了药物组合物，其包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)pamapimod或其药学上可接受的盐；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在进一步的实施例中，提供了根据本发明的药物组合物，其包含
(a)PPAR激动剂；
(b)如本文所定义的式I化合物；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在进一步的实施例中，提供了药物组合物，其包含
(a)PPAR激动剂；
(b)如本文所定义的式II化合物；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在进一步的实施例中，提供了药物组合物，其包含
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文所定义的式I化合物；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在进一步的实施例中，提供了药物组合物，其包含
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文所定义的式II化合物；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
在优选的实施例中，提供了药物组合物，其包含
(a)PPARγ激动剂；
(b)如本文所定义的式I化合物；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中；
其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮和INT131或其药学上可接受的盐；以及
其中所述式I化合物中的X1和X2各自为O；和
其中所述式I化合物中的Z为N；和
其中所述式I化合物中的W为NH；和
其中所述式I化合物中的Ar1为芳基；和
其中所述式I化合物中的R1是杂烷基；和
其中所述式I化合物中的R3是烷基。
在进一步优选的实施例中，提供了药物组合物，其包含
(a)PPARγ激动剂；
(b)pamapimod或其药学上可接受的盐或R9111或其药学上可接受的盐，优选帕马西莫或其药学上可接受的盐；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失的方法和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中；其中所述PPARγ激动剂选自吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮或其药学上可接受的盐。
在一个特别优选的实施例中，提供了一种药物组合物，其包含
(a)吡格列酮或其药学上可接受的盐，优选吡格列酮盐酸盐；
(b)帕马西莫或其药学上可接受的盐；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
药物组合物
在一些实施例中，本发明的药物组合物包括其他药物或药剂、稀释剂、赋形剂、载体、佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。稀释剂是例如水、乙二醇、油或醇。载体是例如淀粉或糖。辅料是例如表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂或填料。
在其他实施例中，本发明的药物组合物还含有其他治疗物质。可选地，保护剂，如抗氧化剂、α-硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消潜在的耳毒性作用，该耳毒性作用可能由使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体引起的，包括在本发明的药物组合物中。
在一些实施例中，本发明的药物组合物包括染料，以在施用时帮助增强药物组合物的可视化。在其他实施例中，本发明的药物组合物还包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，以提供适合pH的内淋巴或外淋巴。合适的pH调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐，其药学上可接受的盐或其组合或混合物。这种pH调节剂和缓冲剂的含量是使组合物的pH值保持在约5和约9之间所需的量，在优选的实施例中，pH值在约6.5至约7.5之间。
施用和治疗的模式
输送至内耳和/或中耳的药物已经通过口服、静脉内或肌肉内途径全身给药。本文所述方法中使用的药物组合物通常口服，局部在耳中或通过注射到内耳中或/或中耳中，优选通过注射到中耳中。对于某些给药途径，例如为了注入内耳和/或中耳，可以使用持续释放系统。在一些给药途径中，活性成分的渗透由作为例如透明质酸DMSO的转运增强剂促进。在一些给药途径中，特别是当本发明的药物组合物通过注射到内耳和/或中耳中时给药，触变或热凝胶制剂用于使无痛给药和形成凝胶或高粘性组合物，确保活性成分延长和连续释放到内耳中或/或中耳中。在一些给药途径中，特别是当本发明的药物组合物作为滴耳剂给药时，可以使用增强穿过皮肤的渗透导致耳部局部PPAR活化的制剂。
本发明的药物组合物可以定位成与嵴嵴耳蜗、圆窗、鼓室、鼓膜、中耳或耳外接触。在进一步或替代的实施例中，本发明的药物组合物可以通过鼓室内注射在圆窗膜上或附近施用。在其他实施例中，本发明的药物组合物通过耳后切口和外科手术操作进入圆窗或耳蜗嵴区域，在圆窗或耳蜗嵴上或其附近施用到圆窗或嵴嵴耳区域中或附近。或者，本发明的药物组合物物通过注射器和针头施用，其中针头穿过鼓膜插入并引导到圆窗或耳蜗嵴区域。然后将本发明的药物组合物物沉积在圆窗或耳蜗嵴上或附近，用于局部治疗。
优选地，如本文所述的药物组合物通过鼓室内注射进入内耳和/或中耳，优选进入中耳。鼓室内注射治疗剂是将鼓膜后面的药剂注入中耳和/或内耳，优选注入中耳的技术。
在一个实施例中，通过经鼓膜注射将本文所述的药物组合物直接施用于圆窗膜上。在另一个实施例中，本发明的药物组合物是耳可接受的药物组合物，并通过对内耳的非经鼓膜途径施用到圆窗膜上。在另外的实施例中，通过对圆窗膜的外科手术方法将本文所述的药物组合物施用到圆窗膜上，所述圆窗膜包括对嵴c耳蜗的修饰。
在一个实施例中，输送系统是注射器和针头装置，其能够刺穿鼓膜并直接进入内耳的圆窗膜或耳蜗嵴耳蜗。
在一些实施例中，输送装置是设计用于将治疗剂施用于中耳和/或内耳的装置。仅作为示例：GYRUS Medical Gmbh提供微型耳镜，用于圆窗龛的可视化和药物输送；在美国专利号5,421,818、5,474,529和5,476,446中Arenberg描述了一种医疗设备，用于将流体输送到内耳结构中。美国专利申请号08/874,208描述了一种用于植入流体输送导管以将治疗剂输送到内耳的外科手术方法。美国专利申请公开2007/0167918进一步描述了用于鼓室内液体采样和药物应用的组合耳部吸气器和药物分配器。
本文所述的药物组合物可用于外科手术，包括但不限于耳蜗手术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、内淋巴囊切开术等。在一个优选的实施例中，如本文所述的药物组合物在外科手术之前施用，特别是在耳蜗手术之前。
施用本文所述的药物组合物用于预防和/或治疗性治疗。预防性治疗包括预防性治疗。在预防性应用中，将本发明的药物组合物施用于怀疑患有或有发展本文所述疾病、病症或症状风险的受试者。在治疗应用中，将本发明的药物组合物施用于受试者，例如已经患有本文公开的病症的患者，其量足以治愈或至少部分地阻止本文所述的疾病、病症或症状的症状。对此用途有效的量将取决于疾病、病症或症状的严重程度和病程，先前的治疗，受试者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
在受试者的病情没有改善的情况下，本发明的药物组合物的给药可以长期给药，即长期给药，包括在受试者的整个生命期内，以改善或控制或限制受试者疾病或病症的症状。在受试者的状态确实改善的情况下，可以连续给予本发明的药物组合物的给药；或者，所施用的药物剂量可暂时减少或暂时停止一段时间(即“药物假期”)。
一旦发生患者耳部病症的改善，必要时施用维持剂量的本发明的药物组合物。随后，根据症状，任选地将给药剂量或给药频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或症状的水平。
在一些优选的实施例中，本发明的药物组合物通过单次注射进入内耳和/或中耳，优选通过单次鼓室内注射到内耳中，然后口服给药或通过单次鼓室内注射到中耳中，然后口服给药，这是优选的，或者通过给药作为滴耳液进入内耳。口服给药可以长期提供，即长时间，包括在受试者的整个生命期内。在一些实施例中，在长期治疗后，例如使用口服给药听力的长期治疗基于毛细胞从静止状态的再活化和/或神经元功能的改善而增加。在一些实施例中，在长期治疗后，例如使用口服给药听力的长期治疗基于PPAR活化后毛细胞数或毛细胞功能的增加和/或神经元功能的改善而增加。
根据具体情况，例如特定化合物、疾病状况及其严重程度，本发明的药物组合物的给药量将根据具体情况而变化，包括例如给予的特定PPAR激动剂和特异性p38抑制剂、给药途径、所治疗的病症、所治疗的目标区域和所治疗的受试者或宿主。在一些实施例中，本发明的药物组合物以包含PPAR激动剂剂量的剂量给予受试者，所述剂量低于使用PPAR激动剂治疗糖尿病所需的剂量。在一些实施例中，本发明的药物组合物以包含PPAR激动剂剂量的剂量给予受试者，该剂量比评估和测试用于治疗糖尿病的最高剂量低8-20倍，特别是比评估和测试用于治疗人类糖尿病的最高剂量低8-20倍。评估并测试用于治疗人类糖尿病的最高剂量，例如PPARγ激动剂如吡格列酮盐酸盐通常在约30-45mg/天的范围内。在一些实施例中，在使用PPAR激动剂剂量时，不存在使用所述PPAR激动剂治疗糖尿病中所见的副作用。
在一些实施例中，本发明的药物组合物以包含剂量的PPAR激动剂的剂量施用于受试者，所述PPAR激动剂低于PPAR激动剂的抗糖尿病或抗血脂异常作用的活性剂量，特别是低于PPAR激动剂在人体内抗糖尿病或抗血脂异常作用的活性剂量的剂量。吡格列酮或其药学上可接受的盐在糖尿病治疗中的典型给药方案包括每日一次15至45mg吡格列酮。
在一些实施例中，本发明的药物组合物以包含PPAR激动剂剂量的剂量口服给予人，通常为PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂的，优选PPARγ激动剂，更优选吡格列酮或其药学上可接受的盐，更优选吡格列酮盐酸盐，最优选的微粉化吡格列酮盐酸盐为0.05-30mg/天，优选0.1-10mg/天，更优选0.5-5mg/天和/或包含一定剂量的式I或II化合物，通常是式I化合物，优选选自下组的p38抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐，更优选选自下组的p38激酶抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其药学上可接受的盐，甚至更优选地，特别是微粉化的pamapimod或其药学上可接受的盐，其为1-500mg/天，优选10-250mg/天，更优选25-150mg/天。
在一些实施例中，本发明的药物组合物以包含PPAR激动剂剂量的剂量口服给予人，通常为PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂，优选PPARγ激动剂，更优选吡格列酮或其药学上可接受的盐，更优选吡格列酮盐酸盐，最优选微粉化吡格列酮盐酸盐0.05-30mg/天，优选0.1-10mg/天，更优选0.1-1.5mg/天，特别是0.1-1mg/天和/或包含一定剂量的式I或II化合物，通常是式I化合物，优选选自下组的p38抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐，更优选选自下组的p38激酶抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其药学上可接受的盐，甚至更优选地，特别是微粉化的pamapimod或其药学上可接受的盐，其为0.05-100mg/天，优选0.1-50mg/天，更优选0.1-15mg/天，特别是0.1-5mg/天。
在一些实施例中，本发明的药物组合物物通常在耳部局部施用于人，包含PPAR激动剂，通常是PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂，优选PPARγ激动剂，更优选吡格列酮或其药学上可接受的盐，更优选吡格列酮盐酸盐，最优选微粉化吡格列酮盐酸盐，浓度为0.001％w/v至10％w/v，优选浓度为0.005％w/v至5％w/v，更优选浓度为0.01％w/v至2％w/v，和/或包含式I或II的化合物，通常是式I的化合物，优选选自下组的p38抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其药学上可接受的盐，更优选选自下组的p38激酶抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐，甚至更优选pamapimod，特别是微粉化的pamapimod或其药学上可接受的盐，浓度为0.001％w/v至20％w/v，优选浓度为0.01％w/v至15％w/v，更优选浓度为0.02％w/v至10％w/v。
在优选的实施例中，本发明的药物组合物是溶液，通常在耳中局部给予50μl至1ml，优选1ml所述溶液。在一些实施例中，通过注射到包含PPAR激动剂的内耳和/或中耳，将本发明的药物组合物施用于人，通常是PPARγ激动剂、PPARα激动剂和/或PPARα/γ双重激动剂，优选PPARγ激动剂，更优选吡格列酮或其药学上可接受的盐，更优选吡格列酮盐酸盐，最优选的微粉化吡格列酮盐酸盐，浓度为约0.01％至约7.5％w/v，优选约0.01％至约5％w/v，更优选约0.1％至约7.5％w/v，更优选约0.1％至约5％w/v，更优选约0.1％至约4％w/v，更优选约0.1％至约3％w/v，更优选约0.1％至约2％w/v，更优选约0.5％至约2％w/v，更优选约0.5％至约1.5％w/v，更优选约1％至约1.5％w/v，最优选约1.2％w/v每次注射和/或包含式I或II的化合物，通常是式I的化合物，优选选自下组的p38抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、AZD7624、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS 582949或其药学上可接受的盐，更优选选自下组的p38激酶抑制剂：pamapimod、losmapimod、dilmapimod、ARRY-371797、LY2228820、R9111、PH-797804、BIRB 796、VX-702、VX-745、SB 239063、SB202190、SCIO 469和BMS582949或其药学上可接受的盐，甚至更优选pamapimod，特别是微粉化的pamapimod或其药学上可接受的盐，浓度为约0.01％至约20％w/v，优选约0.01％至约17.5％w/v，更优选约0.02％至约15％w/v，更优选约0.02％至约10％w/v，更优选约0.1％至约4％w/v，更优选约0.1％至约3％w/v，更优选约0.1％至约2％w/v，更优选约0.5％至约2％w/v，更优选约0.5％至约1.5％w/v，更优选约1％至约1.5％w/v，最优选每次注射约1.2％w/v，优选每次鼓室内注射。
在优选的实施例中，本发明的药物组合物是溶液，通常通过单次注射注射50μl至1ml，优选1ml所述溶液。
本发明还包括鉴定怀疑患有或有发生听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡风险的患者的方法。在一些实施例中，通过测量血清和/或血浆脂联素水平，特别是高分子量脂联素水平的测量来鉴定怀疑患有或有发生听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡风险的患者。在一些实施例中，监测受试者的治疗成功和/或鉴定，例如通过测量血清和/或血浆脂联素水平来鉴定怀疑患有或有发生听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡的风险的受试者。
试剂盒/制品
本公开还提供了用于预防或治疗受试者(优选人)的听力损失和/或用于预防或抑制毛细胞变性或毛细胞死亡的试剂盒。此类试剂盒通常包含一种或多种本文公开的药物组合物，以及使用该试剂盒的说明书。
在优选的实施例中，用于预防或治疗受试者的听力丧失和/或用于预防或抑制毛细胞变性或毛细胞死亡的试剂盒包括药物组合物，其包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；
以及使用该试剂盒的说明书。
优选的PPAR激动剂和优选的p38激酶抑制剂如上所述。
本公开还考虑了本文公开的一种或多种药物组合物在制备用于治疗、减轻、降低或改善哺乳动物的疾病、功能障碍或病症的症状的药物中的用途，例如，具有，怀疑患有或有发生听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡的风险的人。
在一些实施例中，试剂盒包括载体、包装或容器，其分隔以容纳一个或多个容器，例如小瓶、管等，每个容器包括将在本文所述的方法中使用的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施例中，容器由多种材料形成，例如玻璃或塑料。本文提供的制品通常包含一种或多种本文公开的药物组合物和包装材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子和适用于所选组合物和预期给药和治疗方式的任何包装材料。
实例
实例1：PPAR激动剂和P38抑制剂的组合赋予抗生素诱导的毛细胞损失的添加剂保护
从出生后第5天C57bl/6j小鼠获得Corti器官并置于器官培养物中。在培养基中庆大霉素处理在24小时后导致50％的毛细胞损失。用单一药物(5μM吡格列酮(微粉化，Dv50＝4μm)或30μM pamapimod(微粉化，Dv50＝3μm))治疗可部分防止毛细胞的损失。两种药物(5μM吡格列酮(微粉化，Dv50＝4μm)和30μM pamapimod(微粉化，Dv50＝3μm))的组合是完全保护性的，证明了两种药剂的累加效应。
方法
动物程序
所有动物程序均按照瑞士巴塞尔Kantonales 批准的方案进行。出生后第5天(p5)C57bl/6j用于研究。使用来自p5动物的Corti(OC)外植体器官在体外进行研究。将动物处死并仔细解剖耳蜗以将Corti器官与螺旋神经节、血管纹和Reissner膜分离[Sobkowicz HM,Loftus JM,Slapnick SM.Acta Otolaryngol Suppl.1993；502:3-36]。
组织培养
收获OC，然后置于培养基[Dulbecco's Modified Eagle Medium补充有10％FCS、25mM HEPES和30U/ml青霉素(Invitrogen，Carlsbad，20 CA，USA)]中，并在37℃，95％O2/5％CO2气氛中温育24小时。在此期间后，用不含化合物或仅含50μM庆大霉素或50μM庆大霉素与5μM吡格列酮，30μM pamapimod或5μM吡格列酮+30μM pamapimod的新鲜培养基替换培养基，并在37℃下再孵育24小时。每种处理条件使用10个OC外植体。
听觉毛细胞计数
与化合物一起温育后，将OC固定在4％多聚甲醛中，洗涤，然后用荧光素(FITC)-缀合的鬼笔环肽染色，以检测内毛细胞和外毛细胞。染色后，使用荧光显微镜(OlympusFSX100)观察OC并拍照。对3个视野中每个Corti器官的基底转角量化听觉毛细胞，每个对应于80个毛细胞。然后对用于每种条件的10个OC平均三个场的平均值。使用方差分析(ANOVA)，然后是最小显着性差异(LSD)事后检验(Stat View 5.0)，确定治疗组之间毛细胞数量的显着差异。与P值相关的差异小于0.05认为是统计学上显着的。所有数据均表示为平均值±SD。
结果
未经处理的Corti器官在培养48小时后保存良好，呈现完整有序的外毛细胞(OHC)和内毛细胞(IHC)。用50μM庆大霉素治疗导致约50％的毛细胞损失(图1)。5μM的吡格列酮或30μM的pamapimod部分保护毛细胞。在每种情况下，只有大约20％的毛细胞丢失。相反，吡格列酮5μM+pamapimod 30μM的组合导致100％毛细胞的保存。
实例2：通过PPAR激动剂和P38抑制剂的组合赋予针对抗生素诱导的毛细胞损失的协同保护
进行与实例1相似的实验，以评估PPAR激动剂吡格列酮与P38抑制剂pamapimod的较低组合浓度对庆大霉素毒性的听觉毛细胞保护作用的影响。从出生后第5天C57bl/6j小鼠获得Corti器官并置于器官培养物中。在培养基中庆大霉素处理在24小时后导致50％的毛细胞损失。使用单一药物(1μM吡格列酮或1μM pamapimod)治疗可部分防止损失毛细胞，吡格列酮提供约40％的保护作用，pamapimod提供约30％的保护。令人惊讶和出乎意料的是，1μM吡格列酮和1μM pamapimod的组合提供了大约100％的保护，证明了在仅仅在这些浓度下单独的每种药剂的添加效果之外的改善功效的协同作用。
方法
动物程序
所有动物程序均按照瑞士巴塞尔Kantonales 批准的方案进行。出生后第5天(p5)C57bl/6j用于研究。使用来自p5动物的Corti(OC)外植体器官在体外进行研究。将动物处死并仔细解剖耳蜗以将Corti器官与螺旋神经节、血管纹和Reissner膜分离[Sobkowicz HM,Loftus JM,Slapnick SM.Acta Otolaryngol Suppl.1993；502:3-36]。
组织培养
收获OC，然后置于培养基[Dulbecco's Modified Eagle Medium补充有10％FCS、25mM HEPES和30U/ml青霉素(Invitrogen，Carlsbad，20 CA，USA)]中，并在37℃，95％O2/5％CO2气氛中温育24小时。在此期间后，用不含化合物或仅含100μM庆大霉素或100μM庆大霉素与1μM吡格列酮，1μM pamapimod或1μM吡格列酮+1μM pamapimod的新鲜培养基替换培养基，并在37℃下再孵育24小时。庆大霉素浓度为100μM确定为导致毛细胞损失50％的浓度。庆大霉素活性的批次间变化要求在每批次的试验性实验中预先确定用于导致50％毛细胞损失的特定实验的浓度。每种处理条件使用10个OC外植体。
听觉毛细胞计数
与化合物一起温育后，将OC固定在4％多聚甲醛中，洗涤，然后用荧光素(FITC)-缀合的鬼笔环肽染色，以检测内毛细胞和外毛细胞。染色后，使用荧光显微镜(OlympusFSX100)观察OC并拍照。对3个视野中每个Corti器官的基底转角量化听觉毛细胞，每个对应于80个毛细胞。然后对用于每种条件的10个OC平均三个场的平均值。使用方差分析(ANOVA)，然后是最小显着性差异(LSD)事后检验(Stat View 5.0)，确定治疗组之间毛细胞数量的显着差异。与P值相关的差异小于0.05认为是统计学上显着的。所有数据均表示为平均值±SD。
结果
未经处理的Corti器官在培养48小时后保存良好，呈现完整有序的外毛细胞(OHC)和内毛细胞(IHC)。用100μM庆大霉素治疗导致约50％的毛细胞损失(图2)。使用单一药物(1μM吡格列酮或1μM pamapimod)治疗可部分防止损失毛细胞，吡格列酮提供约40％的保护作用，pamapimod提供约30％的保护。令人惊讶和出乎意料的是，1μM吡格列酮和1μMpamapimod的组合提供了约100％的保护，证明了协同效应。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包括：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体
用于预防或治疗受试者的听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的方法中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，用于上述方法，其中p38激酶抑制剂是式I或II的化合物
或其药学上可接受的盐，其中，
Z是N或CH；
W是NR2；
Xl是O、NR4(R4是氢或烷基)、S或CR5R6(其中R5和R6独立地为氢或烷基)或C＝O；
X2是O或NR7；
Ar1是芳基或杂芳基；
R2是氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂烷基羰基、杂烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亚烷基或-C(＝O)-且R22是烷基或烷氧基；
R1是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基取代的环烷基、杂取代的环烷基、杂烷基、氰基烷基、杂环基、杂环基烷基、R12-SO2-杂环氨基(其中R12是卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2独立地不存在或是亚烷基以及R11为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、(杂环基)(环烷基)烷基或(杂环基)(杂芳基)烷基；
R3是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂烷基、氰基烷基、亚烷基-C(O)-R31(其中R31是氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中，Y3是-C(O)、-C(O)O-、-C(O)NR34、S(O)2或S(O)2NR35；R32、R34和R35独立地为氢或烷基；R33是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基或任选取代的苯基)或酰基；
R7是氢或烷基；以及
R8和R9独立地为氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、-C(O)-R8l(其中R81是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烷氧基、芳氧基、氨基，单-或二-烷基氨基、芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或任选取代的苯基)。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，用于上述方法，其中PPAR激动剂是吡格列酮或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，用于上述方法，其中所述式I化合物是6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟乙基)-丙氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(pamapimod，式III)或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中PPAR激动剂是吡格列酮或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中听力丧失、毛细胞变性或毛细胞死亡是由毛细胞损伤引起的。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中听力丧失是突然听力丧失。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中听力损失是由噪音创伤、医疗干预、缺血性损伤、年龄或化学诱发引起的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中组合物在耳蜗手术之前施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中通过注射到内耳中和/或通过注射到中耳中，将组合物口服，局部在耳中给药。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中通过鼓室内注射将组合物施用于中耳。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中组合物通过单次注射进入内耳和/或中耳，然后口服给药，或者随后作为滴耳剂给药，并渗入内耳。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中组合物以包含剂量的PPAR激动剂的剂量施用于受试者，所述PPAR激动剂低于使用所述PPAR激动剂治疗糖尿病所需的剂量。
14.根据权利要求2-10中任一项所述的药物组合物，用于上述方法，其中受试者是人，组合物以相当于0.5-5mg/天的PPAR激动剂的剂量口服给药和/或以相当于25-150mg/天的式I或II化合物的剂量口服给药，以相当于PPAR激动剂的0.01％至2％的剂量和/或以相当于式I或II化合物的0.02％至10％的剂量在耳朵中局部给药或以0.01％至5％wt/wt PPAR激动剂的浓度注入内耳和/或中耳和/或每次注射时式I或II化合物的浓度为0.02％-10％wt/wt。
15.一种用于预防或治疗听力损失和/或用于预防或抑制受试者的毛细胞变性或毛细胞死亡的试剂盒，其包含药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)PPAR激动剂；
(b)p38激酶抑制剂；并且可选地
(c)一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体；
以及使用所述试剂盒的说明书。
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