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MX2007014049A - Activadores de apoptosis. - Google Patents

Activadores de apoptosis.

Info

Publication number
MX2007014049A
MX2007014049A MX2007014049A MX2007014049A MX2007014049A MX 2007014049 A MX2007014049 A MX 2007014049A MX 2007014049 A MX2007014049 A MX 2007014049A MX 2007014049 A MX2007014049 A MX 2007014049A MX 2007014049 A MX2007014049 A MX 2007014049A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cancer
methyl
morpholin
prepared
azabicyclo
Prior art date
Application number
MX2007014049A
Other languages
English (en)
Inventor
Milan Bruncko
Aaron R Kunzer
Christopher L Lynch
Xilu Wang
Hong Ding
Steven W Elmore
William J Mccellan
Cheol Min Park
Xiahong Song
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37695179&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007014049(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2007014049A publication Critical patent/MX2007014049A/es

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Abstract

Se describen compuestos que inhiben la actividad de miembros de proteina de familia anti-apoptotica, composiciones que contienen los compuestos y metodos para tratar enfermedades durante las cuales ocurre la expresion de uno o mas miembros de proteina de familia anti-apoptotica.

Description

ACTIVADORES DE APOPTOSIS Campo de la invención Esta invención comprende compuestos que inhiben la actividad de los miembros de proteína la familia de proteína Bcl-2 anti-apoptótica, composiciones q ue contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresan uno o más miembros de proteína de familia anti-apoptótica.
Discusión de antecedentes Los miembros de proteína de familia anti-apoptótica están asociados con diversas enfermedades y consecuentemente se encuentran bajo investigación como objetivos de drogas terapéuticas potenciales. Los objetivos importantes para terapia de intervención son la familia de proteínas Bcl-2 las cuales incluyen, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-XI y Bcl- . Recientemente, se han reportado a los inhibidores de los miembros de la familia Bcl-2 en la literatura, ver, por ejemplo, WO 2005/049594, US 6,720,338 y US 7,030, 1 15. Aunque esta materia enseña inhibidores que tienen una unión alta a la enzima objetivo, solamente es uno de muchos parámetros que deben considerarse dado que se investiga un compuesto para su desarrollo de droga adicional o continuo. Esta invención se refiere a una serie de compuestos que activan la apoptosis y que demuestran propiedades mejoradas e inesperadas con respecto a la potencia celular, biodisponibilidad oral, actividad farmacodinámica, y/o eficacia.
Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , etoposida y combinaciones de la misma en linfoma de células B. La Figura 2 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , vincristina y combinaciones de la misma en linfoma de células B. La Figura 3 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , CHOP y combinaciones de la misma en linfoma de células B. La Figura 4 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , rituximab y combinaciones de la misma en linfoma de células B. La Figura 5 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , rapamicina y combinaciones de la misma en linfoma de células B. La Figura 6 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , R-CHOP y combinaciones de la misma en linfoma de células B de manto. La Figura 7 muestra la antitumorgénesis comparativa del EJEMPLO 1 , bortezomib y combinaciones de la misma en linfoma de células B de manto.
Breve descripción de la invención Una modalidad de esta invención comprende compuestos que tienen la fórmula (II): y sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de las mismas, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]hept-5-ilo, y R° es , donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2; X6 y X7 son ambos hidrógenos o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o XA es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]hepta-1-ilo, y R° es X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo, y R° es Otra modalidad comprende compuestos que tienen la fórmula (II), y sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de los mismos, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrol idin-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es , donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2; X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; o X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo, y R° es Aún otra modalidad comprende compuestos que tiene la fórmula (II), y sales terapéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de los mismos, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolid in-1 -i lo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; Aún otra modalidad comprende compuestos que tienen la fórmula (II), y sales terapéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de las mismas, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo; R° es , donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl , Br o I . Aún otra modalidad comprende compuestos que tienen la fórmula ( I I ), y sales terapéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de los mismos, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1 -ilo; R° es X8 es F, Cl, Br o Aún otra modalidad comprende un compuesto que tiene la fórmula (I I ), y sales terapéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de los mismos, donde X3 es F; X4 es morfolin-1 -ilo; R° es donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl. Aún otra modalidad comprende N-(4-(4-((2-(4-clorofeni I )-5, 5-dimetil- 1-ciclohex-1 -en-1 -¡Orne-til )piperazin- 1-il )benzpíl)-4-((( 1R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((feni lsulfanil)metil) propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)slfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1 R)-3-( morfol i n -4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil) me-til)propil)amino-3-((trifluorometil))sulfonil)bencenosulfonamida; N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino-3-((trif luorometi l))sulf onil )bencenosulf onamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofen¡l)c¡-clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benceno-sulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino-3-((trifluoro etil))sulfonil)bencenosulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il) etil)pipera-zin-1-il)benzoíl)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilxiclohex-1-en-1-il)metil) piperazin- 1-il )benzoíl)-4-((( 1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-i I )-1 -((fenilsulfanil)metil)prop¡ I )amino)-3-((trif luorometi I )sulfoni l)bencenosulfo-namida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)- 5,5-dimetilxiclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl-4-(((1R)-3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)ben-cenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilxiclohex-1-en-1-il)metil) piperazin- 1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopropil(meti I )amino)-1 -((feni Isulfani I) metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il )benzoíl)-4-(((1R)-3-(1,4-oxazepan-4-i I)- 1 -((fenilsulfani I )meti l)propil Ja-mi no-3-((trif luorometi I )sulf onil )bencenos ulf ona mida, 4-(((1R)-3-(azepan-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino-N -(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)meti l)propil )am i no-3 -((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ci-clohex-1-en-1-¡l)metil)piperaz¡n-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)meti Opropi l)amino)bencenosulfonam ida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5 -dimeti lciclohex-1 -en- 1-il )metil)piperazin- 1-il )benzoíl)-4-((( 1 R)-3-(morfo-lin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5, 5-dimetil- 1-ciclohex-1 -en- 1 -il)me-til)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(d ¡metilamino)- 1 -((fenilsu If ani I )metil) prop il)a i no )-3-(( trif luorometi I )sulfon i l)bencenosulf ona mida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-dimetil-2H-piran-3-il)metil)pipe-razin-1-iObenzoíl)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)meti?propil) amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4 -dimetilciclo ex-1-en-1-¡l)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopro-pil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofeni0-5,5 -dimet¡lciclohex-1-en-1-il)met¡0p¡perazin-1-M)benzoíl)-4-(((1R)-3-(isopro-pil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il)metil)-piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-iO-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-i0metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)ben-cenosulfonamida, N-(4-(4-( (2-(4-clorof enil )cicloh ex- 1 -en- 1-il )m etil )piperazin-1 -¡l)benzoíl)-4-(((1R)-3-(d¡metilamino)-1-((fen¡lsulfan¡l)met¡l)prop¡l)am¡no)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1 R)-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1 -il)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfon¡l)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d imetil ciclo hex- 1 -en- 1-il )metil)piperazin- 1-il )benzoíl)-4-(((1R)-3-(d i metilamino )-1 -((fen ils ulfan i l)metil )propi I )a mino )bencenosulf onamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i l)benzoí I )-4-(((1R)-1 -((fen ilsulf ani l)metil )-3-( pirrol idin- 1 -i Opropi I )a mi no)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5 -dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1 R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4 -dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l)met¡l)p¡perazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)c¡-clohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1R)-1-((fenilsulfanil) metil)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoíl)-4-(((1 R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)met¡l)prop¡l) amino)-2-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfona ida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il)metil) piperazin-1 -il)benzoíl)-4-((( 1 R)-1 -((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1 -il) propil)a ino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, 3-((cloro(difluoro)metil)sulfonil)-N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ci-clohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoíl)-4-((( 1 R)-1 -((fenilsulfaniO metil)-3-(pirrolidin-1 -il)propil)amino)bencenosulfona ida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil) piperazin-1 -il)benzoíl)-4-((( 1 R)-3-(dimeti lamino)- 1 -((fenilsulfanil)meti I) propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil) piperazin- 1 -il)benzoíl)-4-((( 1 R)-3-(( 1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 hept-5-il)-1 ((f enilsulf anil )meti Opropi l)a mino )-3-(( trif luorometi l)s ulf oni l)bence-nosulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro( 1 , 1 '-bifenil )-2-¡l)meti I)- 1 -piperazin i I )benzo-N)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 -((fen¡lsulfanil)metil)propil)amino)-3-((tr¡-fluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida, y N-(4-(4-((4'-cloro( 1 , 1 '-bifenil)-2-i l)metil)- 1 -piperazi ni l)benzo-íl)-4-((( 1 R)-3-(4-morfolinil)-1 -((trif luorometil )sulf onil )bencenosulf onamida, y sales terapéuticamente aceptables, prodrogas, sales de prodrogas y metabolitos de los mismos. Aún otra modalidad comprende composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresan uno o más a partir de la proteína Bcl-XL antiapoptótica, la proteína Bcl-2 antiapoptótica o la proteína Bcl-w antiapoptótica, comprendiendo las composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la fórmula (I I ). Aún otra modalidad comprende métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan uno o más a partir de la proteína Bcl-XL antiapoptótica, la proteína Bcl-2 antiapoptótica o la proteína Bcl-w antiapoptótica, comprendiendo los métodos administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la fórmula (II). Aún otra modalidad comprende composiciones que comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la fórmula ( I I ) para tratar enfermedades de crecimiento celular anormal y/o apoptosis desregulada, tales como cáncer, mesotioloma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel , cáncer del cuello o la cabeza, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinales (gástricas, colorectales y duodenales), leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (conductos hepáticos y biliares), tumores del sistema nervioso central primario o secundario, tumores cerebrales primarios o secundarios, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos, cáncer del riñon y la uretra , carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central , linfoma del sistema nervioso central primario, linfomas no hodgkinianos, tumores de eje espinal , glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de los mismos. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar mesotioloma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer del cuello o la cabeza, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de colon , cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinales (gástricas, coloréeteles y duodenales), leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (conductos hepáticos y biliares), tumores del sistema nervioso central primario o secundario, tumores cerebrales primarios o secundarios, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos, cáncer del riñon y la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal , neoplasias del sistema nervioso central , linfoma del sistema nervioso central primario, linfomas no hodgkinianos, tumores de eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de la ves ícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma , retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres citados con anterioridad en un paciente, comprendiendo los métodos administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I I ). Aún otra modalidad comprende composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical , leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal , cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos y cáncer de bazo, comprendiendo las composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene la fórmula ( I I ). Aún otra modalidad comprende métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical , leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos y cáncer de bazo, comprendiendo los métodos administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I I ). Aún otra modalidad comprende composiciones para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan una o más a partir de una proteína Bcl-X antiapoptótica, una proteína Bcl-2 antiapoptótica o una proteína Bcl-w antiapoptótica, comprendiendo las composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto q ue tiene la fórmula (I I ) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresan una o más a partir de una proteína Bcl-X antiapoptótica, una proteína Bcl-2 antiapoptótica o una proteína Bcl-w antiapoptótica, comprendiendo los métodos adm inistrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. Aún otra modalidad comprende composiciones para tratar mesotioloma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinales (gástricas, colorectales y duodenales), leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra , cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (conductos hepáticos y biliares), tumores del sistema nervioso central primario o secundario, tumores cerebrales primarios o secundarios, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos, cáncer del riñon y la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfomas no hodgkinianos, tumores de eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres descritos con anterioridad, comprendiendo las composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar mesotioloma, cáncer de vejiga , cáncer pancreático, cáncer de piel , cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinales (gástricas, colorectales y duodenales), leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (conductos hepáticos y biliares), tumores del sistema nervioso central primario o secundario, tumores cerebrales primarios o secundarios, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica , linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma , mieloma múltiple, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos, cáncer del riñon y la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfomas no hodgkinianos, tumores de eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma , retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres descritos con anterioridad en un paciente, comprendiendo los métodos administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula ( I I) y un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar mesotioloma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o el cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma vaginal, carcinoma de la vulva, cáncer de huesos, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, gastrointestinales (gástricas, colorectales y duodenales), leucemia linfocítica crónica, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula adrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer hepatocelular (conductos hepáticos y biliares), tumores del sistema nervioso central primario o secundario, tumores cerebrales primarios o secundarios, enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica o aguda, leucemia mieloide crónica, linfomas linfocíticos, leucemia linfoblástica, linfomas foliculares, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma , mieloma múltiple, cáncer oral , cáncer de ovarios, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, cáncer de próstata, carcinomas broncopulmonares microcíticos, cáncer del riñon y la uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central primario, linfomas no hodgkinianos, tumores de eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma pituitario, cáncer adrenocortical, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de bazo, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma , retinoblastoma, o una combinación de uno o más de los cánceres en un paciente descritos con anterioridad , comprendiendo los métodos administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula (I I ) y uno o más a partir de CHOP de vincristina de etoposida, rituximab, rapamicina, R-CHOP o bortezomib. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células B en un paciente q ue comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula ( I I) y etoposida. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células B en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto q ue tiene la fórmula (I I ) y vincristina. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células B en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto q ue tiene la fórmula ( I I ) y CHOP. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células B en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto q ue tiene la fórmula ( I I ) y rituximab. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células B en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y rapamicina. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células de manto en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula (I I ) y R-CHOP. Aún otra modalidad comprende métodos para tratar linfomas de células de manto en un paciente que comprenden administrarle al mismo cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y bortezomib.
Descripción detallada de Ba modalidad preferidla Los residuos variables de compuestos en la presente se representan por identificadores (letras mayúsculas con supra índices numéricos y/o alfabéticos) y pueden incorporarse específicamente. Debe comprenderse que se mantienen las valencias apropiadas para todos los residuos y combinaciones de los mismos y que los residuos monovalentes que tienen más de un átomo se unen a sus extremos izquierdos. Debe comprenderse también que una modalidad específica de un residuo variable puede ser igual o diferente a otra modalidad específica que tiene el mismo identificador. El término "antitumorigenésis", como se utiliza en la presente, se refiere a una reducción del crecimiento del tumor. Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono substituidos asimétricamente en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son como se define en Puré Appl. Chem. ( 1 976) 45, 1 3-1 0. Los compuestos que tienen átomos de carbono substituidos asimétricamente con cantidades iguales de las configuraciones R y S son racémicos en estos átomos. A los átomos q ue tienen exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90% , más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99% , y aún más preferentemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. De acuerdo con lo anterior, esta invención se refiere a q ue incluye mezclas racémicas y diaestereoisómeros relativos y absolutos de los compuestos de los mismos. Los compuestos de esta invención también pueden contener enlaces dobles de carbono-carbono o enlaces dobles de carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en la cual el término "Z" representa a los dos substitutos más grandes en la misma parte de un enlace doble de carbono-carbono o de carbono-nitrógeno y el término "E" representa a los dos substitutos mas grandes en partes opuestas de un enlace doble de carbono-carbono o de carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros de "Z" y "E". Los compuestos de esta invención también pueden existir como tautómeros o mezclas de equilibrio de los mismos en los q ue un protón de un compuesto se desplaza de un átomo a otro. Los ejemplos de tautómeros incluyen, pero no se limitan a, ceto-enol, fenol-ceto, oxima-nitroso, nitro-aci, i ina-enamina, y lo similar. Los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) que tiene residuos de NH, C(O)OH, OH o SH pueden tener unidos a los mismos residuos de formación de prodroga. Los residuos de formación de prodroga se eliminan por procesos metabólicos y la liberación de los compuestos que tienen NH , C(O)OH, OH o SH liberados in vivo. Las prodrogas son útiles para ajustar tales propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración de tejidos, y tasa de depuración.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la fórmula ( I I ), producida por procesos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de un miembro de proteína de familia anti-apoptótica tal como la proteína BCI-X , la proteína Bcl-2 o la proteína Bcl-w. Los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) también pueden radiomarcarse con un isótopo radioactivo tal como un isótopo radioactivo de carbono (es decir, 3C), hidrógeno (es decir, 3H), nitrógeno (es decir, 1 5N), fósforo (es decir, 32P), azufre (es decir, 35S) o yodo (es decir, 1 25l ). Los isótopos radioactivos pueden incorporarse a los compuestos que tienen la fórmula (I I ) al hacer reaccionar al mismo agente y a un agente de derivación radioactiva o incorporando un intermediario rad iomarcado en sus sintasas. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I I ) son útiles tanto para aplicaciones pronosticas como diagnósticas así como también para representaciones in vivo e in vitro. Algunos compuestos precursores que pueden metabolizarse in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la fórmula ( I I ) también pueden tener utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de un miembro de proteína de familia anti-apoptótica tal como la proteína BCI-XL, la proteína Bcl-2 o la proteína Bcl-w. Los compuestos que tienen la fórmula ( I I) pueden existir como sales de adición acida, sales de adición básica o iones dipolares. Las sales de compuestos que tienen la fórmula (I I ) se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición acida son aquellas derivadas a partir de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) con ácido. De acuerdo con lo anterior, las sales q ue incluyen el acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluenosulfonato y sales de undecanoato de los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) son incluidas por esta invención . Las sales de adición básica de compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos que tienen la fórmula (I I ) con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Los compuestos que tienen la fórmula (I I) pueden administrarse, por ejemplo, bucalmente, oftálmicamente, oralmente, osmóticamente, parenteralmente (intramuscularmente, intraperitonealmente, intracisternalmente, intravenosamente, subcutáneamente), rectalmente, tópicamente, transdérmicamente y vaginalmente. Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) dependen del recipiente de tratamiento, la enfermedad tratada y la severidad de la misma, la composición que la comprende, tiempo de administración, ruta de administración, duración de tratam iento, potencia, tasa de depuración y si se co-administra o no otra droga. La cantidad de un compuesto q ue tiene la fórmula ( I I ) utilizada para realizar una composición a administrarse diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es desde aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas. Los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) pueden administrarse con o sin excipiente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción , antioxidantes, aglutinantes, reguladores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegradores, emulsores, extensores, materiales de relleno, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propelentes, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, mezclas de los mismos y lo similar. Los excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula ( I I) para administrarse oralmente incluyen, pero no se limitan a , ágar, ácido alg ínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 ,3-butilenglicol , carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de ma íz, aceite de ma íz, aceite de semilla de algodón, povidona cruzada, díglicéridos, etanol, celulosa de etilo, laureato de etilo, oleato de etilo, esteres de ácido graso, gelatina , aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de man í, celulosa de hidroxipropilmetilo, isopropanol, salmuera isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cáchuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona , propilenglicol , solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, celulosa de carboxilmetilo de sodio, sales de fosfato de sodio, sulfato de laurilo de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol de tetrahidrofurfurilo, triglicéridos, agua, mezclas de los mismos y lo similar. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) a administrarse oftálmicamente u oralmente incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de ma íz, aceite de semilla de algodón, etanol, esteres de ácido graso de sorbitano, aceite de germen, aceite de man í, glicerol, isopropanol , aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua, mezclas de los mismos y lo similar. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) a administrarse osmóticamente incluyen, pero no se limitan a, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua, mezclas de los mismos y lo similar. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto q ue tiene la fórmula ( I I) a administrarse parenteralmente incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de ma íz, aceite de sem illa de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de man í, liposomas, ácido oléico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, U .S. P. o solución de cloruro de sodio isotónico, agua, mezclas de los mismos y lo similar. Los excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I I) a administrarse rectalmente o vaginalmente incluyen, pero no se lim itan a, mantequilla de cacao, polietílenglicol, cera, mezclas de los mismos y lo similar. Esta invención comprende también la combinación de métodos terapéuticos para tratar las condiciones de enfermedad q ue incluyen crecimiento celular anormal y/o apoptosis no regulada, tal como cáncer, en un paciente que comprende administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales o radiación de ionización . Los métodos terapéuticos de combinación incluyen administrar composiciones de un compuesto que tiene la fórmula ( I I ) y uno o más agentes terapéuticos adicionales o radiación de ionización a un paciente utilizando cualquier régimen de dosificación y/o programación. Los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) pueden administrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en los que los agentes terapéuticos adicionales incluyen radiación de ionización o agentes quimioterapéuticos, donde los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etoposida, fludarabina, irinotecan, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H : Adriamycin® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, Rituxin® (rituximab), vincristina y lo similar. Los compuestos que tienen la fórmula (I I ) también esperan ser útiles como agentes quimioterapéuticos en combinación con agentes terapéuticos que incluyen , pero que no se limitan a, inhibidores de angiogénesis, agentes antiproliferativos, inhibidores de cinasa inhibidores receptores de cinasa de tirosina, inhibidores de cinasa aurora, inhibidores de cinasa de tipo polo, inhibidores de cinasa bcr-abl, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores COX-2, drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAI DS - non-steroidal anti-inflammatory drugs), agentes antimitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, agentes con contenido de platino, inhibidores de factor de crecimiento, radiación de ionización, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, ¡nmunológicos, anticuerpos, terapias hormonales, alcaloides de planta de retinoides/deltoides, inhibidores de proteasoma, inhibidores de HSP-90, inhibidores de deacetilasa de histona (H DAC - histone deacetylase), análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de MEK, inhibidores de CDK, inhibidores receptores de ErbB2, inhibidores de mTOR, y combinaciones de los mismos as í como también de otros agentes antitumorales. Los inhibidores de angiogénesis incluyen , pero no se limitan a, inhibidores de EGFR, inhibidores de PDGFR, inhibidores de VEGFR, inhibidores de TIE2, inhibidores de IGF1 R, inhibidores de metaloproteinasa 2 matricial (MMP-2 - matriz metalloproteinase 2), metaloproteinasa 9 matricial ( MMP-9), análogos de trombospondina tales como trombospondina-1 y N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alolle-Thr-Nva-l le-Arg-Pro-NHCH2CH3 o una sal de los mismos y análogos de N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alol le-Thr-Nva-lle-Arg-Pro-NHCH2CH3 tal como N-Ac-GlyVal-D-ale-Ser-Gln-l le-Arg-Pro-NHCH2CH3 o una sal de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de EGFR incluyen, pero no se limitan a, Iressa (gefitinib), Tarceva (eriotinib u OSI-774), Erbitux (cetuximab), EMD-7200, ABX-EGF, HR3, anticuerpos de IgA, TP-38 ( IVAX), proteína de fusión de EGFR, vacuna EGF, inmunoliposomas de anti-EGFr y Tykerb (lapatinib). Los ejemplos de inhibidores de PDGFR incluyen , pero no se limitan a, CP-673,451 y CP-868596. Los ejemplos de inhibidores de VEGFR incluyen, pero no se limitan a, Avastin (bevacizumab), Sutent (sunitinib, SU 1 1 248), Nexavar (sorafenib, BAY43-9006), CP-547,632, axitinib (AG 1 3736), Zactima (vandetanib, ZD-6474), AEE788, AZD-21 71 , trampa de VEGF, Vatalanib (PTK-787, ZK-222584), Maculen, I M862, Pazopanib (GW786034), ABT-869 y angiozima. Los ejemplos de análogos de trombospondina incluyen, pero no se limitan a, TSP-1 y ABT-51 0. Los ejemplos de inhibidores de quinasa aurora incluyen, pero no se limitan a, VX-680, AZD-1 1 52 y MLN-8054.
Los ejemplos de inhibidores de quinasa de tipo polo incluyen, pero no se limitan a , BI-2536. Los ejemplos de inhibidores de alquinasa de bcr-abl incluyen, pero no se limitan a, Gleevec (imatinib) y Desatinib (BMS354825). Los ejemplos de agentes de recubrimiento de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatina, Paraplatina (carboplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina (oxaliplatina) o satraplatina. Los ejemplos de inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, CCI-779, rapamicina, temsirolimus, everolimus, RAD001 , y AP-23573. Los ejemplos de inhibidores de HSP-90 incluyen, pero no se limitan a, geldamicina, radicicol, 1 7-AAG, KOS-953, 1 7-DMAG, CNF-1 01 0, 1 7-AG-nab, NCS-683664, Mycograb, CN F-024, PU3, PU24CFI , VER49009, IPI-504, SNX-21 1 2 y STA-9090. Los ejemplos de inhibidores de deacetilasa de histona (HDAC) incluyen, pero no se limitan a, ácido hidroxámico de Suberoilanilida (SAHA - Suberoylanilíde hydroxamic acid), MS-275, ácido valpróico, TSA, LAQ-824, Trapoxina y Depsipéptido. Los ejemplos de inhibidores de MEK incluyen, pero no se limitan a, PD325901 , ARRY-142886, ARRY-438162 y PD98059. Los ejemplos de inhibidores de CDK incluyen, pero no se limitan a, flavopiridol, MCS-5A, CVT-2584, seliciclib, (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709, PHA-690509, BMI-1040, GPC-2861 99, BMS- 387,032, PD0332991 y AZD-5438. Los ejemplos de inhibidores de COX-2 incluyen , pero no se limitan a, CELEBREX™ (celecoxib), parecoxib, deracoxib, ABT-963, MK-663 (etoricoxib), COX-1 89 (Lumiracoxib), BMS347070, RS 57067, NS-398, Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib), SD-8381 , 4-Metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamoíl-fenil- 1 H-pirrola, T-61 4, JTE-522, S-2474, SVT-2016, CT-3, SC-58125 y Arcoxia (eoricoxib). Los ejemplos de drogas anti-inflamatorias no esferoidales (NSAI Ds) incluyen, pero no se limitan a, Salsalato (Amigesic), Diflunisal (Dolobid), Ibuprofen (Motrin), Ketoprofen (Orudis), Nabumetona (Relaten), Piroxicam (Feldene), Naproxeno (Aleve, Naprosyn), Diclofenaco (Voltaren), Indometacna ( Indochina), Sulindac (Clinoril), Tolmetin (Tolectin), Etodolac (Lodine), Ketorolac (Toradol) y Oxaprozin (Daypro). Los ejemplos de inhibidores receptores de ErbB2 incluyen, pero no se limitan a, CP-724-714, CI-1033, (canertinib), Herceptin (trastuzumab), Omitarg (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 ( lonafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (Vacuna HER2), APC8024 (Vacuna HER2), anticuerpo biespecífico anti-H ER/2neu , B7. her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209 y mAB 2B-1 . Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, Clorambucil, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina , nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apazicuona, brostalicina, bendamustina, carmustina , estramustina, fotemustina, glufosfamida, KW-21 70, mafosfamida, y mitolactol, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), Busulfan, Treosulfan, Decarbazina y Temozolomida. Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ribosita de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, análogos de uracilo tales como 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, U FT, doxifluridina, carmofur, citarabina , ocfosfato de citarabina, enocitabina S-1 , Alimta (disodio premetrexed, LY231 51 4, MTA), Gemzar (gemcitabina), fludarabina 5-azacitina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etnilcitidina, arabinosida de citosina , hidroxiurea, TS-1 , melfalan , nelarabina, nolatrexed , ocfosfato, disodio premetrexed , pentostatina, pelitrexol, raltitrexed , triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina, ácido micofenólico, tiazofurina, Ribavirina, EICAR, hidroxiurea y deferoxamina . Los ejemplos de antibióticos incluyen antibióticos de intercalación, pero no se limitan a, aclarubicina, actinomicinas tales como actinomicina D, amrubicina, anamicina, adria icina, bleomicina a, bleomicina b, daunorubicina, doxorubicina, elsamitrucina, epirubicina, glarbuicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina , rebecamícina, stimalamer, estreptozocina , valrubicina, zinostatina y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes inhibidores de topoisomerasa incluyen, pero no se limitan a, uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en aclarubicina, amonafida, belotecan, campotetcina , 1 0-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina , diflomotecan , HCL de irinotecan (Camptosar), edotecarina , epirubicina (Ellnce), etoposida , exatecan, gimatecan, lurtotecan, oratecina (Supergen), BN-8091 5, mitoxantrona, pirarbucina, pixantrona , rubitecan , sobuzoxan, SN-38, tafluposida y topotecan. Los ejemplos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a , Rituximab, Cetuximab, Bevacizumab, Trastuzimab, anticuerpos de CD40 específico y anticuerpo de IGF1 R específico. Los ejemplos de terapias hormonales incluyen, pero no se limitan a, exemestan (Aromasin), acetato de leuprolida, anastrozola (Arimidex), fosrelina (Zoladex), goserelina, doxercalciferol, fadrozola, formestan, citrato de tamoxifen (tamoxifen), Casodex, Abarelix, Trelstar, finasterida, fulvestrant, toremifen, raloxifen, lasofoxifen, letrozola, flutamida, bicalutamida , megesterol, mifepristona, nilutamida, dexametasona, predisona y otros glucocorticoides. Los ejemplos de retinoides/deltoides incluyen, pero no se limitan a, seocalcitol (EB 1089, CB 1093), lexacalcitrol (KH 1 060), fenretinida, Aliretinoína, Bexaroten y LGD-1 550. Los ejemplos de alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina y vinoelbina. Los ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, bortezomib (Velcade), MG 1 32, NPI-005 y PR-1 71 . Los ejemplos de inmunológicos incluyen, pero no se limitan a, interferonas y otros diversos agentes de estimulación inmunes. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa- 2b, interferón beta, interferón gamma-1 a, interferón gamma-1 b (Actimmune), o interferón gamma-n 1 y combinaciones de los mismos. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinan, sizofilan , TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleuquina, alemtuzu ab, BAM-002, decarbazina, daclizumab, denileuquina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod , lenograstim , lentinan, vacuna de melanoma (Corixa), molgramostim , OncoVAC-CL, sargaramostim, tasonermin, tecleuquina, timalasin, tositumomab, Virulizina, Z-1 00, epratuzumab, mitumomab, oregovo ab, pemtumomab (Y-muHMFG 1 ), Provenge (Dendreon), anticuerpos CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y agentes capaces de bloq uear al CTLA4 tales como MDX-01 0. Los ejemplos de modificadores de respuesta biológica son agentes q ue modifican mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas, tales como sobrevivencia, crecimiento, o diferenciación celular de células de tejido a fin de dirigirlas para que tengan actividad anti-tumorisa. Tales agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex. Los ejemplos de análogos de pirimidina incluyen, pero no se limitan a, 5-Fluorouracilo, Floxouridina, Doxifluridina, Ratitrexed , citarabina (ara C), arabinosida de citosina, Fludarabina, y Gemcitabina . Los ejemplos de análogos de purina incluyen, pero no se limitan a, Mercaptopurina y tioguanina. Los ejemplos de agentes antimicóticos incluyen, pero no se limitan a, ABT-751 , paclitaxel, docetaxel, epotilona D (KOS-862) y ZK-EPO.
Los compuestos de la presente invención también están diseñados para utilizarse como un radiosensíbilizador que mejore la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen, pero no se limitan a, radioterapia de haz externo (XBRT - external beam radiotherapy), o teleterapia, bracterapia o radioterapia de fuente sellada, radio terapia de fuente no sellada. Además, los compuestos que tienen la fórmula (II) pueden combinarse con otros agentes antitumorales seleccionados a partir de los siguientes compuestos: Genasense, Panitumumab, Zevalin, Bexar (Corixa), Abarelix, Alimta, EPO906, discodermolida, Neovastat, enzastaurina, Combrestatina, A4P, ZD-61 26, DMXAA, Thymitaq , Temodar, Revlimid , Cypat, Histerlin, Plnaizis, Atrasentan , Satraplatina, talomida (Thalomida ), teratopo, Temlifen, ABI-007, Evista, Atamestan , Xyotax, Targretina, Triazona, Aposyn, Nevastat, Ceplene, Oratecita, Virulizina, Gastrimmune, DX-895 H, Onconasa, BEC2, Xcytrin, CeaVac, NewTrexin, OvaRex, Osidem, Advexin, RSR1 3 (efaproxiral, Cotara, NBI-3001 ( I L-4), Canvaxin, vacuna de GMK, Interferón A de PEG, Taxoprexina, agentes de terapia genética tales como TNFerade (GeneVac), I nterferón-alfa, Interferón-gamma, factor de necrosis tumoral, Lovastin, estaurosporina, dactinomicina, zorubicina, Bosentan, ampligen, ácido ibandrónico, miltefosina, L-asparaginasa, procarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina , tazarota, Telcyta, tretinoína, acitretina, ácido zolendrónico, halofuginona, rebimastat, removab, escuala ina, ucraína, paditaxel, Zinecard , Vitaxin, antraciclinas, antifolatos, agentes antiestrogénicos, agentes antimicrotubulares, anti-andrógenos, inhibidores de aromatasa, inhibidores de (ATP)asa de trifosfato de adenosina, análogos de citosina, inhibidores de reductasa de deldihidrofolato, inhibidores de topoisomerasa de ácido deoxiribonucléico (DNA - deoxyribonucleic acid), inhibidores de (HSP)-90, agentes inmunoterapéuticos, inhibidores de dehidrogenasa de monofosfato de inosina ( I M P - inosine monophosphate), inhibidores de isoprenilación, agonistas de hormonas de liberación de hormona leutinizante, objetivo mam ífero de inhibidores de rapomicina (mtor), inhibidores de resistencia de multi-medicamento (MDR), mitomicinas, terapias fotodiámicas, inhibidores de reductasa ribonucleótido, imitadores de trombospondina, vinca-alcaloides, análogos de la vitamina D3, 1 7-alilamino-1 7-demetoxigeldamicina, N-(4-(3-amino-1 H-indazol-4-il)fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea o una sal de la misma, N-(4-(4-aminotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-N'-(2-fluoro-5-(triflorometil)fenil)urea o una sal de la misma, campatecinas, CB1093, CH I R258, CNF- 101 , CNF-1 001 , CP547632, demetoxihipocrelina A, 1 7-dimetilaminoetilamino-1 7-demetoxigeldanamicina, EB 1 089, eotilona D, epirubicina, 5-etin i 1-1 -ß-D-ribof uranosilimidazola-4-carboxam ida (EICAR), eriotinib, N-(2-(4-hidroxianilino)-3-piridinil-4-metoxibencenosulfonamida o una sal de la misma, imatinab, I PI-504, KH 1060, LAQ824, lomustina, 1 -metil-4-fenilpiridinio, M LN-51 8, nitrosoureas, fotosensibilizador Pc4, ftalocianina, plicamicina, retinoides tales como feuretinidam , sunitib, taxol, teniposida, tapsigargina, tricostatina A, verapamil, vertoporfina, ZK-EP, inhibidores de quinasa de tipo Polo, inhibidores de proteasoma o combinaciones de los mismos.
Los péptidos BAX y BAD son descritos en Zhang , H . d , Nimmer, P. , Rosenberg, S. H . , Ng, S. d , y Joseph, M. (2002). Desarrollo de una prueba de polarización de fluorescencia de alto rendimiento para Bcl-X( ) (Development of a High-Throughput Fluorescente Polarization Assay for Bcl-X(L). Analytical Bíochemistry 307, 70-75. La afinidad de unión de compuestos q ue tienen la fórmula (I I ) a la proteína Bcl-X es una señal de su inhibición de la actividad de eta proteína. Para determinar la afinidad de unión de compuestos que tienen la fórmula ( I I ) a la proteína Bcl-XL, los ejemplos representativos se diluyeron en DMSO a concentraciones de entre 1 00 µ M y 1 pM y se añadieron a cada pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios. Una mezcla que comprende 125 µL por pocilio de regulador de prueba (20 m M de regulador de fosfato (pH 7.4), 1 mM de EDTA, 50 m M de NaCI , PF-68 al 0.05%, 6 nM de proteína de Bcl-XL (preparada como se describe en Science 1 997, 275, 983-986), 1 nM de péptido de BAD marcado con fluoresceína (preparado internamente) y la solución de DMSO del compuesto se agitó durante 2 minutos y se colocó en un LJL Analyst (LJL Bio Sysems, CA). Un control negativo (DMSO, 1 5 nM de péptido BAD, regulador de prueba) y un control positivo (DMSO, 1 nM de péptido BAD, 6 n M de Bcl-X , regulador de prueba) se utilizaron para determinar el rango de la prueba. La polarización se midió a temperatura ambiente utilizando una lámpara de fluoresceína continua (excitación 483 nm, emisión 530 nm). El porcentaje de inhibición se determinó por ( 1 -((valor de mP de control negativo de pocillo)/rango)) * 1 00% . Los resultados se muestran en la TABLA 1 . La afinidad de unión de compuestos que tienen la fórmula (I I) a la proteína Bcl-2 es una señal de su inhibición de la actividad de esta proteína. Para determinar la afinidad de unión de compuestos q ue tiene la fórmula ( I I ) a Bcl-2, los ejemplos representativos se diluyeron en DMSO a concentraciones entre 10 µM y 10 pM y se añadieron a cada pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios. Una mezcla que comprende 125 L por pocilio de regulador de prueba (20 mM de regulador de fosfato (pH 7.4), 1 m M de EDTA, 50 m M de NaCI, PF-68 al 0.05% ), 1 0 nM de proteína Bcl-2 (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en PNAS 2001 , 98, 301 2-301 7), 1 nM de péptido BAX macado con fluoresceína (preparado internamente) y la solución de DMSO del EJ EMPLO representativo se agitó durante minutos y se colocó en un LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). La polarización se midió a temperatura ambiente utilizando una lámpara de fluoresceína continua (excitación 485 nm , emisión 530 nm ). Los resultados también se muestran en la TABLA 1 . Estos datos demuestran la utilidad de compuestos que tienen la fórmula ( I I ) como aglutinantes a e inhibidores de la prote ína BCI-XL anti-apoptótica y Bcl-2- anti-apoptótica. Se espera que, debido a que los compuestos que tienen la fórmula ( I I) se unen e inhiben la actividad de BCI-X y Bcl-2, también tendrían utilidad como inhibidores de los miembros de proteína de familia anti-apoptótica que tienen una homolog ía estructural cercana a BCI-XL y Bcl-2 tal como, por ejemplo, la proteína Bcl-w anti-apoptótica.
De acuerdo con lo anterior, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I I ) tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades d urante las cuales se expresa la proteína BCI-X antiapoptótica, la proteína Bcl-2 anti-apoptótica, la prote ína Bcl-w anti-apoptótica o una combinación de las mismas.
Determinación de eficacia celular en l ínea celular tumorosa humana Se colocaron en placas células de carcinoma broncopulmonar microcítico humano NCI-H 1 46 (ATCC, Manassas, VA. ), 50,000 células por pocilio en placas de cultivo de tejido de 96 pocilios en un volumen total de 100 µl de medio de cultivo de tejido complementado con suero humano al 1 0% ( Invitrogen, Carisbad , CA. ) en lugar de suero bovino fetal y tratado con una dilución serial de 2 veces de los compuestos de interés desde 10 µM hasta 0.020 µM. Cada concentración se probó por duplicado al menos 3 veces, por separado. El número de células viables después de 48 horas de tratamiento de compuesto se determinó utilizando la prueba MTS de proliferación de células no radioactivas CelITiter 96® AQue0us de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (Promega Corp. , Madison, Wl)- Los resultados también se muestran en la TABLA 1 .
Evaluación farmacocinética de los compuestos seleccionados en ratas EL comportamiento farmacocinética de los compuestos de esta invención se determinó después de una dosis individual intravenosa de 2 mg/kg u oral de 5 mg/kg en ratas macho derivadas de Sprague- Dawley (n=3 por grupo). Los compuestos se prepararon como una solución de 2 mg/kg en una formulación de DMSO al 10% en PEG-400 tanto para la administración oral como la administración intravenosa. La dosis intravenosa de 1 mL/kg se administró como un bolo lento (aproximadamente 1 /2 minutos) en la vena yugular de una rata bajo una ligera anestesia por éter. La dosis oral se administró por sonda. Las muestras de sangre seriales se obtuvieron de una vena de la cola de cada rata antes de 0.1 (IV solamente), 0.25, 0.5, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 8 y 24 horas después de la dosificación. Las muestras heparinizadas se mezclaron a conciencia y se colocaron en un baño de hielo. El plasma se separó por centrifugación y se almacenó congelado antes del análisis. Los resultados también se muestran en la TABLA 1 . Los compuestos de interés se separaron del plasma utilizando precipitación de proteína con acetonitrilo. Se combinó un al ícuota de plasma ( 100-200 µL, muestra o enriquecida) con 50 µL de norma interna (análogo relacionado estructuralmente preparado en acetonitrilo) y 1 ml de acetonitrilo en una placa de 96 pocilios hondos de polipropileno. Las placas se mezclaron durante 30 segundos seguido de centrifugación (3500 rpm * 1 5 minutos, 4°C). De manera automatizada, el sobrenadante se transfirió a una placa limpia de 96 pocilios. Las muestras se evaporaron casi hasta secarse en un Micro-Vap™ bajo un flujo de nitrógeno seco sobre poco calor (~37°C). Las muestras se reconstituyeron al mezclarse con 0.2 mL de DMSO al 5% en acetonitrilo. Se añadió un al ícuota de 0.1 -0.2 ml de acetonitrilo: ácido trifluoroacético al 0.1 % (20:80, por volumen) a cada pocilio, seguido de 30 segundos adicionales de mezcla. Las placas se centrifugaron (3500 rpm * 1 5 minutos, 4°C) antes del análisis de HPLC-MS/MS. Las muestras se analizaron simultáneamente con normas de plasma enriquecidas. Todas las muestras de cada estudio se analizaron como un lote individual en LC-MS/NS. Los compuestos de interés y la norma interna se separaron unos de otros y se co-extrajeron los contaminantes en una columna de de 50 * 3 mm Keystone Betasil CN 5 µm con una fase móvil de acetonitrilo: ácido trifluoroacético al 0.1 % (50:50, en volumen) a una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. El análisis se realizó en una Analizador de Masa Biomolecular Sciex API 300™ utilizando una interfase de nebulizador calentado. Las áreas pico de los compuestos principales y las normas internas se determinaron utilizando el software Sciex MacQuan ™ . Las curvas de calibración se derivaron de la relación de área pico (droga principal/norma interna) de las normas de plasma de rata enriquecido utilizando la regresión lineal por m ínimos cuadrados de la relación contra la concentración teórica . Los métodos son generalmente lineales sobre el rango de la curva estándar (coeficientes de correlación > 0.99) con un l ímite de cuantificación calculado de 0.01 µg/mL. Los datos de concentración de plasma para cada animal se sometieron al ajuste de curvas multi-exponenciales utilizando WinNonlin. El área bajo la curva concentración de plasma-tiempo de 0 a t horas (tiempo de la última concentración de plasma mensurable) después de la dosificación (AUC0.t) se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal para los perfiles de concentración de plasma-tiempo. El área resid ual extrapolada al infinito, determinado como la concentración de plasma medida final (Ct) dividido por la constante de tasa de eliminación terminal (ß), se sumó a AUC0. para producir el área total bajo la curva. Los resultados también se muestran en la TABLA 1 .
TABLA 1 Los compuestos de la presente invención también se probaron contra compuestos descritos en WO 2005/049594, identificados en la presente como EJEMPLOS A-N, al determinar la relación de potencia a la exposición. Esta medida, algunas veces reportada como EC50/AUC, es conocida por aquellos expertos en la materia del descubrimiento de medicamentos farmacéuticas y el desarrollo de medicamentos como una medición útil de la actividad farmacodinámica. Los ejemplos de la presente invención y los compuestos descritos en WO 2005/049594 se probaron tanto en la prueba de células H 146 como en la evaluación farmacocinética en ratas, ambas como se describió con anterioridad en la presente. Los resultados se muestran en las TABLAS 2 y 3. Como puede observarse con referencia a los datos, los compuestos de la presente invención tienen un perfil farmacodinámico más preferido en comparación con los compuestos conocidos en la materia. A partir de estos resultados, pueden generarse un cierto número de observaciones. Puede observarse que los compuestos que tienen un resid uo de NO2 en la posición W1 tienden a tener una potencia celular buena a excelente. Sin embargo, cuando se determina la biodisponibilidad oral de estos mismos compuestos, puede observarse que la exposición es mala, dando como resultado relaciones de EC50/AUC de desde 0.5 hasta 19.7. Por otra parte, cuando los compuestos q ue tienen un residuo de CF3 en la posición W1 son probados en la prueba celular, los resultados demuestran que estos derivados tienen una potencia relativamente mala mientras que simultáneamente tienen una exposición oral adecuada. Nuevamente, esta combinación proporciona relaciones generales desde aproximadamente 2.8 hasta aproximadamente <7.4.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invención demuestran la potencia celular en pares con compuestos que tienen un residuo de NO2 mientras que mantienen la biodisponibilidad oral de compuestos que tienen el residuo de CF3. Las relaciones resultantes para los compuestos de la invención son desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 550.
TABLA 2 EJEMPLO W1 w W3 H146, Cmáx, AUC, AUC/EC50 EC50, (µM) (µM) (µM) 38 SO2CF3 N(CH3)2 H 0.039 0.072 0.665 16.9 A CF; N(CH3)2 H 1.599 0.371 4.412 2.8 B NO2 N(CH3)2 H 0.063 0.039 0.283 4.5 C CO2CF3 N(CH3)2 H 2.011 0.094 0.989 0.5 D CN N(CH3)2 H 1.807 0.315 1.917 1.1 E CF3 N(CH3)2 H 7.329 0.386 3.827 0.5 39 SO2CFs -N O H 0.083 0.290 1.657 20.0 NO; — N O H 0.974 0.195 1.157 1.2 s__/ CF, — N O H >1.00 0.592 7.365 <7.4 TABLA 3 EJEMPLO W W2 H146, Cmáx, AUC, AUC/EC50 (µM) 18 SO2CF2CI N(CH3)2 0.015 0.059 0.609 39.5 26 SO2CF3 N(CH3)2 0.024 0.097 0.803 33.0 H NO2 N(CH3)2 0.026 0.057 0.507 19.7 I CF3 N(CH3)2 0.410 0.215 1.973 4.8 3 SO2CF2CI — N 0 0.029 0.385 4.131 143.6 7 SO2CF3 G? — N O 0.059 0.518 3.867 65.6 K NO2 G? -N O 0.094 0.267 1.977 21.0 6 SO2CF2CI _K 0.010 0.113 0.913 91.6 -o 9 SO2CF3 _. K 0.014 0.156 1.878 137.5 -o NO2 K 0.028 0.047 0.402 14.3 33 SO2CF3 N(/-Pr)CH3 0.038 0.129 3.013 79.8 N NO2 N(/-Pr)CH3 0.034 0.0367 0.615 18.2 .-Pr se refiere a iso-propilo Como se observa en las Figuras 1 -7, los estudios relacionados con la eficacia del EJEMPLO 1 en combinación con etoposida, vincristina, CHOP, rituximab, rituximab con CHOP, rapamicina, y velcade demostraron que el EJEMPLO 1 mejoró sinerg ísticamente la eficacia de estos agentes citotóxicos durante la terapia de combinación. Además, las combinaciones que comprenden el EJEMPLO 1 y vincristina dieron como resultado una regresión tumoral completa al 10% . Además, las combinaciones que comprenden el EJ EMPLO 1 y rituximab dieron como resultado una regresión tumoral completa al 1 0% mientras que no se observó ninguna regresión tumoral para rituximab solamente. Además, las combinaciones que comprenden el EJEMPLO 1 y rapamicina dieron como resultado una regresión tumoral completa al 70% mientras que se observaron regresiones tumorales al 10% para rapamicina solamente. Además, las combinaciones que comprenden el EJEMPLO 1 y rituximab con CHOP dieron como resultado una regresión tumoral al 90% mientras que se observaron regresiones tumorales al 1 0% para rituximab con CHOP solamente. Además, las combinaciones que comprenden el EJ EMPLO 1 y rituximab dieron como resultado una regresión tumoral completa al 1 0% mientras q ue se observaron regresiones tumorales para bortexomib solamente.
Las enfermedades durante las cuales se expresan la proteína Bcl-XL anti-apoptótica, la proteína Bcl-2 anti-apoptótica, la proteína Bcl-w anti-apoptótica o una combinación de las mismas incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda mielocítica (monol ítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células t, carcinoma de células básales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, carcinoma broncogénico, cáncer cervical , condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), cáncer colorectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, linfomas difusos de células B grandes, cambios no proliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer testicular de células germinales, glioma, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hematoma, cáncer hepatocelular, cáncer prostético insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, carcinoma pulmonar, linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (hodgkiniano y no hodgkiniano), tumores malignos y padecimientos hiperproliferantes de la vejiga, pecho, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, leucemia, linfoma , carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer pulmonar no microcístico, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, pinealoma, policitemia verdadera, cáncer prostático, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándula sebácea, seminoma, carcinoma pulmonar microcístico, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), carcinoma de células escamosas de cáncer pulmonar microcístico, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, macroglobulinemia de Waldenstrom , tumores testiculares, cáncer uterino y tumor de Wilms. (Cáncer Res. , 2000, 60, 61 01 - 1 0 y Medicine, 2d Ed . , J. B. Lippincott Co. , Filadelfia ( 1985)); los padecimientos autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, adquirir el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferante autoinmune, anemia hemol ítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003 ( Informes actuales sobre asma y alergia 2003), 3:378-384; Br. J. Haematol. Sept. de 2000; 1 1 0(3); 584-90; Blood (Sangre) 1 5 de Feb. de 2000; 95(4): 1 283-92 ; y New England Journal of Medicine (Gaceta de Medicina de Nueva I nglaterra) Sep. de 2004; 351 ( 14): 1409-1418). También se espera que los compuestos que tienen la fórmula ( I I ) inhibirían el crecimiento de las células derivadas de un cáncer o neoplasia tal como cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo receptor de estrógenos), cáncer colorectal, cáncer endometrial , cáncer pulmonar (incluyendo cáncer pulmonar microcístico), linfoma (incluyendo folicular o difuso de células B grandes), linfoma (incluyendo linfoma no hodgkiniano), neuroblastoma, cáncer de ovarios, cáncer prostático (incluyendo cáncer prostético insensible a hormonas), cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de células germinales). También se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I I ) inhibirían el crecimiento de las células derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasia tal como rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica , rabdomiosarcoma alveolar, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma no microcístico anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumores teratoides/rabdoides atípicos ped iátricos del sistema nervioso central, Leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma pediátrico de Burkittis, cánceres pediátricos de la familia de Swing de tumores tales como tumor neurorectodérmico primitivo, tumor de Wilm anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histolog ía favorable pediátrica, glioblastoma ped iátrica, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, tumor renal rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres pediátricos de células T tales como linfomas y cáncer de piel (Solicitud de Patente de Estados Unidos de propiedad común No. de Serie 1 0/988,338), Cáncer Res. , 2000, 60, 6101 -1 0); los padecimientos autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, síndrome de autoinmunodeficiencia adquirida, síndrome linfoproliferante autoinmune, anemia hemol ítica , enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J . Haematol. Sep. de 2000; 1 1 0(3): 584-90; Blood 1 5 de Feb. de 2000; 95(4): 1283-92; y New England Journal of Medicine (Gaceta de Medicina de Nueva I nglaterra) Sep. de 2004; 351 ( 14): 1409- 1418). Los compuestos que tienen la fórmula (I I) pueden elaborarse por procesos qu ímicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran a continuación . Debe comprenderse que el orden de los pasos en los procesos pueden variar, que los agentes reactivos, solventes y condiciones de reacción pueden substituirse por aquellos mencionados específicamente, y que los residuos vulnerables pueden protegerse y desprotegerse, según sea necesario. Los grupos protectores para residuos de C(O)OH incluyen, pero no se lim itan a, acetoximetilo, lilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, tert-butilo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trieti Isi I i lo , 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, trifenilmetilo y lo similar. Los grupos protectores para residuos de C(O) y de C(O)H incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-dioxilcetal, dimetilcetal, 1 ,3-ditianilcetal , O-metailoxima, O-feniloxima y lo similar. Los grupos protectores para los residuos de NH incluyen, pero no se limitan a , acetilo, alanilo, benzoílo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), tert-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluenosulfonilo y lo similar. Los grupos protectores para los residuos de OH y SH incluyen, pero no se limitan a, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoílo, bencilo, tert-butilo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenosulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2-(trimetilsil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y lo similar. Las siguientes abreviaciones tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dip¡perid ¡na; AD-mix-ß significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2SO ); Al BN significa 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo); 9-BBN significa 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonana; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina, éter de dietilo de 1 ,4-ftalazinadiilo; DBU significa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DI EA significa diisopropiletilamina ; DMAP significa N, N-dimetilaminop¡ridina; DME significa 1 ,2-dimetoxietano; DMF significa N, N-dimetilformamida, dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfíno)etano; DMSO significa dimetiisulfóxido; dppb significa 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1 , 1 -bis(difenilfosfino)metano; EDAC significa 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N'N'N'-tetrametiluronío; H MPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; LDA significa diisopropilamida de litio; LH MDS significa bis(hexametildisililamida) de litio; MP-BH3 significa cianoborohidruro de metilpoliestireno de trietilamonio macroporoso; LAH significa hidruro de aluminio de litio; NCS significa N-clorosuccinimida; PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinofosfonio; TDA- 1 significa tris(2-(2-metoxietoxi)etil)amina; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; TH F significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
ESQU EMA 1 (1) (2) f Como se observa en el ESQUEMA 1 , los compuestos que tienen la fórmula ( 1 ) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula (2) al hacer reaccionar aquel , ácido clorosulfónico y amon íaco.
ESQUEMA 2 Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula ( I I ) al hacer reaccionar aquella y compuestos que tienen la fórmula (3) y un agente de acoplamiento, con o sin una base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen EDCI , CDl , y PyBop. Los ejemplos de bases incluyen TEA, DI EA, DMAP, y mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden convertirse en compuestos que tienen la fórmula ( I I ) al hacer reaccionar aquella y los compuestos que tienen la fórmula Z1-COCI y la base. Se presentan los siguientes ejemplos para proporcionar lo que se considera es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención.
EJEMPLO 1A 3-(R)-((Carbobenciloxi)amino)-?-butirolactona, preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (62 g) y morfolina (46 mL) en dioxano (700 mL) a 65°C se agitó durante 24 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con metanol/acetato de etilo al 10%.
EJEMPLO 1B El EJEMPLO 1A (16.5 g), disulfuro de difenilo (14.5 g) y tributilfosfina (16.6 mL) en tolueno (250 L) a 80°C se agitó durante 24 horas, se enfrió y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:1.
EJEMPLO 1C El EJEMPLO 1B (18 g) en HBr al 30% en ácido acético (250 mL) se agitó durante 24 horas, se enfrió, se concentró, se vertió en 1 M de HCl y se extrajo con éter de dietilo. El extracto se extrajo con 1M de HCl, y este extracto se enfrió a 0°C, se ajustó a un pH de 12 con KOH y se extrajo con diclorometano. El extracto se enjuagó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 1D El EJEMPLO 1C (45.4 g) en THF (500 mL) a 55°C se trató con 1M de BH3°THF (650 L) durante 2 horas, se agitó durante 24 horas, se enfrió a 0°C, se trató con metanol (80 mL), se vertió en metanol (500 mL) y se concentró. Una mezcla del concentrado en metanol (400 mL) se trató con un metanol saturado con HCl (800 mL), se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrió, se concentró, se vertió en 2M de NaOH y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se enjuagó con 1M de NaOH y salmuera y se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo al 10%, metanol/acetato de etilo y metanol al 10%/acetonitrilo al 10%/TEA al 5%/acetato de etilo al 75%.
EJEMPLO 1E Se saturó hidrocloruro de viologeno de metilo (1.17 g) en DMF (80 mL) a 25°C con yoduro de trifluorometilo, se trató con 2-fluorobencenotiol (9.7 mL) y TEA (20 mL), se agitó durante 24 horas, se diluyó con agua (240 L) y se extrajo con éter de dietilo. El extracto se enjuagó con 1M de NaOH, cloruro de amonio saturado y salmuera y se concentró.
EJEMPLO 1F El EJEMPO 1E (17.346 g) en 1:1:2 tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua (800 mL) a 25°C se trató con peryodato de sodio (56.8 g) e hidrato de cloruro de rutenio (lll) (183 mg), se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano (100 mL) y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se enjuagó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto se enjuagó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice.
EJEMPLO 1 G El EJ EMPO 1 F (37.3 g) en ácido clorosulfónico (32.8 mL) a 1 20°C se agitó durante 18 horas, se enfrió a 25°C y se pipeteó sobre hielo picado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se enjuagó con agua y salmuera y se secó ( MgSO ), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 1 H El EJEMPO 1 G (23 g) en isopropanol (706 mL) a -78°C se trató con hidróxido de amonio (98 L) durante 1 hora, se agitó durante 1 hora, se extinguió con 6M de HCl (353 mL), se calentó a 25°C y se concentró. El concentrado se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó ( MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 1 1 El EJEMPO 1 H (13.48 g) y el EJEMPLO 1 D ( 1 1 .56 g) en THF (218 mL) se trató con DI EA ( 1 5.1 L), se agitó a 50°C durante 4 horas, se enfrió, se trató con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
El concentrado se recristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO U Se trató DMF (10 mL) y cloroformo (80 mL) a 3°C con PBr3 (12 mL), se agitó durante 20 minutos a 25°C, se trató con 4,4-dimetilciclohexanona (7.15 g) en cloroformo (50 mL), se agitó durante 18 horas, se vertió sobre hielo, se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con éter de dietilo. El extracto se enjuagó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 0-10%.
EJEMPLO 1K El EJEMPO 1J (1.7 g) y éster de etilo de ácido 4-piperazin-1-ilbenzóico (1.9 g) en metanol (30 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0.6 g), se ajustó a un pH de 5 con ácido acético, se agitó durante 18 horas y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se concentró, y el concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 10-30%.
EJEMPLO 1L El EJEMPO U (1.1 g), ácido 4-clorofenilborónico (0.6 g), 2M de Na2CO3 (2 mL) y PdCI2(PPh3)2 (0.1 g) en 7:3:2 DME/agua/etanol (20 mL) se agitó a 85°C durante 18 horas, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 10-30%.
EJEMPLO 1M El EJEMPO 1M (4.59 g) y LiOH (1.25 g) en dioxano (75 mL) y agua (10 mL) se agitó a 100°C durante 18 horas, se enfrió a 25°C y se concentró. El concentrado se disolvió en agua, se calentó a reflujo, se neutralizó con 1M de HCl (28.5 L), se enfrió a 25°C, se filtró y se concentró.
EJEMPLO 1N El EJEMPO 1M (31.5 g), el EJEMPLO 11 (39.93 g), EDAC-HCl (20.60 g) y DMAP (13.15 g) en diclorometano (500 mL) a 25°C se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano, se enjuagó con cloruro de amonio saturado y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con metanol al 0-10%/diclorometano saturado con amoníaco. H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.12 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (d, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.53 (br, 4H), 3.28 (m, 12H), 2.44 (m, 8H), 1.99 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.44 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 2A NaOH en polvo (31.2 g), TDA-1 (5 mL) y tiol de 2-fluorobenceno (33.6 mL) en benceno (400 mL) se saturó con clorodifluorometano, se agitó a 80°C durante 30 minutos y se filtró mediante tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se enjuagó con NaHCO3 saturado y la capa de agua se extrajo con éter de dietilo. Los extractos se combinaron y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron .
EJEMPLO 2B El EJEMPLO 2A (46 g ) en 1 : 1 :2 CCI4/CH3CN/agua ( 1 .2 L) a 25°C se trató con NalO4 ( 165.6 mg) y RuCI3°xH2O (534 mg), se agitó durante 1 8 minutos, se diluyó con diclorometano y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se enjuagó con NaHCO3 saturado y se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice.
EJ EMPLO 2C El EJEMPLO 2B (25 g) y NCS ( 1 7.55 g ) en TH F (700 mL) a -78°C se trató con LHMDS (178.5 mL) durante 1 hora, se agitó durante 1 hora y se extinguió con cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se enjuagó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato/hexanos al 0-5% .
EJEMPLO 2D El EJEMPLO 2C (44 g) en ácido clorosulfónico (36.7 mL) a 120°C se agitó durante 18 horas, se enfrió a 25°C, se pipeteó sobre hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se enjuagó con agua y salmuera y se secó (MgSO ), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 2E El EJEMPLO 2D (22 g) en isopropanol (700 mL) a -78°C se trató con amon íaco acuoso (90 m L) durante 1 hora, se agitó durante otra hora, se extinguió con 6M de HCl (300 mL), se calentó a 25°C y se concentró. El concentrado se mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó ( MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo.
EJEMPLO 2F El EJEMPLO 2E (2.89 g ) y el EJEMPLO 1 D (2.39 g) en THF (20 mL) se trató con diisopropiletilamina (3.2 mL), se agitó a 60°C durante 1 8 horas, se enfrió, se trató con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con 7M de amon íaco al 1 .5-5% en metanol/diclorometano.
EJEMPLO 2G Se trató NaH ( 1 7 g ) aceitoso enjugado con hexano al 60% en diclorometano (300 L) a -5°C con éster de metilo de ácido 4,4-dimetil-2-oxo-ciclohexanocarboxílico, preparado como se describe en Tetrahedron ( 1992), 48 (21 ), 4459-64, (53.89 g), se agitó durante 30 minutos, se enfrió a -78°C, se trató con anh ídrido trifluorometanosulfónico, se calentó a 25°C, se agitó durante 1 8 horas, se enjuagó con salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 2H El EJ EMPLO 2G (86 g), ácido 4-clorofenilborónico (50 g), CsF ( 1 04 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.5 g) en 2: 1 DME/metanol (600 m L) a 70°C se agitó durante 1 8 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en éter de dietilo, y la solución se secó ( MgSO ), se filtró y se concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 20% .
EJEMPLO 21 Se trató borohidruro de litio ( 18 g) con el EJEMPLO 2H (76 g ) en éter de dietilo (400 L) y metanol (23 mL), se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se extinguió con 1 M de HCl, se diluyó con agua y se extrajo con éter de dietilo. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 0-30% .
EJEMPLO 2J El EJEMPLO 21 ( 1 7.5 g) en diclorometano ( 1 00 L) a 0°C se trató simultáneamente con cloruro de metanosulfonílo (5.6 mL) y TEA (21 mL), se agitó durante 5 minutos, se trató con éster de etilo de ácido 4-piperazin-1 -ilbenzóico ( 17 g), se agitó a 25°C durante 18 horas, se enjuagó con cloruro de amonio y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 0-10%.
EJEMPLO 2K Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2J por el EJEMPLO 1L en el EJEMPLO 1M.
EJEMPLO 2L El EJEMPLO 2K (16.9 g) y el EJEMPLO 2F (22 g) en diclorometano (200 L) a 25°C se trató con EDAdHCI (11.06 g) y DMAP (7.06 g), se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometanol (400 mL), se enjuagó con cloruro de amonio saturado y salmuera y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con metanol/diclorometano saturado con amoníaco al 0-10%. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8,07 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.29 ( , 2H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.50 (m, 5H), 3.33 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.29 (m, 12H), 1.99 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 3A Este ejemplo se preparó al substituir 2-bromo-ciclohex-1-enecarbaldehído, preparado como se describe en Collect. Czech. Chem. commun., 1961, 26, 3059) por el EJEMPLO U en el EJEMPLO 1K.
EJEMPLO 3B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 3A por el EJEMPLO 1K en el EJEMPLO 1L.
EJEMPLO 3C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 3B por el EJEMPLO 1L en el EJEMPLO 1M.
EJEMPLO 3D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 3C y el EJEMPLO 2F por el EJEMPLO 1M y el EJEMPO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.51 (br, 4H), 3.27 (br, 10H), 2.84 (br, 2H), 2.33 (br, 6H), 2.18 (br, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 4H).
EJEMPLO 4A Una solución de 3-(R)-((carbobenciloxi)amino)-?-butirolactona (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, 7.72 g, 328 mmol) en THF (100 mL) se saturó con dimetilamina gaseosa, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró. El residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice eludido con acetona al 50% en hexanos para entregar el producto deseado.
EJEMPLO 4B Una solución del EJEMPLO 4A (8.45 g, 30.14 mmol) en tolueno (15 mL) se trató con tributilfosfina (9.76 mL, 39.20 mmol) y difenildisulfito (7.30 g, 39.20 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eludiéndose con un gradiente de acetato de etilo al 0-50% en hexanos para entregar el producto deseado.
EJEMPLO 4C El EJEMPLO 4B (7.5 g) e hidruro de cloruro de bis(ciclopentadienil)circonio ( IV) ( 1 0.31 g) en TH F ( 1 00 mL) a 25°C se agitó durante 20 minutos y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexano.
EJEMPLO 4D El EJEMPLO 4C (2.87 g) y N-isopropilmetilamina ( 1 .92 g) en 1 ,2-dicloroetano (50 mL) a 25°C se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (3 g), se agitó durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con 2M de NaOH , agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió en gel de sílice con metanol al 1 %/diclorometano.
EJEMPLO 4E Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4D por el EJEMPLO 1 B en el EJEMPLO 1 C.
EJEMPLO 4F Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4E por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 4G Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4F por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.28 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.13 (m, 6H), 2.75 ( , 2H), 2.28 (m, 6H), 2.04 (m, 4H), 1.99 ( , 2H), 1.43 (m, 2H), 1.12 ( , 10H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 5 Este ejemplo se preparó al substituir ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclo-1-enilmetil)piperazin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 4F para el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.00 ( , 2H), 3.13 (m, 4H), 2.78 (m,2H), 2.55 ( , 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.58 ( , 4H), 1.51 (m, 2H), 1.12 (m, 6H).
EJEMPLO 6A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4B para el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 6B El EJEMPLO 6A (6.1 3 g) en TH F (200 mL) a 25°C se trató con di-tert-butild icarbonato (7 g), se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (500 mL), se enjuagó con 1 M de NaOH , agua y salmuera y se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (500 mL), se enjuagó con 1 M de NaOH , agua y salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado en THF (200 mL) a 25°C se trató con 1 M de NaOH (200 mL), se agitó durante 5 horas y se aisló. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y se combinaron los extractos de TH F y acetato de etilo, se enjuagaron con agua y salmuera y se secaron ( Na2SO4), se filtraron y se concentraron.
EJEMPLO 6C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEM PLO 6B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 4C.
EJEMPLO 6D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6C y 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano, preparado como se describe en la Solicitud de patente de E. U . de propiedad común No. de Serie 10/988, 338, para el EJEM PLO 4C y amina de N-isopropilmetilo en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 6E El EJEMPLO 6D (7.86 g) en diclorometano (200 mL) a 25°C se trató con 2M de HCl en éter de dietilo (200 mL), se agitó durante 18 horas y se concentró.
EJEMPLO 6F Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6E por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 2F.
EJEMPLO 6G Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6F y el EJEMPLO 3C para el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) d 8.07 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (m, 6H), 2.86 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 1.66 (m, 4H).
EJEMPLO 7 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 1M en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.18 (tt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.51 ( , 4H), 3.26 (m, 10H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 10H), 1.94 ( , 1H), 1.72 (m, 5H).
EJEMPLO 8A Una solución de ácido 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-fenilsulfanilbutírico, preparado como se describe en la Solicitud de patente de E. U . de propiedad común No. de Serie 10/988,338 y HATU en DM F se trató con 7-aza-biciclo[2.2.1 ]heptano (preparada como se describe en Org . Lett. , 2001 , 3, 1371 -1374; y N-metilmorfolina, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con HCl al 1 .5% , NaHCO3(ac ), H2O y salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró para entregar el producto deseado.
EJEMPLO 8B Una solución del EJ EMPLO 8A en THF se trató con amina de dietilo, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice aludiéndose con CH2CI2 (saturado con NH3), seguido de acetato de etilo para entregar el producto deseado.
EJEMPLO 8C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 1 C en el EJEMPLO 1 D.
EJEMPLO 8D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 8C por el EJEMPLO 1 D en el EJEMPLO 1 1.
EJEMPLO 8E Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 8D y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.20 (tt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (br, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.96 (m, 21H).
EJEMPLO 9A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6E por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 9B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 9A y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.08 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.20 (tt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (d, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.83 ( , 2H), 3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.14 ( , 4H), 2.80 (br, 2H), 2.78 (m, 4H), 1.97 (m, 14H).
EJEMPLO 10 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.20 (tt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 3H), 4.44 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.02 (m, 13H), 2.25 (m, 6H), 1.99 (m, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 11 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6F por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.20 (tt, 1H), 7.12 (dt, 2H), 6.81 (m, 4H), 4.41 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.02 ( , 13H), 2.25 (m, 6H), 1.99 (m, 6H), 1.43 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 12 Este ejemplo se preparó al substituir ácido 4-(4-(2-(4-clorofen¡0ciclohept-1-enilmet¡l)piperaz¡n-1-il)benzó¡co, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.19 (tt, 1H), 7.09 (dt, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.04 (m, 8H), 2.34 (m, 8H), 1.85 (m, 7H), 1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 13 Este ejemplo se preparó al substituir ácido 4-(4-(2-(4- clorofenil )ciclohept-1 -en ilmetil )piperazin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 6F por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.20 (tt, 1H), 7.09 (dt, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (d, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.56 ( , 2H), 3.07 (m, 8H), 2.33 (m, 8H), 1.85 (m, 7H), 1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 14 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 4F para el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.07 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.20 (tt, 1H), 7.09 (dt, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.23 (m, 8H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 1.08 (m, 6H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 15A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6C y 1,4-oxazepan por el EJEMPLO 4C y N-isopropil-N-metilamina en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 15B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 15A por el EJEMPLO 6D en el EJEMPLO 6E.
EJEMPLO 15C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 15B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 15D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 15C y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d 8.32 (s, 1H), 8.01 (br, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.34 (t, 4H), 7.24 (m, 3H), 6.99 (m, 3H), 6.67 (br, 3H), 3.97 (br, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.73-3.23 (br m, 12H), 3.14 (m, 6H), 2.29 (s, 6H), 2.08 ( , 2H), 1.74 (s, 4H).
EJEMPLO 16A Este ejemplo se preparó al substituir azepan por N-isopropil-N-metilamina en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 16B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 4D en el EJEMPLO 4E.
EJEMPLO 16C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 16D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 16C y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.34 (t, 4H), 7.23 (m, 3H), 6.98 (m, 3H), 6.67 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.82-3.19 (br m, 10H), 3.12 (s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.55 (br, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.74 (s, 8H), 1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 17A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 6A por el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1D.
EJEMPLO 17B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 17C Este ejemplo se preparó al substituir ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enilmetil)piperazin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.58 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.96 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 4H).
EJEMPLO 18A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2E y el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1H y el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 18B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 18A y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.60 (brs, 1H), 9.47 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.91 ( , 2H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.25 (d, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
EJEMPLO 19 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2F por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.11 (d, 1H), 7.93 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.23 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.34 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.44 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 20 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 9.46 (brs, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.14 (s, 4H), 6.95 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.73 (s, 6H), 2.27 (m, 2H), 2.08 ( , 2H), 2.02 (s, 2H), 1.47 (t, 2H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 21 Este ejemplo se preparó al substituir 4-(4-(4-(4-clorofenil)- 5,6-dihidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, por el EJEMPLO 1M en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) d 8.27 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.36 (m, 6H), 3.07 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.59 (m, 24H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
EJEMPLO 22A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4E por el EJEMPLO 2E en el EJEMPLO 2F.
EJEMPLO 22 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 22A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.21 (brs, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.90 ( , 1H), 3.12 (m, 6H), 2.84 (m, 3H), 2.63 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.49 (t, 2H), 1.16 (m, 6H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 23 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 22A por el EJEMPLO 11 en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.21 (brs, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 ( , 2H), 7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.13 (m, 6H), 2.84 ( , 2H), 2.63 (m, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.48 (t, 2H), 1.17 (m, 6H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 24 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K por el EJEMPLO 1M en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 12.14 (brs, 1H), 9.89 (brs, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.96 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 2.93 (m, 10H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.48 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 25 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 6F por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 9.58 (brs, 1H), 9.39 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.69 ( , 2H), 3.52 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
EJEMPLO 26 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 17B y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 9.49 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.81 (brs, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.28 (s, 4H), 2.19 ( , 4H), 2.00 ( , 1H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 4H).
EJEMPLO 27A Este ejemplo se preparó al substituir pirrolidina por N-isopropiletila ina en el EJEMPLO 4D.
EJEMPLO 27B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 4D en el EJEMPLO 4E.
EJEMPLO 27C Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 27D Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 27C y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.08 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.97 (m, 6H), 2.76 (s, 1H), 2.28 (brs, 4H), 2.19 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (brs, 4H), 1.65 (m, 4H).
EJEMPLO 28 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d 9.59 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.21 (tt, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (d, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.13 (brs, 4H), 2.90 (brs, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.28 (brs, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 29 Este ejemplo se preparó al substituir ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclo-1-enilmetil)piperazin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 27C por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 9.60 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (d, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.80 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (brs, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (brs, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
EJEMPLO 30A Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2E y el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1H y el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 11.
EJEMPLO 30B Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.57 (brs, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.80 (m, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (brs, 4H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 31 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (brs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.75 (m, 5H), 2.26 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.76 (brs, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 32 Este ejemplo se preparó al substituir el ácido 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1-enilmetil)piperacin-1-il)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d 9.50 (brs, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (d, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (brs, 4H), 2.80 ( , 5H), 2.76 (s, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.31 (brs, 4H), 1.98 ( , 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (brs, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
EJEMPLO 33 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 4F y el EJEMPLO 3C por el EJEMPLO 11 y el EJEMPLO 1M, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.30 (tt, 2H), 7.13 (dt, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.70 ( , 1H), 3.99 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.34-2.13 (m, 10H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.13 (m, 6H).
EJEMPLO 34 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 27C por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.53 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (tt, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.38-3.27 ( , 4H), 3.20-2.84 (m, 10H), 2.79 (s, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.03 ( , 2H), 1.85 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 35 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 3C y el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (m, 6H), 2.27 (s, 4H), 2.18 ( , 4H), 1.99 (m, 1H), 1.87 ( , 1H), 1.76 (s, 4H), 1.66 (s, 4H).
EJEMPLO 36 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.21 ( , 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 3.99 ( , 1H), 3.14 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 37 Este ejemplo se preparó al substituir el EJEMPLO 2K y el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.09 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.33 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.78 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 38 Este ejemplo se preparó al substituir el ácido 4-(4-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-1-piperazinil)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, por el EJEMPLO 1M y el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 11, respectivamente, en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.19 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 3H), 7.52 (d, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.96 (m, 3H), 4.25 (br, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.10 (br, 8H), 2.74 (s, 6H), 2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 39 Este ejemplo se preparó al substituir el ácido 4-(4-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-1-piperazinil)benzóico, preparado como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común No. de Serie 10/988,338, por el EJEMPLO 1M en el EJEMPLO 1N. 1H NMR (400MHz, DMSO-de) d 8.19 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.14 (m, 8H), 6.96 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.02 (m, 21H), 3.10 (m, 8H), 2.13 (m, 2H). Lo anterior pretende ilustrar la invención pero no se limita a ello. Las variaciones y cambios obvios para el experto en la materia pretenden hallarse dentro del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tienen la fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolid in-1 -ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1]hept-5-ilo, y R° es , donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2; X6 y X7 son ambos hidrógenos o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; o X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]hepta-1-ilo, y R° es X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo, y R° es
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2; X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I; o XA es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolid in- 1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo, y R° es I X4 es N(CH3)2 o morfolin-1-ilo, y R° es
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolid in- 1 -i lo, N(CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]Pet-5-ilo, y R° es donde X5 es CH2, C(CH3)2 o CH2CH2, y X6 y X7 son ambos hidrógeno o son ambos metilo; y X8 es F, Cl, Br o I.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es Cl o F; X4 es azepan-1-ilo, morfolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1]heptan-1-ilo; R° es , donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o ambos metilo, y X8 es F, Cl, Br o I .
5. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1 -ilo; R° es ; y X8 es F, Cl , Br o I .
6. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es F; X4 es morfolin-1 -ilo; R° es donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo; y X8 es Cl .
7. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X3 es Cl o F; X4 es azepan- 1 -ilo, morfolin-1 -ilo, pirrolid in-1 -ilo, N(CH3)(CH(CH3)2) o 7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-1 -ilo, y R° es , donde X6 y X7 son ambos hidrógeno o ambos metilo, y X8 es F, Cl, Br o I .
8. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es N(CH3)2 o morfolin-1 -ilo; R° es ; y X8 es F, Cl , Br o I .
9. Un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X3 es Cl o F; X4 es morfolin-1 -ilo; R° es ' donde X5 es C(CH3)2; X6 y X7 son ambos metilo;
10. Una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 . 1 1 . Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer cerebral , cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, tumores malignos linfoides con origen de células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovarios, carcinoma pulmonar no microcístico, cáncer prostético, carcinoma pulmonar microcístico, o cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo el método administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 .
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