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ES2941969T3 - Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos - Google Patents

Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos Download PDF

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ES2941969T3
ES2941969T3 ES16858326T ES16858326T ES2941969T3 ES 2941969 T3 ES2941969 T3 ES 2941969T3 ES 16858326 T ES16858326 T ES 16858326T ES 16858326 T ES16858326 T ES 16858326T ES 2941969 T3 ES2941969 T3 ES 2941969T3
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ES
Spain
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mmol
acid
carcinoma
compound
solution
Prior art date
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Active
Application number
ES16858326T
Other languages
English (en)
Inventor
Kristina Michelle Fetalvero
Sridhar Narayan
David John O'neill
Eddine Saiah
Shomit Sengupta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Navitor Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Navitor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones de los mismos y métodos de uso de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y métodos útiles para modular la interacción Sestrina-GATOR2 modulando selectivamente de forma indirecta la actividad de mTORC1. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y al uso terapéutico de dichas composiciones farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
El objetivo mecánico de la proteína cinasa del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) es un regulador del crecimiento maestro que detecta diversas señales ambientales, tales como factores de crecimiento, tensiones celulares y niveles de nutrientes y energía. Cuando se activa, mTORC1 fosforila los sustratos que potencian los procesos anabólicos, como la traducción de ARNm y la síntesis de lípidos, y limita los catabólicos, como la autofagia. La desregulación de mTORC1 ocurre en un amplio espectro de enfermedades, que incluyen diabetes, epilepsia, neurodegeneración, respuesta inmunitaria, crecimiento muscular esquelético suprimido y cáncer, entre otros (Howell et al., (2013) Biochemical Society transactions 41, 906-912; Kim et al., (2013) Moléculas y células 35, 463 - 473; Laplante y Sabatini, (2012) Cell 149, 274 - 293).
Muchas entradas corriente arriba, que incluyen factores de crecimiento y niveles de energía, señalan a mTORC1 a través del complejo TSC, que regula Rheb, una pequeña GTPasa que es un activador esencial de mTORC1 (Brugarolas et al., (2004) Genes & amp; Development 18, 2893-2904; Garami et al., (2003) Molecular Cell 11, 1457­ 1466; Inoki et al., (2003) Genes & am p; Development 17, 1829 - 1834; Long et al., (2005) Current Biology 15, 702­ 713; Sancak et al., (2008) Science (Nueva York, NY) 320, 1496-1501; Saucedo et al., (2003) Nature cell biology 5, 566-571; Stocker et al., (2003 ) Nature cell biology 5, 559-565; Tee et al., (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99, 13571­ 1376). Los aminoácidos no parecen indicar a mTORC1 a través del eje TSC-Rheb y en su lugar actúan a través de las Rag GTPasas heterodiméricas, que consisten en RagA o RagB unidos a RagC o RagD, respectivamente (Hirose et al., (1998) Journal of cell science 111 (Pt 1), 11-21; Kim et al., (2008) Nature cell biology 10, 935-945; Nobukuni et al., (2005) Proc Natl Acad Sci USA 102, 14238-14243; Roccio et al. (2005) Oncogene 25, 657-664; Sancak et al., (2008) Science (Nueva York, NY) 320, 1496-1501; Schürmann et al., (1995) The Journal of biological Chemistry 270, 28982-288988. ; Sekiguchi et al., (2001) The Journal of biological Chemistry 276, 7246-7257; Smith et al., (2005) The Journal of biological Chemistry 280, 18717-18727). Las Rag GTPasas controlan la localización subcelular de mTORC1 y los aminoácidos promueven su reclutamiento a la superficie lisosómica, donde también reside la Rheb GTPasa (Buerger et al., (2006) Biochemical and Biophysical Research Communications 344, 869-880; Dibble et al., (2012) Cell molecular 47, 535-546; Saito et al., (2005) Journal of Biochemistry 137, 423-430; Sancak et al., (2008) Science (Nueva York, NY) 320, 1496-1501). Se han identificado varios componentes positivos de la ruta corriente arriba de las Rag GTPasas. El complejo Ragulator localiza las Rag GTPasas en la superficie lisosómica y, junto con la vacuolar-ATPasa, promueve el intercambio de GDP por GTP en RagA/B (Bar-Peled et al., (2012) Cell 150, 1196­ 1208; Sancak et al., (2010) Cell 141, 290-303; Zoncu et al., (2011) Science Signaling 334, 678-683). El complejo distinto FLCN-FNIP actúa sobre RagC/D y estimula su hidrólisis de GTP en GDP (Tsun et al., 2013). Cuando RagA/B se carga con GTP y RagC/D con GDP, los heterodímeros se unen y reclutan mTORC1 a la superficie lisosómica, donde puede entrar en contacto con su activador Rheb GTPasa.
Un trabajo reciente ha identificado el complejo multi-proteína GATOR1 como un regulador negativo principal de la ruta de detección de aminoácidos y su pérdida hace que la señalización de mTORC1 sea completamente insensible a la inanición de aminoácidos (Bar-Peled et al., (2013) Science 340, 1100-1106; Panchaud et al., (2013) Science Signaling 6, ra42). GATOR1 consiste en DEPDC5, Nprl2 y Nprl3, y es una proteína activadora de GTPasa (GAP) para RagA/B. El complejo multi-proteína GATOR2, que tiene cinco subunidades conocidas (WDR24, WDR59, Mios, Sec13 y Seh1L), es un componente positivo de la vía y corriente arriba o paralelo a GATOR1, pero su función molecular era, hasta hace poco, desconocida (Bar-Peled et al., (2013) Science 340, 1100-1106).
Recientemente, se ha aclarado información adicional acerca de la ruta de mTORC1 identificando la unión de GATOR2 con una o más de las Sestrinas y demostrando que el complejo Sestrina-GATOR2 resultante regula la localización subcelular y la actividad de mTORC1 (Chantranupong, l. et al. (2014), Cell Rep. 9(1):1-8). En particular, la presencia de complejos Sestrina-GATOR2 inhibe la vía de mTORC1 y disminuye la actividad de mTORC1 al evitar la translocación de mTORC1 a la membrana lisosómica. La interacción de GATOR2 con las Sestrinas, y en particular Sestrina1 y Sestrina2, se antagoniza con aminoácidos, particularmente leucina y, en menor medida, isoleucina, metionina y valina. En presencia de leucina, GATOR2 no interactúa con Sestrina1 o Sestrina2 y mTORC1 puede migrar a la membrana lisosómica donde está activo. Sestrina1 y Sestrina2 se unen directamente a leucina y, en menor medida, isoleucina y metionina (Chantranupong et al., (2014) Cell Rep.; 9 (1): 1-8). La unión de leucina por Sestrina1 o -2 es necesaria para la interrupción de su interacción con GATOR2 y la posterior activación de mTORC1. Los mutantes Sestrina2 incapaces de unirse a leucina no pueden indicar la presencia de leucina en mTORCI, y las células agotadas de Sestrina2 y sus homólogos hacen que mTORCI sea insensible a la ausencia de leucina (Wolfson et al., (2015) Science pii: ab2674 [Epub antes de la impresión]).
Las Sestrinas son tres proteínas relacionadas (Sestrina1, -2 y -3) de funciones moleculares mal caracterizadas (Buckbinder et al., (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91, 10640-10644; Budanov et al., (2002)) Cell 134, 451 - 460; Peeters et al., (2003) Human Genetics 112, 573 - 580). Sestrina2 inhibe la señalización de mTORC1 y se ha propuesto activar AMPK corriente arriba de TSC así como interactuar con TSC (Budanov y Karin, (2008) Cell 134, 451-460), pero estudios posteriores encuentran la inhibición de mTORC1 por Sestrina2 en ausencia de AMPK (Peng et al., (2014) Cell 159 (1): 122-33) enfatizando aún más la importante función del complejo GATOR2 en la modulación de mTORC1 en respuesta a Sestrina2.
La modulación del complejo Sestrina-GATOR2 representa un objetivo terapéutico potencial para modular selectivamente la actividad de mTORC1 indirectamente.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como moduladores de Sestrina-GATOR2. Tales compuestos tienen la fórmula general I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada variable es como se define y se describe en el presente documento, caracterizados porque, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
251 e 252
Preferentemente, el compuesto de fórmula I es I-90 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferentemente, el compuesto de fórmula I es I-90.
Los compuestos de la presente invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, asociados con mTORC1. Dichas enfermedades, trastornos o afecciones incluyen diabetes, epilepsia, neurodegeneración, respuesta inmunitaria, crecimiento de músculo esquelético suprimido, y trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer) tales como los descritos en el presente documento. Preferentemente, los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar (i) cáncer seleccionado entre leucemias (leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin o enfermedad no de Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, enfermedad de las cadenas pesadas, y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma), (ii) enfermedades proliferativas seleccionadas entre obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, alteraciones de la queratinización, trastornos linfoproliferativos (un trastorno en donde existe una proliferación anómala de las células del sistema linfático), artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, restenosis y retinopatía diabética o (iii) ribosomopatías (anemia de Diamond-Blackfan, síndrome del 5q, síndrome de Shwachman-Diamond, disqueratosis ligada al cromosoma X, hipoplasia de cartílago-cabello, o síndrome de Treacher Collins), cohesinopatías (síndrome de Roberts o síndrome de Cornelia de Lange), atrofia muscular, autofagia o depresión.
Además, los compuestos de la presente invención son útiles en un método in vitro para modular la interacción Sestrina-GATOR2, modulando de este modo selectivamente de forma indirecta la actividad de mTORC1 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la presente invención.
Descripción detallada de ciertos casos
1. Descripción general de determinadas realizaciones de la invención:
Los compuestos de la presente invención, y las composiciones de los mismos, son útiles como moduladores Sestrina-GATOR2. También se divulga un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H o alquilo C-i-a;
R2 es R, -(CH2)n-fenilo, -C(O)R, -SO2R, o -C(O)N(R)2;
n es 0, 1 o 2 ;
cada R es independientemente hidrógeno, -CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-6 saturado o insaturado, fenilo, anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros, anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos, o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R3 es un anillo A, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -SO3H, -SO2N(R)2, -S(O)R, -S(O)anillo A, -OR o -B(OR)2 donde dos grupos OR en el mismo boro se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, en adición del boro y dos oxígenos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;
L es un enlace covalente o una cadena de alquileno C-ua lineal o ramificada opcionalmente sustituida con 1-9 grupos fluoro;
El anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es R, -CF3, -OR, -N(R)2, -Si(R)3, o -SR, o R3 y R4 juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y
R5 es H o alquilo C1-4,
en donde, en la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
2. Compuestos y Definiciones:
Los compuestos de la presente invención se definen por las reivindicaciones adjuntas. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5a edición, Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
La expresión “alifático” o “grupo alifático”, como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento “carbociclo”, “cicloalifático” o “cicloalquilo”), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunos casos, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otros casos, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aún otros casos, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos, y en otros casos más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunos casos, “cicloalifático” (o “carbociclo” o “cicloalquilo”) se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término “heteroátomo” significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término “insaturado”, como se usa en el presente documento, significa que una fracción tiene una o más unidades de insaturación.
Como se usa en el presente documento, la expresión “cadena de hidrocarburo C1-8 (o C1-6) lineal o ramificada, saturada o insaturada, bivalente”, se refiere a cadenas de alquileno, alquenileno y alquinileno bivalentes que son lineales o ramificadas como se define en el presente documento.
El término “alquileno” se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una “cadena de alquileno” es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno del metileno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “alquenileno” se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término “halógeno” significa F, Cl, Br o I.
El término “arilo” usado solo o como parte de una fracción más grande como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo” se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término “arilo” puede usarse indistintamente con el término “anillo de arilo”. En ciertos casos de la presente invención, “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden tener uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término “arilo”, como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, usados solos o como parte de una fracción mayor, por ejemplo, “heteroaralquilo” o “heteroaralcoxi”, se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6, o 9 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 n electrones compartidos en una matriz cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término “heteroátomo” se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos “heteroarilo” y “heteroar-”, como se usan en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término “heteroarilo” puede usarse indistintamente con los términos “anillo heteroarilo”, “grupo heteroarilo” o “heteroaromático”, cualquiera de cuyos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término “heteroaralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en el presente documento, los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “radical heterocíclico” y “anillo heterocíclico” se usan indistintamente y se refieren a una fracción heterocíclica monocíclica de 5 a 7 o bicíclica de 7 a 10 miembros estable, que está saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término “nitrógeno” incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o NR (como en pirrolidinilo N-sustituido).
Se puede unir un anillo heterocíclico a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de tales radicales Heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos “heterociclo”, “heterociclilo”, “anillo heterociclilo”, “grupo heterocíclico”, “fracción heterocíclica” y “radical heterocíclico” se usan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo de heterociclilo está condensado con uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones de alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se usa en el presente documento, la expresión “parcialmente insaturado” se refiere a una fracción de anillo que incluye al menos un enlace doble o triple. La expresión “parcialmente insaturado” pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no pretende incluir fracciones arilo o heteroarilo, como se definen en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener fracciones “opcionalmente sustituidas”. En general, el término “sustituido”, ya sea precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que uno o más hidrógenos de la fracción designada se reemplazan con un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada pueda estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término “estable”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y, en ciertos casos, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos divulgados en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo “opcionalmente sustituido” son independientemente halógeno; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-4OR°; -O(CH2)o-4R° , -O-(CH2)o-4C(O)OR°; -(CH2)o-4CH(OR°)2; -(CH2)o-4SR°; -(CH2)o-4Ph, que se puede sustituir con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o -iPh que se puede sustituir con R°; -CH = CHPh, que se puede sustituir con R°; -(CH2)o-4O(CH2)o-i-piridilo que se puede sustituir con R°; -NO2; -CN; -N 3; -(CH2)o-4N(R°)2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)o-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o-4 C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)o-4 C(O)OR°; -(CH2)o-4C(O)SR°; -(CH2)o-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)o-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(O)R°; -(CH2)o-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)o-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)o-4SSR°; -(CH2)o-4S(O)2R°; -(CH2)o-4S(O)2OR°; -(CH2)o-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)o-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en donde cada R° puede ser sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o -iPh, -CH2-( anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo de arilo, parcialmente insaturado o saturado de 5-6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo interviniente(s), forman un anillo de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo mono o bicíclico que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden estar sustituidos como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado tomando dos ocurrencias independientes de R° junto con sus átomos intervinientes) son independientemente halógeno, -(CH2)o-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2OH, -(CH2)o-2OR*, -(CH2)o-2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N 3, -(CH2)o-2C(O)R*, -(CH2)o-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o-2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR* -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR*, o -SSR* en donde cada R* es no sustituido o cuando está precedido por “halo” se sustituye solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente entre C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros, que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen = O y = S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: = O, = S, = NNR*2, = NNHC(O)R*, = NNHC(O)OR*, = NNHS(O)2R*, = NR*, = NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a los carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada ocurrencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R * incluyen halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o donde está precedido por "halo" está sustituido solamente con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo saturado o arilo, parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R f , -NR f2, -C(O)Rt , -C(O)ORt , -C(O)C(O)Rf , -C(O)CH2C(O)Rf , -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NRf2 o -N(Rf )S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene o-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre o, a pesar de la definición anterior, dos ocurrencias independientes de Rf , tomadas junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo mono- o bicíclico de 3-12 miembros no sustituido que tiene 0 -4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R f son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 o -NO2, en donde cada R* no está sustituido o donde está precedido por "halo" está sustituido solamente con uno o más halógenos, y es independientemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O (CH2)o-iPh, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5 a 6 miembros que tiene 0­ 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance de un juicio médico sólido, son adecuadas para su uso en contacto con tejidos se seres Humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. Describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, que se incorporan aquí mediante referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E, y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Como se usa en el presente documento, el término "imitador de leucina" se define como un compuesto que reduce la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 en al menos aproximadamente un 40 % a 25 pM con relación a la leucina. En ciertos casos, el "imitador de leucina" reduce la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 en al menos aproximadamente un 100 %, en al menos aproximadamente un 150 % o en al menos aproximadamente un 200 %. Como se usa en el presente documento, la expresión "antagonista de leucina" se define como un compuesto que aumenta la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 en al menos aproximadamente un 40 % a 25 pM con relación a la leucina (representado como -40 % de actividad de leucina). En ciertos casos, el "antagonista de leucina" aumenta la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 en al menos aproximadamente un 100 %, en al menos aproximadamente un 150 % o en al menos aproximadamente un 200 %.
Las expresiones "afinidad medible" e "inhibir mensurablemente", como se usan en el presente documento, significan un cambio medible en la unión de Sestrina2 a GATOR2 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo, y Sestrina2, GATOR2 y leucina, y una muestra equivalente que comprende Sestrina2, GATOR2 y leucina, en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.
. Descripción de las realizaciones de ejemplo:
En ciertos casos también se divulga un compuesto de fórmula I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H o alquilo C-i-a;
R2 es R, -(CH2)n-fenilo-, -C(O)R, -SO2R o -C(O)N(R)2;
n es 0, 1 o 2;
cada R es independientemente hidrógeno, -CN, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C-6 saturado o insaturado, fenilo, anillo carbocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros, anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos, o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4-8 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R3 es un anillo A, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -SO3H, -SO2N(R)2, -S(O)R, -S(O)anillo A, -OR o -B(OR)2 donde dos grupos OR en el mismo boro se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del boro y dos oxígenos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
L es un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida con 1-9 grupos fluoro;
El anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
R4 es R, -CF3, -OR, -N(R)2, -Si(R)3, o -SR, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y
R5 es H o alquilo C1-4,
en donde, en la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre
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
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Como se define en general por la fórmula I anterior, R1 es H o alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es H. En otros casos, R1 es alquilo C1-6. En algunos casos, R1 es metilo. En algunos casos, R1 es isobutilo. En algunos casos, R1 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, R1 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 2, a continuación.
Como se define en general por la fórmula I anterior, R2 es R, -(CH2)n-fenilo, -C(O)R, -SO2R o -C(O)N(R)2. En algunos casos, R2 es R. En algunos casos, R2 es -(CH2)n-fenilo. En algunos casos, R2 es -C(O)R. En algunos casos, R2 es -SO2R. En algunos casos, R2 es -C(O)N(R)2. En algunos casos, R2 es metilo. En algunos casos, R2 es -(CH2)-fenilo. En algunos casos, R2 es -C(O)CH3. En algunos casos, R2 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, R2 se selecciona de entre los representados en la Tabla 2, a continuación.
Como se define en general por la fórmula I anterior, n es 0, 1 o 2. En algunos casos, n es 0. En algunos casos, n es 1. En algunos casos, n es 2.
Como se define en general por la fórmula I anterior, R3 es Anillo A, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -SO3H, -SO2N(R)2, -S(O)R, -S(O)anillo A, -OR o -B(OR)2 donde dos grupos -OR en el mismo boro se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del boro y dos oxígenos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunos casos, R3 es -C(O)OH. En algunos casos, R3 es -C(O)N(R)2. En algunos casos, R3 es -SO3H. En algunos casos, R3 es -SO2N(R)2. En algunos casos, R3 es -B(OR)2 donde dos grupos -OR en el mismo boro se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o heterocíclico de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos, además del boro y dos oxígenos, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, R3 es el anillo A. Como se define en general anteriormente, el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. En algunos casos, el anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, el anillo A es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre imidazolilo, isoxazolilo, 1H-pirrolilo (por ejemplo, maleimido), pirazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazolilo. En algunos casos, el anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. En algunos casos, el anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre piridilo y pirimidinilo. En algunos casos, el anillo A se selecciona entre los representados en la Tabla 1, a continuación.
En algunos casos, R3 es (pinacolato) boro. En algunos casos, R3 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, R3 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 2, a continuación.
Como se define en general por la fórmula I anterior, l es un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida con 1-4 grupos fluoro. En algunos casos, l es un enlace covalente. En algunos casos, l es una cadena de alquileno C1-6 lineal o ramificada opcionalmente sustituida con 1-4 grupos fluoro. En algunos casos, l es metileno. En algunos casos, l es n-butilenilo. En algunos casos, l es etilenilo. En algunos casos, l es n-propilenilo. En algunos casos, l se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, l se selecciona de los representados en la Tabla 2, a continuación.
En algunos casos, l es una cadena de alquileno C1-6 ramificada opcionalmente sustituida con 1-4 grupos fluoro. En ciertos casos, l es -C(CH3)2-. En otros casos, l es -C(CH3)(CF3)-.
Como se definió en general por la fórmula I anterior, R4 es R, -CF3, -OR, -N(R)2, -Si(R)3 o -SR, o R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, R4 es R. En algunos casos, R4 es -CF3. En algunos casos, R4 es -OR. En algunos casos, R4 es -N (R)2. En algunos casos, R4 es -Si(R)3. En algunos casos, R4 es -SR. En algunos casos, R4 es isopropilo. En algunos casos, R4 es ferc-butilo. En algunos casos, R4 es ciclopropilo. En algunos casos, R4 es ciclobutilo. En algunos casos, R4 es sec-butilo. En algunos casos, R4 es metoxilo. En algunos casos, R4 es metiltioílo. En algunos casos, R3 y R4 tomados juntos forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunos casos, R4 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, R4 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 2, a continuación.
Como se define en general por la fórmula I anterior, R5 es H o alquilo C1-4. En algunos casos, R5 es H. En algunos casos, R5 es alquilo C1-4. En algunos casos, R5 es metilo. En algunos casos, R5 se selecciona de los representados en la Tabla 1, a continuación. En algunos casos, R5 se selecciona de aquellos representados en la Tabla 2, a continuación.
Los compuestos de ejemplo de fórmula I se exponen en la Tabla 1 a continuación, en donde solamente los compuestos I-63, I-90, I-91, I-128, I-129, I-196, I-210, I-229, I-230, I-232, I-234, I-238, I-251 e I-252 son compuestos de la presente invención.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo
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1-138* 1- 139*
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1-168* 1-169*
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Los compuestos de ejemplo de fórmula I se exponen en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Compuestos de ejemplo
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En algunos casos, la presente invención proporciona un compuesto expuesto en la Tabla 1 anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto se seleccione entre los compuestos I-63, I-90, I-91, I-128, I-129, I-196, I-210, I-229, I-230, I-232, I-234, I-238, I-251 e I-252.
5. Usos, Formulación y Administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención, es decir, uno compuesto de fórmula I seleccionado entre los compuestos I-63, I-90, I-91, I-128, I-129, I-196, I-210, I-229, I-230, I-232, I-234, I-238, I-251 e I-252 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir o activar mensurablemente la interacción Sestrina-GATOR2, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir o activar mensurablemente la interacción Sestrina-GATOR2, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad del compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es efectiva para inhibir o activar mensurablemente la interacción Sestrina-GATOR2 en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
La expresión “portador adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un portador adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas glicéridas parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término “parenteral” como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido que incluya mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, comprimidos, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, que incluyen enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, ajustada al pH, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica ajustada al pH, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Tales formulaciones pueden administrarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos. La cantidad de compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado, el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones proporcionadas se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También se debe entender que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de medicamentos y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
Usos de Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente Aceptables
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición o activación de la interacción Sestrina-GATOR2. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado, o una composición del mismo, es un activador de la interacción Sestrina-GATOR2.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor o activador de la interacción Sestrina-GATOR2, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición o activación de la interacción Sestrina-GATOR2. Los ensayos alternos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor o activador para disminuir o aumentar la unión de Sestrina a GATOR2. Las condiciones detalladas para analizar un compuesto utilizado en esta invención como inhibidor o activador de la interacción Sestrina-GATOR2, se exponen en los Ejemplos a continuación.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a invertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos, como se describe aquí. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.
Los compuestos proporcionados son inhibidores o activadores de la interacción Sestrina-GATOR2 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de mTORC1. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar un trastorno mediado por mTORC1 que comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesita un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en el presente documento, las expresiones trastornos, enfermedades y/o afecciones “mediadas por mTORC1” tal como se usan en el presente documento significan cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que mTORC1 desempeña un papel. Por consiguiente, otra realización de la presente invención se refiere a tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que mTORC1 desempeña un papel.
Los usos terapéuticos descritos en el presente documento incluyen un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto. Tal como se usa en este contexto, “tratar” significa mejorar o corregir al menos un síntoma o parámetro clínico del cáncer. Por ejemplo, un tratamiento puede dar como resultado una reducción en el tamaño del tumor o la tasa de crecimiento. Un tratamiento no necesita curar el cáncer ni causar remisión el 100 % del tiempo en todos los sujetos.
Como se describe en el presente documento, la aplicación de agentes, por ejemplo, ácidos nucleicos inhibidores o moléculas pequeñas, que activan la interacción Sestrina-GATOR2 y por lo tanto disminuyen la actividad de mTORC1 reduce la proliferación de células cancerígenas y así trata el cáncer en sujetos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen administrar una dosis terapéuticamente eficaz de uno o más agentes que activan la interacción Sestrina-GATOR2 y de ese modo inhiben indirectamente la ruta de mTORC1.
Como se usa en el presente documento, el término “cáncer” se refiere a células que tienen la capacidad de crecimiento autónomo, es decir, un estado o condición anormal caracterizados por un crecimiento celular que prolifera rápidamente. El término pretende incluir todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogénicos, tejidos metastásicos o células, tejidos u órganos malignos transformados, independientemente de su tipo histopatológico o etapa de invasividad. El término “tumor” como se usa en el presente documento se refiere a células cancerosas, por ejemplo, una masa de células cancerosas.
Los cánceres que pueden tratarse o diagnosticarse con los métodos descritos en el presente documento incluyen tumores malignos de varios sistemas orgánicos, tal como los que afectan a pulmón, mama, tiroides, linfoide, gastrointestinal y el tracto genitourinario, así como adenocarcinomas que incluyen tumores malignos tales como la mayoría de los cánceres de colon, carcinoma de células renales, cáncer de próstata y/o tumores testiculares, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de intestino delgado y cáncer de esófago.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención se usa para tratar o diagnosticar un carcinoma en un sujeto. El término “carcinoma” es reconocido en la técnica y se refiere a tumores malignos de tejidos epiteliales o endocrinos que incluyen carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas de sistema genitourinario, carcinomas testiculares, carcinomas de mama, carcinomas de próstata, carcinomas de sistema endocrino y melanomas. En algunas realizaciones, el cáncer es carcinoma o melanoma renal. Los ejemplos de carcinomas incluyen los que se forman a partir de tejido del cuello uterino, pulmón, próstata, mama, cabeza y cuello, colon y ovario. El término también incluye carcinosarcomas, por ejemplo, que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcinomatosos y sarcomatosos. Un “adenocarcinoma” se refiere a un carcinoma derivado de tejido glandular o en el que las células tumorales forman estructuras glandulares reconocibles.
El término “sarcoma” es reconocido en la técnica y se refiere a tumores malignos de derivación mesenquimatosa. En algunas realizaciones, los cánceres que se tratan mediante el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención son cánceres que tienen niveles aumentados de mTORC1 o una expresión o actividad aumentada de un mTORC1 en relación con tejidos normales o con otros cánceres de los mismos tejidos; pueden usarse los métodos conocidos en la técnica y descritos en el presente documento para identificar esos cánceres. En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso incluye obtener una muestra que comprende células del cáncer, determinar la actividad de mTORC1 en la muestra, y administrar un tratamiento como se describe en el presente documento (por ejemplo, modulador de la interacción Sestrina-GATOR2). En algunas realizaciones, el cáncer es uno que se muestra en el presente documento que tiene niveles aumentados de actividad de mTORC1.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para tratar uno o más trastornos, enfermedades y/o afecciones en donde el trastorno, enfermedad o afección incluye, pero no se limita a, un trastorno proliferativo celular.
Trastornos proliferativos celulares
La presente invención presenta métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de trastornos proliferativos celulares (por ejemplo, cáncer) y el tratamiento de estos trastornos modulando la interacción Sestrina-GATOR2 modulando selectivamente de forma indirecta la actividad de mTORC1. Los trastornos proliferativos celulares descritos en el presente documento incluyen, por ejemplo, cáncer, obesidad y enfermedades dependientes de la proliferación. Dichos trastornos se pueden diagnosticar usando métodos conocidos en la técnica.
Cáncer
Los cánceres incluyen, sin limitación, leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (por ej., enfermedad de Hodgkin o enfermedad no Hodgkin), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple, enfermedad de las cadenas pesadas y tumores sólidos como sarcomas y carcinomas (por ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, cáncer uterino, cáncer testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma). En algunas realizaciones, el cáncer es melanoma o cáncer de mama. Otras enfermedades proliferativas
Otras enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, queratinización anormal, trastornos linfoproliferativos (por ejemplo, un trastorno en el que existe una proliferación anormal de células del sistema linfático), artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, reestenosis y retinopatía diabética. Las enfermedades proliferativas incluyen las descritas en las patentes de EE. UU. n.° 5,639.600 y 7,087.648.
Otros trastornos
En algunas realizaciones, compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar el compuesto o composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORCI se usa para tratar ribosomopatías (por ejemplo, Anemia de Diamond-Blackfan, síndrome 5q, síndrome de Shwachman-Diamond, disqueratosis ligada al cromosoma X, hipoplasia de cartílago-cabello y síndrome de Treacher Collins). (Véase Payne et al., (2012) Blood. 13 de septiembre; l2o (11): 2214-24; Efeyan et al., (2012) Trends Mol Med. Septiembre; 18 (9): 524-533). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar una ribosomopatía, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para tratar una ribosomopatía seleccionada entre la anemia de Diamond-Blackfan, el síndrome 5q, el síndrome de Shwachman-Diamond, la disqueratosis ligada al cromosoma X, la hipoplasia de cabello-cartílago o el síndrome de Treacher Collins en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar la actividad de mTORC1 se usa para tratar cohesinopatías (por ejemplo, Síndrome de Roberts y síndrome de Cornelia de Lange). (Véase Xu et al., (2016) BMC Genomics 17:25). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para tratar una cohesinopatía (por ejemplo, Síndrome de Roberts y síndrome de Cornelia de Lange), en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para revertir la atrofia muscular o evitar la atrofia muscular debido a la inactividad debido al estilo de vida, inactividad causada por cirugía ortopédica, inmovilización o edad del sujeto o una enfermedad o afección que el sujeto padece o sufre. (Véase Cuthbertson et al., (2005) FASEB J. Marzo; 19 (3): 422­ 4. Epub 200413 de diciembre; Rennie, (2009) Appl. Physiol. Nutr. Metab. 34: 377-381; Ham et al., (2014) Clin Nutr. Diciembre; 33 (6): 937-45). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para revertir o prevenir una atrofia muscular debido a la inactividad debida al estilo de vida, la inactividad causada por la cirugía ortopédica, la inmovilización o la edad del sujeto o una enfermedad o afección que el sujeto tiene o padece, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para revertir la atrofia muscular o para evitar la atrofia muscular debido a la rotura de un hueso, una quemadura grave, una lesión espinal, una amputación, una enfermedad degenerativa, una afección en donde la recuperación requiere reposo en cama para el sujeto, una estancia en una unidad de cuidados intensivos o una hospitalización a largo plazo. (Véase Gordon et al., (2013) Int J Biochem Cell Biol. Octubre; 45 (10): 2147-57; Léger et al., (2009) Muscle Nerve. Julio; 40 (1): 69-78). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para revertir o prevenir una atrofia muscular debido a un hueso roto, una quemadura grave, una lesión espinal, una amputación, una enfermedad degenerativa, una afección en donde la recuperación requiere reposo en cama para el sujeto, una estancia en una unidad de cuidados intensivos, o una hospitalización a largo plazo, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar una enfermedad, afección o trastorno que resulta en atrofia del músculo esquelético, como sarcopenia, denervación muscular, distrofia muscular, miopatía inflamatoria, atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o miastenia gravis. (Véase Kye et al., (2014) Hum Mol Genet. 1 de diciembre; 23 (23): 6318-6331; Gurpur et al., (2009) Am J Pathol. Marzo; 174 (3): 999-1008; Chauhan et al., (2013) Neurosci Res. Septiembre-octubre; 77 (1-2): 102-9); Ching et al., (2013) Hum Mol Genet. 15 de marzo; 22 (6): 1167-79). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar una enfermedad, una afección o un trastorno que da como resultado una atrofia del músculo esquelético, tal como sarcopenia, denervación muscular, distrofia muscular, una miopatía inflamatoria, atrofia muscular espinal (SMA), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), o miastenia gravis, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para prevenir, sostener o mejorar la recuperación de la pérdida muscular en un sujeto que se está preparando para participar en, o que ha regresado recientemente, de un viaje espacial, respectivamente. (Véase Stein et al., (1999) Am J Physiol; 276: E1014-21). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para prevenir, mantener o mejorar la recuperación de una pérdida muscular en un sujeto que se prepara, participa o ha regresado recientemente de un viaje espacial, respectivamente, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para mantener o mejorar la recuperación del estrés muscular y/o la fatiga excesivos en un sujeto que se está preparando para, participando o ha regresado recientemente de un conflicto armado o entrenamiento militar. (Véase Pasiakos et al., (2011) Am J Clin Nutr. Septiembre; 94 (3): 809-18). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para mantener o mejorar la recuperación de un estrés muscular y/o fatiga excesivos en un sujeto que se está preparando para, participando o ha regresado recientemente de un conflicto armado o entrenamiento militar, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para prevenir la autofagia en un paciente. En algunas realizaciones, dicho paciente tiene o sufre cáncer resistente a terapia de una manera dependiente de la inducción de autofagia. (Véase Kim y Guan, (2015) J Clin Invest. Enero; 125 (1): 25-32). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para prevenir una autofagia en un paciente que tiene o sufre cáncer resistente a terapia de una manera dependiente de la inducción de autofagia, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC se usa para tratar o prevenir la depresión. (Véase Ignácio et al., (2015) Br J Clin Pharmacol. 27 de noviembre). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar o prevenir la depresión, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para provocar una actividad antidepresiva de inicio rápido. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para provocar una actividad antidepresiva de inicio rápido, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar o prevenir el desfase horario a través del reencaminamiento conductual circadiano acelerado en respuesta a un ciclo de luz/día desplazado. (Véase Cao et al., (2013) Neuron. 21 de agosto; 79 (4): 712-24 10,1016). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar o prevenir un desfase horario a través del reencaminamiento conductual circadiano acelerado en respuesta a un ciclo de luz/día desplazado, en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para prevenir o revertir la atrofia del músculo cardíaco en un sujeto. En algunas realizaciones, dicho sujeto tiene o ha tenido una enfermedad o afección seleccionada de ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, trasplante de corazón, reparación de válvula cardíaca, aterosclerosis, otra enfermedad importante de vasos sanguíneos y cirugía de derivación cardíaca. (Véase Song et al., (2010) Am J Physiol Cell Physiol. Diciembre; 299 (6): C1256-C1266). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para prevenir o revertir una atrofia del músculo cardíaco en un sujeto, en donde dicho sujeto tiene o ha tenido una enfermedad o afección seleccionada de ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, trasplante de corazón, reparación de válvula cardíaca, aterosclerosis, otra enfermedad importante de vasos sanguíneos y cirugía de derivación cardíaca, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para aumentar la fuerza y/o aumentar la masa muscular después del ejercicio. En algunas realizaciones, el empleo terapéutico se lleva a cabo junto con terapia física, como parte de la nutrición parenteral total, o para promover la estimulación eléctrica funcional. (Véase Nakamura et al., (2012) Geriatr Gerontol Int. Enero; 12 (1): 131-9). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar la fuerza y/o aumentar la masa muscular después del ejercicio. En algunas realizaciones, el empleo terapéutico se lleva a cabo junto con terapia física, como parte de la nutrición parenteral total, o para promover la estimulación eléctrica funcional, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para disminuir la ingesta de alimentos. (Véase Pedroso et al., (2015) Nutrients. 22 de mayo; 7 (5): 3914-37). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para disminuir la ingesta de alimentos, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar la obesidad. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la obesidad, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para aumentar la productividad en la fabricación de proteínas recombinantes terapéuticas de biorreactores. (Véase McVey et al., (2016) Biotechnol Bioeng. 16 de febrero. doi: 10,1002/bit.25951). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar la productividad en la fabricación de proteínas recombinantes terapéuticas de biorreactores, que comprende la etapa de añadir a dicha fabricación un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 en células inmunitarias se usa para promover y/o mantener su actividad antitumoral. Esto incluye aumentar mTORC1 en células inmunitarias in vitro antes de la transferencia adoptiva, así como aumentar mTORC1 en células inmunitarias cuando se coadministra con otras estrategias de inmunoterapia dirigida in vivo. En algunas realizaciones, las células inmunitarias incluyen células T vírgenes, células T CD4 o CD8 , células Th1, Th2, TReg y Th17, células dendríticas, células NK y macrófagos. (Véase Yang et al., (2011) Nat Immunol; 12: 888­ 897; O'Brien et al. (2011) Eur J Immunol; 41: 3361-3370; Delgoffe et al, (2009) Immunity. 19 de junio; 30 (6): 832-44; Chi, (2012) Nat Rev Immunol. 20 de abril; 12 (5): 325-338; Pollizzi et al., (2015) J Clin Invest; 125 (5): 2090-2108; Ali et al., (2015) Front Immunol; 6: 355; Katholnig et al., (2013) Biochem Soc Trans. Agosto; 41 (4): 927-33; Wang et al., (2013) Proc Natl Acad Sci USA. 10 de diciembre; 110 (50): E4894-903; Yang y Chi, (2013) J Clin Invest. Diciembre.; 123 (12): 5165-78). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 en células inmunitarias para promover y/o mantener su actividad antitumoral. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar mTORC1 en células inmunitarias in vitro antes de la transferencia adoptiva. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar mTORC1 en células inmunitarias cuando se coadministra con otras estrategias de inmunoterapia dirigida in vivo. En ciertas realizaciones, las células inmunitarias incluyen células T vírgenes, células T CD4+ o CD8+, células Th1, Th2, TReg y Th17, células dendríticas, células NK y macrófagos, que comprenden la etapa de añadir a dichas células inmunitarias un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 en la retina se usa para tratar la Retinitis pigmentosa y otras formas de neurodegeneración ocular. (Véase Punzo et al., (2009) Nat Neurosci. Enero; 12 (1): 44-52). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la retinitis pigmentosa y otras formas de neurodegeneración ocular, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para aumentar la regeneración axonal central o periférica. (Véase Namiko et al., (2010) J Biol Chem. 285:28034-28043). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar la regeneración axonal central o periférica, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para promover la remielinización y la actividad neuronal después de la lesión o en enfermedades caracterizadas por la desmielinización tal como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson. (Véase Tyler et al., (2009) J Neurosci. 13 de mayo; 29 (19): 6367-78; Norrmen et al., (2014) Cell Rep. 23 de octubre; 9 (2): 646-60; Love (2006). J Clin Pathol. noviembre; 59 (11): 1151-1159). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para promover la remielinización y la actividad neuronal después de una lesión o en enfermedades caracterizadas por la desmielinización, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o su composición farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la esclerosis múltiple en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la enfermedad de Parkinson en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar la esclerosis múltiple. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar esclerosis múltiple o una variante de la misma, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la esclerosis concéntrica de Balo, la enfermedad de Schilder, la esclerosis múltiple aguda (tipo de Marburg), la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria o la esclerosis múltiple tumefacta, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar la enfermedad de Devic, encefalomielitis diseminada aguda, leucoencefalitis hemorrágica aguda, leucoencefalopatía multifocal progresiva y Niemann-Pick. (Véase Takikita et al., (2004) J Neuropathol Exp Neurol. Junio; 63 (6): 660-73). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la enfermedad de Devic, encefalomielitis diseminada aguda, leucoencefalitis hemorrágica aguda, leucoencefalopatía multifocal progresiva y Niemann-Pick, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar o prevenir formas de autismo. (Véase Novarino et al., (2012) Science 19 octubre, 338: 6105, págs. 394-397). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar o prevenir una forma de autismo, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar enfermedades neurodegenerativas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar una enfermedad neurodegenerativa, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar enfermedades relacionadas con la disfunción sináptica. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar una enfermedad relacionada con la disfunción sináptica, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 en el sistema nervioso central se usa para aumentar la formación de dendritas y la sinaptogénesis en enfermedades neurodegenerativas marcadas por una reducción en espinas dendríticas y pérdida de sinapsis tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular y glaucoma. (Véase Di Polo et al., (2015) Neural Regen Res. Abril; 10 (4): 559-561). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para aumentar la formación de dendritas y la sinaptogénesis en una enfermedad neurodegenerativa marcada por una reducción en la pérdida de sinapsis y espinas dendríticas, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, el accidente cerebrovascular o el glaucoma en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para activar mTORC1 se usa para tratar enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, síndrome de Rett, síndrome X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular y glaucoma. (Véase Lin et al., PLoS ONE 8 (4): e62572, 2013; Lee et al., (2015) Neuron. 21 de enero; 85 (2): 303-315; Bowling et al., (2014) Sci Signal. 14 de enero; 7 (308): ra4). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar una enfermedad tal como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, síndrome de Rett, síndrome X frágil, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular y glaucoma, en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto un compuesto proporcionado o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres Humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico. benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes Humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicoluro. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes Humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición en donde liberan el (los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de comprimidos y otros auxiliares de formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición en donde liberan el (los) ingrediente(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel de polímero.
Según una realización, la invención se refiere a un método in vitro para modular la interacción Sestrina-GATOR2 modulando selectivamente indirectamente la actividad de mTORC1 en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
La expresión “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para modular la interacción Sestrina-GATOR2 modulando selectivamente indirectamente la actividad de mTORC1 en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Según otra realización, la invención se refiere a un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para modular la interacción Sestrina-GATOR2 modulando selectivamente indirectamente la actividad de mTORC1 en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. En otras realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable de la invención para su uso para tratar un trastorno mediado por mTORC1 en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento.
Dependiendo de la afección o enfermedad particular a tratar, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar esa afección, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad o afección particular se conocen como “apropiados para la enfermedad o afección que se trata”.
Un compuesto de la presente invención también puede usarse ventajosamente en combinación con otros compuestos antiproliferativos. Tales compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de la histona desacetilasa; compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclooxigenasa; Inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compuestos de platino; compuestos que se dirigen a/disminuyen una proteína o actividad de cinasa lipídica y compuestos anti-angiogénicos adicionales; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lipídica; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de metionina aminopeptidasa; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas; compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3; Inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina, nSc 707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (Temodal®); inhibidores de la proteína del huso kinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; Inhibidores de MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina. La expresión “inhibidor de aromatasa” como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, por ejemplo, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, roglitimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se comercializa bajo el nombre comercial Aromasin™. Formestane se comercializa bajo el nombre comercial Lentaron ™. El fadrozol se comercializa bajo el nombre comercial Afema ™. El anastrozol se comercializa bajo el nombre comercial Arimidex ™. El letrozol se comercializa con los nombres comerciales Femara ™ o Femar ™. La aminoglutetimida se comercializa bajo el nombre comercial Orimeten ™. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores Hormonales positivos, tales como tumores de mama.
El término “antiestrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos a nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se comercializa bajo el nombre comercial Nolvadex ™. El clorhidrato de raloxifeno se comercializa bajo el nombre comercial Evista ™. El fulvestrant puede administrarse con el nombre comercial de Faslodex ™. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos para receptores de estrógenos, tales como tumores de mama.
La expresión “antiandrógeno”, como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (Casodex ™). La expresión “agonista de gonadorelina” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. Goserelina puede administrarse con el nombre comercial Zoladex ™.
La expresión “inhibidor de topoisomerasa I” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, topotecán, gimatecán, irinotecán, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. El irinotecán puede administrarse, por ejemplo en la forma en que se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial Camptosar ™. El topotecán se comercializa bajo el nombre comercial Hycamptin ™.
La expresión “inhibidor de topoisomerasa II” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a las antraciclinas tales como doxorrubicina (incluyendo formulación liposómica, tal como Caelyx ™), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas. etopósido y tenipósido. El etopósido se comercializa con el nombre comercial Etopophos ™. El tenipósido se comercializa bajo el nombre comercial VM 26-Bristol La doxorrubicina se comercializa con el nombre comercial Acriblastin ™ o Adriamycin ™. La epirrubicina se comercializa bajo el nombre comercial Farmorubicin ™. La idarrubicina se comercializa bajo el nombre comercial Zavedos ™. La mitoxantrona se comercializa con el nombre comercial Novantron.
La expresión “principio activo de microtúbulo” se refiere a compuestos desestabilizantes de microtúbulos estabilizadores de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulina que incluyen, pero no se limitan a, taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina, y vinorrelbina; discodermólidos; coquicina y epotilonas y derivados de los mismos. El paclitaxel se comercializa bajo el nombre comercial Taxol ™. El docetaxel se comercializa bajo el nombre comercial Taxotere ™. El sulfato de vinblastina se comercializa bajo el nombre comercial Vinblastin R.P ™. El sulfato de vincristina se comercializa bajo el nombre comercial Farmistin ™.
La expresión “agente alquilante” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se comercializa bajo el nombre comercial Cyclostin ™. La ifosfamida se comercializa bajo el nombre comercial Holoxan ™.
La expresión “inhibidores de histona desacetilasa” o “inhibidores de HDAC” se refiere a compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye, pero no se limita a, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA).
La expresión “antimetabolito antineoplásico” incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos de desmetilación de ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La Capecitabina se comercializa bajo el nombre comercial Xeloda ™. La Gemcitabina se comercializa bajo el nombre comercial Gemzar ™.
La expresión “compuesto de platino” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, carboplatino, cisplatin, y cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Carboplat ™. El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada Eloxatin ™.
La expresión “compuestos que se dirigen/disminuyen una proteína o actividad de cinasa lipídica; o una actividad de proteína o fosfatasa lipídica; o compuestos antiangiogénicos adicionales, como se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, proteína tirosina cinasa y/o inhibidores de serina y/o treonina cinasa o inhibidores de la cinasa lipídica, tales como a) compuestos dirigidos a, que disminuyen o inhiben la actividad de receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, tales como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, tal como imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-IR), tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor IGF-I, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la tirosina cinasa del receptor Trk, o inhibidores de ephrin B4; e) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la tirosina cinasa del receptores AxI; f) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la tirosina cinasa del receptor Ret; g) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la tirosina cinasa del receptor kit/SCFR, tal como imatinib; h) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina cinasas del receptoras C-kit, que son parte de la familia PDGFR, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina cinasas del receptor c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, como imatinib; i) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (por ejemplo BCR-Abl cinasa) y mutantes, tales como compuestos que tienen como objetivo disminuir o inhibir la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, tales como un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, como imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la proteína cinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina cinasas, miembros de la familia MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK y TEC, y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclina (CDK) que incluyen derivados de estaurosporina, tales como midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; Ro 318220 y RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina; FTI; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); k) los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina cinasa, como los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de proteína tirosina cinasa incluyen mesilato de imatinib (Gleevec ™) o tirfostina como tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; tirfostina AG 213; tirfostina Ag 1748; tirfostina AG 490; tirfostina B44; Enantiómero tirfostina B44 (+); tirfostina AG 555; AG 494; tirfostina AG 556, AG957 y adafostina adamantil éster de ácido (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adaphostin); l) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de receptores tirosina cinasas (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de tirosina cinasas del receptor EGF, como el receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se unen EGF o a ligandos relacionados con EGF, Cp 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (Herceptin ™), cetuximab (Erbitux ™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6. 4, E2,11, E6,3 o E7,6.3 y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidina; m) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o se une a HGF, n) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de cinasa de uno o más miembros de la familia JAK (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 y/o pan-JAK), incluyendo pero no limitado a PRT-062070, SB-1578, baricitinib, pacritinib, momelotinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinib y ruxolitinib; o) compuestos que se dirigen que disminuyen o inhiben la actividad cinasa de PI3 cinasa (PI3K) que incluyen, pero no se limitan a, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, pF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib; y q) compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben los efectos de señalización de las rutas de la proteína hedgehog (Hh) o del receptor suavizado (SMO), que incluyen, pero no se limitan a, ciclopamina, vismodegib, itraconazol, erismodegib e IPI-926 (saridegib).
La expresión “inhibidor de PI3K” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que tienen actividad inhibidora contra una o más enzimas en la familia fosfatidilinositol-3-cinasa, que incluyen, pero no se limitan a PI3Ka, PI3Ky, PI3K8, PI3Kp, PI3K-C2a, PI3K-C2P, PI3K-C2y, Vps34, p110-a, p110-p, p110-Y, p110-8, p85-a, p85-p, p55-Y, p150, p101 y p87. Los ejemplos de inhibidores de Pl3K útiles en esta invención incluyen pero no están limitados a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisib, pictrelisib, PF-4691502, BYL-719, dactolisib, XL-147, XL-765 e idelalisib.
La expresión “inhibidor de Bcl-2” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que tienen actividad inhibidora frente a la proteína del linfoma 2 de linfocitos B (Bcl-2), que incluyen pero no se limitan a ABT-199, ABT-731, ABT- 737, apogossipol, inhibidores pan-Bcl-2 de Ascenta, curcumina (y análogos de los mismos), inhibidores duales Bcl-2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (y análogos de los mismos; véase el documento WO2008118802), Navitoclax (y análogos de los mismos, véase el documento US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), obatoclax (y análogos de los mismos, véase el documento WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compuestos de la serie TW (Univ.de Michigan) y venetoclax. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es una molécula pequeña terapéutica. En algunas realizaciones, el inhibidor de Bcl-2 es un peptidomimético.
La expresión “inhibidor de BTK” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que tienen actividad inhibidora frente a la tirosina cinasa de Bruton (BTK), que incluyen, pero no se limitan a, AVL-292 e ibrutinib.
La expresión “inhibidor de SYK” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que tienen actividad inhibidora frente a la tirosina cinasa del bazo (SYK), que incluyen, pero no se limitan a PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 y fostamatinib.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de BTK, y condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención en los documentos WO2008039218 y WO2011090760.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de SYK, y condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención en los documentos WO2003063794, WO2005007623 y WO2006078846.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de PI3K, y condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención en los documentos WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US. 8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 y WO2007044729.
Otros ejemplos de compuestos inhibidores de JAK, y condiciones tratables por tales compuestos en combinación con compuestos de esta invención se pueden encontrar en los documentos WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 y WO2007070514.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo no relacionado con la inhibición de proteína o cinasa lipídica, por ejemplo talidomida (Thalomid ™) y TNP-470. Los ejemplos de inhibidores del proteosoma útiles para uso en combinación con compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, bortezomib, disulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomib, ONX-0912, CEP-18770 y mlN9708.
Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lipídica son, por ejemplo. inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tales como ácido ocadaico o un derivado del mismo. Los compuestos que inducen procesos de diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a, ácido retinoico, a-Y- o 8-tocoferol o a-Y- o 8-tocotrienol.
La expresión inhibidor de ciclooxigenasa como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib (Celebrex ™), rofecoxib (Vioxx ™), etoricoxib, valdecoxib o un Ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenil acético, lumiracoxib.
El término “bisfosfonatos” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa bajo el nombre comercial Didronel ™. El ácido clodrónico se comercializa bajo el nombre comercial Bonefos ™. El ácido tiludrónico se comercializa bajo el nombre comercial Skelid ™. El ácido pamidrónico se comercializa bajo el nombre comercial Aredia ™. El ácido alendrónico se comercializa bajo el nombre comercial Fosamax ™. El ácido ibandrónico se comercializa bajo el nombre comercial Bondranat ™ El ácido risedrónico se comercializa bajo el nombre comercial Actonel ™. El ácido zoledrónico se comercializa bajo el nombre comercial Zometa ™. La expresión “inhibidores de mTOR” se refiere a compuestos que inhiben el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican ™), CCI-779 y ABT578.
La expresión “inhibidor de heparanasa” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88. La expresión “modificador de la respuesta biológica” como se usa en el presente documento se refiere a una linfocina o interferones.
La expresión “inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras”, tal como H-Ras, K-Ras o N-Ras, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un “inhibidor de la farnesil transferasa” tal como l-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra ™). La expresión “inhibidor de la telomerasa” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de la telomerasa, como la telomestatina.
La expresión “inhibidor de metionina aminopeptidasa” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa incluyen, pero no se limitan a, bengamida o un derivado de la misma.
La expresión “inhibidor del proteasoma” como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, pero no se limitan a, bortezomib (Velcade ™) y mlN 341.
La expesión “inhibidor de metaloproteinasas de la matriz” o (inhibidor de “MMP”) como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastat y su análogo biodisponible por vía oral marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
La expesión “compuestos usados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a inhibidores de tirosina cinasa similares a FMS, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt- 3R); interferón, 1-p-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la cinasa del linfoma anaplásico.
Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a miembros de la familia cinasa del receptor Flt-3R, tales como PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y mlN518.
La expresión “inhibidores de HSP90” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90; degradando, dirigiendo, disminuyendo o inhibiendo las proteínas cliente HSP90 a través de la ruta de la ubiquitina proteosoma. Los compuestos que se dirigen disminuyen o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.
La expresión “anticuerpos antiproliferativos” como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin ™), Trastuzumab-DMI, erbitux, bevacizumab (Avastin ™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpos se entiende anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que muestren la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con terapias convencionales para la leucemia, especialmente en combinación con terapias usadas para el tratamiento de la AML. En particular, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona., idarrubicina, carboplatino y PKC412.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, que es el derivado de 2'-alfa-hidroxi ribosa (arabinósido) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina. Los compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), tales como el butirato sódico y el ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Los inhibidores específicos de HdAc incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A y compuestos descritos en la patente de EE.UU. n.° 6.552.065 que incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente la sal de lactato. Los antagonistas del receptor de somatostatina como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que se dirigen, tratan o inhiben el receptor de somatostatina tal como octreótido y SOM230. Los enfoques que dañan las células tumorales se refieren a enfoques tales como la radiación ionizante. La expresión “radiación ionizante” referido anteriormente y en lo sucesivo significa radiación ionizante que aparece como rayos electromagnéticos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limita a, terapia de radiación y es conocida en la técnica. Véase Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4a edición, vol. 1, págs. 248-275 (1993).
También se incluyen los aglutinantes EDG y los inhibidores de la ribonucleótido reductasa. La expresión “aglutinantes de EDG” como se usa en el presente documento se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tal como FTY720. La expresión “inhibidores de ribonucleótido reductasa” se refiere a análogos de nucleósidos de pirimidina o purina, que incluyen, pero no se limitan a, fludarabina y/o arabinósido de citosina (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de ribonucleótido reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF tales como 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, succinato de 1-(4 doroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; Angiostatin ™; Endostatin ™; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos del receptor anti VEGF, tales como rhuMAb y RHUFab, aptámero de VEGF tal como Macugon; Inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI de VEGFR-2, angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin ™).
La terapia fotodinámica tal como se usa en el presente documento se refiere a la terapia que usa ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizadores para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como Visudyne ™ y porfímero de sodio.
Los esteroides angiostáticos como se usan en el presente documento se refieren a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona. Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos, como la fluocinolona y la dexametasona. Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfocinas o interferones; oligonucleótidos antisentido o derivados oligonucleotídicos; shRNA o siRNA; o compuestos diversos o compuestos con otros mecanismos de acción desconocidos.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, genéricos o nombres comerciales puede tomarse de la edición actual del compendio estándar “The Merck Index” o de bases de datos, por ejemplo, Patentes internacionales (por ejemplo, IMS World Publications).
Un compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En ciertas realizaciones, se usa un compuesto proporcionado como un radiosensibilizador, especialmente para el tratamiento de tumores que muestran poca sensibilidad a la radioterapia.
Un compuesto de la presente invención puede administrarse solo o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, una terapia de combinación posible en forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos diferentes escalonados o administrados independientemente uno de otro, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos diferentes. Un compuesto de la presente invención puede además o adicionalmente administrarse especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible, así como la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor, o incluso la terapia de quimioprevención, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado a partir de una composición que contiene un compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos principios activos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o dentro de un período de tiempo uno del otro normalmente dentro de las cinco horas una de la otra.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinado” y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico simultáneamente o secuencialmente en formas de dosificación unitaria separadas o juntas en una única forma de dosificación unitaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona una única forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto inventivo como agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describió anteriormente) que puede combinarse con los materiales portadores para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del anfitrión tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones de esta invención se deben formular de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención. En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar de forma sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en tales composiciones será menor que la requerida en una monoterapia que utiliza solamente ese agente terapéutico. En tales composiciones, se puede administrar una dosis de entre 0,01-1.000 pg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único principio activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas actualmente variará de aproximadamente 50 % a 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención, o composiciones farmacéuticas de los mismos, también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (estrechamiento de la pared del vaso después de la lesión). Sin embargo, los pacientes que usan stents u otros dispositivos implantables corren el riesgo de formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos indeseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los dispositivos implantables revestidos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención.
EJEMPLOS
Como se representa en los Ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones a modo de ejemplo, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento. Con respecto a los siguientes Ejemplos, solamente los compuestos I-63, I-90, I-91, I-128, I-129, I-196, I-210, I-229, I-230, I-232, I-234, I-238, I-251 e I-252 son compuestos de la presente invención. Los ejemplos referentes a los compuestos distintos de I-63, I-90, I-91, I-128, I-129, I-196, I-210, I-229, I-230, I-232, I-234, I-238, I-251 e I-252 son ejemplos comparativos y no forman parte de la invención.
Lista de abreviaturas utilizadas en la sección experimental.
4A MS: tamices moleculares de 4 A
AcOH: ácido acético
ACN: acetonitrilo
Anhid: anhídrido
Ac.: acuoso
Bn: bencilo
Boc: ferc-butoxicarbonilo
CbzCl: cloroformiato de bencilo
Cbz-OSU: N-(benciloxicarboniloxi)succinimida
Cu(OAc)2: acetato de cobre (II)
d: días
DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre
DBU: 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE: 1,2-dicloroetano
DCM: diclorometano
DEA: dietilamina
DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMA: N,N-dimetilacetamida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO-sulfóxido de dimetilo
DPPA: difenilfosforil azida
EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ee: exceso enatiomérico
ESI: ionización por electropulverización
Et3N: trietilamina
Et2O: éter de dietilo
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
Fmoc: fluorenilmetiloxicarbonilo
Fmoc-OSu: N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida
h: horas
HATU: 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCOONH4: formiato de amonio
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
IBX: ácido 2-yodoxibenzoico
IPA: alcohol isopropílico
KOAc: acetato de potasio
M: molar
Me: metilo
MeOH: metanol
min: minutos
ml: mililitros
mM: milimolar
mmol: milimoles
MTBE: éter de metil íerc-butilo
NaBHsCN: cianoborohidruro de sodio
Na2CO3: carbonato de sodio
NaHCO3: bicarbonato de sodio
NMP: N-metilpirrolidina
RMN: Resonancia Magnética Nuclear
°C: grados Celsius
PBS: tampón fostato salino
Pd/C: Paladio sobre carbono
Pd(OH)2/C: catalizador de Pearlman
PE: éter de petróleo
PhNH2: anilina
PPh3: trifenilfosfina
Rel: relativo
ta: temperatura ambiente
sat: saturado
SFC: cromatografía de fluidos supercríticos
SOCl2: cloruro de tionilo
TBAB: bromuro de tetra-n-butilamonio
tBuOK: íerc-butóxido de potasio
TEA: trietilamina
Tf: trifluorometanosulfonato
TfAA: Anhídrido dtrifluorometanosulfónico
TFA: ácido trifluoracético
TIPS: triisopropilsililo
THF: tetrahidrofurano
TMSCN: cianuro de trimetilsililo
pTSA: ácido para-toluenosulfónico
TsOH: ácido p-toluenosulfónico
A continuación se describe la preparación de ejemplos no limitantes de los compuestos proporcionados.
Ejemplo 1: ácido (SJ-2-(dimetilamino)-4-metilpentanoico [I-1] (compuesto comparativo):
Figure imgf000056_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000056_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: ácido (S)-2-(dimetilamino)-4-metilpentanoico:
Se agregaron formaldehído (38%, 24,0 g) y Pd/C (10%, 500 mg) a una solución de ácido (S)-2-amino-4 metilpentanoico (2,0 g, 15,24 mmol) se filtró en solución resultante (60 ml). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante dos días y se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró hasta secado y se agregó EtOH (30 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 1 h y se filtró. El filtrado se concentró para producir ácido (S)-2-(dimetilamino)-4-metilpentanoico (1,3 g, 8,16 mmol, 53 %) en forma de un polvo de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 160,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, MeOD-d4): 53,47 (dd, J = 4,4 Hz, 10,0 Hz, 1H), 2,85 (S, 6H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,00 (dd, J = 2,8 Hz, 6,8 Hz, 6H).
Ejemplos 2 y 3: clorhidrato de ácido (S)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico [I-2] (compuesto comparativo) y clorhidrato de ácido (R)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico [I-3] (compuesto comparativo):
Figure imgf000057_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000057_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 1,1,1-trifluoro-5-yodopentano:
A una solución de 5,5,5-trifluoropentan-1-ol (2,0 g, 14,0 mmol), imidazol (1,48 g, 21,7 mmol) y PPh3 (5,5 g, 21,0 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió I2 (4,45 g, 17,5 mmol) con baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A la mezcla anterior se le agregó Et2O (50 ml), y luego se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a 65 °C para retirar el disolvente a presión atmosférica, el residuo se diluyó con Et2O (30 ml), la mezcla se filtró, y el filtrado se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(difemlmetilenammo)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (S)-ferc-butilo y 2-(difemlmetilenammo)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (R)-íerc-butilo:
A una solución de 2-(difenilmetilenamino)acetato de íerc-butilo (2,0 g, 6,78 mmol) y TBAB (109 mg, 0,339 mmol) en tolueno (35 ml) y DCM (15 ml) se le agregó KOH (50 %, 20 ml) a -10 °C, después de 5 min, la anterior solución de 1,1,1-trifluoro-5-yodopentano en Et2O (30 ml) se agregó gota a gota durante 5 min, la mezcla resultante se agitó a de -10 °C a 0 °C durante 1 h. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/10) y luego HPLC preparativa quiral [columna, R, R-Whelk-ol 4,6*250 mm 5 um; disolvente, MeOH (metanol al 0,2 % en amoniaco)] para producir 2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (S)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol, 7,1%) y 2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (R)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol, 7,1 %).
2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (S)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol, 7,1 %). ESI-MS (EI+, m/z): 243.1 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, CDCls): 58,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 5,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 13H).
2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (R)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol, 7,1 %). ESI-MS (EI+, m/z): 243.1 [M+H]+, 1H-RMN (500 MHz, CDCls): 58,64 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,38-7,39 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 5,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 2,00-2,05 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 13H).
Etapa 3: clorhidrato de ácido (S)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico [I-2]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (S)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol) en HCl 6 M (10 ml) y dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 17 h. La solución se extrajo con Et2O (10 ml x 2), la fase acuosa se concentró hasta secado para producir clorhidrato de ácido (S)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico (I-2) en forma de un sólido de color blanco (82,7 mg, 0,35 mmol, 74 %). ESI-MS (EI+, m/z): 200,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, D2O) 5 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,10-2,15 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 1,40-1,56 (m, 4H).
Etapa 4: clorhidrato de ácido (R)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico [I-3]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-7,7,7-trifluoroheptanoato de (R)-íerc-butilo (200 mg, 0,48 mmol) en HCl 6 M (10 ml) y dioxano (5 ml) se calentó a 100 °C durante 17 h. La solución se extrajo con Et2O (10 ml x 2), la fase acuosa se concentró hasta secado para producir clorhidrato de ácido (R)-2-amino-7,7,7-trifluoroheptanoico (I-3) en forma de un sólido de color blanco (91,6 mg, 0,39 mmol, 82 %). ESI-MS (EI+, m/z): 200,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, D2O) 5 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,09 - 2,14 (m, 2H), 1,82 - 1,89 (m, 2H), 1,39 - 1,55 (m, 4H).
Ejemplos 4 y 5: ácido (S)-2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico [I-4] (compuesto comparativo) y ácido (R)-2-amino-4,4,4-trifluoro butanoico [I-5] (compuesto comparativo):
Figure imgf000058_0001
Esquema sintético:
Pd/C (10 %), H2
MeOH, ta, 2 h
Figure imgf000058_0002
66,3 % NH2 Cbz-OSU, NaHC03
F3C^ A COOH Acetona, H20, 0 °C~ta, 16
75,6 % Pd/C (10 %), H2 COOH
Figure imgf000058_0003
MeOH.ta, 2 h f30 - „' n n h2
66,3 % ( R ) Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4,4,4-trifluorobutanoico y ácido (R)-2-(bencNoxicarbomlammo)-4.4.4- trifluorobutanoico
W-(benc¡lox¡carbomlox¡)succimm¡da (1,75 g, 7,01 mmol) se agregó lentamente a una solución de ácido 2-amino-4.4.4- trifluorobutanoico (1,0 g, 6,36 mmol) y NaHCO3 (589 mg, 7,01 mmol) en acetona (60 ml) y se filtró la solución resultante (60 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con CH2O 2 (2 x 100 ml) y la capa acuosa se acidificó con HCl (3 M) a aproximadamente pH 4 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa quiral (columna, AY-H 4,6*250 mm 5 um; disolvente, EtOH) para producir ácido (S^^benciloxicarbonilamino^^^-trifluorobutanoico (700 mg, 2,40 mmol, 37,8 %) y ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino^^^-trifluorobutanoico (700 mg, 2,40 mmol, 37,8 %) en forma de sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 314,0 [M+Na]+.
Ácido (S^benciloxicarbonilaminoM^^-trifluorobutanoico. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de): 813,20 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,85-2,58 (m, 2H).
Ácido (R^benciloxicarbonilaminoM^^-trifluorobutanoico. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,83-2,59 (m, 2H).
Etapa 2: ácido (S)-2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico [I-4].
Una mezcla de ácido (S^^benciloxicarbonilamino^^^-trifluorobutanoico (700 mg, 2,40 mmol) y Pd/C (10%) (200 mg) en MeOH (50 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (I-4), (250 mg, 1,59 mmol, 66,3 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-m S (EI+, m/z): 158,1 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 1 gota de TFA 1 gota de D2O): 84,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,03-2,82 (m, 2H).
Etapa 3: ácido (R)-2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico [I-5].
Una mezcla de ácido (R^^benciloxicarbonilamino^^^-trifluorobutanoico (700 mg, 2,40 mmol) y Pd/C (10%) (200 mg) en MeOH (50 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (R)-2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (I-5), (250 mg, 1,59 mmol, 66,3 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 158,1 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, DMSO-de 1 gota de TFA 1 gota de D2O): 84,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,03-2,83 (m, 2H).
Ejemplos 6 y 7: ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico [I-6] (compuesto comparativo) y ácido (R)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico [I-7] (compuesto comparativo).
Figure imgf000059_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000060_0001
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4,4,4-trifluorobutanal:
A una solución de 4,4,4-trifluorobutan-1-ol (4,0 g, 31,3 mmol) en DMSO (80 ml) se le agregó IBX (13,0 g, 46,9 mmol) en baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con Et2O (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), y la solución se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanonitrilo:
A una solución del 4,4,4-trifluorobutanal anterior en Et2O (200 ml) se le agregó bencilamina (4 ml), AcOH (3,0 ml) y luego TMSCN (3,5 ml) con baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanonitrilo (6,7 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 243,1 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanonitrilo (6,7 g, en bruto) en HCl conc. (80 ml) y AcOH (30 ml) se calentó a 95 °C durante 17 h. La solución se concentró hasta secado, se diluyó y se filtró la solución resultante (100 ml) y ACN (50 ml), el pH se ajustó a 3-4 con solución de NaHCO3 sat., la mezcla se filtró y se secó para producir ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (3,5 g, 13,4 mmol, 43% para 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 262,1 [M+H]+.
Etapa 4: ácido 2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico:
Una mezcla de ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (3,3 g, 12,6 mmol) y Pd(OH)2/C (20%, 400 mg) en AcOH (60 ml) se agitó a 30 °C durante 17 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secado para producir ácido 2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico (3,0 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo. ESI-MS (EI+, m/z): 172,2 [M+H]+.
Etapa 5: ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico y ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico:
A una solución de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico (3,0 g, en bruto) en solución de NaHCO3 sat. (100 ml) y acetona (100 ml) se agregó Cbz-OSu (3,45 g, 13,9 mmol) con baño de hielo, después de 2 h, La mezcla se ajustó a pH 3 con HCl 6 M, se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/2) y luego HPLC preparativa quiral [columna, AY-H 4,6*250 mm 5 um; disolvente, MeOH (NH4OH al 0,5%)] para producir ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (1,50 g, 4,92 mmol, 28%, 2 etapas) y ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (1,50 g, 4,92 mmol, 28%, para 2 etapas) en forma de sólidos de color blanco.
Ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (1,50 g, 4,92 mmol, 28 % para 2 etapas). ESI-MS (EI+, m/z): 328,0 [M+Na]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12,86 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 2H).
Ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (1,50 g, 4,92 mmol, 28 %, 2 etapas) ESI-MS (EI+, m/z): 328,0 [M+Na]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 812,85 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,05-4,10 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 2H).
Etapa 6: ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico [I-6]:
Una mezcla de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (500 mg, 1,64 mmol) y Pd/C (10%) (50 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico (I-6), (200 mg, 1,17 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 172,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 88,38 (s, 3H), 4,05 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,34-2,55 (m, 2H), 1,95-20,9 (m, 2H).
Etapa 7: ácido (R)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico [I-7]:
Una mezcla de ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoropentanoico (500 mg, 1,64 mmol) y Pd/C (10%) (50 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (R)-2-amino-5,5,5-trifluoropentanoico (I-7), (160 mg, 0,94 mmol, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 172,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,38 (s, 3H), 4,05 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,34-2,55 (m, 2H), 1,95-20,9 (m, 2H).
Ejemplos 8 y 9: ácido (S)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico [I-8] (compuesto comparativo) y ácido (R)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico [I-9] (compuesto comparativo).
Figure imgf000061_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000061_0002
Procedimiento y caracterización:
Etapa 1: ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico y ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico
Se agregó lentamente carbonocloridato de bencilo (554 mg, 3,25 mmol) a una solución de ácido 2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico (556 mg, 2,5 mmol) y NaOH 1 M (25 ml, 25 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C, la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 100 ml) y la capa acuosa se acidificó con HCl (3 M) a aproximadamente pH 4 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto resultante se purificó mediante HPLC preparativa quiral (Columna: AY-H (250*4,6 mm 5 um); fase móvil: n-Hexano (DEA al 0,1 %):EtOH (DEA al 0,1 %) = 90:10) para producir ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico (232 mg, 0,73 mmol, 29 %) y ácido (R)-2-(benciloxicarbonil amino)-6,6,6-trifluorohexanoico (250 mg, 0,78 mmol, 31,3 %) en forma de sólidos de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 342,0 [M+Na]+.
Ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12,68 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 4H).
Ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico, 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12,68 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 2H), 1,82-1,51 (m, 4H).
Etapa 2: ácido (S)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico [I-8].
Una mezcla de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico (200 mg, 0,63 mmol) y Pd/C (10%) (50 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico (I-8), (56,2 mg, 0,30 mmol, 48,2 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,1 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, DMSO-de 1 gota de TFA 1 gota de D2O): 83,99 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1.70- 1,57 (m, 2H).
Etapa 3: ácido (R)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico [I-9].
Una mezcla de ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-6,6,6-trifluorohexanoico (250 mg, 0,78 mmol) y Pd/C (10%) (50 mg) en MeOH (20 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (20 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (R)-2-amino-6,6,6-trifluorohexanoico (I-9), (48,8 mg, 0,26 mmol, 33,8 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,1 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, DMSO-de 1 gota de TFA 1 gota de D2O): 83,98 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,33-2,28 (m, 2H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1.71- 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 11: ácido (S)-2-(bencilamino)-4-metilpentanoico [I-11] (compuesto comparativo):
Figure imgf000062_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000062_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 2-(bencilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución en agitación de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (800 mg, 2,0 mmol) en MeOH (30 ml) se le agregó benzaldehído (0,26 g, 2,4 mmol) y acetato de potasio (0,4 g, 4,1 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a ta, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0,2 g, 3,0 mmol), la mezcla se agitó durante otras 5 h a ta. La mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con la solución resultante se filtró (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 |jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-(bencilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,64 mmol, 32 %) en forma de aceite incoloro. MS (EI+, m/z): 312,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 87,41~7,49 (m, 10H), 5,34 (dd, J = 12,0 Hz, 45,0 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 4,07~4,09 (m, 3H), 1,68~1,85 (m, 3H), 0,94 (dd, J = 8,5 Hz, 20,5 Hz, 6H).
Etapa 2: ácido (S)-2-(bencilamino)-4-metilpentanoico [I-11]:
A una solución en agitación de 2-(bencilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (50 mg, 0,16 mmol) en MeOH (5 ml) se le agregó NaOH 1 M (0,5 ml). La reacción se agitó durante 4 h a ta. La solución resultante se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir ácido (S)-2-(bencilamino)-4-metilpentanoico (I-11), (21 mg, 0,095 mmol, 58 %) en forma de sólido de color blanco MS (EI+, m/z): 222,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 89,32 (s, 1H), 7,43~7,50 (m, 5H), 4,17 (dd, J = 13,0 Hz, 44,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,68~1,76 (m, 3H), 0,85~0,90 (m, 6H).
Ejemplo 12: ácido (S)-4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoico [I-12] (compuesto comparativo):
Figure imgf000063_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000063_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (500 mg, 1,27 mmol), ácido 2-fenilacético (260 mg, 1,91 mmol) y HATU (726 mg, 1,91 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó DIPEA (410 mg, 3,18 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 0,88 mmol, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 340,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoico [I-12]:
A una solución en agitación de 4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoato de (S)-bencilo (250 mg, 0,74 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3h a 50 °C. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-4-metil-2-(2-fenilacetamido)pentanoico (I-12), (100 mg, 0,40 mmol, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 250,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 87,24-7,32 (m, 5H), 4,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,64-1,68 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 13: ácido (S)-2-(isopropilamino)-4-metilpentanoico [I-13]:
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 2-(isopropilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución en agitación de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (1,0 g, 2,53 mmol) en MeOH (30 ml) se le agregó acetona (177 mg, 3,05 mmol) y acetato de potasio (0,5 g, 5,08 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a ta, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (0,24 g, 3,81 mmol), la mezcla se agitó durante otras 3 h a ta. La mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con la solución resultante se filtró (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-(isopropilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,76 mmol, 30 %) en forma de un aceite incoloro. MS (EI+, m/z): 264,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 87,22~7,29 (m, 5H), 5,07 (dd, J = 11,5 Hz, 17,0 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 6,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 2,54~2,59 (m, 1H), 1,30~1,48 (m, 3H), 0,72~0,94 (m, 12H).
Etapa 2: ácido (S)-2-(isopropilamino)-4-metilpentanoico [I-13]:
A una solución en agitación de 2-(isopropilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,76 mmol) en MeOH (10 ml), una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 50 mg) se le agregó. La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h a ta. La solución resultante se filtró y la filtración se concentró para producir ácido (S)-2-(isopropilamino)-4-metilpentanoico (I-13), (100 mg, 0,57 mmol, 76 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 174,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 83,56 (dd, J = 6,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 3,33~3,40 (m, 1H), 1,75~1,86 (m, 2H), 1,53~1,58 (m, 1H), 1,31 ~1,36 (m, 6H), 0,96~1,02 (m, 6H). 3,85 (dd, J = 5,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7,5 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,92~1,99 (m, 1H), 1,65~1,78 (m, 3H), 0,88~0,96 (m, 12H).
Ejemplo 14: ácido (S)-2-(isobutilamino)-4-metilpentanoico [I-14] (compuesto comparativo):
Figure imgf000064_0002
Etapa 1: 2-(isobutilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución en agitación de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (1,0 g, 2,53 mmol) en MeOH (30 ml) se le agregó isobutiraldehído (0,22 g, 3,05 mmol) y acetato de potasio (0,5 g, 5,08 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min a ta, luego se le agregó cianoborohidruro de sodio (0,24 g, 3,81 mmol). La mezcla se agitó durante otras 5 h a ta. La mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con la solución resultante se filtró (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-(isobutilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 1,08 mmol, 50%) en forma de un aceite incoloro. MS (EI+, m/z): 278,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 89,16 (s, 1H), 9,14 (d, J = 17,5 Hz, 2H), 7,42-7,43 (m, 5H), 5,28 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 4,08-4,09 (m, 1H), 2,87-2,89 (m, 1H), 2,65-2,66 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 1H), 1,62~1,71 (m, 3H), 0,88~0,94 (m, 12H).
Etapa 2: ácido (S)-2-(isobutilamino)-4-metilpentanoico [I-14]:
A una solución en agitación de 2-(isobutilamino)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 1,08 mmol) en MeOH (10 ml), una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 50 mg) se le añadió. La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 24 h a ta. La solución resultante se filtró y la filtración se concentró para producir ácido (S)-2-(isobutilamino)-4-metilpentanoico (I-14), (150 mg, 0,8 mmol, 74%) en forma de un sólido de color blanco. Ms (EI+, m/z): 188,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 88,82 (s, 2H), 3,85 (dd, J = 5,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7,5 Hz, 12,0 Hz, 1H), 1,92~1,99 (m, 1H), 1,65~1,78 (m, 3H), 0,88~0,96 (m, 12H).
Ejemplo 15: ácido (S)-2-benzamido-4-metilpentanoico [I-15] (compuesto comparativo):
Figure imgf000065_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000065_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 2-benzamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (500 mg, 1,27 mmol), ácido benzoico (223 mg, 1,91 mmol) y HAt U (726 mg, 1,91 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó DIPEA (410 mg, 3,18 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-benzamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 0,92 mmol, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 326,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-benzamido-4-metilpentanoico [I-15]:
A una solución en agitación de 2-benzamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (100 mg, 0,46 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a 50 °C. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-2-benzamido-4-metilpentanoico (I-15), (100 mg, 0,42 mmol, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 236,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, MeOD): 87,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 4,69 (dd, J = 4,0 Hz, 11,0 Hz, 1H), 1,75-1,84 (m, 3H), 1,01 (dd, J = 6,5 Hz, 10,5 Hz, 6H).
Ejemplo 16: ácido (S)-2-isobutiramido-4-metilpentanoico [I-16] (compuesto comparativo):
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Figure imgf000066_0001
Etapa 1: 2-isobutiramido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (500 mg, 1,27 mmol), ácido isobutírico (168 mg, 1,91 mmol) y HAt U (726 mg, 1,91 mmol) en DM F (10 ml) se le agregó D IP E A (410 mg, 3 ,18 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a ta. La solución se purificó mediante H P L C preparativa (Boston C 18 21* 250 mm 10 pm, Fa se móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-isobutiram ido-4-m etilpentanoato de (S )-bencilo (300 mg, 1,03 mmol, 81 % ) en forma de un sólido de color blanco. M S (EI+, m/z): 292 ,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-isobutiramido-4-metilpentanoico [I-16]:
A una solución en agitación de 2-(ciclohexanocarboxam ido)-4-m etilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,69 mmol) en EtO H (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de P d /C (10 % , 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a 50 °C . La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-2-iso butiram ido-4-m etilpentanoico (100 mg, 0,50 mmol, 73 % ) en forma de un sólido de color blanco. M S (EI+, m/z): 202 ,2 [M+H]+.
1H -R M N (400 MHz, M eOD): 8 4 ,43 (t, J = 6,4 Hz, 1H ), 2 ,49 -2,56 (m, 1H ), 1,60 -1,74 (m, 3H), 1, 12 (dd, J = 2 ,4 Hz, 6 , 8 Hz, 6 H), 0,96 (dd, J = 6,4 Hz, 16 ,0 Hz, 6 H).
Ejem plo 17 : ácido (S)-2-(ciclohexanosulfonam ido)-4-m etilpentanoico [I-17] (compuesto comparativo):
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: 2-(ciclohexanosulfonamido)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de 4-m etilbencenosulfonato de 2-am ino-4-m etilpentanoato de (S)-bencilo (500 mg, 1,27 mmol) y Et3N (642,89 mg, 6 ,35 mmol) en DM F (3 ml), enfriada con un baño de hielo, se le agregó cloruro de ciclohexanosulfonilo (278 ,53 mg, 1,52 mmol). La m ezcla se agitó a 25 ° C durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (10 ml x 3) y salm uera (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante H P L C preparativa (Boston C 18 21* 250 mm 10 pm, F a se móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-(ciclohexanosulfonam ido)-4 -metilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,544 mmol, 98 % ) en forma de un sólido de color blanco. E S I-M S (EI+, m/z): 368,3 [M+H]+. 1H -R M N (500 MHz, D M S O -d 6 ) 8 7 ,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H ), 7,38 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 7 ,37 - 7 ,32 (m, 1H ), 5 ,14 (q, J = 12 ,5 Hz, 2H ), 3,91 (td, J = 5,0 Hz, 9,5 Hz, 1H ), 2 ,69 -2 ,74 (m, 1H ), 2 ,05 (d, J = 12 ,5 Hz, 1H ), 1,97 (d, J = 12 ,5 Hz, 1H ), 1, 74 - 1,67 (m, 2H ), 1, 57 - 1, 51 (m, 2H ), 1, 50 - 1,44 (m, 1H ), 1, 36 - 0 , 99 (m, 5H), 0,87 (dt, J = 10 ,5 Hz, J = 20 ,5 Hz, 6 H).
Etapa 2: ácido (S)-2-(ciclohexanosulfonamido)-4-metilpentanoico [I-17]:
A una solución de 2-(ciclohexanosulfonamido)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (192 mg, 0,552 mmol) en EtOH (3 ml), se le agregó Pd/C (20 mg, 10%). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-2-(ciclohexanosulfonamido)-4-metilpentanoico (I-17), (23,3 mg, 0,084 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 300,2 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 812,75 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,76 (td, J = 5,0 Hz, 9,5 Hz, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,18-1,97 (m, 2H), 1,82- 1,69 (m, 3H), 1,61 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,39- 1,07 (m, 5H), 0,95-0,80 (m, 6H).
Ejemplo 18: ácido (S)-4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoico [I-18] (compuesto comparativo):
Figure imgf000067_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000067_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (500 mg, 1,27 mmol) y Et3N (642,89 mg, 6,35 mmol) en DMF (3 ml), enfriada con un baño de hielo, se le agregó cloruro de fenilmetanosulfonilo (290,71 mg, 1,52 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (10 ml x 3) y salmuera (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C1821*250 mm 10 |jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo (149 mg, 0,396 mmol, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 398,0 [M+Na]+. 1H -RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,18 (m, 9H), 5,15 (s, 2H), 4,28 (dd, J = 13,5 Hz, 44,5 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 8,0 Hz, 15,0 Hz, 1H), 1,57-1,15 (m, 4H), 0,82 (dd, J = 4,5 Hz, 6,0 Hz, 6H).
Etapa 2: ácido (S)-4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoico [I-18]:
A una solución de 4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo (121 mg, 0,322 mmol) en EtOH (3 ml), se le agregó Pd/C (20 mg, 10 %). Esta mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoico (I-18), (41,2 mg, 0,144 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 308,0 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812,77 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 -7,25 (m, 5H), 4,30 (dd, J = 13,5 Hz, 37,0 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 7,5 Hz, 15,5 Hz, 1H), 1,65 (dt, J = 6,5 Hz, 13,5 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,85 (dd, J = 1,5 Hz, 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 19: ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico [I-19] (compuesto comparativo):
Figure imgf000068_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000068_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (500 mg, 1,27 mmol) y Et3N (642,89 mg, 6,35 mmol) en DMF (3 ml), enfriada con un baño de hielo, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (290,71 mg, 1,52 mmol), la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (10 ml x 3) y salmuera (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C1821*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo (192 mg, 0,641 mmol, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 323,0 [M+Na]+.
1H -RMN (500 MHz, DMSO-de) 87,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,97 (td, J = 6,0 Hz, 9,0 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,68 (dq, J = 6,5 Hz, 13,0 Hz, 1H), 1,54-1,46 (m, 2H), 0,91 -0,82(m , 6H). Etapa 2: ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico [I-19]:
A una solución de 4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo (149 mg, 0,497 mmol) en EtOH (3 ml) se le agregó Pd/C (20 mg, 10 %). Esta mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico (I-19), (31,4 mg, 0,150 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 232,1 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 812,82 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 8,0 Hz, 15,5 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,72 (dt, J = 6,5 Hz, 13,0 Hz, 1H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Ejemplo 20: (S)-2-amino-4-metil-N-fenilpentanamida [I-20] (compuesto comparativo):
Figure imgf000068_0003
Esquema sintético:
Figure imgf000068_0004
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-1-oxo-1-(fenilamino)pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo:
A una solución de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (1,0 g, 3,77 mmol) en DMF (20 ml) se le agregó anilina (702 mg, 7,55 mmol), HATU (1,72 g, 4,52 mmol) y Et3N (1,14 g, 11,31 mmol) a ta. Después de 2 h, la solución se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (80 ml x 3) y salmuera (80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/3) para producir 4-metil-1-oxo-1-(fenilamino)pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (350 mg, 1,03 mmol, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 341,1 [M+H]+.
Etapa 2: (S)-2-amino-4-metil-N-fenilpentanamida [I-20]:
Una mezcla de 4-metil-1-oxo-1-(fenilamino)pentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (350 mg, 1,03 mmol) y Pd/C (10 %, 50 mg) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir (S)-2-amino-4-metil-N-fenilpentanamida (I-20), (100 mg, 0,49 mmol, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 207,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 89,86 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 1,0 Hz, 8,5 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 5,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 1,80-1,71 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 1H), 0,90 (dd, J = 6,5 Hz, 14,0 Hz, 6H).
Ejemplo 21: (S)-2-amino-N,4-dimetilpentanamida [I-21] (compuesto comparativo):
Figure imgf000069_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000069_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo:
A una solución de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (1,0 g, 3,77 mmol) en DMF (20 ml) se le agregó MeN^DHCl (509 mg, 7,54 mmol), HATU (1,72 g, 4,52 mmol) y EtsN (1,14 g, 11,31 mmol) a 25 °C. Después de 2h, la solución se diluyó con EtOAc (80 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (80 ml x 3) y salmuera (80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/3) para producir 4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (550 mg, 1,98 mmol, 52 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 279,2 [M+H]+.
Etapa 2: (S)-2-amino-N,4-dimetilpentanamida [I-21]:
Una mezcla de 4-metil-1-(metilamino)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (300 mg, 1,08 mmol) y Pd/C (10 %) (50 mg) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir (S)-2-amino-N,4-dimetilpentanamida (I-21), (152 mg, 1,05 mmol, 98 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 145,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 7,80 (s, 1H), 3,10 (dd, J = 5,0 Hz, 9,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 3,0 Hz, 5,0 Hz, 3H), 1,81 (s, 2H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,16-1,22 (m, 1H), 0,81-0,87 (m, 6H).
Ejemplo 22: ácido (S)-4-metil-2-(fenilamino)pentanoico [I-22] (compuesto comparativo):
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: 2-(cidohexanocarboxamido)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (500 mg, 1,27 mmol), ácido ciclohexanocarboxílico (244 mg, 1,91 mmol) y HATU (726 mg, 1,91 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó DIPEA (410 mg, 3,18 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-(ciclohexanocarboxamido)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 0,91 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 332,3 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-(Ciclohexanocarboxamido)-4-metilpentanoico [I-22]:
A una solución en agitación de 2-(ciclohexanocarboxamido)-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,60 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3h a 50 °C. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-2-(Ciclohexanocarboxamido)-4-metilpentanoico (I-22), (100 mg, 0,41 mmol, 69%) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 242,3 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): 84,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,29 (td, J = 8,0 Hz, 11,0 Hz, 1H), 1,74-1,85 (m, 4H), 1,63-1,72 (m, 4H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,26-1,36 (m, 3H), 0,96 (dd, J = 6,0 Hz, 20,5 Hz, 6H).
Ejemplo 25: ácido (S)-4-metil-2-(fenilsulfonamido)pentanoico [I-25] (compuesto comparativo):
Figure imgf000070_0002
Etapa 1: 4-metil-2-(fenilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 0,762 mmol) y Et3N (385,73 mg, 3,81 mmol) en DMF (3 ml), enfriada con un baño de hielo, se le agregó cloruro de bencenosulfonilo (148,12 mg, 0,838 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con la solución resultante se filtró (10 ml x 3) y salmuera (10 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto (280 mg, pureza: 85 %, rendimiento: 74 %) se utilizó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 384,1 [M+Na]+.
Etapa 2: ácido (S)-4-metil-2-(fenilsulfonamido)pentanoico [I-25]:
A una solución de 4-metil-2-(fenilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo (200 mg, 0,553 mmol) en EtOH (3 ml), se le agregó Pd/C (20 mg, 10 %). Esta mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró, y la torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml). El filtrado se concentró para producir ácido (S)-4-metil-2-(fenilsulfonamido)pentanoico (I-25), (63,7 mg, 0,234 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 294,0 [M+Na]+. 1H- RMN (500 MHz, DMSO-de) 812,61 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 8,5 Hz, 14,5 Hz, 1H), 1,53 (td, J = 6,5 Hz, 13,5 Hz, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 26: ácido (S)-4-metil-2-(fenilamino)pentanoico [I-26] (compuesto comparativo):
Figure imgf000071_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000071_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-2-(fenilamino)pentanoato de (S)-bencilo:
A una mezcla de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (200 mg, 0,51 mmol), ácido fenilborónico (186 mg, 1,52 mmol) y Cu(OAc)2 (462 mg, 2,54 mmol) en DCM (10 ml) se le agregó 4A MS (1,0 g) y Et3N (155 mg, 1,52 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h a ta. La mezcla se inactivó con la solución resultante se filtró (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con la solución resultante se filtró (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se concentró y se purifico mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/20) para producir 4-metil-2-(fenilamino)pentanoato de (S)-bencilo (100 mg, 0,34 mmol, 66%) como aceite incoloro. MS (EI+, m/z): 298,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-4-metil-2-(fenilamino)pentanoico [I-26]:
A una solución en agitación de 4-metil-2-(fenilamino)pentanoato de (S)-bencilo (100 mg, 0,34 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h a 50 °C. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-4-metil-2-(fenilamino)pentanoico (I-26), (30 mg, 0,15 mmol, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 208,1 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 87,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 1,72~1,86 (m, 2H), 1,62~1,68 (m, 1H), 0,85~1,03 (m, 6H).
Ejemplo 36: ácido (S)-2-acetamido-4-metilpentanoico [I-36] (compuesto comparativo):
Figure imgf000071_0003
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: 2-acetamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de p-toluenosulfonato del éster bencílico de l-leucina (500 mg, 1,27 mmol), ácido acético (114 mg, 1,91 mmol) y HATU (726 mg, 1,91 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó DIPEA (410 mg, 3,18 mmol) y la solución se agitó durante 2 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 2-acetamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (300 mg, 1,14 mmol, 89 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 264,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-acetamido-4-metilpentanoico [I-36]:
A una solución en agitación de 2-acetamido-4-metilpentanoato de (S)-bencilo (250 mg, 0,74 mmol) en EtOH (10 ml) se le agregó una cantidad catalítica de Pd/C (10 %, 20 mg). La reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a 50 °C. La solución resultante se filtró y se concentró para producir ácido (S)-2-acetamido-4-metilpentanoico (I-36), (100 mg, 0,57 mmol, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 174,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 84,43 (dd, J = 6,0 Hz, 9,5 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,61-1,73 (m, 3H), 0,97 (dd, J = 6,0 Hz, 17,5 Hz, 6H). Ejemplo 45: ácido (S,E)-2-(4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)-4-metilpentanoico [I-45] (compuesto comparativo):
Figure imgf000072_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: ácido (S,E)-2-(4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)-4-metilpentanoico [I-45]:
A una solución de ácido (E)-4-metoxi-4-oxobut-2-enoico (1,0 g, 7,69 mmol) en DCM (30 ml) se le agregó SOCl2 (1,83 g, 15,38 mmol), y luego DMF (0,1 ml). La solución se calentó a 40 °C durante 4 h. La solución se concentró hasta secado para producir un aceite. El aceite se diluyó con DCM (10 ml). La solución de ácido (S)-2-amino-4-metilpentanoico (1,0 g, 7,62 mmol) en acetona (20 ml) y solución de Na2CO3 sat. (20 ml) enfriada con un baño de hielo se le agregó gota a gota. Después de 1 h, la solución se ajustó pH 2 con solución de HCl 6 M, se extrajo con EtOAc (40 x 2), se lavó con la solución resultante se filtró (80 ml x 3) y salmuera (80 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, MeOH/DCM = 1/20) para producir ácido (S,E)-2-(4-metoxi-4-oxobut-2-enamido)-4-metilpentanoico (I-45), (1,0 g, 4,11 mmol, 53 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 244,2 [M+H]+.1H-RMN (400 MHz, CDCh): 87,32 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,30-7,46 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 1,63-1,78 (m, 3H), 0,97 (d, J = 4,8 Hz, 6H).
Ejemplos 46 y 47: ácido (R)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico [I-46] (compuesto comparativo) y ácido (S)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico [I-47] (compuesto comparativo):
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: 2,2-difluoro-3-metilbutanoato de etilo:
Una m ezcla de 3-m etil-2-oxobutanoato de etilo (10 g, 0,069 mol) y D A S T (16 ,8 g, 0 ,10 mol) se agitó a ta durante 12 h. D esp u és de verificación por T L C , la m ezcla de reacción se le agregó gota a gota lentamente a una solución de bicarbonato de sodio acuo sa saturada, fría. La m ezcla se extrajo con Et2O (300 ml * 2), y las cap as orgánicas se lavaron con salm uera, se secaron y se concentraron para dar un 2,2-difluoro-3-m etilbutanoato de etilo en bruto (8,3 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 2,2-difluoro-3-metilbutanal:
A una solución de 2,2-difluoro-3-m etilbutanoato de etilo en bruto (8,3 g) en C H 2C l2 (200 ml) se le agregó gota a gota una solución de D IB A L -H en hexanos (1,0 M, 69 ml, 69,0 mmol) a -78 ° C en atmósfera de argón, y la m ezcla se agitó durante 30 min a -78 °C . D esp ués de verificación por T L C , la reacción se inactivó con ácido cítrico saturado y se extrajo con Et2O. El extracto se lavó con ácido cítrico saturado, salm uera, se secó sobre N a2S O 4, y se concentró bajo presión reducida para dar un aldehido 2,2-difluoro-3-m etilbutanal oleoso (4,2 g), que se utilizó inm ediatam ente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 2-(bencilamino)-3,3-difluoro-4-metilpentanonitrilo:
Una solución de 2,2-difluoro-3-m etilbutanal en bruto (4,2 g) en 50 ml de M eOH se enfrió a 0 °C . S e agregó ácido acético (glacial, 2 ,1 ml) gota a gota, m anteniendo la temperatura alrededor de 0 °C , seguido por cianuro de trimetilsililo (4,2 ml) durante un periodo de 15 minutos. La m ezcla de reacción se calentó a 25 ° C y se agitó durante la noche. S e filtró la solución resultante fría (200 ml) se cargó en la m ezcla de reacción y la m ezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2*200 ml). La capa de diclorometano se lavó con la solución resultante se filtró (2*100 ml), seguido por salm uera (2*50 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un 2-(bencilam ino)-3,3-difluoro-4-m etilpentanonitrilo en bruto (2,8 g) que se utilizó inm ediatam ente en la siguiente etapa sin purificación. E S I-M S (EI+, m/z): 238 ,2 [M+H]+.
Etapa 4: ácido 2-(bencilamino)-3,3-difluoro-4-metilpentanoico:
Una solución de 2-(bencilam ino)-3,3-difluoro-4-m etilpentanonitrilo en bruto (2,8 g) en 50 ml de ácido clorhídrico conc. y 10 ml de H O A c se agitó a 90 ° C durante 24 h y se concentró. El residuo se purificó mediante H P L C preparativa para dar ácido 2-(bencilam ino)-3,3-difluoro-4-m etilpentanoico (513 mg) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó mediante -H P L C quiral para dar ácido (R )-2-(bencilam ino )-3,3-d ifluoro-4-metilpentanoico (80 mg) y ácido (S)-2-(bencilam ino)-3,3-d ifluoro-4-m etilpentanoico (63 mg) y son am bos sólidos de color blanco. E S I-M S (EI+, m/z): 258 ,2 [M+H]+.
Etapa 5-A: ácido (R)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico [I-46]:
A una solución de ácido (R)-2-(bencilamino)-3,3-difluoro-4-metilpentanoico (80 mg, 0,31 mmol) en 20 ml de MeOH se le agregó HCOONH4 (98 mg, 1,56 mmol) y Pd/C (100 mg) a ta. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para dar ácido (R)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico (I-46), (23 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco; 1H-RMN (500 MHz, D2O): 84,27 (dd, J = 24,0, 3,5 Hz, 1 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,993 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Etapa 5-B: ácido (S)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico [I-47]:
A una solución de ácido (S)-2-(bencilamino)-3,3-difluoro-4-metilpentanoico (63 mg, 0,24 mmol) en 15 ml de MeOH se le agregó HCOONH4 (77 mg, 1,22 mmol) y Pd/C (100 mg) a ta. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para dar ácido (S)-2-amino-3,3-difluoro-4-metilpentanoico (I-47), (14 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco; 1H-RMN (500 MHz, D2O): 84,27 (dd, J = 24,0, 3,5 Hz, 1 H), 2,55-2,42 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,993 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 147: clorhidrato de (S)-2-amino-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-147] (compuesto comparativo):
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 4-metil-1-(metilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-íerc-butilo:
A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (1,0 g, 4,32 mmol), metanosulfonamida (452 mg, 4,75 mmol) y HATU (1,8 g, 4,75 mmol) en DMF (30 ml) se le agregó TEA (1,3 g, 12,9 mmol) y la solución se agitó durante 17 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C1821*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 4-metil-1-(metilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol, 8,9 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI-, m/z): 307,0 [M-H]-.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-2-amino-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-147]:
A una solución de 4-metil-1-(metilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol) en Et2O (15 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (5 ml) se agitó durante 3 h a ta. El sólido se filtró para producir clorhidrato de (S)-2-amino-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-147] en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 0,13 mmol, 31 %). ESI-MS (EI+, m/z): 209,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 83,96 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,74­ 1,79 (m, 3H), 1,02-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 193: clorhidrato de (S)-2-amino-N,4,4-trimetil-N-(metilsulfonil)pentanamida[I-193] (compuesto comparativo):
Figure imgf000074_0002
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: 4,4-dimetil-1-(N-metilmetilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo:
A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico (500 mg, 1,97 mmol) en DCM (60 ml) se le agregó HATU (900 mg, 2,36 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Luego se agregaron Cs2CO3 (1,92 g, 5,91 mmol), N-metilmetanosulfonamida (322 mg, 2,95 mmol) a la mezcla y se agitó durante la noche a ta. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5) para producir 4,4-dimetil-1-(N-metilmetilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (420 mg, 1,25 mmol, 63 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 359,1 [M+Na]+.
Etapa 2: clorhidrato de (S)-2-amino-N,4,4-trimetil-N-(metílsulfonil)pentanamida [I-193]:
Una solución de 4,4-dimetil-1-(N-metilmetilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (420 mg, 1,25 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó durante 17 h a ta. El sólido se filtró para producir clorhidrato de (S)-2-amino-N,4,4-trimetil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-193] en forma de un sólido de color blanco (250 mg, 0,13 mmol, 71 %). ESI-MS (EI+, m/z): 237,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 88,55 (s, 3H), 4,59 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,81-1,85 (m, 1H), 1,63-1,67 (m, 1H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo 192: clorhidrato de 2-amino-4-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-192] (compuesto comparativo):
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: 4-fluoro-4-metil-1-(metilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo:
A una solución de 4-fluoro-4-metil-1-(metilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo (270 mg, 1,08 mmol) en DCM (50 ml) se le agregó HATU (451 mg, 1,19 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Luego se agregaron Cs2CO3 (1,06 g, 3,24 mmol), metanosulfonamida (206 mg, 2,17 mmol) a la mezcla y se agitó durante la noche a ta. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5) para producir 4,4-dimetil-1-(N-metilmetilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0,6 mmol, 55 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 344,1 [M+NH4]+.
Etapa 2: clorhidrato de 2-amino-4-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-192].
A una solución de 4,4-dimetil-1-(N-metilmetilsulfonamido)-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (200 mg, 0,6 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó durante 17 h a ta. El sólido se filtró para producir clorhidrato de 2-amino-4-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)pentanamida [I-192] en forma de un sólido de color blanco (89,8 mg, 0,34 mmol, 57%). ESI-MS (EI+, m/z): 227,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 88,44 (s, 3H), 4,02 (s, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Ejemplo 190: clorhidrato de 2-((S)-2-amino-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-190] (compuesto comparativo):
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: 2-((S)-2-(ferc-butoxicarbomlammo)-4,4-dimetNpentanamido)-4-metNpentanoato de (S)-metilo:
A una solución de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico (500 mg, 2,0 mmol) en DCM (80 ml) se le agregó HATU (900 mg, 2,3 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Luego se agregaron Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmol), clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-metilo (555 mg, 3,0 mmol) a la mezcla y se agitó durante la noche a ta. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2 ), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5) para producir 2-((S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (500 mg, 1,34 mmol, 67%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 317,2 [M-56]+.
Etapa 2: clorhidrato de 2-((S)-2-amino-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-190].
A una solución de 2-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (500 mg, 1,34 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó durante 17 h a ta. El sólido se filtró para producir clorhidrato de 2-(S)-2-amino-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-190] en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 0,97 mmol, 73 %). ESI-MS (EI+, m/z): 273,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 89,07-9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 3H), 4,29-4,34 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 15H).
Ejemplo 122: clorhidrato de 2-amino-4,4-dimetilpentanoato de (S)-metilo [I-122] (compuesto comparativo):
Figure imgf000076_0002
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000077_0001
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: clorhidrato de 2-amino-4,4-dimetilpentanoato de (S)-metilo [I-122]:
A una solución de ácido (S)-2-am ino-4,4-dim etilpentanoico (100 mg, 0,69 mmol) en M eOH (10 ml) se le agregó H Cl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó a 80 ° C durante 24 h. La m ezcla se concentró y el residuo se batió con Et2O para producir clorhidrato de 2-am ino-4,4-dim etilpentanoato de (S)-m etilo [I-122] en forma de un sólido de color blanco (23,6 mg, 0 ,12 mmol, 20 % ) . E S I-M S (EI+, m/z): 160 ,1 [M+H]+. 1H -R M N (500 MHz, C D 3O D ): 8 4 ,02-4,04 (m, 1H ), 3,86 (s, 3H), 1,97 -2 ,02 (m, 1H ), 1,64 -1,68 (m, 1H ), 1,03 -1,05 (d, 9H).
Ejem plo 123 : clorhidrato de 2-am ino-4,4-dim etilpentanoato de (R)-m etilo [I-123 ] (com puesto comparativo):
Figure imgf000077_0002
Esquema sintético:
Figure imgf000077_0003
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: clorhidrato de 2-amino-4,4-dimetilpentanoato de (R)-metilo [I-123]:
A una m ezcla de ácido (R )-2-am ino-4,4-dim etilpentanoico (50 mg, 0,34 mmol) en M eOH seco (10 ml) se le agregó S O C l2 (0,5 ml) se agitó a ta durante 17 h. La m ezcla se concentró y el residuo se batió con Et2O para producir clorhidrato de 2-am ino-4,4-dim etilpentanoato de (R)-m etilo [I-123] en forma de un sólido de color blanco (34,2 mg, 0 ,17 mmol, 50 % ) . E S I-M S (EI+, m/z): 160 ,1 [M+H]+. 1H -R M N (500 MHz, C D 3O D ): 84 ,02-4,04 (m, 1H ), 3,86 (s, 3H), 1,97 -2 ,02 (m, 1H ), 1,64 -1,68 (m, 1H ), 1,03 (s, 9H).
Ejem plo 205: clorhidrato de 2-am ino -N -ciano -5,5,5-trifluo ro -4-m etilpentanam ida [I-205] (compuesto comparativo):
Figure imgf000077_0004
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: ácido 2-(ferc-butoxicarbomlammo)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico:
Una mezcla de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (250 mg, 1,35 mmol), B0C2O (353 mg, 1,62 mmol), NaOH (80 mg, 2,0 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml x 2), y salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir ácido 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico en bruto (385 mg) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 307,9 [M+Na]+. Etapa 2: 2-(íerc-butoxicarbomlammo)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo:
Una mezcla de ácido 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (385 mg, 1,35 mmol), 1-hidroxipirrolidin-2,5-diona (197 mg, 1,71 mmol), DCC (353 mg, 1,71 mmol) se disolvió en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. Se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para producir 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo en bruto (400 mg) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 282,9 [M-100]+.
Etapa 3: 1-cianamido-5,5,5-trifluoro-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo:
Una mezcla de 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (300 mg, 0,78 mmol), cianamida (66 mg, 1,57 mmol), NaOH (156 mg, 3,9 mmol) se disolvió en THF (16 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h y ta durante 17 h. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C1821*250 mm 10 |jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir 1-cianamido-5,5,5-trifluoro-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo (45 mg, 0,14 mmol) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 310,3 [M+H]+.
Etapa 4: clorhidrato de 2-amino-N-ciano-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanamida [I-205]:
A una solución de 1-cianamido-5,5,5-trifluoro-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo (45 mg, 0,14 mmol) en Et2O (20 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó durante 24 h a ta. La solución se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 jm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir clorhidrato de 2-amino-N-ciano-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanamida [I-205] (12,3 mg, 0,05 mmol, 27%) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 210,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 84,06-4,09 (m, 1H), 2,43-2,65 (m, 1H), 1,67-1,85 (m, 2H), 1,18-1,22 (m, 3H).
Ejemplo 206: ácido 2-amino-3-(1-metilciclobutil)propanoico [I-206] (compuesto comparativo):
Figure imgf000078_0002
1-206
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000079_0001
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: W-metoxi-W,1-dimetilciclobutanocarboxamida:
A una solución de ácido l-metilciclobutanocarboxílico (11,6 g, 0,1 mol), clorhidrato de A/,0-dimet¡lhidroxilamina (19,5 g, 0,2 mol) y HATU (42 g, 0,11 mol) en DMF (300 ml) se le agregó TEA (30,3 g, 0,3 mol) y la solución se agitó durante 17 h a ta. La solución se diluyó con agua (600 ml) y se extrajo con EtOAc (400 ml x 2). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat. y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir N-metoxi-N,1-dimetilciclobutanocarboxamida (12,2 g, 0,07 mol, 75%) en forma de un aceite incoloro. ESI-Ms (EI+, m/z): 158,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-Metilciclobutanocarbaldehído:
A una solución de A/-metoxi-W,1-dimetilciclobutanocarboxamida (2,0 g, 12,7 mmol) en THF seco (20 ml) se le agregó L¡AlH41 M (19 ml, 19 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 2 h. La solución se inactivó con sal de Seignette sat. y se extrajo con Et2O (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 3: 2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-(1-metilciclobutil)acrilato de (Z)-íerc-butilo:
A una solución de reactivo de Witting (2,15 g, 5,86 mmol) en THF seco (80 ml) se le agregó f-BuONa (844 mg, 8,79 mmol) a 0 °C y se agitó durante 1 h. Luego se le agregó la solución de 1-metilciclobutanocarbaldehído y se agitó a ta durante 17 h. La solución se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/30) para producir 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)acrilato de (Z)-ferc-butilo (700 mg, 2,2 mmol) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 200,2 [M-56*2]+.
Etapa 4: 2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-(1-metilciclobutil)propanoato de ferc-butilo:
Una mezcla de 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)acrilato de (Z)-ferc-butilo (700 mg, 2,2 mmol) y Pd/C (10 %, 100 mg) en MeOH (100 ml) se agitó a 30 °C durante 17 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secado para producir 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)propanoato de ferc-butilo (600 mg, en bruto) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 158,2 [M-156]+.
Etapa 5: ácido 2-amino-3-(1-metilciclobutil)propanoico [I-206]:
A una solución de 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)propanoato de ferc-butilo (600 mg, en bruto) en Et2O (20 ml) se le agregó HCl 4 M/dioxano (10 ml) se agitó durante 17 h a ta. La solución se concentró para producir ácido 2-amino-3-(1-metilciclobutil)propanoico. MS (EI+, m/z): 158,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, D2O) 83,91 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,88-1,64 (m, 7H), 1,15 (s, 3H).
Ejemplos 93: S-ácido 2-amino-3-(1-metilciclobutil)propanoico [I-93] (compuesto comparativo):
Figure imgf000079_0002
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000080_0001
Procedimientos y caracterización:
El procedimiento para ácido 2-am ino-3-(1-m etilcidobutil)propano ico es igual que el del ejemplo 8
Etapa 6: ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)propanoico:
Una m ezcla de ácido 2-am ino-3-(1-m etilcidobutil)propano ico (300 mg, en bruto), C b z O S u (714 mg, 2,8 mmol) en A cetona (10 ml) y N a H C O 3 sat. (3 ml) se agitó a ta durante 5 h. La solución se purificó m ediante H P L C preparativa (Boston C 18 21* 250 mm 10 pm, F a s e móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir ácido 2 -(benciloxicarbonilam ino)-3-(1-m etilciclobutil)propanoico (160 mg, 0,54 mmol) en forma de un sólido de color blanco. M S (EI+, m/z): 292,0 [M+H]+.
Etapa 7: ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-(1-metilciclobutil)propanoico:
El ácido 2-(benciloxicarbonilam ino)-3-(1-m etilciclobutil)propanoico (160 mg, 0,54 mmol) se purificó m ediante H P L C quiral para producir ácido (S)-2-(benciloxicarbonilam ino)-3-(1-m etilciclobutil)propanoico (50 mg, 0 ,17 mmol) en forma de un sólido de color blanco. M S (EI+, m/z): 292,0 [M+H]+.
Etapa 8: ácido (S)-2-amino-3-(1-metilciclobutil)propanoico [I-93]:
Una m ezcla de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilam ino)-3-(1-m etilciclobutil)propanoico (50 mg, 0 ,17 mmol) y P d /C (10 % , 10 mg) en M eOH (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se purificó m ediante H P L C preparativa (Boston C 18 21* 250 mm 10 pm, F a se móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir ácido (S )-2 -a m in o -3 -(1-m etilciclobutil)propanoico [I-93] (2 mg, 0,01 mmol) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 292,0 [M+H]+. 1H RM N (500 MHz, D 2O) 8 3 ,76 -3 ,79 (t, 1H ), 1,96 -2,00 (m, 1H ), 1,61 -1,86 (m, 7H), 1, 11 (s, 3H).
Ejem plo 204: clorhidrato de ácido 2-am ino-3-(trim etilsilil)propanoico [I-204] (compuesto comparativo):
Figure imgf000080_0002
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 2-(difenilmetilenamino)-3-(trimetilsilil)propanoato de tere-butilo:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)acetato de ferc-butilo (2,5 g, 8,47 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -78 °C, luego se agregó LiHMDS (8,47 ml, 8,47 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La solución se agitó a -78 °C durante 1 h. Se agregó gota a gota (yodometil)trimetilsilano (1,8 g, 8,47 mmol). La solución se agitó a -78 °C ~ta durante la noche. La solución se lavó con salmuera (25 ml *2), se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/30) para producir 2-(difenilmetilenamino)-3-(trimetilsilil)propanoato de ferc-butilo (2,3 g, 6,04 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 382,3 [M+H]+.
Etapa 2: clorhidrato de ácido 2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-204]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-3-(trimetilsilil)propanoato de ferc-butilo (500 mg, 1,31 mmol) en HCl 4 M/dioxano (6 ml) se agitó durante 17 h a ta. Se agregó DCM (80 ml). El sólido se filtró para producir clorhidrato de ácido 2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-204] en forma de un sólido de color blanco (113 mg, 0,57 mmol, 44%). ESI-MS (EI+, m/z): 162,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 813,78 (a, 1H), 8,33 (a, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,00-1,14 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
Ejemplo 201: (S)-clorhidrato de ácido 2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-201] (compuesto comparativo).
Figure imgf000081_0002
Esquema sintético:
Figure imgf000081_0003
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: clorhidrato de ácido (S)-2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-201]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-3-(trimetilsilil)propanoato de (S)-ferc-butilo (300 mg, 0,79 mmol) en HCl 4 M/dioxano (3 ml) se agitó durante 17 h a ta. Se agregó DCM (40 ml). El sólido se filtró para producir clorhidrato de ácido (S)-2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-201] en forma de un sólido de color blanco (92 mg, 0,47 mmol, 62 %). ESI-MS (EI+, m/z): 162,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 813,76 (a, 1H), 8,38 (a, 1H), 3,76 (m, 1H), 1,02-1,16 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
Ejemplo 200: clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-200] (compuesto comparativo).
Figure imgf000082_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000082_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: Clorhidrato de ácido (RJ-2-ammo-3-(tnmetNsilN)propanoico [I-200]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-3-(trimetilsilil)propanoato de (R)-terc-butilo (300 mg, 0,79 mmol) en HCl 4 M/dioxano (3 ml) se agitó durante 17 h a ta. Se agregó DCM (40 ml). El sólido se filtró para producir clorhidrato de ácido (R)-2-amino-3-(trimetilsilil)propanoico [I-200] en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 0,41 mmol, 52 %). ESI-MS (EI+, m/z): 162,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 613,77 (a, 1H), 8,33(a, 1H), 3,76(m, 1H), 1,02-1,14 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
Ejemplo 194: ácido (S)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico [I-194] (compuesto comparativo).
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Esquema sintético:
Figure imgf000082_0004
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: ácido (S)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico [I-194]:
Una mezcla de clorhidrato de 2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoato de (S)-etilo (65 mg, 0,31 mmol), LiOH.H2O (29 mg, 0,69 mmol) en H2O (2 ml) se agitó a ta durante 2,5 h. Luego, se le agregó HCl 1 N para ajustar a pH = 3. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC inversa (Boston C18 21*250 mm 10pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir ácido (S)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentanoico [I-194] (40 mg, 0,27 mmol, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 150,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,10 (a, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,19-2,26 (m, 1H), 1,97-2,05(m, 1H), 1,42(d, Jz = 3,5 Hz, 3H), 1,37 (d, Jz = 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 94: (S)-3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina [I-94] (compuesto comparativo).
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Etapa 1: 1-ciano-3,3-dimetilbutilcarbamato de (S)-ferc-butilo:
A una solución de 1-amino-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó cloruro cianúrico (450 mg, 2,5 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Luego, la mezcla se diluyó mediante salmuera (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1-ciano-3,3-dimetilbutilcarbamato de (S)-terc-butilo en bruto (500 mg) como una droga de color amarillo. eSI-MS (EI+, m/z): 249,2 [M+Na]+.
Etapa 2: 3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butilcarbamato de (S)-ferc-butilo:
Una mezcla de 1-ciano-3,3-dimetilbutilcarbamato de (S)-terc-butilo (en bruto 500 mg), ZnBr2 (900 mg, 4,0 mmol), NaN3 (260 mg, 4,0 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 17 h a 100 °C. La mezcla luego se diluyó con salmuera (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (60 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar en bruto 3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butilcarbamato de (S)-terc-butilo (400 mg) como una droga de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 214,3 [M+H-56]+.
Etapa 3: ((S)-3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina [I-94]:
Una solución de 3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butilcarbamato de (S)-terc-butilo (en bruto 300 mg) en HCl 4 M/dioxano (3,5 ml) se agitó durante 17 h a ta. Luego, la solución se concentró y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (Boston C1821*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir sal de ácido (S)-3,3-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina 2,2,2-trifluoroacético [I-94] (30 mg, 0,11 mmol, 9 % durante 3 etapa ) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 170,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,18 (a, 3H), 4,48 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (dd, Jz = 3,5, 16,5 Hz 1H), 0,72 (s, 9H).
Ejemplo 175: Síntesis de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico [I-175] (compuesto comparativo):
Figure imgf000083_0002
1-175
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000084_0001
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 4-metil-2-(fenilmetilsulfonamido)pentanoato de (S)-bencilo:
A una solución de 3-(benciloxi) pro p an-1-o l (10 ,0 g, 60,24 mmol) en D M SO (100 m l) se le agregó IB X (20 ,2 g , 72 ,29 mmol) en baño de hielo. La m ezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta tem peratura durante 17 h. La m ezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con E A (200 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (200 ml x 3), y salm uera (100 ml), se secó (Na2SO4), y la solución se concentró y el producto en bruto se purificó mediante S G C para obtener un líquido de color amarillo claro. (8,0 g, 81 % ) .
1H RM N (500 MHz, C D C l3 ) 6 9 ,77 (s, 1H ), 7 ,36 -7 ,26 (m, 5H), 4 ,53 (s, 2 H), 3 ,8 -3 ,83 (m, 2H), 2 ,71 -2 ,68 (m, 2H).
Etapa 2: (4-(benciloxi)-1, 1, 1-trifluorobutan-2-iloxi)trimetilsilano:
A una solución de 3-(benciloxi)propanal (4,0 g, 24,4 mmol) en T H F (50 ml) se le agregó trimetil(trifluorometil)silano (10 ,4 g, 73 ,2 mmol) a ta, seguido por la adición de C s F (0,37 g, 2,44 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. Luego se inactivó mediante agua (100 ml) y se extrajo con E A (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salm uera (100 ml), se secó (N a2S O 4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante IS C O biotage para obtener (4-(benciloxi)-1,1,1-trifluorobutan-2-iloxi)trim etilsilano en forma de un líquido incoloro. (4,5 g, 60 % )
1 H RM N (500 MHz, C D C ls) 6 7 ,38 -7 ,29 (m, 5H), 4 ,51 (t, J = 12 Hz, 2 H), 4 ,23 -4 ,19 (m, 1H ), 3 ,59 -3 ,57 (m, 2H), 2 ,04 ­ 2 ,01 (m, 1 H), 1,78 -1,73 (m, 1H), 0 ,13 (s, 9H).
Etapa 3: 4-(benciloxi)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol:
Una solución de 4-(b en cilo xi)-1,1,1-trifluo ro b utan -2-o l (4,5 g, 14 ,7 mmol) en solución de H C l (3 M en M eOH, 50 ml) se agitó a ta durante 2 h. Luego se concentró y se purificó mediante IS C O biotage para obtener 4 -(b e n c ilo x i) -1,1,1 -trifluorobutan-2-ol (2 ,75 g, 80 % ) en forma de un líquido incoloro.
Etapa 4: ((4, 4, 4-trifluoro-3-metoxibutoxi)metil)benceno:
A una solución de 4-(b en cilo xi)-1,1,1-trifluo ro b utan -2-o l (2 ,75 g, 11,75 mmol) en T H F (100 ml) se le agregó t-B u O K (1,58 g, 14 ,1 mmol) a 0 ° C y se agitó a esta temperatura durante 30 m in . Luego se le agregó Mel ( 2 ,17 g , 15 ,28 mmol) y se agitó a ta durante otra hora. La reacción se inactivó mediante agua (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salm uera (100 ml), se secó (N a2S O 4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante IS C O biotage para obtener ((4,4,4-trifluoro-3-metoxibutoxi)metil)benceno (2,04 g, 70 % ) en forma de un líquido incoloro.
1H RM N (500 MHz, C D C l3 ) 6 7 ,38 -7 ,29 (m, 5H), 4 ,53 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3 ,78 -3 ,74 (m, 1H ), 3 ,66 -3 ,57 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 2 ,03 -1,96 (m, 1 H), 1,78 -1,57 (m, 1 H).
Etapa 5: 4,4,4-trifluoro-3-metoxibutan-1-ol:
La solución de ((4,4,4-trifluoro-3-m etoxibutoxi)m etil)benceno (2,04 g, 8 ,23 mmol) y P d /C (0,5 g) en M eOH (30 ml) se agitó a ta durante 2 h, luego se filtró y se concentró para obtener 4,4,4-trifluoro-3-metoxibutan-1-ol en forma de un líquido incoloro. Este en bruto se llevó a la siguiente etapa directamente.
Etapa 6: 4,4,4-trifluoro-3-metoxibutanal:
A una solución de 4,4,4-trifluoro-3-metoxibutan-1-ol (1,3 g en bruto de la última etapa) en DMSO (20 ml) se le agregó IBX (2,76 g, 9,88 mmol) en baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 17 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (80 ml) y se extrajo con Et2O (80 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (80 ml x 3), y salmuera (80 ml), y la solución se llevó a la siguiente etapa directamente. Etapa 7: 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanonitrilo:
A una solución del 4,4,4-trifluoro-3-metoxibutanal anterior en Et2O (160 ml) se le agregó bencilamina (2 ml), AcOH (2,0 ml) y luego TMSCN (3 ml) con baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 17 h. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanonitrilo (2,0 g, en bruto) en forma de un aceite espeso de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z):
Etapa 8: ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanonitrilo (2,0 g, en bruto) en HCl conc. (30 ml) y AcOH (10 ml) se calentó a 100 °C durante 17 h. La solución se concentró hasta secado, se diluyó con H2O (100 ml) y ACN (50 ml), se ajustó el pH a 3-4 con solución de NaHCO3 sat., la mezcla se filtró y se secó para producir ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico (0,8 g, 35 % para 4 etapas) en forma de un sólido de color pardo. ESI-MS (EI+, m/z): [M+H]+.
Etapa 9: ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico [I-175]:
Una solución de ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico (300 mg, 1,03 mmol) y HCOONH4 (650 mg, 10,3 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h, luego se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante biotage de fase inversa para obtener ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metoxipentanoico [I-175] en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 64,23-4,19 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,64-3,6 (m, 3H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,04­ 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 176: ácido 2-amino-4,4,5-trimetilhexanoico [I-176] (compuesto comparativo):
Figure imgf000085_0001
I-176
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000086_0001
Etapa 1:2-(2, 3-dimetilbutan-2-il)malonato de dietilo:
Una solución de 2-(propan-2-iliden)malonato de dietilo (2 g, 10,0 mmol) en THF (60 ml) se enfrió a 0 °C, seguido por yoduro de cobre (I) (2,9 g, 15,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Luego se agregó bromuro de isopropilmagnesio (1 mol/l, 30,0 ml, 30,0 mmol) gota a gota en la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con HCl (1 mol/l), se extrajo con EtOAc (60 ml*2). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (130 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(2,3-dimetilbutan-2-il)malonato de dietilo (2,4 g, 10,0 mmol, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 245,3 [M+H] .
Etapa 2: ácido 2-(2,3-dimetilbutan-2-il)malónico:
Una mezcla de acetamida de 2-(2,3-dimetilbutan-2-il)malonato de dietilo (2,4 g, 10,0 mmol) e hidróxido de litio hidrato (2,1 g, 50,0 mmol) en DMSO (50 ml) y agua (10 ml) se calentó a 98 °C y se mantuvo durante 20 h. La mezcla se enfrió, se acidificó mediante HCl (1 mol/l), y se sometió a partición entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml x 2), y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir ácido 2-(2,3-dimetilbutan-2-il)malónico (1,8 g, 10,0 mmol, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 212,2 [M+H] .
Etapa 3: ácido 3,3,4-trimetilpentanoico:
Una solución de ácido 2-(2,3-dimetilbutan-2-il)malónico (1,8 g, 10,0 mmol) en DMSO (30 ml) se calentó a 120 °C y se mantuvo durante 12 h. La mezcla se enfrió, y se sometió a partición entre EtOAc (50 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (60 ml x 2 ), y salmuera (60 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir ácido 3,3,4-trimetilpentanoico (1,4 g, 10,0 mmol, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI-, m/z): 143,2 [M-H] .
Etapa 4: N-metoxi-N,3,3,4-tetrametilpentanamida:
A una solución de ácido 3,3,4-trimetilpentanoico (1,4 g, 10,0 mmol) en 30 ml de DMF se le agregó clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (1,2 g, 12,0 mmol) a 20 °C, seguido por DIEA (3,8 g, 30,0 mmol). Luego se agregó HATU (5,8 g, 15,0 mmol). La mezcla se calentó a 25 °C con agitación y se mantuvo durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, seguido por éter de metil ferc-butilo (50 ml*2). Separación de fase, la capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml*3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir N-metoxi-N,3,3,4-tetrametilpentanamida (1,5 g, 90 %) en forma de un aceite de color pardo. ESI-MS (Ei+, m/z): 188,2 [M+H] .
Etapa 4: 3,3,4-trimetilpentanal:
A una solución N-metoxi-N,3,3,4-tetrametilpentanamida (1,9 g, 0,01 mol) en 30 ml de THF se le agregó LiAlH4 (1 g, O, 03 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, seguido por éter de metil ferc-butilo (50 ml*2). Separación de fase, la capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado contenía 3,3,4-trimetilpentanal (1,3 g, 95 %) en forma de una solución incolora, que se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanonitrilo:
A una solución del 3,3,4-trimetilpentanal anterior en éter de metil tere-butilo (120 ml) se le agregó bencilamina (1,6 ml), AcOH (1,0 ml) y luego TMSCN (1,8 ml) con baño de hielo. La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml), la fase orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanonitrilo (2 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 245,4 [M+H] .
Etapa 6: ácido 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanonitrilo (2g, en bruto) en HCl conc. (60 ml) y AcOH (10 ml) se calentó a 95 °C durante 18 h. La solución se enfrió a 15 °C, el pH se ajustó a 3-4 con solución de NaHCO3 sat., la mezcla se filtró y se secó para producir ácido 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanoico (0,6 g, 2,3 mmol, 30 % para 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 264,4 [M+H]+.
Ácido 2-amino-4,4,5-trimetilhexanoico [I-176]:
A una solución de ácido 2-(bencilamino)-4,4,5-trimetilhexanoico (78 mg, 0,3 mmol) en 8 ml de MeOH se le agregó HCOONH4 (0,13 g, 2,0 mmol) y Pd/C (30 mg) a ta. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para dar ácido 2-amino-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico [I-176] (40 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco; ESI-MS (EI+, m/z): 174,3 [M+H] ; 1H RMN (500 MHz, MeOD) 53,56 (dd, J = 7,2, 4,9 Hz, 1H), 2,12 (dd, J = 14,7, 4,9 Hz, 1H), 1,66 - 1,51 (m, 2H), 0,97 (d, J = 14,9 Hz, 6H), 0,92 (dd, J = 6,8, 3,6 Hz, 6H).
Ejemplo 178: ácido 2-amino-4,4-dimetilheptanoico [I-178] (compuesto comparativo):
Figure imgf000087_0001
Procedimientos y caracterización:
El procedimiento fue el mismo que se utilizó en el Ejemplo 176.
Ácido 2-amino-4,4-dimetilheptanoico [I-178]: 1H RMN (500 MHz, MeOD-c/4) 53,77 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,09-2,05 (m, 1H), 1,6-1,56 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 4H), 1,01-0,92 (m, 9 H).
Ejemplo 195: ácido 2-amino-4,4-dimetilhexanoico [I-195] (compuesto comparativo), ácido (S)-2-amino-4,4-dimetilhexanoico [I-120] (compuesto comparativo), ácido (R)-2-amino-4,4-dimetNhexanoico[I-191] (compuesto comparativo).
Figure imgf000088_0001
El procedimiento fue el mismo que se utilizó en el Ejemplo 176
Ácido 2-amino-4,4-dimetilheptanoico [I-195]: 1H RMN (500 MHz, D2O) 53,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,93 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 1,22-1,26 (m, 2H), 0,86 (d, (dd, J = 2,0 Hz, 6H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ácido (S)-2-amino-4,4-dimetilhexanoico [I-120]: 1H RMN (500 MHz, MeOD-d4) 53,43 (dd, J = 7,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 1,95 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 15,0 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 1,23-1,28 (m, 2H), 0,87 (d, (dd, J = 4,5 Hz, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ácido (R)-2-amino-4,4-dimetilhexanoico [I-191]: 1H RMN (500 MHz, MeOD-d4) 5 3,43 (dd, J = 7,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 1,95 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 15,0 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 1,23-1,28 (m, 2H), 0,87 (d, (dd, J = 4,5 Hz, 6H), 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 177: ácido 2-amino-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico [I-177] (compuesto comparativo):
Figure imgf000088_0002
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000089_0001
Etapa 1: W-metox¡-N-met¡l-2-(tr¡femM5-fosfamMden)acetam¡da:
Una mezcla de (2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (13,7 g, 0,1 mol) y trifenilfoasfano (26,2 g, 0,1 mol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a 80 °C y se mantuvo durante 20 h. La mezcla se enfrió y se concentró para retirar el disolvente por debajo de 40 °C. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml), seguido por KOH 2 N (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. Separación de fase, la capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-15-fosfanilideno)acetamida (36 g, 0,1 mol, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 364,4 [M+H]
Etapa 2: (E)-5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpent-2-enamida:
Una mezcla de N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-15-fosfaniliden)acetamida (36,3 g, 0,1 mol) y 4,4,4-trifluorobutan-2-ona (25,2 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se calentó a 70 °C y se mantuvo durante 7 días. La mezcla se enfrió y se concentró para retirar el disolvente por debajo de 40 °C en vacío. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (200 g, 200 ~ 300 de malla, UV 254 nm) eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo desde 0 hasta 35 % para producir (E)-5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpent-2-enamida (6 g, 0,03 mol, 28 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 212,2 [M+H] .
Etapa 3: 5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpentanamida:
Una mezcla de (E)-5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpent-2-enamida (6 g, 0,03 mol) y Pd/C (10 %, 400 mg) en THF (100 ml) se agitó a 30 °C durante 18 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío hasta secado para producir 5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpentanamida (6 g, 0,03 mol, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 214,2 [M+H] .
Etapa 4: 5,5,5-trifluoro-3-metilpentanal:
A una solución de 5,5,5-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilpentanamida (6 g, 0,03 mol) en 100 ml de THF se le agregó LiAlH4 (1 g, 0,03 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, seguido por éter de metil ferc-butilo (60 ml*2). Separación de fase, la capa orgánica se lavó con salmuera (80 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado estaba contenido para producir 5,5,5-trifluoro-3-metilpentanal (4,5 g, 95 %) en forma de una solución incolora, que se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: 2-(bencNammo)-6,6,6-trifluoro-4-metMhexanomtrNo:
A una solución del 5,5,5-trifluoro-3-metilpentanal anterior en éter de metil ferc-butilo (200 ml) se le agregó bencilamina (5 ml), AcOH (4,0 ml) y luego TMSCN (5 ml) con baño de hielo. La mezcla se calentó 20 °C y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(bencilamino)-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanonitrilo (6 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 271,3 [M+H] .
Etapa 6: ácido 2-(bencilamino)-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanonitrilo (3 g, en bruto) en HCl conc. (100 ml) y AcOH (20 ml) se calentó a 100 °C durante 17 h. La solución se enfrió a 15 °C, el pH se ajustó a 3-4 con solución de NaHCO3 sat., la mezcla se filtró y se secó para producir ácido 2-(bencilamino)-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico (1 g, 13,4 mmol, 33 % para 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 290,3 [M+H] .
Ácido 2-amino-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico [I-177]:
A una solución de ácido 2-(bencilamino)-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico (88 mg, 0,31 mmol) en 8 ml de MeOH se le agregó HCOONH4 (0,13 g, 2,0 mmol) y Pd/C (30 mg) a ta. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para dar ácido 2-amino-6,6,6-trifluoro-4-metilhexanoico [I-177] (45 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco; ESI-MS (EI+, m/z): 200,2 [M+H] +; 1H RMN (500 MHz, DMSO) 83,15 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,39 -2 ,24 (m, 1H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,63- 1,35 (m, 1H), 0,98 (dd, J = 16,5, 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 179: ácido (S)-2-amino-5-fluoro-4-(fluorometil)pentanoico [I-179] (compuesto comparativo):
Figure imgf000090_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000090_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 5-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano:
A una solución de (2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (0,29 g, 2,0 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó NaH (60% en aceite, 0,12 g, 3,0 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,2 horas. Luego se le agregó (bromometil)benceno (0,45 g, 2,6 mmol). La mezcla se calentó a 10 °C durante 3 h y se mantuvo durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua con hielo, seguido por EtOAc (60 ml). Separación de fase, la capa orgánica se lavó con salmuera (60 ml*3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (20 g, UV 254 nm eluyendo con EtOAc en PE del 10 % a 50 %) para producir 5-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (1), (0,46 g, 0,2 mol, 95 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 237,3 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(benciloximetil)propano-1,3-diol:
A una solución de 5-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano (930 mg, 3,94 mmol) en MeOH (20 ml) se le agregó HCl acuoso 3 N (2 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con DCM (20 ml), se lavó mediante salmuera (15 ml), se secó y se evaporó para dar el aceite incoloro en bruto (780 mg, 100 %). ESI-MS (EI+, m/z): 197 [M+H]+.
Etapa 3: ((3-fluoro-2-(fluorometil)propoxi)metil)benceno:
A una solución pre-enfriada de 2-(benciloximetil)propano-1,3-diol (780 mg, 3,94 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó DAST (1,9 g, 11,8 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante NaHCO3 acuoso sat. (10 ml) a -78 °C. La fase de DCM se separó y se lavó con salmuera, se secó mediante MgSO4 se filtró a través de una almohadilla en gel de sílice corta y luego se concentró para dar el aceite incoloro en bruto (800 mg, 100 %). ESI-MS (EI+, m/z): 223 [M+Na]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,37 - 7,28 (m, 5H), 4,65-4,57 (m, 2H), 4,55-4,48 (m, 4H), 3,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,50-2,34 (m, 1H).
Etapa 4: 3-fluoro-2-(fluorometil)propan-1-ol:
A una solución pre-enfriada de ((3-fluoro-2-(fluorometil)propoxi)metil)benceno (800 mg, 3,94 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó BCl3/tolueno (1 M, 6 ml, 6,0 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78~0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante H2O (0,5 ml) a -78 °C. La fase de DCM se secó mediante MgSO4, se filtró y la solución (aproximadamente 20 ml) se utilizó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-2-(fluorometil)propilo:
A una solución pre-enfriada de 3-fluoro-2-(fluorometil)propan-1-ol (8 ml solución de la etapa 4, 1,6 mmol) se le agregó py (380 mg, 4,8 mmol) luego Tf2O (1,36 g, 4,8 mmol) gota a gota a -40 °C. La mezcla se agitó a -30 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante salmuera (20 ml) a -40 °C. La fase de DCM se separó y se secó mediante MgSO4, se filtró y luego se concentró para dar el aceite de color castaño en bruto (200 mg, 51 %) que se utilizó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 6: 2-(difenilmetilenamino)-5-fluoro-4-(fluorometil)pentanoato de tere-butilo:
A una solución pre-enfriada de 2-(difenilmetilenamino)acetato de ferc-butilo (944 mg, 3,2 mmol) en THF (20 ml) se le agregó LDA (2,5 M en THF/tolueno/hexano, 1,28 ml, 3,2 mmol) a -78 °C en 25 min. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min. Una solución de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-2-(fluorometil)propilo (200 mg, 0,82 mmol) en THF (2 ml) se agregó gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se colocó justo encima del baño de enfriamiento y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante NH4Cl acuoso sat. (20 ml), se extrajo con MTBE (30 ml*2), se lavó con H2O, salmuera (50 ml cada una), se secó y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, PE a 5 % de eA/PE) dos veces para dar el producto deseado (22 mg, 6,9 %) en forma de sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 388 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO) 87,56-7,45 (m, 6H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,50-4,17 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 7,7, 5,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 12,7, 5,5 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 7: clorhidrato de ácido (S)-2-amino-5-fluoro-4-(fluorometil)pentanoico:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-5-fluoro-4-(fluorometil)pentanoato de ferc-butilo (55 mg, 0,14 mmol) en HCl 3 N/MeOH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó mediante Et2O para dar el sólido en bruto que se disolvió en DCM/TFA (1:1, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se lavó mediante Et2O para dar el sólido en bruto que se disolvió en HCl 6 N (1 ml) y se agitó a 80 °C durante 2h. La mezcla de reacción se evaporó y se liofilizó para dar producto en bruto que se purificó mediante RP-biotage utilizando HCl/H2O 3 mM para dar el producto deseado (8,3 mg, 29 %) en forma de sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 168 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO) 87,85 (bs, 3H), 4,48 (dd, J = 48,3, 14,2 Hz, 4H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,47 - 2,26 (m, 1H), 1,78 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H), 1,63- 1,53 (m, 1H).
Ejemplo 187: (S)-3-amino-5,5-dimetil-dihidrofuran-2(3H)-ona [I-187] (compuesto comparativo):
Figure imgf000091_0001
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: (S)-3-amino-5,5-dimetil-dihidrofuran-2(3H)-ona [I-187]:
A un matraz de fondo redondo que contiene ácido (S)-2-amino-4-metilpent-4-enoico (100 mg) se le agregó HCl conc. (1 ml) y SOCl2 (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se lavó mediante Et2O para dar el sólido en bruto que se purificó mediante RP-biotage utilizando 0,025 % de TFA/H2O/MeCN para dar el producto deseado (20,2 mg, 11,4 %) en forma de sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 130,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 88,80 (bs, 3H), 4,58 (dd, J = 11,2, 9,3 Hz, 1H), 2,53­ 2,48 (m, 1H), 2,13 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).
Ejemplo 90: Síntesis de ácido (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico [I-90]:
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-iliden)malonato de dietilo:
Se agregó TiCU (65,8 ml, 600 mmol) gota a gota a THF (1 l) con baño de hielo durante 20 min, se le agregó CCU (30 ml). A la mezcla se le agregó malonato de dietilo (48,0 g, 300 mmol) y 1,1-difluoropropan-2-ona (56,4 g, 600 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó piridina (200 ml) gota a gota durante 20 min con baño de hielo. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 l), se filtró, y el filtrado se extrajo con EtOAc (500 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (600 ml), HCl 1 M (600 ml x 2), agua (600 ml), NaHCO3 sat. (600 ml) y salmuera (600 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo desde 0 % hasta 5 %) para producir 2-(1,1-difluoropropan-2-iliden)malonato de dietilo (60,9 g, 258 mmol, 86 %) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 237,0 [M+H]+.
1H-RMN (500 MHz, CDCla): 86,97 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,25-4,33 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,29-1,34 (m, 6H).
Etapa 2: 2-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo:
A una mezcla de 2-(1,1-difluoropropan-2-iliden)malonato de dietilo (10,0 g, 42,3 mmol) y CuI (12,1 g, 63,5 mmol) en DCM (100 ml) y THF (25 ml) se le agregó gota a gota MeMgI (42,3 ml, 130,5 mmol) a -20 °C durante 1 h. La solución se vertió en agua con hielo (200 ml) y se trató con solución sat. de NH4Cl (100 ml), la mezcla se agitó durante 30 min y se filtró, el filtrado se extrajo con DCM (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo (10,1 g, 40,2 mmol, 95 %) en forma de un líquido de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 253,1 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, CDCh): 86,05 (t, J = 57,5 Hz, 1H), 4,17-4,23 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 1,22-1,28 (m, 6H), 1,20 (s, 6H).
Etapa 3: ácido 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanoico:
Una mezcla de 2-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)malonato de dietilo (6,1 g, 24,2 mmol) y LOH.H2O (5,1 g, 121 mmol) en DMSO (50 ml) y H2O (0,5 ml) se calentó a 90 °C durante 17 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con DCM (100 ml), la fase acuosa se ajustó a pH de 3-4 con solución de HCl 6 M, se extrajo con DCM (100 ml x 2), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir ácido 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanoico (3,6 g, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. ESI-MS (El+, m/z): 151,1 [M-H]-Etapa 4: 4,4-difluoro-N-metoxi-N,3,3-trimetilbutanamida:
A una solución de ácido 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanoico (3,6 g, en bruto), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,6 g, 47,4 mmol) y HATU (10,8 g, 28,4 mmol) en DMF (50 ml) se le agregó Et3N (7,18 g, 71,1 mmol), después se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (200 ml), se extrajo con Et2O (100 ml x 2), se lavó con agua (100 ml), HCl 1 M (100 ml), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 4,4-difluoro-N-metoxi-N,3,3-trimetilbutanamida (3,1 g, 15,9 mmol, 66%, 2 etapas) en forma de un líquido de color pardo. ESI-MS (EI+, m/z): 196,0 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, CDCla): 85,95 (t, J = 57,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,12 (s, 6H).
Etapa 5: 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanal:
A una solución de 4,4-difluoro-A/-metoxi-W,3,3-tnmetilbutanamida (3,1 g, 15,9 mmol) en THF (80 ml) se le agregó gota a gota LiAlH4 (24 ml, 24 mmol) con baño de hielo. Después de 1 h, la mezcla se inactivó con solución de ácido cítrico (100 ml), la solución se extrajo con Et2O (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), y la solución se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 6: 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanonitrilo:
A la anterior solución de 4,4-difluoro-3,3-dimetilbutanal en Et2O (200 ml) se le agregó bencilamina (3 ml), AcOH (3 ml) y luego TMSCN (3 ml) con baño de hielo, la solución se agitó a 0 ~ ta durante 17 h, y luego se diluyó con EtOAc (100 ml). La solución se lavó con H2O (100 ml x 2) y luego se concentró para producir 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanonitrilo (3,2 g, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. ESI-MS (EI+, m/z): 253,0 [M+H]+.
Etapa 7: ácido 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanonitrilo (1,8 g, en bruto) en HCl conc. (50 ml) y AcOH (10 ml) se calentó a 100 °C durante 64 h. La mezcla se concentró para retirar el disolvente, se ajustó el pH a 12 con solución de NaOH 1 M, se extrajo con PE (100 ml), la fase acuosa se ajustó a pH de 5-6 con HCl 6 M. Se formó el sólido blanco, se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (50 ml), se secó en vacío para producir ácido 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (1,3 g, 4,80 mmol, 54%, 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 272,0
Etapa 8: ácido 2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico:
Una mezcla de ácido 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (1,3 g, 4,80 mmol), HCOONH4 (1,51 g, 24 mmol) y Pd/C (10 %, 200 mg) en MeOH (50 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para producir ácido 2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (1,0 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 182,0
Etapa 9: ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico
A una solución de ácido 2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (1,0 g, en bruto) y NaHCO3 (1,27 g, 14,4 mmol) en acetona (30 ml) y H2O (30 ml) se le agregó CbzOSu (2,39 g, 9,6 mmol) con baño de hielo. Después de agitar durante 17 h, la mezcla se ajustó a pH 3-4 con solución de HCl 1 M, y la solución se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa y luego HPLC preparativa quiral [columna, CC44,6*250 mm 5 um; disolvente, MeOH (0,2 % de metanol en amoniaco)] para producir ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (400 mg, 1,27 mmol, 26%, 2 etapas) y ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (380 mg, 1,21 mmol, 25%, 2 etapas) en forma de dos aceite incoloros. ESI-MS (EI+, m/z): 316,0
Etapa 10: ácido (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico:
A una solución de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (400 mg, 1,27 mmol) y Pd/C (10 %, 50 mg) en MeOH (30 ml) se agitó a ta durante 2 h en atmósfera de hidrógeno, la mezcla se filtró y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (115,7 mg, 0,64 mmol, 50%). ESI-MS (EI+, m/z): 182,01H-RMN (500 MHz, MeOD-d4): 55,60 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 15,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 9,5 Hz, 6H).
Ejemplo 88: Síntesis de ácido (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico [I-88]:
Figure imgf000094_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000094_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: (S)-2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida:
A una solución de 2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanonitrilo (1,2 g, 4,76 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó gota a gota a H2SO4 conc. (10 ml) con baño de hielo durante 5 min, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (100 ml), la solución se ajustó a pH 8 ~ 9 con solución de NaOH al 10 %, y luego se extrajo con EtOAc (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (MeOH/DCM desde 0 % hasta 5 %) y luego HPLC preparativa quiral [columna, CC44,6*250 mm 5 um; disolvente, MeOH (0,2 % de metanol en amoniaco)] para producir (S)-2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida (400 mg, 1,48 mmol, 31 %) y (R)-2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida (380 mg, 1,41 mmol, 30 %) en forma de dos líquidos incoloros. ESI-MS (EI+, m/z): 253,0 [M+H]+.
Etapa 2: (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida:
Una mezcla de (S)-2-(bencilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida (200 mg, 0,74 mmol), HCOONH4 (233 mg, 3,7 mmol) y Pd/C (10 %, 40 mg) en MeOH (15 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido (S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamida trifluoracético (128 mg, 0,44 mmol, 59%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 181,0 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD-d4): 55,66 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 8,0 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 10,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 14,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 1,12 (d, J = 15,0 Hz, 6H). Ejemplo 185: Síntesis de 2-((S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-185] (compuesto comparativo):
Figure imgf000095_0001
El procedimiento para el ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico es igual que el del ejemplo 90
Etapa 1: 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo:
La solución de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (150 mg, 0,476 mmol), HATU (199 mg, 0,524 mmol), clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-metilo (104 mg, 0,571 mmol) y DIPEA (123 mg, 0,952 mmol) se agitó a ta durante 1 hora, luego se inactivó mediante agua helada (20 ml), se extrajo con EA (2x30 ml), se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de biotage de fase inversa para obtener 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (95 mg, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 443,0 Etapa 2: 2-((S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo:
La solución de 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (95 mg, 0,215 mmol) y Pd/C (30 mg) en THF (5 ml) se agitó a ta durante 2 h, luego se filtró, se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de biotage de fase inversa para obtener 2-((S)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (45 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 309,0
1H-RMN (500 MHz, DMSO-c/6): 9,11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,41 (s, 3H), 5,81 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,89­ 3,81 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, 3H), 0,93-0,81 (m, 12H).
Ejemplo 184: Síntesis de 2-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-184] (compuesto comparativo):
Figure imgf000096_0001
El procedimiento es igual que el del ejemplo 90, 185.
2-((R)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo: ESI-MS (EI+, m/z): 309,0 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,18 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 5,79 (t, J = 56,5 Hz, 1H), 4,37-4,32(m, 1H), 3,85­ 3,78 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,97-1,92 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 3H), 0,94-0,82 (m, 12H).
Ejemplo 145: Síntesis del ácido (2S,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico, ácido (2R,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico, ácido (2R,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico y ácido (2S,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico: [3d; I-145] (compuesto comparativo); [3c; I-146] (compuesto comparativo); [3a; I-167] (compuesto comparativo); [3b; I-250] (compuesto comparativo)
Figure imgf000096_0002
Esquema sintético:
Figure imgf000096_0003
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: Síntesis de ácido (2S,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico, ácido (2R,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico, ácido (2R,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico y ácido (2S,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico: A una solución de ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (600 mg, 3,2 mmol) en acetona (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) se le agregó CbzOSu (970 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Luego se le agregó EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), la fase acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 *20 ml), se combinaron los extractos y se lavaron mediante salmuera (20 ml), se secaron mediante Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (750 mg) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se purificó mediante -HPLC quiral para dar los cuatro isómeros: ácido (2S,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (150mg, 15%), ácido (2R,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (40 mg, 3,9 %), ácido (2R,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (50 mg, 4,9 %) y ácido (2S,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (80mg, 7,8%) todos los cuales eran sólidos de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 342,0 [M+Na]+.
Etapa 2-A: Síntesis de ácido (2S,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico:
Una solución de ácido (2S,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (150mg, 0,47mmol) y Pd/C (75 mg) en MeOH (15 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar ácido (2S,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (51,7 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 5 3,64-3,60 (m, 1H), 2,77-2,71 (a, 1H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H),1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Etapa 2-B: Síntesis de ácido (2R,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico:
Una solución de ácido (2R,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (40mg, 0,12 mmol) y Pd/C (20 mg) en MeOH (4 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar ácido (2R,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (13,3mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 53,51-3,47 (m, 1H), 2,64-2,58 (a, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H),1,63-1,57 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Etapa 2-C: Síntesis de ácido (2R,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico:
Una solución de ácido (2R,4R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (50 mg, 0,16 mmol) y Pd/C (25 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar ácido (2R,4R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (18,0mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,1 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 53,51-3,47 (m, 1H), 2,46-2,44 (a, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2-D: Síntesis de ácido (2S,4S)-2-ammo-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico:
Una solución de ácido (2S,4S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (80 mg, 0,25 mmol) y Pd/C (40 mg) en MeOH (8 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar ácido (2S,4S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanoico (38,1 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD): 53,51-3,47 (m, 1H), 2,46-2,44 (a, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 128: ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoico (I-128):
Figure imgf000097_0001
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000098_0001
E s q u e m a s in té tico :
Figure imgf000099_0001
El procedimiento para el ácido 2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanoico es igual que el del ejemplo 90
Etapa 1: 2-((R)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo:
La solución de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanoico (150 mg, 0,45 mmol), HATU (188 mg, 0,495 mmol), clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-metilo (123 mg, 0,675 mmol) y DIPEA (175 mg, 1,35 mmol) se agitó a ta durante 1 hora, luego se inactivó mediante agua helada (20 ml), se extrajo con EA (2x30 ml), se secó, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de biotage de fase inversa para obtener 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (120 mg, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 461,0 Etapa 2:2-((R)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo:
La solución de 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-difluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (120 mg, 0,26 mmol) y Pd/C (30 mg) en THF (10 ml) se agitó a ta durante 2 h, luego se filtró, se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de biotage de fase inversa para obtener 2-((S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo (49 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 326,0
1H-RMN (500 MHz, MeOD-d4): 4,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,69-1,68 (m, 3H), 1,24-1,17 (m, 6H), 1,00-0,94 (m, 6H).
Ejemplo 189:2-((S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-189] (compuesto comparativo):
Figure imgf000099_0002
E s q u e m a s in té tico :
El procedimiento utilizado fue el mismo que se utilizó en el Ejemplo 188.
Procedimientos y caracterización:
Ejemplo 189: 2-((S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4,4-dimetilpentanamido)-4-metilpentanoato de (S)-metilo [I-189] (compuesto comparativo): 1H-RMN (500 MHz, MeOD-d4): 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,01-0,97 (m, 6H).
Ejemplo 108: ácido (S)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-108] (compuesto comparativo):
Figure imgf000100_0001
1-108
Ejemplo 109: ácido (R)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-109] (compuesto comparativo):
Figure imgf000100_0002
Esquema sintético:
Figure imgf000100_0003
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 2-(difenilmetilenamino)-6-fluorohexanoato de tere-butilo:
Una mezcla de 1-fluoro-4-yodobutano (2,0 g, 9,90 mmol), 2-(difenilmetilenamino)acetato de ferc-butilo (2,43 g, 8,25 mmol), TBAB (266 mg, 0,83 mmol) y KOH (ac. al 50%) (10 ml) en DCM (10 ml) y tolueno (25 ml) se agitó durante 16 h a 50 °C. La solución se purificó mediante SGC (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/5) para producir (2-(difenilmetilenamino)-6-fluorohexanoato de ferc-butilo (0,91 g, 2,47 mmol, 30 %) en forma de aceite incoloro. MS (EI+, m/z): 370,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-108]:
Una solución de (2-(difenilmetilenamino)-6-fluorohexanoato de S)-ferc-butilo (360 mg, 0,97 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl (ac. 6 M) se agitó durante 16 h a ta. La mezcla se extrajo con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con EA para después ajustar el pH a 3-4. La capa orgánica se concentró para producir ácido (S)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-108] en forma de sólido de color blanco (125 mg, 0,84 mmol, 86 %). ESI-MS (EI+, m/z): 150,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, D2O) 64,469 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,351 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,950 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,904-1,820 (m, 2H), 1,690-1,588 (m, 2H), 1,456-1,388 (m, 2H).
Etapa 2: ácido (R)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-109]:
Una solución de 2-(difenilmetilenamino)-6-fluorohexanoato de (R)-ferc-butilo (300 mg, 0,81 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl (ac. 6 M) se agitó durante 16 h a ta. La mezcla se extrajo con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con EA para después ajustar el pH a 3-4. La capa orgánica se purificó mediante HPLC para producir ácido (R)-2-amino-6-fluorohexanoico [I-109] en forma de sólido de color blanco (35 mg, 0,23 mmol, 29%). ESI-MS (EI+, m/z): 150,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, D2O) 84,505 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,410 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,823 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,906-1,827 (m, 2H), 1,722-1,639 (m, 2H), 1,485-1,399 (m, 2H).
Ejemplo 198: 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo (I-198) (compuesto comparativo):
Figure imgf000101_0001
Etapa 1: 4,4,4-tnfluoro-W-metoxi-N-metN-3-(trifluorometM)but-2-enamida:
A una solución en agitación de trihidrato de hexafluoroacetona (30 g, 136 mmol) se le agregó H2SO4 (100 ml, conc.) gota a gota lentamente durante 1 h, y se introdujo la hexafluoroacetona gaseosa a la solución de W-metoxi-A/-metil-2-(trifenilfosforanilideno)-acetamida (10 g, 27,5 mmol) en THF (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se le agregó Éter de petróleo (200 ml), el precipitado blanco se filtró. El filtrado se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1~3/1) para producir 4,4,4-trifluoro-W-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)but-2-enamida (6,2 g, 24,7 mmol, 90 %) en forma de un aceite ligero. ESI-MS (EI+, m/z): 252,1[M+H]+.1H-RMN (500 MHz, CDCla): 87,15 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
Etapa 2: 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)butanamida:
Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)but-2-enamida (4,5 g, 17,9 mmol), Pd(OH)2/C (620 mg ) en MeOH (100 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Luego se filtró y se concentró para producir 4 ,4,4-trifluoro-N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)butanamida (1,8 g, 7,1 mmol, 40 %) en forma de un aceite ligero. ESI-MS (EI+, m/z): 254,1[M+H]+.
Etapa 3: 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanal:
A una solución de 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N-metil-3-(trifluorometil)butanamida (1,8 g, 7,1 mmol) en THF (50 ml) se le agregó gota a gota LiAlH4 (8,5 ml, 8,5 mmol) con baño de hielo, después de 1 h, la mezcla se inactivó con solución de ácido cítrico (100 ml), la solución se extrajo con Et2O (100 ml x 2 ), la fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), y la solución se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 4: 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanonitrilo:
A la anterior solución de 4,4,4-trifluoro-3-(trifluorometil)butanal en Et2O (200 ml) se le agregó bencilamina (2 ml), AcOH (2 ml) y luego TMSCN (2 ml) con baño de hielo, la solución se agitó a 0 ~ ta durante 17 h, y luego se diluyó con EtOAc (100 ml). La solución se lavó con H2O (100 ml x 2) y luego se concentró para producir 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanonitrilo (2,1 g, en bruto) en forma de un líquido de color pardo. ESI-MS (EI+, m/z): 311,2 [M+H]+.
Etapa 5: ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico:
Una solución de 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanonitrilo (2,1 g, en bruto) en HCl conc. (50 ml) y AcOH (10 ml) se calentó a 100 °C durante 40 h. La mezcla se concentró para retirar el disolvente, se ajustó el pH a 12 con solución de NaOH 1 M, se extrajo con PE (100 ml), la fase acuosa se ajustó a pH de 5-6 con HCl 6 M, el sólido blanco se formó, se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (50 ml), se secó en vacío para producir ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico (1,0 g, 3,0mmol, 42%, 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 272,0
Etapa 6: 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo:
Una solución de ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico (800 mg, 2,4 mmol) en HCl/MeOH (50 ml, 2 M) se calentó a 75 °C durante 17 h. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm Fase móvil: A: 0,1 % TFA; B: ACN) para producir 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo (120mg, 0,35mmol, 15%) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 344,1 [M+H]+.
Etapa 7: ácido trifluoracético de 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo:
Una mezcla de 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo (100 mg, 0,30 mmol), HCOONH4 (92 mg, 1,5 mmol) y Pd/C (10 %, 20 mg) en MeOH (10 ml) se calentó a 65 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido trifluoracético de 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoato de metilo (76 mg, 0,21 mmol, 70 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 254,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, MeOD-ck) 64,26 (dd, J = 7,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 4H), 2,49 (dd, J = 8,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 2,33-2,37 (m, 1H).
Ejemplo 164: ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico (1-164) (compuesto comparativo):
Figure imgf000102_0001
Etapa 1: ácido 2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico:
A una solución de ácido 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico (480 mg, 1,46 mmol) y Pd(OH)2/C (20 % , 100 mg) en A cO H (15 ml) se agitó a 35 ° C durante 17 h en atmósfera de hidrógeno. La m ezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir ácido 2-am ino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorom etil)pentanoico (460 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. E S I-M S (EI+, m/z): 240 ,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico:
A una solución de ácido 2-am ino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorom etil)pentanoico (460 mg, en bruto) y N a H C O 3 (368 mg, 4,38 mmol) en acetona (30 ml) y H2O (30 ml) se le agregó C b z O S u (727 mg, 2 ,92 mmol) con baño de hielo. D espués de 17 h, la m ezcla de reacción se ajustó a pH de 3 -4 con solución 1 M de H Cl, y la solución se extrajo con EtO A c (50 ml x 2), se lavó con salm uera (50 ml), se secó (Na2S O 4), se filtró y se concentró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante crom atografía en gel de sílice de fase inversa y luego H P L C preparativa quiral [columna, C C 4 4,6*250 mm 5 um; disolvente, MeOH (0,2 % de metanol en amoniaco)] para producir ácido (S ) -2 -(benciloxicarbonilam ino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorom etil)pentanoico (27 mg, 0 ,072 mmol, 5 % , 2 etapas) y ácido (R ) -2 -(benciloxicarbonilam ino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorom etil)pentanoico (22 mg, 0,059 mmol, 4 % , 2 etapas) en forma de dos aceite incoloros. E S I-M S (E I+, m/z): 396,0 [M+Na]+.
Etapa 3: ácido (S)-2-amino-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorometil)pentanoico:
Una m ezcla de ácido (S)-2-(benciloxicarbonilam ino)-5,5,5-trifluoro-4-(trifluorom etil)pentanoico (27 mg, 0 ,072 mmol) y P d /C ( 10 % , 5 mg) en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La solución se filtró y se purificó mediante crom atografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido (S )-2-am ino -5,5 ,5-trifluo ro -4-(trifluorometil)pentanoico [I-164] (8,5 mg, 0,036 mmol, 49 % ) en forma de un sólido de color blanco. M S (EI+, m/z): 240,2[M+H]+. 1H RMN (500 MHz, D 2O) 8 3 ,74 -3 ,80 (m, 2H), 2 ,88 -2 ,31 (m, 1H ), 1,91 -2 ,20 (m, 1H).
Ejem plo 203: ácido 2-am ino-4-ciclopentilbutanoico [I-203] (com puesto comparativo):
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: 2-Ciclopentilacetaldehído:
A una solución de 3-ciclopentilpropan-1-o l (2,0 g, 17 ,5 mmol) en D M S O (40 ml) se le agregó IB X (7,35 g, 26 ,3 mmol) en baño de hielo. La m ezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La m ezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con Et2O (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), y salm uera (100 ml), se secó (N a2 S O 4), y la solución se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(ferc-butoxicarbonMammo)-4-cidopentMbut-2-enoato de (Z)-íerc-butilo:
A una solución del reactivo de Witting (2,5 g, 6,8 mmol) en T H F (50 ml) se le agregó N aO t-Bu (785 mg, 8,2 mmol) con baño de hielo. D esp ués de 1 h, se le agregó la anterior solución de 2-ciclopentilacetaldehído en Et2O (200 ml). La m ezcla se calentó a tem peratura am biente y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con E A (100 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salm uera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/20) para producir 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-ciclopentilbut-2-enoato de (Z)-terc-butilo (1,0 g, 3,1 mmol, 45 %, 2 etapas) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 326,2 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(terc-butoxicarbonMammo)-4-cidopentNbutanoato de tere-butilo:
Una mezcla de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-ciclopentilbut-2-enoato de (Z)-terc-butilo (240 mg, 0,74 mmol) HCOONH4 (233 mg, 3,7 mmol) y Pd/C (10 %, 30 mg) en MeOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró, se diluyó con Et2O (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-ciclopentilbutanoato de tere-butilo (224 mg, 0,69 mmol, 93 %) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 328,2 [M+H]+.
Etapa 4: ácido 2-amino-4-ciclopentilbutanoico:
Una solución de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-ciclopentilbutanoato de tere-butilo (224 mg, 0,69 mmol) en HCl 6 M (20 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con Et2O (20 ml x 2), y el filtrado se concentró hasta secado para producir ácido 2-amino-4-ciclopentilbutanoico (114,9 mg, 0,52 mmol, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 172,3 [M+H]+.1H-RMN (500 MHz, D2O): 83,91 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 3H), 1,28-1,52 (m, 6H), 1,00-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 202: ácido 2-amino-5-ciclopentilpentanoico [I-202] (compuesto comparativo):
Figure imgf000104_0001
Etapa 1: 3-Ciclopentilpropanal:
A una solución de 3-ciclopentilpropan-1-ol (1,0 g, 7,8 mmol) en DMSO (20 ml) se le agregó IBX (3,28 g, 11,7 mmol) en baño de hielo. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con Et2O (60 ml x 2), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 3), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), y la solución se utilizó para la siguiente etapa.
Etapa 2: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-ciclopentilpent-2-enoato de (E)-terc-butilo:
A una solución del reactivo de Witting (500 mg, 1,36 mmol) en THF (15 ml) se le agregó NaOt-Bu (157 mg, 1,63 mmol) con baño de hielo. Después de 1 h, se agregó la anterior solución de 3-ciclopentilpropanal en Et2O (100 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml), la fase orgánica se lavó con agua (100 ml x 2), y salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/20) para producir 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-ciclopentilpent-2-enoato de (E)-terc-butilo (250 mg, 0,74 mmol, 9,5 %, 2 etapas) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 340,2 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(íerc-butoxicarbomlammo)-5-ciclopentNpentanoato de íerc-butilo:
Una mezcla de 2-(tere-butoxicarbonilamino)-5-ciclopentilpent-2-enoato (250 mg, 0,74 mmol) y Pd/C (10 %, 30 mg) en MeOH (15 ml) se agitó a ta durante 17 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró para producir 2-(tere-butoxicarbonilamino)-5-ciclopentilpentanoato de tere-butilo (250 mg, 0,73 mmol, 99 %) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 342,2 [M+H]+.
Etapa 4: ácido 2-amino-5-ciclopentilpentanoico:
Una solución de 2-(tere-butoxicarbonilamino)-5-ciclopentilpentanoato (250 mg, 0,73 mmol) en HCl 6 M (20 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con Et2O (20 ml x 2), y el filtrado se concentró hasta secado para producir ácido 2-amino-5-ciclopentilpentanoico (115 mg, 0,52 mmol, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 186,2 [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, D2O): 63,84 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,61-1,67(m, 3H), 1,25-1,49 (m, 8H), 0,95-0,99 (m, 2H.
Ejemplo 197: Síntesis de 2-amino-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida[I-197] (compuesto comparativo):
Figure imgf000105_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000105_0002
Procedimientos y caracterización:
Etapa 1: 2-(bencilamino)-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida:
Una mezcla de ácido 2-(bencilamino)-3,3-difluoro-4-metilpentanoico (80 mg, 0,31 mmol), N-metilciclopentanamina (62 mg, 0,62 mmol), HATU (141 mg, 0,37 mmol) y Et3N (94 mg, 0,93) en DMF (2 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (Boston C18 21*250 mm 10 pm Fase móvil: A: 0,1 % de TFA; B: ACN) para producir 2-(bencilamino)-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida (45 mg, 0,13 mmol, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 339,0
Etapa 2: 2-amino-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida:
Una mezcla de 2-(bencilamino)-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida (45 mg, 0,13mmol), HCOONH4 (41 mg, 0,65 mmol) y Pd/C (10 %, 10 mg) en MeOH (5 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir 2-amino-N-ciclopentil-3,3-difluoro-N,4-dimetilpentanamida (16,3 mg, 0,066 mmol, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 249,21H RMN (500 MHz, MeOD-ck) 65,26 (dd, J = 15,5 Hz, J = 6,0 Hz, 0,5H), 5,08 (dd, J = 16,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28-4,31 (m, 0,5H), 2,97 (d, J = 48,5 Hz, 3H), 2,38(m, 1H), 1,65-1,99(m, 8H), 11,16 (dt, J = 6,5 Hz, J = 3,0 Hz, 6H).
Ejemplo 196: ácido 2-amino-5-fluoro-4,4-dimetilpentanoico [I-196].
Figure imgf000106_0001
Etapa 1: 3-hidroxi-W-metoxi-W,2,2-trimetMpropanamida:
La mezcla de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (10 g, 84,7 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (16,4 g, 101,7 mmol), EDCI (24,4 g, 127,1 mmol), HOBT (17,2 g, 127,1 mmol) y DIPEA (28 ml, 169,5 mmol) en DMF (200ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 ml x 3) y agua (100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (30 ml*2), NaHCO31 N (30 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secaron, se concentraron para producir un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/2) para producir 3-hidroxi-N-metoxi-N,2,2-trimetilpropanamida (6,9 g, 50 %) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 162,2 [M+H]+.
Etapa 2: 3-fluoro-W-metoxi-W,2,2-trimetNpropanamida:
A una mezcla de 3-hidroxi-N-metoxi-N,2,2-trimetilpropanamida (4,5 g, 27,9 mmol) en DCM (40 ml), enfriada a -78 °C se le agregó DAST (7,4 ml, 55,9 mmol) gota a gota. Luego se agitó a ta durante 1-2 h, se enfrió a -78 °C de nuevo, se agregó gota a gota DAST (4 ml, 27,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, se le agregó lentamente NH4Cl sat. (15 ml), se agregó DCM (50 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con NH4Cl sat. (30 ml), salmuera (30 ml x 2), se secó, se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4) para producir 3-fluoro-N-metoxi-N,2,2-trimetilpropanamida (1,9 g, 28%) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 164,2 [M+H]+.
Etapa 3: 3-fluoro-2,2-dimetilpropanal:
A una mezcla de 3-fluoro-N-metoxi-N,2,2-trimetilpropanamida (1,0 g, 61,3 mmol) en THF(10 ml), enfriada a 0 °C se le agregó LiAlH4 (6,1 ml, 61,3 mmol, 1 M en THF) gota a gota. Luego se agitó a esta temperatura durante 0,5-1 h. NH4Cl sat. (10 ml) se agregó lentamente, se extrajo con Et2O (20 ml x 3), se lavó con agua (15ml x 2) y salmuera (15 ml), se secó, se utilizó para la siguiente etapa directamente. ESI-MS (EI+, m/z): no MS.
Etapa 4: 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4,4-dimetilpent-2-enoato de (Z)-íerc-butilo:
La mezcla de 3-fluoro-2,2-dimetilpropanal (aproximadamente 630 mg, 6,1mmol, solución de Et2O de la etapa anterior), 2-(tere-butoxicarbonilamino)-2-dietoxifosforil-acetato de tere-butilo (2,25 g, 6,1 mmol) y t-BuONa (1,2 g, 12,3 mmol) en THF(15 ml) se agitó a ta durante 16 h. Se agregó NH4Cl sat. (15 ml), se extrajo con EA (30 ml x 3), se combinó con las capas orgánicas, se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó, se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía (sílice, éter de petróleo DCM) para producir 2-(tere- butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4,4-dimetilpent-2-enoato de (Z)-íerc-butilo (190mg, 0,60mmol, 8%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 206 [M-111]+.
Etapa 5: 2-(íerc-butoxicarbomlammo)-5-fluoro-4,4-dimetilpentanoato de íerc-butilo:
Una mezcla de 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4,4-dimetilpent-2-enoato de (Z)-íerc-butilo (190 mg, 0,60 mmol) y Pd/C (10 %, 30 mg) en IPA (15 ml) se agitó a ta durante 17 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró para producir 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4,4-dimetilpentanoato de íerc-butilo (200 mg, en bruto) en forma de un líquido incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 342,2 [M+Na]+.
Etapa 6: ácido 2-amino-5-fluoro-4,4-dimetilpentanoico ácido trifluoroacético:
Una solución de 2-(íerc-butoxicarbonilamino)-5-fluoro-4,4-dimetilpentanoato de tere-butilo (200 mg, en bruto) en HCl 6 M (20 ml) y dioxano (10 ml) se calentó a 50 °C durante 17h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con Et2O (20 mlx2), y el filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido 2-amino-5-ciclopentilpentanoico ácido trifluoroacético (31,7 mg, 0,11 mmol, 19 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 164,2 [M+H]+. 1H-RMN (500 MHz, D2O): 6 4,16 (d, J = 47,5 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,03 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 1,71 (dd, J = 15,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 0,91 (dd, J = 15,0 Hz, J = 2,0 Hz, 6H).
Ejemplo 186: Síntesis de ácido 2,4-Diamino-4-metilpentanoico [I-186] (compuesto comparativo):
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: 4-(metoxi(metil)amino)-2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo:
A una solución de ácido 3-(íerc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1 g, 4,61 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (536 mg, 5,53 mmol), HATU (2,26 g, 5,99 mmol), en DMF (15 ml) se le agregó DIPEA (1,49 g, 11,53mmol). La solución se agitó a ta durante 2 h, Luego, la mezcla se diluyó mediante salmuera (100ml), se extrajo mediante EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/3) para producir 4-(metoxi(metil)amino)-2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo (1,0 g, 3,8mmol, 82%) en forma de un aceite incoloro. ESI-MS (EI+, m/z): 261,2 [M+H]+.
Etapa 2: 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo:
A una solución de 4-(metoxi(metil)amino)-2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (3,8 g, 14,6 mmol) en THF (50 ml) se le agregó LiAlH4 (16 ml, 1 M en THF) a t.a. La solución se agitó a ta durante 2 h, se inactivó mediante Na2SO4-10H2O, se filtró y se lavó mediante THF para producir 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo en forma de una solución de color amarillo (aproximadamente 14 mmol en 110 ml THF). MS (EI+, m/z): 146,3 [M+H-56]+.
Etapa 3: 4-(bencilamino)-4-ciano-2-metilbutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo:
A una solución de 2-metil-4-oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (en bruto aproximadamente 14 mmol en 110ml de THF) se le agregó BnNH2 (2,2 ml) y AcOH (2,2 ml). La solución se agitó a ta durante 10 min. Se agregó TMSCN (2,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. Luego, la mezcla de reacción se concentró y mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4) para producir 4-(bencilamino)-4-ciano-2-metilbutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (670 mg, 2,11 mmol, 15 %) en forma de una droga de color amarillo. MS (EI+, m/z): 318,3 [M+H]+.
Etapa 4: 5-amino-4-(bencilamino)-2-metil-5-oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo:
Una mezcla de 4-(bencilamino)-4-ciano-2-metilbutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (640 mg, 2,00 mmol), K2CO3 (550 mg, 3,98 mmol) en DMSO (16 ml) se le agregó H2O2 al 30 % (0,64 ml, 5,67 mmol) y se agitó durante 17 h a t.a. Luego, la mezcla de reacción se diluyó mediante H2O (200 ml), se extrajo mediante EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para producir ácido 2-(bencilamino)-4-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (en bruto 890 mg) en forma de una droga de color amarillo. MS (EI+, m/z): 336,0 [M+H]+.
Etapa 5: ácido 2-(bencilamino)-4-(íerc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico:
Una mezcla de 5-amino-4-(bencilamino)-2-metil-5-oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo (en bruto 890 mg, aproximadamente 2,0 mmol), KOH (406 mg, 7,25 mmol) en etano-1,2-diol (9 ml) y H2O (9 ml) se agitó durante 5h a 100 °C. Luego, la mezcla de reacción se diluyó mediante salmuera (200 ml), se extrajo mediante THF/EA = 2:1(90 ml x 5), las capas orgánicas combinadas, se concentró y se purificó mediante HPLc inversa (Boston C18 21*250 mm 10 pm, Fase móvil: A: 0,1 % de ácido trifluoroacético; B: acetonitrilo) para producir ácido 2-(bencilamino)-4-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (120mg, 0,36mmol, 18%) en forma de un sólido de color blanco. MS (EI+, m/z): 337,3 [M+H]+.
Etapa 6: ácido 2-amino-4-(íerc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico:
Una mezcla de ácido 2-(bencilamino)-4-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (140 mg, 0,42 mmol), HCOONH4 (132 mg, 2,1 mmol) y Pd/C (10 %, 20 mg) en MeOH (15 ml) se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para producir ácido 2-amino-4-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (60 mg, 0,24 mmol, 58 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 247,2
Etapa 7: ácido 2,4-diamino-4-metilpentanoico:
Una solución de ácido 2-amino-4-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (60 mg, 0,24 mmol) en HCl 6 M (10 ml) y dioxano (0 ml) se agitó a ta durante 17 h. La solución se concentró al vacío para producir ácido 2,4-diamino-4-metilpentanoico (51,8 mg, 0,236 mmol, 97%) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 147,1 1H RMN (500 MHz, D2O) 64,04 (dd, J = 9,5 Hz, J = 3,5 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 15,0 Hz, J = 9,5 Hz, 1H),1,94 (dd, J = 15,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 1,38 (dd, J = 9,5 Hz, J = 5,0 Hz, 6H).
Ejemplo 199: Síntesis de 4,4,4-trifluoro-3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina [I-199] (compuesto comparativo):
Figure imgf000108_0001
Esquema sintético:
Figure imgf000109_0001
Etapa 1: W-metoxi-W-metN-2-(trifemM5-fosfamNdeno)acetamida:
Una mezcla de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (13,7 g, 0,1 mol) y trifenilfoasfano (26,2 g, 0,1 mol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó a 80°C y se mantuvo durante 20 h. La mezcla se enfrió y se concentró para retirar el disolvente por debajo de 40 °C. El residuo se disolvió en diclorometano (200 ml), seguido por KOH 2N (100 ml). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 1 h. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-15-fosfanilideno) acetamida (36 g, 0,1 mol, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 364,4 [M+H] .
Etapa 2: (E)-4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetNbut-2-enamida:
Una mezcla de N-metoxi-N-metil-2-(trifenil-15-fosfanilideno) acetamida (36,3 g, 0,1 mol) y 1, 1, 1-trifluoropropan-2-ona (22,4 g, 0,2 mol) en tetrahidrofurano (500 ml) se calentó a 20°C y se mantuvo durante 20 h. La mezcla se enfrió y se concentró para retirar el disolvente por debajo de 40 °C en vacío. El residuo se purificó mediante columna en gel de sílice (200 g, 200 ~ 300 de malla, UV 254 nm) eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo desde 0 hasta 25% para producir (E)-4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N, 3-dimetilbut-2-enamida (19,5 g, 0,1 mol, 98%) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 198,2 [M+H] .
Etapa 3: 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N, 3-dimetilbutanamida:
Una mezcla de (E)-4, 4, 4-trifluoro-N-metoxi-N, 3-dimetilbut-2-enamida (2 g, 0,01 mol) y Pd/C (10 %, 200 mg) en THF (50 ml) se agitó a 26 °C durante 18 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío hasta secado para producir 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilbutanamida (2 g, 0,01 mol, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. ESI-MS (EI+, m/z): 200,2 [M+H]+.
Etapa 4: 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal:
A una solución 4,4,4-trifluoro-N-metoxi-N,3-dimetilbutanamida (2 g, 0,01 mol) en 40 ml de THF se le agregó LiAlH4 (0,4 g, 0,01 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, seguido por éter de metil tere-butilo (30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado estaba contenido para producir 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal (1,4 g, en bruto) en forma de una solución incolora, que se utilizó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanonitrilo:
A una solución del 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanal anterior en éter de metil tere-butilo (100 ml) se le agregó bencilamina (1,5 ml), AcOH (1,0 ml) y luego TMSCN (1,5 ml) con baño de hielo. La mezcla se calentó 20 °C y se agitó durante la noche. La solución se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml x 2), y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metil pentanonitrilo (2,6 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo que se utilizó para la siguiente etapa. ESI-MS (EI+, m/z): 257,3 [M+H] .
Etapa 6: W-Bencil-4,4,4-trifluoro-3-metiM-(2H-tetrazol-5-N)butan-1-amina:
A una solución de 2-(bencilamino)-5,5,5-trifluoro-4-metilpentanonitrilo (0,3 g, en bruto) en DMF (10 ml) se le agregó NH4Cl (0,15 g, 0,003 mol) y NaN3 (0,21 g, 0,003 mol) se calentó a 95 °C durante 18 h. La solución se enfrió a 15 °C y se extrajo con EtOAc (20 ml), la fase orgánica se lavó con agua (20 ml x 2), y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para producir N-bencil-4,4,4-trifluoro-3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina (0,1 g, 0,5 mmol, 33 % para 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. ESI-MS (EI+, m/z): 300,3 [M+H] .
Ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina trifluoracético:
A una solución de W-bencil-4,4,4-trifluoro-3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina (160 mg, 0,54 mmol) en MeOH (15 ml) se le agregó HCOONH4 (0,17 g, 2,7 mmol) y Pd/C (30 mg) a ta. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase inversa para dar ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina trifluoracético (72,8 mg, 0,23 mmol, 42 %) en forma de un sólido de color blanco; ESI-MS (EI+, m/z): 210,2 [M+H] ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 84,67-4,93 (m, 1H), 2,31 -2,41 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 2H), 0,99 (dd, J = 16,8, J = 6,4 Hz, 6H). Ejemplo 210 Ensayo de Western Blot
Este ensayo de selección midió la actividad del compuesto de prueba in vitro en complejos GATOR2/Sestrina2 purificados mediante inmunoprecipitación de FLAG-WDR24 expresado de forma estable a partir de células HEK293T. Se diseñaron células HEK293T (293 Ts) para expresar de manera estable FLAG-WDR24 marcado N-terminalmente mediante transducción por lentivirus. Los lentivirus se produjeron por co-transfección del vector de transferencia lentiviral pLJM60 con la envoltura AVPR y los plásmidos de empaquetamiento CMV VSV-G en células HEK-293T usando el reactivo de transfección XTremeGene 9 (Roche Diagnostics). El medio se cambió 24 horas después de la transfección a medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con 30 % de suero fetal inactivado. Los sobrenadantes que contienen virus se recogieron 48 y 72 horas después de la transfección y se pasaron a través de un filtro de 0,45 pm para eliminar las células. Las células diana en placas de cultivo tisular de 6 pozos se infectaron en medios que contenían 8 pg/ml de polibreno y las infecciones por centrifugación se realizaron mediante centrifugación a 2,200 rpm durante 1 hora. Veinticuatro horas después de la infección, el virus se eliminó y las células se seleccionaron con el antibiótico apropiado. Las células se cultivaron en DMEM suplementado con 10 % de suero bovino fetal y antibióticos.
Para rastrear compuestos miméticos de leucina, se plaquearon 2.000.000 de células 293T que expresaban FLAG-WDR24 en una placa de cultivo tisular de 10 cm. Setenta y dos horas después, las células se colocaron en medio RPMI estándar formulado sin aminoácidos y se suplementaron con glucosa 5 mM (-AA RPMI, US Biological Life Sciences) durante 1 hora y luego se lisaron en tampón de lisis (HEPES 40 mM, Tritón al 1 %, beta-glicerofosfato sódico 10 mM, pirofosfato sódico 10 mM, MgCh 2,5 mM e inhibidores de la proteasa). Para aislar el complejo FLAG-WDR24/endógeno-Sestrina2, el lisado en bruto (equivalente a 2-4 mg de proteína total) en un volumen de 1 ml se sometió a inmunoprecipitación con 30 pl de resina anti-flag (SIGMA) durante 2 horas a 4 °C, se lavó dos veces en tampón de lisis frío más NaCl 0,5 M y se resuspendió en 1 ml de tampón citosólico frío (HEPES 40 mM, pH 7,4, KCl 140 mM, NaCl 10 mM, MgCh 2,5 mM, TritonX - 100 al 0,1 %). Después, se añadieron compuestos de prueba o controles (la solución resultante se filtró o leucina) a cada muestra de inmunoprecipitación a diversas concentraciones y se incubaron con rotación a 4 °C durante 60 minutos. Después del período de incubación, las muestras se centrifugaron para aglomerar el complejo FLAG-WDR24/endógeno-Sestrina2 unido a la resina anti-flag, el sobrenadante se eliminó por completo y la resina se resuspendió en tampón de muestra SDS-PAGE y se hirvió durante 5 minutos. Las muestras se procesaron mediante SDS-PAGE y se realizaron Western Blots con anticuerpos anti-FLAG (SIGMA) y anti-Sestrina2 (Cell Signaling Technology) como se describe en l. Chantranupong, et al., Cell Reports 9: 1-8 (2014).
Los Western Blots resultantes se escanearon y las intensidades de banda correspondientes a Sestrina2 y FLAG-WDR24 se cuantificaron utilizando la plataforma de imágenes LI-COR®. Para determinar la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 para cada condición, la intensidad de la banda para Sestrina2 se normalizó a la intensidad de banda de FLAG-WDR24. Para cada lote de compuestos probados, se realizó un control negativo (se filtró la solución resultante) y un control positivo (leucina, 25 pM, SIGMA). El agotamiento de Sestrina2 endógeno unido a FLAG-WDR24 por leucina se normalizó para representar el 100 % de actividad. Los compuestos se analizaron por duplicado y la actividad de cada compuesto se cuantificó como porcentaje de actividad de leucina y se promedió. Los intentos repetidos del ensayo dieron como resultado una desviación estándar del 20 % en la actividad promedio de leucina en comparación con el agua; por lo tanto, los compuestos de ensayo que reducen la cantidad de Sestrina2 unido a GATOR2 en al menos 40 % a 25 pM por duplicado se consideraron estadísticamente significativos y se caracterizaron como miméticos de leucina. Algunos compuestos aumentaron la cantidad de Sestrina2 unida a FLAG-WDR24. Los compuestos que aumentaban la cantidad de Sestrina2 unido a GATOR2 en más del 40 % (representados como -40 % de la actividad de leucina) se caracterizaron como antagonistas de leucina.
Ejemplo 211. Método de identificación de compuestos que simulan o antagonizan la actividad de Leucina sobre Sestrina2 y la interacción Sestrina2/GATOR2.
Introducción
Sestrina1 y Sestrina2 interactúan con GATOR2 a través de los componentes GATOR2 WDR24 y Seh1L en niveles insuficientes de leucina. Bajo condiciones suficientes de leucina, la leucina se une directamente a Sestrina2 induciendo la disociación de Sestrina2 de GATOR2. El objetivo de los siguientes métodos es identificar compuestos que imiten el efecto de la leucina en la unión a Sestrina2 y la disrupción de Sestrina2/GATOR2. Además, los métodos identifican compuestos que antagonizan la unión de leucina a Sestrina2 y evitan la disociación de Sestrina2 de GATOR2 en respuesta a leucina.
Método 1 (Ensayo de PPI in vitro)
Este ensayo de selección midió la actividad del compuesto in vitro en complejos GATOR2/Sestrina2 purificados mediante inmunoprecipitación de Flag-WDR24 expresado de forma estable a partir de células HEK293T. Se diseñaron células HEK293T (293 T) para expresar de manera estable Flag-WDR24 N-terminalmente etiquetado mediante transducción por lentivirus. Los lentivirus se produjeron por co-transfección del vector de transferencia lentiviral pLJM60 con la envoltura AVPR y los plásmidos de empaquetamiento CMV VSV-G en células HEK-293T usando el reactivo de transfección XTremeGene 9. El medio se cambió 24 horas después de la transfección a medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal inactivado al 30 %. Los sobrenadantes que contenían virus se recogieron 48 y 72 horas después de la transfección y se pasaron a través de un filtro de 0,45 pm para eliminar las células. Las células diana en placas de cultivo tisular de 6 pozos se infectaron en medios que contenían 8 pg/ml de polibreno y las infecciones por centrifugación se realizaron mediante centrifugación a 2.200 rpm durante 1 hora. 24 horas después de la infección, se eliminó el virus y se seleccionaron las células con el antibiótico apropiado. Las células se cultivan luego en DMEM suplementado con 10% de suero bovino fetal y antibióticos.
Para detectar compuestos miméticos de leucina, se cultivan en placas 2.000.000 Flag-WDR24 que expresan 293 T en una placa de cultivo de tejido de 10 cm. 72 horas después, las células se colocaron en medio RPMI estándar formulado sin aminoácidos y se suplementaron con glucosa 5 mM (-AA RPMI, USBiological Life Sciences) durante 1 hora y luego se lisaron en tampón de lisis (40 mM HEPES, Triton al 1 %, Beta-Glicerofosfato de Sodio 10 mM, Pirofosfato de Sodio 10 mM, MgCh 2,5 mM e inhibidores de la proteasa). El complejo Flag-WDR24/endógeno-Sestrina2 se aisló de la siguiente manera: el lisado en bruto (equivalente a 2-4 mg de proteína total) en un volumen de 1 ml se sometió a inmunoprecipitación (IP) con 30 pl de resina anti-flag (SIGMA) durante 2 horas a 4 °C, se lavó dos veces en tampón de lisis frío más NaCl 0,5 M y se resuspendió en 1 ml de tampón citosólico frío (HEPES 40 mM pH 7,4, KCl 140 mM, NaCl 10 mM, MgCh 2,5 mM, Triton al 0,1 % X-100). Los compuestos se añadieron luego a cada muestra a una concentración dada de 25 pM y se incubaron con rotación a 4 °C durante 30 minutos. Después del período de incubación, las muestras se centrifugaron para sedimentar el complejo Flag-WDR24/endógeno-Sestrina2 unido a la resina anti-flag, el sobrenadante se eliminó por completo y la resina se resuspendió en tampón de muestra de electroforesis en gel de dodecil sulfato de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE) y hervido durante 5 minutos. Las muestras se procesaron mediante SDS-PAGE y los Western Blots se realizaron con anticuerpos anti-Flag (SIGMA) y anti-Sestrina2 (Cell Signaling Technology) como se describe en l. Chantranupong, et al., Cell Reports 9: 1-8 (2014).
Se analizaron los Western Blots resultantes y se cuantificaron las intensidades de banda correspondientes a Sestrina2 y Flag-WDR24 utilizando la plataforma de imágenes LI-COR®. Para determinar la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 para cada condición, la intensidad de la banda para Sestrina2 se normalizó a la intensidad de banda de Flag-WDR24. Para cada lote de compuestos analizados, también se realizó un control negativo (agua) y un control positivo (leucina, 25 pM, SIGMA). El agotamiento de Sestrina2 endógeno ligado a Flag-WDR24 por leucina se normaliza para que represente el 100% de actividad. Los compuestos se analizan por duplicado y la actividad de cada compuesto se cuantifica como porcentaje de actividad de leucina y se promedia. En la Tabla 3 se presenta una tabla que enumera los datos cuantificados de los compuestos probados. Los intentos repetidos del ensayo dieron como resultado una desviación estándar del 20 % en la actividad promedio de leucina en comparación con el agua; por lo tanto, los compuestos donde ambos duplicados reducen la cantidad de Sestrina2 unido a GATOR2 en al menos 40 % a 25 pM se consideraron estadísticamente significativos y se denominaron miméticos de leucina. Algunos compuestos aumentaron la cantidad de Sestrina2 unida a Flag-WDR24 (mostrada como porcentaje de actividad negativa de leucina en la Tabla 3). Los compuestos que mostraron menos de -40 % de actividad de leucina también se consideraron éxitos y se denominaron antagonistas de leucina.
Método 2 (Activación de mTORC1 basada en células)
Para demostrar la eficacia de los compuestos identificados como miméticos de leucina en células intactas, la señalización de mTORC1 en respuesta al tratamiento compuesto después de la inanición de leucina se midió a través de ensayos de Western Blot. Tras la inanición de la leucina, la adición de leucina exógena activa mTORC1 cuando la señalización se mide 10 a 90 minutos después de la adición de leucina, como se describe en Wang, S., Tsun, Z., et al. Science 347 (6218): 188-194 (2015). Por lo tanto, se diseñó un ensayo similar para probar si los compuestos identificados como miméticos de leucina activan mTORC1 de una manera similar. Brevemente, se sembraron 800.000 células HEK293T en cada pozo de una placa de 6 pozos en DMEM suplementado con 10 % de suero bovino fetal y antibióticos. Al día siguiente, las células se colocaron en DMEM modificado sin leucina (Thermo Scientific) o suero durante 1 hora seguido de la adición de mimético de leucina (n = 3) a una concentración dada durante un período de tiempo superior a 10 minutos. Las células se lisaron, se procesaron para SDS-PAGE y se realizó ensayo de Western Blot con anticuerpos dirigidos contra los sustratos mTORC1 fosforilados S6 cinasa (Thr389) y 4EBP1 fosforilada (Thr37/46) (Cell Signaling Technology) y controles de carga (beta-actina, Santa Cruz Biotechnology) como se describe en Kang, SA, et al. Science 341 (6144): 364-374 (2013). La intensidad de las bandas correspondientes a los sustratos fosforilados se normalizó luego a la banda de actina utilizando la plataforma de formación de imágenes LI-COR®. Los compuestos que aumentaron significativamente la señalización de mTORC1 en relación con las células privadas de leucina tratadas sin ningún compuesto (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron activas en las células. Como control positivo, se añadió leucina a 100 pM a las células que carecían de leucina durante 60 minutos.
Método 3 (Activación de mTORC1 basada en células)
Para demostrar la eficacia de compuestos identificados como antagonistas de leucina o para determinar si los miméticos de leucina débiles aumentan la actividad de la leucina en células intactas, se repitió el mismo paradigma anterior, pero con los siguientes cambios: las células se colocaron en medio DMEM de leucina (como se describe en Método 3) durante 60 minutos seguido del compuesto (n = 3) durante un período de tiempo mayor o igual a 60 minutos. Después del tratamiento compuesto, las células se estimularon con 30 y 100 pM de leucina durante 60 minutos. La señalización de mTORC1 se midió mediante Western Blot como se describe en el Método 2. Los compuestos que redujeron los niveles de sustratos fosforilados normalizados con actina de mTORC1 en respuesta a leucina a 30 pM o 100 pM de una manera estadísticamente significativa (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron activos en las células. Los compuestos que aumentaron los niveles de sustratos fosforilados normalizados con actina de mTORC1 en respuesta a leucina a 30 pM o 100 pM de una manera estadísticamente significativa (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron potenciadores de leucina en las células. Como control, las células que carecían de leucina se pretrataron con agua antes de la adición de leucina. Como un control, los potenciales antagonistas de leucina se analizaron en células HEK293T de la misma manera descrita anteriormente, pero sin la estimulación ni la privación de leucina. Se realizaron Western Blots para determinar si la señalización de mTORC1 basal se atenuaba tras el tratamiento del compuesto bajo condiciones repletas de cultivo.
Método 4
La capacidad de los compuestos para modular la interacción entre Sestrina2 y GATOR2 en células se midió repitiendo el ensayo descrito en los Métodos 2 y 3, pero en células HEK293T diseñadas para expresar establemente Flag-WDR24 colocadas en placas de cultivo tisular de 10 cm. La interacción entre Sestrina 2 endógeno y Flag-WDR24 se midió a partir del lisado obtenido a partir de células después del tratamiento compuesto (n = 3) como se describe en el Método 1. Brevemente, para medir la cantidad de Sestrina2 endógeno unido a Flag-WDR24 después del tratamiento celular, se realizó una inmunoprecipitación con la resina anti-flag y las muestras resultantes se procesaron para SDS-PAGE y Western Blot para medir cantidades de Sestrina 2 endógena ligada a flag-WDR24. Los compuestos que modulaban la cantidad de Sestrina2 unida a GATOR2 de una manera estadísticamente significativa (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron aciertos.
Método 5 (ensayo basado en células ALPHALisa)
Para demostrar la eficacia de los compuestos identificados como miméticos de leucina en células intactas en un formato basado en placa, la señalización de mTORC1 en respuesta al tratamiento compuesto después de la inanición de leucina se midió mediante AlphaLISA. Brevemente, se sembraron en placas 1,000.000 de células HEK293T en matraces de cultivo celular T-75 en DMEM suplementado con 10 % de suero bovino fetal. Después de que las células alcanzaron la confluencia, se colocaron en DMEM modificado sin leucina (Thermo Scientific) con 10% de suero bovino fetal dializado durante 1 hora. A continuación, las células se tripsinizaron y se volvieron a colocar en placas de fondo claro negro de 96 pozos a 50,000 células/pozo en DMEM sin leucina con suero bovino fetal dializado al 10 %. Las células se dejaron adherir a la placa durante 2 horas, seguido de la adición de compuestos (n = 4) a una concentración dada durante un período de tiempo superior a 1 hora. Después de alcanzar el punto de tiempo, las células se lisaron y analizaron con el kit p-p70 S6K (Thr389) SureFire Ultra AlphaLISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante (http://www.perkinelmer.com/CMSResources/Images/44-176283MAN SureFire TGR70S p70pT389.pdf). Los compuestos que aumentaron significativamente la señalización de mTORC1 en relación con las células privadas de leucina tratadas sin ningún compuesto (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron activadores de mTORC1. Los compuestos que disminuyeron significativamente la señalización de mTORC1 en relación con las células que carecían de leucina tratadas sin ningún compuesto (prueba t de Student, p < 0,05) se consideraron inhibidores en las células. Como control positivo, se añadió leucina a 100 uM a las células que carecían de leucina durante el período de tiempo igual al tratamiento compuesto.
Método 6, protocolo Thermalshift (Tm Shift):
Sestrina2 humana de longitud completa codificada optimizada se fusionó N-terminalmente con la etiqueta His-MBP y se clonó en el vector de expresión bacteriana pMAL6H-C5XT. Este vector se transformó en células de Escherichia coli LOBSTR (DE3) (Kerafast). Las células se cultivaron a 37 °C hasta 0,6 OD, luego se indujo la producción de proteína con IPTG 0,2 mM a 18 °C durante 12-14 h. Las células se recogieron por centrifugación a 6.000 g, se resuspendieron en tampón de lisis (potasio fosfato 50 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM, imidazol 30 mM, DTT 1 mM, 10 pg/ml de Benzonasa y PMSF 1 mM) y se sometieron a lisis mediante sonicación. El lisado se eliminó mediante centrifugación a 10.000 g durante 20 min. La proteína Sestrina2 se aisló a partir de la fracción soluble hasta casi el 100 % de pureza mediante la captura por afinidad de la etiqueta His seguida de cromatografía de intercambio iónico y de exclusión por tamaño. Para el ensayo de cambio térmico, la proteína Sestrina2 se diluyó a 2 mg/ml en tampón de dilución (Tris HCl 10 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, DTT 1 mM, EDTA 0,1 mM). Antes de realizar el ensayo de cambio térmico, se combinaron 2 pl de proteína Sestrina2 con 8 pl de colorante ROX (Thermo Fisher), 1 pl de vehículo o compuesto y 14 pl de tampón de dilución por pozo de una placa de 96 pozos, y se incubaron en hielo durante 1 hora para permitir el enlace compuesto. El ensayo de cambio térmico se realizó luego en un Agilent MX3005p y cada compuesto se ensayó por triplicado a 10 pM, 100 pM y 1000 pM. La incubación con leucina cambió la temperatura de fusión de Sestrina2 en 2,16 a 11,61 grados Celsius de una manera dependiente de la dosis. Un cambio positivo de 2 grados o más se considera estadísticamente significativo en función del CV % de variabilidad de las mediciones de cambio térmico repetido de Sestrina2 incubado con vehículo.
Método 7, ensayo de unión al ligando indirecto (ILBA)
La unión de Sestrina2 a leucina u otro ligando se detectó en células intactas, in vitro o con proteína purificada a través de la detección inmune con el anticuerpo anti-Sestrina2 monoclonal de conejo de Cell Signaling Technology (CST, Cat. N° 8487). La unión del anticuerpo CST a Sestrina2 nativa (no desnaturalizada) se moduló mediante la unión de leucina de tal manera que la afinidad del anticuerpo disminuye con la unión de leucina. De forma similar, la afinidad del anticuerpo CST por Sestrina2 nativo disminuyó cuando los compuestos se unieron a nativos de una manera similar a la leucina. Por el contrario, los compuestos que desestabilizaron Sestrina2, medidos por el ensayo de cambio térmico, aumentaron la afinidad del anticuerpo CST por Sestrina2 no desnaturalizado. Como resultado, se desarrollaron múltiples formatos de este ensayo de unión al ligando indirecto (ILBA) que miden la afinidad del anticuerpo CST anti-Sestrina2 después de la unión de leucina o compuesto. En una versión, el ensayo se realizó con lisado en bruto generado a partir de una línea celular humana después de un período de 1 hora de inanición de aminoácidos (las células se lisaron en Tritón al 1 %, fosfato de beta-glicerol 10 mM, pirofosfato de sodio 10 mM, 40 mM HEPES [pH 7,4], NaCl 150 mM y MgCh 2,5 mM). El lisado se incubó luego con leucina u otro compuesto durante 1 hora en hielo o a temperatura ambiente. Después de la incubación compuesta, las muestras se sometieron a inmunoprecipitación con el anticuerpo CST anti-Sestrina2 durante 1,5 horas seguido de una incubación de 30 minutos con proteína A Sefarosa como se describe en l. Chantranupong, et al., Cell Reports 9: 1-8 ( 2014). El complejo anticuerpo-proteína conjugado con sefarosa se precipitó por centrifugación y el flujo se sometió a una segunda ronda de inmunoprecipitación con un anticuerpo policlonal anti-Sestrina2 de conejo (Protein Tech, n° 10795-1-AP) para determinar los niveles totales de proteína Sestrina2 entre las muestras fueron iguales. SDS-PAGE se realizó con las muestras de inmunoprecipitación seguido de Western Blot con el anticuerpo anti-Sestrina2 monoclonal de ratón de SIGMA (cat # WH0083667M3). La unión a leucina indujo una disminución significativa en la intensidad de la banda correspondiente a Sestrina2 en 50 % o más en la inmunotransferencia con muestras inmunoprecipitadas con el anticuerpo anti-Sestrina2 de CST pero sin cambio en la banda Sestrina2 en la inmunotransferencia con muestras inmunoprecipitadas con el anticuerpo Protein Tech. Esta versión del ensayo también midió una mayor inestabilidad de Sestrina2 inducida por incubación con compuestos. El ensayo se realizó de la misma manera, pero los compuestos que desestabilizaron Sestrina2 (según se midió por ensayo de cambio térmico) dieron como resultado un aumento en la intensidad de la banda de inmunotransferencia correspondiente a Sestrina2 inmunoprecipitado usando el anticuerpo CST.
Este ensayo también se realizó en células humanas cultivadas que sobreexpresaban Sestrina2 N-terminalmente fusionado a una etiqueta Flag. En esta versión del ensayo, el procedimiento permaneció igual, pero la inmunotransferencia se realizó con un anticuerpo anti-Flag de ratón (n° F3165, SIGMA). La disminución en la afinidad del anticuerpo CST sobre la unión de leucina o Y-metilleucina no se observó cuando se realizó un ILBA con una forma mutante puntual de Sestrina2 incapaz de unirse a leucina.
En otra versión del ensayo, las células humanas cultivadas se sometieron a alguna combinación de inanición de aminoácidos durante 1 hora seguido de estimulación con leucina o compuestos. Una hora después de la estimulación, las células se lisaron y se procesaron como se describió anteriormente con la excepción de la etapa de unión a ligando de 1 hora.
El ensayo de unión al ligando indirecto también se realizó en un formato de múltiples pozos utilizando tecnología ALPHAlisa (Perkin Elmer). Esta versión del ensayo requirió anticuerpo anti-Sestrina2 biotinilado, perlas donadoras de estreptavidina (Perkin Elmer) junto con perlas receptoras anti-Flag (Perkin Elmer) para la detección de Flag-Sestrina2 sobreexpresada, o acoplado con anticuerpo anti-Sestrina2 de ratón (SIGMA) y perlas receptoras anti-ratón (Perkin Elmer) para la detección de Sestrina2 endógeno.
El ensayo se realizó como se describió anteriormente, pero con las siguientes modificaciones: para la leucina o porción de unión del compuesto del ensayo, el lisado bruto generado a partir de células que sobreexpresan transitoria o establemente Flag-Sestrina2 humana después de 1 hora de inanición de aminoácidos se diluyó a 0,8 mg/ml de proteína total en tampón de lisis y dispuesta en una placa de múltiples pozos tal como una placa de 96 pozos. Para la detección de Sestrina2 endógeno, el lisado bruto se diluyó a 4 mg/ml de proteína total en tampón de lisis. Se añadió leucina o compuesto a cada pozo y la placa se incubó en hielo o a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación suave. Durante la etapa de unión al ligando, el anticuerpo anti-Sestrina2 biotinilado (CST) se diluyó a 5 nM en tampón de inmunoensayo ALPHAlisa (Perkin Elmer), y 5 nM de anticuerpo anti-Sestrina2 de ratón (SIGMA se combinó con un stock 4x del anti cordón aceptador de ratón (40 g/ml) para ensayos que detectan Sestrina2 endógeno. Para la detección de Flag-Sestrina2, se preparó un stock 4x de perlas receptoras anti-Flag (40 g/ml) en tampón de inmunoensayo. Después de la etapa de unión al ligando, se combinaron 5 j l de lisado con 10 j l del anticuerpo anti-Sestrina2 biotinilado, 12,5 j l del anticuerpo Sestrina2 de ratón/mezcla de esferas receptoras anti­ ratón o perlas receptoras anti-Flag, y 10 j l de tampón de inmunoensayo ALPHAlisa y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Finalmente, se añadieron 12,5 j l de perlas donadoras de estreptavidina (160 jg/ml en tampón de inmunoensayo) durante una hora adicional en la oscuridad antes de leer la placa en un lector de placas Envision.
El ensayo ALPHAlisa también se realizó como se describe, pero con la proteína Sestrina2 purificada a una concentración de reacción final de 3 ng/ml diluida en tampón de inmunoensayo.
Finalmente, la ALPHAlisa se realizó con lisado de células tratadas con leucina o compuesto en condiciones de ausencia de aminoácidos antes de la lisis. El tratamiento basado en células se realizó en una placa de múltiples pozos, y se usaron 15 j l de lisado (1 mg/ml de proteína total) por reacción ALPHAlisa en combinación con 10 j l de anticuerpo biotinilado, 12,5 j l de la mezcla anticuerpo/perla aceptadora y 12,5 j l de la mezcla de perlas donantes de estreptavidina.
El ensayo de unión al ligando indirecto también se realizó con un método basado en la captura tal como un ELISA tipo sándwich tal como se realiza en la técnica. En una versión del ensayo, el ILBA se realizó utilizando la tecnología MULTI-ARRAY® desarrollada por Meso-Scale Discovery (MSD). El sistema MSD se basó en la detección por electroquimioluminiscencia de la unión del anticuerpo al analito. El ILBA se realizó con lisado en bruto que expresaba Sestrina2 endógeno o sobreexpresaba Flag-Sestrina2 y el tratamiento con leucina se realizó in vitro o en células antes de la lisis. Para el ILBA in vitro con Sestrina2 endógeno, se preparó lisado en bruto (0,8 mg/ml de proteína total) y se realizó la unión de leucina de la misma manera descrita para ALPHAlisa ILBA. Una vez completa la unión del ligando, se añadió anticuerpo anti-Sestrina2 biotinilado de CST a cada pozo hasta una concentración final de 0,25 jg/ml y se incubó con agitación suave durante 1 hora a 4 °C. La captura de cada muestra en un pozo de La placa de 96 pozos se logró de una de las siguientes maneras: placas MSD recubiertas con estreptavidina o placas MSD desnudas recubiertas con anticuerpo anti-Sestrina2 de ratón de SIGMA. La captura requirió 25 j l de muestra por pozo seguido de 1 hora de incubación con agitación a 350 rpm. Después de la captura de la muestra, los pozos se lavaron tres veces con salmuera tamponada con Tris con Tween al 0,1 % (TBS-T). Si las muestras se capturaron en la placa recubierta con estreptavidina, entonces se añadió anticuerpo anti-Sestrina2 monoclonal de ratón (SIGMA) a una concentración final de 1 jg/ml durante 1 hora con agitación a 350 rpm. Los pozos se lavaron nuevamente en TBS-T y se añadió anticuerpo SULFO-TAG secundario anti-ratón a una concentración final de 1 jg/ml (MSD) durante una hora con agitación a 350 rpm. Finalmente, los pozos se lavaron tres veces con TBS-T y se añadió Tampón Read 2x (MSD) y la placa se leyó inmediatamente en un instrumento MSD. Si las muestras se capturaron con placas descubiertas recubiertas con el anticuerpo anti-Sestrina2 de ratón, después del lavado, se añadió un anticuerpo SULFO-TAG secundario de estreptavidina (MSD) a una concentración final de 1 jg/ml durante 1 hora con agitación seguida de lavados e incubación con Tampón Read antes del análisis.
En otra versión de este ensayo, lisado bruto que sobreexpresa Flag-Sestrina2 se analizó y capturó o detectó con el anticuerpo anti-Flag monoclonal de ratón (SIGMA) usando el mismo protocolo basado en MSD que se describió anteriormente.
Para todos los ensayos, los compuestos que disminuyeron la señal correspondiente a la inmunorreactividad de Sestrina2 de manera significativa se consideraron miméticos de leucina, mientras que los compuestos que aumentaron la señal de manera significativa se consideraron antagonistas de leucina potenciales.
La Tabla 3 muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención. Los números compuestos corresponden a los números compuestos en las tablas 1 y 2. Los compuestos que tienen una actividad designada como “A” proporcionan un % de actividad con respecto a la leucina de > 40 %, los compuestos que tienen una actividad designada como “B” proporcionan un % de actividad con respecto a la leucina de < 40 %; los compuestos que tienen una actividad designada como “C” proporcionan un % de actividad con respecto a la leucina de entre -40 y 40 %. Los compuestos que tienen una actividad designada como “D” proporcionaron un desplazamiento relativo al control de DMSO de 0,5 a 2 veces, los compuestos que tienen una actividad designada como “E” proporcionaron un desplazamiento relativo a DMSO de 2,1-5 veces, compuestos que tienen una actividad designada como “F” proporcionó un desplazamiento relativo a DMSO de 5,1-10 veces y los compuestos que tienen una actividad designada como “G” proporcionaron un desplazamiento relativo a DMSO de 10,1 a 14 veces, a las concentraciones designadas.
La actividad para el % de actividad relativa al ensayo de leucina se determinó usando el Método de ensayo 1. La actividad para el ensayo de activación de mTORC1 basado en células se determinó usando el Método de ensayo 2.
Tabla 3. Datos de Ensayo para los Compuestos de Ejemplo
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continuación
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La Tabla 4 muestra los com puestos seleccio nado s activos en el ensayo basado en célu las A L P H A L is a (Método 5). Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto en las Tablas 1 y 2. Los com puestos enum erados en Tabla 4 son activadores de m T O R C 1 y tiene una actividad de > 2 v e ce s frente al control de leucina positivo.
Tabla 4. Compuestos de Ejemplo Activos en el ensayo basado en células ALPHALisa
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continuación
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La Tabla 5 muestra los com puestos activos seleccio nados en el ensayo de cam bio térmico (Método 6). Los números de com puesto corresponden a los núm eros de com puesto en las Tablas 1 y 2. Los com puestos enum erados en la Tabla 5 exhiben un cam bio positivo de 2 grados o más.
T l . m E m l A iv n l En m i T rmi
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continuación
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Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un com puesto seleccionado entre:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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4. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable; opcionalmente en combinación con un agente terapéutico adicional; opcionalmente a esto en donde el agente terapéutico adicional es un compuesto antiproliferativo.
5. Un método in vitro para modular la interacción de Sestrina-GATOR2 modulando de este modo selectivamente la actividad de mTORC1 indirectamente en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3.
6. Una com posición de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso para m odular la interacción S e str in a -G A T O R 2 m odulando de este modo selectivam ente la actividad de m T O R C 1 indirectamente, para su uso en el tratamiento de: (i) cáncer seleccionado entre leucem ias, seleccionado entre leucem ia aguda, leucem ia linfocítica aguda, leucem ia m ielocítica aguda, leucem ia m ieloblástica aguda, leucem ia prom ielocítica aguda, leucem ia m ielom onocítica aguda, leucem ia m onocítica aguda, eritroleucem ia aguda, leucem ia crónica, leucem ia m ielocítica crónica, leucem ia linfocítica crónica, policitemia vera, linfoma, seleccionado entre enferm edad de Hodgkin o enferm edad no de Hodgkin, m acroglobulinem ia de W aldenstrom , m ielom a múltiple, enferm edad de las cad en as pesadas, y tum ores sólidos tales como sarcom as y carcinom as, seleccio nados entre fibrosarcom a, m ixosarcom a, liposarcom a, condrosarcom a, sarcom a osteogénico, cordoma, angiosarcom a, endoteliosarcom a, linfangiosarcom a, linfangioendoteliosarcom a, sinoviom a, mesotelioma, tumor de Ewing, leiom iosarcom a, rabdom iosarcom a, carcinom a de colon, cáncer pancreático, cáncer de m am a, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinom a de célu las esca m o sa s, carcinom a de célu las b asales, adenocarcinom a, carcinom a de las glándulas sudoríparas, carcinom a de las glándulas seb áceas, carcinom a papilar, adenocarcinom as papilares, cistoadenocarcinom a, carcinom a medular, carcinom a broncogénico, carcinom a de célu las renales, hepatoma, carcinom a de v ía s biliares, coriocarcinom a, sem inom a, carcinom a embrionario, tumor de W ilm , cá ncer de cuello uterino, cáncer de útero, cá ncer testicular, carcinom a de pulmón, carcinom a microcítico de pulmón, carcinom a de vejiga, carcinom a epitelial, glioma, astrocitoma, m eduloblastom a, craniofaringiom a, ependim om a, pinealoma, hem angioblastom a, neuroma acústico, oligodendroglioma, schw annom a, meningiom a, m elanom a, neuroblastom a y retinoblastoma,
(ii) enferm edades proliferativas se leccio nad as entre obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, alteraciones de la queratinización, trastornos linfoproliferativos en donde dicho trastorno es un trastorno en el que existe una proliferación anóm ala de las célu las del sistem a linfático, artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, restenosis y retinopatía diabética o
(iii) ribosom opatías, se leccio nad as entre anem ia de D iam ond-Blackfan, síndrom e del 5q, síndrom e de Shw achm an-D iam ond, disqueratosis ligada al crom osom a X, hipoplasia de cartílago-cabello, o síndrom e de Tre a ch e r Collins, cohesinopatías, se leccio nad as entre síndrom e de Roberts o síndrom e de Cornelia de Lange, atrofia m uscular, autofagia o depresión.
7. La com posición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la com posición es para su uso para tratar la depresión.
8. Una com posición de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso para tratar un trastorno m ediado por m T O R C 1, en donde el trastorno mediado por m T O R C 1 es:
(i) cáncer seleccionado entre leucem ias, seleccionado entre leucem ia aguda, leucem ia linfocítica aguda, leucem ia m ielocítica aguda, leucem ia m ieloblástica aguda, leucem ia prom ielocítica aguda, leucem ia m ielom onocítica aguda, leucem ia m onocítica aguda, eritroleucem ia aguda, leucem ia crónica, leucem ia m ielocítica crónica, leucem ia linfocítica crónica, policitemia vera, linfoma, seleccionado entre enferm edad de Hodgkin o enferm edad no de Hodgkin, m acroglobulinem ia de W aldenstrom , m ielom a múltiple, enferm edad de las cad en as pesadas, y tum ores sólidos tales como sarcom as y carcinom as, seleccio nados entre fibrosarcom a, m ixosarcom a, liposarcom a, condrosarcom a, sarcom a osteogénico, cordoma, angiosarcom a, endoteliosarcom a, linfangiosarcom a, linfangioendoteliosarcom a, sinoviom a, mesotelioma, tumor de Ewing, leiom iosarcom a, rabdom iosarcom a, carcinom a de colon, cáncer pancreático, cáncer de m am a, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinom a de célu las esca m o sa s, carcinom a de célu las b asales, adenocarcinom a, carcinom a de las glándulas sudoríparas, carcinom a de las glándulas seb áceas, carcinom a papilar, adenocarcinom as papilares, cistoadenocarcinom a, carcinom a medular, carcinom a broncogénico, carcinom a de célu las renales, hepatoma, carcinom a de v ía s biliares, coriocarcinom a, sem inom a, carcinom a embrionario, tumor de W ilm , cá ncer de cuello uterino, cáncer de útero, cá ncer testicular, carcinom a de pulmón, carcinom a m icrocítico de pulmón, carcinom a de vejiga, carcinom a epitelial, glioma, astrocitoma, m eduloblastom a, craniofaringiom a, ependim om a, pinealoma, hem angioblastom a, neuroma acústico, oligodendroglioma, schw annom a, meningiom a, m elanom a, neuroblastom a y retinoblastoma,
(ii) enferm edades proliferativas se leccio nad as entre obesidad, hiperplasia prostática benigna, psoriasis, alteraciones de la queratinización, trastornos linfoproliferativos en donde dicho trastorno es un trastorno en el que existe una proliferación anóm ala de las célu las del sistem a linfático, artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, restenosis y retinopatía diabética, o
(iii) ribosom opatías, se leccio nad as entre anem ia de D iam ond-Blackfan, síndrom e del 5q, síndrom e de Shw achm an-D iam ond, disqueratosis ligada al crom osom a X, hipoplasia de cartílago-cabello, o síndrom e de Tre a ch e r Collins, cohesinopatías, se leccio nad as entre síndrom e de Roberts o síndrom e de Cornelia de Lange, atrofia m uscular, autofagia o depresión.
9. La com posición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el trastorno es depresión.
10. La com posición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho com puesto es:
Figure imgf000122_0001
11. La com posición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho com puesto es:
Figure imgf000122_0002
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