MX2013009684A

MX2013009684A - Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinas para el tratamiento de transtornos neurologicos.

Info

Publication number: MX2013009684A
Application number: MX2013009684A
Authority: MX
Inventors: Christopher John Helal; Patrick Robert Verhoest; Thomas Allen Chappie; John Michael Humphrey; Eddie Yang
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2011-02-23
Filing date: 2012-02-09
Publication date: 2013-10-28
Also published as: TWI469983B; AP2013007070A0; AU2012221828C1; NZ613373A; TW201247673A; CR20130371A; AU2012221828B2; CL2013002125A1; ZA201306348B; CO6751271A2; US9200000B2; UY33916A; ECSP13012892A; TN2013000349A1; KR101548443B1; SG192576A1; MA34922B1; EP2681218A1; PH12013501556A1; IL227716A0

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) (Ver Formula) y a sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para la preparación de, a intermedios usados en la preparación de, y composiciones que contienen dichos compuestos y a los usos de dichos compuestos como un procedimiento para el tratamiento, de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos del sistema nervioso central, trastornos cognitivos, esquizofrenia, demencia y otros trastornos en un mamífero.

Description

IMIDAZOr5,1-flM ,2,41TRIAZINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a im¡dazo[5,1-/][1 ,2,4]triazinas, que son inhibidores selectivos de PDE2. La invención se refiere adicionalmente a intermedios para la preparación de tales compuestos; a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos en procedimientos para el tratamiento de determinados trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otros trastornos. La invención también se refiere a procedimientos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o psiquiátricos, incluyendo psicosis, deterioro cognitivo, esquizofrenia, depresión, demencia y otros trastornos en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y guanosín monofosfato cíclico (GMPc) para dar sus respectivos nucleótidos monofosfatos. Estos nucleótidos cíclicos sirven como mensajeros secundarios en diversas rutas celulares, regulando una diversidad de procesos intracelulares dentro de las neuronas del sistema nervioso central incluyendo la activación de las proteína quinasas dependientes de AMPc y de GMPc que producen la posterior fosforilación de proteínas implicadas en la regulación de la transmisión sináptica, plasticidad sináptica, diferenciación neuronal y supervivencia.

Hasta ahora, solo se ha identificado un único gen para PDE2, PDE2A; sin embargo, se han descrito isoformas múltiples alternativamente unidas de PDE2A, que incluyen PDE2A1 , PDE2A2 y PDE2A3. La PDE2A se ha identificado como una familia única basada en una secuencia de aminoácidos primaria y en una actividad enzimática diferente. La secuencia humana de la PDE2A3 se aisló en 1997 (Rosman y col., Isolation and characterízation of human cDNAs encoding a cGMP-stimulated 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase, Gene, 191 (1 ):89-95, 1997).

La inhibición de PDE2A demuestra una función cognitiva mejorada a través de modelos preclínicos múltiples de comportamiento cognitivo que reflejan mejoría en la memoria de reconocimiento, interacciones sociales y memoria funcional, todas ellas carentes en la esquizofrenia (Boess y col., Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP, synaptic plasticity and memory performance, Neuropharmacology, 47(7):1081-92, 2004). La inhibición de PDE2A también mejora déficits cognitivos que se desarrollan con el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer (Domek-Lopacinska and Strosznajder, The effect of selective inhibition of cyclic GMP hydrolyzm' g phosphodiesterases 2 and 5 on learning and memory processes and nitric oxide synthetase activity in brain during aging, Brain Research, 1216:68-77, 2008). La firma Bayer ha publicado el perfil bioquímico y conductual de BAY 60-7550, que indica un papel en la inhibición de PDE2 en trastornos cognitivos (Brandon y col., Potential CNS Applications for Phosphodiesterase Enzyme Inhibitors, Annual Reports in Medicinal Chemistry 42: 4-5, 2007). Sin embargo, este compuesto mostró una fuerza significativa en otras isoformas de PDE y tuvo una alta eliminación y penetración cerebral limitada y se considera que no progresa en el entorno clínico.

Los inhibidores de PDE2 también han demostrado presentar eficacia en modelos preclínicos de ansiedad y depresión (Masood y col., Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2 inhibitors associated with increased cGMP signaling, JPET 331(2):690-699, 2009; Masood y col., Reversal of Oxidative Stress-lnduced Anxiety by Inhibition of Phosphodiesterase-2 in Mice, JPET 326(2):369-379, 2008; Reierson y col., Repeated antidepressant therapy increases cyclic GMP signaling in rat hippocampus, Neurosci. Lett., 466(3):149-53, 2009).

La proteína PDE2A expresada en el asta dorsal de la médula espinal y en los ganglios de la raíz dorsal permite que la PDE2A module niveles de nucleótidos cíclicos en estas regiones durante el procesamiento del dolor neuropático e inflamatorio (Schmidtko y col., cGMP Produced by NO-Sensitive Guanylyl Cyclase Essentially Contributes to Inflammatory and Neuropathic Pain by Using Targets Different from cGMP-Dependent Protein Kinase I, The Journal of Neuroscience, 28(34): 8568-8576, 2008).

En la periferia, se ha demostrado que la expresión de PDE2A en células endoteliales desempeña un papel crítico en la regulación de la función de la barrera endotelial. Los niveles de expresión de PDE2A en las células endoteliales aumentan en respuesta a citocinas inflamatorias tales como TNF-alfa en condiciones de sepsis y síndrome de distrés respiratorio agudo y contribuyen a la alteración de la función de la barrera endotelial. Se ha demostrado que la inhibición de PDE2A invierte déficits de permeabilidad en la sepsis y potencia las tasas de supervivencia en modelos animales de sepsis y endotoxicosis (Seybold y col., Tumor necrosis factor-{alpha}-dependent expression of phosphodiesterase 2: role in endothelial hyperpermeability, Blood, 105:3569-3576, 2005; Kayhan y col., The adenosine deaminase inhibitor erythro-9-[2-hydroxyl-3-nonyl]-adenine decreases intestinal permeability and protects against experimental sepsis: a prospective, randomized laboratory investigation, Critical Care, 12(5):R125, 2008).

Como inhibidores de quinasas, se han publicado algunas imidazotriazinas tal como: Publicación de Patente Internacional WO201 1005909 titulada "Process for the preparation of substituted ¡midazo[5,1-f][1 ,2,4]triazine derivatives"; Publicación de Patente de Estados Unidos: US20090286768 titulada "Substituted imidazopyrazines and imidazotriazines as ACK1 inhibitors and their preparation"; Publicación de Patente Internacional WO200911748 titulada "Preparation of mTOR inhibitor salt forms"; Publicación de Patente Internacional: WO2009008992 titulada "Preparation of imidazo[1 ,5-a]pyrazin-8-amine for use in combination therapy of cancers and cáncer metástasis"; Publicación de Patente de Estados Unidos US20080139582 titulada "Preparation of substituted pyrazolopyrimidinamines as inhibitors of Bruton's tyrosine kinase"; Publicación de Patente Internacional: WO2007106503 titulada: lmidazo[1 ,5-a]pyrazin-8-amine in combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors"; Publicación de Patente Internacional WO2007087395 titulada "Preparation of ethynyl- or vinyl-imidazopyrazines and imidazotriazines as mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors for the treatment of cáncer and other diseases"; Publicación de Patente de Estados Unidos US20070112005 titulada "Preparation of substituted imidazopyrazines and related compounds as mTOR inhibitors"; Publicación de Patente de Estados Unidos US20060019957 titulada "Preparation of imidazotriazines as protein kinase inhibitors"; y Publicación de Patente Internacional WO2005097800 titulada "Preparation of 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors".

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a nuevos compuestos de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: "-A-R5" es: R es hidrógeno, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C15), -alquil(d-C6) -OH, -alquil(Ci-C6)-CN, -SF5, -CF3, -CHF2 o -CH2F; R2 es -alquil(C C6)-R9, -NHR3, -N(R3)2) -0-alquil(C C6)-R9, - OR8, cicloalquilo(C3-Ci5), arilo(C6-Cio), heterocíclico(CrCi4) o heteroarilo(C C14); en el que dicho cicloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico(Ci-Ci4) puede contener opcionalmente uno doble o triple enlace y uno a dos grupos oxo (0=); y en el que dicho -alquil(Ci-C6)-R9, -0-alquil(CrC6)-R9, cicloalquilo(C3-C15), anlo(C6-C 0), heterocíclico(Ci-Ci4) o los restos heteroarilo(CrCi4) pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alqu¡lo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), halo y -CF3; Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquil(C C6)-R9, -alquenil(C2-C6)-R9, -alquinil(C2-C6)-R9 y -cicloalquil(C3-C15)-R9; o cuando R2 es -N(R3)2 ambos de dichos R3 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo (0=) y está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-alquiloíCrCe), NH2, -NH-alquilo(C C6), -N[alquil(CrC6)]2l alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2l -O-(C=O)-R8, -OR8, -0-(C=O)-OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R8)2l -NH-(C=O)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NH-(C=O)-N(R8)2, -N[alquil(C1-C6)](C=0)-R8, -Nlalqui CrCeWC^-OR8, -N[alquil(C1-C6)](C=0)-N(R8)2, cicloalquilo(C3-C15), arilo(C6-Cio), heterocícl¡co(Ci-d4) y heteroarilo(CrCi4); en el que dichos, c¡cloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico(Ci-Ci4) pueden contener opcionalmente uno doble o triple enlace y uno a dos grupos oxo (0=); Cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C6), -CF3, -CHF2, -CH2F, o cicloalquilo(C3-C15); R4a es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C3-C4), alquinilo(C3- C4), -CF3, -CHF2, -CH2F o cicloalquilo(C3-C 5); R5 es: R5g en el que n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; Cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo(Ci-C6), -CFa, -CHF2, -CH2F, -CF2- alquilo(Ci-C6), -SF5, -CN, -alquil(Ci-C6) -CN, -N02, -(C=0)-R8, -(C=0)-OR8, - OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, NH2, -NH-alqu¡lo(Ci-C6), - N[alquil(Ci-C6)]2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -N[alquil(C C6)](C=0)-R8, - N[alquil(C1-C6)](C=0)-OR8, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C 5), heterocíclico(C Ci4), arilo(C6-Ci0) y heteroarilo(Ci-Ci ); en el que dicho cicloalquilo(C3-Ci5), heterocíclico(C Ci4) y heteroarilo(Ci-Ci4) puede contener opcionalmente uno doble o triple enlace y uno a dos grupos oxo (0=); Cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C6), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-alquilo(C C6) y cicloalquilo(C3-Ci5); Cada R8, siempre que aparezca, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-Ci5), -CF3 y -CHF2; y Cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-alquilo(Ci-C6), -CN, -alquil(Ci-C6)-CN, -N02, -(C=0)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, NH2) -NH-alquilo(Ci-C6), -N[alquil(CrC6)]2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -N[alquil(C1-C6)](C=0)-R8, -N[alquil(CrC6)](C=O)-0R8, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Ci5), heterocíclico(C-i-Ci4), arilo(C6-Ci0) y heteroarilo(C-i-Ci4); en el que dicho cicloalquilo(C3-Ci5), heterocíclico(Ci-Ci4), y puede contener opcionalmente uno doble o triple enlace y uno a dos grupos oxo (0=); y en el que cada uno de dichos restos cicloalquilo(C3-Ci5), heterocíclico(Ci-Ci4), arilo(C6-Cio) y heteroarilo(Ci-Ci4) puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(Ci-C6), alcoxi(Ci-C6), halo y -CF3.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se define para que incluya hidrocarburos alifáticos saturados que incluyen cadenas lineales y cadenas ramificadas. Preferentemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, el término "alquilo(Ci-C6)", así como los restos alquilo de otros grupos, referidos en el presente documento (por ejemplo, alcoxi (C-i-Ce)), se refiere a radicales lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, /i-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo), opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes adecuados.

Siempre que se usa un intervalo numérico en la presente solicitud, por ejemplo cuando se usa 1 a 6 en la definición de "alquilo", significa que el grupo alquilo puede contenerl átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta, e incluyendo, 6 átomos de carbono.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se define para que incluya hidrocarburos alifáticos que tengan al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo cadenas lineales y ramificadas que tengan al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, el término "alquenilo(C2-C6)" se refiera a radicales insaturados de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares, opcionalmente sustituido con 1a 5 sustituyentes adecuados. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un grupo alquenilo, el grupo alquenilo puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma pura Z (zusammen) o cualquier mezcla de las mismas.

Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se define para que incluya hidrocarburos alifáticos que tengan al menos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo cadenas lineales y ramificadas que tengan al menos un triple enlace carbono-carbono. Preferentemente, el grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, el término "alquinilo(C2-C6)" se usa en el presente documento para referirse a radicales alquinilo de cadena lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se define para que incluya anillos hidrocarburo saturados o insaturados (non-aromáticos), monocíclicos o bicíclicos (por ejemplo, monocíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o ciclononilo, o bicíclicos que incluyen sistemas puenteados o condensados, tales como biciclo[2,2,1]heptanilo, biciclo[3,2,1]octanilo o biciclo[5,2,0]nonanilo, etc.), opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados. El grupo cicloalquilo tiene de 3 a 15 átomos de carbono. En una modalidad, el cicloalquilo puede contener opcionalmente uno, dos o más dobles o triples enlaces no acumulativos y no aromáticos y de uno a tres grupos oxo. Preferentemente, el grupo bicicloalquilo tiene de 6 a 15 átomos de carbono. El bicicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados. En una modalidad, el bicicloalquilo puede contener opcionalmente uno, dos o más dobles o triples enlaces no cumulativos y no aromáticos.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se define para que incluya todos los grupos de carbono monocíclicos o policíclicos de anillo condensado que tengan un sistema de electrones pi conjugado. El grupo arilo tiene 6, 8 ó 10 átomos de carbono en el anillo o anillos. Más frecuentemente, el grupo arilo tiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo o anillos. Por lo general, el grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el ring. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, el término "arilo(C6-Cio)" se refiere a radicales aromáticos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares. El grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados.

Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se define para que incluya grupos heterociclicos aromáticos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado con uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N en al menos un anillo. El grupo heteroarilo tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 13 átomos de carbono, y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre O, S, y N. Preferentemente, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, incluyendo de uno a cuatro heteroátomos. El grupo heteroarilo también contiene de uno a tres grupos oxo. Más preferentemente, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 8 átomos en el anillo, incluyendo uno, dos o tres heteroátomos. Los heteroarilos monocíclicos de interés particular incluyen aquellos con 5 átomos en el anillo, que incluyen de uno a tres heteroátomos, o aquellos con 6 átomos en el anillo que incluyen uno o dos heteroátomos de nitrógeno. Los heteroarilos bicíclicos condensados de interés particular incluyen dos anillos monociclicos condensados dé 5 y/o 6 miembros, que incluyen de uno a cuatro heteroátomos.

Los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, piridona, pirimidona, pirazinona, pirimidinona y similares. El grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclico" se define para que incluya un sistema de anillos monocíclico, policíclico puenteado o policíclico condensado, saturado o insaturado, no aromático de 3 a 14 miembros, de 1 a 13 átomos de carbono y que incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. El grupo heterociclico también incluye de uno a tres grupos oxo. Los ejemplos de dichos anillos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranoílo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanona, 3-azabiciclo[3,1 ,0]hexano, 3-azabiciclo[4,1 ,0]heptano y similares. Los ejemplos adicionales de dichos anillos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, ¡midazolidin-2-ilo, ¡midazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, p¡rrol¡d¡n-2-¡lo, pirrol¡d¡n-3-¡lo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-t¡azolidin-3-¡lo, 1 ,2-pirazol¡d¡n-2-¡lo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-¡lo, 1 ,3-tetrah¡drotiaz¡n-3-ilo, 1 ,2-tetrahidrod¡azin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, oxazolidinona y similares. El anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes adecuados. Los heterocíclicos preferidos incluyen anillos monocíclicos de 5 y 6 miembros o anillos bicíclicos condensados de 9 y 10 miembros.

Como se usa en el presente documento, el término grupo "halo" 0 "halógeno" se define para que incluya flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se ha señalado anteriormente, los compuestos de Fórmula 1 pueden existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácidos y sales de adición de bases de los compuestos de Fórmula I. La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de adición de ácidos o bases que pueden estar presentes en los compuestos de Fórmula I.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición y bases de las mismas.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, ¡setionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naps¡lato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.

Para una revisión de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por StahI y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los procedimientos para fabricar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I son conocidos para un experto en la materia.

Como se usa en el presente documento las expresiones "Fórmula I" y "Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de la misma" se definen para que incluyan todas las formas del compuesto de Fórmula I, incluyendo hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos, metabolitos y profármacos del mismo.

Los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas solvatadas o sin solvatar. Cuando el disolvente o agua está estrechamente ligado, el complejo tendrá una estequiometria bien definida independientemente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o agua está débilmente ligado, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y condiciones de secado. En dichos casos, la no estequiometria será la norma.

Los compuestos de Fórmula I pueden existir en forma de clatratos u otros complejos. Se incluyen dentro del alcance de la invención, complejos como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos de la Fórmula I que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975, 64, 1269-1288.

También se incluyen dentro del alcance de la invención metabolitos de compuestos de Fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco. Los metabolitos de Fórmula I incluyen compuestos en los que R1 es hidroxialquilo.

Los compuestos de Fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de Fórmula I pueden representarse en el presente documento usando una línea continua ( ), una cuña continua ( m ) o una cuña de puntos ( Ml ). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) a ese átomo de carbono están incluidos. El uso de cuñas tanto continuas como punteadas para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que únicamente pretende incluirse el isómero mostrado. Es posible que compuestos de Fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que pretenden incluirse todos los estereoisómeros posibles. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos de Fórmula I puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea continua para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de Fórmula I y el uso de una cuña continua o de puntos para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que una mezcla de diastereómeros está presente.

Los estereoisómeros de Fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos, tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de Fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería; y mixtures de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos). También se incluyen sales de adición de ácido o adición de bases, en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Cuando se cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato auténtico) mencionado anteriormente, en el que se produce una forma de cristal homogénea que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado, en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que cada una comprende un solo enantiómero.

Los compuestos de la Fórmula I pueden mostrar los fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, la forma ceto y enamina, e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I. Pueden existir tautómeros en forma de mezclas en solución de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Incluso aunque pueda describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de Fórmula I.

La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los enumerados en la Fórmula I anterior, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de Fórmula I incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H, H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 35S, 8F y 36CI. Ciertos compuestos de Fórmula I isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, e incluso pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de Fórmula I pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones posteriores, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no marcado isotópicamente.

Una modalidad específica de la presente invención se refiere compuestos de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: "-A-R5" es: A1 R5 R1 es -alqu¡lo(C-i-C6) (más específicamente metilo o etilo; e incluso más específicamente metilo); R2 es -NHR3 o -N(R3)2; Cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquil(Ci-C6)-R9, -(C2-C6)alquenil-R9, -(C2-C6)alquinil-R9 y -(C3-Ci5)cicloalquil-R9 (más específicamente -alquilo^-CeJ-R9 e incluso más específicamente metilo); o cuando R2 es -N(R3)2 ambos de dichos R3 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -O-alquilo(C C6), NH2, -NH-alquilo(Ci-C6), -N[alquil(CrC6)]2, alquiloíd-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2 -O-(C=O)-R8, -OR8, -0-(C=O)-OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R8)2) -NH-(C=O)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NH-(C=O)-N(R8)2, -N[alquil(C C6)](C=0)-R8, -N[alquil(C C6)](C=O)-OR8, -N[alquil(CrC6)](C=0)-N(R8)2, cicloalquilo(C3-Ci5), (C6-Cio)arilo, heterocíclico(Ci-Ci4) y heteroarilo(Ci-C14); (más específicamente uno o dos sustituyentes, en los que dicho sustituyente o sustituyentes son hidrógeno, flúor, -CF3, -CHF2l -CH2F, -OH, -O-alquilo(C C6), NH2l -NH-alquilón-Ce), -N[alquil(Ci-C6)]2, alquilo(C C6), o -NH-(C=O)-OR8¡ e incluso de manera más específica en el que dicho sustituyente o sustituyentes son hidrógeno, flúor, metoxi o carbamato de metilo); R4 es hidrógeno; R4a es alquilo(Ci-C6) (más específicamente metilo o etilo; e incluso de manera más específica metilo); R5 es: en el que n es O, 1 , 2, 3 ó 4 (más específicamente, en el que n es O, 1 ó 2) (más específicamente en el que R7 es hidrógeno, cloro, flúor, metilo, metoxi, o ciano; e incluso de manera más específica, en el que R6 es cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, -CF3, -CF2CH3, -OCF3, -OCHF2, N02, -(C=0)-CH3, cicloalquilo(C3-Ci5) o isopropilo; Una modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazina de Fórmula la, en los que Fórmula I contiene el grupo A1 R5: la Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(1 H-imidazol-5-il)im¡dazo[1 ,5- /][1 ,2,4]triazina de Fórmula Ib, en los que la Fórmula I contiene el grupo A2R5.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(1 -/-pirazol-5-il)imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazina de Fórmula le, en los quela Fórmula I contiene el grupo A3R5.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(5-fenil-1 H-pirazol-4-il)im¡dazo[1 ,5-r][1 ,2,4]tr¡az¡na de Fórmula Id, en los que R5 se representa como fenilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(1-fenil-1H-imidazol-5-il)imidazo[1 ,5-/)[1 ,2,4]triazina de Fórmula le, en los que R5 se representa como fenilo sustituido Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-(4-fenil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1 ,5-f [\ ,2,4]triazina de Fórmula If, en los que R5 se representa como fenilo sustituido Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]¡m¡dazo[1 ,5-][1 ,2,4]triazina de Fórmula Ig, en los que R5 se representa como piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[1-(piridin-2-il)-1H-imidazol-5-il]¡midazo[1 ,5- ][1 l2,4]triazina de Fórmula Ih, en los que R5 se representa como piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(piridin-2-il)-1/-/-pirazol-5-il]imidazo[1 ,5- ][1 ,2,4]triazina de Fórmula li, respectivamente, en los que R5 se representa como piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(piridin-3-il)-1/-/-pirazol-4-il]imidazo[1,5-r [1 ,2,4]triazina de Fórmula Ij, en los que R5 se representa como piridin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[1-(piridin-3-¡l)-1 -/-imidazol-5- il]imidazo[1 >5- )[1 ,2,4]triazina de Fórmula Ik, en los que R5 se representa como piridin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1 ,5- J[1 ,2,4]triazina de Fórmula II, en los que R5 se representa como piridin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,5- ,2,4]triazina de Fórmula Im, en los que R5 se representa como pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[1-(pirazin-2-¡l)-1 H-¡midazol-5-il]imidazo[1 ,5-r][1 ,2,4]triazina de Fórmula In, en los que R5 se representa como pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(pirazin-2-il)-1 - -pirazol-5-il]imidazo[1 ,5-r][1 ,2,4)triazina de Fórmula lo, en los que R5 se representa como pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(pirimidin-2-¡l)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1 ,5- ][1 ,2,4]triazina de Fórmula Ip, en los que R5 se representa como pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[1-(pirimidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]imidazo[1 ,5- ][1 ,2,4]triazina de Fórmula Iq, en los que R5 se representa como pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-5-il]imidazo[1 ,5-/][1 >2,4]triazina de Fórmula Ir, en los que R5 se representa como pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(piridazin-3-il)-1/-/-pirazol-4- il]imidazo[1 ,5- [1 ,2,4]triazina de Fórmula Is, en los que R5 se representa como piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[1-(piridazin-3-il)-1H-imidazol-5- il]¡midazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina de Fórmula It, en los que R5 se representa como piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad especifica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(pir¡dazin-3-¡l)-1 -/-p¡razol-5-¡l]¡m¡dazo[5l1-/][1 ,2)4]triaz¡na de Fórmula lu, en los que R5 se representa como piridazin-3-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[5-(pirimidin-5-il)-1/-/-pirazol-4-il]imidazo[1 ,5-/][1 ,2)4]triazina de Fórmula Iv, en los que R5 se representa como pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere los denominados compuestos de 5-[1-(p¡rimid¡n-5-il)-1H-imidazol-5 il]imidazo[1 ,5-r [1 ,2,4]triazina Iw, en los que R5 se representa como pirimidin-5 ¡lo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad específica de la presente invención se refiere a los denominados compuestos de 5-[4-(pirimidin-5-il)-1 /- -pirazol-5-¡l]¡m¡dazo[1 >5- ][1 I2l4]tr¡az¡na de Fórmula Ix, en los que R5 se representa como pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad de interés particular se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que R2 es -alquil(Ci-C6)-R9, -NHR3, -N(R3)2, -O-alquilo(Ci-C6)-R9. o -OR8. Los grupos R2 específicos de interés particular incluyen -NHR3 (particularmente en los que R3 es metilo, etilo o propilo), y -N(R3)2 (particularmente en los que dos grupos R3 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido, particularmente cuando los sustituyentes opcionalmente sustituidos se seleccionan entre hidrógeno, flúor, difluoro o metoxi). Otros R2. más específicos incluyen -alquiloíCrCeJ-R9 y -O-alquil(Ci- C6)-R9, particularmente en los que R9 es hidrógeno, flúor, -CF3, -CHF2, -CH2F o -CF2-alquilo(Ci-C6). Aparte, la invención también incluye aquellos compuestos en los que R2 es -OR8, particularmente en los que R8 es hidrógeno, -CF3, -CHF2, metilo o etilo.

Otra modalidad de interés particular se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que R2 es cicloalqu¡lo(C3-Ci5), arilo(C6-Cio), heterocíclico(CrCi4) o heteroarilo(Ci-Ci4); en el que dichos, cicloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico(C-i-C- ) pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples y de uno a tres grupos oxo (O=); más específicamente, en los que el heterocíclico(Ci-C14) o heteroarilo(Ci-C14) contienen uno o dos átomos de nitrógeno.

Otra modalidad de interés particular se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que R6 es halo, -CF3, -CHF2l o -CH2F; más específicamente en los que R6 es halo. Como alternativa, los compuestos de interés particular incluyen los sustituyentes de fluorometilo -CF3, -CHF2 o -CH2F.

Otra modalidad de interés particular se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que R6 es -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8, -O(C=O)-N(R8)2, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, NH2, -NH-alquilo(Ci-C6), -N[alquil(C -C6)]2, -NH-(C=O)-R8, -NH-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -N((d-Ce)alquil)-(C=O)-R8 o -N((C1-C6)alquil)-(C=O)-OR8; más específicamente en los que R6 es -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -OR8 o -O(C=O)-N(R8)2. Aparte, la presente invención contempla los denominados compuestos amino NH2, -NH- alquilo(Ci-C6), -Nfalqui d-Ce)^, -NH-(C=O)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -N((C C6)alquil)-(C=O)-R8 o -N((C1-C6)alqu¡l)-(C=0)-OR8. Aparte, la presente invención contempla los denominados compuestos tio -SR8, -S(0)R8 o -S(0)2R8.

Otra modalidad de interés particular se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que R6 es alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C-|5), arilo(C6-C-i0) o heteroar¡lo(Ci-C,4); más específicamente en los que R6 es alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6). Aparte, la presente invención contempla los compuestos de anillo cicloalquilo(C3-Ci5), heterocíclico(CrCi- , arilo(C6-Cio) o heteroariloíCV C14).

Otra modalidad de interés se refiere a compuestos de Fórmula I (y Fórmulas la-lx) en los que al menos un sustituyentes incluye un resto SF5.

Cada una de las modalidades anteriores pretende interpretarse como una sola modalidad, así como una modalidad tomada junto con cada una de las modalidades mencionadas anteriormente (por ejemplo, cada modalidad de R6 se toma junto con R2 y con las Fórmulas la-lx).

En otra modalidad, la invención también se refiere a los compuestos descritos en los Ejemplos 1-86 en la sección de Ejemplos de la solicitud objeto, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I en el que dicho compuesto es: 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-4- il]imidazo[5, 1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-4-il}imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1/7-pirazol-4-il}imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(4-clorofenil)-1-metil-1/-/-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(5-cloropiridin-2-il)-1-metil-1 - -pirazol-4-il]-7-met¡l¡midázo[5,1-/][1 ,2,4]tr¡az¡na; 5-{5-[4-(difluorometil)fenil]-1-metil-1H-pirazol-4-il}-/V,7-dimetilimidazo[5, 1 - |[1 ^^JtriazirMl-amina; 7-metil-A/-(d3)metil-5-{1-metN-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-4-il}imidazo[5, 1-f][1 ,2,4]triazin-4-amina; A/J-dimetil-5-{1-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1 ,2,4]triazin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2>4]triazina; /V7-dimetil-5-{1-metil-5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1/-/-pirazol-4-il}imidazo[5,1-/][1 I2>4]tnazin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-5-{5-[2-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1-metil-1/-/-pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; /V,7-dimetil-5-{1 -metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5l1-/][1 ,2,4]triazin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-5-{5-[4-(difluorometil)fenil]-1-metil-1 - -pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5,1 -f][1 ,2,4]triazina; 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-7-met¡l-5-{1-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-IH-pirazoM-ilJimidazo^.l-flll ^^ltriazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(4-bromofen¡l)-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; 4-(azet¡d¡n-1-il)-5-{5-[4-(d¡fluorometoxi)fenil]-1-metil-1 -/-p¡razol-4-il}-7-met¡limidazo[5, 1 ,2,4]tr¡az¡na; 4-azetidin-1-il-7-metil-5-{1-metil-5-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5, 1 -r][1 ,2,4]tr¡azina¡ 4- azetidin-1 -il-5-[5-(5-bromop¡r¡d¡n-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]-7-met¡l¡m¡dazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; o N,7-d¡met¡l-5-{1-met¡l-5-[5-(trifluorometil)p¡raz¡n-2-¡l]-1 -/-p¡razol-4-il}¡midazo[5,1-r][1 ,2,4]tr¡azin-4-am¡na; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad la invención se refiere a compuestos de Fórmula I, que aún no se han preparado, seleccionados entre el grupo 5- (5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-A/,7-d¡metilimidazo[5,1- ][1l2,4]tr¡az¡n-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1 -metil-5-(3-metil-5- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1 /-/-pirazol-4-il)imidazo[5, 1 -r][1 ,2,4]tr¡azina; 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-5-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1/- -pirazol-4-il)imidazo[5,1 - ][1 ,2,4]triazina; N7-dimetil-5-(1-metil-5-(3-metil-5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1 /-/-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 l2,4]triazin-4-amina; 5-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-/V -dimetilimidazoIS -^ll ^^triazin^-amina; 5-(5-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1 /7-pirazol-4-il)-/V,7-dimetilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazin-4-amina; 4- (azetidin-1-il)-5-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2I4]triazina; W,7-dimetil-5-(1-metil-5-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazin-4-amina; 5- (5-(5-bromo-3-cloropir¡d¡n-2-¡l)-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-A/,7-d¡met¡l¡midazo[5,1-/][1 ,2,4]tr¡azin-4-amiria; 5-(5-(5-bromo-3-met¡lp¡rid¡n-2-il)-1-met¡l-1 H-p¡razol-4-il)- V,7-dimetilimidazo[5,1 - ][1 ,2,4]triazin-4-amina; 5-(1 ,3-d¡met¡l-5-(5-(tr¡fluorometil)p¡rid¡n-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-N,7-dimet¡lim¡dazo[5,1-f][1 ,2,4]tr¡azin-4-amina; 4-(azet¡din-1 -il)-5-(1 ,3-d¡metil-5-(5-(tr¡fluorometil)pir¡din-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-7-metilimidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazina; 4- (azetidin-1-il)-5-(1 ,3-dimetil-5-(5-(tnfluorometil)pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-7-metilimidazo[1 ,5-f][1 ,2,4]triazina; 3-(1-metil-4-(7-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[5,1 -f\{\ ,2,4]triazin-5-il)-1 /-/-pirazol-5-il)anilina; 5- (5-(4-clorofenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7-metil-4- fenilimidazo[5, 1 ,2,4]triazina; acetato de 7-ciclopropil-5-(5-(4-metoxifenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)im¡dazo[5,1 -/][1 l2l4]tr¡az¡n-4-¡lo; 4-(4-(4-metoxi-7-metilimidazo[5, 1 -/][1 ,2,4]triazin-5-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)benzonitrilo; carbonato ácido de 7-metil-5-(1-metil-5-(4-(metilsulfonil)fen¡l)-1 - -pirazol-4-il)imidazo[5, 1 -f [\ ,2,4]triazin-4-ilo; 4- (1-rnet¡l-4-(7-metil-4-(2-metilciclopent¡l)imidazo[5,1 -/][1 ,2,4]triaz¡n-5-il)-1 -/-p¡razol-5-¡l)benzoato de metilo; 4-(4-(4-(ciclopenta-1 ,3-dien-1 -il)-7-metilimidazo[5, 1 -f\[\ ,2,4]triazin-5-il)-1 -metil-1 -/-pirazol-5-il)-/V-metilanilina¡ 5- (5-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metil-4-(p¡rrolidin-3-il)imidazo[5,1-/][1 ,2,4]tr¡azina; 5-(5-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-4-(1-metil-1 - -pirazol-5-¡l)imidazo[5, 1 - ][1 ,2,4]triazina; acetato de 2-metil-4-(2-metil-5-(4-(pirrolidin-1-il)-7-(trifluorometil)imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-5-il)-1/-/-imidazol-1-il)fenilo; 4-(5-(4-(azetidin-1 -¡l)-7-metilimidazo[5, 1 -/][1 ,2,4]triazin-5-il)-3-metil- H-pirazol-4-il)benzonitrilo¡ 4-(azetidin-1 -il)-5-(4-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-3-metil-1 H-pirazol-5-il)-7-metilimidazo[5,1 -/][1 ,2,4]triazina; 1 -(5-(5-(4-(azetidin-1 -il)-7-metilimidazo[5, 1 -/][ ,2,4]triazin-5-il)-3-metil-1 H-pirazol-4-¡l)piridin-2-il)etanona¡ 4-(azet¡d¡n-1-il)-5-(4-(5-etilpiraz¡n-2-¡l)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-7-metilim¡dazo[5,1-r][1 ,2,4]tr¡azina; 4-(azet¡din-1-il)-5-(4-(5-clorop¡rimidin-2-il)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1 )2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-(4-(5,6-dimetilpir¡dazin-3-¡l)-3-metil-1H-pirazol-5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-(4-(2,4-bis(trifluorometil)pirimidin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-5-¡l)-7-metil¡midazo[5,1-/][1 ,2,4]tnazina; 4-(azet¡din-1-il)-5-(1-(4-fluoro-2-metilpirim¡d¡n-5-il)-2-metil-1H-¡m¡dazol-5-il)-7-met¡lim¡dazo[5, 1 ,2,4]triaz¡na; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, composiciones farmacéuticas). Por consiguiente, en una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, que opcionalmente incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, al menos un agente medicinal o farmacéutico adicional. En una modalidad, el agente medicinal o farmacéutico adicional es un agente contra la esquizofrenia como se describe más adelante.

El vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender cualquier vehículo o excipiente farmacéutico convencional. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos (tales como hidratos y solvatos). Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener principios adicionales tales como saporíferos, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y algunos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes, tales como, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son frecuentemente útiles con fines de fabricación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina cargadas blandas y duras. Por lo tanto, ejemplos no limitantes de materiales incluyen lactosa o azúcar lácteo y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando para la administración oral se desean suspensiones acuosas o elixires el compuesto activo en su interior puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saporíferos, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicina o combinaciones de los mismos.

Para la administración oral la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulación de liberación sostenida, solución o suspensión, para la inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como una pomada o crema o para la administración rectal como un supositorio.

Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente.

La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones exactas. Un experto habitual en la materia apreciaría que la composición puede formularse en dosificaciones subterapéuticas de tal manera que se contemplen dosis múltiples.

En una modalidad preferida la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y que opcionalmente incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad de la invención incluye un procedimiento para el tratamiento de esquizofrenia o psicosis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero (preferentemente un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad de la invención incluye un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por PDE2, que comprende administrar a un mamífero (preferentemente un ser humano) que lo necesita, una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz inhibiendo la PDE2; más preferentemente, administrar una cantidad de un compuesto de Fórmula I eficaz inhibiendo selectivamente PDE2.

Otra modalidad de la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento, en un mamífero, preferentemente un ser humano, de trastornos neurológicos (tales como migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; lesión cerebral; ictus; enfermedad cerebrovasculares (incluyendo arterieesclerosis cerebral, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia-isquemia cerebral); trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada con el VIH, demencia asociada con Alzheimer, demencia asociada con Huntington, demencia por cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia relacionada con fármacos, delirio y deterioro cognitivo leve); deficiencia mental (incluyendo síndrome de Down y síndrome del cromosoma X frágil); trastornos del sueño (incluyendo hipersomnia, trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano; insomnio, parainsomnio y falta de sueño) y trastornos psiquiátricos (tales como ansiedad (incluyendo trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno por pánico, trastorno por estrés post-traumático y trastorno obsesivo compulsivo); trastorno facticio (incluyendo manía alucinatoria aguda); trastornos en el control de impulsos (incluyendo ludopatía y trastorno explosivo intermitente); trastornos anímicos (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, manía, estado afectivo mixto, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica y depresión post-parto); trastornos psicomotores; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, esquizofreniforme y delirante); drogodependencia (incluyendo dependencia a narcóticos, alcoholismo, dependencia a anfetamina, adicción a la cocaína, dependencia de nicotina y síndrome de abstinencia a fármacos); trastornos alimentarios (incluyendo anorexia, bulimia, trastorno de apetito desenfrenado, hiperfagia y pagofagia); y trastornos psiquiátricos pediátricos (incluyendo trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta y autismo), que comprende administrar, a dicho mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad de la invención incluye un procedimiento para el tratamiento de esquizofrenia.

Otra modalidad de la invención incluye un procedimiento para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad del compuesto a administrar que aliviará, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas del trastorno que va a tratarse. En lo que respecta al tratamiento de la esquizofrenia, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad que tiene el efecto de aliviar hasta cierto punto (o, preferentemente, eliminar) uno o más síntomas asociados con la esquizofrenia.

El término "tratar", como se usa en el presente documento, significa, salvo que se especifique de otra manera, retroceso, alivio, inhibición del progreso de, o prevención del trastorno o afección para la cual se aplica el término, uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, salvo que se especifique de otra manera, se refiere al acto de tratar tal y como acaba de definirse anteriormente. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto.

La administración de los compuestos de Fórmula I puede efectuarse mediante cualquier procedimiento que permita administrar los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vías de administración oral, intranasal, inhalada, intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramusuclar, intravascular o infusión), tópica y rectal.

En una modalidad de ía presente invención, la administración de los compuestos de Fórmula I puede efectuarse preferentemente por vías orales.

Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, puede administrarse un bolo sencillo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica. Para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación, es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en una forma unitaria de dosificación. La forma unitaria de dosificación, como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente separadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que van a tratarse; cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico necesario. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención se estipulan por y dependen directamente de (a) las características exclusivas del agente quimioterapéutico y del efecto terapéutico o profiláctico particular que va a conseguirse y (b) las limitaciones intrínsecas en la materia de la preparación de compuestos, tal como un compuesto activo para el tratamiento de susceptibilidad en individuos. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de Fórmula I pueden usarse preferentemente para tratar a seres humanos.

Debe observarse que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección que va a aliviarse, y pueden incluir dosis individuales o múltiples. También debe entenderse que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y con el criterio de la profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son únicamente ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito o la modalidad práctica de la composición reivindicada. Por ejemplo, las dosis pueden ajustarse basándose en parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos, pudiendo incluir efectos clínicos tales como efectos tóxicos y/o valores de laboratorio. Por tanto, la presente invención incluye el aumento de la dosis intra-paciente según determine un experto en la materia. La determinación de las dosificaciones y de los regímenes apropiados para la administración del agente quimioterapéutico se conoce bien en lo que respecta a la técnica y se entendería que una vez proporcionadas las enseñanzas divulgadas en el presente documento, el experto en la materia las llevase a la práctica.

La cantidad administrada del compuesto de Fórmula I dependerá del sujeto que va a tratarse, de la gravedad del trastorno o afección, de la tasa de administración, de la distribución del compuesto y del criterio del médico que lo receta. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal al día, preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg/día en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto supondría de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 3500 mg/día, preferentemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2000 mg/día. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente mientras que en otros casos pueden emplearse dosis más altas sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que dichas dosis más altas se dividan primero en diversas dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

Como se usa en el presente documento, la expresión "terapia de combinación" se refiere a la administración de un compuesto de Fórmula I junto con al menos otro agente farmacéutico o medicinal (por ejemplo, un agente contra la esquizofrenia) bien secuencial o simultáneamente.

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de Fórmula I pueden usarse en combinación con uno o más agentes adicionales contra la esquizofrenia los cuales se describen a continuación. Cuando se usa una terapia de combinación, con el compuesto de la invención puede administrarse uno o más agentes adicionales contra la esquizofrenia de manera secuencial o simultánea. En una modalidad, el agente adicional contra la esquizofrenia se administra a un mamífero (por ejemplo, a un ser humano) antes de la administración del compuesto de la invención. En otra modalidad, el agente adicional contra la esquizofrenia se administra al mamífero después de la administración del compuesto de la invención. En otra modalidad, el agente adicional contra la esquizofrenia se administra al mamífero (por ejemplo, a un ser humano) de manera simultánea con la administración del compuesto de la invención.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la esquizofrenia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de Fórmula I, como se ha definido anteriormente (incluyendo hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto o sales del mismo farmacéuticamente aceptables), en combinación con uno o más (preferentemente de uno a tres) agentes contra la esquizofrenia, tales como ziprasidona, risperdona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina, blonanserina o lloperidona, en la que, tomadas en conjunto, las cantidades del agente activo y la combinación son terapéuticamente eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Pueden prepararse compuestos de la Fórmula I de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y descripción que les acompaña. A menos que se indique otra cosa, R1 de R8, A y n, y la Fórmula I extructural son como se han definido anteriormente en los esquemas de reacción y descripciones que les siguen. En general, los compuestos de la presente invención pueden fabricarse por procedimientos que incluyen procedimientos análogos a los que se conocen en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Se proporcionan ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de la presente invención como características adicionales de la y se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros procedimientos pueden describirse en la sección experimental.

?? ESQUEMA 4 ESQUEMA 7 VI IX XIV El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula I. Con respecto al Esquema 1 , se preparan compuestos de Fórmula I en los que R5 está enlazado a un átomo de carbono en el grupo A a partir de compuestos de Fórmula II en los que "A-X" es AX1 AX3 y X es H, Cl, Br, I o triflato, mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un reactivo de Fórmula R5a - R5 9: Dependiendo del tipo de reacción empleada, Z puede representar Br, B(OH)2 o B(OR)2, o un resto trialquilestaño. Por ejemplo, cuando X es halógeno o triflato y el reactivo R5 es un ácido borónico o éster borónico, puede usarse una reacción de Suzuki [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A. F. Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. Más específicamente, el yoduro, bromuro o triflato heteroaromático de Fórmula II se combina con 1 a 3 equivalentes de ácido aril o heteroaril borónico, o éster borónico y una base adecuada, tal como 2 a 5 equivalentes de carbonato sódico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol. Un catalizador de paladio se añade, tal como 0.01 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y la mezcla de reacción se calienta a temperaturas que varían de 60 a 100 °C durante de 1 a 24 horas. En algunos casos, puede ser ventajoso emplear 1 a 2 equivalentes de cloruro de cobre(l) cloruro y 1 a 2 equivalentes de bromuro potásico en la reacción de Suzuki, en 1 ,2-dimetoxietano como disolvente. Como alternativa, la reacción de acoplamiento puede realizarse por reacción de la Fórmula II, en la que X es H y Z es Br, con 1 a 3 equivalentes del reactivo (R5)-Br, en presencia de 0.01 a 0.5 equivalentes de dímero cloruro de alilpaladio y una base adecuada, tal como 2 a 4 equivalentes de carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano. La reacción puede realizarse a temperaturas que varían de 100 a 160 °C durante 24 a 72 horas. Cuando X es halógeno o triflato y Z es trialquilestaño, puede emplearse un acoplamiento de Stille [V. Fariña y col., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]. Más específicamente, un compuesto de Fórmula II, en la que X es bromuro, yoduro o triflato, puede combinarse con 1.5 a 3 equivalentes del estannano R5 en presencia de un catalizador de paladio, tal como 0.05 equivalentes de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), en un disolvente adecuado, tal como tolueno, y la reacción puede calentarse a temperaturas que varían de 100 a 130 °C durante 12 a 36 horas. Cuando X es Br, I o triflato y Z es Br o I, puede usarse un acoplamiento de Negishi [E. Erdik, Tetrahedron 1992, 48, 9577-9648]. Más específicamente, un compuesto de Fórmula II, en la que X es bromuro, yoduro o triflato, puede transmetilarse por tratamiento con 1 a 1.1 equivalentes de un reactivo alquillitio, seguido de una solución de 1.2 a 1 ,4 equivalentes de cloruro de cinc en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía de -80 a -65 °C. Después de calentar a una temperatura entre 10 y 30 °C, la reacción puede tratarse con el reactivo R5-Z, y se calentó a 50 a 70 °C con adición de un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La reacción puede realizarse durante periodos que varían de 1 a 24 horas. Ninguna de estas reacciones se limita al empleo del disolvente, base o catalizador descrito anteriormente, puesto que pueden usarse muchas otras condiciones.

Como alternativa, en referencia al Esquema 1 , la polaridad de la reacción de acoplamiento AX1 o AX3 con cualquiera de R5a - R5 9 puede invertirse. En ese caso, el grupo X de AX1 o AX3 es un ácido borónico, boronato o resto trialquilestaño, y el grupo Z de R5a - R5 9 es Cl, Br, I o triflato. La química empleada para crear el enlace carbono-carbono es la misma que la descrita anteriormente.

Con respecto al Esquema 1 , compuestos adicionales de Fórmula I, en la que R5 se enlaza a un átomo de nitrógeno en el grupo A, se preparan a partir de compuestos de Fórmula II, en la que "A-X" es AX2 y X es H, mediante acoplamiento catalizado por cobre con un reactivo de Fórmula R5a a través de R5 9, en la que Z es un grupo ácido borónico o Z es Cl o Br, de acuerdo con el procedimiento de P. Y. S. Lam y col., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944 o el procedimiento de Z. Xi y col., Tetrahedron 2008, 64, 4254-4259.

El Esquema 2 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de Fórmula I. Con respecto al Esquema 2, un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es N(R3)2 o HNR3, puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula III, en la que L es un triazol o cloro, por reacción con 1.1 a 4 equivalentes de una amina primaria o secundaria, H2NR3 o HN(R3)2, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente orgánico apropiado, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida. Las temperaturas adecuadas para la reacción anteriormente mencionada están entre 0 °C y 100 °C. Los tiempos de reacción adecuados están entre 20 minutos a 48 horas. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es arilo o heteroarilo, puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula III, por reacción con el yoduro de arilo o heteroarilo, bromuro, derivado de trialquilestaño, derivado de cinc, ácido borónico o éster borónico, como se ha descrito para la conversión de la Fórmula II en la Fórmula I en el Esquema 1 , para generar compuestos de Fórmula I. Como alternativa, un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es alquilo, puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula III, en la que L es cloro, por reacción con un reactivo de cinc apropiado en una reacción de Negishi, como se ha descrito anteriormente para la conversión de la Fórmula II en la Fórmula I, en el Esquema 1. (Véase también R. T. Hendricks y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 410-414). Como alternativa, un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es alquilo, cicloalquilo o heterocíclico, puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula III, en la que L es cloro, por reacción con el reactivo de Grignard apropiado, en presencia de acetilacetonato de hierro(lll), como se describe por L.K. Ottesen y col., Organic Lett. 2006, 8, 1771-1773.

Con respecto al Esquema 2, un compuesto de Fórmula I, en la que R2 es -0-alquil(CrC6)-R9 o -OR8, puede prepararse directamente a partir de un compuesto de Fórmula IV mediante una alquilación con el haluro correspondiente, o mediante una reacción de Mitsunobu con el alcohol necesario. Véase S. B. Bodendiek y col., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1838-1852; A. F. Khattab y col., Synth. Commun. 2006, 36, 2751-2761 ; G. Smith y col., J. Med. Chem. 2008, 51 , 8057-8067.

Pueden prepararse compuestos de Fórmula III, en la que L es cloro o 1H-1 ,2,4-triazol-1-ilo, a partir de un compuesto de Fórmula IV por tratamiento con oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de 1H-1 ,2,4-triazol. Más específicamente, de 2 a 4 equivalentes de oxicloruro de fósforo y de 8 a 11 equivalentes de 1H-1 ,2,4-triazol, en un disolvente orgánico apropiado, tal como acetonitrilo o diclorometano, a una temperatura entre -10 y 5 °C, se tratan con 12 a 15 equivalentes de trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Después de la adición de 1 equivalente de la imidazotriazinona de Fórmula IV, la mezcla de reacción puede mantenerse a temperaturas que varían de 25 °C a la de reflujo durante 2 a 24 horas, proporcionando un compuesto de Fórmula III, en la que L es 1 H-1 ,2,4-triazol.

Si se excluye el 1 - -1 ,2,4-triazol de la reacción, que en este caso puede realizarse en tolueno como disolvente, el producto es un compuesto de Fórmula III, en la que L es cloro. No es necesario en todos los casos aislar el intermedio de Fórmula III, que puede hacerse reaccionar directamente con el reactivo de amina adecuado. Los compuestos de Fórmula III, en la que L es triflato pueden prepararse a partir de un compuesto de Fórmula IV por procedimientos convencionales; véase B. T. Shireman et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2103-2108. Estas reacciones no se limitan al empleado del disolvente o base descrita anteriormente, puesto que pueden usarse muchas otras condiciones.

El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula II, en la que R2 es HNR3 o N(R3)2. Los compuestos de Fórmula II pueden convertirse en los compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. Con respecto al Esquema 3, un compuesto de Fórmula II puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula V por procedimientos análogos a los de la conversión de la Fórmula III en la Fórmula I, en el Esquema 2. Los compuestos de Fórmula V, en la que L es cloro o 1 /- -1 ,2,4-triazol-1-ilo, pueden prepararse a partir de los compuestos de Fórmula VI, en la que X es H, Cl, Br o I, por procedimientos análogos a la conversión de compuestos de la Fórmula IV en III, en el Esquema 2.

El Esquema 4 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de Fórmula II, en la que R2 es HNR3 o N(R3)2 y X es H o Cl. Los compuestos de Fórmula II pueden convertirse en los compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1. Con respecto al Esquema 4, los compuestos de Fórmula II pueden prepararse a partir de un compuestos de bromo de Fórmula VII mediante acoplamiento catalizado por paladio con un compuesto heteroaromático adecuadamente sustituido de Fórmula ZAX: ZAX1 ZAX2 ZAX 3 Un compuesto de Fórmula II, X es H en los compuestos ZAX1 y ZAX3; en ZAX2, X puede ser H o un grupo protector apropiado para nitrógeno bien conocidos para los expertos en la materia, tal como Boc, p-metoxibencilo, alilo o 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo. Cuando Z es B(OH)2 o B(OR)2, el acoplamiento de enlace carbono-carbono realizarse en condiciones descritas anteriormente para la reacción de Suzuki. Un experto en la materia reconocería que estos procedimientos químicos también pueden ser eficaces si X es R5¡ en este caso, el producto será un compuesto de Fórmula I. Un compuesto de Fórmula VII, en la que R2 es HNR3 o N(R3)2 puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula VIII por procedimientos análogos a los de la conversión de compuestos de Fórmula III en Fórmula I en el Esquema 2. Un compuesto de Fórmula VIII puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula IX por procedimientos análogos a los de la conversión de compuestos de Fórmula IV en Fórmula III en el Esquema 2.

El Esquema 5 se refiere a la preparación de compuestos de la Fórmula IV. Los compuestos de Fórmula IV pueden convertirse en los compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos del Esquema 2. Con respecto al Esquema 5, un compuesto de Fórmula IV puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula VI, en la que X es H, Cl, Br, I, triflato, ácido borónico, boronato o trialquilestaño, de la misma manera que se ha descrito para la conversión de un compuesto de Fórmula II en un compuesto de Fórmula I en el Esquema 1.

El Esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula VI, en la que "A-X" es AX1 AX3 AX4 y X es H, Cl, Br, I, triflato, ácido borónico, boronato o trialquilestaño. Un compuesto de Fórmula VI puede convertirse en un compuesto de Fórmula I usando los procedimientos descritos en el Esquema 3 seguido del Esquema 1, o el Esquema 5 seguido del Esquema 2. Con respecto al Esquema 6, un compuesto de Fórmula VI puede generarse a partir de un compuesto de Fórmula X, mediante la reacción de 1.1 a 3 equivalentes de 1 ,1'-carbonildiimidazol o 1 ,1'-carbonildi(1 ,2,4-triazol) en un disolvente, tal como 1 ,4-dioxano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de 40 a 70 °C durante 1 a 4 horas.

Un compuesto de Fórmula X puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula XI por tratamiento con 2 a 5 equivalentes de acetato de formamidina en un disolvente, tal como 2-butanol, a temperaturas que varían de 60 a 100 °C durante 1 a 12 horas. Un compuesto de Fórmula XI puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula XII mediante la eliminación del grupo protector P , en el que P1 puede ser -(C=0)-arilo, -(C=0)-alquilo, -(C=0)0-alquilo(C1-C4) u otro grupo protector adecuado conocido para un experto en la materia, mediante hidrólisis básica de la amida o grupo carbamato o, en el caso en el que P1 es -(C=0)0-ferc-butilo, reacción con un exceso de ácido trifluoroacético en disolvente de diclorometano, a una temperatura que varía de 15 a 35 °C. Un compuesto de Fórmula XII puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula XIII, en la que X es H, Cl, Br, I, triflato, ácido borónico, boronato o trialquilestaño y en el que LG es Cl, Br o I, por reacción con 1.1 a 2 equivalentes de un compuesto de R1-imidohidrazida /V-protegido de Fórmula XIX en la que P1 es -(C=0)-arilo, -(C=0)-alquilo, -(C=0)0-alquilo(C1-C4) u otro grupo protector adecuado conocido para un experto en la materia. Esta reacción puede realizarse en un disolvente, tal como 2-metiltetrahidrofurano y/o 1 ,2-dimetoxietano a temperaturas que varían de 60 a 90 °C, en presencia de una base, tal como 2 a 4 equivalentes de N,N- diisopropiletilamina. El reactivo de imidohidrazida XIX puede prepararse mediante reacción de la acil hidrazina necesaria con el iminoéter adecuado, de acuerdo con el procedimiento de D. Hurtaud y col., Synthesis 2001 , 2435-2440.

El Esquema 7 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula VI, en la que X es H o Cl. Los compuestos de Fórmula VI pueden convertirse en compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 3 seguido del Esquema 1 , o el Esquema 5 seguido del Esquema 2. Un compuesto de Fórmula IX puede usarse para preparar compuestos de Fórmula I, como se ha descrito en el Esquema 4 seguido del Esquema 1. Con respecto al Esquema 7, un compuesto de Fórmula VI puede sintetizarse a partir de un compuesto de Fórmula IX mediante reacción catalizada por paladio con un compuesto heteroaromático apropiadamente sustituido de Fórmula ZAX ZAX1 ZAX2 ZAX3 En este caso, X es H o Cl en los compuestos ZAX1 y ZAX3; en ZAX2, X pueden ser H o un grupo protector apropiado para nitrógeno bien conocido para los expertos en la materia, tal como BOC, p-metoxibencilo, alilo o 2-(trimetilsilil)etoxi]metilo; Z es B(OH)2 o B(OR)2. La reacción de acoplamiento carbono-carbono puede realizarse de una manera similar a la descrita para la conversión del compuesto VII en un compuesto de Fórmula II en el Esquema 4.

Un compuesto de Fórmula IX puede prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula XIV, en el que P2 es alquilo(Ci-C4), con 1 a 30 equivalentes de formamida, a temperaturas que varían de 100 a 180 °C durante 2 a 20 horas. Un compuesto de Fórmula XIV puede prepararse a partir de un compuesto de Fórmula XV por desprotonación con una base, tal como litio bis(trimetilsilil)amida y posterior aminación con un reactivo, tal como 0-(4-nitrobenzoil)h¡droxilamina u 0-(difenilfosfinil)hidroxilamina. Precaución: la 0-(difenilfosfinil)hidroxilamina es una sustancia altamente energética que ha mostrado la capacidad de descomponerse de forma explosiva en condiciones ambientales. Suele supervisarse cuidadosamente. Un compuesto de Fórmula XV puede prepararse por bromación de un compuesto de Fórmula XVI de acuerdo con el procedimiento de T. L Grange y col., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6301-6303, usando bromo en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida a temperaturas que varían de 60 a 90 °C, bajo la influencia de una base, tal como bicarbonato potásico. Pueden generarse compuestos de Fórmula XVI por ciclación de un compuesto de Fórmula XVII, realizada, por ejemplo, por calentamiento en un reactor de microondas de 150 a 190 °C durante 30 minutos a 3 horas, en un disolvente inerte adecuado, tal como 1 ,4-dioxano Se obtienen compuestos de Fórmula XVII mediante reacción de un éster de propiolato con una A/'-hidroxiimidamida de Fórmula XVIII, que puede realizarse a temperatura de reflujo en un disolvente, tal como metanol o etanol, durante un periodo de 2 a 24 horas. Los compuestos de Fórmula XVIII se obtienen fácilmente a partir de los nitrilos correspondientes, como se informó por X. Yang co/., J. Med. Chem. 2010, 53, 1015-1022.

Pueden existir compuestos de Fórmula I que tengan centros quirales en forma de estereoisómeros, tales como racematos, enantiómeros o diastereómeros. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC). Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso, en que el que el compuesto contiene un resto ácido o básico, un ácido o base, tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos para un experto en la materia. Los compuestos quirales de Fórmula I (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica como fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50 %, típicamente del 2 al 20 %, y del 0 al 5 % de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0.1 %. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994), la divulgación de los mismos se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Las técnicas estereoselectivas adecuadas son bien conocidas para los expertos en la materia.

Cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Pueden separarse isómeros cis/trans por técnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Pueden prepararse sales de la presente invención de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia.

Los compuestos de Fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, normalmente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente la última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de la presente invención pueden prepararse tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal del ácido deseada también puede precipitar de una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico apropiado.

Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido isonicotínico, ácido acético, ácido láctico, ácido pantoteico, ácido bitrártico, ácido acórbico, ácido 2,5-dihidroxíbenzoico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido pamoico [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)], un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.

Aquellos compuestos de Fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales sódica y potásica. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de bases de la presente invención son las que forman sales no tóxicas de bases con los compuestos ácidos de Fórmula I. Estas sales pueden prepararse por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similar. Estas sales también pueden prepararse tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferentemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferentemente, se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.

La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I, en los que uno o más átomos está reemplazado con un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Generalmente, pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo isotópicamente marcado adecuado en lugar del reactivo no marcado que de otra manera se empela.

En los siguientes Ejemplos y Preparaciones "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "N" significa Normal, "M" significa molar, "mi" significa mililitro, "mmol" significa millimoles, "pinol" significa micromoles, "equiv." significa equivalente, "°C" significa grados Celsius, "Pa" significa paséales, "UV" significa ultravioleta, "MHz" significa Megahertzio.

Procedimientos experimentales Se realizaron experimentos generalmente en una atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en casos en los que se emplearon reactivos o intermedios sensibles a oxígeno o humedad. Se usaron generalmente reactivos y disolventes disponibles en el mercado sin purificación adicional, incluyendo disolventes cuando fue adecuado (generalmente productos Sure-Seal™ de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Generalmente, los productos se secaron al vacío antes de llevarlos a reacciones posteriores o someterlos a ensayos biológicos. Se presentan datos de espectrometría de masas de instrumentación de cromatografía liquida-espectrometría de masas (CLEM), ionización química a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM). Se expresan desplazamientos químicos por resonancia magnética nuclear (RMN) en partes por millón (ppm, d) referidos a picos residuales de los disolventes deuterados empleados.

Para procedimientos que hacen referencia a síntesis en otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reacción (duración de reacción y temperatura) pueden variar. En general, las reacciones se siguieron de cromatografía de capa fina o espectrometría de masas, y se sometieron a tratamiento cuando fue adecuado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, se escogieron disolventes y proporciones de disolvente para eluyente/gradiente para proporcionar Fr o tiempos de retención adecuados.

EJEMPLO 1 4-(Azetidin-1-in-7-metil-5-ri-metil-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4- Etapa 1. Síntesis de 2-bromo-1-f1-metil-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol-4-inetanona A. Preparación de 1-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol Se combinaron ácido (1-metil-1 H-pirazol-5-íl)borón¡co (2.0 g, 16 mmol), 1-bromo-4-metilbenceno (1.96 mi, 15.9 mmol), carbonato sódico (5.05 g, 47.6 mmol) y diclorobis(trifenílfosfina)palad¡o (II) (557 mg, 0.794 mmol) en una mezcla de agua (20 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (100 mi) y se calentaron a 80 °C durante 18 horas. Después de la mezcla de reacción se hubiera enfriado, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 50 % en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 1.15 g, 6.68 mmol, 42 %. CLEM m/z 173.1 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (cuadruplete AB a, JAB = 8 Hz, ???? = 18 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).

B. Preparación de 4-yodo-1-metil-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol Se añadió A/-Yodosuccinimida (95 %, 756 mg, 3.19 mmol) a una solución de 1-metil-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol (500 mg, 2.90 mmol) en acetonitrilo (15 mi) y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora a 85 °C. La retirada del disolvente al vacío proporcionó un residuo, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 20 % al 50 % en heptano) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 630 mg, 2.11 mmol, 73 %. CLEM m/z 299.2 (M+1). RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 2.44 (s a, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.26-7.33 (m. 4H), 7.57 (s, 1 H).

C. Preparación de 1-H-metil-5-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-4-illetanona Se añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (95 %, 1.39 mi, 3.88 mmol) a una mezcla de 4-yodo-1-metil-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol (768 mg, 2.58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (298 mg, 0.258 mmol) y cloruro de litio (98 %, 279 mg, 6.45 mmol) en ?/,/V-dimetilformamida (20 mi) y la reacción se agitó a 90 °C durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío; la cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 10 % al 50 % en heptano) proporcionó el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 460 mg, 2.15 mmol, 83 %. CLEM m/z 215.3 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.17 (s, 3H), 2.45 (s a, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.28 (cuadruplete AB a, JAB = 8 Hz, ???? = 28 Hz, 4H), 7.99 (s, 1 H).

D. Síntesis de 2-bromo-1-í1-met¡l-5-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-4-illetanona Se añadió bromo (97 %, 0.104 mi, 1.97 mmol) a una solución de 1-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-4-il]etanona (420 mg, 1.96 mmol) en ácido acético glacial (10 mi), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas a 80 °C. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la concentración del filtrado al vacío proporcionó un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 10 % al 30 % en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 353 mg, 1.20 mmol, 61 %. CLEM m/z 293.1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.46 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.31 (cuadruplete AB a, JAB = 8 Hz, ???? = 23 Hz, 4H), 8.05 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de ?/'-etanimidoilacetohidrazida Una mezcla de hidróxido sódico (2.59 g, 64.8 mmol) en etanol anhidro (300 mi) se agitó durante 20 minutos a 50 °C para lograr la disolución. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió gradualmente etanimidoato de etilo clorhidrato (8.0 g, 65 mmol); las sales precipitadas se retiraron por filtración, y el filtrado se trató con acetohidrazida (4.80 g, 64.8 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a 80 °C durante 10 minutos, después se dejó enfriar durante 18 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 4.4 g, 38 mmol, 59 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), picos característicos: d 1.78 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).

Etapa 3. Síntesis de /V-(2-metil-4-M-metil-5-(4-metilfenil)-1H-p¡razol-4-in-1H-imidazol-1-il)acetamida Se añadieron ?/'-etanimidoilacetohidrazida (147 mg, 1.28 mmol) y bicarbonato sódico (99 %, 181 mg, 2.13 mmol) a una solución de 2-bromo-1-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1/- -pirazol-4-il]etanona (250 mg, 0.853 mmol) en acetonitrilo (9 mi) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se diluyó con diclorometano y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 10 % en diclorometano) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 236 mg, 0.763 mmol, 89 %. CLEM m/z 310.5 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3), que era presuntamente una mezcla de rotámeros: d 2.10 y 1.77 (2 s, 3H), 2.25 y 2.36 (2 s, 3H), 2.44 y 2.46 (2 s, 3H), 3.69 y 3.72 (2 s, 3H), 6.21 (s, 1 H), 7.22-7.33 (4H, m, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 7.96 (s a, 1 H).

Etapa 4, Síntesis de 2-metil-4-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-ÍI1-1 H-imidazol-1 -amina Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 N, 7.0 mi) a una solución de A/-{2-metil-4-[1 -metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-imidazol-1 -¡IJacetamida (236 mg, 0.763 mmol) en metanol (1.0 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió más cantidad de ácido clorhídrico acuoso 1 N (2.0 mi) y se continuó calentando durante 30 minutos más. Después de un período de refrigeración, la solución se basificó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo que contenía metanol al 1 %. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 148.5 mg, 0.5555 mmol, 73 %. CLEM m/z 268.5 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.39 (s, 3H), 2.45 (s a, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.45 (s a, 2H), 6.26 (s, 1 H), 7.24-7.32 (m, 4H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de disolvente), 7.97 (s, 1 H).

Etapa 5. Síntesis de A/-l2-metil-4-ri-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-ill-1/- -imidazol-1-il)imidoformamida Se añadió imidoformiato de etilo clorhidrato (608 mg, 5.55 mmol) a una solución de 2-metil-4-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 /-/-imidazol-1 -amina (148 mg, 0.554 mmol) en etanol (5 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 66 horas. Se añadió más cantidad de imidoformiato de etilo clorhidrato (300 mg, 2.74 mmol) y se continuó calentando durante 8 horas. A una carga final de imidoformiato de etilo clorhidrato (300 mg, 2.74 mmol) le siguió mantenimiento de la reacción a 75 °C durante 18 horas más. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la retirada del disolvente a presión reducida, seguido de purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 10 % en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 70 mg, 0.24 mmol, 43 %. CLEM m/z 295.5 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD), que era presumiblemente una mezcla de rotámeros o tautómeros: d 2.20 y 2.25 (2 s, 3H), 2.43 (s a, 3H), 3.68 (s, 3H), 6.14 y 6.30 (2 s, 1 H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.35 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7.84 y 7.81 (2 s, 1 H).

Etapa 6. Síntesis de 7-metil-5-f1 -metíl-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol- 4-in¡m¡dazor5.1- lf1.2.41triaz¡n-4(3/-/)-ona Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 24 mg, 0.60 mmol) a una solución de A/-{2-metil-4-[1 -metil-5-(4-metilfenil)-1 H- pirazol-4-il]-1 H-imidazol-1-il}imidoformamida (70 mg, 0.24 mmol) en 1 ,4- dioxano (4.0 mi) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 10 minutos. La reacción se enfrió, se trató con 1 ,1 '-carbonildiimidazol (135 mg, 0.833 mmol), se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a 100 °C durante 18 horas. Después de que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, se detuvo con agua y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, después con una solución acuosa ? saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 10 % en acetato de etilo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 55 mg, 0.17 mmol, 71 %. CLEM m/z 321.5 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 2.34 (s a, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.22 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).

Etapa 7. Síntesis de 7-metil-5-f1-metil-5-(4-metilfenil)-1 /-/-pirazol- 4-il1-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)imidazof5, 1 -AH .2,4ltriazina Se pulverizó 1 /-/-1 ,2,4-triazol (162 mg, 2.34 mmol), se mezcló con diclorometano (4.0 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió oxicloruto de fósforo (58.2 µ?, 0.624 mmol), seguido después de 1 minuto de la adición gota a gota de trietilamina (0.349 mi, 2.50 mmol). Después de 10 minutos a 0 °C, el baño de hielo se retiró; 5 minutos después, se añadió 7- metil-5-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona (50 mg, 0.16 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas, después se enfrió a 0 °C y se interrumpió con agua, después se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Este material en bruto se recogió directamente para la siguiente etapa. CLEM m/z 372.5 (M+1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d 2.27 (s a, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.86 (d a, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d a, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H).

Etapa 8. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-illimidazoí5,1-r1f1.2,4 triaz¡na Se añadieron azetidina (27.0 pl, 0.400 mmol) y carbonato de cesio (97 %, 202 mg, 0.601 mmol) a una solución de 7-metil-5-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-4-il]-4-(1 H- (material de la reacción anterior, < 0.16 mmol) en A/,/\/-dimetilformamida (3.0 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 5 % en diclorometano), seguido de destilación azeotrópica con heptano, proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 35 mg, 0.097 mmol, 61 % en 2 etapas. CLEM m/z 360.2 (M+1). RMN H (400 MHz, CDCI3) d 2.20-2.28 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.5-3.9 (m muy a, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.9-4.3 (m muy a, 2H), 7.21 (cuadruplete AB, JAB = 8.1 Hz, ???? = 32.1 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (s, 1 H).

EJEMPLO 2 4-(Azetidin-1 -il)-7-metil-5-l1 -met¡l-5-r5-(trifluorometinpiridin-2-¡n-1 H- pirazol-4-il)imidazor5,1-/iri,2,41triazina Etapa 1. Síntesis de 2-etanimidoilhidrazincarboxilato de tere-butilo Se disolvió hidróxido sódico (16.0 g, 400 mmol) en etanol absoluto (1000 mi) a 60 °C. La solución se enfrió a 0 °C y después se trató en porciones con etanimidoato de etilo clorhidrato (50 g, 400 mmol); después de 10 minutos, se añadió en una sola porción hidrazincarboxilato de tere-butilo (52.9 g, 400 mmol). La reacción se calentó a 70 °C y se agitó a 70 °C durante 2.5 horas. Después, la mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se trató con metil terc-butil éter (500 mi) y etanol (20 mi). Después del sembrado, la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas, tiempo después del cual el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con metil terc-butil éter enfriado con hielo (500 mi). El sólido se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano:metanol (mezcla 9:1 , 300 mi) y la solución se concentró a sequedad. El residuo se lavó con éter dietílico (3 x 200 mi) y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo muy pálido. Rendimiento; 50.2 g, 290 mmol, 72 %. CLEM m/z 174.3 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 1.47 (s, 9H), 1.88 (s, 3H).

Etapa 2. Síntesis de 2-bromo-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)etanona A. Síntesis de 1-(1-metil-1 /- -pirazol-4-il)etanona Se disolvió 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (41.3 mi, 400 mmol) en tetrahidrofurano (750 mi) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota /V-butillitio (solución 2.5 M en hexanos, 160 mi, 400 mmol) durante 30 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C. Después de la adición gota a gota de una solución de A/-metoxi-/V-metilacetamida (40.9 mi, 400 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) a la mezcla de reacción a -78 °C, el baño de refrigeración se dejó calentar a O °C durante 4 horas. Después, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 mi) y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1000 mi), se trató con sulfato de magnesio y se agitó durante 30 minutos antes de que se filtrara y se concentrara al vacío. La purificación se realizó por cromatografía sobre gel de sílice (se cargó material en una cantidad mínima de diclorometano; Gradiente: acetato de etilo del 5 % al 100 % en heptano) para proporcionar un aceite de color amarillo pálido que se solidificó después de un periodo de reposo. Rendimiento: 28.5 g, 230 mmol, 57 %. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.83 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H).

B. Síntesis de 2-bromo-1-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)etanona Una solución de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona (28.5 g, 230 mmol) en diclorometano (400 mi) se diluyó con etanol absoluto (100 mi) y se trató en porciones con tribromuro de piridinio (95 %, 77.3 g, 230 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, tiempo durante el cual se solidificó; la mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y agua (400 mi), se trató con sulfito sódico (5 g) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se lavó con agua (200 mi), se recogió por filtración, se lavó de nuevo con agua y se secó, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 41.6 g, 205 mmol, 89 %. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 7.97-7.98 (m, 1 H), 7.95 (s a, 1 H), 4.17 (s, 2H), 3.95-3.96 (m, 3H).

Etapa 3. Síntesis de i2-metil-4-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -iljcarbamato ferc-butilo Se combinaron 2-etanimidoilhidrazincarboxilato de tere-butilo (17.3 g, 99.9 mmol), 2-bromo-1 -(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)etanona (16.89 g, 83.18 mmol) y ?/,/V-diisopropiletilamina (31.9 mi, 183 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano enfriado con hielo (400 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (1 00 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió y se lavó con una solución acuosa saturada al 50 % de cloruro sódico (75 mi). La fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente (60 mi), se dejaron enfriar a temperatura ambiente y después se enfriaron a 5 °C durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío, después se lavaron con éter dietílico, proporcionando el producto as un sólido de color amarillo muy pálido. Rendimiento: 16.0 g, 57.7 mmol, 69 %. CLEM m/z 278.5 (M+1 ). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 1.49 (s a, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.67 (s a, 1 H).

Etapa 4. Síntesis de 2-metil-4-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-1/-/-imidazol- -amina, sal trifluoroacetato Una solución de [2-metil-4-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il]carbamato de tere-butilo (8.0 g, 29 mmol) en cloruro de metileno (200 mi) y ácido trifluoroacético (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de la retirada de los disolventes al vacío, el residuo se agitó en 1 :1 de acetato de etilo/heptano durante 18 horas. El sólido resultante se aisló por filtración, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 5.3 g, 18 mmol, 62 %. Las aguas madre se concentraron al vacio y el residuo se agitó durante 30 minutos en una mezcla 1 :1 :1 mezcla de acetato de etilo/heptano/éter dietílico (50 mi); la filtración proporcionó más cantidad de producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento combinado: 7.8 g, 26.8 mmol, 92 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 2.54 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.55 (s a, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 8.11 (s a, 1 H).

Etapa 5. Síntesis de /V-r2-metil-4-(1-metil- H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1 -illimidoformamida Se combinaron 2-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 -/-imidazol-1-amina, sal trifluoroacetato (103.0 g, 353.7 mmol) y acetato de formamidina (98 %, 131 g, 1.23 mol) en 2-butanol (350 mi). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas, momento en el que se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla 2:1 de solución de hidróxido sódico 10 N /solución acuosa saturada de cloruro sódico (300 mi). Después de agitación vigorosa, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2-butanol (4 x 250 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el sólido resultante se suspendió con acetonitrilo (550 mi), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos recogidos se lavaron con acetonitrilo seco (3 x 100 mi), después se secaron al vacío a 40 °C durante 2 horas, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 61.5 g, 301 mmol, 85 %. Las aguas madre se concentraron a sequedad, después se disolvieron en acetonitrilo (200 mi) y se dejaron reposar durante 18 horas. El sólido resultante se aisló por filtración, proporcionando más cantidad de producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento combinado: 64.8 g, 317 mmol, 90 %. RMN 1H (500 MHz, CD3OD), que era presumiblemente una mezcla de rotámeros o tautómeros: d 2.25 y 2.29 (2 s, 3H), 3.88 y 3.88 (2 s, 3H), 7.03 y 7.19 (2 s, 1H), 7.39 y 7.94 (2 s, 1 H), 7.69 y 7.67 (2 s, 1H), 7.77 y 7.75 (2 s, 1 H).

Etapa 6. Síntesis de 7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazof5.1-fln ,2.41triazin-4(3H)-ona (CP Se combinó /S/-[2- etil-4-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)- H-imidazol-1-iljimidoformamida (58.3 g, 285 mmol) con 1 ,1'-carbonildiimidazol (98 %, 59.0 g, 357 mmol) en tetrahidrofurano (1140 mi) a 63 °C y la suspensión se agitó durante 2.5 horas a 65 °C. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío; el sólido resultante se suspendió con metanol (400 mi), se calentó a reflujo durante 20 minutos se enfrió a 7 °C. El sólido se recogió, proporcionando C1 en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 45.9 g, 199 mmol, 70 %. CLEM m/z 231.1 (M+1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 11.59 (s a, 1 H).

Etapa 7. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-inimidazoí5,1-f1f ,2,41triazina (C2) Se mezcló 1 7-1 ,2,4-triazol molido finamente (278 g, 4.02 mol) con acetonitrilo (700 mi), se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con oxicloruro de fósforo (62.4 mi, 669 mmol) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 15 °C. La suspensión se agitó durante 10 minutos, después se trató gota a gota lentamente con trietilamina (607 mi, 4.35 mol) en agitación vigorosa, mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 48 °C. La reacción se agitó durante 15 minutos según se enfriaba a 41 °C y después se trató en porciones con 7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-4(3/-/)-ona (77.1 g, 335 mmol). Cuando se completó la adición, la reacción se calentó a 73 °C durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente, punto en el que la cromatografía de capa fina (Eluyente: metanol al 10 % en acetato de etilo) indicó la conversión completa en el sustituido con triazol. La suspensión de reacción se trató sucesivamente con trietilamina (279 mi, 2.00 mol) y clorhidrato de azetidina (94.0 g, 1.00 mol); durante 10 minutos, la temperatura interna aumentó de 18 °C a 38 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora, se enfrió a 15-20 °C y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetonitrilo (600 mi) y el filtrado se concentró al vacío. La pasta resultante se diluyó con agua (650 mi), seguido de solución acuosa de hidróxido sódico (10 N, 450 mi). Esta suspensión se extrajo con diclorometano (3 x 350 mi) y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Este filtrado se pasó a través de un lecho de gel de sílice (malla 230-400, 150 g), eluyendo con diclorometano (1 I), seguido de metanol al 10 % en acetato de etilo (1 I). Los eluyentes combinados que contenían el producto se concentraron al vacío y el residuo se lavó con metil terc-butil éter (350 mi), se recogieron por filtración y se lavaron con éter dietílico. Este sólido se disolvió en agua (200 mi) y se diluyó una vez más con una solución acuosa de hidróxido sódico (5 N, 250 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 250 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido se lavó con metil terc-butil éter (350 mi) y se recogió por filtración, proporcionando C2 en forma de un sólido de color castaño pálido. Rendimiento: 82.15 g, 305 mmol, 91 %. RMN 1 H (500 MHz, CDCI3) d 2.23-2.30 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 4H), 7.61 (s a, 1 H), 7.61 (s a, 1 H), 7.85 (s, 1 H).

Etapa 8. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[5-(tr¡fluorometil)piridin-2-in-1 /- -pirazol-4-il>imidazor5, 1 -/lf ,2,41triazina Se combinaron 4-(Azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 ,2>4]triaz¡na (10.0 g, 37.1 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (16.8 g, 74.3 mmol) y carbonato potásico molido (15.4 g, 111 mmol) un matraz de reacción, se purgaron con nitrógeno y se trataron con ,4-dioxano desgasificado (600 mi). A esta mezcla se le añadió dimero de alilcloruro de paladio (II) (693 mg, 1.86 mmol) y el sistema se purgó de nuevo con nitrógeno. La reacción se calentó a 102 °C durante 36 horas, después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (400 mi) y solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N, 200 mi). La fase acuosa se neutralizó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso 1 N, después con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de tratamiento con carbono activado de Darco®, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se recogió en una cantidad mínima de diclorometano y se concentró a presión reducida hasta que se convirtió en un aceite pegajoso. Se añadió éter dietílico (100 mi) y después de que se agitara la mezcla, un sólido comenzó a precipitarse; se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente, y después el sólido de color blanco se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. Se aisló más cantidad de producto en las aguas madre concentrando el filtrado al vacío y sometiendo el residuo a cromatografía sobre una columna de alúmina (Eluyente: acetato de etilo al 70 % en heptano). El producto de la columna se recristalizó en acetato de tilo al 20 % en heptano caliente, produciendo más cantidad de producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento combinado: 5.3 g, 12.8 mmol, 35 %. Este material se combinó con el producto de una reacción similar (total 15.5 g, 37.4 mmol) y se purificó adicionalmente de la siguiente manera. El material se disolvió en una mezda de acetato de etilo (100 mi) y 2-metiltetrahidrofurano (150 mi) a temperatura ambiente. Se añadió SiliaBond® tiol (SiliCicle, 1.35 mmol/g, 15 g) y la mezcla se agitó durante 20 horas, después se filtró a través de Celite. El filtrado se trató con carbono activado Darco® (500 mg) y se agitó durante 15 minutos antes de que se filtrara y se concentrara a presión reducida. El aceite resultante se destiló azeotrópicamente con una mezcla 1 :1 de heptano y acetato de etilo, proporcionando un sólido de color blanquecino, que se mezcló con heptano (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La filtración proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. La purificación produjo: 14.4 g, 34.7 mmol, 93 %. CLEM m/z 415.0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.17-2.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.3-3.8 (m muy a, 2H), 3.8-4.3 (m muy a, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.95-8.96 (m, 1 H).

EJEMPLO 3 A/,7-Dimetil-5-(1-metil-5-r4-(trifluorometil)fenin-1 H-pirazol-4- Etapa 1. Síntesis de 5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-carboxilato de etilo Se combinaron bromuro de cobre (II) (99 %, 20.0 g, 88.6 mmol) y nitrito de tere-butilo (90 %, 14.1 mi, 107 mmol) en acetonitrilo (65 mi) y se calentaron a 65 °C. Se añadió en porciones lentamente 5-amino-1-metíl-1/- -pirazol-4-carboxilato de etilo (10.0 g, 59.1 mmol) {Precaución: desprendimiento de gas!} y la reacción se mantuvo a 65 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en ácido clorhídrico acuoso (3 N, 600 mi), se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y se agitó durante 10 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mi) y Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 5 % al 100 % en heptano, con un mantenimiento de 5 minutos al 32 %), proporcionando el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 9.10 g, 39.0 mmol, 66 %. CLEM m/z 233.3 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.32 (c, J = 7.1 Hz, 2H), 7.93 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de ácido 5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico Una suspensión de 5-bromo-1-met¡l-1 /-/-pirazol-4-carbox¡lato de etilo (8.00 g, 34.3 mmol) en tetrahidrofurano (60 mi), agua (20 mi) y etanol (20 mi) se trató con hidróxido de litio monohidrato (3.17 g, 75.5 mmol) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La limitación de los disolventes a presión reducida proporcionó un residuo sólido de color blanco, que se diluyó con agua (50 mi), se lavó con éter dietílico (50 mi) y se ajustó a pH 2.5 con ácido clorhídrico acuoso 6 N. La suspensión espesa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 125 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 6.49 g, 31.7 mmol, 92 %. CLEM m/z 205.2 (M+1). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H), 7.91 (s, 1 H), 12.64 (s a, H).

Etapa 3. Síntesis de 2-bromo-1-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-iQetanona Una solución de ácido 5-bromo-1 -met¡l-1 /- -pirazol-4-carboxílico (6.4 g, 31 mmol) en metanol (100 mi) se puso en un baño de agua, se trató en una sola porción con metóxido sódico (95 %, 1.86 g, 32.7 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la eliminación de los volátiles al vacío, la sal sódica se concentró dos veces en heptano (100 mi). Después, se suspendió en diclorometano (100 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (3.15 mi, 35.9 mmol) seguido de N,/V-d¡metilformamida (2 gotas). La reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El sólido residuo se suspendió en acetonitrilo (100 mi), se trató gota a gota con una solución de (trimetilsilil)diazometanó en éter dietílico (2 M, 39.0 mi, 78.0 mmol) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético, 21.9 mi, 125 mmol). Después de 1 hora a 0 °C, la mezcla de reacción se concentró y el residuo sólido se mezcló con heptano (250 mi) y se concentró de nuevo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se agitó vigorosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío; el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de .etilo del 12 % al 100 % en heptano), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanquecino de aproximadamente el 85 % de pureza por análisis CLEM. Rendimiento: 8.10 g, aproximadamente 78 % (corregido por pureza). CLEM m/z 282.8 (M+1 ). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 3.93 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 8.01 (s, 1 H).

Etapa 4. Síntesis de [4-(5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-2-metil-1H-¡midazol-1-illcarbamato de rere-butilo Se calentaron a reflujo 2-etanimidoilhidrazincarboxilato de ferc-butilo (5.9 g, 34 mmol), 2-bromo-1-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona (de la etapa anterior, 8.00 g, aproximadamente 24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10.9 mi, 62.6 mmol) en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano (200 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (50 mi). Después de 2.5 horas, la reacción se enfrió y se lavó con una solución acuosa saturada al 50 % de cloruro sódico (75 mi). La fase acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (Gradiente: metanol del 0 % al 8 % en diclorometano) y el material purificado (7.5 g) se disolvió en éter dietílico (25 mi), se trató con hexano (4 gotas) y se dejó cristalizar. El sólido resultante se recogió y se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico frío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color rosa muy pálido. Rendimiento: 6.49 g, 18.2 mmol, 59 % en 2 etapas. CLEM m/z 358.4 (M+1 ). RMN H (500 MHz, CDCI3) d 1.49 (s a, 9H), 2.16 (s a, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.8-9.3 (s muy a, 1 H).

Etapa 5. Síntesis de 4-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1/-/-imidazol-1 -amina, sal trifluoroacetato Se disolvió [4-(5-bromo-1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-2-metil-1H-imidazol-1-il]carbamato de tere-butilo (5.00 g, 14.0 mmol) en diclorometano (120 mi), se trató con ácido trifluoroacético (20.9 mi, 281 mmol), y se agitó durante 2.5 horas. Después de la eliminación de los volátiles al vacío, el residuo oleoso se diluyó con éter dietílico (100 mi). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después el sólido se recogió y se lavó con éter dietílico para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento: 4.98 g, 13.5 mmol, 96 %. CLEM m/z 256.3 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 2.65 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H).

Etapa 6. Síntesis de /V-[4-(5-bromo-1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-2-metil-1H-imidazol-1-illimidoformamida Se combinó 4-(5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-2-metil-1 /-/-imidazol-1-amina, sal trifluoroacetato (4.90 g, 1 13.2 mmol) con acetato de formamidina (98 %, 4.92 g, 46.3 mmol) en 2-butanol (40 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El sólido de color blanquecino se recogió por filtración y se lavó con 2-propanol seguido de éter dietílico. Después, el sólido se trituró con hidróxido de amonio acuoso (7.5 M, 40 mi); la filtración proporcionó un sólido de color blanco, que se lavó con 2- propanol seguido de éter dietílico para proporcionar el producto. Rendimiento: 2.70 g, 9.54 mmol, 72 %. RMN 1H (500 MHz, CD3OD), que era presumiblemente una mezcla de rotámeros o tautómeros: d 2.26 y 2.31 (2 s, 3H), 3.89 y 3.89 (2 s, 3H), 7.26 y 7.40 (2 s, 1 H), 7.41 y 7.96 (2 s a, 1 H), 7.85 and 7.82 (2 s, 1 H).

Etapa 7. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7-metilimidazor5,1-rin ,2,41triazin-4(3H)-ona (C3) Se combinaron 1 ,1 '-Carbon¡lb¡s(1H-1 ,2,4-triazol) (90 %, 2.69 g, 14.8 mmol) y /V-[4-(5-bromo-1-metil-1 H-p¡razol-4-il)-2-metil-1H-imidazol-1-il]imidoformamida (2.69 g, 9.50 mmol) en 1 ,4-dioxano (63 mi) y la mezcla se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente, después se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se añadió más cantidad de l .l'-carbonilbis H-l ^^-triazol) (90 %, 1.34 g, 7.35 mmol) y se continuó calentando durante 30 minutos. Después de otra adición de l .l'-carbonilbisíl H-l ^^-triazol) (90 %, 269 mg, 1.48 mmol), se realizó calentamiento a 50 °C durante 75 minutos más. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después se concentró a la mitad de su volumen original; el precipitado se recogió y se lavó con acetato de etilo para proporcionar un sólido de color blanco. Éste se disolvió en metanol (50 mi), se concentró a sequedad y se trituró con agua (25 mi). Después de la recogida del sólido, se lavó con 2-propanol, seguido de éter dietílico para proporcionar C3 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1.95 g, 6.31 mmol, 66 %. CLEM m/z 309.4 (M+1). RMN H (500 MHz, DMSO-de) d 2.53 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.69 (s a, 1 H).

Etapa 8. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1 -pirazol-4-il)-7-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-i0imidazof5.1-mi .2,41triazina Se mezcló ,2,4-triazol (4.49 g, 65.0 mmol) con acetonitrilo (40 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió oxicloruro de fósforo (1.78 mi, 19.4 mmol), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (10.9 mi, 78.2 mmol). La temperatura se mantuvo a 15-20 °C durante 30 minutos después de que se completara la adición. En este punto, se añadió 5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona (2.0 g, 6.5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después se calentó a 70 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se vertió en una solución a 10 °C de fosfato potásico (97 %, 6.56 g, 30.0 mmol) en agua (30 mi). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se trató con cloruro sódico sólido (5 g) y se agitó durante 5 minutos más. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. La eliminación de -los disolventes al vacío proporcionó el producto en bruto en forma de una pasta de color naranja (2.1 g; contenía algo de trietilamina según RMN ??), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCI3), picos de producto: d 2.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.66 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).

Etapa 9. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-M.7-dimetilimidazo[5,1-r1f1 ,2,41triazin-4-amina (C4) Se añadió metilamina (4.31 mi de una solución 2 M en tetrahidrofurano, 8.62 mmol) a una mezcla de carbonato de cesio (9.78 g, 30.0 mmol) y 5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-4-(1/-/-1 ,2,4-triazol-1-il)imidazo[5,1- ][1 ,2,4]tr¡az¡na (de la reacción anterior, 2.1 g) en N,N-dimetilformamida (12 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se interrumpió con una mezcla 1 :1 de agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi) y con tetrahidrofurano (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando C4. Rendimiento: 1.65 g, 5.12 mmol, 78 % en 2 etapas. CLEM m/z 322.1 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 2.70 (s, 3H), 3.10 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.46-5.52 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H).

Etapa 10. Síntesis de A/.7-dimetil-5-(1-metil-5-f4-(trifluorometil)fenil1-1 H-pirazol-4-il>imidazo[5,1-fl[1 ,2,41triazin-4-amina Se combinaron 5-(5-bromo-1-metil-1 -/-pirazol-4-il)-A/,7-dimetilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazin-4-amina (13.26 g, 41.16 mmol) y ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (98 %, 9.72 g, 50.2 mmol) en etanol (126 mi) y la suspensión resultante se trató con una solución de fosfato potásico (98 %, 11.13 g, 51.39 mmol) en agua (42 mi) y se calentó a 70 °C durante 40 minutos mientras se aplicaba una corriente fuerte de nitrógeno a través de un burbujeador. Después de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (482 mg, 0.417 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 más. La mezcla se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró al vacío, después se concentró de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 200 mi). El residuo se reconstituyó en 2-metiltetrahidrofurano (150 mi) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 70 mi, agitado durante 20 minutos). La fase acuosa (pH -2-3) se descartó. [Esta etapa elimina la mayoría del material de partida desbromado; es importante que el pH del lavado de HCI sea > 2]. Después, la fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M: primero con 100 mi (agitando durante 40 minutos), después con 75 mi (agitando durante 20 minutos). La fase acuosa de 100 mi se extrajo de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (80 mi, se agitó durante 30 minutos) para retirar algo de color. Las dos fases de ácido clorhídrico se combinaron y se trataron con una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 35.5 mi), que ajustó el pH a 6. La mezcla resultante se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (130 mi); la fase orgánica se pasó a través de un lecho de sulfato sódico (74 g) y se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 150 mi. Éste se trató con carbono activado G-60 de Darco® (5.03 g) y se centrifugó en un evaporador rotatorio en un baño de agua a 50 °C durante 1 hora. La solución caliente se filtró a través de una lecho de Celite, aclarando con 2- metiltetrahidrofurano, y el filtrado se concentró a presión reducida. La espuma de color amarillo pálido resultante se trató con metil terc-butil éter (150 mi) y arremolinó en un baño de agua a 50 °C durante 5 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo y se reservó durante 30 minutos más. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con metil terc-butil éter enfriado (refrigerado con un baño de hielo - solución acuosa saturada de cloruro sódico; 79 mi), después se suspendieron en heptano (150 mi). Esta mezcla se concentró al vacío a un pequeño volumen y se concentró de nuevo con heptano (2 x 150 mi), a un volumen final de aproximadamente 50 mi. La filtración proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 11.91 g, 30.75 mmol, 75 %. CLEM m/z 388.2 (M+1). R N 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.65 (s a, 3H), 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.49-5.57 (m, 1 H), 7.61 (cuadruplete AB a, JAB = 8.2 Hz, ???? = 41.4 Hz, 4H), 7.73 (s, 1 H), 7.91 (s a, 1H).

EJEMPLO 4 4-(Azetidin-1-¡n-5-r5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-in-7- metilimidazoí5.1 -firi ,2,41triazina Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-7-metil-5-(1-metil-1 -/-pirazol-4-il)¡midazor5.1-flf1 ,2,41triazina Se añadió oxicloruro de fósforo (16.07 g, 104.8 mmol) durante 5 minutos a una suspensión de 7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazín-4(3H)-ona (1 1.98 g, 52.03 mmol) en tolueno (180 mi). Se añadió A/./V-diisopropiletilamina (27.04 g, 209.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, punto en el que el análisis CLEM indicó que la reacción no se había completado; se añadió más cantidad de oxicloruro de fósforo (3.98 g, 26.0 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (24 mi) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Durante 50 minutos, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de trietilamina (58 mi), tolueno (60 mi) y agua (120 mi), mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 34 °C. La agitación se continuó durante 15 minutos más. La fase acuosa se extrajo una vez con tolueno (120 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (200 mi) y se secaron pasándolas a través de un lecho de sulfato sódico (71 g). El filtrado se concentró al vacío, proporcionando un producto en bruto en forma de un sólido de color naranja oscuro (9.77 g); éste se trató con tetrahidrofurano (60 mi) y se calentó a reflujo durante 15 minutos para proporcionar una solución. Ésta se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos, se granuló durante 30 minutos, después se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y la torta de filtro se aclaró con metil terc-butil éter preenfriado (refrigerado con un baño de hielo -solución acuosa saturada de cloruro sódico; 65 mi). El producto se obtuvo en forma de un sólido de color naranja brillante. Rendimiento: 7.59 g, 30.5 mmol, 59 %. CLEM m/z 249.0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.75 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.90 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)imidazof5, 1 -f~IH .2,41triazina Una solución de azetidina (9.21 g, 161 mmol) en diclorometano (75 mi) se añadió a una solución de 4-cloro-7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)¡midazo[5,1-/][1 ,2l4]tr¡az¡na (38.14 g, 153.4 mmol) en diclorometano (310 mi). Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se trató con una solución acuosa de bicarbonato sódico (0.89 M, 260 mi, 231 mmol) y se agitó vigorosamente durante 2 horas. Después de que se separaran las fases, un sólido de color blanco se recogió por filtración y se mezcló con agua y diclorometano; no se disolvió por completo. La filtración proporcionó una segunda mezcla de agua/diclorometano, que se combinó con el filtrado original. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 mi), después se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio a 45 °C hasta que comenzó a formarse un sólido en el matraz. Se añadió con agitación metil terc-butil éter (400 mi) y la mezcla se granuló durante 1 hora. La filtración proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 36.07 g, 133.9 mmol, 87 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.23-2.31 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 4H), 7.61 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.85 (s, 1H).

Etapa 3. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-f5-(4-clorofenil)-1 -metil-1H-p¡razol-4-il1-7-metilimidazof5,1- l[1 ,2,41tr¡azina Se combinaron 4-(azetidin-1 -il)-7-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina (10.0 g, 37.1 mmol), 1-bromo-4-clorobenceno (14.2 g, 74.2 mmol), carbonato potásico recién molido (15.4 g, 111 mmol) y dímero de alilcloruro de paladio (II) (970 mg, 2.60 mmol) en un matraz de reacción; después el matraz se evacuó al vacío y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió 1 ,4-dioxano (180 ml)y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó al vacío y se burbujeó nitrógeno a través de ella durante 5 minutos. El procedimiento de evacuación-purga de nitrógeno se repitió dos veces más. La reacción se calentó a 00 °C durante 72 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se combinó con una reacción idéntica realizada en 5.0 g de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-1 -/-pírazol-4-il)im¡dazo[5,1-r][1 ,2,4]triazina. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron al vacío, y después de la suspensión en acetato de etilo, el residuo se aplicó a una capa de gel de sílice cubierta con Celite. El lecho se eluyó con acetato de etilo (1.5 I) seguido de una mezcla 9:1 de acetato de etilo / metanol (1 I). Los eluyentes combinados se concentraron al vacío para proporcionar un aceite (25 g), que se disolvió en acetato de etilo (500 mi) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 300 mi). La fase acuosa se basificó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi). Las dos fases orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido cítrico acuoso (1 M, 200 mi) y la fase de ácido cítrico acuoso se extrajo con acetato de etilo (8 x 100 mi). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla 1 :1 de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico / solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se agitó en una mezcla caliente de heptano (~100 mi) y acetato de etilo (-15 mi), se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido se aisló por filtración para proporcionar un polvo de color blanco (10.6 g). Para eliminar el paladio residual (0.3 % por análisis QTI Analytical Services), este material se disolvió en una mezcla de acetato de etilo ( 00 mi) y 2-metiltetrahidrofurano (150 mi) a temperatura ambiente y se trató con tiol SiliaBond® (SiliCicle, 1.35 mmol/g, 5 g, 6.75 mmol de actividad). La mezcla se agitó durante 20 horas, después se filtró a través de Celite. El filtrado se trató con carbono activado Darco® (500 mg) y se agitó durante 15 minutos antes de que se filtrara y concentrara a presión reducida. El aceite resultante se destiló azeotrópicamente con una mezcla 1 :1 de heptano y acetato de etilo para proporcionar un sólido de color blanco (9.9 g), que se trituró con una mezcla de heptano (80 mi) y acetato de etilo (10 mi) a reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 más. La filtración proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 9.48 g, 25.0 mmol, 67 %. CLEM m/z 380.0 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 2.21-2.28 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.4-4.4 (m muy a, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.64 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).

EJEMPLO 5 4-(Azetidin-1 -il)-5-r5-(5-cloropiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il1-7- metilimidazor5,1-nn,2,41triazina Síntesis del producto del título se realizó de acuerdo con el procedimiento para la síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1-^[1 ,2,4]triazina en el Ejemplo 2, con la excepción de que se usó 2-bromo-5-cloropiridina en lugar de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina. En este caso, después del lavado de ácido cítrico, la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo pálido, que después se cristalizó en metanol. El sólido se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (300 mi), se trató con gel de sílice y se agitó durante 18 horas. Se añadió carbón activado Darco® (2 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, momento en el que se filtró a través de una lecho de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 17.6 g, 46.2 mmol, 52 %. CLEM m/z 381 .0 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.16-2.25 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.3-3.8 (m muy a, 2H), 3.8-4.3 (m muy a, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.65 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1 H).

EJEMPLO 6 5-(5-f4-(Difluorometil)fenin-1 -metil-1H-pirazol-4-H)-A/.7-dimetilimidazor5.1- flH ,2,41triazin-4-amina Etapa 1. Síntesis de 2-[4-(difluorometil)fenill-4,4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (C5).

A. Síntesis de 1-bromo-4-(difluorometil)benceno. Se añadió en porciones trifluoruro de (dietilamino)azufre (46 g, 0.29 mol) durante 20 minutos a una solución de 4-bromobenzaldehído (37.7 g, 0.204 mmol) en diclorometano (170 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se añadió lentamente durante 30 minutos a una solución en agitación de bicarbonato sódico acuoso saturado (377 mi) a 0 °C. La mezcla bifásica se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 80 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (80 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color dorado. La reacción se repitió 10 veces más en lotes de 60 gramos de 4-bromobenzaldehido (material de partida total: 638 g, 3.45 mol) y los aceites resultantes se combinaron y se purificaron por destilación (p.f. 102 °C a 37 mm de Hg) para proporcionar el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 577.3 g, 2.79 mol, 81 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 6.62 (t, J = 56.3 Hz, 1 H), 7.40 (d a, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d a, J = 8.6 Hz, 2H).

B. Síntesis de 2-f4-(difluorometil)fenill-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (25.25 g, 34.5 mmol) en una porción a una mezcla desgasificada de 1-bromo-4-(difluorometil)benceno (160 g, 0.77 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5,-octametil-2,2,-bi-1 ,3,2-dioxaborolano (392.5 g, 1.55 mol) y acetato potásico (303 g, 3.09 mol) en 1 ,4-dioxano (2.42 I) y la reacción se calentó a 00 °C durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo (3 I). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo oscuro. La reacción se repitió 3 veces más, en lotes de 50 g, 160 g y 156 g de 1-bromo-4-(difluorometil)benceno (material de partida total, 526 g, 2.54 mol) y los productos crudos combinados se purificaron dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % a 3 % en heptano) para proporcionar un sólidos de color amarillo-blanco (803 g). Éste se recristalizó en metanol (1.6 I) a -20 °C y el filtrado se concentró a la mitad de su volumen original, se enfrió y el sólido resultante se recogió por filtración. Los sólidos combinados (426 g) se recristalizaron en heptano (500 mi) a -20 °C, después se fundieron y se vertieron en metanol (200 mi) enfriado en un baño de hielo metanol. La mezcla se disgregó y se filtró para producir C5 en forma de un sólido. Rendimiento: 250.7 g, 0.987 mmol, 39 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.37 (s, 12H), 6.65 (t, J = 56.4 Hz, 1 H), 7.52 (d a, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d a, J = 8.0 Hz, 2H).

Etapa 2. Síntesis de 5-(5-f4-(difluorometil)fenin-1 -metil-1/-/-pirazol-4-il)-A/,7-dimetilimidazo[5,1-r1f1 ,2,4 r¡az¡n-4-amina Se combinaron [5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-/\/l7-dimetilimidazo[5,1- [1 ,2,4]triazin-4-amina (13.01 g, 40.38 mmol) y 2-[4-(dífluorometi fenilH^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolano (12.75 g, 50.18 mmol) en etanol (126 mi) y la suspensión resultante se trató con una solución de fosfato potásico (98 %, 1 1.04 g, 50.97 mmol) en agua (42 mi) y se calentó a 70 °C durante 30 minutos mientras se aplicaba una corriente vigorosa de nitrógeno vigorosa a través de un burbujeador. Después de la adición de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (481 mg, 0.416 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 más. La mezcla se filtró a través de un lecho de algodón y el filtrado se concentró al vacío, después se concentró de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (2 x 150 mi). El residuo se reconstruyó en 2-metiltetrahidrofurano (150 mi) y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 70 mi, agitado durante 20 minutos). La fase acuosa (pH -2-3) se descartó. La fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M: primero con 100 mi (agitando durante 1 hora), después con 75 mi (agitando durante 20 minutos). La fase acuosa de 100 mi se extrajo de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (75 mi, se agitó durante 20 minutos) para eliminar un color amarillo claro; de esta fase orgánica se precipitó un sólido, que se recogió y se enjuagó con metil terc-butil éter para proporcionar cristales de calidad de rayos X. Análisis de rayos X de un solo cristal revelaron que este material era el monohidrato de la sal clorhidrato del producto. Las dos fases de ácido clorhídrico se combinaron y se trataron con una solución acuosa de hídróxido sódico (5 M, 35.5 mi), que ajustó el pH a 6. La mezcla resultante se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (150 mi); la fase orgánica se pasó a través de un lecho de sulfato sódico (58 g) y se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 150 mi. Esta solución de color amarillo se trató con carbono activado G-60 de Darco® (5.03 g), y se centrifugó en un evaporador rotatorio en un baño de agua a 50 °C durante 1.5 horas. La solución caliente se filtró a través de una lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido de color amarillo claro resultante se trató con metil terc-butil éter (250 mi) y se centrifugó en un evaporador rotatorio en un baño de agua a 55 °C durante 1 hora. Se retiraron aproximadamente 100 mi de usando el evaporador rotatorio y la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Después, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos más. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con metil terc-butil éter enfriado (refrigerado en un baño de hielo - solución acuosa saturada de cloruro sódico; 50 mi) para proporcionar el producto en forma de un sólido pulverulento de color blanco. Rendimiento: 11.27 g, 30.51 mmol, 76 %. CLEM m/z 370.2 (M+1). RMN H (400 MHz, CDCI3) d 2.65 (s a, 3H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.48-5.55 (m, 1 H), 6.65 (t, J = 56.3 Hz, 1 H), 7.52 (cuadruplete AB a, JAB = 8.4 Hz, ???? = 17.9 Hz, 4H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (s a, 1 H).

EJEMPLO 7 /VJ-DimetH-5-(1-metil-5 5-(trifluorometil)piridin-2-ill-1H-pirazol-4- il)imidazof5,1 -flH .2,41tríazin-4-amina Etapa 1. Síntesis de A-(4-metoxibencil)-/V,7-dimetil-5-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)imidazo[5,1-fl[1 ,2,41triazín-4-amina (C6) El producto se sintetizó de una manera similar a la que se ha descrito para la preparación de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1-metil-1/-/-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina en el Ejemplo 2, con la excepción de que se utilizó 1-(4-metoxifenil)-/V-metilmetanamina en lugar de clorhidrato de azetidina y el tratamiento se modificó un poco: después de extraer la suspensión con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico acuoso, se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice (Eluyente: metanol al 5 % en acetato de etilo). El eluyente se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con metil rerc-butil éter seguido de éter dietílico, proporcionando C6. Rendimiento: 36.0 g, 99.1 mmol, 76 %. CLEM m/z 364.2 (M+1). RMN 1H (400 Hz, CDCI3) d 2.67 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.82 (d a, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d a, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de A/-(4-metoxibencil)-A/,7-dimetil-5-(1-metil-5-f5-(trifluorometil)piridin-2-in-1H-piraz Se combinaron A/-(4-metoxibencil)-A ,7-dimetil-5-(1-metil-1 - -pirazol-4-il)¡midazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-4-amina (10.0 g, 27.5 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (12.4 g, 54.9 mmol) y carbonato potásico en polvo (11.4 g, 82.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (90 ml) y se calentaron a reflujo durante 10 minutos. Se añadió dímero de cloruro de alilpaladio (98 %, 514 mg, 1.38 mmol) y la reacción se calentó durante 22 horas a 160 °C en un tubo cerrado herméticamente tapado con un Q-Tube™ (Q Labtech). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida.

La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 50 % al 100 % en heptano) una espuma de color pardo pálido (7.85 g), que se cristalizó en heptano (-100 mi ) y acetato de etilo (~5 mi) para proporcionar el producto en forma de un polvo de color pardo pálido. Rendimiento: 7.00 g, 13.8 mmol, 50 %. CLEM m/z 509.1 (M+1). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (s a, 2H), 6.76 (d a, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d a, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.95-8.96 (m, 1 H).

Etapa 3. Síntesis de A/,7-dimetil-5-l1-metil-5-í5- (trifluorometil)piridin-2-il1-1H-pirazol-4-il)imidazor5,1-/l[1.2,4ltriazin-4-amin Se disolvió A/-(4-metoxibencil)-A/)7-dimetil-5-{1-metil-5-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1- ][1 l2,4]triaz¡n-4-amina (7.00 g, 13.8 mmol) en diclorometano (46 mi) y se trató con ácido trifluoroacético (40 mi, 520 mmol) y metoxibenceno (99.7 %, 7.0 mi, 64 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 4 horas, después se concentró al vacío. Se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto (12 g), que se combinó con el producto en bruto de dos series adicionales de estar reacción (material de partida total: 18.09 g, 35.57 mmol). El material combinado se disolvió en metanol caliente, se dejó enfriar ligeramente y se trató con carbono activado de Darco® (8 g); esta mezcla se calentó durante 1 hora a 50 °C y se filtró a través de Celite. El volumen del filtrado se redujo y la solución se dejó cristalizar durante 18 horas. Se determinó por RMN 1H que los cristales de color beige resultantes contenían metoxibenceno residual. La trituración con éter dietílico proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento combinado: 8.73 g, 22.5 mmol, 63 %. CLEM m/z 389.2 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 2.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.38 (d a, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.98-8.01 (m, 1 H), 9.02-9.04 (m, 1 H).

Preparación alternativa de /V-(4-metoxibencil)-/V,7-dimetil-5-(1-metil-5-[5-(trifluoromet¡l)piridin-2-W amina Etapa 1. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1 -/-pirazol-4-il)-4-cloro-7-metilimidazor5, 1-flf1 ,2,41triazina Una mezcla de 5-(5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2,4]triaz¡n-4(3/-/)-ona (10.00 g, 32.35 mmol) en tolueno (100 mi) se trató con oxicloruro de fósforo (9.05 mi, 97.1 mmol). Después de la adición gota a gota de ?/,/V-diisopropiletilamina (28.2 mi, 162 mmol), la mezcla se calentó a 105 °C durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con diclorometano (20 mi) y se añadió durante 10 minutos a una solución comprendida de trietilamina (30 mi), tolueno (50 mi) y agua (80 mi), mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 36 °C. Después de 20 minutos más de agitación, las fases se separaron y la fase acuosa (pH ~7) se extrajo con tolueno ( 00 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de ácido cítrico (1 M, 150 mi), después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 9.80 g, 29.9 mmol, 92 %. CLEM m/z 328.9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.75 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1/-/-pirazol-4-il)-/\/-(4-metoxibencil)-/\/,7-dimetil¡midazo[5,1-r1í1.2.41tr¡azin-4-am¡na Una solución de 5-(5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-cloro-7-metilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina (9.80 g, 29.9 mmol) en diclorometano (100 mi) se trató con 1-(4-metoxifen¡l)-A/-metilmetanamina (4.52 g, 29.9 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mi) y se agitó durante una hora más. Después, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 12.9 g, 29.2 mmol, 98 %. CLEM m/z 443.9 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.71 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.67 (s a, 2H), 6.82 (d a, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d a, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H).

Etapa 3. Síntesis de A/-(4-metoxibencil)-A/,7-climetil-5-(1-metil-5-í5-(trifluorometil)p¡r¡din-2-il]- H-pirazol-4-il)¡midazof5 -flí1 ,2^1triazin-4-amina Una solución de 5-(5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-/ /-(4-metoxibencil)-N,7-dimetilimidazo[5,1- ][1 l2,4]triazin-4-amina (3.35 g, 7.57 mmol) en tetrahidrofurano (75 mi) se enfrió a -78 °C y se trató durante 5 minutos con n-hexillitio (solución 2.3 M en hexano, 3.46 mi, 7.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se trató en una porción con una solución a -78 °C de cloruro de cinc (99.5 %, 1.30 g, 9.49 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi). Después de agitar durante 5 minutos a -78 °C, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2.57 g, 11.4 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 50 °C, se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (99.9 %, 87.9 mg, 0.076 mmol) y se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío; el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la solución de producto se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 100 % en heptano) proporcionó un aceite de color amarillo pálido (2.3 g), que se cristalizó en heptano, proporcionando el producto en forma de un polvo de color blanco. Rendimiento: 1.58 g, 3.1 1 mmol, 41 %. APCI m/z 509.5 (M+1 ). RMN H (400 MHz, CDCI3) d 2.54 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.34 (s a, 2H), 6.76 (d a, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d a, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.94-8.96 (m, 1 H).

EJEMPLO 8 4-(Azetidin-1 -il)-5-r5-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il1-7- metilimidazoi5,1-flH ,2,41triazina Etapa 1. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-(5-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metilimidazor5,1-/iri ,2,4Uriazina (C7) Una mezcla de 5-(5-bromo-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7-metilimidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona (5.02 g, 16.2 mmol) y tolueno (100 mi) se trató con oxicloruro de fósforo (7.50 mi, 80.5 mmol) y se calentó a 45 °C. Se añadió ?/,/V-düsopropiletilamina (17.0 mi, 97.6 mmol) en cuatro porciones iguales, esperando que la exotermia disminuyera antes de añadir otra porción. La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 42 horas, se enfrió a 35 °C y se añadió a una solución acuosa de fosfato potásico (2.5 M, 45.0 mi), también a 35 °C, en cuatro porciones; durante esta adición, la temperatura aumentó a 63 °C. La mezcla resultante se filtró a través de Celite, que después se enjuagó con más cantidad de tolueno. La fase orgánica del filtrado se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (0.57 M, 30 mi), después se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 mi) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío a un volumen de aproximadamente 100 mi. Éste se añadió a una solución de azetidina (2.34 g, 41.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, momento en el que se vertió en cuatro porciones con agitación vigorosa en una solución acuosa de bicarbonato sódico (0.65 M, 125 mi). La fase acuosa se extrajo con tolueno (3 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío a un volumen de aproximadamente 75 mi. Se añadió heptano (100 mi) con agitación vigorosa y la mezcla se granuló a temperatura ambiente durante 2 horas, después se enfrió en un baño de hielo durante 15 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar C7. Rendimiento: 4.45 g, 12.8 mmol, 79 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.24-2.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.5-4.5 (m muy a, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-f5-(4-metoxi-2-metilfenil)-1 -metil- 1 H-pirazol-4-in-7-metilimidazo[5. -?? .2 ,41triazina Se combinó 4-(azetidin-1 -il)-5-(5-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-7-metilim¡dazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina (200 mg, 0.574 mmol) con ácido (4-metoxi-2-metilfenil)borónico (180 mg, 1.08 mmol), fosfato potásico dihidrato (98 %, 571 mg, 2.25 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (99.9 %, 65.9 mg, 0.057 mmol) y NJV-dimetilformamida (12 mi) y se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 60 minutos. Esta mezcla de reacción se combinó con productos de reacción en bruto de otras tres reacciones idénticas y se vertieron en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, los extractos orgánicos se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyentes: mezclas de heptano / acetato de etilo / metanol, proporciones de 90:15:10 seguido de 60:30:10, 45:55:10, 30:70:10) proporcionó el producto en forma de un sólido. Rendimiento combinado: 508 mg, 1.30 mmol, 56 %. CLEM m/z 390.2 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDC ) d 2.08 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.8-4.2 (m muy a, 4H), 6.72-6.76 (m, 2H), 7.17-7.24 (m a, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H).

EJEMPLO 9 r4-(Metilamino)-5-(1-metil-5-r4-(trifluorometil)fen¡n-1H-pirazol-4- il)imidazor5,1-flri,2,41triazin-7-inmetanol Se incubó /N/,7-dimetil-5-{1-metil-5-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-1/-/-pirazol-4-il}imidazo[5,1- ][1 ,2)4]triazin-4-am¡na, a una concentración de sustrato de 50 µ?, durante 1 hora con microsomas de hígado de rata y NADPH (1 mM) (concentración de la proteína 21.1 mg/ml; volumen de incubación 25 mi). Se extrajeron incubaciones con 4 volúmenes de acetonitrilo. Después de la centrifugación a 3400 rpm, el sobrenadante se evaporó a 25 °C en un Turbovap. El residuo se reconstituyó con acetonitrilo acuoso al 5 y se sometió a purificación por HPLC preparativa de fase inversa (Columna: Zorbax Rx-C8 [Agilent], 250 x 9.6 mm, 5 pm; Fase móvil A: formiato amónico acuoso 5 mM, pH 3; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 10 % al 90 %; detección UV a 254 mm). Las fracciones que contenían el metabolito M+ 6 se secaron para proporcionar el producto en forma de un sólido. EM m/z 404 (M+H). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) d 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (c a, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1 H).

EJEMPLO 10 7-M9til-A/-(metil-d^^5- -metH-5-r4-(trifluorometinfenin-1H-pirazol-4- il>imidazof5,1 -fin ,2,41triaz¡n-4-amina Etapa 1. Síntesis de 7-metil-5-{1-metil-5-[4-(trifluoromet¡nfenil1-1 V-pirazol-4-il)imidazor5,1- in,2,41triazin-4(3 -/)-ona Se combinaron 5-(5-bromo-1-metil-1H-p¡razol-4-il)-7-metilimidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazin-4(3H)-ona (200 mg, 0.647 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (96 %, 128 mg, 0.647 mmol), tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio (0) (60.1 mg, 0.052 mmol) y carbonato sódico (206 mg, 1.94 mmol) en etanol (4 mi) y se sometieron a radiación por microondas a 130 °C durante 45 minutos, después se calentaron a 100 °C durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: [metanol al 5 % / trietilamina al 5 % / acetato de etilo al 90 %] del 50 % al 100 % en heptano) para proporcionar el producto. Rendimiento: 90 mg, 0.24 mmol, 37 %. CLEM m/z 375.4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 2.47 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.56 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.71 (d a, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).

Etapa 2. Síntesis de 7-metil-A/-(metil-dj)-5-(1-metil-5-[4- (trifluorometil)fenill-l /- -pirazol-4-il)imidazo[5, 1 -f] ^ ,2.41triazin-4-amina Se convirtió 7-metil-5-{1 -metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-4-¡l}imidazo[5,1-r][1 l2,4]triazin-4(.3/-/)-ona en el producto de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1 ,5-/][1 ,2,4]triazina en el Ejemplo 2, con la excepción de que se usó metil-c/3-amina en lugar de clorhidrato de azetidina. En este caso, la reacción se trató mediante eliminación del disolvente al vacío, seguido de la adición de agua y extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: [metanol al 5 % / trietilamina la 5 %/ acetato de etilo al 90 %] del 0 % al 100 % en heptano), proporcionando el producto en forma de un aceite gomoso. Rendimiento: 20 mg, 0.051 mmol, 42 %. CLEM m/z 391.4 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 2.57 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.51 (d a, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d a, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H) EJEMPLO 11 4-(Azetidin-1-il)-5-r5-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-in-7- metilimidazor5,1 -f]H, 2,4"|triazina Se disolvió 2,5-dicloro-3-fluoropiridina (98 %, 254 mg, 1.50 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (10 mi) en un tubo que puede cerrarse herméticamente. Se añadieron hexametildiestannano (99 %, 0.346 mi, 1.65 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99 %, 138 mg, 0.195 mmol) y trifenilarsina (97 %, 47.4 mg, 0.150 mmol); después, el tubo se enjuagó con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió dos veces a cromatografía sobre alúmina bálica (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20 % en heptano), proporcionando el producto. Rendimiento: 390 mg, 1.32 mmol, 88 %. CLEM m/z 296.0 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.34-0.49 (m, 9H), 7.29 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H).

Etapa 2. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-4-ill-7-metilimidazo[5.1-/iri .2,4ltriazina Se combinaron 4-(azetidin-1-il)-5-(5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-7-met¡lim¡dazo[5,1-/][1 ,2,4]triaz¡na (35 mg, 0.10 mmol) y 5-cloro-3-fluoro-2-(trimetilstannil)piridina (59.5 mg, 0.202 mmol) en tolueno (1 mi) en un tubo que puede cerrarse herméticamente y se trataron con diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (99 %, 3.50 mg, 0.0050 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y el lecho se lavó con acetato de etilo. Después de la retirada del disolvente del filtrado a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: metanol al 1 % en acetato de etilo) para proporcionar el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 20 mg, 0.050 mmol, 50 %. CLEM m/z 399.1 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.21-2.30 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.86-4.14 (m a, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.51-8.53 (m, 1 H).

EJEMPLO 12 4-(Azetidin-1-il)-5-{1-metil-5-r4-(trifluorometil)fenil1-1 H-pirazol-4- il)imidazoT5,1-/lH .2.41triazina. sal trifluoroacetato Etapa 1. Síntesis de 2-{f(4-metoxibencil)aminolmetile-nolhidrazincarboxilato de metilo.

Se disolvieron 2-(etoximetileno)hidrazincarboxilato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento de N. Shao y col., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6743-6746; 5.00 g, 34.2 mmol) y 4-metoxibencilamina (4.44 mi, 34.2 mmol) en etanol (20 mi) y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas, después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La filtración proporcionó el producto en forma de un sólido. Rendimiento: 4.80 g, 20.2 mmol, 59 %. R N 1H (400 MHz, CD3OD) d 3.69 (s a, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.27 (s a, 2H), 6.80 and 7.62 (2 s a, 1 H), 6.89 (d a, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m a, 2H).

Etapa 2. Síntesis de 2-r2-(5-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxoetin-2-formilhidrazincarboxilato de metilo.

Se combinaron 2-{[(4-metoxibencil)amino]metile-no}hidrazincarboxilato de metilo (3.28 g, 13.8 mmol), 2-bromo-1-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)etanona (3.90 g, 13.8 mmol) y carbonato sódico (1 .16 g, 13.8 mmol) en una mezcla de ?/,/V-diisopropiletilamina (99.5 %, 2.30 mi, 13.8 mmol) y acetonitrilo (30 mi). La reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas, momento en el que se añadió agua, y se continuó calentando durante 10 minutos. Después de eliminación del disolvente al vacío, el residuo acuosa se repartió entre agua y acetato de etilo (100 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 100 % en heptano) proporcionó el producto (1.20 g), contaminado con algunas impurezas. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa. CLEM m/z 319.0 (M+1). RMN H (400 MHz, CD3OD) d, picos de producto: 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.82 (s a, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H).

Etapa 3. Síntesis de f4-(5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-illcarbamato de metilo.

Se mezcló 2-[2-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxoetil]-2-formilhidrazincarboxilato de metilo (1.20 g, 3.76 mmol) con acetato amónico (1.16 g, 15.0 mmol), formamida (4 mi) y acetonitrilo (5 mi). La reacción se calentó a 130 °C y el acetonitrilo se dejó hervir durante 10 minutos. El calentamiento se continuó durante 4 horas más. Después de la adición de agua, la mezcla en bruto se extrajo ocho veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: [metanol al 10 % en acetato de etilo] del 0 % al 100 % en heptano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color rosáceo. Rendimiento: 800 mg, 2.67 mmol, 19 % en dos etapas. CLEM m/z 299.8 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 3.80 (s a, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H).

Etapa 4. Síntesis de 4-(5-bromo-1-metil-1 -/-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1 -amina.

Una mezcla de [4-(5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-¡midazol- 1-il]carbamato de metilo (400 mg, 1.33 mmol) y solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 1.33 mi, 1.33 mmol) se calentó a 100 °C durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla acuosa se extrajo cinco veces con 2-butanol y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en forma de un sólido de color beige. Rendimiento: 310 mg, 1.28 mmol, 96 %. RMN H (400 MHz, CD3OD) d 3.89 (s, 3H), 7.46 (d, J = 1 .2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H).

Etapa 5. Síntesis de 5-(5-bromo-1-metil-1/-/-pirazol-4-¡l)imidazor5,1-flri ,2,41triazin-4(3H)-ona.

Se combinaron acetato de formamidina (98 %, 132 mg, 1.24 mmol) y 4-(5-bromo-1-metil-1 -/-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1 -amina (300 mg, 1.24 mmol) en 2-butanol (10 mi) y se calentaron a 110 °C durante 3 horas. Se añadió más cantidad de acetato de formamidina (98 %, 132 mg, 1.24 mmol) y se continuó calentando durante 18 horas más. Después de enfriar la reacción, se añadieron agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar la amidina intermedia en forma de un sólido de color blanco (260 mg, 0.966 mmol). CLEM m/z 269.1 (M+1). Ésta se disolvió en 1 ,4-dioxano (4 mi) y se trató con 1 ,1 '-carbon¡lbis(1 /- ,2,4-triazor) (212 mg, 1.16 mmol); la reacción se calentó a 70 °C durante 18 horas, después se concentró a presión reducida. Después de la adición de diclorometano y metanol al residuo, la mezcla se filtró, el filtrado se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó (Gradiente: [90:5:5 de acetato de etilo/trietilamina/metanol] del 0 % al 100 % en heptano) para proporcionar el producto. Rendimiento: 55 mg, 0.19 mmol, 19 %. CLEM m/z 295.0 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 3.95 (s, 3H), 7.73 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H).

Etapa 6. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5.1-r1f1.2,4ltriazina (C8).

Se añadió oxicloruro de fósforo (0.046 mi, 0.503 mmol) a una mezcla de 5-(5-bromo-1-metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triaz¡n-4(3H)-ona (50 mg, 0.17 mmol) en tolueno (1 mi). Después de la adición de N,N-düsopropiletilamina (99.5 %, 0.149 mi, 0.84 mmol), la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se trató con azetidina (0.023 mi, 0.34 mmol). Después de 66 horas, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: metanol del 0 % al 10 % en acetato de etilo) para proporcionar C8. Rendimiento: 25 mg, 0.075 mmol, 44 %. CLEM m/z 336.1 (M+ ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 2.26-2.34 (m, 2H), 3.5-4.4 (m muy a, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.70 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H).

Etapa 7. Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-5-(1-metil-5-[4- (trifluorometil)fenill-l /- -pirazol-4-il)imidazof5, 1 -ft\ 1 ,2,41triazina, sal trifluoroacetato Se combinaron 4-(azetidin-1-il)-5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1 -f][1 ,2,4]triazina (15 mg, 0.045 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (9.50 mg, 0.0500 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)páladio (0) (4.6 mg, 0.0040 mmol) y carbonato sódico (9.5 mg, 0.090 mmol) en etanol (4 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 pm; Fase móvil A: TFA al 0.05 % en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B del 5 % al 100 %). Rendimiento: 4.5 mg, 0.01 1 mmol, 24 %. Tiempo de retención: 2.32 minutos (Columna: Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 pm; Fase móvil A: TFA al 0.05 % en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0.05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: lineal, B del 5 % al 95 % durante 4.0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto). CLEM m/z 400.2 (M+1).

PROCEDIMIENTO A Reacción de Suzuki en condiciones de microondas: síntesis alternativa de A/.7-dimetil-5-f 1 -metil-5-r4-(trifluorometil)fen¡n-1 H-pirazol-4- il>imidazor5.1 -fin ,2,41triazin-4-amina Se combinaron 5-(5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-il)-/V,7-dimet¡limidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 1.55 mmol), ácido [4-(trifluorometil)fenil]borónico (590 mg, 3.1 1 mmol), carbonato sódico (329 mg, 3.10 mmol), tetraquis(trífenilfosfina)paladio (0) (179 mg, 0.155 mmol) y etanol (10 mi) en un recipiente para microondas. La reacción se sometió a radiación por microondas a 130 °C durante 45 minutos a 200 W. La reacción se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Eluyente: tetrahidrofurano al 20 % en diclorometano) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 423 mg, 1.13 mmol, 73 %. CLEM m/z 388.2 ( +1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 2.62 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.46-5.53 (m, 1 H), 7.60 (cuadruplete AB a, JAB = 8 Hz, ???? = 48 Hz, 4H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).

PROCEDIMIENTO B Fluoración del grupo carbonilo: síntesis alternativa de 5-(5-G4 (difluorometiDfenin-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-A/.7-dimetilimidazor5,1 - flM ,2,41triazin-4-amina Etapa 1. Síntesis de 4-(1-metil-4-[7-metil-4-(metilamino)imidazo[5 -riri ,2,41triazin-5H Se combinaron 5-bromo-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-/\/,7-dimetilimidazo[5,1- ][1 ,2)4]triazin-4-amina (1.18 g, 3.66 mmol), ácido (4-formilfenil)borónico (604 mg, 4.03 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (423 mg, 0.366 mmol) y carbonato sódico (776 mg, 7.32 mmol) en etanol (20 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se eliminó al vacio y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: [18:1 :1 de acetato de etilo/metanol/trietilamina] del 0 % al 100 % en heptano) proporcionó el producto en bruto (900 mg), que se recogió directamente para la siguiente etapa. CLEM m/z 348.2 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3OD), únicamente picos de producto: d 2.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.51 (d a, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92 (d a, J = 8.5 Hz, 2H), 9.98 (s, 1 H).

Etapa 2. Síntesis de 5-{5-[4-(difluorometil)fenil1-1-metil-1 /-/-pirazol-4-il)-/\/,7-dimetilim¡dazo[5,1-f|f1 ,2,41triazin-4-amina Se disolvió 4-{1-metil-4-[7-metil-4-(metilamino)imidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazin-5-il]-1 /-/-pirazol-5-il}benzaldehído (de la etapa anterior, 900 mg) en diclorometano (8.6 mi) y se trató con trifluoruro de (dietilamino)azufre (0.34 mi, 2.6 mmol). Después de haber agitado la reacción durante 18 horas, se añadió más cantidad de trifluoruro de (dietilamino)azufre (0.40 mi, 3.0 mmol) y se continuó agitando durante 3 horas. A una carga más de trifluoruro de (dietilamino)azufre (0.40 mi, 3.0 mmol) le siguió 1 hora de agitación. Después, la reacción se diluyó con diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sódico, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío; la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: {18:1 :1 de acetato de etilo / metanol / trietilamina} del 0 % al 100 % en heptano) proporcionó el producto en forma de una espuma de color beige. Rendimiento: 370 mg, 1.00 mmol, 27 % en 2 etapas. CLEM m/z 370.1 (M+1 ). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 2.57 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.76 (t, J = 56.1 Hz, 1 H), 7.50 (cuadruplete AB a, JM = 8 Hz, ???? = 54 Hz, 4H), 7.74 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H).

TABLA 1 15 20 1. Se usó acetato de paladio (II) en lugar de dimero de alilcloruro de paladio (II). 2. En este caso, se usaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y triciciohexilfosfina en lugar de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y la reacción se realizó en 1 ,4-dioxano acuoso. 3. El intermedio 5-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil- H-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-4(3/-/)-ona se convirtió en 4-cloro-5-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-metil-1/-/-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazina con oxicloruro de fósforo; la reacción con azetidina de acuerdo con el procedimiento general para la preparación de C2 en el Ejemplo 4 proporcionó el producto. 4. C1 se convirtió en /V,7-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)¡m¡dazo[5,1-/][1 l2,4]tr¡az¡n-4-am¡na usando el procedimiento general para la preparación de C4 en el Ejemplo 3. La reacción con bis(trimetilsilil)amida de litio y dicarbonato de di-terc-butilo proporcionó metil[7-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[5,1-/7[1 ,2,4]triazin-4-il]carbamato de /ere-butilo, que se convirtió en el producto de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 7. 5. Se añadieron cloruro de cobre (I) (1 equivalente) y bromuro potásico (1 equivalente) a la reacción de Suzuki, que se realizó en 1 ,2-dimetoxietano. 6. En este caso, la reacción se realizó con un derivado de 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo, en lugar de un ácido borónico. 7. Esta preparación empleó 5-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)benzon¡tr¡lo, que se preparó a partir de 2-bromo-5-clorobenzonitrilo usando el procedimiento general para la preparación de C5 en el Ejemplo 6. 8. El bromuro de arilo necesario se preparó a partir de ácido 2-bromo-5-metilbenzoico por conversión del ácido carboxílico en un grupo ciano. 9. El bromuro de piridilo necesario se preparó a partir de 6-bromonicotinaldehído por tratamiento con trifluoruro de (dietilamino)azufre. 10. La síntesis se realizó con 2-bromo-5-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)piridina, que puede prepararse como se describe por M. Hatanaka y col., Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6763-6770 1 1. Este preparación empleó 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo, que se preparó a partir de 2-bromo-5-metilbenzonitrilo, usando el procedimiento general para la preparación de C5 en el Ejemplo 6. 12. El compuesto del Ejemplo 70 se hidrogenó sobre paladio en carbono, y la anilina resultante se sometió a una reacción de Sandmeyer usando nitrito de tere-butilo y bromuro de cobre(ll). 13. Se hizo reaccionar 1 -(difenilmetil)azetidin-3-amina con cloroformiato de metilo, seguido de hidrogenación sobre hidróxido de paladio, para proporcionar el reactivo de amina necesario. 14. El compuesto final se purificó usando uno de los siguientes procedimientos: a) HPLC de fase inversa; Columna: Waters Sunfire C18, 19 x 100 mm, 5 µpt, Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0.05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B del 5 % al 100 %; b) HPLC de fase inversa; Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, 5 m; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0.03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0.03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: B del 15 % al 100 %. 15. Condiciones de HPLC: Columna: Waters Atlantis dC18, 4.6 x 50 mm, 5 pm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0.05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0.05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: lineal, B del 5 % al 95 % durante 4.0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto.

TABLA 2 a) Determinación b) El valor representa la media geométrica de determinaciones de Cl Ensayos biológicos y datos Los compuestos de Fórmula I (y de Fórmulas la-lx) son útiles para modular o inhibir la actividad de la PDE2. Algunos compuestos de la invención son moduladores o inhibidores selectivos de la PDE2 en comparación con otros subtipos de receptores de la PDE. Por consiguiente, estos compuestos de la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o afección del sistema nervioso central tal como trastornos cognitivos, esquizofrenia y demencia en un mamífero, preferentemente un ser humano.

La expresión "inhibir la PDE2", como se usa en el presente documento, significa la prevención de o la reducción terapéuticamente significativa de la actividad de PDE2. Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto inhibe la actividad de la PDE2. Por ejemplo, ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la inhibición de la PDE2 pueden encontrarse en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0154931 (USSN 11/326,221 ) publicada el 13 de julio de 2006, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad. En general, se considera que una sustancia inhibe eficazmente la actividad de la PDE2 si posee un valor de CI50 menor que o aproximadamente de 10 µ?, preferentemente menor que o aproximadamente de 0.1 µ?.

Un "inhibidor selectivo de PDE2" puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de una sustancia para inhibir la actividad de PDE2 con respecto a su capacidad para inhibir enzimas PDE de las otras familias de PDE. Por ejemplo, puede ensayarse una sustancia para determinar su capacidad para inhibir la actividad de PDE2, así como las actividades de PDE1A, PDE1 B, PDE1C, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 y PDE11. En una modalidad, un inhibidor selectivo de PDE2 es un compuesto de la invención que para la inhibición de PDE2 posee una K¡ que es menor que o aproximadamente una décima parte el valor K¡ que la sustancia posee para la inhibición de cualquiera de otra enzima PDE. En otras palabras, el compuesto inhibe la actividad de la PDE2 al mismo grado a una concentración de aproximadamente una décima parte o menos que la concentración necesaria para la inhibición de cualquier otra enzima PDE.

Medición de la inhibición de la PDE2A3 humana recombinante mediante tecnología SPA En el presente ensayo, se determinó la actividad de las sustancias de ensayo sobre la enzima PDE2A3 de longitud completa humana usando el ensayo de escintilación por proximidad (SPA) con [3H]-GMPc (SPA) modificado a partir de las instrucciones TRKQ7 00 de Amersham (GE Healthcare, USA). La proteína PDE2A3 se obtuvo a partir de purificación con FLAG de células de insecto sf21 usando procedimientos de purificación por afinidad convencionales para esta etiqueta (anti-FLAG M2, Sigma Aldrich). En resumen, los ensayos SPA se realizaron usando perlas de silicato de itrio SAP PDE (Perkin Elmer RPNQ0024) que se unen preferencialmente al nucleótido lineal, GMP, en comparación con el nucleótido cíclico, GMPc. El producto 3H-GMP se detectó usando un contador de escintilación MicroBeta Wallac. Se seleccionó el tiempo de reacción con respecto a la cantidad de tiempo en la que la enzima hidroliza el 10-20 % de sustrato.

Antes de ensayar los compuestos representativos de la presente invención, el ensayo se validó usando, como controles, compuestos selectivos de PDE2 indicados en la bibliografía, eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil) adenina (EHNA) y BAY 60-7550 (Podzuweit y col., Isozyme selective inhibition of cGMP-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterases by erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine, Cell Signal, 7(7):733-8, 1995, Boess y col., Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP, synaptic plasticity and memory performance, Neuropharmacology, 47(7): 1081 -92, 2004). Los valores Cl50 obtenidos se encontraron 3X dentro de los valores de la bibliografía, 1.7 µ? para EHNA y 4.66 µ para BAY 60-7550. Los valores Cl50 correspondientes de los compuestos para la inhibición de las actividades de la PDE se determinaron a partir de las curvas concentración-efecto mediante regresión no lineal.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: "-A-R5" es: A1 R5 A2R5 A3R6 R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C-i-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Ci5), -alquil(Ci-C6)-OH, -alquil(C C6)-CN, -SF5, -CF3, -CHF2 y -CH2F; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquil^-Ce^R9, -NHR3, -N(R3)2, -0-alquil(C C6)-R9, -OR8, cicloalquilo(C3-Ci5), arilo(C6-C10), heterocíclico de 3 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros; en donde dichos cicloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico de 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente un doble enlace y de uno a dos grupos oxo (0=); y en los que dichos restos -alqu¡l(CrC6)-R9, -NHR3, -N(R3)2, -0-alquil(Ci-C6)-R9, -OR8, cicloalquilo(C3-Ci5), arilo(C6-Cio), heterocíclico de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), alcoxi(CrC6), halo y -CF3¡ cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquil(Ci-C6)-R9, -(C2-C6)alquenil-R9, -(C2-C6)alquinil-R9 y -(C3-C 5)cicloalquil-R9, o cuando R2 es -N(R3)2 ambos de dichos R3 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo (0=) y están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -0-alqu¡lo(Ci-C6), NH2, -NH-alquilo(CrC6), -N[alquil(Ci-C6)]2, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -O-(C=O)-R8, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -SR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R8)2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NH-(C=0)-N(R8)2, -N[alquil(d-C6)](C=0)-R8, -N[alquil(Ci-C6)](C=0)-OR8, -N[alquil(C1-C6)](C=O)-N(R8)2, cicloalquilo(C3-Ci5), arilo(C6-C10), heterocíclico de 3 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros; en los que dichos cicloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico de 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente un doble o triple enlace y de uno a dos grupos oxo (O=); cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloíd-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -CF3, -CHF2, -CH2F, y cicloalqu¡lo(C3-C15); cada R se selecciona independientemente del que consiste en hidrógeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C3-C4), alquinilo(C3 CF3, -CHF2, -CH2F y cicloalquilo(C3-C15); R5 es: R5g en las que n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo^-Ce), -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-alquilo(Ci-C6), -SF5l -CN, -alqu¡lo(Ci-C6)-CN, -N02, -(C=0)-R8, - (C=0)-OR8, -OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, NH2, -NH- alquilo(C C6), -N[alquil(C1-C6)]2, -NH-(C=0)-RB, -NH-(C=0)-ORa, -N[alquil(C C6)](C=0)-R8, -N[alquil(CrC6)](C=0)-OR8, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Ci5), heterociclico de 3 a 14 miembros, arilo(C6-Cto) y heteroarilo de 5 a 14 miembros; en los que dichos, cicloalquilo(C3-Ci5) y heterociclico 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente un doble enlace y de uno a dos grupos oxo (0=); cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquiloíd-Ce), alquenilo(C2-C4), alquinilo(C2-C6), -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-alquilo(C C6) y cicloalquilo(C3-Ci5); cada R8, siempre que aparezca, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquiloíC Ce), cicloalquilo(C3-Ci5), -CF3 y -CHF2; y cada R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-alquilo(CrC6), -CN, -alquil(Ci-C6)-CN, -N02, -(C=0)-R8, -(C=0)-OR8, -OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, NH2, -NH-alquilo(CrC6), -N[alquil(Ci-C6)]2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=O)-OR8, -Nfalqui d-C6)](C=0)-R8, -N[alquil(C1-C6)](C=0)-OR8, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Ci5), heterociclico de 3 a 14 miembros, arilo(C6-C-(o) y heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que dichos, cicloalquilo(C3-Ci5) y heterociclico de 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente un doble o triple enlace y de uno a dos grupos oxo (O=); y en los que cada uno de dichos restos cicloalquilo(C3-Ci5), heterociclico de 3 a 14 miembros, arilo(C6-Cio) y heteroarilo de 5 a 14 miembros puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo(CrC6), alcoxi(Ci-C6), halo y -CF3.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: "-A-R5" es: A1 R5 R1 es -alqu¡lo(C C6); R2 es -NHR3 o -N(R3)2; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -alquil(C1-C6)-R9, -alquenil(C2-C6)-R9, -alquinil(C2-C6)-R9 y -cicloalquil(C3-C15)-R9; o cuando R2 es -N(R3)2 ambos de dichos R3 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos grupos oxo (0=); y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -CN, -CF3, -CHF2> -CH2F, -OH, -0-alquilo(Ci-C6), NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N[alquil(C C6)]2, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), -(C=0)-R8, -(C=0)-OR8, -(C=0)-N(R8)2 -0-(C=0)-R8, -OR8, -0-(C=0)-OR8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2N(R8)2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -NH-(C=0)-N(R8)2, -N[alquil(C1-C6)](C=0)-R8, -N[alquil(Ci-C6)](C=0)-OR8, -N[alquil(C -C6)](C=0)-N(R8)2, cicloalquilo(C3-Ci5), arilo(C6-Ci0), heterocíclico de 3 a 14 miembros y heteroarilo de 5 a 14 miembros; en el que dichos, cicloalquilo(C3-Ci5) y heterocíclico de 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente un doble o triple enlace y de uno a dos grupos oxo (0=); R4 es hidrógeno; R a es alquilo(C C6); R5 es: en las que n es 0, 1 , 2, 3 ó 4.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula la:

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la Fórmula Ib:

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la Fórmula le:

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R5 es:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en - alquilo(CrC6)-R9, -NHR3, -N(R3)2 , -0-alquil(CrC6)-R9 y -OR8.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es -N(R3)2 o -NHR3.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es cicloalquilo(C3-C 5), arilo(C6-Ci0), heterocíclico de 3 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros; en el que dichos, c¡cloalqu¡lo(C3-Ci5) y heterocíclico de 3 a 14 miembros pueden contener opcionalmente uno o dos dobles o triples enlaces y de uno a tres grupos oxo (0=).

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF3, -CHF2 y -CH2F.

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en -(C=0)-R8, -(C=0)-OR8, -OR8, -0-(C=0)-N(R8)2, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, NH2, -NH-alquilo(CrC6), -N[alquil(Ci-C6)]2, -NH-(C=0)-R8, -NH-(C=0)-OR8, -O-(C=0)-N(R8)2, -N(alquil(Ci-C6))-(C=0)-R8 y -N(alquil(C C6))-(C=0)-OR8.

18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es alqu¡lo(d-C6) o cicloalquilo(C3-C15).

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), heterociclico de 3 a 14 miembros, arilo(C6-C-io) y heteroarilo de 5 a 14 miembros.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es: 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-[1-metil-5-(4-metilfenil)-1/-/-pirazol-4-il]imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1 -il)-7-metil-5-{1 -metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5, -r][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(4-clorofenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5, 1 -f\[\ ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(5-cloropiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazina; 5-{5-[4-(difluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-il}-/V,7-dimetilimidazo[5,1-/][1 ,2>4]triazin-4-amina; 7-metil-A/-(d3)metil-5-{1- metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5, 1 -f][1 ,2,4]triazin-4-amina; A/,7-dimetil-5-{1 -metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5,1- ][1 ,2l4]tnazin-4-amina; 4-(azetidin-1-il)-5-{5-[3-fluoro-5-(tnfluorometil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina; A/,7-dimetil-5-{1 -metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1 H-pirazol-4-il}imidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazin-4-amina; 4-(azetidin-1 -il)-5-{5-[4- (difluorometil)fenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5 ,1 - ][1 ,2,4]triazina; 4-(3-fluoroazetidin-1 -il)-7-metil-5-{1 -metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1 /-/-pirazol-4-il}imidazo[5,1-/)[1 ,2,4]triazina; 4-(azetidin-1-il)-5-[5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]tnazina; 4-(azetidin-1-il)-5-{5-[4-(difluorometoxi)fenil]-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il}-7-metilimidazo[5 ,1 ,2,4]triazina; 4-azetidin-1-il-7-metil-5-{1-metil-5-[5-(tnfluorometil)pirazin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazina; 4-azetidin-1-il-5-[5-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-7-metilimidazo[5,1-/][1 ,2,4]triazina; o A/,7-dimetil-5-{1-metil-5-[5-(trifluorometil)pirazin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1- ][1 l2,4]triazin-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. - El uso de un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para aliviar uno o más síntomas del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia en un ser humano.

22. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. - 4-(azetidin-1 -il)-7-metil-5-{1 -metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1/-y-pirazol-4-il}imidazo[5,1-r][1 ,2,4]triazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

24. - 4-(azetidin-1-il)-7-metil-5-{1-metil-5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4-il}imidazo[5,1-][1 ,2,4]triazina.

25. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 23 ó 24 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. - El uso de un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar la migraña.

27. - Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para aliviar uno o más síntomas del deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia en un ser humano.

28. - Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para tratar la migraña.