[go: up one dir, main page]

ES2637816T3 - Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10 - Google Patents

Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10 Download PDF

Info

Publication number
ES2637816T3
ES2637816T3 ES14727054.0T ES14727054T ES2637816T3 ES 2637816 T3 ES2637816 T3 ES 2637816T3 ES 14727054 T ES14727054 T ES 14727054T ES 2637816 T3 ES2637816 T3 ES 2637816T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
imidazo
triazin
tetrahydro
tetrahydrofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14727054.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Allen Chappie
Christopher John Helal
Bethany Lyn KORMOS
Jamison Bryce TUTTLE
Patrick Robert Verhoest
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
Application granted granted Critical
Publication of ES2637816T3 publication Critical patent/ES2637816T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A, junto con X y el átomo de carbono al que está unido, forma un arilo (C6-C10) o un resto heteroarilo de 5 a 10 miembros, en la que dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6, oxo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, halo, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5, -C(O)-OR5, -alquil (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6), un resto heterocíclico de 4 a 6 miembros, fenilo, y bencilo; X se representa por N o C; R1 se representa por alquilo C1-C6, arilo (C6-C10) o un resto heterocíclico de 5 a 6 miembros, en la que dicho resto alquilo, arilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, hidroxi, ciano, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -NH-C(O)R5, y -C(O)- OR5, cada uno de R2 y R3 se representa independientemente por hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; R4, si está presente, se representa opcionalmente por hasta 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en flúor, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, y; cada uno de R5 y R6 se representa opcional e independientemente por hidrógeno o alquilo C1-C6.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos por un experto.
Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que dos formas de cristal se producen en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero. Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica -véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Se hace referencia a todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de Fórmula I en la que uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menos requisitos de dosificación, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, acetona-d6, DMSO-d6. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Como se ha indicado anteriormente, todos los compuestos de Fórmula I contienen un resto de triazina en el que la posición 4 está sustituida con un resto piperidina o piperazina fusionado a un anillo A. Como se ha descrito anteriormente, A, junto con X y el átomo de carbono al que está unido, puede formar un resto heteroarilo de 5 a 10 miembros o un resto arilo de 6 a 10 miembros. Por razones de claridad, tanto X como el átomo de carbono al que está unido A deben incluirse en ese total numérico. Por ejemplo, si X es C, y A forma un resto arilo de 6 miembros (es decir, fenilo), entonces se representará por la estructura la a continuación.
imagen6
En una realización más específica de la invención, como se representa en la fórmula Ib a continuación, R2 se representa por metilo, R3 se representa por hidrógeno, y R4 está ausente. A, X y R1 son como se han definido anteriormente en la Fórmula I.
imagen7
En una realización más de la invención, como se representa en la fórmula Ic e Ic’ inmediatamente a continuación:
imagen8
R1 se representa por un resto de tetrahidrofurano como se representa, R2 se representa por metilo, R3 se representa
5 por hidrógeno y R4 está ausente. Cada uno de A y X es como se define en la Fórmula I. En una realización más específica de los compuestos de Fórmula Ic e Ic’, la combinación de A, X y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, flúor, 2-fluoroetoxi, ciano, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, y trifluorometilo. En una realización más específica de los compuestos de Fórmula Ic e Ic’, la combinación de A, X y el átomo de carbono
10 al que está unido forma un resto heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, y tiazol, en la que dicho resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi, metoxi, isopropilo, ciclopropilo, oxo, hidroxi, etoxi, fenilo, 2-trifluoroetilo, dimetilamino, ciclobutilmetilo, metilamino, y ciclopentilo.
15 En una realización más de la invención, como se representa en la fórmula Id inmediatamente a continuación:
imagen9
R1 se representa por un fenilo, como se describe, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, flúor, metoxi, y cloro, R2 se representa por metilo, R3 se representa por hidrógeno y R4 está ausente. Cada uno de A y X es como se define en la Fórmula I. En una 20 realización más específica de los compuestos de Fórmula Id, la combinación de A, X y el átomo de carbono al que está unido forma un anillo de fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, cloro, flúor, 2-fluoroetoxi, ciano, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, y trifluorometilo. Como alternativa, la combinación de A, X y el átomo de carbono al que está unido forma un resto heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirrol, pirazol, imidazol,
25 isoxazol, oxazol, isotiazol, y tiazol, en la que dicho resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi, metoxi, isopropilo, ciclopropilo, oxo, hidroxi, etoxi, fenilo, 2-trifluoroetilo, dimetilamino, ciclobutilmetilo, metilamino, y ciclopentilo.
Una realización más específica de la invención es el grupo de compuestos (o sus sales farmacéuticamente
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
una base adecuadamente fuerte y un reactivo de aminación, tal como óxido de (aminooxi)(difenil)fosfina, un derivado de O-benzoilhidroxilamina (Parlanti y col., Org. Lett. 2007, 9, 3821-3824), o ácido hidroxilamina-O-sulfónico, en un disolvente apropiado a temperaturas por debajo de 20 °C. El imidazol aminado resultante H se condensa en primer lugar con una imidoformamida apropiadamente sustituida J (es decir, R3 se representa por el mismo resto que se desea en el producto final) a temperaturas elevadas; después, una ciclación intramolecular espontánea proporciona la imidazotriazinona bromada K. El carbonilo de la imidazotriazinona K se transforma en el 1,2,4-triazol colgante con el fin de preparar el núcleo para desplazamientos nucleófilos a través de reacciones SNAr. Esta transformación se ha descrito previamente por Knutsen y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972-1999) 1985, (3), 621-630. El triazol colgante se incorpora a través de tratamiento del núcleo de triazinona K con oxicloruro de fósforo en presencia de 1H-1,2,4-triazol a temperaturas que varían de 20 °C a 200 °C para dar el intermedio L. El intermedio L experimenta fácilmente reacciones de desplazamiento de SNAr tras el tratamiento con aminas apropiadamente sustituidas C usando una gran diversidad de disolventes (tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tolueno, etc.), bases (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de cesio, etc.), y temperaturas (de 20 °C a 150 °C). Los compuestos finales de Fórmula I pueden generarse por la instalación mediada por metales de transición (reacción de Suzuki) de un grupo alquilo o arilo. La reacción de Suzuki emplea generalmente un material de partida halogenado, que se trata con una cantidad catalítica de una fuente de paladio, un ácido aril o alquil borónico o éster apropiadamente sustituido N (es decir, R1 se representa por el mismo resto que se desea en el producto final o una variante protegida del mismo), y una base en un disolvente apropiado a temperaturas de 20 °C a 200 °C. Se han publicado revisiones exhaustivas de esta química; véanse N. Miyaura y A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483 y Heravi y col., Tetrahedron 2012, 68, 9145-9178.
imagen11
Generación de intermedios de triazinona sustituidos
El Esquema 3 describe una ruta sintética potencial hasta el intermedio de imidazotriazinona descrito por A en el que R1 es arilo o heteroarilo como se ha definido anteriormente. La condensación de una α-bromoacetofenona P con el intermedio S genera una 4-fenil-1H-imidazol-1-amina sustituida Boc-protegida T. El material de partida de αbromoacetofenona P está disponible en el mercado o se prepara a través de bromación de una acetofenona adecuadamente sustituida O, mientras que el intermedio de amidrazona Boc-protegida S se genera en condiciones básicas a partir de hidrazinacarboxilato de terc-butilo Q y un intermedio etilo apropiadamente sustituido R. La eliminación de Boc del intermedio T se realiza en condiciones ácidas para generar el intermedio U. Se describe una exhaustiva revisión de la eliminación de Boc por Wuts, P.G.W. y Greene, T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006. El intermedio U se condensa con una sal imidamida apropiadamente sustituida V en un disolvente no nucleófilo polar apropiado a temperaturas de 20 °C a 200 °C para dar los intermedios representados por la estructura W. La imidazotriazinona A puede formarse mediante la adición de un equivalente carbonilo, tal como 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), 1,1’-carbonildi(1,2,4-triazol) (CTI), etc., a una mezcla preformada del intermedio W y una base en un disolvente apropiado a temperaturas de 20 °C a 200 °C. Se ha descrito una química similar al Esquema 3 por Helal y col., Imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazines for the Treatment of Neurological Diseases, documento US 20120214791 A1.
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
El Esquema 8 ilustra una ruta alternativa a los compuestos de fórmula SA4 y SA12. La 1H-pirazolo[3,4-c]piridina disponible en el mercado (SA13) puede estar opcionalmente sustituido con grupos alquilo como se describe en el Esquema 7 para dar los compuestos de fórmula SA14 y SA15. El anillo de piridina puede reducirse en condiciones similares a la reducción del anillo de piridina que se describe en el Esquema 6 para la síntesis de los intermedios SA4 y SA6. Los regioisómeros 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridina SA4 y SA12 pueden separarse usando procedimientos cromatográficos estándar.
imagen16
Pueden prepararse 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinas de fórmula SA21 y SA22 como se describe en el
10 Esquema 9. La síntesis del intermedio SA18 a partir de SA16 a través de SA17 se ha descrito en el documento US 2007/0232600. El intermedio SA18 puede estar opcionalmente sustituido para proporcionar SA19 y SA20 usando la química descrita en la síntesis del intermedio SA10 y SA11 en el Esquema 7. El grupo Boc puede eliminarse en condiciones ácidas, como se describe por Wuts, P.G.W. y Greene, T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006.
imagen17
El Esquema 10 se refiere a la preparación de pirazol aminas disustituidas de estructura general SA27 y SA28. Se ha descrito previamente una síntesis de enamina Boc-protegida SA23 por Osata y col., Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1433-1437. SA23 puede hacerse reaccionar con diversos cloruros de acilo BB’ en presencia de bases tales como N,N-diisopropiletilamina y piridina, a temperaturas <20 °C en disolventes apropiados para dar las β-dicetonas 5 SA24. El intermedio de β-dicetona SA24 puede experimentar condensación con las hidrazinas apropiadamente sustituidas OO en disolventes apropiados (tales como metanol, N,N-dimetilformamida, etc.) de 20 °C a 200 °C, para dar una mezcla regioisomérica de pirazoles SA25 y SA26. Los procedimientos cromatográficos estándar pueden usarse para separar el regioisómero SA25 de SA26. La retirada de los grupos protectores Boc de SA25 y SA26 para generar los intermedios SA27 y SA28 pueden conseguirse por tratamiento con ácidos en condiciones
10 convencionales.
Esquema 10
imagen18
El Esquema 11 ilustra una secuencia de reacción que puede usarse para obtener isoxazoles de estructura general SA31 y SA32. El intermedio de β-dicetona SA24 (véase Esquema 10) puede convertirse en los isoxazoles SA29 y
15 SA30 por tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base en un disolvente apropiado a temperaturas de 20 °C to 200 °C. La separación de los isómeros de isoxazol puede realizarse por técnicas cromatográficas estándar. La retirada del grupo protector Boc de SA29 y SA30 se realiza en condiciones ácidas, como se describe por Wuts, P.G.W. y Greene, T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006 para formar SA31 y SA32.
imagen19
El Esquema 12 representa una secuencia sintética que puede usarse para acceder a 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirazinas tales como la representadas por las estructuras generales SA36 y SA37. El intermedio SA33 puede prepararse como se describe por T. S. Mansour y col., Sol. Int. PCT WO 2006/130588. La reacción de SA33 con alquinos terminales QQ en un reactor de bomba sellado, a temperaturas >200 °C, da una mezcla regioisomérica de
imagen20
imagen21
SA56 por Strang y col., documento EP 1595 881. Las condiciones generales de reacción para fabricar las piridinas condenadas sustituidas con carbono, oxígeno y nitrógeno deseadas se describen en el Esquema 15 y pueden aplicarse a SA56 para generar SA57 y SA59 apropiadamente sustituidos. La retirada del grupo protector bencilo para generar el SA58 y SA60 deseados puede realizarse usando condiciones descritas por Wuts, P.G.W. y Greene,
T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006.
imagen22
El Esquema 17 se refiere a la síntesis de 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridinas de fórmula general SA65 y SA67. La síntesis del material de partida SA61 se ha descrito por Zhang y col., J. Comb. Chem. 2007, 9, 916. El tratamiento de SA61 con bromuro de bencilo seguido de un agente reductor tal como borohidruro sódico en un disolvente 10 adecuado proporciona SA62. El tratamiento de SA62 con un reactivo de cloración, tal como oxicloruro de fósforo, puro o en un disolvente adecuado, a temperaturas de 20 °C a 200 °C proporciona el intermedio de cloropiridina SA63. Usando cloropiridina SA63, junto con las condiciones generales descritas en el Esquema 15 para instalar el sustituyente de carbono, oxígeno, o nitrógeno apropiadamente sustituido, proporciona SA64 y SA66 protegidos con bencilo. La retirada del grupo protector bencilo puede realizarse usando condiciones descritas por Wuts, P.G.W. y
15 Greene, T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006 para generar SA65 y SA67.
imagen23
El Esquema 18 describe una síntesis posible de compuestos representados por la estructura SA73. El material de partida protegido con bencilo SA68 puede prepararse como se describe por Leese y col., ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 5-9. El tratamiento de SA68 con una fuente de bromo (bromo, N-bromosuccinimida, etc.) a temperaturas por 20 debajo de 20 °C en un disolvente apropiado tal como cloroformo puede dar como resultado compuestos monobromados representados por SA69. El Intermedio SA69 puede ciclarse para dar los compuestos tales como SA70
5
10
15
20
25
30
35
40
por tratamiento con 1,3,5-trioxano en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético a temperaturas de 20 °C a 100 °C. El grupo protector acetilo en SA70 puede eliminarse por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido potásico o ácidos fuertes tales como ácido clorhídrico a temperatura elevada para dar la amina SA71. Esta desprotección de acetilo se ha descrito por Wuts, P.G.W. y Greene, T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª Edición, 2006. La eliminación del bromo y el grupo bencilo de SA71 puede producirse simultáneamente a través de la hidrogenación catalizada por metal usando catalizador de paladio sobre carbono en una atmósfera de hidrógeno (atmosférica a 100 psi (689,48 kPa)) en un disolvente apropiado tal como metanol, para proporcionar SA72. SA72 puede alquilarse con alquilos halogenados apropiadamente sustituidos SS en presencia de base o a través de una reacción de Mitsunobu (Swamy y col., Chemical Reviews 2009, 109, 2551-2651) con alcohol RR’ para proporcionar la amina deseada SA73.
imagen24
Usos médicos y veterinarios
En un aspecto, se proporcionan en el presente documento los compuestos de Fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad inhibiendo una enzima PDE10. El uso, en general, comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I (o como alternativa una de la, Ib, Ic, Ic’ o Id) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar el trastorno o enfermedad. Un aspecto adicional es el uso de un compuesto como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad tratable por la inhibición de PDE10.
Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad enzimática de PDE10 y, por lo tanto, elevan los niveles de cAMP o cGMP en las células que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibición de la actividad enzimática de PDE10 puede ser útil para el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en las células. Los inhibidores de PDE10 también pueden ser beneficiosos en casos en los que la cantidad de cAMP
o cGMP por encima de los niveles normales produce un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 se pueden usar para tratar trastornos del sistema nervioso central y periférico, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastroenterólogicas, enfermedades endocrinológicas, enfermedades urológicas, etc.
Las indicaciones que se pueden tratar con los inhibidores de PDE10, ya sea en solitario o en combinación con otros fármacos, incluyen, pero sin limitación, las enfermedades que se cree son mediadas, en parte, por los ganglios basales, la corteza prefrontal y el hipocampo. Estas indicaciones incluyen psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, enfermedad de Huntington, trastorno obsesivo compulsivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo; impulsividad, adicción a las drogas, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHC), depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad de caudado o putamen, demencia y manía con enfermedades de caudado y enfermedades palidales, y compulsiones con enfermedad palidal.
Las psicosis son trastornos que afectan la percepción de la realidad de un individuo. Las psicosis se caracterizan por delirios y alucinaciones. Los compuestos de la presente invención son adecuados para su uso en el tratamiento de pacientes que presentan todas las formas de psicosis, incluyendo, pero sin limitación, esquizofrenia, esquizofrenia de aparición tardía, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia prodrómica y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia, así como para los déficits cognitivos y síntomas negativos. Otras indicaciones para los inhibidores de PDE10 incluyen psicosis resultantes del abuso de drogas (incluidas anfetaminas y PCP), encefalitis, alcoholismo, epilepsia, lupus, sarcoidosis, tumores cerebrales, esclerosis múltiple,
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
14
Ejemplo 10; C16 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,16 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,86-4,97 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 3,98-4,10 (m, 2H), 3,883,97 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 1H); IQPA m/z 396,1 [M+H]+
15
imagen62 Ejemplo 10; C17 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,16 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,91 (s, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por señal de agua), 4,24 (ddd, J = 8,6, 8,6, 4,1 Hz, 1H), 4,12-4,18 (m, 2H), 3,99-4,09 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 2H), 3,81 (2 singletes, 6H), 2,98-3,11 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,23 (m, 1H); IQPA m/z 396,0 [M+H]+
16
Ejemplo 10; C17 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,83 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,13 (s a, 2H), 4,04-4,32 (m, 5H), 3,92-4,00 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,19-2,30 (m, 1H), 1,34-1,40 (m, 4H); IQPA m/z 378,2 [M+H]+
17
Procedimiento A; C151 7,88 (s, 1H), 6,85 (cuadruplete AB, JAB = 8,4 Hz, ΔνAB = 16,7 Hz, 2H), 4,91 (s a, 2H), 4,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,19-4,27 (m, 1H), 3,89-4,07 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,76-3,85 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 2H), 2,68 (s a, 3H), 2,42-2,53 (m, 2H); 396,2
18
Ejemplo 10; C172 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,15 (s, 1H), 4,81 (s a, 2H), 4,19-4,29 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,99-4,08 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,99-3,14 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,61 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 2,19-2,29 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IQPA m/z 368,1 [M+H]+
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
19
Ejemplo 6 7,89 (s, 1H), 7,36 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d a, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s a, 2H), 4,27 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 4,17-4,24 (m, 1H), 3,98-4,06 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,71-3,80 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H); 367,1
20
Ejemplo 63 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 7,88 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,95 (d, mitad de cuadruplete AB, J = 15,9 Hz, 1H), 4,68 (dd, mitad de patrón ABX, J = 15,9, 1,5 Hz, 1H), 4,31 (dd a, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 8,3, 8,3, 5,1 Hz, 1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 3,8-3,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 13,2, 10,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,322,54 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 354,3
21
Ejemplo 10; P22 7,85 (s, 1H), 4,69 (s a, 2H), 4,14 (dd, J = 11,5, 3,3 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 5,7, 5,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (dd a, J = 12, 11 Hz, 2H), 3,16 (tt, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 5,7, 5,6 Hz, 2H), 2,87 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,19-2,31 (m, 2H), 1,75 (d a, J = 13 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H); IQPA m/z 396,4 [M+H]+
22
Ejemplo 10; C544 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,76 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,49-5,52 (m, 1H), 5,09 (cuadruplete AB, JAB = 16,3 Hz, ΔνAB = 19,8 Hz, 2H), 4,39-4,45 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,3-3,39 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por señal de disolvente), 3,17-3,25 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 3H), 1,31-1,35 (m, 4H); 378,1
23
Ejemplo 10; C16 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,19 (s, 1H), 5,01 (s a, 2H), 3,90-4,26 (m, 7H), 3,04-3,19 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H); 357,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
24
Ejemplo 10; C45 7,96 (s, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 4,23-4,47 (m a, 2H), 3,66-3,92 (m a, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,62 (m a, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,16 (m, 1H), 0,98-1,07 (m, 4H); IQPA m/z 398,1 [M+H]+
25
Ejemplo 2 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,05-8,07 (m, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 7,4 Hz, 1H), 7,20 (dd a, J = 9,3, 9,2 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,60 (s a, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,54-2,58 (m, 2H); 391,1
26
Ejemplo 10; C16, C48 7,89 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,71 (cuadruplete AB, JAB = 15,1 Hz, ΔνAB = 11,2 Hz, 2H), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 3,92-4,05 (m, 4H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,52-3,58 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 6,0, 5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 0,99-1,11 (m, 4H); IQPA m/z 366,1 [M+H]+
27
Ejemplo 6 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 7,89 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,89-4,20 (m, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,87 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,27-2,46 (m, 2H); 367,2
28
Ejemplo 65 7,96 (d a, J = 5,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,70 (d a, J = 5,2 Hz, 1H), 4,76 (cuadruplete AB a, JAB = 17,5 Hz, ΔνAB = 5,1 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 8,1, 8,1, 5,7 Hz, 1H), 3,96-4,08 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,01-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,39-2,50 (m, 2H); 367,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
29
Ejemplo 6 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30 (d a, J = 2,7 Hz, 1H), 4,85 (cuadruplete AB a, JAB = 17 Hz, ΔνAB = 8 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,96 (ddd, J = 8,1,8,0, 5,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79-3,88 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,023,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,202,26 (m, 1H); 367,1
30
Ejemplo 10; C172 7,90 (s, 1H), 4,69 (cuadruplete AB, JAB = 15,2 Hz, ΔνAB = 14,5 Hz, 2H), 4,14-4,22 (m, 2H), 3,83-4,05 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 1 H), 3,06-3,16 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,28-2,46 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
31
Ejemplo 10; C172,6 7,89 (s, 1H), 4,66 (cuadruplete AB, JAB = 15,1 Hz, ΔνAB = 14,5 Hz, 2H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,84-4,06 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,11-3,16 (m, 2H), 2,75 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,28-2,47 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
32
Ejemplo 10; C172,6 7,88 (s, 1H), 4,52-4,63 (m, 2H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,89-4,07 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,282,49 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
33
Ejemplo 10; C172,7 7,89 (s, 1H), 4,63 (cuadruplete AB a, JAB = 15 Hz, ΔνAB = 14 Hz, 2H), 4,14-4,23 (m, 2H), 3,85-4,06 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,10-3,15 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,38 (s a, 3H), 2,28-2,48 (m, 2H)
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
34
Ejemplo 10; C172,7 7,88 (s, 1H), 4,50-4,61 (m, 2H), 4,15-4,23 (m, 2H), 3,91-4,07 (m, 4H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,28-2,50 (m, 2H), 2,25 (s, 3H)
35
Ejemplo 68 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 7,88 (s, 1H), 4,76 (cuadruplete AB a, JAB = 16,5 Hz, ΔνAB = 16,0 Hz, 2H), 4,47 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 7,5, 7,4 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 8,3, 8,3, 4,7 Hz, 1H), 3,824,13 (m, 5H), 3,01-3,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,44-2,5 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 396,3
36
Ejemplo 69 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 7,88 (s, 1H), 7,66 (t, JHF = 71,6 Hz, 1H), 4,83 (cuadruplete AB a, JAB = 17,0 Hz, ΔνAB = 9,6 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,10-4,20 (m, 2H), 3,81-4,07 (m, 4H), 3,05-3,19 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,442,54 (m, 1H), 2,27-2,38 (m, 1H); 418,3
37
Procedimiento B; C1710 1,53 minutos11; 382,3
38
Procedimiento B; C1712 1,46 minutos11; 366,3
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
39
Ejemplo 35 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,81 (s, 1H), 4,63 (cuadruplete AB a, JAB = 16,7 Hz, ΔνAB = 13,1 Hz, 2H), 4,13 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 8,2, 8,1, 5,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82-4,00 (m, 4H), 3,71-3,80 (m, 1H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,992,06 (m, 1H), 0,98-1,04 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H); 408,3
40
Ejemplo 38; C613 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,01 (s, 1H), 7,68 (ddd, J = 7,6, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dddd, J = 8,3, 7,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 10,0, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,40 (s a, 2H), 4,00 (s muy a, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,02-2,09 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 0,951,04 (m, 4H); 416,2
41
Ejemplo 40; C17 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,84 (s, 1H), 4,66-4,76 (m, 2H), 4,10 (dd, J = 7,6, 7,5 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J = 8,1,8,0, 5,4 Hz, 1H), 3,83-4,01 (m, 4H), 3,75-3,83 (m, 1H), 2,95-3,09 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,21-2,38 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 1H), 0,94-0,99 (m, 4H); 392,3
42
Ejemplo 10; C6 7,96 (s, 1H), 7,64-7,73 (m a, 1H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,08 (dd a, J = 9, 9 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,15 (s a, 1H), 4,50 (s a, 2H), 3,84-3,90 (m a, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,74 (s a, 3H), 2,65-2,72 (m a, 2H); IQPA m/z 420,0 [M+H]+
43
Ejemplo 10; C62 7,90 (s, 1H), 7,67 (ddd, J = 7,6, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,6, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 10,0, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,23 (s a, 2H), 3,6-4,4 (m muy a, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,62-2,7 (m a, 2H), 2,57 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 7,0 Hz, 6H); IQPA m/z 406,1 [M+H]+
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
44
Ejemplo 10; C17, C50 y C4914 7,87 (s, 1H), 4,68 (cuadruplete AB, JAB = 14,7 Hz, ΔνAB = 15,9 Hz, 2H), 4,16-4,23 (m, 2H), 3,874,04 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 6,1, 5,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,33-2,44 (m, 2H), 1,6-1,70 (m, 1H, supuesto; parcialmente oscurecido por pico de agua), 0,97-1,02 (m, 2H), 0,62-0,67 (m, 2H); 380,4
45
Ejemplo 10; C542 7,88 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 8,1, 6,5 Hz, 1H), 5,06 (d a, J = 15 Hz, 1H), 4,60 (d a, J = 15 Hz, 1H), 4,494,55 (m, 1H), 4,16-4,23 (m, 1H), 3,91 (ddd, J = 8,1, 8,0, 5,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (ddd, J = 13,2, 9,5, 4,6 Hz, 1H), 3,06 (ddd a, J = 16, 9,5, 5 Hz, 1H), 2,96 (septuplete, J = 7,0 Hz, 1H), 2,78 (ddd a, J = 16, 4, 4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 1 H), 2,03-2,21 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H)15; 382,1
46
Ejemplo 10; C6, C30 7,97 (s, 1H), 7,66 (ddd, J = 7,6, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,9, 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,35 (s a, 2H), 3,83-3,96 (m a, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 1H), 0,79-0,94 (m, 4H); 391,0
47
C1716 8,50 (d a, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,83 (s a, 2H), 4,15-4,22 (m, 2H), 3,97-4,11 (m, 4H), 3,69-3,79 (m, 1H), 3,22-3,35 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,30-2,47 (m, 2H); IQPA m/z 336,7 [M+H]+
48
Ejemplo 10; P32 1H RMN (500 MHz, CDCl3), δ 7,83 (s, 1H), 4,64 (s a, 2H), 3,97 (dd, J = 5,9, 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,93 (dd a, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,202,32 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 354,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
49
Ejemplo 7; C3517 7,94 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 4,18 (s a, 2H), 3,92-3,98 (m a, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,642,70 (m a, 2H), 2,27 (c a, J = 7,6 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IQPA m/z 403,6 [M+H]+
50
Ejemplo 10; C16, P1 1H RMN (500 MHz, CDCl3), δ 7,92 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 5,02 (cuadruplete AB, JAB = 17,0 Hz, ΔνAB = 12,8 Hz, 2H), 4,43-4,54 (m, 2H), 4,27 (ddd a, J = 14, 6, 5 Hz, 1H), 4,15-4,22 (m, 2H), 3,96-4,13 (m, 3H), 3,64-3,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32-2,44 (m, 2H); 394,1
51
C1616 1H RMN (500 MHz, CDCl3), δ 7,88 (s, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,22 (s a, 1H), 4,77 (s a, 2H), 4,15-4,21 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,88-3,97 (m, 2H), 3,663,73 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,392,47 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H); 404,6
52
Ejemplo 10; C1718 1,64 minutos19; 394,1
53
Ejemplo 10; C6, C40 7,96 (s, 1H), 7,63 (ddd, J = 7,6, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dddd, J = 8,2, 7,4, 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 9,9, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,36-4,39 (m, 2H), 3,76-3,89 (m a, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,35-2,43 (m a, 2H), 1,93-2,00 (m, 1H), 0,99 (d a aparente, J = 6,7 Hz, 4H)
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
54
Ejemplo 10; P3, C40 7,87 (s, 1H), 4,66 (s a, 2H), 3,91-3,96 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 2H), 2,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 1,021,08 (m, 4H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 353,6
55
Ejemplo 10; P3 1H RMN (500 MHz, CDCl3), δ 8,36 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,98 (dd, J = 6,1, 6,0 Hz, 2H), 3,15 (dd, J = 6,0, 5,9 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 1,11-1,14 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 364,1
56
C1620 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,63 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,22-4,29 (m, 2H), 4,02-4,19 (m, 3H), 3,91-3,98 (m, 2H), 3,19-3,3 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,17-2,28 (m, 2H), 1,24 (d a, J = 6,1 Hz, 2H), 1,15 (d a, J = 6,2 Hz, 2H); IQPA m/z 378,1 [M+H]+
57
C152,20 1H RMN (400 MHz, CD3OD), δ 8,16 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,85-4,28 (m, 7H), 3,79 (s, 3H), 2,93-3,09 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,70 (c, J = 7,7 Hz, 2H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 1,22 (t, J = 7,7 Hz, 3H); IQPA m/z 368,1 [M+H]+
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
58
Ejemplo 10; C15 1H RMN (400 MHz, CD3OD δ 8,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,24 (ddd, J = 8,5, 8,5, 4,0 Hz, 1H), 4,00-4,17 (m, 4H), 3,89-3,96 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,03-3,16 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H); IQPA m/z 366,1 [M+H]+.
59
Ejemplo 10; P2 7,88 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,12 (dd a, J = 11,2, 3,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H, supuesto; parcialmente oscurecido por señal de metilo), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (dd a, J = 12, 12 Hz, 2H), 3,15 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (dddd, J = 13, 12, 12, 4 Hz, 2H), 1,75 (d a, J = 13,3 Hz, 2H); 410,4
60
Procedimiento A; P21 7,86 (s, 1H), 6,86 (cuadruplete AB, JAB = 8,4 Hz, ΔνAB = 22,3 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,14 (dd a, J = 11, 4 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,21 (tt, J = 11,6, 3,5 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,23 (dddd, J = 13, 12, 12, 4 Hz, 2H), 1,83 (d a, J = 13 Hz, 2H); 410,4
61
Ejemplo 10; P2 8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,12 (dd a, J = 11,5, 4 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,52 (dd a, J = 12, 12 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,10 (tt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,192,30 (m, 3H), 1,73 (d a, J = 13,3 Hz, 2H), 1,11-1,16 (m, 2H), 1,06-1,11 (m, 2H); IQPA m/z 392,2 [M+H]+
62
Ejemplo 10 7,94 (s, 1H), 7,26-7,38 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 6,06,3 (s muy a, 1H), 4,2-4,5 (m a, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,6-3,9 (m a, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,432,64 (m a, 2H), 2,30 (s, 3H); IQPA m/z 416,1 [M+H]+
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ (ppm); CLEM, ión observado m/z [M+H]+ o tiempo de retención de HPLC (minutos); CLEM m/z [M+H]+ (a menos que se indique otra cosa)
63
Ejemplo 10; C16 1H RMN (400 MHz, CD3OD), δ 8,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,92-4,27 (m, 7H), 3,21-3,28 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H); 338,0
64
Ejemplo 10; P3 1H RMN (500 MHz, CDCl3), δ 7,84 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,95 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,02 (dd, J = 5,9, 5,6 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 382,1
1.
La cadena lateral amina puede prepararse de acuerdo con C. Lamas y col., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 38653868, seguido de reducción del resto imina usando borohidruro sódico en metanol.
2.
La cadena lateral amina se preparó de acuerdo con el procedimiento general de W. T. Ashton y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258.
3.
La (4S)-1,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina necesaria se preparó de la siguiente manera. La reacción de C8 a temperatura elevada con trimetilboroxina en presencia de carbonato sódico y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) proporcionó 1,4-dimetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. Este material se redujo usando el procedimiento descrito para la síntesis de C9 a partir de C8 en el Ejemplo 2; el producto se sometió a cromatografía de fluidos supercríticos para separar los enantiómeros (Columna: Chiral Technologies, Chiralpak IC, 5 µm; eluyente: 4:1 de dióxido de carbono/metanol). El segundo enantiómero de elución se recogió y se usó para la síntesis del Ejemplo 20. La estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente.
4.
La sal clorhidrato del producto se generó usando una solución de cloruro de acetilo en metanol.
5.
Se convirtió 4-yodo-2-metoxipiridin-3-carbaldehído en 1-metoxi-2,7-naftiridina usando los procedimientos descritos por A. Numata y col., Synthesis 1999, 306-311. La hidrogenación posterior en ácido acético, en catalizadores de óxido de platino (IV), proporcionó la 8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina necesaria.
6.
Se sintetizó como una mezcla de los Ejemplos 31 y 32. La separación a través de cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies, Chiralcel OJ-H, 5 µm; eluyente: 3:1 de dióxido de carbono/metanol) proporcionó el Ejemplo 31 como el primer isómero de elución y el Ejemplo 32 como el segundo isómero de elución.
7.
Se sintetizó como una mezcla de los Ejemplos 33 y 34. La separación a través de cromatografía de fluidos supercríticos (Columna: Chiral Technologies, Chiralcel OJ-H, 5 µm; eluyente: 3:1 de dióxido de carbono/metanol) proporcionó el Ejemplo 33 como el primer isómero de elución y el Ejemplo 34 como el segundo isómero de elución.
8.
4-Hidroxi-2-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo, que puede prepararse usando el procedimiento general de E. Kretzschmar y P. Meisel, Pharmazie 1988, 43, 475-476, se convirtió en 4-cloro-2-metil7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo a través del tratamiento con oxicloruro de fósforo. El desplazamiento de cloruro con etóxido sódico se siguió de la eliminación hidrogenolítica del grupo protector, proporcionando la 4-etoxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina necesaria.
9.
Se hizo reaccionar 4-hidroxi-2-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo (véase la nota al pie 8) con cloro(difluoro)acetato sódico y carbonato de cesio para generar 4-(difluorometoxi)-2-metil-7,8dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo; la eliminación hidrogenolítica del grupo protector proporcionó la 4-(difluorometoxi)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina necesaria.
10.
La amina necesaria puede prepararse de manera análoga a la síntesis descrita en la nota al pie 8.
11.
Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters Atlantis dC18, 4,6 x 50 mm, 5 µm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente:
5,0% al 95% de B, lineal durante 4,0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto.
12.
Se hizo reaccionar 4-cloro-2-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo (véase la nota al pie 8) con ácido metilborónico y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) para generar 2,4-dimetil-7,8dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo; la eliminación hidrogenolítica del grupo protector proporcionó la 2,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina necesaria.
13.
En este caso, el grupo protector benciloxicarbonilo se retiró a través del uso de yoduro de trimetilsililo.
14.
Este Ejemplo se preparó usando una mezcla de C50 y C49. Los isómeros del producto final se separaron por HPLC (Columna: Chiralcel OJ-H; Fase móvil: 3:1 de dióxido de carbono/metanol). El Ejemplo 44 era el primer isómero de elución. La regioquímica se asignó como se muestra, a base de experimentos NOE.
15.
Los datos de RMN se obtuvieron sobre la base libre, antes de la generación de la sal clorhidrato.
16.
La etapa final en la síntesis se realizó en un reactor de microondas usando N,N-diisopropiletilamina en acetonitrilo.
17.
Las dos etapas finales en este caso se realizaron en un reactor de microondas a 150 °C. El catalizador usado en la etapa final era [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), y el rendimiento total para estas dos etapas era menor del 5 %.
18.
La amina en este caso puede prepararse por el procedimiento de B. T. Shireman y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2103-2108, seguido de la eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo.
19.
Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 5 µm; Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: 5,0% al 95% de B, lineal durante 4,0 minutos; Caudal: 2 ml/minuto).
20.
La etapa final se realizó a través de una condensación usando hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
Tabla 7. Estructuras, Procedimiento de preparación y datos fisicoquímicos para los Ejemplos 65 -175.
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
65
C61 361,2
66
C61 391,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
67
C61,2 404,2
68
imagen63 C61,3 391,1
69
C61 391,2
70
Ejemplo 6 367,3
71
C61 391,0
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
72
Ejemplo 6 351,1
73
Ejemplo 6; C6 375,1
74
Ejemplo 64 377,1
75
Ejemplo 6; C64 401,0
76
Ejemplo 10; C16 341,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
77
C545,6 396,0
78
C577, C305 367,1
79
imagen64 C577,5 378,2
80
C577,5,8 368,2
81
C577,5 357,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
82
C577,5 396,2
83
C567,5,6 396,2
84
Ejemplo 10; C168 354,1 (IQPA)
85
Ejemplo 10; C168 382,1 (IQPA)
86
Ejemplo 10; C178 382,1 (IQPA)
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
87
Ejemplo 10; C16 366,1 (IQPA)
88
Ejemplo 69 420,1
89
Ejemplo 69 446,1
90
Ejemplo 6; C69 470,0
91
Ejemplo 2; C17 368,2
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
92
Ejemplo 2 392,2
93
Ejemplo 10; C178 354,4
94
Ejemplo 10; P3, C30 353,1
95
Ejemplo 10; P2 351,1
96
Ejemplo 3; C16 336,7 (IQPA)
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
97
Ejemplo 3; P3 322,8 (IQPA)
98
Ejemplo 10; C1610 366,1 (IQPA)
99
Ejemplo 10; C16 340,2 (IQPA)
100
Ejemplo 10; C1611 368,3 (IQPA)
101
C1512,8 354,2
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
102
Procedimiento A; P2, P1 408,1
103
Procedimiento A; P28 368,2
104
Procedimiento A; P28 396,2
105
Procedimiento A; P28 382,2
106
Ejemplo 10; P28 382,2 (IQPA)
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
107
Procedimiento A; P28 368,2
108
Procedimiento A; P28 382,2
109
Procedimiento C; C6, P1 418,2
110
Procedimiento C; C6 362,1
111
Ejemplo 2 376,4
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
112
Procedimiento C; C68 392,2
113
Procedimiento C; C68 378,2
114
Procedimiento C; C6 381,2
115
Procedimiento C; C68 378,2
116
Procedimiento C; C6 374,2
Procedimiento de preparación; Fuente de
Ejemplo Número
Estructura
CLEM m/z [M+H]+
materiales de partida no comerciales
imagen65
117
Procedimiento C; C68
392,2
imagen66
118
Ejemplo 6; C68
432,2
imagen67
119
Procedimiento C13,8
426,1, 428,1
imagen68
120
Procedimiento C13,8
426,1, 428,1
imagen69
121
Procedimiento C13,8
412,1, 414,1
imagen70
122
Procedimiento C; C913
398,1, 400,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
123
Procedimiento B; C614 420,1
124
Procedimiento B; C615 406,1
125
Procedimiento B; C616 442,1
126
Procedimiento B; C615 420,1
127
Procedimiento B; C1715 382,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
128
Procedimiento B; C1715 385,2
129
Procedimiento B; C1715 396,1
130
imagen71 Procedimiento B; C617 390,2
131
Procedimiento B; C618 404,2
132
Procedimiento B; C1714 385,3
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
133
Procedimiento B; C1718 380,3
134
Ejemplo 2; C17 352,2
135
Ejemplo 2; C614 432,1
136
imagen72 Ejemplo 2; C619 430,2
137
Ejemplo 2; C1719 406,3
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
138
Ejemplo 2; C6 375,3
139
Ejemplo 2; C17 351,3
140
Ejemplo 2; C616 468,1
141
Ejemplo 2; C1716 444,3
142
Ejemplo 2; C615 432,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
143
Ejemplo 2; C1715 408,2
144
Ejemplo 2; C1715 411,1
145
imagen73 Ejemplo 2; C615 435,1
146
Ejemplo 2; C615 435,1
147
Ejemplo 2; C615 446,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
148
Ejemplo 2; C1715 422,1
149
Ejemplo 2; C615 446,1
150
Ejemplo 2; C1715 422,1
151
Ejemplo 2; C6 361,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
152
C171,20 366,2
153
C61,20 390,1
154
C171,21 377,2
155
imagen74 Ejemplo 2; C17 350,3
156
C6, C271 390,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
157
Ejemplo 2; C17 405,1
158
Ejemplo 2; C1714 422,1
159
Ejemplo 2; C6 429,0
160
Ejemplo 2; C614 446,1
161
Ejemplo 2; C1721 377,1
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
162
Ejemplo 2; C621 401,0
163
imagen75 Ejemplo 2; C1721 351,1
164
Ejemplo 2; C621 375,0
165
Ejemplo 2; C17 354,1
166
Ejemplo 2; C6 378,0
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
167
Ejemplo 6; C1722 354,1
168
Ejemplo 6; C622 378,0
169
Ejemplo 2; C17 382,1
170
Ejemplo 6: C1723 408,1
171
Ejemplo 6; C17 338,2
172
imagen76 Ejemplo 1; C6 378,2
Ejemplo Número
Estructura Procedimiento de preparación; Fuente de materiales de partida no comerciales CLEM m/z [M+H]+
173
Ejemplo 2; C1715 411,1
174
Ejemplo 2; C17 394,2
175
Ejemplo 2; C6 418,3
1.
El acoplamiento final se realizó usando carbonato de cesio en dimetilsulfóxido a 50 °C.
2.
Se preparó N,N-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-amina a través de la reacción de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina con dimetilamina, seguido de hidrogenación para retirar el grupo protector.
3.
Véase la nota al pie 5 en la Tabla 6.
4.
Se sometió 2-cloro-1,7-naftiridina a una reacción de Suzuki con ácido ciclopropilborónico; el producto se hizo reaccionar con bromuro de bencilo, y después se redujo con borohidruro sódico para proporcionar 7-bencil-2ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina. La eliminación del grupo protector con carbonocloridato de 1-cloroetilo proporcionó 2-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina.
5.
El acoplamiento se realizó en un reactor de microondas usando N,N-diisopropiletilamina en acetonitrilo.
6.
La 7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona se convirtió en el triazol correspondiente con oxicloruro de fósforo.
7.
La estereoquímica absoluta de este intermedio o su precursor se asignó arbitrariamente.
8.
La cadena lateral amina se preparó, o podía prepararse, de acuerdo con el procedimiento general de W. T. Ashton y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2253-2258.
9.
La reacción de 4-oxo-3-(trifluoroacetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con la amidina apropiada seguido de la eliminación del grupo protector, proporcionó la 2-subescala-4-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina.
10.
Una mezcla de C46 y C47 se desprotegió y se usó en la síntesis de este Ejemplo. Los regioisómeros del producto final se separaron por cromatografía sobre gel de sílice.
11.
Se condensó (3E)-3-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo con propan-2-ilhidrazina; la eliminación del grupo protector proporcionó 2-(propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina.
12.
La etapa final se realizó a través de una condensación usando hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio y N,N-diisopropiletilamina.
13.
Se preparó 5-(2-Cloro-4-fluorofenil)-7-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina de manera similar a C6 en el Ejemplo 1, empleando 2-bromo-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanona.
14.
El 4-hidroxi-2-metil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo, que puede prepararse usando el procedimiento general de E. Kretzschmar y P. Meisel, Pharmazie 1988, 43, 475-476, en 4-cloro-2-metil-7,8dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo a través del tratamiento con oxicloruro de fósforo. El desplazamiento de cloruro con el alcóxido sódico apropiado se siguió de la eliminación hidrogenolítica del grupo protector, proporcionando la 4-alcoxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina necesaria. Los compuestos
5
10
15
20
25
30
35
relacionados con otros grupos alquilo en la posición 2 pueden prepararse de manera similar.
15.
El 4-hidroxi-2-alquil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo (véase la nota al pie 14) se hizo reaccionar con carbonato de cesio y el haluro de alquilo apropiado; la eliminación de benciloxicarbonilo proporcionó la amina necesaria.
16.
El 4-hidroxi-2-alquil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo (véase la nota al pie 14) se hizo reaccionar con cloro(difluoro)acetato sódico y carbonato de cesio, seguido de la eliminación del grupo protector, para proporcionar la amina.
17.
Véase la nota al pie 12 en la Tabla 6.
18.
4-Oxo-3-propanoilpiperidin-1-carboxilato de bencilo, preparado de manera similar a C28 en el Ejemplo 6, se condensó con clorhidrato de etanimidamida; la desprotección proporcionó la 4-etil-2-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina necesaria.
19.
4-cloro-2-ciclopropil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de bencilo, que se fabricó usando la ruta general descrita en la nota al pie 14, se hizo reaccionar con bromuro de etilmagnesio en catálisis de [1,2bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel (II). Tras la desprotección, la 2-ciclopropil-4-etil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3d]pirimidina necesaria se aisló.
20.
6-Bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina se hizo reaccionar con metilamina; la desprotección proporcionó N-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-amina.
21.
Una reacción de Suzuki entre 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina y el ácido borónico apropiado, seguido de desprotección, proporcionó la 2-sustituida-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina. Se empleó una química similar para otros regioisómeros.
22.
Véase la nota al pie 3 en la Tabla 6.
23.
Se alquiló 1H-pirazolo[3,4-c]piridina con 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano, después se redujo a través de hidrogenación sobre óxido de platino (IV) para proporcionar 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 176
Inhibición de la actividad enzimática de PDE10
La capacidad de un compuesto para inhibir la actividad enzimática de PDE10 se puede demostrar mediante diversos ensayos conocidos en la técnica. Los productos de los Ejemplos 1-175 se evaluaron en el ensayo descrito a continuación.
La actividad de PDE10 se midió usando un ensayo de centelleo (procedimiento a base de SPA) similar al descrito previamente por Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126. .Se investigó la actividad relativa de los compuestos como inhibidores de PDE10 analizando una cantidad fija de una enzima en presencia del compuesto de ensayo y a una concentración baja del sustrato (cAMP), de tal forma que se pueda determinar la CI50. Más específicamente, este ensayo utiliza un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) para medir la inhibición de la actividad de la enzima PDE10 de rata1 y recombinante humana2 mediante compuestos in vitro (la preparación de las enzimas se describe más adelante). El ensayo se llevó a cabo en un formato de 384 pocillos con 50 µl de tampón de ensayo (TRIS 50 mM pH 7,5; MgCl2 1,3 mM; Brij al 0,01 %) que contenía suficiente PDE10 para convertir ~20 nM de3H-cAMP al ~20 %, y un intervalo de inhibidores. Las reacciones se incubaron durante 30 minutos a 25 °C. La adición de 20 µl de 8 mg/ml de perlas de SPA de silicato de itrio (PerkinElmer) detuvo la reacción. Las placas se sellaron (TopSeal, PerkinElmer), y las perlas se dejaron reposar durante 8 h, después de lo cual se leyeron en Trilux Microbeta durante una noche.
Preparación de enzima de 1rata:
La secuencia codificante de PDE10 de rata (aminoácidos 24 a 794 de la secuencia con el número de acceso NM_022236.1) se amplificó de ARN cerebral total de rata y se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 del terminal C, a fin de facilitar la purificación, como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126. El bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto sf9 para generar una reserva vírica. Para generar la pasta celular para la purificación, se infectaron células sf21 con la reserva de virus, y las células se recolectaron 72 horas después de la infección, como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126. La pasta celular de insectos se liso y, después de la centrifugación, el sobrenadante se sometió a cromatografía en agarosa Ni-NTA (Qiagen) seguido de Mono Q (GE Healthcare Life Sciences), como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126.
Preparación de enzima 2humana:
La secuencia codificante de PDE10A humana (aminoácidos 21 a 797 de la secuencia con el número de acceso NP_001124162.1) se sintetizó usando optimización de codones para la expresión de insectos, y se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac (Invitrogen) diseñado para incluir una etiqueta de afinidad His6 al terminal N, a fin de facilitar la purificación, como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113
126. El bácmido recombinante se aisló y se usó para transfectar células de insecto sf9 para generar una reserva vírica. Para generar la pasta celular para la purificación, se infectaron células sf21 con la reserva de virus, y las células se recolectaron 72 horas después de la infección, como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126. La pasta celular de insectos se liso y, después de la centrifugación, el sobrenadante se sometió a cromatografía en agarosa Ni-NTA (Qiagen), como se describe en Seeger, T.F. y col., Brain Research 985 (2003) 113-126. Las fracciones de elución de agarosa Ni-NTA que contenían PDE10A se sometieron a cromatografía en Superdex 200 (GE Healthcare Life Sciences) en Tris HCI 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 10 %, TCEP 2 mM, benzamidina 1,5 mM, inhibidores de proteasa libres de EDTA (Roche), y E-64 5 µM.
Se obtuvieron lo siguientes resultados:
Tabla 8. Actividad biológica de los Ejemplos 1 -175. (continuación)
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
1
4,23b 5,93b 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
2
2,95b 3,28 5-(2-fluorofenil)-7-metil-4-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
3
0,607b 0,785b 7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8tetrahidro-1,7-naftiridina
4
0,205 0,0386 8-(2-fluoroetoxi)-7-metoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
5
0,299 0,427 4-(1-ciclopropil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
6
0,364b 0,406b 4-(3-ciclopropil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
7
8,44 N.D.d 6-[5-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-ciclopropil5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
8
2,36b 3,41b 7-metil-4-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
9
0,892c 1,14b 4-(2-ciclopropil-6,7-dihidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
10
0,560b N.D. 4-(3-isopropil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(2-metilfenil)imidazo[5,1-f[1,2,4]triazina
11
0,174b 0,265 4-(2-ciclopropil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
12
0,194b 0,257b 4-(3-ciclopropil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f[1,2,4]triazina
13
N.D. 7,59b 7-metil-4-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-5-[(2R)tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-[1,2,4]triazina
14
1,62 N.D. 6,7-dimetoxi-2-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal clorhidrato
15
0,716b N.D. 6,7-dimetoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina sal clorhidrato
16
6,55 N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, sal clorhidrato
17
<0,240 N.D. 7,8-dimetoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
18
0,147b 0,486b 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]tiazina, sal clorhidrato
19
2,04b 2,75 2-metoxi-7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
20
1,72b 2,51b 4-[(4S)-1,4-dimetil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-7-metil-5[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
21
0,510b 0,876b 4-(3-isopropil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
22
5,20 N.D. 2-ciclopropil-6-[7-metil-5-(tetrahidrofurano-2-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, sal clorhidrato
23
<5,55b 2,53 7-metil-4-(2-metil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina, sal clorhidrato
24
<3,29b N.D. 2-ciclopropil-6-[7-metil-5-(2-metilfenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
25
1,12 1,41 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-3-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
26
<2,26b N.D. 4-(2-ciclopropil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
27
0,617 0,891 2-metoxi-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
28
0,236 0,582 8-metoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina
29
0,307 0,384b 3-metoxi-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
30
3,52 N.D. 7-metil-4-[3-(propan-2-il)-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il]-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
31
3,73b N.D. 4-(3-etil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
32
3,74b N.D. 4-(3-etil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
33
23,3 N.D. 7-metil-4-(3-metil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
34
16,5 N.D. 7-metil-4-(3-metil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
35
0,123b 0,275 4-etoxi-2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
36
0,440 N.D. 4-(difluorometoxi)-2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
37
0,177 0,277 4-metoxi-2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
38
1,78 2,92 2,4-dimetil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
39
0,193b N.D. 2-ciclopropil-4-metoxi-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
40
0,442 0,98 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-4-metil5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
41
<0,175 N.D. 2-ciclopropil-4-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
42
<3,23 N.D. 2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina
43
0,465b N.D. 5-(2-fluorofenil)-4-(3-isopropil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
44
0,102b 0,11 4-(3-ciclopropil-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
45
3,84 N.D. 4-(3-isopropil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(tetrahidrofurano-2-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina, sal clorhidrato
46
1,98 N.D. 4-(3-ciclopropil-6,7-dihidroisoxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
47
0,758b 1,42 6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
48
<1,00 N.D. 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-isobutil-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
49
2,70 N.D. 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-(3-metoxifenil)7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
50
2,25 3,27 7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]-4-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-5(4H)-il]imidazo[5,1-f|[1,2,4]triazina
51
13,5 N.D. 6,7-dicloro-2-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
52
0,101c N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ol, sal trifluoroacetato
53
1,79 N.D. 4-(2-ciclopropil-6,7-dihidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
54
4,52 N.D. 4-(2-ciclopropil-6,7-dihidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-5-isobutil-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
55
2,19 N.D. 2-ciclopropil-6-(5-isobutil-7-metilimidazo[5,1-f|[1,2,4]triazin-4-il)-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
56
5,34 N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f|[1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, sal clorhidrato
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
57
0,364b 13,8 4-(3-etil-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina, sal clorhidrato
58
<1,16 1,12b 6-metoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f|[1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, sal clorhidrato
59
3,10b N.D. 6,7-dimetoxi-2-[7-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
60
1,35b N.D. 7,8-dimetoxi-2-[7-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
61
<3,52b N.D. 2-ciclopropil-6-[7-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
62
3,87b N.D. 6,7-dimetoxi-2-[7-metil-5-(2-metilfenil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina
63
133b N.D. 6-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, sal clorhidrato
64
1,18 N.D. 2-(5-isobutil-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina
65
2,98 N.D. 7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,7naftiridina
66
2,60 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
67
0,325 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-N,N-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-2-amina
68
0,895 N.D. 2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-8-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-2,7-naftiridina
69
7,30 N.D. 7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metoxi-5,6,7,8tetrahidro-1,7-naftiridina
70
1,52b 1,95 6-metoxi-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina
71
3,41 5,77b 2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-6-metoxi-1,2,3,4tetrahidro-2,7-naftiridina
72
0,255 0,539b 2-metil-7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
73
6,81 N.D. 7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidro-1,7-naftiridina
74
0,0896 0,211 2-ciclopropil-7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
75
3,56 6,03 2-ciclopropil-7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidro-1,7-naftiridina
76
22,9 N.D. 7-metil-4-(2-metil-6,7-dihidro[1,3]oxazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
77
30 N.D. 6,7-dimetoxi-2-[7-metil-5-(tetrahidrofurano-2-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
78
3,89c N.D. 4-(3-ciclopropil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-[(2R)tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
79
11,2c N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
80
17,6c N.D. 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(2R)tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
81
9,73c N.D. 7-metil-4-(2-metil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-5-[(2R)tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
82
37,2c N.D. 6,7-dimetoxi-2-{7-metil-5-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
83
29,7c N.D. 6,7-dimetoxi-2-{7-metil-5-[(2S)-tetrahidrofurano-2-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
84
8,10 N.D. 4-(1,3-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
85
0,556b 0,182 7-metil-4-[1-metil-3-(propan-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
86
0,132b 0,0444 7-metil-4-[1-metil-3-(propan-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
87
1,26c N.D. 6-metoxi-2-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
88
1,56 3,64 2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-4(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
89
0,561 N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-4-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
90
3,09 4,55c 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-4(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
91
0,793c 0,61b 7-metil-4-[1-(propan-2-il)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
92
0,997c 0,664 5-(2-fluorofenil)-7-metil-4-[1-(propan-2-il)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4c]piridin-6-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
93
0,761b N.D. 4-(1,3-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
94
2,89 N.D. 4-(3-ciclopropil-6,7-dihidro[1,2]oxazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-7-metil-5-(2metilpropil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
95
10,1 8,82 6-[7-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
96
5,20 4,8 6-{7-metil-5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
97
9,05c N.D. 6-[7-metil-5-(2-metilpropil)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridina
98
11,6b N.D. 4-(1-ciclopropil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
99
6,52 N.D. 7-metil-4-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
100
23,0 N.D. 7-metil-4-[2-(propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-5-[(3R)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
101
0,283 N.D. 4-(2,3-dimetil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
102
3,94 N.D. 7-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5a]pirazin-5(4H)-il]imidazo[5,1-(|[1,2,4]triazina
103
5,13b N.D. 4-(1,3-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
104
1,08b N.D. 7-metil-4-[2-metil-3-(propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
105
1,88b N.D. 4-(3-etil-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
106
1,44b N.D. 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
107
0,959b N.D. 4-(3-etil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-7-metil-5-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
108
0,902 N.D. 7-metil-4-[3-(propan-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-5(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
109
1,73 N.D. 5-(2-fluorofenil)-7-metil-4-[3-(trifluorometil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin5(4H)-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
110
20,0 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
111
6,85b 18,6 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
112
0,147 N.D. 4-(3-etil-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-(2-fluorofenil)7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
113
0,638 N.D. 4-(2,3-dimetil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazol[4,3-c]piridin-5-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
114
1,49 N.D. 5-(2-fluorofenil)-7-metil-4-(2-metil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
115
0,834 N.D. 4-(1,3-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
116
8,01c N.D. 2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-3-metil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
117
0,336 N.D. 4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-5-(2-fluorofenil)7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
118
0,943b 1,28b 5-(2-fluorofenil)-7-metil-4-[1-metil-3-(trifluorometil)-1,4,6,7-tetrahidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
119
0,519 N.D. 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-etil-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
120
0,233 N.D. 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-etil-2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
121
1,35 N.D. 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(1,3-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3c]piridin-5-il)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
122
2,65 N.D. 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-7-metil-4-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4c]piridin-6-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
123
1,43 N.D. 4-etoxi-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
124
2,71 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2,3-dimetil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
125
6,4 N.D. 4-(difluorometoxi)-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
126
1,19 N.D. 3-etil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
127
0,484 N.D. 2,3-dimetil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
128
0,367 1,62 2-metil-3-(2H3)metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
129
0,0998 N.D. 3-etil-2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-ilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
130
1,65 2,34 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2,4-dimetil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
131
0,456 0,573 4-etil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5, 1-f][1 ,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
132
0,174 0,346 2-metil-4-[(1H3)metiloxi]-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
133
0,370 0,625 4-etil-2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
134
2,44 4,51 2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
135
1,04 1,00b 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-4-metoxi5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
136
0,265 N.D. 2-ciclopropil-4-etil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
137
0,095b 0,0777b 2-ciclopropil-4-etil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
138
0,49 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-metil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridina
139
0,270 0,279b 2-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
140
1,50 N.D. 2-ciclopropil-4-(difluorometoxi)-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
141
0,142 N.D. 2-ciclopropil-4-(difluorometoxi)-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
142
0,815 1,31b 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-3-metil5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
143
0,106 0,219 2-ciclopropil-3-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
144
0,0837 N.D. 2-ciclopropil-3-(2H3)metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
145
0,541 N.D. 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-4[(2H3)metiloxi]-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
146
1,14 N.D. 2-ciclopropil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-3(2H3)metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
147
9,98 N.D. 2-ciclopropil-4-etoxi-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
148
0,125 0,166 2-ciclopropil-4-etoxi-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
149
0,497 N.D. 2-ciclopropil-3-etil-6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
150
0,0697 N.D. 2-ciclopropil-3-etil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
151
1,01 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-1,6naftiridina
152
<0,13b 0,333 N-metil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-amina
153
0,436 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-N-metil-5,6,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-2-amina
154
0,144 N.D. 2-ciclopropil-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
155
0,171 N.D. 8-metil-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
156
0,905 1,00 4-(1-ciclopropil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-5-(2-fluorofenil)7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
Ejemplo Número
CI50 PDE10 de rata (nm)a CI50 PDE10 A humano (nm)a Nombre IUPAC
157
0,196 0,295 7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-2(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
158
0,227 N.D. 2-ciclopentil-7-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
159
9,70 21,2 7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-2-(trifluorometil)5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
160
3,76 N.D. 2-ciclopentil-7-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ol
161
0,163 0,468 6-ciclopropil-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f[1,2,4]triazin-4il}-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina
162
2,16 5,21 6-ciclopropil-2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-1,2,3,4tetrahidro-2,7-naftiridina
163
1,19 1,78 6-metil-2-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina
164
3,32 5,92 2-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-6-metil-1,2,3,4tetrahidro-2,7-naftiridina
165
0,766 1,02 4-(1-etil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
166
0,435 0,801 4-( 1 -etil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
167
4,47 4,11b 4-(1,4-dimetil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-7-metil-5-[(3S)tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
168
6,10 3,96 4-(1,4-dimetil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-5-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
169
0,367c 0,755b 7-metil-4-[1-(2-metilpropil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-5[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
170
1,94c 2,55b 7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]-4-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4,5,7-tetrahidro6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
171
2,55 N.D. 6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8tetrahidropirido[3,4-b]pirazina
172
11,3 N.D. 6-[5-(2-fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-il]-5,6,7,8tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ol
173
0,136 N.D. 2-ciclopropil-4-[(2H3)metiloxi]-6-{7-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina
174
0,359 0,345 4-[1-(ciclobutilmetil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-7-metil-5[(3S)-tetrahidrofurano-3-il]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
175
0,878 1,94 4-[1-(ciclobutilmetil)-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-5-(2fluorofenil)-7-metilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazina
imagen77

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES14727054.0T 2013-05-02 2014-04-23 Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10 Active ES2637816T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361818650P 2013-05-02 2013-05-02
US201361818650P 2013-05-02
PCT/IB2014/060945 WO2014177977A1 (en) 2013-05-02 2014-04-23 Imidazo-triazine derivatives as pde10 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2637816T3 true ES2637816T3 (es) 2017-10-17

Family

ID=50841902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14727054.0T Active ES2637816T3 (es) 2013-05-02 2014-04-23 Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10

Country Status (33)

Country Link
US (3) US8933224B2 (es)
EP (1) EP2991989B1 (es)
JP (1) JP6263606B2 (es)
KR (1) KR101770905B1 (es)
CN (1) CN105164134B (es)
AP (1) AP2015008843A0 (es)
AR (1) AR096161A1 (es)
AU (1) AU2014261070A1 (es)
BR (1) BR112015027760A8 (es)
CA (1) CA2910759C (es)
CL (1) CL2015003037A1 (es)
CR (1) CR20150591A (es)
CU (1) CU20150144A7 (es)
DK (1) DK2991989T3 (es)
DO (1) DOP2015000271A (es)
EA (1) EA027936B1 (es)
EC (1) ECSP15050110A (es)
ES (1) ES2637816T3 (es)
GE (1) GEP201706675B (es)
MA (1) MA38559B1 (es)
MD (1) MD20150103A2 (es)
MX (1) MX2015015163A (es)
NI (1) NI201500157A (es)
NZ (1) NZ712949A (es)
PE (1) PE20151940A1 (es)
PH (1) PH12015502462A1 (es)
SG (1) SG11201508201VA (es)
TN (1) TN2015000490A1 (es)
TW (1) TWI508966B (es)
UA (1) UA111696C2 (es)
UY (1) UY35547A (es)
WO (1) WO2014177977A1 (es)
ZA (1) ZA201508968B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2637816T3 (es) * 2013-05-02 2017-10-17 Pfizer Inc. Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10
PL3510033T3 (pl) 2016-09-09 2022-03-07 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory endosomalnych receptorów toll- podobnych
WO2019236884A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
CA3123215C (en) 2018-12-19 2024-04-02 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1 in combination with neuroprotective agents
MX2022004741A (es) * 2019-10-21 2022-05-16 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuestos de imidazopirimidina o imidazotriazina para prevencion, alivio, o tratamiento de trastornos cognitivos, o para mejorar la funcion cognitiva.
CN117486878A (zh) * 2023-10-27 2024-02-02 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种恩那司他的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
DE10130167A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
JP2007508241A (ja) 2003-07-31 2007-04-05 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン Ｐｄｅ１０ａ阻害剤を用いる糖尿病および関連障害の処置方法
JP4559749B2 (ja) * 2004-02-16 2010-10-13 あすか製薬株式会社 ピペラジニルピリジン誘導体
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
US20070167426A1 (en) 2004-06-02 2007-07-19 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
TW200716102A (en) 2005-06-01 2007-05-01 Wyeth Corp Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors
US20080051419A1 (en) 2006-07-26 2008-02-28 Pfizer Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
JP5274256B2 (ja) 2006-09-26 2013-08-28 株式会社カネカ 光学活性β−ヒドロキシ−α−アミノカルボン酸エステルの製造方法
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP2203171A2 (en) 2007-08-21 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cb2 receptor ligands for the treatment of pain
DE102007059723A1 (de) 2007-12-12 2009-06-18 Siemens Medical Instruments Pte. Ltd. Hörvorrichtung mit Batterieklappenmodul
PE20091057A1 (es) 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
EP2288611B1 (en) 2008-03-20 2013-05-15 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EA020847B1 (ru) * 2009-10-30 2015-02-27 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE10
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) * 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2011141713A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors
AR081428A1 (es) 2010-05-28 2012-08-29 Biocryst Pharm Inc Derivados heterociclicos condensados nitrogenados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para suprimir una respuesta inmune o tratar cancer.
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP5543039B2 (ja) * 2011-02-23 2014-07-09 ファイザー・インク 神経障害治療のためのイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
ES2637816T3 (es) * 2013-05-02 2017-10-17 Pfizer Inc. Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10

Also Published As

Publication number Publication date
EP2991989A1 (en) 2016-03-09
AR096161A1 (es) 2015-12-09
TN2015000490A1 (fr) 2017-04-06
TW201506027A (zh) 2015-02-16
ZA201508968B (en) 2017-11-29
EA027936B1 (ru) 2017-09-29
KR20160003234A (ko) 2016-01-08
WO2014177977A1 (en) 2014-11-06
US20150080401A1 (en) 2015-03-19
TWI508966B (zh) 2015-11-21
GEP201706675B (en) 2017-05-25
DK2991989T3 (en) 2017-07-31
MX2015015163A (es) 2016-02-22
MD20150103A2 (ro) 2016-02-29
PE20151940A1 (es) 2016-01-21
EP2991989B1 (en) 2017-06-28
CN105164134A (zh) 2015-12-16
US8933224B2 (en) 2015-01-13
US20150353579A1 (en) 2015-12-10
CU20150144A7 (es) 2016-04-25
CA2910759C (en) 2018-01-16
CN105164134B (zh) 2017-09-22
KR101770905B1 (ko) 2017-08-23
JP6263606B2 (ja) 2018-01-17
AU2014261070A1 (en) 2015-10-29
MA38559B1 (fr) 2018-04-30
JP2016517877A (ja) 2016-06-20
US9296761B2 (en) 2016-03-29
NZ712949A (en) 2017-04-28
BR112015027760A8 (pt) 2018-05-08
CA2910759A1 (en) 2014-11-06
UY35547A (es) 2014-11-28
EA201591819A1 (ru) 2016-05-31
DOP2015000271A (es) 2016-02-29
NI201500157A (es) 2015-11-30
PH12015502462A1 (en) 2016-02-22
SG11201508201VA (en) 2015-11-27
US9145427B2 (en) 2015-09-29
AP2015008843A0 (en) 2015-11-30
HK1213885A1 (zh) 2016-07-15
ECSP15050110A (es) 2017-08-31
CR20150591A (es) 2016-01-04
UA111696C2 (uk) 2016-05-25
CL2015003037A1 (es) 2016-04-22
US20140329820A1 (en) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102165113B1 (ko) Ａ2ａ 길항제 성질을 갖는 헤테로비시클로-치환된-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]퀴나졸린-5-아민 화합물
ES2637816T3 (es) Derivados de imidazo-triazina como inhibidores de PDE10
AU2012301721B2 (en) Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
ES2697174T3 (es) Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
AU2020293021B2 (en) PRMT5 inhibitors
EP3038466B1 (en) 2,2-difluorodioxolo a2a receptor antagonists
AU2025226693A1 (en) Monoacylglycerol lipase modulators
KR20140059195A (ko) 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 및 jak 저해제
EP4100381A1 (en) Substituted 1,1&#39;-biphenyl compounds and methods using same
AU2021373162A1 (en) Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
JP6542900B2 (ja) 抗肺結核症のニトロイミダゾール誘導体
OA17580A (en) Imidazo-Triazine derivatives as PDE 10 inhibitors.