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TWI617560B - PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法 - Google Patents

PI3Kδ 抑制劑以及其應用和生產方法 Download PDF

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TWI617560B
TWI617560B TW100133028A TW100133028A TWI617560B TW I617560 B TWI617560 B TW I617560B TW 100133028 A TW100133028 A TW 100133028A TW 100133028 A TW100133028 A TW 100133028A TW I617560 B TWI617560 B TW I617560B
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派屈克 科尼
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伊塞利克斯公司
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Abstract

本發明涉及式I化合物：
及其製藥容許鹽或溶劑化物，以及製備和使用此化合物的方法。

Description

PI3Kδ抑制劑以及其應用和生產方法
本發明涉及蛋白激酶及其抑製劑領域。特別地，本發明涉及PI3Kδ抑製劑及其用途。
磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)為二聚體酶，其利用脂質和蛋白激酶活性來調節眾多負責協調廣泛的細胞活動，包括細胞存活，增殖和分化以及炎症反應的脂質訊息路徑。PI3K在這些重要的細胞過程中的關鍵作用使其成為藥物幹預中的一個非常有吸引力的標靶。與本披露相關的PI3K可催化肌醇環的3-羥基上的磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PtIns(4,5)P2或PIP2)磷酸化產生訊息分子磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸腺苷(PtIns(3,4,5)P3或PIP3)。
有關PI3Kδ亞型在疾病中的生理作用的廣泛研究表明，PI3Kδ參與眾多免疫、炎症和細胞調控失常。初步的研究關注其在免疫和炎症病理中的作用。PI3Kδ在B細胞和T細胞的發育、分化、增殖和效應功能中發揮重要作用。PI3Kδ轉基因小鼠(D910A/D910A)在受到T細胞受體特異性抗原刺激後表現出T細胞增殖反應和趨化激素產生受損或減少。而且這些表達PI3Kδ的動物表現出非T細胞依賴性抗體反應差，同時在脾、淋巴結、派爾結生髮中心發育差以及免疫後淋巴組織增生。抑制PI3Kδ功能也會導致T細胞向炎症部位歸巢失常。PI3Kδ也參與Treg細胞控制。PI3Kδ(D910A/D910A)小鼠有異常Treg細胞，其未能：1)抑制體外CD4+ CD25- T細胞及野生型動物的Treg細胞增殖；2)產生可檢測的抗炎細胞激素IL-10；和3)保護實驗性結腸炎。
PI3Kδ對B細胞的效應不是很顯著。缺乏P110δ催化活性的小鼠B1和邊緣區(MZ) B細胞減少，血清免疫球蛋白降低，對非胸腺依賴性抗原免疫反應性差，且對胸腺依賴性抗原的初級和次級應答存在缺陷。採用PI3Kδ選擇性抑製劑抑制PI3Kδ顯示B細胞受體誘導的B細胞增殖受抑制，增加類開關重組增加以及B細胞趨化缺陷。
有關造血免疫細胞的研究實驗觀察發現，PI3Kδ可能在介導非淋巴造血細胞的促炎作用中發揮重要，包括中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞的研究。例如，PI3Kδ在中性粒細胞擴散和極化、中性粒細胞遷移調節、肥大細胞脫顆粒，並在許多其他調控中是必須的。PI3Kδ在先天免疫和適應性免疫反應中發揮重要作用，PI3Kδ在免疫系統疾病中作用的廣泛研究包括過敏、哮喘、自身免疫性疾病和炎症。
雖然很大一部分的已發表的科學文獻集中在免疫疾病方面，如炎症、自身免疫性疾病之類的，研究中一個很有吸引力的生力領域包括PI3Kδ在癌症中的作用。實驗模型已經提供了PI3Kα和PI3Kβ在惡性細胞過程中發揮重要作用，包括：(一)過度表達能夠誘導實驗模型轉化；(二)參與細胞增殖和腫瘤血管生成；(三)參與Ras誘導的轉化和癌變；(四)啟動乳腺癌和結腸癌中螺旋和激酶域突變；及(五)體內和體外PTEN失活誘導的轉化。
與PI3Kα和PI3Kβ類似，PI3Kδ也可以誘導培養物發生癌變。用一種禽類逆轉錄病毒載體將PI3Kδ導入雞胚成纖維細胞(CEF)，會在10天內形成顯著的集落。當將D910A激酶失活的PI3Kδ導入CEF，則未觀察到集落形成，這提示癌變需要活化的催化結構域。與在PI3K(H1047R)癌變株中觀察的一樣，被PI3Kδ病毒載體感染的CEF表現出Akt組成性啟動，其水準與PI3K類似，甚至在血清飢餓條件下。
至少由於上述原因，需要開發出PI3Kδ選擇性抑製劑，可用於預防、治療或改善PI3Kδ介導的疾病，特別是在癌症、炎症和自身免疫性疾病領域。
以下總結了本發明的某些方面，但不限於這些方面。下面更詳細地描述了這些方面及其他方面和實施例。本說明書中引述的所有參考文獻在此列入。本說明書表述披露與在本規範披露和納入參考的引用之間的差異的情況下，表達以本規範的披露為準。
我們認識到PI3K，尤其是PI3Kδ在生物過程和疾病狀態中的重要作用，因此，意識到需要開發出這些蛋白激酶的抑製劑。因此，本發明提供了可以抑制、調節和/或調控PI3Kδ的化合物，其可用於治療哺乳動物的各種癌症、自身免疫性疾病、炎症疾病。本發明還提供製備這類化合物及包含這類化合物的藥用組分的方法以及在哺乳動物中，特別是人類中，採用這類化合物治療疾病的方法，尤其是過度增殖疾病。
本發明之第一方面係提供一種式I之化合物：
或其立體異構體或者立體異構體的混合物，可選作為製藥容許鹽，其中：R1是烷基、鹵代烷基或可選被取代之環烷基；是4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷氧基或-C(O)O-烷基，或者兩個R2基團可與其連接的碳相連，形成一個橋接或稠合雙環；N為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3不存在；R3’為可被一個或兩個獨立選自雜芳烷氧基的基團取代之芳基或雜芳基；烷基磺醯氨基取代的烷基；環烷基羰基氨基取代的烷基；或R3’　為-SO2-Ra,其中Ra為可選被取代之烷基、可選被取代之苯基、可選被取代之苯基烷基或可選被取代之雜芳基；當X為C時：R3為氰基、氨基烷基、烷氧基羰基或羥基，且R3'為可選被取代之苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之烷基、可選被取代之吲哚基、可選被取代之1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、可選被取代之氧代二氫吲哚基、可選被取代之苯並咪唑基、可選被取代之吡啶基(呋喃基取代之噁二唑基)、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或烷基；Rc為可選被取代之雜芳基烷基；或R3　為氫，且R33’為化學式為(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團：
其中：Z1為O、NH或可被氨烷基、烷基胺烷基或二烷基胺烷基取代的N；Z2為CH或N；A為N、C-H或C-Rd；每個Rd，如果存在，為鹵素、烷基、可選被取代之烷氧基或可選被取代之雜環烷基，Re為氨基或鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成可選被取代之五元環或六元環(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l)
其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為可選被取代之苯基；Y　不存在或者為鹵素、烷基、-(C=O)-、-NRx-(C=O)-或-(C=O)NRx-、-O-(C=O)-、-(C=O)O-、-NRx-(C=O)O-或-O(C=O)NRx-，其中Rx為氫或可選被取代之烷基；R4　為氫、鹵素、可選被取代之烷基、可選被取代之烯基、可選被取代之芳基、可選被取代之環烷基、可選被取代之雜環烷基、可選被取代之雜芳基；和當Y為-N(Rx)-(C=O)-或-(C=O)-N(Rx)-時，Rx和R4可通過與之相連之原子連接在一起，形成四元、五元或六元環，任選地含有一個或兩個選自N、S和O之其他雜原子。
在第二方面，本發明提供一種製藥成分，包括1)化學式為I的化合物或者其單一立體異構體或異構體混合物，可選作為製藥容許鹽，和2)製藥容許之載體、輔料或稀釋劑。
在第三方面，本發明提供了一種抑制PI3Kδ體內活性的方法，其包括給予病人一定量的化學式為I的化合物、或單一立體異構體、或其異構體混合物、可選作為製藥容許鹽或溶劑化物、或其製藥組分等，以有效抑制PI3Kδ。
在第四方面，本發明提供一種用於治療疾病、障礙或綜合征的方法。這種方法包括給予病人臨床有效劑量的化學式為I的化合物、或其單一立體異構體、或其異構體混合物、可選作為製藥容許鹽或溶劑化物、或含有臨床有效劑量的化學式為I的化合物、或其單一立體異構體、或其異構體混合物、可選作為製藥容許鹽或溶劑化物以及製藥容許之載體、輔料或稀釋劑的製藥組分等。
在第五方面，本發明提供一種合成化學式為I的化合物的工藝，包括：
(a)用堿和R1X1處理化學式為I之化合物，得到化學式為2之化合物，其中X為鹵素或OTf，X1為鹵素、O-Ms、OTs；
(b)在堿存在的條件下將化學式為2的化合物與化合物3加熱，得到化學式為3之化合物；
(c)在堿存在的條件下於極性非質子溶劑中加熱化學式為4之化合物，得到化學式為5之羧酸；
(d)用RaRbNH或RcOH對化學式為5之羧酸進行醯胺化或酯化，得到化學式為I之化合物，其中YR4為C(=O)-NRaRb或C(=O)-ORc，Ra和Rb相互獨立，為氫、C1-C6烷基、環烷基，或烯烴基-環烷基，或Ra和Rb其中之一為氫、C1-C6-烷基，環烷基、烯烴基-環烷基，另一個為C1-C6-烷基或NH2；RC為C1-C6-烷基。
在第六方面，本發明提供一種製造化學式為I的化合物之工藝：
(a)用化學式為3之化合物處理化學式為6之化合物，得到化學式為7之化合物，其中X為鹵素或OTf，X1為鹵素、O-Ms、OTs；
(b)還原化學式為7之化合物，得到化學式為8之化合物；
(c)用化學式為9的醛處理化學式為8的化合物，得到化學式為I的化合物，其中Y不存在，R4為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在第七方面，本發明提供一種合成化學式為I的化合物之工藝，包括：
(a)用乙酸酐處理化學式為10的化合物，得到化學式為10的化合物，其中X為鹵素或OTf，X1為鹵素、O-Ms、OTs；
(b)用堿和二溴四氯乙烷處理化學式為11的化合物，得到化學式為12的化合物；
(c)在堿存在的條件下用R4-H處理化學式為13的化合物，得到化學式為I的化合物，其中Y不存在，R4為烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
【本發明之詳細說明】 下面列出全文中縮寫與術語指代的意義：
符號「-」指單鍵、「=」指雙鍵，「」指三鍵，「」指單鍵或雙鍵。符號「」指雙鍵上的基團，基團佔據該符號所連接雙鍵上的任意一端的位置；亦即雙鍵的幾何構型E-或Z-是不明確的。「～」用於描述某個基團脫離其母化學式，其被放在理論上要切斷之鍵的末端，將該基團與母結構式分開。
在描述化學結構時，除明確敘述外，假定所有碳原子都以氫原子為取代基，以符合碳四價。例如，下列示意圖中左邊的結構表明有9個氫原子。這9個氫原子如右式所示。有時某個結構中的特定原子會在化學式中描述為有一個或多個取代氫原子(明確定義的氫原子)，如-CH2CH2-。本領域的普通技術人員應理解前述描述性技術在化學領域中的應用非常普遍，以便更加簡潔明瞭地描述其他複雜結構。
如果基團「R」被描述為「浮於」環系統上，如下例化學式：
那麼，除非特別定義，取代基「R」可位於環系統的任意原子上，假定其取代某一環原子上的描述的、隱含的或明確定義的氫原子，只要能形成穩定結構即可。
如果基團「R」被描述為浮於稠環或橋環系統上，如化學式e：
那麼，除非特別定義，取代基「R」可位於稠環或橋環系統的任意原子上，假定其取代某一環原子上的描述的(如上式中的-NH-)、隱含的(如上式，其中未顯示氫原子，但應理解其是存在的)或明確定義的氫原子(如在上面化學式中，「Z」等於=CH-)，只要能形成穩定結構即可。上述例子中，「R」基團既可位於稠環或橋環系統的五元環上，也可位於稠環或橋環系統的六元環上。
當基團「R」被描述為存在於含有飽和碳原子的環系統時，如以下化學式：
其中，在本例中，「y」可以不止一個，假定每個R取代環上一個描述的、隱含的或明確定義的現有氫原子；那麼，除非特別定義，兩個R可位於同一個碳原子上，得到的結構是穩定的。在另一例子中，位於同一碳原子上的兩個「R’」以及該碳原子可以形成環，從而形成螺環結構，所描述的環的例子示於以下化學式中：
「醯基」代表-C(O)R自由基，其中R為烷基、鹵代烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基，如本專利所定義的，例如乙醯基、三氟甲基羰基或2-甲氧基乙基羰基等。
「醯氨基」代表-NRR’自由基，其中R為氫、羥基、烷基或烷氧基；R’為如本專利所定義的醯基。
「醯氧基」代表-OR自由基，其中如本專利中的定義，R為醯基，如氰甲基碳醯氧基等。
有關本發明的化合物的「給藥」及其變體(如「給予」某一化合物)意味著將本發明的化合物引至需要治療的動物系統中。當本發明的化合物或其前藥與一種或多種其他活性劑(如手術、輻照和化療等)一併提供時，「給藥」及其變體分別應理解為包括同時和順序將化合物或其前藥和其他藥劑引入。
「烯基」代表有兩到六個碳原子的單價直鏈碳氫自由基或有三到六個碳原子的單價支鏈碳氫自由基，而這些自由基至少包含一個雙鍵，如乙烯基、丙烯基、1-己烯-3-基和1-戊烯-3-基等。
「烷氧基」是指-OR基團，其中R為烷基，如本專利所定義的。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
「烷氧基烷基」如本專利所定義，指至少被一個烷氧基，一般被一個、兩個或三個烷氧基(如本專利所定義的)取代之烷基。代表性例子包括甲氧基甲基等。
「烷氧基羰基」指-C(O)R基團，如本專利所定義，其中R為烷氧基。
「烷基」指由一至六個碳原子組成的直鏈飽和一價碳氫自由基，或者三至六個碳原子組成的支鏈飽和一價碳氫自由基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構體形式)，或戊基(包括所有異構體形式)等。
「烷胺基」指-NHR基，其中R為本專利所定義之烷基。
「烷胺基烷基」指被一個或兩個本專利所定義的烷胺基取代之烷基。
「烷胺基烷氧基」指-OR基，其中R為本專利所定義之烷胺基烷基。
「烷基羰基」指-C(O)R基，其中R為本專利所定義之烷基。
「烷基磺醯基」指-S(O)2R基，其中R為本專利所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷基」如本專利所定義，指至少被一個，優選是被一個或兩個本專利所定義的烷基磺醯基取代之烷基。
「炔基」指由二至六個碳原子組成的直鏈單價碳氫自由基或者由三至六個碳原子組成的支鏈單價碳氫自由基，且自由基至少含有一個三鍵，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
「氨基」指-NH2。
「氨烷基」指至少被一個，特別是一個、兩個或三個氨基取代之烷基。
「氨烷氧基」指-OR基，其中R為本專利所定義之氨烷基。
「氨羰基」指-C(O)NH2基。
「烷胺羰基」指-C(O)NHR基，其中R為本專利所定義之烷基。
「芳基」指單價六元至十四元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環。除特別說明外，基團的價在價鍵規則允許的情況下可位於芳基上任意環的任意原子上。代表性例子包括苯基、萘基和二氫茚基等。
「芳烷基」指被一個或兩個本專利所定義的芳基(如苄基和苯乙基等)取代的本專利所定義的烷基自由基。
「芳烷氧基」指-OR基，其中R為本專利所定義之芳烷基。
「氰烷基」指被一個或兩個本專利所定義的氰基取代之烷基。
「環烷基」指三至十個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和(非芳環)的單價碳氫自由基。除特別說明外，基團的價在價鍵規則允許的情況下可位於任意環的任意原子上。一個或兩個環碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-取代。更具體而言，環烷基一詞包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯-3-基或(1r,3r,5R,7R)-三環[3.3.1.13,7]正癸-2-基。
「環烷基烷基」指至少被一個，特別是一個或兩個本專利所定義的環烷基取代之烷基。
「二烷基胺基」指-NRR’基，其中R和R’為如本專利所定義的烷基或N-氧衍生物或其受保護衍生物，如二甲基胺基、二乙基胺基、N,N-甲基丙基胺基或N,N-甲基乙基胺基。
「二烷基胺基烷基」指被一個或兩個本專利所定義的二烷基胺基取代之烷基。
「二烷基胺基烷氧基」指-OR基，其中R為本專利所定義之二烷基胺基烷基。代表性例子包括2-(N,N-二乙基胺基)-乙氧基等。
「二烷基胺基羰基」指-C(O)NR R’，其中R和R’為本專利所定義之烷基。
「鹵素」指氟、氯、溴和碘。
「鹵代烷氧基」指-OR’基，其中R’為本專利所定義之鹵代烷，如三氟烷氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
「鹵代烷」指被一個或更多鹵素，特別是被1、2、3、4、5或6個鹵原子取代之烷基，如三氟甲基、2-氯乙基和2,2-二氟乙基等。「雜環」指由5至14個環原子組成的、含有含有一個或多個，特別是一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價基團。雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=或N-氧，其他的環原子是碳原子。構成單環基團的環為芳香環，而組成雙環基的稠環中至少有一個環是芳香環。任何含有雙環自由基的非芳環的一個或兩個還原子都可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團取代。除非特別說明，只要符合價鍵規則，化學價可位於雜芳基任意環的任意原子上。更具體地說，雜芳基一詞包括但不限於1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、酞內醯胺、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚(包括，例如2,3-二氫-1H-吲哚-2-基或2,3-二氫-1H-吲哚-5-基等)、異吲哚基、二氫吲哚及、異二氫吲哚基、苯並咪唑基-4-苯並間二氧雜環戊烯基、苯並呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基(包括,如四氫異喹啉-4-基或四氫異喹啉-6-基等)、吡咯並[3,2-c]吡啶基(包括如吡咯並[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯並[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯並吡喃基、2,3-二氫苯並呋喃基、苯並[d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧芑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基及其衍生物，或N-氧化或其受保護的衍生物。「五元或六元雜芳基」一詞描述的是「雜芳基」一詞的子集。
「雜芳基烷基」指本專利所定義之烷基，其至少被一個，特別是一個或兩個本專利所定義的雜芳基取代。
「雜環烷基」指由3至8個環原子組成的一價飽和或部分不飽和(非芳環)的單環基團，或由5至12個還原子組成的一價飽和或部分不飽和(非芳環)稠環或橋環(雙環或三環)基團，其中一個或多個，特別是一個、兩個、三個和四個環雜原子各自可分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或-NH-，其餘的環原子是碳。有一個或兩個環碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團替代。除非特別說明，只要符合價鍵規則，基團的價可位於自由基內任意環的任意原子上。價位於氮原子上時，Ry不存在。更具體地說，雜環烷基一詞包括但不限於氮雜環丁基、吡咯烷基、2-氧吡咯烷基、2,5-二氫-1H-吡咯基、呱啶基、4-呱啶酮基、嗎啉基、呱嗪基、2-氧呱嗪基、四氫吡喃基、2-氧呱啶基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基、全氫吖庚因基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎寧環基、異噻唑烷基、八氫環戊並[c]吡咯基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、(3aR,6aS)-5-甲基八氫環戊並[c]吡咯基和(3aS,6aR)-5-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊並[c]吡咯基及其衍生物和N-氧化物或其受保護的衍生物。
「雜環烷基烷基」指被一個或兩個本專利所定義的雜環烷基，如嗎啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮雜環丁基)等取代的，本專利中定義之烷基自由基。
「雜環烷氧基」指-OR基，其中R為本專利中定義之雜環烷基。
「羥烷基」指被至少一個，優選一個、兩個、三個或四個羥基取代的本專利中定義之烷基。
「苯烷基」指被一個或兩個苯基取代的本專利定義之烷基。
「苯烷氧基」指-OR基，其中R為本專利中定義之苯烷基。
「可選的」或“「可選地」指其後描述的時間或情況可發生，也可不發生，描述既包括所述事件或情況發生的例子，也包括所述事件或情況不發生的例子。本領域的普通技術人員理解對描述為含有一個或更多選擇性取代基的任意分子來說，只有空間上合理和/或合成上可行的化合物是包含在內的。除非特別說明，「可選被取代的」一詞指所有其後的修飾語。典型的可選取代基列表見下面「取代的」的定義。
「可選被取代的芳基」指被一個、兩個、三個或三個取代基選擇性取代的本專利中定義之芳基。取代基可以各自獨立為醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、鹵代烷基、烯基，烷氧基、烯氧基、鹵素、羥基，烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷氨基、二烷基胺基、硝基、氨基甲醯基、烷基甲醯基、二烴基胺基甲醯基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、烷基磺醯基氨基或氨基烷氧基；或芳基為五氟苯基。「芳基」可選的取代基中，烷基或烯基，無論是單獨作為整體還是作為另一基團的一部分(包括如烷氧羰基中的烷基)，均可被一個、兩個、三個、四個或五個鹵素取代。
「可選被取代的芳烷基」指被本專利中定義的可選被取代的芳基取代的本專利中定義之烷基。
「可選被取代的環烷基」指被一個、兩個或三個取代基取代的本專利中定義之環烷基。取代基可以各自獨立為醯基、醯氧基、醯胺基、烷基、鹵代烷基、烯基，烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、烷基磺醯基氨基、鹵素、羥基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基甲醯基、烷氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、硝基、烷氧烷氧基、烷基烷氧基、烷氨基烷氧基、二烷氨基烷氧基、羧基或氰基。在「環烷基」的上述可選取代基中，烷基或烯基，無論是單獨作為整體還是作為環烷基環上另一取代基的一部分，均可被一個、兩個、三個、四個或五個鹵素選擇性取代，如鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烯氧基或鹵代烷基磺醯基。
「可選被取代的環烷基烷基」指至少被一個，特別是一或兩個本專利中定義的可選被取代的環烷基取代之烷基。
「可選被取代的雜芳基」指被一個、兩個或三個取代基取代的雜芳基。取代基可以各自獨立為醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、鹵代烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、鹵素、羥基、烷氧甲醯基、烯氧甲醯基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲醯基、烷氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯氨基、氨基烷氧基、烷氨基烷氧基或二烷氨基烷氧基。在「雜芳基」的可選取代基中，烷基和烯基，無論是單獨作為整體還是作為另一基團的一部分(包括如烷氧甲醯基中的烷基)，可被一個、兩個、三個、四個或五個鹵素選擇性取代。
「可選被取代的雜芳烷基」指至少被一個，特別是一個或兩個本專利中定義的可選被取代的雜芳基取代的本專利中定義之烷基。
「可選被取代的雜環烷基」指被一個、兩個或三個取代基取代的本專利中定義之雜環烷基。上述取代基可各自獨立為醯基、醯氨基、醯氧基、鹵代烷基、烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、鹵素、羥基，、烷氧羰基、烯氧羰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硝基、氨甲醯基、烷氨基甲醯基、二烷氨基甲醯基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷氨基磺醯基、二烷氨基磺醯基、烷基磺醯基氨基、氨基烷氧基或苯基烷基。在「雜環烷基」的可選取代基中，烷基和烯基，無論是作為整體還是作為另一基團(包括，例如烷氧羰基中的烷基)的一部分，均可各被一個、兩個、三個、四個或五個鹵素取代。
「可選被取代的雜環烷基烷基」指至少被一個，特別是一個或兩個本專利中定義的可選取代的雜環烷基取代的本專利中定義之烷基。
「可選被取代的苯基」指可選被一個、兩個或三個取代基取代之苯基。上述取代基各自可獨立為醯基、醯胺基、醯氧基、烷基、鹵代烷基、烯基、烷氧基、烯氧基、鹵素、羥基、烷氧甲醯基、烯氧甲醯基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、硝基、氨基甲醯基、烷氨基甲醯基、二烷基氨基甲醯基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯氨基或氨基烷氧基，或芳基為五氟苯基。在「苯基」上的可選取代基中，烷基和烯基，無論是作為整體還是作為另一基團(包括，例如烷氧羰基中的烷基)的一部分，均可各被一個、兩個、三個、四個或五個鹵素取代。
「可選被取代的苯基烷基」指被一個或兩個本專利中定義的可選取代的苯基取代的本專利中定義之烷基。
「可選取代的苯基磺醯基」指-S(O)2R基團，其中R為本專利中定義的可選被取代的苯基。
「氧代」指通過雙鍵連接的氧原子。
本專利中描述的各反應的「產率」用理論產率的百分比來表示。
用於本發明目的的「患者」包括人類和其他動物，特別是哺乳動物和其他生物體。因此，這些方法既適用於人用治療，也適用於動物治療。在某具體實施例中，患者為哺乳動物，在某更具體的實施例中，患者為人。
某個化合物的「製藥容許鹽」指具有母體化合物的目標藥理學活性的藥學上可接受的鹽。製藥容許鹽應理解為無毒的。有關合適的製藥容許鹽的更多資訊可參閱《雷明頓藥學大全》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985或S. M. Berge等，“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.,1977；66:1-19。兩種通過引用成為本專利中的文獻。
製藥容許酸加成鹽的例子包括與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等加成形成的酸加成鹽；以及與有機酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲醯)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對甲苯磺酸和水楊酸等加成形成的酸加成鹽。
製藥容許堿加成鹽的例子包括母體化合物中的酸性質子被金屬離子，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等替代而形成的鹽，特定的鹽有銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。可籍以得到藥學上可接受的鹽的無毒有機堿包括但不限於一級胺、二級胺和三級胺、包括天然取代胺在內的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂。有機堿的例子包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己基氨、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可哥堿、嘌呤、呱嗪、呱啶、N-乙基呱啶、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、聚胺樹脂等。有機堿的典型例子是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基氨、膽鹼和咖啡因。「鉑」和「含鉑試劑」包括如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。
「有效治療劑量」指一定量的本發明化合物，其給予患者後可改善疾病症狀。本發明化合物的「有效治療劑量」取決於化合物本身、疾病狀況及其嚴重度以及待治療的患者年齡等。擁有本領域知識的人士可循例決定有效治療劑量。
「預防」疾病、紊亂或綜合征包含抑制人類發病，即令可能暴露或易患該疾病、紊亂或綜合征但尚未罹患或表現處該疾病、紊亂或綜合征症狀的動物不會發展為疾病、紊亂或綜合征的臨床症狀。
「治療」一種疾病、紊亂或綜合征，如本專利中所用，包括(i)抑制疾病、紊亂或綜合征，即阻止其發生；和(ii)緩解疾病、紊亂或綜合征，即減輕疾病、紊亂或綜合征。如先前所知，可能需要根據年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、藥物相互作用及疾病嚴重度對系統或局部給藥進行調整，而熟知本領域的人士可經常規試驗進行確證。
以下各段提出了本發明的若干化合物的實施例。在各例中，實施例既包括引用化合物，也包括其單一立體異構體或者異構體的混合物以及其藥學上容許的鹽。
由此，如上提供的，本發明在一個方面提供化學式為I的化合物。
在某個實施例中，兩個R2基團可以通過與它們連接的碳原子聯繫起來，形成橋雙環；在某個實施例中，化學式為I的化合物為化學式為Ia的化合物，其中為五元、六元或者七元環。
在另一實施例中，化學式為I的化合物為化學式為Ib的化合物。
在這些和其他實施例中，R1為烷基或環烷基。更具體地說，在這些和其他實施例中，R1為甲基、乙基或環丙基。
在這些和其他實施例中，n為0或1，R2為羥基、羧基、甲基或羥甲基。
在這些和其他實施例中，化學式為I的化合物是化學式為Ic或Id的化合物。
在另一實施例中，化學式為Ic的化合物是化學式為Ic-1或Ic-2的化合物，其中R為雜芳基烷氧基、芳基磺醯氨基取代之烷基或者環烷基甲醯氨基取代之烷基。
在另一實施例中，化學式為Ic-1和Ic-2的化合物中的R1為烷基。
在化學式為Id的化合物的另一實施例中，R3為氫、氰基、羥基、氨甲基、可選被取代的烷氧基或羧甲基，R3’為可選被取代的苯基、可選被取代的吲哚基、可選被取代的1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、可選被取代的氧代二氫吲哚基或可選被取代的苯並咪唑基。
在另一實施例中，化學式為Id的化合物是化學式為Id-1、Id-2、Id-3或Id-4的化合物。
在另一實施例中，化學式為Id-1或Id-2的化合物為化學式為Id-1(a)、Id-1(b)或Id-2(a)的化合物。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2(a)的化合物中的R1為烷基。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2(a)的化合物中的R1為甲基。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2的化合物中的R3為氫。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2(a)的化合物中的A為N。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2(a)的化合物中的Y不存在。
在另一實施例中，化學式為Id-1(a)、Id-1(b)和Id-2(a)的化合物中的R4為可選被取代的芳基、可選被取代的環烷基、可選被取代的雜環烷基和可選被取代的雜芳基。
在另一實施例中，化合物1d-3或Id-4是化學式為Id-3(a)、Id-3(b)或Id-4(a)的化合物。
在另一實施例中，化學式為Id-3(a)、Id-3(b)和Id-4(a)的化合物中的R1為烷基。
在另一實施例中，化學式為Id-3(a)、Id-3(b)和Id-4(a)的化合物中的R1為甲基。
在另一實施例中，化學式為Id-3(a)、Id-3(b)和Id-4(a)的化合物中的Y不存在。
在另一實施例中，化學式為Id-3(a)、Id-3(b)和Id-4(a)的化合物中的Y為-(C=O)-NH-。
在另一實施例中，化學式為Id-3(a)、Id-3(b)和Id-4(a)的化合物中的R4為可選被取代的烷基、可選被取代的芳基、可選被取代的環烷基、可選被取代的雜環烷基,、可選被取代的雜芳基。
在化學式為I的化合物的另一實施例中：R1　為烷基、鹵代烷及或可選被取代的環烷基；為是四元、五元、六元或七元環，其中：X為C或N；其中：當X為N時：R3'不存在，R3為被一個或兩個雜芳基烷氧基可選被取代的苯基；芳基磺醯氨基取代的烷基；環烷基甲醯氨基取代的烷基或R3是-SO2-Ra，其中Ra為可選被取代的烷基、可選被取代的苯基、可選被取代的苯基烷基或可選被取代的雜芳基；當X為C時：R3為氰基、氨烷基、烷氧基羰基或羥基，R3'為可選被取代的苯基；或R3為氫、R3’為苯基，1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基取代的烷基、1H-吲哚基、可選取代的吡啶基(呋喃基取代的噁二唑)、2-氧代-3,4-二氫喹唑啉基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或烷基；Rc為可選被取代的雜芳基烷基；或R3是化學式為(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團：
其中Z1為可選被氨烷基、烷基氨烷基或二烷基氨烷基取代的O或NH或N，Z2為CH或N，A或N或C，各個Rd，如果存在，可獨立為鹵素、烷基、可選被取代的烷氧基或可選被取代的雜環烷基，Re為氨基或鹵代烷基；或R3和R3'a通過與它們相連的碳原子聯繫在一起，形成可選取代的五元或六元環(g)、(h)、(i)、(j)；或(k)
其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CHRf，其中Rf為氫或可選被取代的苯基；Y不存在或為鹵素、烷基、-(C=O)-、-NRx-(C=O)-或-(C=O)NRx-、-O-(C=O)-或-(C=O)O-、-NRx-(C=O)O-或-O(C=O)NRx-，其中Rx為氫或可選被取代之烷基；R4為氫、鹵素、可選被取代的烷基、可選被取代的烯基、可選被取代的芳基、可選被取代的雜環烷基、可選被取代的雜芳基；和當-NRx-(C=O)-或-(C=O)-NRx-、Rx和R4可通過與它們相連的原子聯繫起來，形成可選地含有一個或兩個N、S或O額外雜原子的四元、五元或六元環。
在化學式為I的化合物的另一實施例中，R1為甲基。
在化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物的另一實施例中，Y或者不存在，或者是鹵素、烷基、鹵代烷基、-(C=O)-或-(C=O)O-或-(C=O)NH-。
在另一實施例中，化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物中，Y不存在，R4為乙基、丙烯基或三氟甲基。
在另一實施例中，化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物中，R4為可選被取代的雜芳基、可選被取代的烷基、可選被取代的環烷基或可選被取代的雜環烷基。
在另一實施例中，對於化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物，Y不存在，R4為
在另一實施例中，對於化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物，Y為-(C=O)-、-(C=O)O-或-(C=O)NH-。
在另一實施例中，對於化學式為I、Ia、Ib、Ic和Id的化合物，Y-R4為
代表化合物
化學式I的代表性化合物如下。這些例子僅用於說明性目的，並不在任何方面限制本發明的範圍。本發明中的化合物依據國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)、國際生物化學與分子生物學聯盟(IUBMB)和美國化學文摘服務社(CAS)商定的系統命名規則進行命名。特別地，表1中的化合物名稱用ACD/Labs命名軟體8.00發佈版、8.08或更高產品版本生成。
在另一方面，本發明提供了一種藥物組合，包括1)根據化學式為I、Ia、Ib、Ic、Id和II或IIa的化合物中的任意一個化合物，以單一立體異構體或其異構體混合物的形式，或根據上述實施例中的任意一個或表1中的化合物，可選作為其藥學上可接受的鹽，和其藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
在另一方面，本發明提供一種用於治療疾病、障礙或綜合征的方法。這些疾病與PI3Kδ直接或間接造成的紊亂、異常和/或有害細胞活動有關。這種方法包括給予有需要的病人臨床有效劑量的化學式為I、Ia、Ib、Ic、Id和II或IIa中的化合物中的任意一個、或上述實施例中的任意一個中的化合物、或表1中的化合物，選擇性作為其藥學上可接受的鹽或藥物組合。在實施例(V)的另一個實施例中，疾病為癌症。在實施例(V)的另一個實施例中，疾病為癌症，化合物是化學式為I的化合物或表1中的化合物。
在另一方面，本發明提供一種用於治療疾病、障礙或綜合征的方法。這種方法包括給予有需要的病人臨床有效劑量的化學式為I、Ia、Ib、Ic、Id和II或IIa中的化合物中的任意一個、或上述實施例中的任意一個中的化合物、或表1中的化合物，選擇性作為其藥學上可接受的鹽或藥物組合，或包括臨床有效量的化學式為I、Ia、Ib、Ic、Id、II或IIa中的某個化合物、上述任意一個實施例中的化合物、表1中的化合物以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合。
在另一實施例中，疾病為癌症，化合物是化學式為I的化合物或表1中的化合物。
供藥之一般方式
在一方面中，本發明提供一種由依據本發明的PI3Kδ抑製劑和製藥容許載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥品組分。在某些其他特定實施例中，通過口服給藥。本發明或其製藥容許鹽的純品或某種適合的製藥成分的給藥可通過任何服務於類似用途的已接受的給藥途徑或介質實現。因此，可通過，例如口服、鼻飼、腸胃外(靜脈、肌肉或皮下)、局部、透皮、陰道內、膀胱內、腦池內或直腸內，以固體、半固體、凍乾粉或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟膠囊和硬膠囊、粉末、溶液、懸液或氣溶膠，或類似的，特別是適合簡單精確劑量的單位給藥劑型。
本組分將包括一種常規製藥載體或賦形劑以及本發明的化合物即活性物質，以及可能包含載體和輔劑等。
輔劑包括防腐劑、潤濕劑、懸溶劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、乳化劑以及分散劑。可通過各種抗菌和抗真菌劑確保預防微生物作用，例如苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。它也可能包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。注射劑型的延時吸收可通過使用延緩吸收的物質來實現，例如單硬脂酸鋁和明膠。
如有需要，本發明的藥品組分還可以包含少量輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、山梨醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸和羥基甲苯等。
劑型的選擇取決於多種因素，例如給藥方式(比如口服採用片劑、丸劑或膠囊)以及藥品的生物利用度。最近基於可通過增加表面積來提高生物利用度的原則，即降低顆粒大小，已經開發處特別適用於生物利用度低的劑型。例如，美國專利(編號4,107,288)描述了一種製劑，其顆粒大小為10-1000 nm，其中活性物質位於交聯的大分子基質上。美國專利(編號5,145,684)描述了一種劑型，其中藥物在存在表面改性劑的條件下被粉碎為納米顆粒(平均顆粒大小為400 nm)，然後分散至液體中以獲得生物利用度很高的劑型。
適合腸胃外注射的組分可能由生理容許的無菌液體或非液體溶液、分散液、懸液或乳濁液以及可配製為無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。適合的液體和非液體載體、稀釋劑溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、乙二醇、甘油等)及其適當的混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯，如油酸乙酯。例如可採用包被塗層，如卵磷脂，在分散液中保持所需粒度和使用表面活性劑，以保持適當的流動性。
一種給藥途徑為口服，使用方便的每日服藥方案，可根據所需治療的疾病狀況的嚴重度進行調整。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種的慣例惰性輔料(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，(a)填充劑或擴鏈劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和偏矽酸，(b)粘合劑，例如纖維素衍生物、澱粉、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；(c)保濕劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、交聯甲羧纖維素鈉、複矽酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液緩凝劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如季銨鹽化合物；(g)潤濕劑，例如十六醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等和(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，及(i)潤滑油，例如滑石、鈣硬脂酸、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。膠囊、片劑、丸劑劑型，可能還包含緩沖劑。
上述固體劑型可製備包含包被塗層和外殼，例如腸溶包衣和已為熟知的其他材料。其可能包含安慰劑，也可能包含以延緩方式使活性化合物在腸道的某一段釋放的此類成分。例如，可採用的嵌入組分為聚合物和蠟質。活性化合物也可以是微囊劑型，如果合適的話，含有一種或多種上述賦形劑。
口服用液體劑型包括製藥容許乳液、溶液、懸液、糖漿和萬能藥。例如，通過將本發明的化合物或其中的製藥容許鹽及可選的製藥輔劑載體溶解、分散等形成溶液或懸液以製備這類劑型，例如水、生理鹽水、葡萄糖水、甘油、乙醇等；溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯，或這些物質的混合物等。
除了活性化合物之外，懸液可能包含懸溶劑，例如聚氧乙烯異十八醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物等。
直腸內給藥組分為栓劑，例如可以通過將本發明中的化合物與例如適當的非刺激性賦形劑或載體混合，例如可哥脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在適當的體內腔隙中融化，並可釋放活性成分。
本發明化合物的局部給藥劑型包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。活性成分在無菌狀態下與生理容許載體和任何可能所需的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼科劑型、眼膏、粉末和溶液也可以包含在本發明的範疇內。
可使用壓縮氣體將本發明的化合物製備為氣霧劑形式。適合此用途的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
一般地，取決於給藥途徑，製藥容許組分將包含重量約占1%-99%的本發明中的化合物或其製藥容許鹽，以及99%-1%的適當的藥用賦形劑。例如，組分將包含重量約占5%-75%的本發明中的化合物或其製藥容許鹽，剩餘部分為適當的藥用賦形劑。
此類劑型的實際製備方法先前已熟知或顯而易見；例如，參閱Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情況下，給予的組分將包含一定治療劑量的本發明化合物或其製藥容許鹽以治療與本發明所述相符的疾病狀況。
給予一定治療劑量的本發明化合物或其製藥容許鹽或溶劑化物，這將取決於各類因素，包括採用的特定化合物活性、代謝穩定性、化合物作用時間、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合、某種疾病狀況嚴重度及正在進行的治療。本發明的化合物給予患者的劑量水準為每日0.1-1000 mg。對於體重為70公斤的正常成人，例如劑量範圍為0.01-100 mg每公斤體重。但是所採用的特定劑量可能會不同。例如，劑量可取決於一些因素，包括患者的要求、正在治療的疾病嚴重度和所用化合物的藥理活性。給予某一患者的最佳劑量可根據先前知識確定。
如果給予固定劑量，此組合產品將採用上述劑量範圍內的本發明化合物以及其批准劑量範圍內的其他藥用活性成分。在使用組合劑型不合適的情況下，本發明化合物可與已知製藥容許劑順序使用。
用途
本發明的化合物擁有PI3K δ的活性。本發明已經生物示例中所述的試驗進行測試，並被確定為PI3K δ的抑製劑。目前已確立檢測PI3K δ活性和化合物對其活性的抑制情況的適當體外試驗方法。對於體外檢測I3K δ的方法的詳細資訊請參見生物示例。目前已確立體外檢測治療癌症療效的細胞學試驗方法。此外，試驗方法參見生物示例部分。目前已確立適當的體內癌症模型。有關體內前列腺癌、膠質細胞瘤、肺癌和黑色素癌模型的詳細內容請參閱生物示例部分。在披露的示例後及先前披露的部分，熟練的技術人員可確定本發明化合物的活性。
化學式I的化合物可用於治療疾病，包括自身免疫紊亂、炎症疾病以及癌症，如下所列。
癌症： 心臟：肉瘤(肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤；食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)；胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、Karposi肉瘤、子宮肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、子宮肌瘤)；泌尿生殖道：腎(腺癌、腎母細胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜上皮癌、肉瘤間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、骨：骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨肉癌、外生性骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經系統：頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、血管肉瘤、膠質瘤)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果腺瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少突神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、卵巢(卵巢癌、子宮頸癌(宮頸癌、宮頸不典型增生腫瘤)[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]、腱鞘顆粒細胞瘤、史脫力-雷迪格腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰上皮內癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤、黑色素瘤、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液：血液(急性和慢性髓白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合徵)、霍奇金病、非霍奇金惡性淋巴瘤；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、非典型性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；和腎上腺神經母細胞瘤。
自身免疫疾病： 橋本氏甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、肺出血腎炎綜合徵、天皰瘡、受體自身免疫性疾病、甲狀腺功能亢進症、重症肌無力、胰島素抵抗疾病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少性紫癜、自身免疫性腦脊髓炎、風濕、類風濕關節炎、硬皮病、混合結締組織疾病、多發性肌炎、惡性貧血、特發性阿狄森氏病、某種類型的不孕症、腎小球腎炎、大皰性天皰瘡、乾燥綜合徵、某種類型的糖尿病、腎上腺素劑抵抗、慢性活動性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、內分泌衰竭、白癜風、脈管炎、術後心臟綜合徵、蕁麻疹、過敏性皮炎和多發性硬化症、自身免疫性多腺體病(又稱自身免疫性多腺體綜合徵)、自身免疫性脫髮、惡性貧血、白癜風、自身免疫性垂體機能低下症和格林-巴厘綜合徵。
炎症疾病： 哮喘、過敏性鼻炎、銀屑病、炎症性關節炎、類風濕關節炎、銀屑病關節炎或骨關節炎、腸易激綜合徵、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、呼吸道過敏(哮喘、花粉症、過敏性鼻炎)或皮膚過敏硬皮病、蕈樣肉芽腫、急性炎症反應(如急性呼吸窘迫綜合徵和缺血/再灌注損傷)、皮肌炎、脫髮、慢性光化性皮炎、濕疹、白塞氏病、膿皰癥、壊疽性膿皮病、Sezary氏綜合徵、過敏性皮炎、系統性硬化症、硬皮病。
因此在某一實施例中，本發明提供一種抑制PI3Kδ的方法，即如本發明所披露的用有效劑量的化合物與PI3K接觸。
在另一實施例中，本發明提供一種治療受PI3Kδ調控的疾病方法，即給予一種哺乳動物一定治療劑量的本發明所披露的化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療受PI3Kδ調控癌症的方法，即給予一種哺乳動物一定治療劑量的本發明所披露的化合物。
本發明的化合物也可用作體內PI3Kδ抑製劑以研究體內PI3Kδ在生物過程中的作用，包括本發明中所述疾病。相應地，本發明也包括抑制體內PI3Kδ的方法，即給予一種哺乳動物本發明化合物或組分。
一般之合成設計
本發明化合物可通過下述合成步驟製備。製備這些化合物所用的起始物料和試劑可購自市售商品，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)，或採用已知方法根據參考文獻中的步驟製備，例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。這些僅描述了本發明化合物的合成方法以及各種改進方法。可按需採用常規技術分離並純化反應的起始物料和中間產物，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶和層析等。可採用常規方法對這些物料進行定性，包括物理係數和色譜數據。
除非另有規定，這裡描述的反應均在大氣壓下約78℃至150℃的溫度範圍內進行，更具體地，約0℃至125℃以及更具體地，室溫下(例如約20℃)。除非另有說明(氫化時)，所有反應均在氮氣下進行。
前藥可通過已知技術製備。這些技術可修飾給定化合物中的適當官能團。這些經修飾的官能團可通過常規操作或在體內生產最初的功能同。本發明化合物中的醯胺和酯可根據常規方法製備。有關前藥的詳細討論請參見T. Higuchi and V. Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series,以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed. Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，這些均可參考納入到目前申請之中。
本發明的化合物或其製藥容許鹽的結構中可以有不對稱的碳原子或季銨氮原子。本發明的化合物可通過這裡描述的合成方法製備，可作為單一立體異構體、外消旋及對映體和非對映體的化合物存在。化合物還可以作為幾何異構體存在。所有此類單一立體異構體、外消旋及其化合物，及幾何異構體包含在本發明的範疇內。
一些本發明的化合物包含活性酮-C(O)CF3，並可部分和全部作為-C(OH2)CF3。無論化合物是否為-C(O)CF3或-C(OH2)CF3，這兩種包含在本發明的範疇內。雖然單一化合物可以是-C(O)CF3，正如本領域技術人員可以理解，此化合物可以-C(O)CF3或-C(OH2)CF3形式部分或整體存在，而這兩種形式的比例則取決於其存在的化合物和條件。
一些本發明中的化合物可作為互變異構體存在。例如，存在酮或醛時，該分子可能以烯醇的形式存在；當存在醯胺時，該分子可能以亞胺酸的形式存在；當存在烯胺時，該分子可能以亞胺的形式存在。所有此類互變異構體均包括在本發明範疇內。無論採用何種結構或術語，每種互變異構體均包括在本發明範疇內。本發明還包括氮氧化物衍生物和本發明化合物的受保護衍生物。例如，當本發明化合物包含可氧化的氮原子時，氮原子可通過已知方法轉化為氮氧化物。當本發明化合物包含基團，如羧基、羥基、巰基或任何含有氮原子的基團時，這些基團可被適當的“保護基團”所保護。適當的保護基團列表可參閱T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc. 1991，此處納入本申請的參考文獻中。本發明化合物受保護的衍生物可按本領域熟知方法製備。
從立體異構物的外消旋化合物或非外消旋化合物製備和/或分離單一立體異構物的方法為本領域熟知方法。例如可採用手性合成子或手性試劑，或者採用常規技術，製備光學活性(R)-和(S)異構體。對映體(R-和S-異構體)還可通過本領域技術人員熟知方法解決，例如通過：形成非對映異構體鹽或複合物從而進行分離，例如通過結晶方法；通過形成非對映異構體衍生物從而進行分離，例如通過結晶方法；一種對映異構體與一種對映異構體特異性試劑進行選擇性反應，例如酶氧化或還原，然後對修飾的和未修飾的對映異構體進行分離；或者手性環境下的氣液或液質色譜，例如結合手性配體的矽膠或存在手性溶劑。通過上述分離步驟將所需的對映異構體轉化為另一種化學物質，可能還需要進一步分離所需的對映異構體形式或者，通過不對稱合成的方法採用光學活性試劑、底物、催化劑或溶劑合成特定的對映異構體或者通過不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種對映異構體。對於富含某一對映異構體的對映異構體混合物，可能還需要通過重結晶對主要的對映異構體進行富集(同時產量降低)。
此外，本發明化合物可以非溶劑化和溶劑化狀態與製藥容許鹽一同存在，例如水、乙醇等。一般地，在本發明的用途中，溶劑化形式與非溶劑化形式等效。
先前已確立本發明化合物製備的化學方法。事實上，製備本發明化合物的工藝不止一種。下列示例不限於本發明。此處所指所有檔均可參考納入到目前申請之中。
合成實例 例1：N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物4)
6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺
將28%的氫氧化銨溶液(670 mL,5.35 mol,1.04當量)逐滴加入到快速攪拌的4,6-二氯-5-硝基嘧啶固體(1000 g,5.16 mol,1.00當量)的乙醚(4000 mL)和甲醇(670 mL)溶液中。滴加過程持續2小時以上。滴加完畢後，將產生的黃色固體過濾，用水和環己烷洗滌，減壓乾燥得到標題化合物黃色固體(產量675 g)。粗產品固體直接用於下午，不進行任何進一步的純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.97(s,1H),7.91(broad s,2H). C4H3ClN4O2 MS(EI): 175(MH+)。
6-氯嘧啶-4,5-二胺
將鐵粉(1000 g,17.9 mol)加入到6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺粗產品(500 g,2.87 mol)的乙醇(5000 mL)和水(1000 mL)溶液中。在超過20分鐘的時間段內，向反應混合物中緩慢加入催化量的濃鹽酸(10 mL)。在加入過程中嗎，觀察到在沒有外部加熱的條件下反應溫度升高到85℃，且反應混合物的顏色從黃棕變成了暗紅。反應混合物的溫度降低到50℃後，將懸浮液通過Celite板進行過濾，之後再用乙醇(3 x 250 mL)洗滌。得到的濾液減壓濃縮得到黃色固體。之後用環己烷對固體進行洗滌，並減壓乾燥得到標題化合物棕色固體(253 g，兩步總產率：37.1%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 7.61(s,1H),6.71(broad s,2H),4.94(broad s,2H). C4H5ClN4 MS(EI): 145(MH+)。
三甲氧基乙酸甲酯
向含有特氟龍攪拌子的1L單頸圓底燒瓶中加入草酸二甲酯(100 g,847 mmol)，接著加入五氯化磷(182 g,872 mmol)。將回流冷凝管接到燒瓶上，之後對混合物進行加熱，並攪拌，於115℃下加熱18小時。由於兩種化合物都是固體，開始時混合物難以攪拌。不過，隨著反應混合物溫度的升高，草酸二甲酯逐漸融化，五氯化磷也開始溶解，形成亮黃色的均一反應混合物。混合物的顏色隨著反應的進行逐漸變成暗黃色。18小時後，使反應混合物冷卻到70℃(外部加熱罩)，並在減壓條件下(約5-10 Torr)通過短程蒸餾裝置進行蒸餾。分餾收集到兩個單獨組分。第一個餾分是在約40℃時出現的，是三氯氧磷。第二個餾分是在冰上(收集燒瓶位於冰浴中)收集的45-52℃餾出物，是目標化合物--2,2-二氯-2-甲氧基乙酸甲酯，95.4 g，65%，為透明無色液體。(注意：未反應的五氯化磷以淺黃色固體形式與一種或兩種餾分共同餾出並非罕有。要出去五氯化磷，最好的辦法是將餾出物用冰浴冷卻到0℃，並通過中孔玻璃燒結濾頭對混合物進行過濾。)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.95(s,3H),3.83(s,3H). C4H6Cl2O3 MS(EI): 174(MH+)。
在500 mL圓底燒瓶中加入2,2-二氯-2-甲氧基乙酸甲酯(50 g,248.5 mmol,1當量)。將其用冰浴冷卻到0℃，於大於5分鐘時間內、且在攪拌下加入無水甲醇(34.33 g,745.7 mmol,44 mL,3當量)。之後立即用無水乙醚(150 mL)對混合物進行稀釋。在用外部冰浴將反應維持在0℃的條件下，用恒壓滴液漏斗在大於1小時的時間內加入無水吡啶(49.10 g,621.4 mmol,50.20 mL,2.5當量)。之後在0℃再對反應物快速攪拌30分鐘。之後停止攪拌使反應物冷卻到室溫，維持72小時，形成白色長針狀固體。將得到的混合物通過中孔玻璃進行過濾，並用乙醚洗滌得到的固體。在減壓條件下通過旋蒸對濾出液進行濃縮，得到淺黃色油。將油用冰浴冷卻到0℃。然後對油進行快速攪拌，用恒壓滴液漏斗逐滴加入吡咯烷(25 mL)，在大於20分鐘的時間內滴加完畢。溶液顏色迅速變成黃橙色。吡咯烷滴加完畢後，於0℃下再對混合物攪拌30分鐘，並進行減壓蒸餾，於40 Torr和28℃下收集未反應的吡咯烷和乙醇，於2 Torr和58℃下得到目標材料2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(44 g,80%產率)無色液體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):3.80(s,3H),3.30(s,9H). C6H12O5 MS(EI): 145(MH+)。
4-氯-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮
于室溫下向50mL帶特氟龍攪拌子的圓底燒瓶中加入6-氯嘧啶-4,5-二胺(25g,172.9 mmol,1當量)和無水乙腈(300 mL)。之後順序加入2,2,2-三乙氧基乙酸乙酯(36.87 g,224.8 mmol,36.9 mL,1.3當量)和催化量的10-樟腦磺酸(3g,12.97 mmol,0.075當量)。之後將反應混合物攪拌並加熱回流16小時，再將反應混合物冷卻到室溫並於減壓條件下用旋蒸儀濃縮至約100 mL，之後倒入500 mL強力攪拌的冰水中。對得到的懸浮液快速攪拌20分鐘，得到的棕褐色固體通過中孔玻璃燒結濾頭進行過濾，並在真空管路上進行過濾得到標題化合物棕色固體(25.7 g,76%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):13.32(broad s,1H),8.62(s,1H),3.99(s,3H). C7H5ClN4O2MS(EI): 213(MH+)。
4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮
向100 mL圓底燒瓶中駕加入4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(2.09 g,9.8 mmol,1.0當量)和無水N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。向反應燒瓶中一次性加入無水碳酸鉀(6.8 g,49 mmol,5當量)，之後於超過1分鐘的時間內逐滴加入碘甲烷(2.09 g,15 mmol,1.5當量)。在室溫下對反應進行劇烈攪拌。14小時時的LC/MS分析表明反應已經完成。之後將反應混合物通過玻璃燒結漏斗，並用N,N-二甲基甲醯胺(1 x 10 mL)和二氯甲烷(3 x 15 mL)對得到的固體進行洗滌，得到深棕色濾液。於減壓條件下蒸去溶劑，並將得到的粉末重新溶於二氯甲烷(200 mL)，並用飽和氯化鈉溶液進行洗滌(200 mL)。用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥，過濾，並於減壓條件下濃縮，得到1.72 g目標材料4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(淺棕色粉末，77%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.76(s,1H),4.04(s,3H),3.56(s,3H). C8H7ClN4O2 MS(EI): 227(MH+)。
8-甲基-6-(甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基1吡啶-7(8H)-酮
於250 mL單頸圓底燒瓶，將4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(4.00 g,17.7 mmol,1當量)和1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(3.83 g,17.7 mmol,1當量)懸浮于無水正丁醇中(40 mL)。之後向燒瓶中加入三乙胺(35.30 mmol,3.57 g,4.92 mL,2當量)，攪拌反應混合物並將其加熱到80℃。反應通過LC/MS進行監測，並於6小時後完成。將得到的棕褐色懸浮液冷卻到室溫並過濾。用正丁醇(10 mL)和無水乙醚(25 mL)對收集到的固體進行洗滌。固體在空氣中乾燥後得到目標材料6-甲氧基-8-甲基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮淺黃色固體(5.69 g,79%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.83(broad s,1H),8.33(s,1H),7.13(m,1H),6.93(m,3H),5.30(d,1H),4.54(1H),3.88(s,3H),3.55(s,3H),3.20(t,2H),2.42(dq,2H),1.82(d,2H). C20H21N7O3MS(EI): 408(MH+)。
9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸
於含有8-甲基-6-(甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮(1.00 g,2.54 mmol,1當量)以及特氟龍攪拌子的100 mL單頸圓底燒瓶中加入甲醇(25 mL)和2M氫氧化鈉溶液(25.4 mmol,12.7 mL,10當量)。之後對得到的懸浮液進行攪拌，並加熱到80℃。反應通過LC/MS進行監測。反應混合物在反應過程中逐漸變為透明均一。LC/MS表明反應在12小時後完成。新的產物峰以394(MH+)分子離子峰和350(MH+-44(-CO2)脫羧碎片峰為特徵。之後將反應混合物冷卻到室溫。在對反應混合物進行攪拌的情況下，逐漸加入3M鹽酸調其pH至2，出現白色固體沉澱。對得到的懸浮液攪拌30分鐘，之後過濾。用冷水(2 x 10 mL)對固體進行洗滌，並減壓乾燥，得到5.89 g(82%產率)標題化合物白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.89(broad s,1H),8.33(s,1H),7.17(dd,1H),6.91(m,3H),5.40(v broad s,2H),4.56(t,1H),3.22(broad s,2H),2.33(d,2H),1.85(d,2H). C18H17N7O3 MS (EI): 394(MH+),350(MH+-44(-CO2)。
N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺：(化合物4)
向50 mL帶特氟龍攪拌子的圓底燒瓶中加入9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(0.715 g,1.817 mmol,1當量)和無水N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)並攪拌。之後加入二異丙基乙基胺(1.17 g,9.08 mmol,1.58 mL,5當量)和環丙基甲基胺(0.258 g,3.63 mmol,0.31 mL,2當量)，反應混合物迅速變為均一。在室溫下對反應混合物攪拌2分鐘。一次性加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBrop,1.27 g,2.72 mmol,1.5當量)，並於室溫下對反應混合物進行攪拌。反應進度通過LC/MS進行監測。4小時後，加入甲醇(4 mL)和水(1 mL)終止反應。之後用0.2 μm,17 mm尼龍針筒過濾器對混合物進行過濾。得到的不含固體的溶液用製備HPLC進行純化(反相，乙腈/含有0.01%醋酸銨的水溶液)，於真空下濃縮並凍幹，得到目標材料N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺白色固體。
或者也可用乙酸乙酯(100 mL)將反應混合物轉移到分液漏斗，並用0.5M的檸檬酸溶液(100 mL)洗滌。水層進一步用乙酸乙酯洗滌(3 x 100 mL)。之後，用1M碳酸鉀溶液(100 mL)、水(3 x 100 mL)和飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌合併後的乙酸乙酯洗液。用無水硫酸鈉對有機層進行乾燥後，再過濾，並減壓蒸發得到透明粘性油。之後將的油用甲醇進行分散(25 mL)，得到白色固體，室溫下攪拌30分鐘，過濾，用甲醇(5 mL)洗滌，並於減壓下乾燥得到N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.63(broad s,1H),8.65(t,3H),8.09(s,1H),6.94(m,1H),6.70(m,3H),5.40(v. broad s,2H),4.35(m,1H),3.76(s,3H),3.02(m,2H),2.93(t,2H),2.11(m,2H),1.63(d,2H),0.84(m,1H),0.18(m,2H),0.02(m,2H).C22H24N8O2MS(EI): 433(MH+)。
例2：N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物6)
6-甲氧基-8-甲基-4-(2-氧代螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶1-1'-基)蝶啶-7(8H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中加入4-氯-6-甲氧基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(2.00 g,8.83 mmol,1當量)和螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮(2.14 g,10.6 mmol,1.2當量)。再加入無水正丁醇(20 mL)和三乙胺(2.46 mL,2當量)，於攪拌下將反應混合物加熱到80℃。反應用LC/MS監測，5小時後完成。旋蒸除去溶劑，殘餘物用水(5 mL)洗滌，得到棕褐色固體；用水潤洗真空過濾收集得到的固體得到目標產物，不進行任何進一步處理即直接使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.49(s,1H),8.39(s,1H),7.49(d,1H),7.20(d,1H),6.97(t,1H),6.87(t,1H),4.53-4.45(m,4H),3.80(s,3H),3.55(s,3H),1.93-1.80(m,4H). C20H20N6O3 MS(EI): 393(MH+)。
9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶1-1’-基)-9H-嘌呤-8-羧酸
將6-甲氧基-8-甲基-4-(2-氧代螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-1'-基)蝶啶-7(8H)-酮加入甲醇(45 mL)中，得到懸浮液。加入氫氧化鈉溶液(2N,45 mL)並於80℃下對反應混合物進行加熱和攪拌。LC/MS表明反應在12小時後完成。新的產物峰以379(MH+)分子離子峰和335(MH+ -44(-CO2)脫羧碎片峰為特徵。之後將反應混合物冷卻到室溫。旋蒸除去甲醇，並用4N鹽酸溶液將剩餘溶液酸化，調pH至3。過濾得到的沉澱，用冷水洗滌並真空乾燥得到目標產物(1.4 g,兩步產率為41%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.50(s,1H),8.37(s,1H),7.36(d,1H),7.15(t,1H),6.92(t,1H),6.87(d,1H),5.07-4.97(m,1H),4.75-4.65(m,1H),4.40-4.17(m,2H),3.96(s,3H),1.83-1.73(m,4H). C19H18N6O3 MS(EI): 379(MH+),335(MH+ -44(-CO2)。
N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲 哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺：(化合物6)
向25 mL圓底燒瓶中的5 mL無水DMA中溶解9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(800 mg,2.11 mmol,1.0當量)、環丙基甲胺(217 μL,2.54 mmol,1.2當量)、二異丙基乙基胺(1846 μL,10.57 mmol,5當量)和2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,965 mg,2.54 mmol,1.2當量)。對反應攪拌4小時，用反相製備HPLC直接純化(乙腈/1%甲酸水溶液)，真空濃縮並凍幹得到目標材料(501 mg,產率55%)白色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.26(s,1H),8.63(t,1H),8.18(s,1H),7.27(d,1H),6.97(t,1H),6.73(t,1H),6.65(d,1H),5.0-4.60(br,1H),4.55-4.35(br,1H),4.30-4.00(br 2H),3.75(s,3H),2.95(t,2H),1.70-1.55(m,4H),0.90-0.80(m,1H),0.18-0.13(M,2h),0.08-0.00(m,2H). C23H25N7O2MS(EI): 432(MH+)。
例3：N,N,9-三甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物7)
6-甲氧基-8-甲基-4-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4-5]癸-8-基)蝶啶-7(8H)-酮
6-甲氧基-8-甲基-4-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)蝶啶-7(8H)-酮按照與8-甲基-6-(甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮類似的方法製備，其中1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮用市售1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮替代。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.82(s,1H),8.37(s,1H),7.08(t,2H),6.66(t,1 H),6.61(d,1H),4.99(d,2H),4.60(s,2H),3.81(s,3H),3.57(s,3H),2.63(m,2H),1.76(d,2H)；C21H23N7O3MS(EI): 422(MH+).
9-甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-羧酸
6-甲氧基-8-甲基-4-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)蝶啶-7(8H)-酮(1 g,2.37 mmol)用一水合氫氧化鋰(0.281 g,4.74 mmol)、四氫呋喃(2.5 mL)和水(2.5 mL)進行處理。混合物於60℃下攪拌48小時。反應混合物冷卻到室溫後，用1M鹽酸(8 mL)酸化至pH 4，並於減壓條件下蒸發。得到的粗產品無需任何進一步處理，用於下步。C20H21N7O3 MS(EI): 408(MH+),364(MH+-44(-CO2))。
N,N,9-三甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺
N,N,9-三甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺按照與N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺相類似的方法合成：將9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(0.09 g,0.21 mmol)與二甲基胺(2M四氫呋喃溶液)制得0.046g N,N,9-三甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.81(s,1H),8.23(s,1H),7.07(dd,2H),6.63(m,3H),5.06(d,2H),4.59(s,2H),3.73(dd,2H),3.55(s,3H),3.33(m,2H),3.17(s,6H),2.61(td,2H),1.71(d,2H).C26H28N8O2MS(EI): 435(MH+)。
例4：9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物171)。
6-氯-N 4 -環丙基嘧啶-4,5-二胺
將4,6-二氯嘧啶-5-胺(10 g,60.9 mmol)與環丙胺(10.44 g,182.93 mmol,12.7 mL)乙醇(100 mL)溶液於125℃下在密封管中攪拌加熱4天。反應混合物經減壓濃縮後得到黃色固體，之後用冷水(200 mL)研磨之。得到的懸浮液於室溫下攪拌1小時，之後過濾。過濾得到的固體用水(2 x 25 mL)進行洗滌，並減壓乾燥，得到11.32 g標題化合物淺黃色固體，且不進行任何進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 7.76(d,1H),6.94(d,1H),4.97(s,2H),3.34(s,3H),2.81(m,1H),0.70(m,2H),0.46(m,2H). C7H9ClN4 MS(EI): 185(MH+).
4-氯-8-環丙基-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮
4-氯-8-環丙基-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮按照與4-氯-8-甲基-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮相同的方法製備。6-氯-N4-環丙基-嘧啶-4,5-二胺(3.00 g,16.2 mmol)、2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(3.73 g,22.7 mmol)和1-樟腦磺酸(0.754 g,3.25 mmol)在乙腈(30 mL)中於80℃下反應16小時得到3.045 g 4-氯-8-環丙基-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮棕褐色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.75(s,1H),4.01(s,3H),2.95(m,1H),1.16(m,2H),0.86(m,2H). C10H9ClN4O2 MS(EI): 253(MH+)。
8-環丙基-6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基1蝶啶-7(8H)-酮
8-環丙基-6-甲氧基4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮按照與8-甲基-6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮相同的方法製備。4-氯-8-環丙基-6-甲氧基蝶啶-7(8H)-酮(0.59 g,2.33 mmol)、1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(0.507 g,2.33 mmol)、三乙胺(0.708 g,7.99 mmol,0.98 mL)和無水丁醇(8 mL)等在80℃反應16小時，得到0.856 g 8-環丙基-6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮淺棕色固體，且不進行任何進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.85(s,1H),8.36(s,1H),7.15(m,1H),6.95(m,3H),5.27(d,2H),4.53(m,1H),3.86(s,3H),3.38(m,1H),3.19(t,2H),2.43(m,2H),1.82(d,2H),1.15(m,2H),0.84(m,2H). C22H23N7O3 MS(EI): 434(MH+)。
9-環丙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸
9-環丙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸按照與9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸相同的方法製備。8-環丙基-6-甲氧基-4-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]蝶啶-7(8H)-酮(0.836 g,1.93 mmol)用2M氫氧化鈉(10 mL,20 mmol)於80℃再甲醇中處理小時，得到0.789 g 9-環丙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸灰白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):11.20(br s,1H),8.07(s,1H),6.93(m,1H),6.71(m,3H),5.19(broad s,2H),4.27(m,1H),3.40(m,2H),3.19(t,2H),2.43(m,2H),1.82(d,2H),1.15(m,2H),0.84(m,2H). C21H21N7O4 MS(EI): 420(MH+)。
9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物231)
9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺的製備方法與9-甲基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺相同。9-環丙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(0.09 g,0.21 mmol)用環丙胺(0.305 g,0.429 g mmol,0.037 mL)、HATU(0.163 g,0.429 mmol)、二異丙基乙基胺(0.110 g,0.858 mmol,0.149 mL)和DMA(8 mL)於室溫下處理18小時。用反相製備HPLC(用0.01%醋酸銨水溶液和乙腈洗脫)純化後得到0.057 g 9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.50(broad s,1H),8.63(t,1H),8.07(s,1H),6.98(m,1H),6.6.716(m,3H),5.11(broad s,2H),4.30(m,1H),3.38(m,1H),3.13(dd,1H),2.93(t,4H),2.07(t,2H),1.63(m,2H),0.83(m,4H),0.18(m,2H),0.02(m,2H)。C25H28N8O2 MS(EI): 473(MH+)。
例5：9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物319)。
6-氯- N 4 -甲基嘧啶-4,5-二胺
於配有溫度計的50 mL三頸燒瓶中加入1,4-二氧六環(20 mL)和4,5-二氯嘧啶-5-胺(5.00 g,30.5 mmol)。然後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，確保4,5-二氯嘧啶-5-胺完全溶解，之後用恒壓滴液漏斗在大於30分鐘的時間內加入甲胺水溶液(40%，按重量，120 mmol，9.3 mL)。滴加完畢後，用回流冷凝管替換滴液漏斗。之後，於攪拌下將反應混合物加熱到75℃，維持大於40分鐘，反應進度用LC/MS監測。16小時後反應完成。之後將得到的混合物冷卻到50℃，倒入120 mL冰水混合物中(體積比約1:1)，使固體快速析出。得到的懸浮液放置2小時。真空抽濾將沉澱出的固體收集，以冰水(20 mL)洗滌之，並於過濾器上乾燥得到4.76 g(98.4%產率)6-氯-N 4-甲基嘧啶-4,5-二胺淺黃色固體。產品不進行進一步純化即用於下一步。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.73(s,1H),6.87(d,1H),4.94(broad s,2H),2.86(d,3H). C5H7ClN4MS(EI): 159(MH+).
4-氯-6-羥基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮
將6-氯-N 4-甲基嘧啶-4,5-二胺(4.00 g,25.2 mmol)加入到無水吡啶(40 mL)中，並於攪拌下用冰水浴冷卻到0℃。隨後將2-氯-2-乙醛酸乙酯(4.13 g,30.3 mmol,1.2當量,3.4 mL)的無水二氯甲烷(40 mL)溶液在大於2小時的時間內加入到反應混合物中，同時溫度保持在低於10℃。滴加完成後，將反應混合物的溫度升高到室溫，再攪拌一小時。此時LC/MS對反應混合物的分析表明有產物和未反應的6-氯-N-4-甲基嘧啶-4,5-二胺。於室溫下大於15分鐘的時間內加入2-氯-2-乙醛酸乙酯(1.21 g,8.83 mmol,987 μL,0.35當量)。加入完成後，再攪拌1小時，LC/MS分析表明6-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺完全消耗，形成醯化產物(m/e 259 (MH+)，該產物部分關環得到目標化合物4-氯-6-羥基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(m/e 212(MH+))。之後在室溫下對反應混合物攪拌16小時，得到唯一產物4-氯-6-羥基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮。反應混合物用二氯甲烷稀釋(20 mL)後轉移到分液漏斗中。用3M冷鹽酸將懸浮液酸化至pH 1，並用二氯甲烷進行萃取(5 x 20 mL)。將二氯甲烷溶液合併，之後於減壓條件下濃縮，得到白色固體(產物和鹽酸吡啶)，用冷水打散(25 mL)。得到的懸浮液於室溫下攪拌2小時，過濾得到白色固體。於減壓條件下乾燥白色固體得到4.63 g目標產物4-氯-6-羥基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮。該產物不進行任何進一步純化即用於下步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 12.06(s,1H),8.57(s,1H),3.49(s,3H). C7H5ClN4O2MS(EI): 213(MH+)。
叔丁基 4-[(2-氨基吡啶-3-基)胺基]呱啶-1-碳酸酯
於帶有溫度計和頂置式攪拌器的50 mL三頸圓底燒瓶中加入叔丁基4-氧呱啶-1-碳酸酯(3.00 g,15.1 mmol)和乙腈(25 mL,HPLC級)。於室溫下對反應混合物攪拌10分鐘，確保所有固體原料完全溶解。加入吡啶-2,3-二胺(1.50 g,13.7 mmol)，再對懸浮液攪拌30分鐘，得到深棕色溶液。將反應混合物冷卻到5℃並用20分鐘時間加入三氟乙酸(2 mL)。加入過程中，觀察到有煙產生，溫度也略微升高到10-15℃。於5-10℃再對反應混合物攪拌30分鐘，並用20分鐘時間加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.37 g,20.6 mmol)。移去冰浴，再對反應混合物攪拌30分鐘。之後將燒瓶重新放回冰浴，少量多次地向反應體系加入氫氧化鈉，將反應混合物調至pH 8。再對溶液攪拌30分鐘，冷卻到5℃，用冰水稀釋(80 mL)，形成棕色固體沉澱。得到懸浮液於室溫下攪拌過夜。真空過濾收集固體，用冷水洗滌(3 x 5mL)，乾燥至恒重，得到35.4 g(88%產率)4-(2-氨基吡啶-3-基胺基)呱啶-1-碳酸叔丁酯。產物不進行進一步純化直接用於下步。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 7.25(dd,1H),6.64(d,1H),6.17(dd,1H),5.43(broad s,2H),4.48(d,1H),3.88(d,2H),3.38(broad s,1H),2.87(broad s,2.87),1.87(d,2H),1.38(s,9H),1.19(m,2H). C15H24N4O2 MS(EI): 293(MH+)。
4-(2-氧代-2,3-二氫-1 H -咪唑並[4,5- b ]吡啶-1-基)呱啶-1-碳酸叔丁酯
向100 mL圓底燒瓶中加入乙腈(20 mL,HPLC級)和4-[(2-氨基吡啶-3-基)胺基]呱啶-1-碳酸叔丁酯(11,1.89 g,6.47 mmol)。加入完成後，再加入乙腈(5 mL)，得到的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。之後用10分鐘時間加入羰基二咪唑(1.57 g,97.1 mmol)。反應混合物加熱到50℃，攪拌過夜。將得到的溶液冷卻到室溫，於減壓條件下濃縮，得到棕色固體。將固體與20 mL乙酸異丙酯和20 mL冰水混合。得到的稠漿於室溫下攪拌過夜。真空抽濾收集得到的固體，以冰水(3 x 25 mL)和乙酸異丙酯(3 x 25 mL)洗滌，得到淺灰色固體。將淺灰色固體乾燥至恒重，得到1.73 g(產率84%)4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-碳酸叔丁酯。產物不進行進一步純化即用於下步。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): δ 11.56(broad s,1H),7.89(d,1H),7.54(d,1H),6.98(dd,1H),4.34(m,1H),4.08(broad m,2H),2.85(broad m,2H),2.13(m,2H),1.72 9(d,2H),1.43(s,9H). C16H22N4O3 MS(EI): 319(MH+)。
1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2 H - 咪唑並[4,5- b ]吡啶-2-酮二鹽酸鹽
用5分鐘時間向50 mL帶有溫度計的三頸圓底燒瓶中加入30 mL甲醇(HPLC級)和4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-碳酸叔丁酯(1.71 g,5.37 mmol)。得到的棕色懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。仔細向反應混合物中通入氯化氫氣體(Reagent Plus,鋼瓶,Aldrich)，得到深棕色溶液(注意：反應混合物的溫度升高到38℃)。當反應混合物中的氯化氫達到飽和時停止通氣。20分鐘後，溶液中析出固體，使得到的懸浮液冷卻到室溫。反應進度用LC/MS進行監測。反應在6小時後完成。用乙酸丙酯(25 mL)稀釋反應混合物，再攪拌30分鐘；真空過濾收集固體。得到的棕色固體用乙酸丙酯洗滌(5 mL)，並乾燥至恒重，得到1.32 g(產率84%)1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽。產物不進行進一步處理即用於下步。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.77(broad s,1H),8.32(broad s,3H),7.95(d,1H),7.93(s,1H),7.06(dd,1H),4.60(m,1H),3.39(d,2H),3.07(q,2H),3.65(dq,2H),1.86(d,2H). C11H14N4MS(EI)：219(MH+)。
9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸
於100 mL圓底燒瓶中加入4-氯-6-羥基-8-甲基蝶啶-7(8H)-酮(250 mg,1.26 mmol)和1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽(407 mg,1.40 mmol)。加入無水二甲基乙醯胺(5 mL)和二異丙基乙基胺(1 mL)，並在燒瓶上裝上回流冷凝器。於攪拌下將反應混合物加熱到120℃。4小時後，LC/MS表明起始原料蝶啶二酮已經消耗完全。將反應混合物冷卻到室溫，旋蒸除去溶劑。
之後將殘餘物溶於甲醇(20 mL)和1 N氫氧化鈉水溶液(40 mL)。將溶液加熱到85℃，過夜。LC/MS表明原料全部轉化為嘌呤羧酸。將反應冷卻到室溫，並用4N二氧六環鹽酸溶液酸化，使目標目標產物沉澱出來。真空過濾收集沉澱物，用冷水洗滌，並於真空下乾燥，得到320 mg(0.81mmol,總產率64%)9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 11.58(s,1H),8.33(s,1H),7.88(dd,1H),7.54(dd,1H),6.94(dd,1H),4.64-4.53(m,1H),3.96(s,3H),2.28(td,2H),1.90(d,2H). C18H18N8O3 MS(EI): 395(MH+)。
9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基1-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺
於10 mL圓底燒瓶中加入9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(100 mg,0.25 mmol,1當量)。將原料溶解於二甲基乙醯胺(1.5 mL)、二異丙基乙基胺(84 μL,0.51 mmol,2當量)和2,2,2-三氟乙胺(30 μL,0.38 mmol,1.5當量)。之後加入2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,116 mg,0.30 mmol,1.2當量)，並於室溫下攪拌2小時。粗反應混合物用甲醇稀釋後，再用反相製備HPLC純化(乙腈/1%甲酸水溶液，45-60%梯度)。將純化後流分收集，冷凍並凍幹，得到29 mg 9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺。1H NMR(DMSO-d6): 11.55(s,1H),9.35(t,1H),8.34(s,1H),7.86(dd,1H),7.52(m,1H),6.93(dd,1H),4.60(s,1H),4.15(m,2H),4.05(s,3H),3.32(m,4H),2.31(m,2H),1.89(m,2H)；C20H20F3N9O2MS(EI): 476(MH+)。
以下化合物依照與例1-5中化合物相類似的方法合成。
N-(環丙基甲基)-6-(4-羥基-4-苯基呱啶-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物3)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物5)；8-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮(化合物8)；8-[9-甲基-8-(呱啶-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮(化合物9)；8-(8-{[3-(二甲基氨基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮(化合物10)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物11)；N-[(1-羥基環丙基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物12)；N-(4-羥基丁基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物13)；N-環丙基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物14)；N-環丁基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物15)；N-丁基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物16)；N-(呋喃-2-基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物17)；N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物18)；N-(3-羥基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物19)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物20)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物21)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物22)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物23)；9-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物24)；N-(2-羥基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物25)；9-甲基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物26)；9-甲基-N-[(2-甲.基苯基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物27)；N-[(3-氟苯基)甲基]-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物28)；9-甲基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物29)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物30)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物31)；N-乙基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物32)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物395)N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物33)；9-甲基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物34)；1'-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物35)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物36)；N-環己基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物37)；N,9-二甲基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物38):N-(2-氰基乙基)-N,9-二甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物39)；9-甲基-N-(3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物40)；1'-{8-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物41)；N-(4-羥基丁基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物42)；N-環丙基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物43)；N-環丁基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物44)；N-丁基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物45)；N-(呋喃-2-基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物46)；N-(2,3-二氫-1H-茚-]-基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物47)；N-(3-羥基丙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物48)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物49)；N-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物50)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物51)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物52)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物53)；9-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物54)；N-(2-羥基乙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物55)；9-甲基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物56)；9-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物57)；N-[(3-氟苯基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物58)；9-甲基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物59)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物60)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物61)；N-乙基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物62)；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物63)；9-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物64)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物65)；N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物66)；9-甲基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物67)；1-{1-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物68)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物69)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-戊基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物70)；N-環己基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物71)；9-甲基-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物72)；1-(1-{8-[(3-羥基吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物73)；1-(1-{8-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物74)；N-(1,1-二甲基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物75)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物77)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物82)；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物83)；N-(1-環丙基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物84)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物85)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物86)；N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物87)；N-(環己基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物88)；N-(環丁基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物89)；1'-[8-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物90)；N,9-二甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物91)；N,9-二甲基-N-(甲氧基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物94)；N-(2,2-二甲基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物96)；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物97)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物98)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-氧代-4-苯基-2,8-二氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物99)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物100)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物101)；1'-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物103)；1-(1-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物104)；N-(4,4-二氟環己基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物105)；1'-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物106)；N-(4,4-二氟環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物207)；1-(1-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物108)；1’-(8-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物109)；1'-(8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物110)；N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物111)；1-[1-(8-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物396)；1-[1-(8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物112)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物117)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物118)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物119)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物120)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1H-吲哚-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物121)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1'H-螺環[1-苯並呋喃-3,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物129)；N-(環丙基甲基)-6-(2-羥基-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1’-基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物130)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物131)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1'H,3H-螺環[2-苯並呋喃-1,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物132)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(2,2-二氧-2,1,3-苯並噻二唑-1(3H)-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物133)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[5-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1’-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物136)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物137)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-1'H,3H-螺環[2-苯並呋喃-1,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物138)；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙-2-炔-1-基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物139)；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙-2-炔-1-基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物140)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物141)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[異吲哚-1,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物142)；6-[4-(1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物143)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物145)；6-[4-(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物150)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-苯基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物151)；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物154)；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物155)；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物156)；N-丁基-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物157)；9-乙基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物158)；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物159)；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物160)；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物161)；N-丁基-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物162)；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物163)；9-乙基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物164)；6-(7-溴-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[備哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物168)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-巰基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物169)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(4-氧代-4,5-二氫-1'H,3H-螺環[1,5-苯並氧氮雜　-2,4'-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物170)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物172)；9-環丙基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物173)；9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物175)；9-環丙基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物176)；N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物183)；N-(環丁基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物185)；1-[1-(9-乙基-8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物186)；N-(1-環丙基乙基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物187)；9-乙基-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物188)；1-(1-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物189)；N-(2,2-二甲基丙基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物190)；1-(1-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物191)；N,9-二乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物192)；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物193)；N-環丁基-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物194)；9-乙基-N-(4-羥基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物195)；9-乙基-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物196)；9-乙基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物197)；9-乙基-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物198)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[1-(2-甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物199)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[1-(3-甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物200)；N-(環丙基甲基)-6-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物201)；N-(環丙基甲基)-6-[1-(2,6-二甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物202)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物205)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物206)；9-乙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物207)；9-乙基-N-氮雜環丁烷-3-基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物208)；6-(7-氯-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物211)；N-(環丁基甲基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物212)；1'-(9-乙基-8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物213)；N-(1-環丙基乙基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物214)；9-乙基-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物215)；1'-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物216)；N-(2,2-二甲基丙基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物217)；1'-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物218)；N,9-二乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物219)；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物220)；N-環丁基-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物221)；9-乙基-N-(4-羥基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物222)；9-乙基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4,-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物223)；9-乙基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物224)；9-乙基-N-(3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物225)；9-乙基-N-氮雜環丁烷-3-基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物226)；6-[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物228)；6-[4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物229)；6-[4-(4-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物230)；N-(環丙基甲基)-6-[(3R,4R)-3-羥基-4-苯基呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物235)；N-(環丙基甲基)-6-{1-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1’-基}-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物397)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物240)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-3,4-二氫唑啉-1(2H)-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物248)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3'-氧代-3',4'-二氫-1H,1'H-螺環[呱啶-4,2'-喹喔啉]-1-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物249)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物255)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物256)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[4-(甲氧基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物257)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物258)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1,1-二氧代-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物264)；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物270)；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物273)；6-(4-氰基-4-苯基呱啶-1-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物275)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(4-{[2-(二甲基胺基)乙基]氧}-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物276)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[2-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物277)；N-(環丙基甲基)-6-[4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物278)；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物289)；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物318)；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物328)；和N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(化合物329)。
例6：甲基9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-碳酸酯(化合物76)。
甲基　9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-碳酸酯
於25 mL圓底燒瓶中的10 mL無水DMA中溶解9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-羧酸(378 mg,1.0 mmol,1當量)、甲醇(203 μL,5.0 mmol,5當量)、二異丙基乙基胺(210 μL,1.2 mmol,1.2當量)和2-(7-氮雜-1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,500 mg,1.3 mmol,1.3當量)。對反應混合物攪拌4小時，之後直接用反相製備HPLC純化(乙腈/1%甲酸水溶液)，真空濃縮並凍幹得到目標產物(65 mg)白色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.46(s,1H),8.36(s,1H),7.45(d,1H),7.18(td,1H),6.93(td,1H),6.84(t,1H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),1.83(s,4H). C20H20N6O3 MS(EI): 393(MH+)。
以下化合物採用與例6中描述的化合物相類似的方法合成。
甲基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯(化合物78)；環丙基甲基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯(化合物79)；和乙基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯(化合物80)。
例7：1-[1-(8,9-二甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物81)
1-{1-[5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2 H -苯並咪唑-2-酮
向6-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺(550 mg,2.92 mmol)的甲醇(11 mL)懸浮液中加入三乙胺(0.55 mL,3.94 mmol)和4-(2-酮-1-苯並咪唑基)呱啶(638 mg,2.94 mmol)。混合物於常溫下攪拌1小時，之後加入10 wt% Pd/C(濕)，並在氫氣存在的條件下攪拌1小時。混合物用甲醇稀釋，並通過Celite過濾。將濾出液濃縮，得到的固體用50%的甲醇水溶液打散。真空除去甲醇，並過濾得到的含水漿狀物，乾燥得到1-{1-[5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(842 mg,2.48 mmol,產率85%)桃紅色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.86(s,1H),7.82(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.01-6.94(m,3H),6.29(q,1H),4.31(tt,1H),4.20(s,2H),3.50(br d,2H),2.85(d,3H),2.74(t,2H),2.54(qd,2H),1.68(dd,2H). C17H21N7O MS(EI)：340(MH+)。
1-[1-(8,9-二甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向1-{1-[5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(150 mg,0.442 mmol)的乙腈(2 mL)溶液中加入樟腦磺酸(4.9 mg,0.02 mmol)和原乙酸三甲酯(2mL,16.6 mmol)。混合物加熱回流15小時，之後冷卻到常溫，用製備HPLC純化得到1-[1-(8,9-二甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮淺褐色固體(28 mg,0.077 mmol,產率17%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.83(s,1H),8.21(s,1H),7.15-7.08(m,1H),6.96-6.89(m,3H),5.55(br s,2H),4.57-4.46(m,1H),3.64(s,3H),3.13(t,2H),2.48(s,3H),2.35-2.21(m,2H),1.85-1.76(m,2H). C19H21N7O MS(EI): 364(MH+)。
以下化合物採用與例7中描述的化合物相類似的方法合成。
1-[1-(8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物92)；1-[1-(8-丁基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物335)；1-(1-{9-甲基-8-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物144)；和1,1-二甲基乙基({9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-基}甲基)氨基甲酸酯(化合物339)。
例8：1-{1-[9-甲基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4- 基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物134)
1-{1-[9-甲基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
將6-氯-N 4-甲基嘧啶-4,5-二胺(100 mg,0.63 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)和吡啶(1.02 mL,12.6 mmol)，之後加入三氟乙酸酐(0.175 mL,1.26 mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。再加入175 μL三氟乙酸酐，對攪拌混合物4小時。粗反應混合物用二氯甲烷稀釋後用水洗滌。將有機層收集，用硫酸鎂乾燥，過濾並於減壓條件下濃縮得到油狀6-氯-9-甲基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤。將油狀產物溶於甲醇(3 mL)和DIPEA(0.2 mL,1.26 mmol)，之後加入4-(2-酮-1-苯並咪唑基)呱啶(205 mg,0.95 mmol)。反應加熱到80℃，過夜。產物用製備HPLC純化，得到1-{1-[9-甲基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(46.5 mg,0.112 mmol,產率17%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.85(s,1H),8.40(s,1H),7.20-7.14(m,1H),6.98-6.89(m,3H),5.55(br,2H),4.56(tt,1H),3.85(d,3H),3.38-3.29(m,2H),2.43-2.24(m,2H),1.86(br d,2H). C19H18F3N7O MS(EI): 418(MH+)。
例9：1-[1-(8-乙醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物95)
N -甲氧基- N ,9-二甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1 H -苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基1-9 H -嘌呤-8-甲醯胺
將9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(450 mg,1.14 mmol)溶於二甲基乙醯胺(3 mL)和DIPEA(0.57 mL,3.43 mmol)。向溶液中加入N,O二甲羥胺鹽酸鹽(123 mg,1.26 mmol)、二氯甲烷(3 mL)和HATU(522 mg,1.37 mmol)。反應於室溫下攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮，用80 mL二氯甲烷稀釋，2 x 50 mL水和3 x 50 mL飽和碳酸鉀洗滌。將有機層收集，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮得到油狀N-甲氧基-N,9-二甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(定量產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.84(s,1H),8.32(s,1H),7.18-7.12(m,1H),6.96-6.88(m,3H),5.38(br s,2H),4.55(tt,1H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.49-3.09(m,5H),2.40-2.23(m,2H),1.83(br d,2H). C21H24N8O3 MS(EI)：437(MH+)。
1-[1-(8-乙醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
在氮氣氣氛下將N-甲氧基-N,9-二甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺(30 mg,0.07 mmol)溶解於THF(2 mL)，並冷卻到-78℃。向反應混合物中加入甲基氯化鎂(3 M THF溶液；0.046 mL,0.14 mmol)。反應於-78℃攪拌30分鐘，並緩慢升溫至室溫。1小時後，將粗反應混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，再用水和飽和碳酸鉀洗滌。將有機層收集，濃縮後溶解於甲醇，用製備HPLC純化，得到1-[1-(8-乙醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(9.3 mg,0.023 mmol,34%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.85(s,1H),8.35(s,1H),7.20-7.14(m,1H),6.96-6.88(m,3H),6.27-4.92(m,2H),4.66-4.45(m,1H),3.93(s,3H),3.42-3.20(m,2H),2.63(s,3H),2.42-2.26(m,2H),1.87(br d,2H). C20H21N7O2 MS(EI)：392(MH+)。
以下化合物採用與例9中描述的化合物相類似的方法合成。
1-[1-(8-正丁醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物113)。
例10: 1-{1-[8-(1H-咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物124)
6-氯-9-甲基-9H-嘌呤
將6-氯-N-4-甲基嘧啶-4,5-二胺(5 g,31.53 mmol)溶解於乙酸酐(20 mL)和原甲酸三乙酯(20 mL)中。得到的混合物加熱回流3小時。冷卻時，將反應混合物真空濃縮，殘餘物溶於加熱的苯中(200 mL)，與活性炭混合，過濾。過濾液濃縮至30 mL後，加熱溶解所有固體。結晶得到4 g標題化合物黃色晶體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.73(s,1H),8.62(s,1H),3.84(s,3H).
8-溴-6-氯-9-甲基-9H-嘌呤
向乾燥燒瓶中加入二異丙基胺(1.6 mL,11.42 mmol)和THF(15 mL)。溶液冷卻到-78℃後逐滴加入正丁基鋰(2.5M環己烷溶液,4.5 mL,11.25 mmol)。於-78℃下攪拌10分鐘後，將溶液加熱到0℃，再攪拌10分鐘。再次將溶液冷卻到-78℃並加入6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(1.5 g,8.9 mmol)的THF(20 mL)懸浮液。於-78℃下攪拌20分鐘後，加入1,2-二溴四氯乙烷(5.7 g,17.5 mmol)，並於20分鐘後加入飽和NH4Cl溶液(15 mL)終止反應。在升溫到室溫的過程中，用乙酸乙酯(75 mL)稀釋溶液，棄去水層。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鎂乾燥之。真空除去溶劑，得到棕色固體，並用柱色譜(25-50%乙酸乙酯環己烷溶液)純化之，得到1.493 g棕褐色固體產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.84(d,J=72.7 Hz,1H),3.76(s,3H)。
1-[1-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
將8-溴-6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(175 mg,0.71 mmol)和4-(2-酮-1-苯並咪唑基)呱啶(185 mg,0.85 mmol)溶於乙醇(2 mL)中。將得到的溶液于密封管中加熱到100℃，加熱15分鐘。形成的沉澱物收集後用乙醇洗滌。分離得到225 mg棕褐色固體，LC/MS分析表明純度為80%。該產物一部分用製備HPLC純化，得到6 mg白色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.80(s,1H),8.21(s,1H),7.14-7.00(m,1H),6.88(m,3H),5.38(s,2H),4.48(m,1H),3.62(s,3H),3.13(s,2H),2.25(m,2H),1.78(m,2H). C18H18BrN7O EI(MS)：428。
1-{1-[8-(1H-咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
將1-[1-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(50 mg,0.12 mmol)溶於乙醇(1 mL)中。向該溶液中加入咪唑(24 mg,0.35 mmol)和二異丙基乙基胺(39 μL,0.23 mmol)。混合物于180℃下微波輻照6小時。真空除去乙醇，加入DMA(1 mL)。向該溶液中加入1當量氫化鈉。於100℃下加熱1小時後，過濾混合物並用製備HPLC純化，得到24 mg目標產品。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.85(s,1H),8.39-8.28(m,1H),8.27-8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.18(m,1H),7.14(m,1H),6.99-6.82(m,3H),5.47(s,1H),4.63-4.40(m,1H),3.67(s,3H),3.22(m,3H),2.42-2.20(m,2H),1.80(m,2H). C21H21N9O EI(MS)：416(MH+)。
以下化合物採用與例10中描述的化合物相類似的方法合成。
1-[1-(9-甲基-8-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物126)；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯-1-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物127)；1-{1-[8-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物153)；1-(1-{9-甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物165)；1-(1-{9-甲基-8-[4-(1-甲基乙烯基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物167)；和1-{1-[8-(1H-苯並咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物259)。
例11： 1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物146)
6-氯-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤
向6-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺(300 mg,1.9 mmol)的無水DMF(8 mL)溶液中加入1-乙基-1H-吡唑-4-羰醛(236 mg,1.9 mmol)和六水合氯化鐵(III)(0.51 g,1.9 mmol)。將棕色溶液於開口容器90℃下加熱14小時。之後將反應混合物冷卻到室溫，並倒於冰上(20 g)。真空收集得到的沉澱物，於50℃下用10 mL乙醇分散30分鐘。真空過濾收集固體，得到514 mg標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.66(t,2H),8.19(s,1H),4.25(q,2H),3.95(s,3H),1.43(t,3H)；C11H11ClN6 MS(EI)：263.3(MH+)。.
1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(0.1 g,0.33 mmol)的無水異丙醇(8 mL)和三乙胺(0.2 mL)溶液中加入6-氯-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(65 mg,0.25 mmol)。反應混合物於80℃下加熱16小時後，冷卻到室溫。真空過濾收集得到的餓固體，於75℃下用15 mL乙醇打散30分鐘。真空過濾收集固體，得到107 mg(產率97%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.86(s,1H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.03(d,1H),7.13(dd,1H),6.93(m,3H),5.61(s,2H),4.53(dd,1H),4.22(q,2H),3.84(s,3H),3.18(s,2H),2.33(m,2H),1.82(d,2H),1.40(t,3H)；C23H25N9O MS(EI)：444.3(MH+)。
例12：1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物149)
1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向1-(1-(5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(70 mg,0.2 mmol)的無水乙醇(8 mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-4-羰醛(34 mg,0.3 mmol)和催化量的鹽酸(0.05 mL,4M HCl二氧六環溶液,Aldrich)。反應混合物於80℃下加熱18小時。真空過濾收集得到的沉澱，用乙醇(2 mL)洗滌，並減壓乾燥得到62.6 mg(產率70%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.84(s,1H),8.41(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.13(dd,1H),6.93(m,3H),4.53(m,1H),3.92(s,3H),3.81(d,3H),3.33(m,2H),3.24(m,2H),2.33(m,2H),1.82(d,2H)；C22H23N9O MS(EI)：430.4(MH+)。
例13: 1-(1-{8-[1-(環丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物231)
1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向吡唑-4-硼酸片吶酯(181 mg,0.93 mmol)的二氧六環(1.5 mL)和水(0.2 mL)溶液中加入1-(1-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(100 mg,0.23 mmol)、Pd(dppf)Cl2(19 mg,0.02 mmol)、和磷酸鉀(297 mg,1.4 mmol)。反應混合物在微波反應器中於180℃下加熱60分鐘。產物用製備HPLC(反相，乙腈0.1%甲酸水溶液)純化，得到60 mg(產率62.8%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 13.40(s,1H),10.81(d,1H),8.42(s,1H),8.19-8.00(m,1H),7.13(dd,1H),6.99-6.88(m,3H),4.60-4.47(m,1H),3.84(s,3H),3.18(t,2H),2.40-2.25(m,2H),1.80(t,2H)；C21H21N9OMS(EI)：416.4(MH+)。
1-(1-{8-[1-(環丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(30 mg,0.07 mmol)的DMF(0.5 mL)溶液中加入(溴甲基)環丁烷(0.02 mL,0.18 mmol)和碳酸氫鈉(9 mg,0.11 mmol)。將反應混合物於100 ℃下加熱24小時。產物用製備HPLC純化(反相，乙腈0.1%甲酸水溶液)，得到7 mg(產率23%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.85(s,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.01(t,1H),7.13(dd,1H),6.95-6.90(m,3H),4.62-4.45(m,1H),4.21(d,2H),3.86-3.82(m,3H),2.79(dt,1H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.87-1.70(m,6H)；C26H29N9O MS(EI)：484.5(MH+)。
例14: 1'-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物237)
1'-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮
向螺環(二氫吲哚-3,4'-呱啶)-2-酮鹽酸鹽(1.04 g,4.42 mmol)的無水乙醇(15 mL)和二異丙基乙基胺(1.5 mL)中加入8-溴-6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(1.0 g,4.04 mmol)。反應混合物於85℃下加熱30分鐘。得到的溶液冷卻到室溫，真空過濾收集沉澱物。用乙醇(2 mL)洗滌之，並減壓乾燥。得到的固體於80℃下用15 mL乙醇打散30分鐘。真空過濾收集沉澱物，得到940 mg(產率57%)標題化合物。C18H17BrN6O MS(EI)：413.4(MH+)。
1'-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮
向1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸片呐酯(134 mg,0.60 mmol)的二氧六環(1.5 mL)和水(0.2 mL)溶液中加入1'-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮(100 mg,0.24 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg,0.02 mmol)和磷酸鉀(153 mg,0.72 mmol)。反應混合物在微波反應器中於150℃下加熱10分鐘。產物用製備HPLC(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化得到48 mg(產率46.7%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 10.45(s,1H),8.42(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),7.47(d,1H),7.18(t,1H),6.93(t,1H),6.85(d,1H),4.21(q,2H),3.84(s,3H),1.82(m,4H),1.41(t,3H)；C23H24N8OMS(EI)：429.4(MH+)。
例15: 1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-甲腈(化合物263)
1-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-4-苯基呱啶-4-甲腈
將8-溴-6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(200 mg,0.80 mmol)溶解於DMF(4 mL)。向溶液中加入二異丙基乙基胺(0.21 mL,1.21 mmol)。于攪拌下向混合物中加入溶解於少量DMF的4-氰基-4-苯基呱啶鹽酸鹽(165 mg,0.88 mmol)。得到的餓混合物加熱到70℃，並攪拌30分鐘。真空除去溶劑，粗產品不經純化直接使用。
1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-甲腈
將1-(8-溴9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-4-苯基呱啶-4-甲腈(400 mg,1.0 mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸片吶酯(419 mg,2.0 mmol)和磷酸鉀(427 mg,2.0 mmol)懸浮於二氧六環(5 mL)中。向混合物中加入Pd(dppf)Cl2(82 mg,0.10 mmol)和水。將懸浮液於150℃下微波加熱30分鐘。冷卻時，用Celite過濾和PL-硫醇SPE柱過濾得到的混合物。之後用製備HPLC純化濾液，得到2 mg目標產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.42(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.42(m,2H),7.35(m,1H),5.62(s,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.34(m,4H),2.27(m,2H),2.08(m,2H)。C22H22N8 EI(MS)：399.29(MH+)。
例16：1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H- 嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物337)
6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤
向6-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺(355 mg,2.25 mmol)的無水DMF(8 mL)溶液中加入1-乙基-1H-5-甲基-吡唑-4-羰醛(340 mg,2.46 mmol,Alinda Chemical)和六水合氯化鐵(III)(0.61 g,2.25 mmol)。將得到的深棕色溶液在口容器中於85 ℃下加熱14小時。之後，反應混合物冷卻到室溫並倒於冰上(5 g)。真空過濾收集得到的沉澱物，用5 mL乙醇於50℃下打散30分鐘。真空過濾收集固體，得到465 mg(74.8%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 8.67(s,1H),8.09(s,1H),4.18(q,2H),3.89(s,3H),2.63(s,3H),1.35(t,3H)；C12H13ClN6MS(EI)：277.3(MH+)。
1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基1呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮
向1-呱啶-4-基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮二鹽酸鹽(0.22 g,0.78 mmol)的無水乙醇(8 mL)和二異丙基乙基胺(0.56 mL)中加入6-氯-8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(0.18 g,0.65 mmol)。反應混合物於75℃下加熱18小時。得到的溶液冷卻到室溫後，減壓濃縮。將固體溶解於二氯甲烷(15 mL)，溶液用水洗滌(10 mL)。於減壓條件下濃縮有機層。真空過濾數收集得到的固體，用5 mL乙醇於75℃下分散30分鐘。真空過濾收集沉澱物，得到218 mg(產率73%)標題化合物。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 11.54(s,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,1H),7.47(d,1H),6.92(dd,1H),5.60(broad s,2H),4.55(m,1H),4.14(q,2H),3.77(s,3H),3.22(m,2H),2.51(s,3H),2.26(m,2H),1.86(d,2H),1.33(t,3H)；C23H26N10O MS(EI)：459.3(MH+)。
例17: 9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{3-[(2-氧代-2-呱啶-1-基乙基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物357)
9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{3-[(2-氧代-2-呱啶-1-基乙基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤
將6-氯-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(30 mg,0.12 mmol)、2-(3-(呱嗪-1-基)苯氧基)-1-(呱啶-1-基)乙酮(45.5 mg,0.15 mmol)和三乙胺(84.0 μL,0.60 mmol)的異丙醇溶液(2.0 mL)加熱到80℃，並攪拌16小時。之後將反應混合物冷卻到室溫，並於減壓條件下濃縮。產物用製備HPLC(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化，得到6.1 mg(產率10%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.44(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.05(s,1H),7.12(t,1H),6.62(dd,1H),6.55(t,1H),6.39-6.35(m,1H),4.73(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),3.46-3.37(m,4H),3.30-3.24(m,6H),3.17(d,2H),1.63-1.48(m,4H),1.43(s,2H). C27H33N9O2 MS(EI)：516.7(MH+)。
例18: 6-(4-{4-[(環丙基甲基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物360)
6-(4-{4-[(環丙基甲基)氧]苯基}基-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤
將6-氯-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(30 mg,0.12 mmol),1-(4-(環丙基甲氧基)苯基)呱嗪(34.8 mg,0.15 mmol)和三乙胺(84.0 μL,0.60 mmol)的異丙醇(2.0 mL)溶液加熱到80℃，並攪拌16小時。之後將反應混合物冷卻到室溫，並於減壓條件下濃縮。產物用製備HPLC(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化，得到16.1 mg(產率30%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 8.44(s,1H),8.27-8.23(m,1H),8.05(s,1H),6.97-6.91(m,2H),6.86-6.79(m,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H),3.73(d,2H),3.16-3.08(m,4H),1.24-1.12(m,1H),0.58-0.51(m,2H),0.33-0.23(m,2H). C24H28N8O MS(EI)：445.7(MH+)。
例19：3-甲基-N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]苯甲醯胺(化合物363)
3-甲基-N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]苯甲醯胺
將6-氯-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(30 mg,0.12 mmol)、3-甲基-N-(2-(呱嗪-1-基)苯基)苯甲醯胺(46.4 mg,0.15 mmol)和三乙胺(84.0 μL,0.60 mmol)的異丙醇(2.0 mL)溶液加熱到80℃，攪拌16小時。之後將反應混合物冷卻到室溫，並於減壓條件下濃縮。產物用製備HPLC(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化，得到31.5 mg(產率50%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.71(dd,1H),7.35(dd,1.7Hz,2H),7.24(dd,1H),7.22-7.18(m,1H),7.14(d,1H),7.09-7.03(m,1H),4.66(d,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),3.00(t,4H),2.35(s,3H). C29H31N9O MS(EI)：522.8(MH+)。
例20：6-(4-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基) -9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物388)
6-(4-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤
將6-氯-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(30 mg,0.12 mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基苯磺醯基)呱嗪(43.6 mg,0.15 mmol,Oakwood Products,Inc.)和三乙胺(84.0 μL,0.60 mmol)的異丙醇(2.0 mL)溶液加熱到80℃，攪拌16小時。真空過濾收集得到的沉澱物，用乙醇(2 mL)、水(2mL)和乙醚(2 mL)洗滌，並於減壓條件下乾燥，得到29.6 mg(產率49%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.70(dt,2H),7.27(d,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.31-3.25(m,4H). C21H23ClN8O3S MS(EI)：503.7(MH+)。
以下化合物採用與例11-20中描述的化合物相類似的方法合成：
1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物115)；1-[1-(8-呋喃-2-基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物116)；1-{1-[9-甲基-8-(3-甲基呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物128)；1-{1-[9-甲基-8-(1,3-噁唑-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物135)；1-{1-[9-甲基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物147)；1-(1-{9-甲基-8-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物148)；1-(1-{9-甲基-8-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物152)；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯-3-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物166)；1-(1-{8-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物178)；1-{1-[9-甲基-8-(1,3-噁唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物179)；(4-{9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物181)；1-(1-{9-甲基-8-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物233)；1'-[9-甲基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物234)；1'-[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物238)；1'-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(239)；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物241)；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物242)；1-{1-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物243)；1-{1-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物244)；1'-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物245)；1'-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物246)；1'-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物247)；1'-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物250)；1'-[9-乙基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物251)；1'-[9-乙基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；(化合物252)1-{1-[9-乙基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物253)；1-{1-[9-乙基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物254)；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物260)；1'-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物261)；1-(1-{9-甲基-8-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物262)；1-[1-(8-呋喃-3-基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物265)；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物269)；1-{1-[8-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物272)；甲基1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-碳酸酯(化合物274)；1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物281)；1-{1-[9-甲基-8-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物286)；1-{1-[8-(5-環丙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物287)；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物288)；4-氟-1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物295)；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物301)；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯[2,3-b]呱啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物302)；甲基(3S,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-碳酸酯(化合物317)；1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物322)；1-{1-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物323)；1-{1-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物325)；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物330)；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物331)；1-{1-[8-(1,2-二甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物333)；甲基(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-碳酸酯(化合物334)；1-{1-[8-(1,2-二甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物336)；1-{(3R,4R)-3-(羥基甲基)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物338)；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-基}甲胺(化合物1)；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮(化合物341)；1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物344)；1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物345)；(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-3-醇(化合物346)；(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-羧酸(化合物347)；6-[4-(1,1-二氧-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物348)；6-[4-(1,1-二氧-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤(化合物349)；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{4-[2-(甲磺醯基)苯基]呱嗪-1-基}-9H-嘌呤(化合物350)；6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物351)；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(苯磺醯基)呱嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物355)；N-環戊基2-[(3-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧]乙醯胺(化合物356)；N-環己基-2-[(3-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧]乙醯胺(化合物358)；6-(4-{3-[(2-氮雜環庚烷-1-基-2-氧代乙基)oxy]苯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物359)；2-{[(4-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧]甲基}喹啉(化合物361)；N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]環丙烷甲醯胺(化合物362)；N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]萘-2-磺胺(化合物364)；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤(化合物366)；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-[4-(苯磺醯基)呱嗪-1-基]-9H-嘌呤(化合物367)；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(4-苯基呱嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物368)；9-甲基-6-{4-[(4-甲基苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物370)；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{4-[(苯基甲基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9H-嘌呤(化合物371)；6-{4-[(4-氟苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物372)；9-甲基-6-(4-{[4-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物373)；6-{4-[(4-氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物374)；6-{4-[(2-氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物375)；6-(4-{[2,5-雙(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物376)；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物377)；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤(化合物378)；6-{4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物379)；6-{4-[(3,4-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物380)；2-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苄腈(化合物381)；3-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苄腈(化合物382)；6-{4-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物383)；1-[4-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苯基]乙酮(化合物384)；9-甲基-6-(4-{[4-甲基-2-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物385)；6-{4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物386)；6-(4-{[3,4-雙(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物387)；6-{4-[(2,3-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物389)；6-{4-[(2-氯吡啶-3-基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物390)；6-{4-[(2,6-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物391)；6-{4-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物392)；和1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物394)。
例21：1-{1-[8-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物332)
9-甲基-6-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘌呤-8-碳醯肼
於10 mL圓底燒瓶中，將9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(250 mg,0.68 mmol,1當量)和HATU(390 mg,1.03 mmol,1.5當量)懸浮于無水二甲基甲醯胺(3 mL)中。再依次加入二異丙基乙基胺(235 μL,1.35 mmol,2當量)和單水合肼(330 μL,6.81 mmol,10當量)，對反應體系攪拌1小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，並用水(10 mL)萃取。合併後的水層用1N鹽酸水溶液酸化，使目標產物析出。濾出沉澱物，用水(2 mL)和乙腈(1 mL)洗滌，於空氣中乾燥得到115 mg 9-甲基-6-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘌呤-8-碳醯肼，直接用於下步。C19H21N9O2 MS(EI)：408(MH+)。
1-{1-[8-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向Ace壓力管中加入9-甲基-6-(4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)呱啶-1-基)-9H-嘌呤-8-碳醯肼(115 mg,0.28 mmol,1.0當量)、原乙酸三乙酯(80 L,0.43 mmol,1.5當量)、甲胺(775 L,2M THF溶液,1.55 mmol,5.5當量)、乙酸(0.5 mL)和二氧六環(1.5 mL)。將壓力管密封並於130℃下加熱12小時。將壓力管冷卻到室溫，並用甲醇(1 mL)稀釋。用製備反相HPLC(乙腈/1%甲酸水溶液，梯度25-45%)分離出標題化合物。將純化得到的流出物合併，冷凍並凍幹得到28 mg產品。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.81(s,1H),8.31(s,1H),7.12(m,1H),6.87(m,3H),5.5(br s,2H),4.52(m,1H),3.98(d,3H),3.82(s,3H),2.40(s,3H),2.32(dd,2H),1.82(d,2H)；C22H24N10O MS(EI)：445.3(MH+)。
例22：1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物203)
N'-乙醯基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳醯肼
於10 mL圓底燒瓶中，將9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-羧酸(185 mg,0.51 mmol,1當量)和HATU(290 mg,0.76 mmol,1.5當量)懸浮于無水DMA(2 mL)中。再依次加入二異丙基乙基胺(175 μL,1.0 mmol,2當量)和乙酸肼(45 mg,0.61 mmol,1.2當量)，於室溫下攪拌反應混合物，過夜。反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，再用水(20 mL)和鹽酸水溶液(0.1 M,40 mL)萃取。將合併後的水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH=7。濾出得到的沉澱物，用水(2 mL)和乙腈(1 mL)洗滌，於空氣中乾燥得到135 mg N'-乙醯基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳醯肼，產率59%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 10.82(s,1H),9.91(s,1H),8.29(s,1H),7.18-7.08(m,1H),6.87(dt,3H),4.52(t,1H),3.92(d,3H),2.31(s,2H),1.86(s,3H),1.79(d,2H). C21H23N9O3 MS(EI)：450(MH+)。
1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
將稱量好的N'-乙醯基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳醯肼(85 mg,0.19 mmol,1當量)和三苯基膦(90 mg,0.34 mmol,1.8當量)加入2打蘭小瓶並懸浮於乙腈(1 mL)中。加入二異丙基乙基胺(165 mL,0.95 mmol,5當量)四氯化碳(36 μL,0.38 mmol,2當量)，於室溫下攪拌反應過夜，過程中有沉澱物形成。LCMS分析表明反應物有40%轉化為目標產物。於80℃下加熱幾小時或再加入四氯化碳、DIPEA或TPP，並不能進一步促進環化。將沉澱物收集，溶於DMF(3.5 mL)，用反相製備HPLC(乙腈/1%甲酸水溶液)純化。合併含有純1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮的流出物。對流出物濃縮，沉澱出目標產物。過濾收集之，以水洗滌並真空乾燥，分離得到16 mg產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 10.80(s,1H),8.33(s,1H),7.16-7.10(m,1H),6.93-6.82(m,3H),4.53(t,1H),4.03(s,3H),2.59(s,3H),2.30(d,2H),1.83(d,2H). C21H21N9O2 MS(EI)：432(MH+)。
下化合物採用與例22中描述的化合物相類似的方法合成：
1-{1-[8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈114)；1-(1-{9-甲基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈112)；1-{1-[9-甲基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈123)；1-{1-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈125)；1'-{9-甲基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈174)；1'-[9-甲基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈177)；1-(1-{9-乙基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈180)；1'-[8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈182)；1'-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈184)；1-(1-{9-甲基-8-[5-(2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈204)；1'-{9-乙基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈209)；1'-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈210)；1'-[9-乙基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈227)；1-{1-[8-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮苄腈(化合物苄腈232)；和1'-[9-乙基-8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮苄腈(化合物苄腈236)。
例23: 1-[1-(9-甲基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基1-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物268)
1-[1-(9-甲基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向吡啶-3-基硼酸(50 mg,0.41 mmol,Maybridge)的二氧六環(0.75 mL)和水(0.1 mL)溶液中加入1-(1-(8-溴-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(50 mg,0.12 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg,0.02 mmol)和磷酸鉀(75 mg,0.36 mmol)。反應混合物在微波反應器中加熱到150℃，維持20分鐘。產物用製備HPLC進行純化(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)，得到15 mg(產率29.3%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 10.84(s,1H),9.03(m,1H),8.72(dd,1H),8.32(m,1H),8.25(m,1H),7.59(ddd,1H),7.15(m,1H),6-91(m,3H),4.55(t,1H),3.85(s,3H),2.35(m,2H),1.84(d,2H)；C23H22N8O MS(EI)：427.4(MH+)。
例24: 1'-(9-甲基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚 -3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物293)
1'-(5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基)螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮
于攪拌中向6-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺(1.0 g,5.3 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入三乙胺(2.0 mL,14.3 mmol)和螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮(1072.5 mg,5.3 mmol)。於室溫下攪拌混合物2小時，之後加入10 wt% Pd/C(濕)。得到的混合物於氫氣氣氛下攪拌18小時，以甲醇稀釋，並用Celite過濾。濃縮濾出液，得到的固體用50%的甲醇水溶液打散。真空除去甲醇，過濾混合物並減壓乾燥。得到的化合物不進行進一步純化，直接用於下步。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,1H),7.20(td,1H),6.98(t,1H),6.87(d,1H),6.30(q,1H),4.15(s,2H),3.45(dd,2H),3.26-3.18(m,2H),2.86(d,3H),1.97-1.88(m,2H),1.82(dd,2H). C14H20N6O MS(EI)：325.6(MH+)。
1'-(9-甲基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮
向1'-[5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(100 mg,0.30 mmol)的無水乙醇(12 mL)溶液中加入嘧啶-5-羰醛(38 mg,0.35 mmol,Apollo Scientific Ltd.)和催化量的鹽酸(0.05 mL,4N二氧六環溶液,Aldrich)。反應混合物於80℃下加熱18小時。之後將反應混合物冷卻到室溫，於減壓條件下濃縮。產物用製備HPLC(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化，得到35.0 mg(產率28%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.35(s,1H),9.32(s,2H),8.36(s,1H),7.49(d,1H),7.20(td,1H),6.99-6.92(m,1H),6.87(t,1H),3.91(s,3H),1.80(d,4H). C22H20N8OMS(EI)：413.6(MH+)。
例25: 1-[1-(9-甲基-8-嘧啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物298)
1-[1-(9-甲基-8-嘧啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3- 二氫-2H-苯並咪唑-2-酮 向1-(1-(5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(50 mg,0.14 mmol)的無水DMA(5 mL)和二異丙基乙基胺(0.5 mL)溶液中加入HATU(150 mg,0.39 mmol)和嘧啶-4-羧酸(100 mg,0.8 mmol)。攪拌反應混合物1小時，於減壓條件下濃縮。得到的油溶解於10 mL二氯甲烷中，溶液用5 mL水洗滌。用MgSO4乾燥有機層，於減壓條件下濃縮，將殘餘物溶於乙酸(2 mL)。反應混合物在微波反應器中於150℃下加熱20分鐘，之後減壓濃縮。產物用製備HPLC(反相,乙腈/0.1%甲酸水溶液)純化，得到3 mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): 10.85(s,1H),9.34(s,1H),8.96(d,1H),8.36(s,1H),8.27(d,1H),7.21-7.14(m,1H),6.93(d,3H),4.64-4.52(m,1H),4.18(s,3H),2.37(dd,2H),1.85(t,2H)；C23H21N9O MS(EI)：428.4(MH+)。 例26：1-{1-[9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物340)
1-{1-[9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮
向1-(1-(5-氨基-6-(甲胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(300 mg,0.88 mmol)和無水DMF(5 mL)中加入2-甲基嘧啶-5-羰醛(108 mg,0.88 mmol)和六水合氯化鐵(III)(0.88 g,0.24 mmol)。將此暗棕色溶液於開口容器中加熱到90℃，並保持16小時。將反應混合物冷卻到室溫，並傾倒於冰上(5 g)。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50 mL)，有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用MgSO4進行乾燥。將溶液過濾，並於減壓條件下濃縮。得到的固體用15 mL乙醚(15 mL)分散30分鐘。真空過濾收集固體，得到201 mg(產率51%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 10.86(s,1H),9.16(s,2H),8.33(s,1H),7.18-7.11(m,1H),6.98-6.87(m,3H),4.55(t,1H),3.86(s,3H),2.71(s,3H),2.34(dd,2H),1.84(d,2H)；C23H23N9O MS(EI)：442.3(MH+)。
例27：6-(4-(((4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)氧)甲基)呱啶-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(化合物2)。
將氯代苯甲醛(160 mmol)加入到2,3-丁二酮單肟(240 mmol)的乙醇懸浮液中。攪拌30分鐘後，加入2,3-丁二酮單肟(240 mmol)和112 mL 28%的氨水。在室溫下攪拌反應混合物12小時。於減壓條件下濃縮混合物，殘餘物用二氯甲烷稀釋。有機層用鹽水洗滌後，再用MgSO4乾燥，並於減壓下濃縮。經矽膠柱色譜(洗脫液為5% MeOH的CH2Cl2溶液)純化後，得到19.3 g(64%) 4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-醇白色固體。
於80℃下對4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-醇(49.4 mmol)、4-((甲磺醯氧基)甲基)-呱啶-1-碳酸叔丁酯(46.9 mmol)和K2CO3(74.1 mmol)的DMF懸浮液攪拌12小時。反應混合物用乙酸乙酯和己烷的混合物(v/v,1/1)稀釋。溶液用鹽水、水洗滌，用MgSO4乾燥，並於減壓條件下濃縮。經矽膠柱色譜(洗脫液為5% MeOH的CH2Cl2溶液)純化後，得到17.0 g(89.3%)油狀O-烷基化產物。
於攪拌條件下、0℃時，向上面得到的產物(44 mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入18mL 26%的HCl(g)甲醇溶液。將反應混合物升溫室溫，攪拌過夜。薄層色譜(TLC)分析表明起始原料完全消失後，於減壓條件下將反應混合物濃縮，乾燥得到12.8 g 4-((4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基氧)甲基)呱啶鹽酸鹽固體。1H NMR(300 MHz,D2O)δ 1.51(m,2H),1.96(d,2H),2.11(m,1H),2.32(d,6H),2.95(t,2H),3.41(d,2H),4.02(d,2H),7.66(m,3H),7.86(m,2H)。
將6-氯-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤(30 mg,0.12 mmol)、4-((4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基氧)甲基)呱啶鹽酸鹽(48 mg,0.15 mmol)、三乙胺(84.0 μL,0.60 mmol)的異丙醇(2.0 mL)溶液加熱到80℃，並攪拌16小時。將反應混合物冷卻到室溫，並於減壓條件下濃縮。產物用製備HPLC純化(反相，乙腈/0.1%甲酸水溶液)，得到20 mg(33%)標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,2H),7.46(t,2H),7.35(t,1H),3.95(s,3H),3.86(m,2H),3.83(s,3H),3.36(m,2H),3.12(m,2H),2.20(s,3H),2.18(m,1H),2.06(m,3H),1.88(m,2H),1.33(m,2H). C27H31N9O MS(EI)：498.1(MH+)。
例28：1'-(8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮(化合物393)。
該化合物採用與例14中描述的化合物相類似的方法合成。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 10.40(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.43(d,1H),7.13(t,1H),6.88(t,1H),6.81(d,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.35-3.25(m,4),3.22(s,3H),1.80-1.68(m,4H). C23H24N8O MS(EI)：429.0(MH+)。
以下化合物採用與例23-26中描述的化合物相類似的方法合成：
1-[1-(9-甲基-8-吡啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物266)；1-[1-(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物267)；1-[1-(9-甲基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物271)；1-(1-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物279)；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物280)；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物282)；1-{1-[8-(6-氯吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物283)；1-(1-{9-甲基-8-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物284)；1-{1-[8-(5-溴吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物285)；1'-(9-甲基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物290)；1'-(9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物291)；1'-(9-乙基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物292)；1-[1-(9-乙基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物294)；1-[1-(9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物296)；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物297)；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物299)；1-{1-[8-(6-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物300)；1-{1-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物303)；1-{1-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物304)；1-{1-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物305)；1-(1-{9-乙基-8-[2-(甲氧基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物306)；1-(1-{9-乙基-8-[2-(甲胺基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物307)；1-(1-{8-[2,4-雙(甲氧基)嘧啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物308)；1-(1-{9-甲基-8-[2-(甲胺基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物309)；1-(1-{9-甲基-8-[2-(甲氧基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物310)；1-(1-{8-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物311)；1-[1-(9-乙基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物312)；1'-(9-甲基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物313)；1-(1-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物314)；1-(1-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物315)；1'-(9-乙基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物316)；1-(1-{8-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物320)；1-(1-{8-[2,4-雙(甲氧基)嘧啶-5-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物321)；1'-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物324)；1-(1-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物326)；1'-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮(化合物327)；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物335)；1-{1-[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物342)；1-{1-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物343)；1-(1-{8-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物352)；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(化合物353)；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物354)；和1-(1-{8-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮(化合物365)。
生物學示例 例 1.　生化試驗
採用下述一種或多種試驗形式研究激酶活性和化合物抑制情況。各試驗中所用ATP濃度約等於或低於每種激酶的KM值。在384孔板中採用板內稀釋法將抑製劑稀釋為10種不同的濃度進行量效實驗。使用下述四參數公式的非線性回歸分析計算IC50值。
公式　1;Y=min+(max-min)/(1+(X/IC 50 ) N )
此處Y為觀測到的信號值，X為抑製劑濃度，min為不存在酶時背景信號(酶活為0%)，max為不存在抑製劑時背景信號(酶活為100%)，IC50為50%抑制酶活時抑製劑的濃度，N代表測量協同性的Hill斜率。通常N應當為整數。採用XLFit或ActivityBase擬合曲綫。
熒光素酶偶聯化學發光試驗方案
激酶活性試驗採用熒光素酶偶聯化學發光法進行，在激酶反應後檢測所消耗ATP的百分數。反應在384或1536孔白底微孔板中進行。激酶反應物為20 μL的待測化合物、激酶和ATP(1536孔板為6 μL)。反應混合物於室溫下孵育2小時。激酶反應完畢後，加入20 μL(1536孔板為3 μL)KinaseGlo(Promega)，並採用EnVision酶標儀(Perkin Elmer)檢測化學發光信號。總ATP消耗量限制於25-60%，在此範圍內與放射性測量試驗測定的IC50數值相關性好。
化學式為I的化合物的PI3K δ活性如表2所示。
表2.　化學式為I的化合物的PI3K δ活性 A 0<PI3Kδ活性<50 nM B 50<PI3Kδ活性<250 nM C 250<PI3Kδ活性<500 nM D 500<PI3Kδ活性<1500 nM
激酶抑制機制
定了表1中列出的化學式為I的化合物的結合可逆性、抑制類型和Ki數值。增加ATP濃度進行確定化合物A對PI3Kδ抑制IC50數值的ATP變異研究。將2 μL PI3Kδ與0.1 μL化合物混合，在384孔低容量白底結合板中進行試驗。孵育15分鐘，將2 μL底物(PIP2)和不同濃度的ATP(終濃度1500,1000,500,250,1 μM)加至板中。激酶反應孵育後(15-120分鐘)，將4 μL ADP-Glo(Promega)試劑#1加至板中，孵育40分鐘。最後，將8 μL ADP-Glo試劑#2加至板中，孵育60分鐘，然後在Envision酶標儀上讀取數值。採用得到的IC50數值繪製ATP濃度函數曲綫，根據下列公式求出Ki數值。
公式2　IC 50 =K i /K M [ATP]+K i +[E]/2
其中[E]代表酶濃度。
抑制可逆性
通過在飽和ATP中稀釋酶-抑製劑複合物檢測參與酶活來評價酶抑制的可逆性。將2 μM PI3Kδ和2 μM式I化合物於室溫下孵育30分鐘形成抑製劑複合物。然後將EI複合物在緩衝液中系列稀釋至平衡。在不稀釋至緩衝液的條件下檢測酶活可對EI複合物進行抑制定量分析(約75%)。取5μL每份稀釋物至384孔低容量結合白板，加入5 μL底物(40 μM PIP2)和1 mM ATP。孵育5-60分鐘後，加入10 μL ADP-Glo(Promega)試劑#1並孵育40分鐘。最後，將10 μLADP-Glo試劑#2加至板中，孵育60分鐘，然後在Envision酶標儀上讀取數值。
確定ATP的K M 值
採用上述ADP-GLO試驗方法確定ATP KM值。固定PIP2濃度(50 μM)，通過改變ATP濃度(15-1600 μM)以確定ATP KM值。
例2.　細胞試驗 IgM抗體啟動的Raji細胞中內源性AKT T308 磷酸化ELISA試驗
Raji細胞(ATCC,CCL-86)以每孔1*106個細胞的密度接種于96孔板中(Corning,Costar 3960)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)和1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，孵育90分鐘。用0.25 μg/mL anti-IgM(Southern Biotech,9023-01)刺激細胞30分鐘。最小訊息孔內為採用未加入anti-IgM刺激的0.3% DMSO細胞。刺激後，於290 x g下離心4分鐘收集細胞，並立即加入120 μL冰冷的裂解液進行裂解(50 mM Tris-HCl,pH 7.6;150 mM NaCl;0.1% Triton X-100;1 mM EDTA；蛋白酶抑製劑(Roche,11697498001)和PhosSTOP(Roche,04906837001))。為了檢測磷酸化AKTT308和總AKT，採用市售ELISA試劑盒(Invitrogen,KHO0201和KHO0101)進行檢測。將100或10 μL細胞裂解液分別轉至磷酸化AKTT308或總AKT檢測板。再向總AKT檢測板中加入90 μL裂解液。於4℃下過夜孵育，並用200 μL廠商提供的洗滌液(Invitrogen,WB01)。加入100 μL檢測抗體溶液孵育1.5小時。用200 μL洗滌緩衝液沖洗4次，然後加入相應緩衝液的二抗孵育1小時。如上述洗滌，然後每孔加入100 μL穩定化顯色液，孵育20分鐘。加入100 μL終止液終止反應。採用分光光度計(Molecular Devices,SpectraMax Plus)於450 nm波長下測量吸光度值。將p-AKTT308 OD值除以總AKT OD值進行孔內歸一化。然後將化合物處理樣品的數值與簽署最小和最大信號孔平均數進行比對，計算IC50值。
IgM抗體啟動Raji細胞蛋白免疫印跡分析
Raji細胞(ATCC,CCL-86)以每孔1*107個細胞的密度接種於14-mL圓底試管，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)和1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，孵育90分鐘。用0.25 μg/mL anti-IgM(Southern Biotech,9023-01)刺激細胞30分鐘。刺激後，於290 x g下離心4分鐘收集細胞，用冰冷的磷酸鹽緩衝液洗滌一次(PBS;Cellgro,21-030-CV)，並立即加入120 μL冰冷的裂解液裂解30分鐘(50 mM Tris-HCl,pH 7.6;150 mM NaCl;0.1% Triton X-100;1 mM EDTA；蛋白酶抑製劑(Roche,11697498001)和PhosSTOP(Roche,04906837001))。收集裂解液，於17,800 x g離心15分鐘。用BCA法(Pierce,23227)測定蛋白濃度。將裂解液與NuPage LDS樣品緩衝液(Invitrogen,NP0007)和還原劑(Invitrogen,NP0004)混合，於70℃下加熱10分鐘。將26 μg蛋白上樣至NuPage 4-12% Bis-Tris膠(Invitrogen,NP0323)。將蛋白轉移至硝酸纖維素膜(Invitrogen,LC2001)上，在Odyssey封閉緩衝液(Li-Cor,927-40000)中封閉1小時，加入用Odyssey封閉緩衝液稀釋的抗體於4℃過夜孵育，抗體含有0.1% Tween-20: Anti-phospho-AKTT308(1:500,Cell Signaling Technology,2965),Anti-phospho-AKTS473(1:1,000,Cell Signaling Technology,4060),Anti-AKT(1:2,000,R&D Systems,MAB2055),Anti-phospho-PRAS40T246(1:500,Cell Signaling Technology,2640),anti-phospho-GSK3βS9(1:500,Cell Signaling Technology,9336),Anti-phospho-S6S240/244(1:500,Cell Signaling Technology,2215),Anti-S6(1:1,000,Cell Signaling Technology,2217),Anti-GAPDH(1:100,000,Advanced Immunochemical Inc,MAB6C5)。用TBS-T緩衝液(50 mM Tris-HCl,pH7.2;150 mM NaCl;0.1% Tween-20)洗膜四次，每次10分鐘，用含有Goat anti-Mouse-IRDye680(Li-Cor,926-32220)和Goat anti-Rabbit-IRDye800(Li-Cor,926-32211)二抗的Odyssey封閉緩衝液(含0.1% Tween-20)室溫下孵育60分鐘。用TBS-T緩衝液洗膜2次，每次10分鐘。使用Odyssey掃描儀對膜進行掃描，並採用ImageQuant(Molecular Devices)對每一條帶的信號強度進行定量。將化合物處理後的信號與賦形劑(DMSO)對照組比較，計算IC50值。
人外周血B淋巴細胞經IgM抗體誘導後AKT磷酸化的蛋白免疫印跡分析
原代人B淋巴細胞(B細胞,AllCells,PB010)以每孔6*105個細胞的密度接種于48孔板(Nunc 150687)中，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)和1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，孵育2小時。用10 μg/mL anti-IgM(Southern Biotech,9023-01)刺激細胞5分鐘。刺激後，於290 x g下離心4分鐘收集細胞，用冰冷的磷酸鹽緩衝液洗滌一次(PBS;Cellgro,21-030-CV)，並立即加入40 μL冰冷的裂解液裂解30分鐘(50 mM Tris-HCl,pH 8.0,150 mM NaCl,1% NP-40,0.1% SDS,0.5% sodium deoxycholate,1 mM EDTA,50 mM NaF,1 mM焦磷酸鈉、1 mM釩酸鈉、2 mMPMSF，10 μg/mL抑肽酶，5 μg/mL亮肽素，和5 μg/mL胃酶抑素A)。收集裂解液，於17,800 x g離心15分鐘。用BCA法(Pierce,23227)測定蛋白濃度。將裂解液與NuPage LDS樣品緩衝液(Invitrogen,NP0007)和還原劑(Invitrogen,NP0004)混合，於70℃下加熱10分鐘。將樣品上樣至NuPage 4-12% Bis-Tris膠(Invitrogen,NP0323)。將蛋白轉移至硝酸纖維素膜(Invitrogen,LC2001)上，在Odyssey封閉緩衝液(Li-Cor,927-40000)中封閉1小時，加入用Odyssey封閉緩衝液稀釋的抗體於4℃過夜孵育，抗體含有Anti-phospho-AKTT308(1:200,Cell Signaling Technology,2965),Anti-phospho-AKTS473(1:200,Cell Signaling Technology,4060),Anti-AKT(1:1,000,R&D Systems,MAB2055),和Anti-GAPDH(1:100,000,Advanced Immunochemical Inc,MAB6C5)。用TBS-T緩衝液(50 mM Tris-HCl,pH7.2;150 mM NaCl;0.1% Tween-20)洗膜四次，每次10分鐘，用含有Goat anti-Mouse-IRDye680(Li-Cor,926-32220)和Goat anti-Rabbit-IRDye800(Li-Cor,926-32211)二抗的Odyssey封閉緩衝液(含0.1% Tween-20)室溫下孵育60分鐘。用TBS-T緩衝液洗膜2次，每次10分鐘。使用Odyssey掃描儀對膜進行掃描，並採用ImageQuant(Molecular Devices)對每一條帶的信號強度進行定量。將化合物處理後的信號與賦形劑(DMSO)對照組比較，計算IC50值。
IgM抗體刺激Raji細胞釋放TNF-α試驗
Raji細胞(ATCC,CCL-86)以每孔2*105個細胞的密度接種於圓底96孔板中(Corning,Costar 3790)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)和1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋的待測化合物加入細胞中，於37℃ 5%CO2條件下孵育2小時。用1 μg/mL IgM抗體(Southern Biotech,9023-01)刺激細胞4小時。最小訊息孔採用市售PI-103(CAS 371935-74-9)處理。最大訊息孔採用0.3% DMSO處理，兩者均用IgM抗體刺激。未刺激的細胞也作為陰性對照。刺激後，用96孔0.2-μm PVDF濾膜板(Corning,Costar 3504)過濾上清。過濾得到的條件培養基加至MSD板中(K151BHB-2)，並在搖床上於室溫下孵育3小時(600 rpm)。用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次。向每孔中加入檢測抗體液(Meso Scale Discovery,K151BHB-2)，室溫下孵育2小時，然後用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次。向每孔中加入讀值緩衝液T(Meso Scale Discovery,K151BHB-2)，然後在MSD SECTOR成像儀上進行分析。將化合物處理組的吸光度信號與相應的最大和最小信號孔進行比較，計算IC50數值。
IgM抗體刺激人外周血B淋巴細胞釋放細胞激素試驗
原代人外周血B淋巴細胞(反選CD19+,AllCells,PB010)以每孔1*105個細胞的密度接種於圓底96孔板中(Corning,Costar 3790)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)、1% L-谷氨酸(Cellgro,25-015-CI),和50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至終濃度為0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，於37℃ 5% CO2條件下孵育2小時。每一化合物濃度測試平行孔。最小訊息孔中加入30 μM PI-103(全PI3K抑製劑)。然後用IgM抗體(Jackson Immunoresearch,109-006-129) 37℃ 5% CO2條件下刺激細胞4小時。將細胞轉移至96孔濾膜板(Corning,Costar 3504)上，真空過濾收集上清。將上清凍存於-80℃下直至測試。根據廠商說明，採用Human Pro-inflammatory 9-Plex組織培養物試劑盒(GM-CSF,IFN-gamma,IL-1β,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-alpha;Meso Scale Discovery,K15007B-1)測試上清中的細胞激素水準。方法簡述如下，將上清加至預封閉的檢測板中，室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。然後向上清中加入檢測抗體，於室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次，然後採用MSD SI2400酶標儀檢測電化學發光。將化合物處理的細胞激素濃度計算值與賦形劑(DMSO)對照組的最小信號比較，計算IC50值。
CpG ODN刺激人外周血B淋巴細胞釋放細胞激素試驗
原代人外周血B淋巴細胞(反選CD19+,AllCells,PB010)以每孔1*105個細胞的密度接種於圓底96孔板中(Corning,Costar 3790)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)、1% L-谷氨酸(Cellgro,25-015-CI),和50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至終濃度為0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，於37℃ 5% CO2條件下孵育2小時。每一化合物濃度測試平行孔。最小訊息孔中加入30 μM PI-103(CAS 371935-74-9，全PI3K抑製劑)。然後用CpG ODN(Imgenex,IMG-2209H)在37℃ 5% CO2條件下刺激細胞4小時。將細胞轉移至96孔濾膜板(Corning,Costar 3504)上，真空過濾收集上清。將上清凍存於-80℃下直至測試。根據廠商說明，採用Human Pro-inflammatory 9-Plex組織培養物試劑盒(GM-CSF,IFN-gamma,IL-1β,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-alpha;Meso Scale Discovery,K15007B-1)測試上清中的細胞激素水準。方法簡述如下，將上清加至預封閉的檢測板中，室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。然後向上清中加入檢測抗體，於室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次，然後採用MSD SI2400酶標儀檢測電化學發光。將化合物處理的細胞激素濃度計算值與賦形劑(DMSO)對照組的最小信號比較，計算IC50值。
CD3抗體介導的人外周血B淋巴細胞釋放細胞激素試驗
採用泛影鈉多蔗糖梯度法Accuspin System Histopaque-1077,Sigma-Aldrich,A7054)分離人外周血單核細胞(PBMC)。根據廠商說明，採用EasySep Human T cell Enrichment kit(Stem Cell Technologies,19051)反選細胞。細胞純度超過95%。CD3+T細胞以每孔1*105個細胞的密度接種于96孔板中(Corning,Costar 3790)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)、1% L-谷氨酸(Cellgro,25-015-CI)和50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至終濃度為0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，於37℃ 5% CO2條件下孵育2小時。每一化合物濃度測試平行孔。最小訊息孔中加入30 μM PI-103(CAS 371935-74-9，全PI3K抑製劑)。然後將所有孔中的細胞接種於人CD3抗體包被的96孔板中(BD Biosciences,354725)，37℃ 5% CO2條件下刺激4小時。將細胞轉移至96孔濾膜板(Corning,Costar 3504)上，真空過濾收集上清。將上清凍存於-80℃下直至測試。根據廠商說明，採用Human TH1/TH2 10-Plex組織培養物試劑盒(IFN-gamma,IL-1beta,IL-10,IL-12 p70,IL-13,IL-2,IL-4,IL-5,IL-8,TNF-alpha;Meso Scale Discovery,K15010B-1)測試上清中的細胞激素水準。方法簡述如下，將上清加至預封閉的檢測板中，室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。然後向上清中加入檢測抗體，於室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次，然後採用MSD SI2400酶標儀檢測電化學發光。將化合物處理的細胞激素濃度計算值與賦形劑(DMSO)對照組的最小信號比較，計算IC50值。
LPS刺激外周血單核細胞釋放細胞激素試驗
人外周血單核細胞(PBMC,AllCells,PB001)細胞以每孔2*105個細胞的密度接種于96孔板中(Corning,Costar 3790)，培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)、1% L-谷氨酸(Cellgro,25-015-CI)和50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。將系列稀釋至終濃度為0.3% DMSO(賦形劑)的待測化合物加入細胞中，於37℃ 5% CO2條件下孵育2小時。每一化合物濃度測試平行孔。最小訊息孔中加入30 μM PI-103(CAS 371935-74-9，全PI3K抑製劑)。然後用脂多糖(LPS,Sigma,L4391)在37℃ 5% CO2條件下刺激6小時。將細胞轉移至96孔濾膜板(Corning,Costar 3504)上，真空過濾收集上清。將上清凍存於-80℃下直至測試。根據廠商說明，採用Human Pro-inflammatory 9□Plex組織培養物試劑盒(GM-CSF,IFN-gamma,IL-1beta,IL-10,IL-12 p70,IL-2,IL-6,IL-8,TNF-alpha;Meso Scale Discovery,K15007B-1)測試上清中的細胞激素水準。方法簡述如下，將上清加至預封閉的檢測板中，室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。然後向上清中加入檢測抗體，於室溫下孵育2小時，振搖轉速為600 rpm。用含0.05% Tween-20(Bio-Rad,161-0781)的磷酸緩衝液(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mM KH2PO4)洗板3次，然後採用MSD SI2400酶標儀檢測電化學發光。將化合物處理的細胞激素濃度計算值與賦形劑(DMSO)對照組的最小信號比較，計算IC50值。
原 代人B淋巴細胞和T淋巴細胞BrdU增殖試驗
原代人B淋巴細胞(B cells,AllCells,PB010)以每孔1*105個細胞的密度接種于96孔板中(Corning,Costar 3790)中，原代人T淋巴細胞(T cells,AllCells,PB009-1)以每孔2*105個細胞的密度接種於人CD抗體包被的96孔板中(BD Biosciences,35472)，細胞培養基為含有10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)、1% L-谷氨酸(Cellgro,25-015-CI)和50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)的RPMI 1640培養基(ATCC,30-2001)。原代人B淋巴細胞用終濃度為25μg/mL人IgM抗體(Jackson Immunoresearch,109-006-129)或2 μg/mL CpG ODN(Imgenex,IMG-2209H)刺激。B細胞和T細胞在刺激後立即加入含系列稀釋至終濃度為0.3%DMSO(賦形劑)的待測化合物的培養基。B細胞的每一化合物濃度採用3個平行孔，T細胞的每一化合物濃度採用2個平行孔。對照組細胞用0.3% DMSO培養基處理。最小訊息孔中加入30 μM PI-103(CAS 371935-74-9，全PI3K抑製劑)。B細胞在37℃ 5% CO2條件下刺激72小時，T細胞刺激96小時。為測試細胞，將其用20 μM溴去氧尿苷(BrdU,Sigma,B5002-500MG)標記，然後轉移至96孔濾膜板(Corning,Costar 3504)上，用FixDenat液(70%乙醇+0.1M NaOH)固定。向細胞加入BrdU-POD抗體(1:2,000;Roche,11585860001)偶聯物，用磷酸緩衝液洗板3次(PBS;137 mM NaCl,2.7 mM KCl,6.5 mM Na2HPO4,1.7 mMKH2PO4)。加入用1份過氧化氫(Thermo Scientific,37075A)和1份發光氨(Thermo Scientific,37075B)製備底物液，然後在Victor Wallac熒光儀上讀取熒光值(0.1s)。將化合物處理的細胞增殖計算值與賦形劑(DMSO)對照組的最小信號比較，計算IC50值
MC/9小鼠肥大細胞Cell β-氨基己糖苷酶脫顆粒試驗
MC/9細胞(ATCC,CRL-8306)以每孔1*106細胞的密度接種於組織培養瓶中(Nunc,144903)，培養基為含10% FBS(加熱滅活，Gibco,10082)、1.5 g/L碳酸氫鈉、50 μM β-巰基乙醇(Gibco,21985-0233)、10% Rat T-STIM(BD,354115)和1%青鏈黴素(Cellgro,30-002-CI)的DMEM培養基(Cellgro,10-013-CV)。細胞用200 ng/mL DNP IgE抗體(Sigma,D8406)於37℃ 5% CO2條件下過夜孵育。用Tyrode緩衝液(135 mM NaCl,5 mM KCl,5.6 mM glucose,1.8 mM CaCl2,1 mM MgCl2,20 mM HEPES和0.5mg/mL BSA;pH7.3)洗滌2次後，加入70 μL Tyrode緩衝液，以每孔2*105的密度接種于96孔板中。向細胞中加入30 μL系列稀釋至終濃度為0.3% DMSO(賦形劑)的溶於Tyrode緩衝液的待測化合物，然後孵育75分鐘。細胞用200 ng/mL DNP-HSA(Sigma,A6661)刺激45分鐘。背景孔為無DNP-HAS刺激的0.3% DMSO處理組。最小信號孔中加入10 μM市售PI-103(CAS 371935-74-9)。最大信號孔為0.3% DMSO處理組，兩者均用DNP-HAS刺激。每孔終體積為110 HL。刺激後400 x g離心4分鐘。小心收集50 μL上清轉移至96孔板中(Nunc,260895)並加入75 μL 1 mM對硝基苯-β-D-吡喃半乳糖苷(Sigma,N9376)檸檬酸緩衝液(pH 4.5) 37℃下孵育2小時。加入75 μL 2 M NaOH終止反應。採用分光光度計(Molecular Devices,SpectraMax Plus)在波長405 nm下讀取吸光度值，並於630 nm下進行校正。將所有孔減除平均背景孔值。將化合物處理組的吸光度值與相應的最大和最小信號孔進行比較，計算IC50數值。
例3.　藥效學異位元元元移植瘤模型
5至8週齡、體重約20-25克的雌雄無胸腺裸鼠(NCr)用於以下模型。在開始研究前，動物須適應環境至少48小時。在這些研究中，為動物提供了可隨意食用的食物和水，在70-75℉和60%相對濕度條件的房間內飼養動物。使用自動計時器保持12 h光照和12小時黑暗週期。每日檢查化合物誘發或腫瘤相關的動物死亡情況。
上述模型中腫瘤重量(TW)用卡尺測量垂直直徑確定，採用以下公式：
腫瘤重量(mg)=[腫瘤體積=長度(mm)x寬度 2 (mm 2 )]/2
記錄這些數據並繪製腫瘤體重與接種後天數線圖，並用圖表示腫瘤生長速率。根據下式確定腫瘤生長抑制百分數(TGI)：
此處：
X0=分組日所有腫瘤的平均TW
Xf=第f天治療組的TW
Yf=第f天對照組的TW
如果腫瘤低於其起始大小，則用下式確定腫瘤縮小百分數：
分別計算每個腫瘤的大小，獲得每一實驗組的平均值±SEM數值。採用雙尾t檢驗(顯著性設定為P<0.05)確定統計學顯著性。
已通過圖示和示例描述了本發明的詳細資訊以供闡明和理解。已用各種實施例和技術對本發明和參考文獻進行描述。但需要理解的是，在本發明精神和範疇內仍可進行許多變異和修改。顯而易見，更改和修改可在附屬申請專利範圍範圍內執行。因此，需要理解的是上述描述用於說明而非限制。因此本發明的範疇不應局限於上面的描述，而應當參考下列附帶申請專利範圍以及與此類申請專利範圍等效的整個範疇。本申請中引述的所有專利、專利申請和出版物均可參考納入到目前申請之中，如同分別提及每項專利、專利申請或出版物。

Claims (30)

  1. 一種化學式I的化合物： 或其立體異構體或者立體異構體的混合物，可選作為製藥容許鹽，其中：R1為1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的鹵代烷基或3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基； 為4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、1至6個碳原子的羥基烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、或1至6個碳原子的-C(O)O-烷基，或者兩個R2基團可與其連接的碳相連，形成一個橋接或稠合雙環；n為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3不存在；R3’為一單價6元至14元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環；或R3’為-SO2-Ra，其中Ra為1至6個碳原子的烷基、苯基、其 中烷基具有1至6個碳原子的苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=或N-氧的雜芳基；當X為C時：R3為氰基、其中烷基具有1至6個碳原子的氨基烷基、其中烷氧基具有1至6個碳原子的烷氧基羰基或羥基，且R3'為苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之具有1至6個碳原子的烷基、吲哚基、1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、氧代二氫吲哚基、苯並咪唑基、吡啶基、呋喃基取代之噁二唑基、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或具有1至6個碳原子的烷基；Rc為可選被取代之雜芳基烷基，其中雜芳基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；或R3為氫，且R3’為化學式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團： (d) (e) (f)其中：Z1為O、NH或可被其中烷基具有1至6個碳原子的氨烷基、其中烷基具有1至6個碳原子的烷基胺烷基或其中烷基具有1至6個碳原子的二烷基胺烷基取代的N；Z2為CH或N；A為N、C-H或C-Rd；每個Rd，如果存在，為鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基或由3至8個環原子組成的單環基團的一價飽和或部分不飽和但非芳環的雜環烷基，或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自可分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或-NH-的雜環烷基，Re為氨基或具有1至6個碳原子的鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成5元環或6元環(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l) 其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為苯基；Y不存在或者為具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、-(C=O)-、-NRx-(C=O)-或-(C=O)NRx-、-O-(C=O)-、-(C=O)O-、-NRx-(C=O)O-或-O(C=O)NRx-，其中Rx為氫或具有1至6個碳原子的烷基；R4為氫、鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有2到6個碳原子的直鏈烯基或有3到6個碳原子的支鏈烯基，單價6元至14元單碳環或雙碳環的芳基環，其中單環為芳環且雙環中至少有一個環為芳環、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；和當Y為-N(Rx)-(C=O)-或-(C=O)-N(Rx)-時，Rx和R4可通過與之相連之原子連接在一起，形成4元、5元或6元環，任選地含有一個或兩個選自N、S和O之雜原子。
  2. 如申請專利範圍1的化合物，其係為化學式Ia化合物，其中為5、6或7元環
  3. 如申請專利範圍1的化合物，其係為化學式Ib化合物
  4. 如申請專利範圍1至3中任一項的化合物，其中R1為具有1至6個碳原子的烷基或3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基。
  5. 如申請專利範圍1至3中任一項的化合物，其中R1為甲基、乙基或環丙基。
  6. 如申請專利範圍1至3中任一項的化合物，其中n為0或1。
  7. 如申請專利範圍1至3中任一項的化合物，其中R2為羥基、羧基、甲基或羥甲基。
  8. 如申請專利範圍1的化合物，其中化學式I的化合物為化學式Ic或Id的化合物
  9. 如申請專利範圍8的化合物，其中化學式Ic的化合物是化學式Ic-1或Ic-2的化合物，其中Ra為具有1至6個碳原子的烷基、苯基、其中烷基具有1至6個碳原子的苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=或N-氧的雜芳基，
  10. 如申請專利範圍8的化合物，其中化學式Id的化合物中，R3為氫、氰基、羥基、氨甲基、具有1至6個碳原子的烷氧基或羧甲基，R3’為苯基、吲哚基、1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、氧代二氫吲哚基或苯並咪唑基。
  11. 如申請專利範圍8的化合物，其中化學式Id的化合物是化學式Id-1、Id-2、Id-3或Id-4的化合物
  12. 如申請專利範圍11的化合物，其中化學式Id-1或Id-2的化合物為化學式Id-1(a)、Id-1(b)或Id-2(a)的化合物
  13. 如申請專利範圍11的化合物，其中化學式Id-3(a)、Id-3(b)或Id-4(a)為：
  14. 如申請專利範圍1至3中任一項的化合物，其中： R1為具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基或3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；為4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的羥基烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷氧基或具有1至6個碳原子的-C(O)O-烷基；n為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3’不存在且R3為可被一個或兩個獨立選自雜芳烷氧基的基團取代之苯基，其中雜芳基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷氧基具有1至6個碳原子，以烷基磺醯氨基取代的具有1至6個碳原子的烷基，其中芳基為一單價6元至14元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環；具有1至6個碳原子的烷基，以環烷基羰基氨基取代，其中環烷基係由3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基，或R3為-SO2-Ra，其中Ra為烷基、苯基、苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、 三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；當X為C時：R3為氰基、具有1至6個碳原子的氨基烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基羰基或羥基，且R3'為可選被取代之苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之具有1至6個碳原子的烷基、吲哚基、可選被取代之1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、可選被取代之氧代二氫吲哚基、可選被取代之苯並咪唑基、可選被取代之吡啶基、呋喃基取代之噁二唑基、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或具有1至6個碳原子的烷基；Rc為雜芳基烷基，其中雜芳基烷基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；或R3為下列化學式的基團： 其中：Z1為O、NH或可被具有1至6個碳原子的氨烷基、具有1至6個碳原子的烷基胺烷基或具有1至6個碳原子的二烷基胺烷基取代的N，Z2為CH或N；A為N或C且每個Rd，如果存在，為相互獨立地可以是鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、可選被取代之具有1至6個碳原子的烷氧基或由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=，且Re為氨基或具有1至6個碳原子的鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成可選被取代之五元環或六元環 其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為苯基；Y不存在或者為具有1至6個碳原子的烷基、-(C=O)-、-NRx-(C=O)-或-(C=O)NRx-、-O-(C=O)-、-(C=O)O-、-NRx-(C=O)O-或-O(C=O)NRx-，其中Rx為氫或具有1至6個碳原子的烷基； R4為氫、鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有2到6個碳原子的直鏈烯基或有3到6個碳原子的支鏈烯基，單價6元至14元單碳環或雙碳環的芳基環，其中單環為芳環且雙環中至少有一個環為芳環、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；和當Y為-N(Rx)-(C=O)-或-(C=O)-N(Rx)-時，Rx和R4可通過與之相連之原子連接在一起，形成4元、5元或6元環，任選地含有一個或兩個選自N、S和O之雜原子。
  15. 如申請專利範圍1的化合物，其中Y不存在、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、-(C=O)-、-(C=O)O-、或-(C=O)NH-。
  16. 如申請專利範圍15的化合物，其中Y不存在，且R4為乙基、丙烯基或三氟甲基。
  17. 如申請專利範圍1的化合物，其中Y-R4為一單價6元至14元單碳環或雙碳環的芳基環，其中單環為芳環且雙環中至少有一個環為芳環或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩 個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=，可選被氨基、鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有2到6個碳原子的直鏈烯基或有3到6個碳原子的支鏈烯基、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基或具有1至6個碳原子的鹵代烷取代。
  18. 如申請專利範圍17的化合物，其中Y-R4為,
  19. 如申請專利範圍1的化合物，其中Y為-(C=O)-、-(C=O)O-或-(C=O)NH-。
  20. 如申請專利範圍10的化合物，其中Y-R4為,
  21. 一種化合物，其係為：1'-[9-乙基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-{9-乙基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1'-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-[9-乙基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮； 1-{1-[8-(5-溴代吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-{9-甲基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-(9-乙基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-乙基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-乙基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(5-環丙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲 哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[9-甲基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[9-甲基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(1,2-二甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-乙基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 1-(1-{9-甲基-8-[5-(2-甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-[1-(9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-(9-乙基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1'-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1'-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲 哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(1,2-二甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(1-環丙基乙基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(6-氯吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-乙基-8-[2-(甲氧基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-氧雜環丁-3-基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮； 1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯並[2,3-b]呱啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-[1-(9-乙基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(反-4-羥基環己基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-乙基-8-[2-(甲胺基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-乙基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-乙基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑並1-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-乙基-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-甲基-8-[5-(1-甲基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-9H- 嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[9-乙基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-(9-乙基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{8-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-4-氟-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-[8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 1-{1-[9-甲基-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-甲基-8-[2-(甲氧基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-(9-乙基-8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(2-氨基嘧啶-5-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1- 基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(1H-苯並咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-[9-乙基-8-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-甲基-8-[6-(甲胺基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(1-環丙基乙基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[2-(甲胺基)嘧啶-5-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[9-乙基-8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(2-甲基嘧啶-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 9-乙基-N-氧雜環丁-3-基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{8-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[4-(1-甲基乙烯基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[2-(二甲胺基)嘧啶-5-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶 -4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(5-苯基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；4-氟-1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮； N-(反-4-羥基環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{8-[6-(二甲胺基)吡啶-3-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2,2-二甲基丙基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基) -N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[8-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-(9-甲基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-[1-(9-乙基-8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-乙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丁基甲基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 1-(1-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-(9-甲基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-乙基-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；6-(7-溴-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2,2-二甲基丙基)-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲 哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-(7-氯-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丁基甲基)-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[1-(環丁基甲基)-1H-吡唑-4-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-(4-羥基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-甲基-8-吡啶-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-環丁基-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-甲基-8-嘧啶-5-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； N-丁基-9-乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-乙基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-環丁基-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N,9-二乙基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-丁基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；甲基(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-碳酸酯；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪 唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-丁基-9-乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(4-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N,9-二乙基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 1-(1-{8-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丁基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(4-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(1-環丙基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-(8-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；N-[(1-羥基環丙基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[8-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基) -N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]呱啶-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-(9-甲基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-(1-{9-甲基-8-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-{8-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；1-{(3R,4R)-3-(羥基甲基)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-胺；N-(2,2-二甲基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-N-(4-羥基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-(4-{[5-氯-2-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤； N-乙基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙-2-烯-1-基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-丙基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-呋喃-3-基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-{8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基 吡啶-4-甲腈；1-(1-{9-甲基-8-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-丙-2-烯-1-基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(4-羥基丁基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-(4-羥基-4-苯基呱啶-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 1-[1-(8-正丁醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；8-[9-甲基-8-(呱啶-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮；1-{1-[8-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-[1-(9-甲基-8-噠嗪-3-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮；9-乙基-N-(3-甲基丁基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(1,1-二甲基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-乙基-N-(3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚 -3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-丁基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[4-(甲氧基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(2,2-而氧代-2,1,3-苯並噻二唑-1(3H)-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1'-{8-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-胺；1-{1-[8-(1H-咪唑-1-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-環丙基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 1-{1-[9-甲基-8-(1,3-惡唑-5-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-(4-氰基-4-苯基呱啶-1-基)-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{[2-(三氟甲基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[2-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-環丁基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-環丙基-N-(2-甲基丙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(4,4-二氟環己基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯 並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(4,4-二氟環己基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(1,1-二氧-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤；N-環丙基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-[4-(苯基磺醯基)呱嗪-1-基]-9H-嘌呤；1'-(8-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-環丙基-N-(環丙基甲基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(呋喃-2-基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；環丙基甲基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯； N-[(3-氟苯基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(3,4-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(呋喃-2-基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-乙基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(3-羥基丙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-環丁基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(3-羥基丙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚 -3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{8-[2,4-雙(甲氧基)嘧啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丙基甲基)-6-(2-羥基-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(2-氨基-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-(3-甲基丁基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(4-羥基丁基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(1,1-二氧-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(2-羥基乙基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(2-氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{4-[(苯基甲基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9H-嘌呤；1-{1-[9-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-環丙基-N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-呋喃-2-基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(四氫-2H-吡喃-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(2,6-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(苯基磺醯基)呱嗪 -1-基]-9H-嘌呤；3-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苄腈；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；2-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苄腈；3-甲基-N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]苯甲醯胺；1-{1-[9-甲基-8-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-己基-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-(4-{[2,5-雙(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{4-[2-(三氟甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]呱啶-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1'H-螺環[1-苯並呋喃-3,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺； N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(2-羥基乙基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-甲基-8-吡啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-[(3-氟苯基)甲基]-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(2,3-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；8-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮；N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(4-{[2-(二甲胺基)乙基]氧}-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 6-{4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；1-{1-[9-甲基-8-(3-甲基呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1'-[8-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；9-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(9-甲基-8-嘧啶-4-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-乙基-N-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(4-氧代-4,5-二氫-1'H,3H-螺環[1,5-苯並氧氮雜卓-2,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基1)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-苯基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；乙基(4-{9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基) 呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸酯；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[茚-1,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-3-醇；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-戊基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤；1-[1-(8-乙醯基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；6-(4-{3-[(2-氮雜環庚烷-1-基-2-氧代乙基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；1-{1-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤；9-甲基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-{3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2-甲基丙基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]環丙烷甲醯胺；N-環戊基-2-[(3-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧基]乙醯胺；6-{4-[(2-氯吡啶-3-基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1- 基]-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8,9-二甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1,1-二氧代-1,2-苯並異噻唑-3-基)呱嗪-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[(3R,4R)-3-羥基-4-苯基呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,3'-吡咯烷]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環己基甲基)-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；乙基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[1-(3-甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-{3-[(2-氧代-2-呱啶-1-基乙基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9H-嘌呤；8-(8-{[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-4-酮；N-(環丙基甲基)-6-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1’-基}-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(4-{[4-甲基-2-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N,N,9-三甲基-6-(4-氧代-1-苯基-1,3,8-三氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-{4-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；6-(4-{[3,4-雙(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-{4-[2-(甲基磺醯基) 苯基]呱嗪-1-基}-9H-嘌呤；6-{4-[(2,4-二氟苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N,9-二甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(3-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1H-吲哚-1-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯-3-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1'H,3H-螺環[2-苯並呋喃-1,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺； 甲基9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-碳酸酯；甲基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-碳酸酯；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-1'H,3H-螺環[2-苯並呋喃-1,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-苯基丙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3'-氧代-3',4'-二氫-1H,1'H-螺環[呱啶-4,2'-喹喔啉]-1-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-(1-{9-甲基-8-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；6-{4-[(4-氟苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-9H-嘌呤；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(1-氧代-4-苯基-2,8-二氮雜螺環[4.5]癸-8-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[9-甲基-8-(1,3-惡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-己基-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；甲基1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-碳酸酯；6-{4-[(4-氯苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；1-{1-[9-甲基-8-(1H-吡咯-1-基)-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-(環丙基甲基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)呱啶-1-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺； N-(環丙基甲基)-6-[1-(2,4-二甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N,9-二甲基-N-(1-甲基乙基)-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-[4-(1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-{1-[8-(6-羥基吡啶-3-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-{1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基呱啶-4-基}甲胺；1'-[9-甲基-8-(吡咯烷-1-基羰基)-9H-嘌呤-6-基]螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-2(1H)-酮；8-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-(4-苯基呱嗪-1-基)-9H-嘌呤；1-[1-(9-甲基-8-苯基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1,1-二甲基乙基({9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪 唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-基}甲基)氨基甲酸酯；1-[1-(8-丁基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{9-甲基-8-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；9-甲基-6-{4-[(4-甲基苯基)磺醯基]呱嗪-1-基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；6-[4-(5-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-N-(環丙基甲基)-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[1-(2-甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(2-氰乙基)-N,9-二甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-環己基-2-[(3-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧]乙醯胺；1-[1-(9-甲基-8-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-6-[1-(2,6-二甲基苯基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]呱啶-5-基]-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-[5-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1'-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；N-(環丙基甲基)-9-甲基-6-(3-氧代-2,3-二氫-1'H-螺環[異吲哚-1,4'-呱啶]-1'-基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；(3R,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-羧酸；N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-甲基-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；甲基(3S,4R)-1-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-3-碳酸酯；1-[1-(8-乙基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N,9-二甲基-N-(甲氧基)-6-[4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)呱啶-1-基]-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-丁基-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H- 苯並咪唑-2-酮；1-(1-{8-[(3-羥基吡咯烷-1-基)羰基]-9-甲基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；1-(1-{8-[2,4-雙(甲氧基)嘧啶-5-基]-9-乙基-9H-嘌呤-6-基}呱啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮；N-[(2-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)甲基]萘-2-磺胺；9-甲基-6-(4-{[4-(甲氧基)苯基]磺醯基}呱嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；1-[4-({4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}磺醯基)苯基]乙酮；6-(4-{4-[(環丙基甲基)氧]苯基}呱嗪-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤；2-{[(4-{4-[9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基]呱嗪-1-基}苯基)氧]甲基}喹啉；9-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4’-呱啶]-1’-基)-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-8-甲醯胺；1-[1-(8-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)呱啶-4-基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； N-(環丙基甲基)-6-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-1'H-螺環[吲哚-3,4'-呱啶]-1’-基}-9-甲基-9H-嘌呤-8-甲醯胺；6-(4-(((4,5-二甲基-2-苯基-1H-咪唑-1-基)氧)甲基)呱啶-1-基)-9-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤1'-(8-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)螺環[二氫吲哚-3,4'-呱啶]-2-酮。
  22. 一種由申請專利範圍1-21中任一項的化合物與製藥容許載體或賦形劑混合組成的藥物劑型。
  23. 一種如申請專利範圍1-21中任一項的化合物的用途，用來製造用以抑制PI3Kδ的藥物。
  24. 一種如申請專利範圍20的化合物的用途，用來製造用以治療哺乳動物受PI3Kδ調控癌症的藥物。
  25. 一種製備化學式I的化合物的方法： 其中：R1為1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的鹵代烷基或3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分 不飽和但非芳環的環烷基；為4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、1至6個碳原子的羥基烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、或1至6個碳原子的-C(O)O-烷基，或者兩個R2基團可與其連接的碳相連，形成一個橋接或稠合雙環；n為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3不存在；R3’為一單價6元至14元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環或可被一個或兩個獨立選自雜芳烷氧基的基團取代，其中雜芳基是由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；被烷基磺醯氨基取代的1至6個碳原子的烷基；被環烷基羰基氨基取代的烷基，其中環烷基是由3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；或R3’為-SO2-Ra，其中Ra為烷基、苯基、苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以 是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；當X為C時：R3為氰基、具有1至6個碳原子的氨基烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基羰基或羥基，且R3'為苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之烷基、吲哚基、1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、氧代二氫吲哚基、苯並咪唑基、吡啶基、呋喃基取代之噁二唑基、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或具有1至6個碳原子的烷基；Rc為可選被取代之雜芳基烷基，其中雜芳基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；或R3為氫，且R3’為化學式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團： 其中：Z1為O、NH或可被氨烷基、烷基胺烷基或其中烷基具有1 至6個碳原子的二烷基胺烷基取代的N；Z2為CH或N；A為N、C-H或C-Rd；每個Rd，如果存在，為鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基或由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH，Re為氨基或具有1至6個碳原子的鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成五元環或六元環(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l) 其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為苯基；YR4是C(=O)-NRaRb或C(=O)-ORc，Ra和Rb相互獨立，是H、C1-C6烷基、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基，或C1-C6烯烴基-環烷基，其中3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環 飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基，或Ra和Rb其中之一是H、C1-C6-烷基，3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、C1-C6-烯烴基-環烷基，其中的環烷基是由3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基，另一個是C1-C6-烷基或NH2；RC是C1-C6-烷基；包括下列步驟：(a)用堿和R1X1處理化學式1的化合物，得到化學式2的化合物，其中X是鹵素或OTf，X1是鹵素、O-Ms或OTs； (b)在堿存在的條件下將化學式2的化合物與化合物3加熱，得到化學式4的化合物，其中Rx為氫或具有1至6個碳原子的烷基； (c)在堿存在的條件下於極性非質子溶劑中加熱化學式4的化合物，得到化學式5的羧酸，其中Rx為氫或具有1至6個碳原子的烷基； (d)用RaRbNH或RcOH對化學式5的羧酸進行醯胺化或酯化，得到化學式I的化合物；
  26. 一種製備化合物的方法： 其中：R1為1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的鹵代烷基或3 至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；為4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、1至6個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷氧基、1至6個碳原子的羥基烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、或1至6個碳原子的-C(O)O-烷基，或者兩個R2基團可與其連接的碳相連，形成一個橋接或稠合雙環；n為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3不存在；R3’為一單價6元至14元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環或可被一個或兩個獨立選自雜芳烷氧基的基團取代，其中雜芳基是由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；被烷基磺醯氨基取代的1至6個碳原子的烷基；被環烷基羰基氨基取代的烷基，其中環烷基是由3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；或R3’為-SO2-Ra，其中Ra為烷基、苯基、苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單 環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；當X為C時：R3為氰基、具有1至6個碳原子的氨基烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基羰基或羥基，且R3'為苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之烷基、吲哚基、1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、氧代二氫吲哚基、苯並咪唑基、吡啶基、呋喃基取代之噁二唑基、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或具有1至6個碳原子的烷基；Rc為可選被取代之雜芳基烷基，其中雜芳基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；或R3為氫，且R3’為化學式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團： 其中： Z1為O、NH或可被具有1至6個碳原子的氨烷基、其中每一個烷基具有1至6個碳原子的烷基胺烷基或其中每一個烷基具有1至6個碳原子的二烷基胺烷基取代的N；Z2為CH或N；A為N、C-H或C-Rd；每個Rd，如果存在，為鹵素、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基或由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH，Re為氨基或具有1至6個碳原子的鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成五元環或六元環(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l) 其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為苯基；Y不存在；及R4是具有1至6個碳原子的烷基、3至10個碳環原子的單 環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；包括下列步驟：(a)用化學式3的化合物處理化學式6的化合物，得到化學式7的化合物，其中X是鹵素或OTf，X1是鹵素、O-Ms或OTs： (b)對化學式7的化合物進行還原，得到化學式8的化合物： (c)用化學式9的醛對化學式8的化合物進行處理，得到化學式I的化合物，其中Y不存在，且R4是烷基、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=：
  27. 一種製備化合物的方法： 其中：R1為1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基或3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；為4、5、6或7元環，其中：R2在每種情況下分別為鹵素、羥基、1至6個碳原子的烷基、烷氧基、1至6個碳原子的羥基烷基、1至6個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、或1至6個碳原子的-C(O)O-烷基，或者兩個R2基團可與其連接的碳相連，形成一個橋接或稠合雙環；n為0、1、2或3；X為C或N；其中：當X為N時：R3不存在；R3’為一單價6元至14元單碳環或雙碳環，其中單環為芳環，雙環至少有一個環為芳環或可被一個或兩個獨立選自雜芳烷氧基的基團取代，其中雜芳基是由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單 價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；被烷基磺醯氨基取代的1至6個碳原子的烷基；被環烷基羰基氨基取代的烷基，其中環烷基是由3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基；或R3’為-SO2-Ra，其中Ra為烷基、苯基、苯基烷基或由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；當X為C時：R3為氰基、具有1至6個碳原子的氨基烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基羰基或羥基，且R3'為苯基；或R3為氫，且R3’為苯基、1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶基取代之烷基、吲哚基、1H-苯並[d][1,2,3]三唑基、氧代二氫吲哚基、苯並咪唑基、吡啶基、呋喃基取代之噁二唑基、2-氧代-3,4-二氫喹啉唑基、-C(O)NRbRc，其中Rb為氫或具有1至6個碳原子的烷基；Rc為可選被取代之雜芳基烷基，其中雜芳基係由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=且烷基具有1至6個碳原子；或R3為氫，且R3’為化學式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團： 其中：Z1為O、NH或可被氨烷基、烷基胺烷基或二烷基胺烷基取代的N；Z2為CH或N；A為N、C-H或C-Rd；每個Rd，如果存在，為鹵素、烷基、烷氧基或雜環烷基，Re為氨基或鹵代烷基；或R3和R3'通過與之相連之碳原子結合在一起，形成五元環或六元環(g)、(h)、(i)、(j)、(k)或(l) 其中Z3為CH2或NH；Z4為NRf或CRf，Rf為苯基； Y不存在；及R4是烷基、3至10個碳環原子的單環、稠環、橋雙環或橋三環飽和或部分不飽和但非芳環的環烷基、由3至8個環原子組成的一價單環雜環烷基基團或由5至12個環原子組成的一價飽和或部分不飽和但非芳環的稠環或橋環、雙環或三環基團，其中一個、兩個、三個和四個環雜原子各自分別是O、S(O)n(n為0、1或2)、-N=或NH、由5至14個環原子組成的、含有一個、兩個、三個或四個環雜原子的單環、稠環或橋雙環單價雜芳基環，其中每一個該雜原子相互獨立，可以是O-、S(O)n-(n是0、1或2)、NH-、N=；包括下列步驟：(a)用乙酸酐處理化學式10的化合物，得到化學式11的化合物，其中X是鹵素或OTf，X1是鹵素、O-Ms或OTs； (b)用堿和二溴四氯乙烷處理化學式11的化合物，得到化學式12的化合物； (c)在堿存在的條件下用R4-H處理化學式13的化合物，得到化學式I的化合物，其中Y不存在，R4是烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基：
  28. 一種化合物，其係為1-{1-[8-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基]呱啶-4-基}-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-酮或藥學上可接受的鹽：
  29. 一種如申請專利範圍21或28的化合物的用途，用來製造用以治療哺乳動物炎症疾病的藥物。
  30. 一種如申請專利範圍29的用途，其中該炎症疾病係受PI3Kδ調控。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011302196B2 (en) 2010-09-14 2016-04-28 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
WO2013067141A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Exelixis, Inc. N- (3- { [ (3- { [2-chloro-5- (methoxy) phenyl] amino} quinoxalin- 2 -yl) amino] sulfonyl} phe nyl) - 2 -methylalaninamide as phosphatidylinositol 3 - kinase inhibitor for the treatment of lymphoproliferative malignancies
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
GB201211021D0 (en) * 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9737521B2 (en) 2012-11-08 2017-08-22 Rhizen Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical compositions containing a PDE4 inhibitor and a PI3 delta or dual PI3 delta-gamma kinase inhibitor
CN104918939B (zh) * 2012-11-16 2018-08-28 默沙东公司 人磷脂酰肌醇3-激酶δ的嘌呤抑制剂
CN104918940B (zh) * 2012-11-16 2017-03-08 默沙东公司 人磷脂酰肌醇3‑激酶δ的嘌呤抑制剂
EP2948447B1 (en) * 2013-01-23 2016-09-21 Astrazeneca AB Chemical compounds
CN104513254B (zh) 2013-09-30 2019-07-26 上海璎黎药业有限公司 稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用
CN106831722B (zh) 2013-10-16 2019-08-30 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
SG11201607586UA (en) * 2014-03-13 2016-10-28 Agency Science Tech & Res Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives
EP3119397B1 (en) 2014-03-19 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
MX2017012390A (es) 2015-03-30 2018-01-26 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de 6-morfolinil-2-pirazolil-9h-purina y su uso como inhibidores de fosfoinositol-3-cinasa (pi3k).
WO2017000125A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
JP6990657B2 (ja) * 2016-02-08 2022-01-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｄｄｒ１阻害剤としてのスピロインドリノン
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR102399639B1 (ko) 2016-12-02 2022-05-18 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신규 엔도-β-N-아세틸글루코사미니다아제
SG11202000143PA (en) 2017-07-10 2020-02-27 Celgene Corp Antiproliferative compounds and methods of use thereof
US11685727B2 (en) 2019-12-20 2023-06-27 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2021098692A (ja) 2019-12-20 2021-07-01 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブＮｕｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ａ／Ｓ 核内受容体に対して活性の化合物
MX2022012260A (es) 2020-03-31 2022-11-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
JP7713954B2 (ja) 2020-03-31 2025-07-28 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146406A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2009157880A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 S*Bio Pte Ltd Pyrazine substituted purines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
ES2356886T3 (es) * 1998-03-31 2011-04-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuestos heterocíclicos nitrogenados.
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
WO2009045174A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 S*Bio Pte Ltd 2-morpholinylpurines as inhibitors of pi3k
US20110230464A1 (en) * 2007-10-26 2011-09-22 Paul Goldsmith Purine derivatives useful as p13 kinase inhibitors
EP2307414A4 (en) * 2008-07-07 2011-10-26 Xcovery Holding Co Llc SELECTIVE INHIBITORS OF PI3 KINASE ISOFORMS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009146406A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Genentech, Inc. Purine pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2009157880A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 S*Bio Pte Ltd Pyrazine substituted purines

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