TW202535872A - 四氫異喹啉異雙功能ｂｃｌ－ｘｌ降解劑 - Google Patents
四氫異喹啉異雙功能ｂｃｌ－ｘｌ降解劑Info
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- TW202535872A TW202535872A TW113142600A TW113142600A TW202535872A TW 202535872 A TW202535872 A TW 202535872A TW 113142600 A TW113142600 A TW 113142600A TW 113142600 A TW113142600 A TW 113142600A TW 202535872 A TW202535872 A TW 202535872A
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- alkyl
- compound
- cancer
- group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本揭露提供式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其誘導BCL-X
L蛋白質之降解。此等化合物可用於例如治療對象（例如人類）的癌症。本揭露亦提供組成物，其包含本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及使用及製造彼之方法。
Description
本揭露提供式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其誘導BCL-X
L蛋白質之降解。此等化合物可用於例如治療對象（例如人類）的癌症。本揭露亦提供組成物，其包含式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及使用及製造彼之方法。
BCL-2蛋白質家族涉及細胞凋亡之調節且包括促細胞凋亡、促存活、及僅BH3之蛋白質。在高水準下，僅BH3蛋白質與BCL-2家族之促細胞凋亡及促存活成員之結合的平衡可判定細胞是否將經歷細胞凋亡。由
BCL2L1基因編碼之蛋白質BCL-X
L係BCL-2家族之促存活成員。在許多癌症中，所欲的是起始腫瘤細胞的細胞凋亡，此可藉由降低可用於競爭僅BH3蛋白質結合之促存活蛋白質（例如BCL-X
L）的量來達成。
本揭露提供式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其誘導BCL-X
L蛋白質之降解。此等化合物可用於例如治療對象（例如人類）的癌症。本揭露亦提供組成物，其包含式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物，以及使用及製造彼之方法。
本文提供式(
I)之化合物：
式(
I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與
L之附接點；
L係–(
L
A )
n1 –，其中：
n1係4至10之整數，
一個
L
A 係
L
A4 ，
0至3個
L
A 係獨立地選擇的
L
A3 ，且
各剩餘
L
A 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
L
A3 獨立地選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-N(
R
b )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
L
A4 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)C
3-12伸環烷基或4至15員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；及
(b)伸苯基或5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與
L之附接點；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及– (C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| (A1) | ( A2) |
本文亦提供式(
II)之化合物：
式(
II)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
g 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與–(
L
A3a )
a3a -之附接點；
L
A3a 選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
a3a係0或1；
各
L
A1a 、
L
A1b 、及
L
A1c 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
a1a、
a1b、及
a1c各自獨立地係0、1、或2；
L
A4a 及
L
A4b 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-8伸環烷基及4至12員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；
其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
d1 係-H或C
1-3烷基；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與–N(
R
d1 )-之附接點；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| ( A1) | ( A2) |
本文亦提供醫藥組成物，其包含式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
本文提供用於治療有需要之對象的癌症之方法，該方法包含向對象投予治療有效量的式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
本文亦提供一種與式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽非共價結合之BCL-X
L蛋白質。
本文亦提供一種三元複合物，其包含BCL-X
L蛋白質、式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及CRBN蛋白質、或其部分。
為便於理解本文所闡述之揭示內容，提供許多額外用語。一般而言，本文所使用之命名法及所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用之命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學用語一般具有與本揭露所屬領域中具有通常知識者通常所理解者相同的含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用的方式併入本文中。在本揭露與以引用方式併入本文中之任何內容衝突之情況下，以本揭露為準。
本發明之一或多個實施例的詳情闡述於附圖及以下實施方式中。本發明之其他特徵及優勢將自本說明書及附圖以及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交互參照
本申請案主張美國臨時申請案序號63/547,656（於2023年11月7日申請）、63/641,308（於2024年5月1日申請）、及63/704,392（於2024年10月7日申請）之優先權。
本揭露提供式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其誘導BCL-X
L（在本文中亦稱為Bcl-xL）蛋白質之降解。此等化合物可用於例如治療癌症。本揭露亦提供組成物，其包含式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物，以及使用及製造彼之方法。
在不受任何特定理論束縛之前提下，據信在健康細胞中，促細胞凋亡效應物諸如BAX及BAK可在胞質液與粒線體外膜(MOM)之間移動，在粒線體外膜上的電壓依賴性陰離子通道2 (VDAC2)可作為受體。促存活BCL-2家族成員（例如BCL-2、BCL-X
L、及MCL-1）可將BAX逆轉位回到胞質液。僅BH3蛋白質（例如BIM）可接合促細胞凋亡效應物（例如BAX或BAK）上之後部位點並釋放效應物之C端跨膜域(α9)，從而能夠與MOM結合。BIM與BAX或BAK之典型BH3結合溝的結合釋放BAX或BAK之N端及α1，且「閂鎖」結構域之後續展開自BH3結合溝釋放BIM。若促存活BCL-2家族成員接著結合至BAX或BAK，則細胞凋亡傳訊通常停止。然而，若允許BAX或BAK二聚化，接著寡聚化，則可通透化MOM，導致細胞凋亡。
有時認為大量的促存活BCL-2家族成員「引發」細胞死亡（例如經由細胞毒性療法，包括BH3擬似物）。據信致癌性突變及壓力可造成僅BH3蛋白質之上調，因此對促存活BCL-2家族蛋白質上調之癌細胞施加選擇性壓力。因此，隨著周圍的僅BH3蛋白質越多，據信細胞對BCL-2家族平衡之進一步操作更加敏感。參見例如Adams and Cory,
Cell Death & Differentiation25.1 (
2018): 27-36, doi: 10.1038/cdd.2017.161。
誘導目標蛋白質降解之化合物有時稱為異雙功能化合物、PROTAC、或降解劑。此類化合物通常包括結合至目標蛋白質之部份及結合至泛素E3接合酶（有時候稱為E3接合酶或簡稱為E3）之部份，此二部份可選地藉由連接子分離。為了誘導降解，據信異雙功能化合物誘導在目標蛋白質、化合物、與E3接合酶之間形成三元複合物。接著在三元複合物形成後，目標蛋白質經泛素化且經泛素化之目標蛋白質被蛋白酶體降解。數種E3接合酶已用來作為異雙功能降解劑之夥伴E3接合酶。在本文中使用塞勒布隆(cereblon) (CRBN) E3接合酶（在本文中亦稱為CRBN蛋白質）。
用於目標蛋白質之降解方法相較於例如目標蛋白質之小分子抑制可具有潛在優點。一個潛在優點在於異雙功能化合物之效應的持續時間通常是基於目標蛋白質的重新合成速率。另一個潛在優點在於，據信許多異雙功能化合物係自經泛素化之目標蛋白質-E3接合酶複合物釋放且可用於形成進一步三元複合物；此有時被稱為異雙功能化合物之「催化」周轉。在一些情況下，目標蛋白質之降解亦可優於小分子抑制，因為降解可損害目標蛋白質之支架功能，而小分子可能不會。大致上也認為，為了形成三元複合物，並不總是需要對目標蛋白質之高親和力。
異雙功能化合物進一步描述於例如國際專利公開號WO 2017/184995；WO 2019/144117；WO 2020/163823；WO 2021/078301；WO 2021/146536；WO 2021/007307；WO 2021/222114；WO 2022/169780；WO 2023/044046；WO 2023/185986；WO 2024/027706；WO 2024/179577；WO 2024/169976；WO 2024/078581；WO 2024/077023；WO 2024/067818；WO 2024/051741；WO 2024/012449；WO 2024/012557；Chamberlain and Hamann,
Nature Chemical Biology15.10 (2019): 937-944, doi: 10.1038/s41589-019-0362-y；Li and Song,
Journal of Hematology & Oncology13 (2020): 1-14, doi: 10.1186/s13045-020-00885-3；Wu, et al.
Nature Structural & Molecular Biology27.7 (2020): 605-614, doi: 10.1038/s41594-020-0438-0；Dong, et al.,
Journal of Medicinal Chemistry64.15 (2021): 10606-10620, doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00895；Yang, et al.,
Targeted Oncology16.1 (2021): 1-12, doi: 10.1007/s11523-020-00782-2；Lv, et al.,
Nature Communications12.1 (2021): 6896, doi: 10.1038/s41467-021-27210-x。
化合物實施例
本文提供式(
I)之化合物
式(
I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與
L之附接點；
L係–(
L
A )
n1 –，其中：
n1係4至10之整數，
一個
L
A 係
L
A4 ，
0至3個
L
A 係獨立地選擇的
L
A3 ，且
各剩餘
L
A 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
L
A3 獨立地選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-N(
R
b )-、-O-、-S(O)
0-2-、及-C(=O)-；
L
A4 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)C
3-12伸環烷基或4至15員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；及
(b)伸苯基或5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與
L之附接點；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)-CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)-C(=O)C
1-6烷基；
(h)-C(=O)OC
1-6烷基；
(i)-C(=O)N(
R
f )
2；
(j)-S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| ( A1) | ( A2) |
在式(
I)之一些實施例中，
Z
1 係N。
在式(
I)之一些實施例中，
Z
1 係CH。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係(
A1)。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係(
A2)。
在式(
I)之一些實施例中，
m2係1。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係
。
在式(
I)之一些實施例中，
R
2 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如，可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。例如，
R
2 可為CH
3。例如，
R
2 可為CF
3。在式(
I)之一些實施例中，
R
2 係-F。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係：
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係：
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係：
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 A係：
。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數（例如5、6、7、或8）。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-(
L
A3 )
0-1-(
L
A1 )
0-5-(
L
A4 )-(
L
A1 )
0-5-(
L
A3 )
0-2-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L選自由以下所組成之群組：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-O-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-N(
R
d1 )-
bb ；及
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-4-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-O-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
在式(
I)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-N(
R
d2 )-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d2 係H或C
1-3烷基。例如，
R
d2 可為H或甲基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
在式(
I)之一些實施例中，各
R
L4 係獨立地選擇的
R
a 。
在式(
I)之一些實施例中，各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係
。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。例如，
L
A4 可為
。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之橋接或稠合雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，各
L
A1 係CH
2。
在式(
I)之一些實施例中，一個
L
A1 係CH
R
L 或C(
R
L )
2，其中各
R
L 獨立地係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1 係CH
2。例如，一個
L
A1 可為CHMe；且各剩餘
L
A1 可為CH
2。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
。
在式(
I)之一些實施例中，
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基。
在式(
I)之一些實施例中，
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如，可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。例如，
R
Ya 可為甲基。
在式(
I)之一些實施例中，各
R
Yb 係獨立地選擇的
R
a 。
在式(
I)之一些實施例中，各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
I)之一些實施例中，各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、OMe、CH
3、CHF
2、CH
2F、及CF
3。
在式(
I)之一些實施例中，至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
在式(
I)之一些實施例中，
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）；及
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，當
環 C係
時，
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如甲氧基）。
在一些實施例中，式(
I)之化合物係式(
I-1)或(
I-2)之化合物：
式(
I-1)
式(
I-2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
m2係0或1；
各
L
A3a 及
L
A3b 係獨立地選擇的
L
A3 ；
a3a係0或1；
a3b係0、1、或2；
各
L
A1a 及
L
A1b 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a及
a1b獨立地係0至4之整數；
前提是：
a3a+
a1a+
a1b+
a3b係4至8；及
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
在一些實施例中，化合物係式(
I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）；及
(
4)
a3a係1，且
L
A3a 係-N(H)-或-N(C
1-3烷基)-。
在一些實施例中，化合物係式(
I-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3；及
(
5)
a3a係1，且
L
A3a 係-N(H)-或-N(C
1-3烷基)-。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-a1)或(
I-a2)之化合物：
式(
I-a1)
式(
I-a2)
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-b1)或(
I-b2)之化合物：
式(
I-b1)
式(
I-b2)
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-b3)或(
I-b4)之化合物：
式(
I-b3)
式(
I-b4)
或其醫藥上可接受之鹽。
在式(
I-b1)或(
I-b2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在一些實施例中，化合物係式(
I-b2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物係式(
I-b3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物係式(
I-b4)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係式(
I-b1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0或1。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-c1)或(
I-c2)之化合物：
式(
I-c1)
式(
I-c2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
I-c1)或(
I-c2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在式(
I-c1)或(
I-c2)之一些實施例中，
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0、1、或2。
在式(
I-c1)或(
I-c2)之一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-d1)或(
I-d2)之化合物：
式(
I-d1)
式(
I-d2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在式(
I-d1)或(
I-d2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在一些實施例中，化合物係式(
I-d1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
在一些實施例中，化合物係式(
I-d2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在式(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b3)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)之一些實施例中，
a1b係1；且
L
A1b 係-CH
2-。
在式(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b3)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)之一些實施例中，
a3a係1；
L
A3a 係-O-；
a3b係2；且–(
L
A3b )
a3b -係以氮原子附接至
環 C之-C(=O)NH-。
在式(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b3)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)之一些實施例中，
a3a係1；
L
A3a 係-N(
R
d2 )-，其中
R
d2 係-H或C
1-3烷基；
a3b係2；且–(
L
A3b )
a3b -係以氮原子附接至
環 C之-C(=O)NH-。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-e1)或(
I-e2)之化合物：
式(
I-e1)
式(
I-e2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
在一些實施例中，化合物係式(
I-e1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
3)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；及
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
在一些實施例中，化合物係式(
I-e2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；及
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物係式(
I-e3)或(
I-e4)之化合物：
式(
I-e3)
式(
I-e4)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；
R
2 係CH
3、CF
3、或-F；及
R
d2 係H或C
1-3烷基（例如H或甲基）。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物（例如式(
I-a1)或(
I-a2)）係式(
I-f1)或(
I-f2)之化合物：
式(
I-f1)
式(
I-f2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物（例如式(
I-b1)或(
I-b2)）係式(
I-g1)或(
I-g2)之化合物：
式(
I-g1)
式(
I-g2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
在式(
I-g1)或(
I-g2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在一些實施例中，化合物係式(
I-g2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係式(
I-g1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0或1。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物（例如式(
I-b3)或(
I-b4)）係式(
I-g3)或(
I-g4)之化合物：
式(
I-g3)
式(
I-g4)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；及
m2係0或1。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物（例如式(
I-c1)或(
I-c2)）係式(
I-h1)或(
I-h2)之化合物：
式(
I-h1)
式(
I-h2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；及
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
I-h1)或(
I-h2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在式(
I-h1)或(
I-h2)之一些實施例中，
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0、1、或2。
在式(
I-h1)或(
I-h2)之一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基。例如，
R
Yb 可為OMe。
在一些實施例中，式(
I-1)或(
I-2)之化合物（例如式(
I-d1)或(
I-d2)）係式(
I-i1)或(
I-i2)之化合物：
式(
I-i1)
式(
I-i2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
在式(
I-i1)或(
I-i2)之一些實施例中，化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在一些實施例中，化合物係式(
I-i1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
在一些實施例中，化合物係式(
I-i2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(
I-1)（例如，式(
I-d1)）之化合物係式(
I-i3)之化合物：
式(
I-i3)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
在式(
I-i3)之一些實施例中，
c1係0。在式(
I-i3)之一些實施例中，
R
Ya 係甲基。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
a1a係0或1。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
a1a係2、3、或4（例如2或3）。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，各
L
A1a 係CH
2。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，一個
L
A1a 係CH
R
L ，其中
R
L 係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1a 係CH
2。例如，一個
L
A1a 可為CHMe；且各剩餘
L
A1a 可為CH
2。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）；且
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
R
L4 係可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基，且其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-h2)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在(
I-a1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-a2)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
m2係1；且
R
2 係CF
3。
在(
I-a1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
部份係
；及
該
部份係
。
在(
I-a1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
m2係1；且
R
2 係CH
3。
在(
I-a1)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-a2)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
部份係
；及
該
部份係
。
在(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
Z
1 係CH。
在(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，
Z
1 係N。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、
(I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，各
R
Yb 係獨立地選擇的
R
a 。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、(
I-i3)、
(I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)之一些實施例中，各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。例如，各
R
Yb 可獨立地選自由以下所組成之群組：-F、OMe、CH
3、CHF
2、CH
2F、及CF
3。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-i1)、(
I-i3)、
(I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-i2)之一些實施例中，
c1係1。在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-i1)、(
I-i3)、
(I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-i2)之一些實施例中，
c1係0。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、或(
I-d2)之一些實施例中，
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；且
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點。在一些實施例中，
R
Ya 係甲基。
在(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-i1)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-i2)之一些實施例中，
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，
R
Ya 係甲基。
在(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-d1)、(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、或(
I-d2)之一些實施例中，
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；及
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點。在一些實施例中，
R
Ya 係甲基。在一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基。在一些實施例中，
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、CH
3、及OMe。例如，
R
Yb 可為OMe。
在(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-i1)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、或(
I-i2)之一些實施例中，
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。在一些實施例中，
R
Ya 係甲基。在一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基。在一些實施例中，
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、CH
3、及OMe。例如，
R
Yb 可為OMe。
在式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））之一些實施例中，
R
1 係C(O)OH。
在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））之化合物選自由以下所組成之群組：
表 C1所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
表 C1
| 編號 | 化合物結構 |
| 101 | |
| 103 | |
| 104 | |
| 105 | |
| 106 | |
| 107 | |
| 108 | |
| 109 | |
| 112 | |
| 113 | |
| 114 | |
| 115 | |
| 116 | |
| 117 | |
| 118 | |
| 119 | |
| 120 | |
| 121 | |
| 122 | |
| 123 | |
| 124 | |
| 125 | |
| 126 | |
| 127 | |
| 128 | |
| 129 | |
| 130 | |
| 130a | |
| 130b | |
| 131 | |
| 132 | |
| 133 | |
| 133a | |
| 133b | |
| 134 | |
| 135 | |
| 136 | |
| 137 | |
| 138 | |
| 138a | |
| 138b | |
| 139 | |
| 140 | |
| 140a | |
| 140b | |
| 141 | |
| 142 | |
| 143 | |
| 144 | |
| 145 | |
| 146 | |
| 147 | |
| 148 | |
| 149 | |
| 150 | |
| 151 | |
| 152 | |
| 153 | |
| 154 | |
| 155 | |
| 156 | |
| 157 | |
| 158 | |
| 159 | |
| 160 | |
| 161 | |
| 162 | |
| 163 | |
| 164 | |
| 165 | |
| 166 | |
| 167 | |
| 168 | |
| 169 | |
| 170 | |
| 171 | |
| 172 | |
| 173 | |
| 173a | |
| 174 | |
| 174a | |
| 175 | |
| 175a | |
| 176 | |
| 176a | |
| 177 | |
| 178 | |
| 179 | |
| 180 | |
| 181 | |
| 182 | |
| 183 | |
| 184 | |
| 185 | |
| 186 | |
| 187 | |
| 188 | |
| 189 | |
| 190 | |
| 191 | |
| 192 | |
| 193 | |
| 194 | |
| 195 | |
| 196 | |
| 197 | |
| 198 | |
| 199 | |
| 200 | |
| 201 | |
| 202 | |
| 203 | |
| 204 | |
| 205 | |
| 206 | |
| 207 | |
| 208 | |
| 208a | |
| 208b | |
| 208c | |
| 208d | |
| 209 | |
| 209a | |
| 209b | |
| 209c | |
| 209d | |
| 210 | |
| 210a | |
| 210b | |
| 210c | |
| 210d | |
| 211 | |
| 212 | |
| 213 | |
| 214 | |
| 215 | |
| 215a | |
| 215b | |
| 215c | |
| 215d | |
| 216 | |
| 216a | |
| 216b | |
| 216c | |
| 216d | |
| 217 | |
| 218 | |
| 219 | |
| 219a | |
| 219b | |
| 219c | |
| 219d | |
| 220 | |
| 221 | |
| 222 | |
| 223 | |
| 223a | |
| 223b | |
| 224 | |
| 224a | |
| 224b | |
| 225 | |
| 225a | |
| 225b |
註：對於
表 C1中之化合物，當結構式中之立體異構源中心係以「
or1」表示時，該立體異構源中心已經解析，但尚未判定該立體異構源中心的組態。例如，結構
表示(
R)-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇或(
S)-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇。例如，結構
表示(
R)-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇或(
S)-2-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇。
在一些實施例中，式(
I)之化合物選自由以下所組成之群組：
或其醫藥上可接受之鹽。
| 113 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸 |
| 133a | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)-3-(4-(((2 R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 133b | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)-3-(4-(((2 S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 154 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸 |
| 163 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸 |
| 164 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 165 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 166 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 169 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 181 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸 |
| 184 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸 |
| 188 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 190 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 192 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 194 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 202 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸 |
| 204 | 6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1 H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸 |
| 207 | 6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1 H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸 |
在一些實施例中，式(
I)之化合物選自由以下所示之化合物所組成之群組：美國臨時申請案序號63/547,656（於2023年11月7日申請）中之
表 C1；美國臨時申請案序號63/641,308（於2024年5月1日申請）中之
表 C1；及美國臨時申請案序號63/704,392（於2024年10月7日申請）中之
表 C1；
表 C1之各者全文以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，式(
I)之化合物係如國際專利申請案號PCT/US2023/021010之除
表 C1、
C2、及/或
C3所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
在一些實施例中，式(
I)之化合物係除
表 R1所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
表 R1
| 編號 | 化合物結構 |
| R101 | |
| R103 | |
| R104 | |
| R105 | |
| R106 | |
| R107 | |
| R116 | |
| R116a | |
| R117 | |
| R117a | |
| R119 | |
| R120 | |
| R121 | |
| R122 | |
| R123 | |
| R124 | |
| R124a | |
| R125 | |
| R125a | |
| R126 | |
| R127 | |
| R128 | |
| R129 | |
| R130 | |
| R131 | |
| R131a | |
| R132 | |
| R133 | |
| R136 | |
| R137 | |
| R139 | |
| R156 | |
| R158 | |
| R159 | |
| R159a | |
| R160 | |
| R160a | |
| R160b | |
| R162 | |
| R162a | |
| R162b | |
| R164 | |
| R164a | |
| R164b | |
| R165 | |
| R166 | |
| R167 | |
| R167a | |
| R167b | |
| R169 | |
| R169a | |
| R169b | |
| R170 | |
| R172 | |
| R173 | |
| R173a | |
| R173b | |
| R177 | |
| R177a | |
| R180 | |
| R180a | |
| R180b | |
| R181 | |
| R184 | |
| R186 | |
| R186a | |
| R186b | |
| R187 | |
| R187a | |
| R187b | |
| R193 | |
| R193a | |
| R193b | |
| R196 | |
| R197 | |
| R197a | |
| R197b | |
| R202 | |
| R202a | |
| R202b | |
| R203 | |
| R205 | |
| R206 | |
| R207 | |
| R207a | |
| R207b | |
| R209 | |
| R209a | |
| R210 | |
| R210a | |
| R210b | |
| R213 | |
| R216 | |
| R216a | |
| R216b | |
| R217 | |
| R218 | |
| R218a | |
| R218b | |
| R219 | |
| R219a | |
| R219b | |
| R222 | |
| R226 | |
| R229 | |
| R231 | |
| R231a | |
| R231b | |
| R236 | |
| R240 | |
| R240a | |
| R240b | |
| R242 | |
| R243 | |
| R245 | |
| R245a | |
| R245b | |
| R246 | |
| R246a | |
| R246b | |
| R262 | |
| R262a | |
| R262b | |
| R263 | |
| R263a | |
| R263b | |
| R264 | |
| R265 | |
| R266 | |
| R266a | |
| R266b | |
| R267 | |
| R268 | |
| R268a | |
| R268b | |
| R271 | |
| R271a | |
| R271b | |
| R272 | |
| R272a | |
| R272b | |
| R276 | |
| R276a | |
| R276b | |
| R277 | |
| R280 | |
| R286 | |
| R289 | |
| R289a | |
| R289b | |
| R290 | |
| R291 | |
| R292 | |
| R294 | |
| R295 | |
| R302 | |
| R303 | |
| R304 | |
| R305 | |
| R309 | |
| R313 | |
| R314 | |
| R317 | |
| R343 | |
| R343a | |
| R343b | |
| R343c | |
| R343d | |
| R344 | |
| R344a | |
| R344b | |
| R344c | |
| R344d | |
| R355 | |
| R356 | |
| R357 |
本文亦提供式(
II)之化合物
式(
II)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
g 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與–(
L
A3a )
a3a -之附接點；
L
A3a 選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
a3a係0或1；
各
L
A1a 、
L
A1b 、及
L
A1c 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
a1a、
a1b、及
a1c各自獨立地係0、1、或2；
L
A4a 及
L
A4b 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-8伸環烷基及4至12員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；
其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
d1 係-H或C
1-3烷基；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與–N(
R
d1 )-之附接點；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| (A1) | (A2) |
在式(
II)之一些實施例中，
Z
1 係CH。
在式(
II)之一些實施例中，
環 A係
或
。
在式(
II)之一些實施例中，
環 A係
或
。
在式(
II)之一些實施例中，
a3a係1。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A3a 係-O-。
在式(
II)之一些實施例中，
a1a係1。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
II)之一些實施例中，
a1c係0或1。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A1c 係-CH
2-。
在式(
II)之一些實施例中，
a1b係1。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A1b 係-CH
2-。
在式(
II)之一些實施例中，
R
d1 係-H。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。在一些實施例中，
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A4a 係可選地經1至2個
R
L4 取代之C
3-6伸環烷基。
在式(
II)之一些實施例中，各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A4b 係
，其中
bb 表示與–(
L
A1b )
a1b -之附接點。
在式(
II)之一些實施例中，
L
A4a 係
。
在式(
II)之一些實施例中，
環 C係
。
在式(
II)之一些實施例中，
c1係0。
在式(
II)之一些實施例中，
R
Ya 係可選地經1至3個-F取代之C
1-6烷基。例如，
R
Ya 可為甲基。
在式(
II)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OH。
在一些實施例中，式(
II)之化合物係式(
II-a1)或(
II-a2)之化合物：
式(
II-a1)
式(
II-a2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 係CH或N；
L
A3a 選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-及-O-；
各
L
A1a 及
L
A1c 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；
a1a及
a1c各自獨立地係0、1、或2；
L
A4a 係可選地經1至2個
R
L4 取代之C
3-6伸環烷基；
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基；及
各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
a1a係1；且
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
a1c係0或1。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
L
A1c 係-CH
2-。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
L
A4a 係
；且
L
A4b 係
，其中
bb 表示與
之附接點。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
c1係0；且
R
Ya 係C
1-3烷基（例如甲基）。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
m2係1；且
R
2 係CH
3或CF
3。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
Z
1 係CH。
在式(
II-a1)或(
II-a2)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OH。
在一些實施例中，式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）之化合物選自由以下所組成之群組：
表 C2所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
表 C2
| 編號 | 化合物結構 |
| 1001 | |
| 1001a | |
| 1001b | |
| 1001c | |
| 1001d | |
| 1002 | |
| 1002a | |
| 1002b | |
| 1002c | |
| 1002d | |
| 1003 | |
| 1003a | |
| 1003b | |
| 1003c | |
| 1003d | |
| 1004 | |
| 1004a | |
| 1004b | |
| 1004c | |
| 1004d |
本文亦提供式(
A)之化合物：
式(
A)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 、
Z
2 、及
Z
3 獨立地選自由以下所組成之群組：CH、C
R
4 、及N（例如CH）；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
(d)-P(=O)(OH)
2；及
(e)-P(=O)(OC
1-6烷基)
2，其中該C
1-6烷基之各者可選地經1至3個
R
c 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：C
4-10伸環烷基、C
6-10伸芳基、及5至10員雜伸芳基，其各自可選地經1至2個
R
2 取代；
環 B選自由以下所組成之群組：C
6-10芳基及5至10員雜芳基，其各自可選地經1至3個
R
3 取代；
各
R
2 、
R
3 、及
R
4 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
L係–(
L
A )
n1 –，其中：
n1係4至10之整數，
一個
L
A 係
L
A4 ，
0至3個
L
A 係獨立地選擇的
L
A3 ，且
各剩餘
L
A 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
L
A3 獨立地選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-N(
R
b )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
L
A4 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)C
3-12伸環烷基或4至15員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；及
(b)伸苯基或5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
環 C選自由以下所組成之群組：伸苯基及5至15員雜伸芳基，其各自可選地經1至4個
R
Yb 取代；
各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
a 及
R
b ；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)-CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)-C(=O)C
1-6烷基；
(h)-C(=O)OC
1-6烷基；
(i)-C(=O)N(
R
f )
2；
(j)-S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
A)之一些實施例中，
Z
1 係CH或N。
在式(
A)之一些實施例中，
Z
2 係CH。
在式(
A)之一些實施例中，
Z
3 係CH。
在式(
A)之一些實施例中，
環 B係可選地經1至2個
R
3 取代之
（例如
環 B係
）。
在式(
A)之一些實施例中，
環 B係可選地經1至2個
R
3 取代之苯基（例如
環 B係苯基）。
在式(
A)之一些實施例中，
環 B係可選地經1至2個
R
3 取代之5至6員雜芳基。
在式(
A)之一些實施例中，
環 A選自由以下所組成之群組：C
6-10伸環烷基（例如伸環己基）、伸苯基、及5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至2個
R
2 取代。在式(
A)之一些實施例中，
環 A係可選地經1至2個
R
2 取代之伸苯基。在式(
A)之一些實施例中，
環 A係如本文中之式(
I)所定義。
在式(
A)之一些實施例中，
R
1 係
-C(O)OH。
在式(
A)之一些實施例中，
R
1 係
-C(O)O
t Bu。
在式(
A)之一些實施例中，
R
1 係-P(=O)(OH)
2。
在式(
A)之一些實施例中，
環 C係如本文中之式(
I)所定義。
在式(
A)之一些實施例中，
環 C係可選地經1至3個
R
Yb 取代之9至15員（例如9員）雜伸芳基。在一些實施例中，各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、
、
、及
，其中
yy 表示與
L之附接點；
R
Ya 係-H或可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
c1係0、1、或2；且各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基（例如，各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-OMe、-CH
3、-CHF
2、-CH
2F、及-CF
3）。在一些實施例中，
R
Ya 係-H或甲基。
在式(
A)之一些實施例中，
L係如本文中之式(
I)所定義。
在式(
A)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L選自由以下所組成之群組：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-O-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-N(
R
d1 )-
bb ；及
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-4-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係-H或C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係-H或C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-O-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
在式(
A)之一些實施例中，
n1係5至9之整數；且
L係：
-N(
R
d2 )-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d2 係-H或C
1-3烷基。例如，
R
d2 可為-H或甲基。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
在式(
A)之一些實施例中，各
R
L4 係獨立地選擇的
R
a 。
在式(
A)之一些實施例中，各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係
。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 選自由以下所組成之群組：
及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。例如，
L
A4 可為
在式(
A)之一些實施例中，
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之橋接或稠合雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-CN、-OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
在式(
A)之一些實施例中，各
L
A1 係-CH
2-。
在式(
A)之一些實施例中，一個
L
A1 係-CH
R
L -或-C(
R
L )
2-，其中各
R
L 獨立地係-F或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1 係-CH
2-。例如，一個
L
A1 可為-CHMe-；且各剩餘
L
A1 可為-CH
2-。
在一些實施例中，式(
A)之化合物選自由以下所組成之群組：
表 C3所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
表 C3
| 編號 | 化合物結構 |
| 2001 | |
| 2001a | |
| 2002 | |
| 2003 |
式(
I)、(
II)、或(
A)化合物之某些實例係使用涉及解析（多種）立體異構混合物之方法（例如，立體異構物之SFC分離）合成。在
表 C1、
C2、或
C3中，此等化合物的經解析之立體異構源中心以「
or1」或「
or2」增強立體化學符號標記。在一些情況下，在合成之最後步驟期間進行立體異構物解析，藉此提供式(
I)、(
II)、或(
A)化合物之個別立體異構物。替代地，在一些其他情況下，解析係在中間物或起始材料上進行，其中中間物或起始材料之成分立體異構物之各者可分開進行合成之後續步驟，以提供作為分開的立體異構物之各別式(
I)、(
II)、或(
A)化合物。解析方法及經解析之中間物與式(
I)、(
II)、或(
A)化合物之間的相關性揭示於本文之實例中。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在任一立體異構物解析方法下，提供在經解析之立體異構源中心具有(
R)-及(
S)-組態之立體異構物。參見
表 C4，其中
表 C1、
C2、及
C3化合物之立體異構物含有
or1符號者係以非立體異構源形式提供，隨後為具有
(R)-及
(S)-組態之各別立體異構物。
表 C4
| 編號 | 化合物結構 |
| 130 | |
| 133 | |
| 138 | |
| 140 | |
| 223 | |
| 224 | |
| 225 | |
| 1001 | |
| 1002 | |
| 1003 | |
| 1004 | |
在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於1 µM（例如小於750 nM、小於500 nM、或小於200 nM）之EC
50減少表現BCL-X
L蛋白質之細胞系的細胞存活性。在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物以小於200 nM（例如小於150 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM）之EC
50減少表現BCL-X
L蛋白質之細胞系的細胞存活性。例如，化合物可以介於0.1 nM至100 nM、介於0.1 nM至50 nM、介於1 nM至50 nM、介於1 nM至20 nM、或介於0.1 nM至1 nM之EC
50減少表現BCL-X
L蛋白質之細胞系的細胞存活性。
在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於1 µM（例如小於750 nM、小於500 nM、或小於200 nM）之DC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於200 nM（例如小於150 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM）之DC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。例如，化合物可以介於0.1 nM至100 nM、介於0.1 nM至50 nM、介於1 nM至50 nM、介於1 nM至20 nM、或介於0.1 nM至1 nM之DC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。
在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於1 µM（例如小於750 nM、小於500 nM、或小於200 nM）之EC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於200 nM（例如小於150 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM）之EC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。例如，化合物可以介於0.1 nM至100 nM、介於0.1 nM至50 nM、介於1 nM至50 nM、介於1 nM至20 nM、或介於0.1 nM至1 nM之EC
50誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。
在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於70%（例如小於50%、小於30%、小於20%、或小於10%）之Y
min誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於50%（例如小於40%、小於30%、小於20%、小於10%、或小於5%）之Y
min誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。在一些實施例中，式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以小於30%（例如小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、或小於5%）之Y
min誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。例如，化合物可以約1%至約70%（例如約5%至約50%或約10%至約30%）之Y
min誘導表現BCL-X
L蛋白質之細胞系中BCL-X
L蛋白質的降解。
本文亦提供一種與式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽非共價結合之BCL-X
L蛋白質。
本文亦提供一種三元複合物，其包含BCL-X
L蛋白質、式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及CRBN蛋白質、或其部分。
化學定義
術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
用語「側氧基」係指二價雙鍵氧原子（亦即，「=O」）。如本文所使用，側氧基基團附接至碳原子以形成羰基。
用語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之飽和非環直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，C
1-10指示基團可在其中具有1至10個（包括端點）碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包含甲基、乙基、異丙基、三級丁基、正己基。如在本文中使用之用語「飽和」意謂在組成碳原子與氫及/或如本文所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。
用語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換之烷基（例如，-CF
3、-CHF
2、或-CH
2F）。
用語「烷氧基」係指-O-烷基（例如，-OCH
3）。
用語「伸烷基」係指二價烷基（例如，-CH
2-）。類似地，用語諸如「伸環烷基(cycloalkylene)」及「伸雜環基(heterocyclylene)」係分別指二價環烷基及雜環基。為避免疑問，在「伸環烷基」及「伸雜環基」中，二個自由基可在相同環碳原子上（例如，偕雙自由基，諸如
或
）或在不同環原子上（例如，環碳及/或氮原子（例如，鄰接環碳及/或氮原子））（例如，
、
、
、
）。
用語「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈非環烴鏈。烯基部份含有指定數目個碳原子。舉例而言，C
2-6指示基團可在其中具有2至6個（含）碳原子。烯基可未經取代或經一或多個取代基取代。
用語「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈非環烴鏈。炔基部分含有指定數目個碳原子。舉例而言，C
2-6指示基團可在其中具有2至6個（含）碳原子。炔基可未經取代或經一或多個取代基取代。
用語「芳基」係指6至20個碳之單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環係芳族（例如，6碳單環、10碳雙環、或14碳三環芳環系統）；且其中各環之0、1、2、3、或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基、及類似者。
如本文所使用，用語「環烷基(cycloalkyl)」係指具有例如3至20個環碳，較佳地具有3至15個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3至10個環碳或3至6個環碳之單環、雙環、三環、或多環（例如稠合、橋接、或螺環雙環、三環、或多環）飽和或部分不飽和烴基，其中環烷基可為可選地經取代。如本文所使用，用語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。飽和環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。部分不飽和環烷基可具有任何不飽和度，前提是環烷基中存在一或多個雙鍵，環系統中之環均不為芳族，且部分不飽和環烷基總體上不完全飽和。部分不飽和環烷基之實例包含但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包括：雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.1]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、及類似物。環烷基亦包括螺環（例如，螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[3.5]壬基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[4.5]癸基、螺[3.6]癸基、螺[5.5]十一烷基、及類似物。
如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl)」是指具有5至20個環原子，替代地5、6、9、10、或15個環原子之單環、雙環、三環或多環基團；其中系統中之至少一個環含有獨立地選自由以下所組成之群組的一或多個雜原子：N、O、S（包括氧化形式諸如：
或
）、及P（包括氧化形式諸如：
）（例如，N、O、及S（包括氧化形式諸如：
或
））且系統中之至少一個環係芳族（但不必然是含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基）。在一些實施例中，雜芳基含有1至4個（例如1、2、或3個）環雜原子，其各自獨立地選自由N、O、及S所組成之群組（包括氧化形式諸如：
或
）。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、㖕啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-
d]嘧啶基、吡咯并[2,3-
b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-
c]吡啶基、吡唑并[3,4-
b]吡啶基、吡唑并[3,4-
c]吡啶基、吡唑并[4,3-
c]吡啶基、吡唑并[4,3-
b]吡啶基、四唑基、
基、2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烯基、苯并[
d][1,3]間二氧雜環戊烯基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[
b][1,4]氧硫𠯤基、異吲哚啉基及其他。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡𠯤基、及嘧啶基。出於闡明之目的，雜芳基亦包含芳族內醯胺、芳族環狀脲或其插烯類似物，其中與羰基相鄰之各環氮為三級（亦即，所有三個價數均由非氫取代基佔據），諸如吡啶酮（例如
、
、
、或
）、嘧啶酮（例如
或
）、嗒𠯤酮（例如
或
）、吡𠯤酮（例如
或
）、及咪唑酮（例如，
）中之一或多者，其中與羰基相鄰之各環氮為三級（亦即，本文中之側氧基（亦即，「=O」）係雜芳基環之組成性部分）。
用語「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、三環、或多環（例如稠合、橋接、或螺環雙環、三環、或多環）飽和或部分不飽和環系統，其具有3至15個環原子（例如，5至8員單環、8至12員雙環、或11至15員三環環系統），若單環則具有1至3個雜原子，若雙環則1至6個雜原子，或若三環或多環1至9個雜原子，雜原子選自O、N、S（包括氧化形式諸如：
或
）、及P（包括氧化形式諸如：
）（例如，O、N、及S（包括氧化形式諸如：
或
））（例如，碳原子及若單環、雙環、或三環則分別1至3、1至6、或1至9個N、O、S、或P雜原子），其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。在一些實施例中，雜環基含有1至4個（例如1、2、或3個）環雜原子，其各自獨立地選自由N、O、及S所組成之群組（包括氧化形式諸如：
或
）。如在本文中使用之用語「飽和」意謂在組成環原子與氫及/或如本文所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。飽和雜環基之實例包含哌𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、
啉基、四氫呋喃基、及類似者。部分不飽和雜環基可具有任何不飽和度，前提是雜環基中存在一或多個雙鍵，環系統中之環均不為芳族，且部分不飽和雜環基總體上不完全飽和。部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基。雜環基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁基、2-氮雜雙環[2.1.0]戊基、2-氮雜雙環[1.1.1]戊基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、5-氮雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、7-氮雜雙環[4.2.0]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜雙環[1.1.0]丁基、2-氧雜雙環[2.1.0]戊基、2-氧雜雙環[1.1.1]戊基、3-氧雜雙環[3.1.0]己基、5-氧雜雙環[2.1.1]己基、3-氧雜雙環[3.2.0]庚基、3-氧雜雙環[4.1.0]庚基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、6-氧雜雙環[3.1.1]庚基、7-氧雜雙環[4.2.0]辛基、2-氧雜雙環[2.2.2]辛基、3-氧雜雙環[3.2.1]辛基、及類似者。雜環基亦包括螺環（例如，螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊基、4-氮雜螺[2.5]辛基、1-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.4]壬基、6-氮雜螺[2.6]壬基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸基、7-氮雜螺[4.5]癸基、2,5-二氮雜螺[3.6]癸基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、2-氧雜螺[2.2]戊基、4-氧雜螺[2.5]辛基、1-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[3.5]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基、2-氧雜螺[4.4]壬基、6-氧雜螺[2.6]壬基、1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2,5-二氧雜螺[3.6]癸基、1-氧雜螺[5.5]十一烷基、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一碳烷基、及類似者。
如本文中所使用之含氮雜環基係指具有1至2個環氮原子及0至2個額外環雜原子之雜環基，該額外環雜原子選自由O及S所組成之群組（包括氧化者諸如：
或
）。含氮雜環基可為如本文他處所定義之單環、雙環、或多環。單環含氮雜環基之實例包括吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、
啉基、及類似物。雙環含氮雜環基之實例包括7-氮雜螺[3.5]壬基、1,7-二氮雜螺[4.5]癸基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、及類似物。
如本文所使用，當將環描述為「部分不飽和」時，其意謂環具有一或多個額外不飽和度（除歸因於環自身之不飽和度之外；例如，介於成分環原子之間的一或多個雙鍵或三鍵），前提是該環不是芳族。此類環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩、及類似物。
為避免疑問，且除非另有說明，否則對於含有足以形成雙環或更高級環系統（例如三環、多環系統）數量之環原子的環及環基團（例如本文所述之芳基、雜芳基、雜環基、雜環烯基、環烯基、環烷基及本文所述之類似者）而言，應理解，此類環及環基團涵蓋具有稠合環之環及環基團，包括其中稠合點位於以下者：(i)在相鄰環原子上（例如[x.x.0]環系統，其中0代表零原子橋（例如
））；(ii)單環原子（螺-稠合環系統）（例如
、
、或
），或(iii)環原子的連續陣列（所有橋長度均大於0的橋接環系統）（例如
、
、或
）。
另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包括此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括具有相同原子數但具有不同質量數之原子。作為一般實例而非限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括
13C及
14C。
此外，本文一般或特定揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，舉例來說，含有以下部份之化合物：
涵蓋含有以下部份之互變異構形式：
。類似地，描述為可選地經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部份涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
本文所提供之化合物可涵蓋各種立體化學形式。化合物亦涵蓋非鏡像異構物以及光學異構物，例如包括外消旋混合物之鏡像異構物之混合物，以及因某些化合物中之結構不對稱而產生個別鏡像異構物及非鏡像異構物。除非另有指示，否則當所揭示之化合物由結構命名或描繪而未指定立體化學且具有一或多個對掌性中心時，應理解代表化合物之所有可能立體異構體。
雜原子（例如，N、O、S、或鹵基）之某些組合定義在生理條件下較不穩定之化合物。實例包括(
1)含有縮醛或胺縮醛連結之化合物；(
2)含有非環N-O、N-N、或N-S(O)
0鍵結之化合物；及(
3)含有O-O、O-S(O)
0-2、N-鹵基、O-鹵基、及S(O)
0-2-鹵基鍵結之化合物。因此，較不偏好此類化合物。如本文中所使用，「非環鍵結」是指不是環之一部分的化學鍵結。實例包括在
及
中之N-O鍵結。為避免疑問，較不偏好非環N-O、N-N、或N-S(O)
0鍵結（即，該些不是環之一部分的鍵結（例如在
或
中）），但本文提供之化合物可包括形成環之一部分的N-O、N-N、或N-S(O)
0鍵結（例如，在
中之N-N鍵結）。
治療方法適應症
本文提供用於誘導BCL-X
L蛋白質降解之方法。例如，本文提供能夠誘導BCL-X
L蛋白質降解之化合物，其可用於治療或預防癌症。參見例如Guo, et al.
Aging (Albany NY)13.15 (2021): 19750, doi: 10.18632/aging.203386；Park, et al.
Proceedings of the National Academy of Sciences112.40 (2015): 12492-12497, doi: 10.1073/pnas.1507491112；Zhang, et al.
Molecular Cancer14.1 (2015): 1-9, doi: 10.1186/s12943-015-0397-y；Beroukhim, et al.
Nature463.7283 (2010): 899-905, doi: 10.1038/nature08822。
用語「本文提供之（多種）化合物(compound(s) provided herein)」係指如本文所揭示之式(
I)（例如式(
I-1)（例如(
I-a1)、(
I-b1)、(
I-b3)、(
I-c1)、(
I-d1)、(
I-e1)、(
I-e3)、(
I-f1)、(
I-g1)、(
I-g3)、(
I-h1)、(
I-i1)、或(
I-i3)）或式(
I-2)（例如(
I-a2)、(
I-b2)、(
I-b4)、(
I-c2)、(
I-d2)、(
I-e2)、(
I-e4)、(
I-f2)、(
I-g2)、(
I-g4)、(
I-h2)、或(
I-i2)））、式(
II)（例如式(
II-a1)或(
II-a2)）、或式(
A)之（多種）化合物。
蛋白質降解之效應一般隨時間增加，且降解的出現（例如由相較於對照之降解百分比或參數Y
min、DC
50、EC
50、及/或D
max表示）受到蛋白質重新合成速率的影響。因此，降解可在指定時間期間諸如6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、或更久之後檢查。例如，降解可表示為24小時之後的降解百分比。
用於驗證如本文提供之化合物的降解誘導機制之例示性分析法係所屬技術領域中已知且描述於例如國際專利公開號WO 2019/144117及Wu, et al.
Nature Structural & Molecular Biology27.7 (2020): 605-614, doi: 10.1038/s41594-020-0438-0。
降解分析法可用於定量化合物（諸如本文提供之該些化合物）之中靶及脫靶降解誘導效應。例示性分析法包括定量免疫墨點法、其他免疫分析法（例如MesoScale Discovery (MSD)免疫分析法）、均相時間分辨螢光(HTRF)、及HiBiT。在一些實施例中，可使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸，培育，接著可製備溶解物用於凝膠電泳（例如SDS-PAGE），隨後進行免疫墨點法及相較於對照（例如DMSO處理對照）之定量。作為另一實例，細胞系可經工程改造以表現HiBiT標籤BCL-X
L蛋白質，且當添加互補LgBiT肽時，可比較經本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及對照（例如DMSO處理對照）處理之細胞之間所觀察到之螢光的量。參見例如
實例 B1及
實例 B2。亦參見例如國際公開號WO 2020/163823及WO 2019/144117。在一些實施例中，可評估蛋白質真核肽鏈釋放因子GTP結合次單元ERF3A (GSPT1)、Ikaros (IKZF1)、Helios (IKZF2)、Aiolos (IKZF3)、及/或酪蛋白激酶I異構體α (CK1α)的脫靶降解誘導效應。
亦參見描述於以下中之分析法：國際專利公開號WO 2023/044046；WO 2022/169780；WO 2021/222114；WO 2021/146536；WO 2021/078301；WO 2021/007307；WO 2020/163823；WO 2019/144117；WO 2017/184995，及Khan, et al.
Nature Medicine25.12 (2019): 1938-1947, doi: 10.1038/s41591-019-0668-z；Balachander, et al.
Clinical Cancer Research26.24 (2020): 6535-6549, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0863。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對BCL-X
L之結合親和力可藉由例如結合IC
50或K
i值（例如使用競爭分析法）、或藉由K
D值（例如使用生物物理學分析法）判定。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高結合IC
50值之化合物，具有較低結合IC
50值之化合物為更有效之結合劑。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高結合K
i值之化合物，具有較低結合K
i值之化合物為更有效之結合劑。類似地，在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高K
D值之化合物，具有較低K
D值之化合物為更有效之結合劑。例如，可在螢光極化分析法中使用經螢光標示之僅BH3肽（例如BAD或BAX）作為競爭物來判定結合IC
50值。作為另一實例，可使用時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法，使用經螢光標示之僅BH3肽（例如BAK）及經螢光標示之結合至BCL-X
L之抗體來判定結合K
i值，其中螢光團係FRET對，且使用如本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為僅BH3肽之競爭物。參見例如美國專利公開號US 2007/0027135、US 2010/305122、及US 2013/096120。
用於評估本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之親和力的另一例示性分析法包括使用競爭分析法，其使用重組BCL-X
L蛋白質。例如，可將經純化之重組親和力標籤（例如His標籤）BCL-X
L蛋白質與各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽及固定濃度之親和力標籤（例如生物素標籤）BAD蛋白質一起培育。在培育一段期間後，可將具有互補親和力標籤之FRET受體珠（例如His受體珠）及FRET供體珠（例如鏈黴抗生物素蛋白標籤供體珠）添加至混合物，且可使用FRET反應判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的抑制常數。例如，可執行AlphaLISA競爭性分析法。參見例如國際專利公開號WO 2019/144117。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制BCL-X
L的能力可使用IC
50值判定。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高IC
50值之化合物，具有較低IC
50值之化合物為更有效之抑制劑。一種可測量BCL-X
L抑制之方式係測量BCL-X
L與僅BH3肽（例如BIM）之複合物形成的中斷。例如，可使用基於電化學發光之夾心式ELISA分析法（例如Meso Scale Discovery (MSD)-ELISA分析法）。參見例如Phillips, D. C., et al.
Blood Cancer Journal5.11 (2015): e368-e368, doi: 10.1038/bcj.2015.88及Xiao, Yu, et al.
Molecular Cancer Therapeutics14.8 (2015): 1837-1847, doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0928。在此類分析法中，可將表現BCL-X
L之細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽培育一段時間，溶解，接著在分析法中評估。可將標籤抗BCL-X
L抗體（例如生物素標籤抗BCL-X
L抗體）固定在分析盤（例如鏈黴抗生物素蛋白分析盤）上，接著可施加溶解物以拉下BCL-X
L。可導入抗BIM抗體（例如兔抗BIM抗體），隨後添加偵測抗體（例如磺基標籤山羊抗兔抗體）且測量偵測抗體。作為另一實例，可使用哺乳動物雙雜交分析法測量BCL-X
L與僅BH3肽（例如BIM）之複合物形成的中斷。在此類分析法中，可將編碼「誘餌」及「獵物」融合蛋白質（例如GAL4之DNA結合域與BCL-X
L融合且VP16之轉錄活化域與BIM融合）之質體導入穩定表現GAL4-螢光素酶報導子之細胞（例如HeLa細胞）中。可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽添加至培養中之細胞中，培育，且可測量螢光素酶活性。參見例如Souers, Andrew J., et al.
Nature Medicine19.2 (2013): 202-208, doi: 10.1038/nm.3048。
評估化合物與BCL-X
L蛋白質之結合或BCL-X
L蛋白質之抑制的額外方法係描述於例如美國專利公開號US 2007/027135；US 2010/305122、及US 2013/096120。
如本文中所提供，可藉由DC
50值判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽降解之效力。如本文中所使用，DC
50係指本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的濃度，相較於在細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之前的蛋白質濃度，或相較於不與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之細胞中的蛋白質濃度，其導致細胞中之蛋白質（例如BCL-X
L蛋白質）的濃度降低50%。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高DC
50值之化合物，具有較低DC
50值之化合物為更有效之降解誘導劑。在一些實施例中，可在體外或體內（例如在表現BCL-X
L蛋白質之腫瘤細胞（例如細胞系諸如MOLT4、RS4;11、NCI-H146、EJM、HEK293T、HT1080、及/或H929）中）判定（例如使用HiBiT偵測）DC
50值。
如本文中所提供，可藉由EC
50值判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽降解之效力。如本文中所使用，EC
50係指本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的濃度，當相較於在細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之前的蛋白質濃度，或相較於不與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之細胞中的蛋白質濃度，其導致蛋白質（例如BCL-X
L蛋白質）的濃度相對於細胞中之蛋白質之最低濃度降低50%。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高EC
50值之化合物，具有較低EC
50值之化合物為更有效之化合物。在一些實施例中，可在體外或體內（例如在表現BCL-X
L蛋白質之腫瘤細胞（例如細胞系諸如MOLT4、RS4;11、NCI-H146、EJM、HEK293T、HT1080、及/或H929）中）判定（例如使用HiBiT偵測）EC
50值。
如本文中所提供，可藉由Y
min值判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽降解之效力。如本文中所使用，Y
min係指在細胞中之蛋白質（例如BCL-X
L蛋白質）的最低濃度相較於在細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之前的蛋白質濃度，或相較於不與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之細胞中的蛋白質濃度之比率（表示為百分比）。如本文中所使用，D
max係1-Y
min。Y
min可藉由HiBiT分析法測量（例如描述於
實例 B1中）。在基本上類似之條件下判定，相對於具有較高Y
min值之化合物，具有較低Y
min值之化合物為更有效之降解誘導劑。在一些實施例中，可在體外或體內（例如在表現BCL-X
L蛋白質之腫瘤細胞（例如細胞系諸如MOLT4、RS4;11、NCI-H146、EJM、HEK293T、HT1080、及/或H929）中）判定（例如使用HiBiT偵測）Y
min值。
用於判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的效力之例示性分析法包括測量本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於細胞增殖及/或存活性之效應。細胞增殖分析法可以一些格式進行，包括2D及3D。類似地，細胞增殖分析法可使用任何適當細胞系執行，包括例如MOLT4、RS4;11、NCI-H146、EJM、HEK293T、HT1080、及/或H929。作為例示性實例，3D細胞增殖分析法可包括：使細胞在3D介質中生長，使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸，使用適當試劑（例如，CELLTITER-GLO® 3D）測量細胞增殖，接著比較來自本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的實驗之信號與來自對照實驗（例如，缺乏本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）之信號。作為另一例示性實例，2D細胞增殖分析法可包括：將細胞接種在生長表面上，可選地使細胞生長一段時間，使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸，使用適當試劑（例如，CELLTITER-GLO®）測量細胞增殖，接著比較來自本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的實驗之信號與來自對照實驗（例如，缺乏本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）之信號。在一些實施例中，評估來自本文提供之化合物的降解介導之抗增殖效應，CRBN基因剔除細胞可用於類似細胞存活性分析法。可使用Crispr基因編輯技術自親本細胞（例如MOLT-4細胞）產生CRBN基因剔除細胞。CRBN靶向單引導RNA (sgRNA)及Cas9蛋白質可購自商業供應商，且可使用套組（例如Neon NxT電穿孔套組(Invitrogen)）將Cas9-sgRNA核糖核酸蛋白質(RNP)電穿孔至親本細胞（例如MOLT-4細胞）中。可以和親本細胞（例如MOLT-4細胞）相同之方式評估CRBN基因剔除細胞的細胞存活性。額外細胞存活性分析法包括MTT分析法，其係基於四唑鎓染料MTT（3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物）還原成不溶的紫色甲臢之比色分析法，及基於相關四唑鎓鹽之其他類似分析法。參見例如
實例 B3。
細胞存活性分析法可用於測量本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於細胞死亡之效應。例如，可將表現BCL-X
L蛋白質之細胞（例如MOLT-4細胞）與各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起培育，接著暴露至偵測試劑（例如CELLTITER-GLO®細胞存活性分析套組）以判定細胞存活性。
用於判定使用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的細胞死亡機制之例示性分析法包括測量本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於細胞死亡機制（例如細胞凋亡）之一或多種標記之效應。細胞凋亡之例示性標記包括凋亡蛋白酶誘導（例如凋亡蛋白酶3/7誘導）及膜聯蛋白V染色。此類分析法亦可用來作為細胞存活性之決定因素。例如，可將表現BCL-X
L蛋白質之細胞（例如MOLT-4細胞）與各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起培育，且可使用由凋亡蛋白酶3/7活化之螢光素酶受質（例如使用凋亡蛋白酶-GLO® 3/7分析法）評估相對凋亡蛋白酶活性。作為另一實例，可將表現BCL-X
L蛋白質之細胞（例如MOLT-4細胞）與各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起培育，且可使用偶合至活化凋亡蛋白酶模體之染料（例如INCUCYTE®凋亡蛋白酶3/7綠色細胞凋亡分析試劑）評估相對凋亡蛋白酶活性，隨後使用活細胞成像平台（例如INCUCYTE® SX5活細胞分析儀器）分析。作為另一實例，可將表現BCL-X
L蛋白質之細胞（例如MOLT-4細胞）與各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起培育，且可使用磷脂醯絲胺酸染料（例如INCUCYTE®膜聯蛋白V染料）評估膜聯蛋白V陽性，隨後使用活細胞成像平台（例如INCUCYTE® SX5活細胞分析儀器）分析。
作為另一實例，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的效力及/或療效可在動物模型中評估，例如細胞系衍生性異種移植(CDX)模型（例如，使用已建立之癌細胞系，諸如MOLT4、HEL、TF1、F36P、OCI-M1、OCI-M2、SET-2、CMK、M07E、UKE-1、或NCI-H1417），或患者衍生性異種移植(PDX)模型。例如，CDX或PDX模型可在免疫不全小鼠（例如無胸腺裸、遠交同型合子（例如Crl:NU(NCr)-Foxn1
nu）或Fox Chase SCID (CB17/Icr-Prkdc
scid/IcrIcoCrl)小鼠）中操作。小鼠可為雌性，在腫瘤植入時為6至12週齡，且具有任意採食的食物及水。可將大約70 mg之腫瘤皮下植入各小鼠之右脇部。在植入之後，可每週測量腫瘤且一旦腫瘤體積達到150至300 mm
3，即可將小鼠隨機分組至治療組及對照組。在一些實施例中，可添加一或多個實驗組以評估藥物動力學及/或藥效動力學。小鼠可用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽（例如經由IP或PO（口服）投予）及可選地額外療法或治療劑（例如本文所述之任何額外療法或治療劑）治療。在整個研究期間，可每週記錄小鼠的健康狀況、體重及腫瘤體積。可在28天或當腫瘤達到1 cm
3時犧牲小鼠，且可評估腫瘤（例如藉由腫瘤重量、藉由腫瘤體積）。在各研究結束時，可計算各治療組的最佳反應。最佳反應定義為t ≥ 10天之∆體積
t的最小值。可比較（多個）對照組與（多個）治療組之間的最佳反應以判定（多種）治療的作用是否優於（多種）對照。在一些實施例中，亦可在各研究結束時收集腫瘤樣本且可測量相關蛋白質（例如BCL-X
L、BCL-2、BCL-W、MCL-1、BIM、BAX、及/或BAK）以判定治療相較於對照是否可能具有較佳蛋白質調節輪廓。在一些實施例中，亦可在各研究結束時收集腫瘤樣本且分析傳訊途徑活性（例如經由磷酸化ERK水準）。對於藥物動力學及藥效動力學研究，可在與療效研究相同或不同的時間點獲得來自小鼠之腫瘤及/或血液樣本。例如，對於藥物動力學及藥效動力學研究，可在第5天、給藥後6小時獲得來自小鼠之腫瘤及/或血液樣本，且可測量腫瘤樣本中之相關蛋白質，及可在血液樣本或其一部分（例如血漿）上執行藥物動力學試驗。
在一些實施例中，PDX係以下者之模型：骨髓增生性腫瘤(MPN)（例如，CEL、CML、CNL、原發性血小板血症（例如，JAK2突變型（例如，JAK2 V617F突變型）原發性血小板血症或JAK2野生型原發性血小板血症）、真性紅血球增多症（例如，JAK2突變型（例如，JAK2 V617F突變型）真性紅血球增多症或JAK2野生型真性紅血球增多症）、或骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化（例如，JAK2突變型（例如，JAK2 V617F突變型）原發性骨髓纖維化或JAK2野生型原發性骨髓纖維化）、原發性血小板血症後骨髓纖維化（例如，JAK2突變型（例如，JAK2 V617F突變型）原發性血小板血症後骨髓纖維化或JAK2野生型原發性血小板血症後骨髓纖維化）、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化（例如，JAK2突變型（例如，JAK2 V617F突變型）真性紅血球增多症後骨髓纖維化或JAK2野生型真性紅血球增多症後骨髓纖維化））））、CRC（例如，BRaf突變型CRC（例如，Braf V600E CRC）或KRas突變型CRC（例如，KRas G12C突變型CRC或KRas G12D CRC））、SCLC（例如，ASCL1亞型SCLC或NEUROD1亞型SCLC）、NSCLC（例如，BRaf突變型NSCLC（例如，Braf V600E NSCLC）、EGFR突變型NSCLC（例如，EGFR L858R NSCLC或EGFR外顯子19缺失NSCLC）、MET突變型NSCLC（例如，MET外顯子14缺失NSCLC、MET擴增NSCLC）、KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12C NSCLC））、肺鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮瘤（例如，BAP1突變型惡性胸膜間皮瘤）、黑色素瘤（例如，Braf突變型黑色素瘤（例如，Braf V600E黑色素瘤））、乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌）、淋巴瘤（例如，T細胞淋巴瘤（例如，退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）、或非霍奇金氏淋巴瘤（例如，DLBCL、退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）、白血病（例如，T細胞白血病（例如，T-ALL（例如，復發/難治性T-ALL））、MPN後白血病、M6-AML、M7-AML）、頭頸癌、胰臟癌、膀胱癌、卵巢癌（例如，BRCA1突變型卵巢癌或BRCA2突變型卵巢癌、HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC））、子宮頸癌、肝內膽管癌、或間葉癌症（例如，間葉乳癌或間葉腎癌）。
參見例如Khan, et al.
Nature Medicine25.12 (
2019): 1938-1947, doi: 10.1038/s41591-019-0668-z；Balachander, et al.
Clinical Cancer Research26.24 (
2020): 6535-6549, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0863。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學參數可在動物模型中評估，例如小鼠模型、大鼠模型、犬模型、或非人類靈長動物（例如食蟹獼猴）模型。例示性規程包括下列。例如，藥物動力學(PK)研究可藉由二種遞送途徑對動物（例如雄性或雌性CD-1小鼠、Sprague Dawley大鼠、米格魯犬、或食蟹獼猴）進行：靜脈(IV)注射及經口胃管灌食(PO)。允許IV及PO兩組（例如n = 3）中之動物任意採食食物及水、或可空腹。可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於IV途徑之溶液及在用於PO途徑之溶液或懸浮液中調配。在實驗當天，可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽經由靜脈注射（例如1 mg/kg）用於IV途徑或經由經口胃管灌食（例如0.3至100 mg/kg）用於PO途徑投予。可經由連續放血（例如在給藥後0.83至24小時之8個時間點）收集血液樣本。在各時間點，可經由靜脈（例如隱靜脈）在K
2EDTA試管中收集血液（例如大約30 µL之血液/時間點）。可將血液樣本放置在濕冰上並離心（例如4600 RPM達4分鐘）以獲得血漿樣本。可將血漿樣本經1:1 (v/v)稀釋（例如用相等體積之pH 3.0磷酸鹽緩衝劑）並提交至LC-MS/MS以進行樣本分析。可使用非隔室模型計算藥物動力學參數，包括廓清率(IV)、曲線下面積(AUC)、最大濃度(C
max)、達到最大濃度的時間(T
max)、平均滯留時間(MRT)及口服生體可用率(%F)。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學參數可在小鼠模型（例如CD-1 (ICR)模型）中測量。以下為例示性規程。
小鼠（例如雄性CD-1 (ICR)小鼠，7至9週齡）係經本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽口服(PO)（例如3、10、30、100、或300 mg/kg）或靜脈內(IV)（例如1 mg/kg）給藥一次。將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以溶液配方投予至小鼠（例如100% PEG400用於PO組或5% DMSO/10% Solutol/85%水用於IV組）。小鼠可任意採食食物及水。
小鼠之血液樣本（例如每樣本30 µL）係在投予劑量之後的預定間隔（諸如5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、及72小時）取得（非每隻小鼠皆在每個時間點取樣，亦稱為稀疏取樣）。血液係經由隱靜脈穿刺取樣，接著將血液樣本（例如，含K
2EDTA作為抗凝血劑）暫時放在冰上，接著在30分鐘內離心（例如，在4 ℃下及4600 RPM達5分鐘）。將血漿樣本經由用相等體積之pH 3.0磷酸鹽緩衝劑稀釋來酸化並放置在乾冰上。在完成最後一次取樣後，將所有樣本儲存在-80℃下或在收集之後短時間內分析。可判定（例如，經由LC/MS/MS）本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在酸化血漿樣本中測量之濃度。例如，使用蛋白質沉澱（例如，藉由添加甲醇）製備用於分析之酸化血漿樣本，並以已知濃度加入內標準品。將加標樣本混合、離心，且將上清液用於LC/MS/MS方法中。LC/MS/MS方法使用KINETEX® C18 2.6 μm 100 A (50 mm * 2.10 mm)管柱，第一移動相為水（0.1%甲酸）且第二移動相為乙腈（0.1%甲酸）。多重反應監測係用於測量（多種）受關注之分析物。使用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在血漿樣本中之濃度，經由非隔室分析判定終末t
1/2(hr)、t
max(hr)、C
max(ng/mL)、AUC
last(hr*ng/mL)、AUC
Inf(hr*ng/mL)、AUC
Extr(%)、MRT
Inf(hr)、AUC
Inf/D (hr*kg*ng/mL/mg)、及%F之藥物動力學參數。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學參數可在大鼠模型（例如Sprague-Dawley大鼠模型）中測量。以下為例示性規程。
大鼠（例如雄性Sprague-Dawley大鼠，7至9週齡）係經本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽口服(PO)（例如10、30、或100 mg/kg）或靜脈內(IV)（例如1 mg/kg）給藥。將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以溶液或懸浮液配方投予至大鼠（例如10% 1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)/15% Solutol/75%（20% (2-羥丙基)-β-環糊精(HPBCD)於水中）用於PO組或10% DMSO/10% Solutol/80%水溶液用於IV組）。大鼠可任意採食食物及水。
大鼠之血液樣本（例如每樣本150 µL）係在投予劑量之後的預定間隔（諸如5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、及72小時）取得。血液係經由頸靜脈穿刺取樣，接著將血液樣本（例如，含K
2EDTA作為抗凝血劑）暫時放在冰上，接著在30分鐘內離心（例如，在4 ℃下及6000 RPM達5分鐘）。將血漿樣本經由用相等體積之pH 3.0磷酸鹽緩衝劑稀釋來酸化並放置在乾冰上。在完成最後一次取樣後，將所有樣本儲存在-80℃下或在收集之後短時間內分析。可判定（例如，經由LC/MS/MS）本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在酸化血漿樣本（例如，用pH 3磷酸鹽緩衝劑1:1 v/v稀釋）中可測量之濃度。例如，使用蛋白質沉澱（例如藉由添加甲醇，接著添加含有已知濃度之內標準品之甲醇/乙腈1:1, v/v）製備用於分析之酸化血漿樣本。將加標樣本混合、離心，且將上清液用於LC/MS/MS方法中。LC/MS/MS方法使用KINETEX® C18 2.6 μm 100 Å (50 mm * 2.10 mm)管柱，第一移動相為水（0.1%甲酸(FA)）且第二移動相為乙腈(0.1% FA)。多重反應監測係用於測量（多種）受關注之分析物。使用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在血漿樣本中之濃度，經由非隔室分析判定終末t
1/2(hr)、t
max(hr)、C
max(ng/mL)、AUC
last(hr*ng/mL)、AUC
Inf(hr*ng/mL)、AUC
Extr(%)、MRT
Inf(hr)、AUC
Inf/D (hr*kg*ng/mL/mg)、%F、AUC
0-24(hr*ng/mL)、及AUC
48-72(hr*ng/mL)之藥物動力學參數。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學參數可在犬模型（例如米格魯犬模型）中測量。以下為例示性規程。
犬（例如雄性米格魯犬）係經本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽口服(PO)（例如0.3、1、3、或10 mg/kg）或靜脈內(IV)（例如0.1 mg/kg）給藥。將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以溶液或懸浮液配方投予至犬（例如10% NMP/ 15% Solutol/ 75%（20% HPBCD於水中））。犬係處於飯後狀態。
犬之血液樣本（例如約0.5 mL）係在投予劑量之後的預定間隔（諸如5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、及72小時）取得。血液係經由周邊靜脈穿刺取樣，接著將血液樣本（例如，含K
2EDTA作為抗凝血劑）暫時放在冰上，接著在30分鐘內離心（例如，在2至8 ℃下及3200 ×
g達10分鐘）。將血漿樣本經由用相等體積之pH 3.0磷酸鹽緩衝劑稀釋來酸化並放置在乾冰上。在完成最後一次取樣後，將所有樣本儲存在-60至-80 ℃下或在收集之後短時間內分析。可判定（例如，經由LC/MS/MS）本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可在酸化血漿樣本中測量之濃度。例如，使用蛋白質沉澱（例如，藉由添加含有已知濃度之內標準品之乙腈）製備用於分析之酸化血漿樣本。將加標樣本混合、離心，且將上清液用於LC/MS/MS方法中。LC/MS/MS方法使用ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μm 2.1 × 50 mm管柱（或ACQUITY UPLC蛋白質BEH C4 300 Å 1.7 μm 2.1 × 50 mm管柱），第一移動相為0.1%甲酸及2 mM甲酸銨於水/乙腈(v:v, 95:5)中且第二移動相為0.1%甲酸及2 mM甲酸銨於乙腈/水(v:v, 95:5)中。多重反應監測係用於測量（多種）受關注之分析物。使用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在血漿樣本中之濃度，經由非隔室分析判定終末t
1/2(hr)、t
max(hr)、C
max(ng/mL)、AUC
last(hr*ng/mL)、AUC
Inf(hr*ng/mL)、AUC
Extr(%)、MRT
Inf(hr)、%F、及AUC
0-24(hr*ng/mL)之藥物動力學參數。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學參數可在非人類靈長動物模型（例如食蟹獼猴模型）中測量。以下為例示性規程。
非人類靈長動物（例如雄性食蟹獼猴）係經本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽口服(PO)（例如3 mg/kg）或靜脈內(IV)（例如0.5 mg/kg）給藥。將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以溶液配方投予至猴（例如10% NMP/ 15% Solutol/ 75%（20% HPBCD於水中，pH 5））。猴係處於飯後狀態。
猴之血液樣本（例如約0.5 mL）係在投予劑量之後的預定間隔（諸如5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、及48小時）取得。血液係經由周邊靜脈穿刺取樣，接著將血液樣本（例如，含K
2EDTA作為抗凝血劑）暫時放在冰上，接著在30分鐘內離心（例如，在2至8 ℃下及3200 ×
g達10分鐘）。將血漿樣本經由用相等體積之pH 3.0磷酸鹽緩衝劑稀釋來酸化並放置在乾冰上。在完成最後一次取樣後，將所有樣本儲存在-60至-80 ℃下或在收集之後短時間內分析。本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的濃度可經由LC/MS/MS在酸化血漿樣本中測量。例如，使用蛋白質沉澱（例如，藉由添加含有已知濃度之內標準品之乙腈）製備用於分析之酸化血漿樣本。將加標樣本混合、離心，且將上清液用於LC/MS/MS方法中。LC/MS/MS方法使用ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm管柱，第一移動相為0.1%甲酸及2 mM甲酸銨於水/乙腈(v:v, 95:5)中且第二移動相為0.1%甲酸及2 mM甲酸銨於乙腈/水(v:v, 95:5)中。多重反應監測係用於測量（多種）受關注之分析物。使用本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在血漿樣本中之濃度，經由非隔室分析判定終末t
1/2(hr)、t
max(hr)、C
max(ng/mL)、AUC
last(hr*ng/mL)、AUC
Inf(hr*ng/mL)、AUC
Extr(%)、MRT
Inf(hr)、%F、及AUC
0-24(hr*ng/mL)之藥物動力學參數。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係至少4%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係至少10%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係至少20%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係至少30%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係至少40%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係約4%至約80%（例如約4%至約60%、約4%至約40%、約4%至約20%、約4%至約10%、約20%至約40%、或約20%至約30%）。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係約4%至約20%（例如約4%至約10%）。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係約20%至約40%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係約40%至約60%。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的%F係約60%至約80%。
在一些實施例中，以10 mg/kg在大鼠中PO給藥之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的口服廓清率(CL/F)係小於10 mL/min/kg（例如小於5 mL/min/kg、小於3 mL/min/kg、或小於1 mL/min/kg）。在一些實施例中，以10 mg/kg在大鼠中PO給藥之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的廓清率係約0.05 mL/min/kg至約5 mL/min/kg（例如約0.05 mL/min/kg至約3 mL/min/kg、約0.05 mL/min/kg至約1 mL/min/kg、或約0.05 mL/min/kg至約0.5 mL/min/kg）。
在一些實施例中，以10 mg/kg在大鼠中PO給藥之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的AUC係約10 µM•h至約350 µM•h（例如10 µM•h至約150 µM•h、約50 µM•h至約350 µM•h、約100 µM•h至約350 µM•h、或約150 µM•h至約350 µM•h）。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不是人類細胞色素P450酶之受質。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不是人類細胞色素P450酶之受質，其中≥ 25%之廓清率係歸因於該酶。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不是一或多種人類細胞色素P450酶之抑制劑及/或誘導劑。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不是一或多種人類細胞色素P450酶之抑制劑及/或誘導劑，其中對於一或多種人類細胞色素P450酶之IC
50值及/或EC
50值分別顯著大於本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在臨床相關劑量下之估計游離流份濃度。
例示性人類細胞色素P450酶包括該些於CYP1、CYP2、及CYP3家族中者。其中，CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2J2、CYP2S1、CYP2E1、CYP3A4、及CYP3A5係已知藥物代謝酶。在一些實施例中，無單一細胞色素P450酶負責清除大於或等於25%之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。細胞色素P450抑制及/或誘導活性可使用適當體外分析法判定，諸如該些於美國F.D.A.在2020年1月所提供之指導文件「In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions」及類似地在2024年5月定稿之ICH M12指南中描述者。例如，細胞色素P450抑制之評估可在體外研究中以可逆性及時間依賴性兩種方式執行。在體外抑制研究中，酶性途徑之探針受質的內因性廓清值在本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不存在及存在下的比率可基於此等體外結果計算；此比率稱為可逆性抑制之R
1，其中R
1= 1 + (I
max,u/K
i,u)，且I
max,u係本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在人類預測之最大未結合血漿濃度，且K
i,u係在體外判定之未結合抑制常數。具體而言，以在腸中亦以顯著水準表現之CYP3A酶為例，可計算R
1,gut，其中R
1,gut= 1 + (I
gut+ K
i,u)，且其中I
gut係本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的預測人類腸腔濃度，計算為人類口服劑量/250 mL。可類似地計算時間依賴性抑制比率R
2，其中R
2= (k
obs+ k
deg) / k
deg，且kobs係受影響細胞色素P450之觀察（表觀一級）去活化速率，由k
obs= (k
inact*I
max,u) / (K
I,u+ *I
max,u)計算，k
deg係受影響細胞色素P450之表觀一級降解速率常數，K
I,u係造成半數最大去活化之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的未結合濃度，且k
inact係最大去活化速率常數。利用R
1、R
1,gut、及R
2之此等方程式，可評估本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為細胞色素P450之抑制劑的潛力，且可使用肝臟及腸道之基於機械或生理之藥物動力學模型及/或以敏感指標受質進行臨床DDI研究來進一步探討藥物交互作用(DDI)潛力。此外，化合物活化核受體（例如PXR、CAR、或AhR）之傾向係透過體外細胞色素P450肝細胞誘導研究評估且可經由倍數變化方法評估所得資料，其中當與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起培育時細胞色素P450酶mRNA水準之倍數變化係基於自用以校正系統之已知陽性及陰性對照所判定之閾值。例如，若以下，則判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽為誘導劑：(1)其以濃度依賴性方式增加細胞色素P450酶之mRNA表現；且(2)在藥物之預期肝臟濃度下，細胞色素P450 mRNA表現的倍數變化相對於媒劑對照係≥ 2倍。此外，細胞色素P450誘導之評估可藉由相關性方法執行，其中相關性方法係用於根據相對誘導分數(RIS)之校正曲線或相同細胞色素P450之一組已知誘導劑的I
max,u/EC
50來預測本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的臨床誘導效應之量值（例如在誘導劑存在及不存在下指標受質之AUC比率）。若預測量值大於預先定義之閾值（例如AUC比率≤ 0.8），則認為本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽具有體內誘導潛力。
在一些實施例中，可測試本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制hERG鉀通道之效力。心臟鉀通道hERG負責人類心室中之快速延遲整流電流(
I Kr)，且
I Kr之抑制係非心臟藥物引起心臟動作電位延長最常見的原因。增加的動作電位持續時間引起QT間隔延長，其與危險的尖端扭轉型心室心律不整相關。有數種測試hERG抑制效力之方法，包括Fastpatch hERG及手動膜片箝制實驗。
在一些實施例中，使用手動膜片箝制分析法測試本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制hERG鉀通道之效力。例如，在一些實施例中，可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的溶液或懸浮液以數個濃度（例如0.3、1、3及10 µM）暴露至單一細胞。本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於抑制hERG鉀通道之效應可在此系統中使用電脈衝模式測量，將數據作圖，且計算本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制hERG之IC
50值。以下為例示性規程。
在此實驗中，hERG鉀通道係在缺乏內源性
I Kr之人類胚胎腎細胞系中表現(HEK-293 (ATCC 293T, CRL-3216™))。參見例如Brown, Arthur M., and David Rampe.
Pharmaceutical News7.4 (2000): 15-20；Weirich, Jörg, and H. Antoni,
Basic Research in Cardiology93 (1998): s125-s132, doi: 10.1007/s003950050236；及Yap, Yee Guan, and A. J. Camm.
Clinical & Experimental Allergy29 (1999): 174-181, doi: 10.1046/j.1365-2222.1999.0290s3174.x。
用於溶液製備之所有化學物質係購自商業供應商（例如，Sigma-Aldrich）且具有ACS試劑級或更高純度。在二甲亞碸(DMSO)中製備本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、（多種）陽性對照化合物、及（多種）參考物質之原液溶液且冷凍儲存。藉由稀釋原液溶液，將本文提供之各化合物、或其醫藥上可接受之鹽、陽性對照化合物、及參考物質濃縮液之溶液每天新鮮製備成HEPES緩衝之生理鹽水溶液（HB-PS；137 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl
2、1 mM MgCl
2、10 mM HEPES、及10 mM葡萄糖，pH 7.4）。由於先前結果顯示≤ 0.3% DMSO不影響通道電流，因此所有測試及對照溶液可含有0.3% DMSO。
在一些實施例中，實驗可包括陽性對照化合物。在一些此類實施例中，陽性對照化合物可為特非那定(terfenadine) (Sigma-Aldrich)於例如HB-PS及0.3% DMSO溶液中。
在一些實施例中，實驗可包括參考化合物。在一些此類實施例中，參考化合物可為E-4031 (Sigma-Aldrich)於例如HB-PS及0.3% DMSO溶液中。
若有需要，將溶液超音波處理以促進溶解。註明在製備或暴露調配物至測試系統期間觀察到肉眼可見之沉澱物以供參考。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之效應起初係在1至10 µM之濃度範圍內評估。後續濃度係基於在該濃度下觀察到之抑制來評估。
HEK-293細胞係經hERG cDNA轉染。藉由併入表現質體中之G418抗性基因的共表現來選擇穩定轉染細胞。選擇壓力係藉由在培養基中包括G418來維持。使細胞在補充有10%胎牛血清及適當濃度之青黴素G鈉、鏈黴素硫酸鹽、及G418之Dulbecco氏改良之Eagle氏介質/ Ham氏營養混合物F-12 (DMEM/F-12)中培養。
所有實驗皆在近生理溫度（33至35 ℃）下執行。各細胞充當自己的對照。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之效應係在多個（例如至多四個）濃度下評估。各濃度將在至少三種細胞(n ≥ 3)中測試。由於本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的物理化學效應所強加之限制（例如溶解度或細胞毒性），因此可測試（多個）額外濃度。
在至少二(2)種細胞(n ≥ 2)中測試陽性對照化合物。
將細胞轉移至記錄室且用媒劑對照溶液表面灌流(superfused)。用於全細胞記錄之移液（胞內）溶液係由130 mM天冬胺酸鉀、5 mM MgCl
2、5 mM EGTA、4 mM ATP、及10 mM HEPES pH 7.2構成。分批製備移液溶液，等分，冷凍儲存，且每天解凍新鮮等分試樣。使用線上溶液預熱器、室加熱器、及回饋溫度控制器之組合在33至35 ℃之溫度下執行記錄。使用記錄室中之熱敏電阻探針測量溫度。用於膜片箝制記錄之微量移液管係使用P-97微量移液管拉伸器(Sutter Instruments)自玻璃毛細管製成。全膜片箝制細胞記錄使用商業膜片箝制放大器(Molecular Devices)。在數位化之前，將電流記錄低通過濾。
穩定表現hERG之細胞保持在-80 mV。使用具有固定振幅之脈衝模式（+20 mV之調理前脈衝達1秒；再極化測試斜坡至–80 mV（以–0.5 V/秒），以5秒間隔重複）測量由本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽所致之hERG鉀電流的開始及穩態抑制。各記錄的結束為施加超過最高濃度之參考物質（例如500 nM之E-4031）以評估內源性電流的貢獻。剩餘的未經抑制電流以線下數位方式自資料扣除，以判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於hERG抑制之效力。在測試斜坡(test ramp)期間測量峰電流。在施加本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、陽性對照化合物、或參考物質之前，維持穩態至少20秒。測量峰尾電流直到達成新穩態。若無法在12分鐘內達到穩態，則以12分鐘的反應取代穩態值並加以標註。
使用pCLAMP程式之商業套件(Molecular Devices)執行資料收集及分析。穩態係由隨時間變化之限制恆定速率（線性時間依賴性）來定義。在施加本文提供之各化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前及之後的穩態係用於計算在各濃度下受抑制之電流的百分比。
在一些實施例中，使用Fastpatch hERG分析法測試本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制hERG鉀通道（例如由
KCNH2基因編碼且在HEK293細胞中表現）之效力。例如，在一些實施例中，可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的溶液或懸浮液以數個濃度（例如0.3、1、3及10 µM）暴露至在自動平行膜片箝制系統中之細胞。本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽對於抑制hERG鉀通道之效應可在此系統中使用電脈衝模式測量，將數據作圖，且計算本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽抑制hERG之IC
50值。以下為例示性規程。
使用QPATCH HT® (Sophion Bioscience A/S, Denmark)自動平行膜片箝制系統在室溫下評估本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之體外效應。在至少五種細胞(n ≥ 5)中將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以0.3、1、3、及10 µM暴露至hERG。暴露至各化合物濃度之時間係至少三分鐘。
每天製備本文提供之（多種）化合物、或其醫藥上可接受之鹽的溶液或懸浮液。藉由稀釋原液至適當HEPES緩衝之生理鹽水溶液(HB-PS)來製備各種濃度。
先前結果顯示，0.3% DMSO不影響通道電流。因此，所有測試及對照溶液可含有至多0.3% DMSO。
本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之各配方可例如在室溫下經超音波處理（例如型號2510/5510，Branson Ultrasonics，Danbury，CT）以促進溶解。
在一些實施例中，實驗可包括陽性對照。在一些此類實施例中，陽性對照化合物可為西賽普(cisapride) (Tocris Bioscience)，例如於0.3% DMSO溶液中。
在準備記錄階段時，將玻璃內襯之96孔化合物盤裝載適當量的本文提供之（多種）化合物、或其醫藥上可接受之鹽之溶液及對照溶液，並放置在QPATCH® (Sophion Bioscience A/S, Denmark)之盤孔中。
將HEK293 (ATCC 293T, CRL-3216™)細胞用（多種）適當離子通道cDNA穩定轉染。除了冷凍儲存之細胞外，將穩定轉染細胞維持在含有適當選擇壓力及抗生素之培養基中。
所有實驗皆在室溫下執行。各細胞充當自己的對照。
經由QPATCH®機器人移液系統將媒劑施加至初始細胞達5至10分鐘暴露間隔。在媒劑施加後，將各種濃度之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以至少三(3)分鐘間隔施加（n約為3，其中n =細胞數量/濃度）。執行多次在QPATCH®上之各溶液交換，其導致100%置換在QPlate中之化合物。
以和本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽相同之方式施加（多種）陽性對照以驗證對離子通道阻斷之敏感度。
在準備記錄階段時，將胞內溶液（例如137 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl
2、1 mM MgCl
2、10 mM HEPES、及10 mM葡萄糖pH 7.4）裝載至QPlate之胞內隔室中，並將細胞懸浮液移液至胞外隔室中。在建立全細胞組態後，使用QPATCH®系統中至多48個平行膜片箝制放大器記錄膜電流。
有效的全細胞記錄符合下列標準：
1. 膜電阻≥ 200 MΩ。
2. 漏電流≤ 25%通道電流或扣除。
使用由500 ms前脈衝至-40
mV（滲漏扣除）、2秒活化脈衝至+40 mV及隨後的2秒測試脈衝至-40 mV所組成之刺激電壓模式測量hERG電流之開始及阻斷。以10 s間隔自-80 mV之保持電位連續重複脈衝模式。在-40 mV測試脈衝期間測量峰尾電流。漏電流係自由-40 mV前脈衝引起之電流振幅計算且自總膜電流記錄扣除。
使用習知軟體執行資料收集及分析。穩態係由隨時間變化之限制恆定速率（線性時間依賴性）來定義。在施加本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前及之後的穩態將用於計算在各濃度下受抑制之電流的百分比。若經阻斷之電流≥50%，則估計IC
50值將使用下式計算：
抑制% = {1-1/[l+([測試]/IC
50)
N]}*100
其中[測試]係本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的濃度，IC
50係本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的半數最大抑制濃度，N係Hill係數，且抑制%係在各測試物品濃度下受抑制之電流的百分比。非線性最小平方擬合係以Excel (Microsoft, WA)之Solver增益集解出。藉由在QPATCH®分析軟體中使用指數補償公式手動調整，避免由衰減所致之過度估計電流抑制。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽不是hERG抑制劑。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以大於60 nM（例如，大於100 nM、300 nM、500 nM、1 µM、3 µM、5 µM、10 µM、20 µM、或30 µM）之IC
50抑制hERG。例如，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以大於500 nM（例如，大於1 µM、3 µM、5 µM、10 µM、20 µM、或30 µM）之IC
50抑制hERG。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以大於1 µM（例如，大於3 µM、5 µM、10 µM、20 µM、或30 µM）之IC
50抑制hERG。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以大於10 µM（例如，大於20 µM或30 µM）之IC
50抑制hERG。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以大於30 µM之IC
50抑制hERG。
在一些實施例中，可評估本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的潛在次級藥理學。例如，在一些實施例中，可將本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的單一或數個濃度之溶液暴露至表現已知藥理受體、酶或轉運蛋白之一組初代細胞、細胞系或經單離之組織。可判定本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、受關注之次級藥理目標的效應，資料起初標繪為抑制百分比。對於超過抑制閾值（一般≥ 50%）之次級目標，依照本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的8點濃度曲線產生及計算IC
50值。
分析法之例示性清單包括於下
表 1中。可使用一或多種此等分析法以評估本文提供之化合物的次級藥理特徵。例示性規程係描述於Valentin, Jean-Pierre, and Tim Hammond.
Journal of Pharmacological and Toxicological Methods58.2 (2008): 77-87; doi: 10.1016/j.vascn.2008.05.007；Wakefield, Ian D., et al.
Fundamental & Clinical Pharmacology16.3 (2002): 209-218, doi: 10.1046/j.1472-8206.2002.00099.x；Whitebread, Steven, et al.
Drug Discovery Today10.21 (2005): 1421-1433, doi: 10.1016/S1359-6446(05)03632-9；及Lounkine, Eugen, et al.
Nature486.7403 (2012): 361-367, doi: 10.1038/nature11159。
表 1.
| 蛋白質 | 有機體 | 分析法類型 | 家族 |
| 乙醯膽鹼酯酶 | 人類 | 酶性 | 神經傳導物代謝 |
| 血管張力素轉換肽酶 | 人類 | 酶性 | 蛋白酶 |
| ATP酶(Na/K) | 豬 | 酶性 | 轉運蛋白 |
| 組織蛋白酶G胰凝乳酶肽酶 | 人類 | 酶性 | 蛋白酶 |
| 環氧化酶1 | 人類 | 酶性 | 脂質代謝 |
| 環氧化酶2 | 人類 | 酶性 | 脂質代謝 |
| 單胺氧化酶A | 人類 | 酶性 | 氧化還原酶 |
| 單胺氧化酶B | 人類 | 酶性 | 氧化還原酶 |
| 磷酸二酯酶3A | 人類 | 酶性 | PDE |
| 磷酸二酯酶4D2 | 人類 | 酶性 | PDE |
| 胰島素受體激酶 | 人類 | 酶性 | 激酶 |
| lrc激酶 | 人類 | 酶性 | 激酶 |
| PKCα激酶 | 人類 | 酶性 | 激酶 |
| 腺苷A1受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 腺苷轉運蛋白 | 人類 | 結合 | 轉運蛋白 |
| α1A腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| α1B腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| α1D腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| α2A腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| α2B腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| β1腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| β2腎上腺素受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 雄性激素受體 | 人類 | 結合 | 核荷爾蒙受體 |
| 血管張力素1受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 緩激肽(Bradyknin) 2受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| Cav1.2（L型硫氮卓酮(Diltizem)）鈣通道 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| Cav1.2（L型二氫吡啶）鈣通道 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| Cav1.2（L型維拉帕米(Verpamil)）鈣通道 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| Cav2.2（N型l）鈣通道 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 大麻素1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 大麻素2 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 趨化激素受體1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 膽囊收縮素1受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 膽囊收縮素2受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 多巴胺1受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 多巴胺2L受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 多巴胺2L受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 多巴胺轉運蛋白 | 人類 | 結合 | 轉運蛋白 |
| 內皮受體A | 人類 | 結合 | GPCR |
| 雌激素受體α | 人類 | 結合 | 核荷爾蒙受體 |
| GABA（非選擇性）轉運蛋白 | 大鼠 | 結合 | 轉運蛋白 |
| GABA A（非選擇性）氟硝西泮 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| GABA A（非選擇性）Ro-15-1788 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| GABA A（非選擇性）TBOB | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| GABA B受體B1a/B2 | 人類 | 結合 | GCPR |
| 葡萄糖皮質素受體 | 人類 | 結合 | 核荷爾蒙受體 |
| 麩胺酸AMPA（非選擇性） | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 麩胺酸紅藻胺酸（非選擇性） | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 麩胺酸NMDA（非選擇性）MDL 105,519 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 麩胺酸NMDA（非選擇性）TCP | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 麩胺酸NMDA（非選擇性）艾芬地爾(Ifenprodil) | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 代謝型麩胺酸受體5 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 甘胺酸（非選擇性）番木虌鹼 | 大鼠 | 結合 | 離子通道 |
| 組織胺受體1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 組織胺受體2 | 人類 | 結合 | GPCR |
| CXC受體2 | 人類 | 結合 | GPCR |
| Cys白三烯受體1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 黑皮質素受體1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 黑皮質素受體4 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 蕈毒鹼受體1 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 蕈毒鹼受體2 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 蕈毒鹼受體3 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 蕈毒鹼受體4 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 神經激肽1受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 神經肽Y受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| N乙醯膽鹼受體α1 | 人類 | 結合 | 離子通道 |
| N乙醯膽鹼受體α3/β4 | 人類 | 結合 | 離子通道 |
| δ類鴉片受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| κ類鴉片受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| μ-類鴉片受體 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 鉀ATP受體 | 倉鼠 | 結合 | 離子通道 |
| hERG鉀通道多非利特(Dofetilide) | 人類 | 結合 | 離子通道 |
| 過氧化物酶體增殖劑受體（促效劑） | 人類 | 結合 | 核荷爾蒙受體 |
| 血清素1A受體（拮抗劑） | 人類 | 結合 | GPCR |
| 血清素2A受體（促效劑） | 人類 | 結合 | GPCR |
| 血清素2B受體（拮抗劑） | 人類 | 結合 | GPCR |
| 血清素2C受體（拮抗劑） | 人類 | 結合 | GPCR |
| 血清素3受體（拮抗劑） | 人類 | 結合 | 離子通道 |
| 血清素轉運蛋白 | 人類 | 結合 | 轉運蛋白 |
| 鈉(Nav1.5)通道位點2 | 人類 | 結合 | 離子通道 |
| 加壓素1A受體催產素 | 人類 | 結合 | GPCR |
| 助孕素受體 | 人類 | 結合 | 核荷爾蒙受體 |
| 血小板活化因子（促效劑） | 人類 | 結合 | GPCR |
在一些情況下，異雙功能降解劑可誘導脫靶蛋白質的降解。對於利用CRBN之異雙功能降解劑，可經降解之常見脫靶蛋白質包括GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、及/或CK1α。此降解通常被認為是因為異雙功能降解劑之E3結合部份促進脫靶蛋白質與CRBN之間的三元複合物形成所致。GSPT1係轉譯終止因子，且CK1α係涉及許多關鍵細胞過程包括細胞週期進展及染色體分離之激酶；此兩者均為常見的必需基因，因此任一或兩者之非所欲降解可導致非特異性細胞毒性。IKZF蛋白質係在造血期間涉及細胞命運之鋅指轉錄因子，且此等蛋白質之降解與血液毒性相關。參見例如Moreau, Kevin, et al.
British Journal of Pharmacology177.8 (2020): 1709-1718, doi: 10.1111/bph.15014。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現強效及選擇性誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥上可接受之鹽可選擇性地靶向BCL-X
L蛋白質以進行降解而非脫靶蛋白質，諸如另一BCL-2家族成員（例如BCL-2及/或MCL-1）或非BCL-2家族成員目標（例如GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、及/或CK1α）。
如本文中所使用，當在蛋白質降解分析法中指稱本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽時，「選擇性(selective)」或「選擇性地(selectively)」指示在蛋白質降解分析法中對於指定蛋白質之表現相對於在分析法中之比較蛋白質優異至少5倍（例如，至少10倍、至少25倍、至少50倍、或至少100倍）。在一些實施例中，特定蛋白質係BCL-X
L蛋白質且比較物係BCL-2蛋白質。例如，若本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽藉由降解分析法判定為「選擇性地」誘導BCL-X
L蛋白質之降解優於BCL-2蛋白質，則當藉由降解分析法測量時，該化合物對於BCL-X
L蛋白質比起對於BCL-2蛋白質具有至少5倍（例如，至少10倍、至少25倍、至少50倍、或至少100倍）較小DC
50值。
在一些實施例中，本文提供之化合物可展現針對BCL-X
L蛋白質之效力（例如奈莫耳效力）及針對BCL-2家族成員（例如BCL-2或MCL-1蛋白質）之最小活性（例如微莫耳效力）。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現BCL-X
L蛋白質之強效降解且在降解（例如藉由Y
min、DC
50、EC
50、及/或D
max值測量）脫靶蛋白質（例如BCL-2家族成員（例如BCL-2及/或MCL-1）、GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3及/或CK1α）上具有最小效力。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質（例如BCL-2家族成員（例如BCL-2及/或MCL-1）、GSPT1、IKZF1、IKZF2、IKZF3、及/或CK1α）之降解（例如藉由Y
min、DC
50、EC
50、及/或D
max值測量）較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質之降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍、或100倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質之降解至多1000倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質（例如GSPT1、IKZF1、IKZF2、及/或IKZF3及/或CK1α）之降解（例如藉由Y
min、DC
50、EC
50、及/或D
max值測量）約2倍至約10倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質之降解約10倍至約100倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質之降解約100倍至約1000倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可展現相對於誘導脫靶蛋白質之降解約1000倍至約10000倍較大的誘導BCL-X
L蛋白質之降解。
某些抑制或誘導BCL-X
L之降解的藥劑顯示血小板毒性，其在臨床上導致劑量限制性毒性（例如血小板減少症）。參見例如Adams and Cory,
Cell Death & Differentiation25.1 (2018): 27-36, doi: 10.1038/cdd.2017.161；Campbell and Tait.
Open Biology8.5 (2018): 180002, doi: 10.1098/rsob.180002；Pullarkat et al., C
ancer Discovery(2021), doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1465；Negi and Voisin-Chiret.
ChemBioChem(2022), doi: 10.1002/cbic.202100689。可用任何適當分析法監測血小板之存活性，諸如該些在本文中描述者。參見例如
實例 B4。
在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數）。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約30%至約100%血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數）。
在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約30%與約100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約30%與約100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約30%與約100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約50%與約100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約50%與約100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽向對象投予時導致約50%與約100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性）（例如相較於對象在投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之前的血小板計數），且具有對BCL-X
L蛋白質約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性）。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約30%至約100%血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性）。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約30%血小板存活性（例如至少約50%血小板存活性、或至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約30%與100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約30%與100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約30%與100%之間的血小板存活性（例如約50%至約100%血小板存活性、或約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示至少約50%血小板存活性（例如至少約80%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約0%至約50%之Y
min值。
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約50%與100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約50%至約70%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約50%與100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有小於約50%之Y
min值。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在
實例 B4之分析法中以約0.25 µM至約3 µM之濃度測試時，顯示約50%與100%之間的血小板存活性（例如約80%至約100%血小板存活性），且在
實例 B1所述之分析法中具有約0%至約50%之Y
min值。
本文提供治療需要此類治療之對象的癌症之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。在一些實施例中，對象未接受過有關癌症的治療。在一些實施例中，對象曾接受用於癌症之一或多線之先前療法。
本文亦提供治療有需要之對象的癌症之方法，該方法包含以單一療法之形式向該對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。在一些實施例中，對象未接受過有關癌症的治療。在一些實施例中，對象曾接受用於癌症之一或多線之先前療法。
本文提供一種治療需要此類治療之對象的癌症之方法，該方法包含：
(a) 偵測與癌症相關之生物標記（例如生物標記之突變、擴增、拷貝數增加、及/或表現（可選地包括表現水準））；及
(b) 向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為單一療法或與額外療法或治療劑組合。
本文亦提供一種治療對象的癌症之方法，其中對象經判定（例如在投予本文提供之化合物之前）為具有與癌症相關之生物標記（例如生物標記之突變、擴增、拷貝數增加、及/或表現（可選地包括表現水準）），該方法包含向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為單一療法或與額外療法或治療劑組合。
本文提供一種治療需要此類治療之對象的癌症之方法，該方法包含：
(a) 偵測與癌症相關之生物標記（例如對特定藥劑具易感性的標記之突變、擴增、拷貝數增加、及/或表現（可選地包括表現水準）（例如HER2表現、ER表現、PR表現、葉酸受體表現））；及
(b) 向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為單一療法或與額外療法或治療劑組合。
本文亦提供一種治療對象的癌症之方法，其中對象經判定（例如在投予本文提供之化合物之前）為具有與癌症相關之生物標記（例如對特定藥劑具易感性的標記之突變、擴增、拷貝數增加、及/或表現（可選地包括表現水準）（例如HER2表現、ER表現、PR表現、葉酸受體表現）），該方法包含向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為單一療法或與額外療法或治療劑組合。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物用於治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之用途。
本文提供一種用於治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為藥劑用於治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之用途。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之藥劑之用途。
本文提供一種用作為藥劑之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。本文亦提供一種用作為治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之藥劑的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文提供一種用於治療癌症（例如，本文提供之任一種癌症）之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
如本文中所使用，當參照本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽時，「單一療法」是指本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係在治療週期期間向對象投予之唯一治療劑或療法（例如，抗癌劑或療法）（例如，在治療週期期間並未向對象投予額外之靶向治療劑、抗癌劑、化學治療劑、或檢查點抑制劑）。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解的，單一療法不排除用於治療與癌症或治療相關之不良反應或常規症狀之共投藥劑（有時亦稱為支持性照護措施），該不良反應或常規症狀諸如疼痛、皮疹、水腫、光敏感、搔癢、皮膚變色、頭髮脆弱、掉髮、指甲脆弱、指甲破裂、指甲變色、角皮層腫脹、疲勞、體重減清、全身不適、呼吸短促、感染、血小板減少症、嗜中性球減少症、貧血、或胃腸道症狀包括噁心、腹瀉、及缺乏食慾。
例如，在一些實施例中，支持性照護措施可為顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、血小板生成素受體(TpoR)促效劑、或類固醇。
在一些實施例中，TpoR促效劑係阿伐曲泊帕(avatrombopag)（例如阿伐曲泊帕順丁烯二酸鹽）、艾曲波帕(eltrombopag)（例如艾曲波帕乙醇胺）、蘆曲泊帕(lusutrombopag)、巨生成素(megapoietin) (KRN-9000)、培加司亭(pegacaristim)、勞曲泊帕(rafutrombopag)（例如勞曲泊帕乙醇胺）、重組人類血小板生成素、羅米司亭(romiplostim)、托曲泊帕(totrombopag)（例如托曲泊帕膽鹼）、或其組合。
如本文中所使用，「對象先前已接受用於癌症之一或多種治療劑或療法」是指對象在先前治療週期期間已先投予除本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以外之用於癌症之一或多種治療劑或療法（例如，抗癌劑或療法）。在一些實施例中，對象無法耐受先前投予之用於癌症之一或多種治療劑或療法。在一些實施例中，對象對於先前投予之用於癌症之一或多種治療劑或療法不起反應。在一些實施例中，對象對於先前投予之用於癌症之一或多種治療劑或療法不起充足反應。在一些實施例中，對象停止對於先前投予之用於癌症之一或多種治療劑或療法起反應。在一些實施例中，缺乏反應、不足反應、或中止反應可藉由客觀標準判定（例如腫瘤體積，或藉由諸如RECIST 1.1之標準、Lugano 2014標準(Cheson, Bruce D., et al.
Journal of Clinical Oncology32.27 (2014): 3059-3067; doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800)或整體反應標準(Olsen, Elise A., et al.
Blood, The Journal of the American Society of Hematology140.5 (2022): 419-437; doi: 10.1182/blood.2021012057)）。在一些實施例中，可藉由對象之醫師判定缺乏反應、不足反應、或中止反應。
如本文中所使用，「對象未接受過有關癌症的治療」是指對象先前未經投予用於癌症之一或多種治療劑或療法。
對於本文所述之任何實體腫瘤而言，實體腫瘤可為原發性腫瘤或轉移性（或繼發性）腫瘤。如本文中所使用，「原發性」腫瘤係該些位於腫瘤開始生長（即，其起源）之部位的腫瘤。如本文中所使用，「轉移性」（或「繼發性」）腫瘤係該些已自原始腫瘤部位擴散至身體其他部分的腫瘤。在一些實施例中，轉移性或繼發性腫瘤係與原發性腫瘤相同類型之癌症。在一些實施例中，轉移性或繼發性腫瘤與原發性腫瘤並非基因相同。
在本文所述之方法或用途中任一者之一些實施例中，癌症係乳癌（例如，乳房侵入性癌、乳房侵入性腺管癌）、中央或周邊神經系統組織癌（例如，腦癌（例如，星狀細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、寡星狀細胞瘤））、內分泌或神經內分泌癌（例如，腎上腺癌（例如，腎上腺皮質癌、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤）、多發性神經內分泌第I型及第II型腫瘤、副甲狀腺癌、腦下垂體瘤、甲狀腺癌（例如，乳頭狀甲狀腺癌））、眼癌（例如，葡萄膜癌（例如，葡萄膜黑色素瘤））、胃腸道癌（例如，肛門癌、膽管癌（例如，膽管癌（例如，肝內膽管癌））、結腸直腸癌（例如，結腸腺癌、直腸腺癌、黏液性腺癌、黏液性癌）、食道癌（例如，食道腺癌）、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、肝癌（例如，肝細胞癌、肝內膽管癌）、胰臟癌（例如，胰腺癌、胰島細胞癌）、小腸癌、或胃癌（例如，胃腺癌、胃之戒環細胞癌））、泌尿生殖道癌（例如，膀胱癌（例如，膀胱泌尿上皮癌）、腎癌（例如，腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、腎嫌色細胞）、前列腺癌（例如，前列腺腺癌）、睪丸癌（例如，睪丸生殖細胞腫瘤）、或輸尿管癌）、婦科癌症（例如，子宮頸癌（例如，子宮頸鱗狀細胞癌、內子宮頸腺癌、黏液性癌）、卵巢癌（例如，漿液性卵巢癌、卵巢漿液性囊腺癌）、子宮癌（例如，子宮癌肉瘤、子宮內膜樣癌、子宮漿液性癌、子宮乳頭狀漿液性癌、子宮體子宮內膜癌）、或外陰癌）、頭頸癌（例如，耳癌（例如，中耳癌）、頭頸鱗狀細胞癌、鼻腔癌、口腔癌、咽癌（例如，咽下癌、鼻咽癌、口咽癌）、血液癌（例如，白血病（例如，慢性嗜酸性球白血病(CEL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、急性淋巴球性白血病(ALL)（例如，費城染色體陽性ALL或T細胞ALL (T-ALL)）、急性骨髓樣白血病(AML)（例如，急性前髓細胞白血病(APL)、MPN後AML、骨髓增生不良症候群後(post-MDS) AML、M6-AML（亦稱為純紅血球白血病(PEL)）、或M7-AML（亦稱為急性巨核母細胞白血病(AKML)））、慢性骨髓性白血病(CML)）、淋巴瘤（例如，霍奇金氏淋巴瘤（例如，結節性淋巴球為主型霍奇金氏淋巴瘤(NLPHL)）、或非霍奇金氏淋巴瘤（例如，伯基特氏淋巴瘤(BL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瀰漫性組織細胞淋巴瘤(DHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、T細胞淋巴瘤（例如，退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）））、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）、骨髓增生不良症候群(MDS)（例如，M6 MDS或M7 MDS）、或骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤））、Li-Fraumeni腫瘤、腸繫膜癌（例如，胃繫膜癌、腹膜癌）、胸膜癌、呼吸道癌（例如，喉癌、肺癌（例如，肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、惡性胸膜間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌）、氣管癌）、肉瘤（例如，骨癌（例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤）或軟組織肉瘤（Ewing氏肉瘤、平滑肌肉瘤、黏液性纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤））、皮膚癌（例如，黑色素瘤或Merkel氏細胞癌）、胸腺癌（例如，胸腺瘤）、或其組合。
在一些實施例中，癌症係乳癌、胃腸道癌（例如，膽管癌（例如，膽管癌（例如，肝內膽管癌））、結腸直腸癌(CRC)、胃腸道基質瘤、或胰臟癌）、泌尿生殖道癌（例如，膀胱癌（例如，膀胱泌尿上皮癌）或腎癌）、婦科癌症（例如，子宮頸癌、卵巢癌（例如，高惡性度漿液性卵巢癌(HGSOC)、低惡性度漿液性卵巢癌(LGSOC)）、或子宮癌）、頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌）、血液癌（例如，白血病（例如，急性淋巴球性白血病(ALL)（例如，T-ALL）、急性骨髓樣白血病(AML)（例如，APL、MPN後AML、MDS後AML、M6-AML、或M7-AML）、慢性淋巴球性白血病(CLL)）、淋巴瘤（例如，濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、T細胞淋巴瘤（例如，退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）、或瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)）、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）、或骨髓增生不良症候群(MDS)（例如，M6 MDS或M7 MDS））、肺癌（例如，非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、肺鱗狀細胞癌、或惡性胸膜間皮瘤(MPM)）、神經胚細胞瘤、肉瘤（例如，骨癌（例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤）或軟組織肉瘤（Ewing氏肉瘤、平滑肌肉瘤、黏液性纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤））、或皮膚癌（例如，黑色素瘤或Merkel氏細胞癌）。
在一些實施例中，癌症係骨髓增生性腫瘤(MPN)。在一些實施例中，骨髓增生性腫瘤係CEL、CML、CNL、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、或骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）。在一些實施例中，MPN具有JAK2突變（例如，JAK2 V617F突變）。在一些實施例中，MPN不具有JAK2突變。在一些實施例中，癌症係低風險骨髓纖維化。在一些實施例中，癌症係中風險（例如，中風險-1及/或中風險-2）或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）。在一些實施例中，癌症係具有JAK2突變（例如，JAK2 V617F突變）之中風險或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）。在一些實施例中，癌症係不具有JAK2 V617F突變之中風險或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化）。在一些實施例中，對象具有低於50 x 10
9/L之血小板計數。
在一些實施例中，癌症係真性紅血球增多症。在一些實施例中，癌症係真性紅血球增多症，且對象具有對羥基尿素之不足反應或對其不耐。
在一些實施例中，癌症係MDS。在一些實施例中，癌症係M6 MDS。在一些實施例中，癌症係M7 MDS。
在一些實施例中，癌症係T-ALL。在一些實施例中，癌症係復發/難治性T-ALL。
在一些實施例中，癌症係CRC（例如，Braf突變型CRC（例如，Braf V600E CRC）或KRas突變型CRC（例如，KRas G12C CRC或KRas G12D CRC））。
在一些實施例中，癌症係SCLC（例如，ASCL1亞型SCLC或NEUROD1亞型SCLC）。
在一些實施例中，癌症係NSCLC（例如，Braf突變型NSCLC（例如，Braf V600E NSCLC）、EGFR突變型NSCLC（例如，EGFR L858R NSCLC或EGFR外顯子19缺失NSCLC）、MET突變型NSCLC（例如，MET外顯子14缺失NSCLC、MET擴增NSCLC）、KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12C NSCLC））。
在一些實施例中，癌症係肺鱗狀細胞癌。
在一些實施例中，癌症係惡性胸膜間皮瘤（例如，BAP1突變型惡性胸膜間皮瘤）。在一些實施例中，癌症係惡性胸膜間皮瘤，且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係黑色素瘤（例如，Braf突變型黑色素瘤（例如，Braf V600E黑色素瘤））。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、HER2低度乳癌、三陰性乳癌、荷爾蒙受體陽性乳癌（ER+及/或PR+，具有或不具有HER2陽性））。
在一些實施例中，癌症係淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤係T細胞淋巴瘤（例如退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）。在一些實施例中，淋巴瘤係非霍奇金氏淋巴瘤（例如DLBCL、退行性大T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、或周邊T細胞淋巴瘤）。在一些實施例中，淋巴瘤係周邊T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，癌症係白血病。在一些實施例中，白血病係T細胞白血病（例如，T細胞ALL）。在一些實施例中，癌症係MPN後白血病。在一些實施例中，癌症係T細胞白血病（例如，T細胞ALL），且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係M6-AML。在一些實施例中，M6-AML係MPN後AML。在一些實施例中，M6-AML係骨髓增生不良症候群(MDS)後AML。在一些實施例中，癌症係M6-AML，且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係M7-AML。在一些實施例中，M7-AML係MPN後AML。在一些實施例中，M7-AML係MDS後AML。在一些實施例中，癌症係M7-AML，且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係頭頸癌。
在一些實施例中，癌症係原發性血小板血症。
在一些實施例中，癌症係真性紅血球增多症。
在一些實施例中，癌症係骨髓纖維化。在一些實施例中，癌症係原發性骨髓纖維化。在一些實施例中，癌症係原發性血小板血症後骨髓纖維化。在一些實施例中，癌症係真性紅血球增多症後骨髓纖維化。
在一些實施例中，癌症係MDS。在一些實施例中，MDS係M6 MDS。在一些實施例中，MDS係M7 MDS。在一些實施例中，癌症係MDS，且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係胰臟癌。
在一些實施例中，癌症係膀胱癌（例如，膀胱泌尿上皮癌）。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌（例如，BRCA1突變型卵巢癌或BRCA2突變型卵巢癌）。在一些實施例中，癌症係HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC）。
在一些實施例中，癌症係子宮頸癌。
在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在一些實施例中，癌症係皮膚癌。在一些實施例中，皮膚癌係黑色素瘤。在一些實施例中，癌症係Merkel氏細胞癌。在一些實施例中，癌症係Merkel氏細胞癌，且本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係作為單一療法投予。
在一些實施例中，癌症係神經母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係肝內膽管癌。
在一些實施例中，癌症係間葉癌症。在一些實施例中，間葉癌症係間葉乳癌或間葉腎癌。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到BCL-X
L拷貝數增加或BCL-X
L擴增（例如，在來自對象之樣本中偵測到三或更多拷貝數之
BCL2L1基因）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有BCL-X
L拷貝數增加或BCL-X
L擴增之癌症。
在一些實施例中，癌症具有BCL-X
L拷貝數增加。
在一些實施例中，癌症具有BCL-X
L擴增。
癌症中BCL-X
L涉入之非限制性實例可見於：Wilson, Wyndham H., et al.
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在一些實施例中，對象先前經另一抗癌劑、化學治療劑、放射、手術、多激酶抑制劑、或其組合治療。
本文提供治療需要此類治療之對象的眼疾病或病況之方法，該方法包含向該對象投予（例如玻璃體內或局部）治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。在一些實施例中，眼疾病或病況係糖尿病黃斑水腫。在一些實施例中，眼疾病或病況係年齡相關性黃斑退化。在一些實施例中，眼疾病或病況係糖尿病視網膜病。參見例如Crespo-Garcia, Sergio, et al.
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本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物用於治療眼疾病或病況（例如，本文提供之任一種眼疾病或病況）之用途。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為藥劑用於治療眼疾病或病況（例如，本文提供之任一種眼疾病或病況）之用途。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療眼疾病或病況（例如，本文提供之任一種眼疾病或病況）之藥劑之用途。
本文亦提供一種用作為治療眼疾病或病況（例如，本文提供之任一種眼疾病或病況）之藥劑的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文提供一種用於治療眼疾病或病況（例如，本文提供之任一種眼疾病或病況）之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文亦提供一種治療需要此類治療之對象的纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況之方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況之非限制性實例包括肺纖維化（例如，自發性肺纖維化、全身性纖維化相關肺疾病、放射相關肺纖維化）、放射相關皮膚纖維化、肝纖維化、原發性硬化性膽管炎、糖尿病黃斑水腫、年齡相關性黃斑退化、糖尿病視網膜病、地理萎縮症、缺血及再灌流損傷、心衰竭、自急性心肌梗塞恢復、肺高血壓、發炎性腸疾病、結腸炎、克隆氏症、糖尿病、皮膚老化（包括，光老化相關性色素沉澱）、供體器官移植存活及功能、幹細胞移植存活及功能、骨關節炎、自脊髓損傷恢復、阿茲海默症、tau蛋白病、進行性核上性麻痺、及年齡相關性神經衰退（例如，與神經血管偶合受損相關）。參見例如Zhu, Y. I., et al.
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本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物用於治療纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況（例如，本文提供之任一種纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況）之用途。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物作為藥劑用於治療纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況（例如，本文提供之任一種纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況）之用途。
本文提供一種本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況（例如，本文提供之任一種纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況）之藥劑之用途。
本文亦提供一種用作為治療纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況（例如，本文提供之任一種纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況）之藥劑的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
本文提供一種用於治療纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況（例如，本文提供之任一種纖維化疾病或病況及/或與衰老細胞相關之疾病或病況）之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。
亦提供一種用於調節（例如，降低）細胞中之BCL-X
L蛋白質活性之方法，其包含使細胞與本文提供之有效化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係在體外。在一些實施例中，接觸係在體內。在一些實施例中，接觸係在體內，其中該方法包括向對象投予有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。
如本文中所使用，用語「接觸」係指將所指示部分彙集於體外系統或體內系統中。例如，使細胞與本文提供之化合物「接觸」包括在體外或體內向細胞投予本文提供之化合物，其包括例如將本文提供之化合物導入含有細胞之樣本（例如，在培養中生長或衍生自患者）、類器官、或有機體（例如，動物（例如，帶有腫瘤之動物）、或人類）中。
亦提供一種調節（例如，降低）細胞中之BCL-X
L蛋白質的水準之方法，其包含使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，BCL-X
L蛋白質的水準相較於不與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸之細胞降低至少30%（例如，至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、或至少99%）。在一些實施例中，接觸係在體外。在一些實施例中，接觸係在體內。在一些實施例中，接觸係在體內，其中該方法包括向具有含有BCL-X
L蛋白質之細胞的對象投予有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。
亦提供一種誘導細胞中之BCL-X
L蛋白質的泛素化之方法，其包含使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係在體外。在一些實施例中，接觸係在體內。在一些實施例中，接觸係在體內，其中該方法包括向具有含有BCL-X
L蛋白質之細胞的對象投予有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。
亦提供一種在細胞中形成包含BCL-X
L蛋白質、本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及CRBN蛋白質或其片段之三元複合物之方法，其包含使細胞與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係在體外。在一些實施例中，接觸係在體內。在一些實施例中，接觸係在體內，其中該方法包括向具有含有BCL-X
L蛋白質之細胞的對象投予有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物細胞。在一些實施例中，細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。
本文亦提供一種在體外或體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量的如本文所定義之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物接觸。
本文進一步提供一種在體外或體內增加細胞死亡之方法，該方法包含使細胞與有效量的如本文所定義之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物接觸。本文亦提供一種用於增加個體之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包含以有效增加腫瘤細胞死亡的量向對象投予本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
當用作藥品時，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可以如本文所述之醫藥組成物形式投予。
本文亦提供一種用於誘導哺乳動物細胞中之BCL-X
L蛋白質降解之方法，該方法包含使哺乳動物細胞與有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
本文亦提供一種治療患有癌症之對象的方法，其中該方法包含：
以單一療法或搭配第一抗癌劑之形式向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，已向對象投予一或多次劑量之第一抗癌劑。
本文亦提供一種治療患有癌症之對象的方法，其中該方法包含：
(a) 向對象投予一或多次劑量之第一抗癌劑；及
(b) 在(a)後，以單一療法或搭配第一抗癌劑之形式向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文亦提供一種治療患有癌症之對象的方法，其中該方法包含：
(a) 向對象投予一或多次劑量之第一抗癌劑；及
(b) 在(a)後，以單一療法或搭配第二抗癌劑之形式向對象投予治療有效量的本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
組合
在本文所述之任何適應症中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可用來作為單一療法。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可在投予額外治療劑或額外療法之前使用。舉例而言，可在一段時間內向有需要之對象投予一或多次劑量之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，且接著進行腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在腫瘤之至少部分切除之前，用一或多次劑量之本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽進行之治療減少腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。
在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪放射療法後向有需要之對象投予一或多次劑量之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多次劑量之本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽進行之治療減少腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。
在本文所述任一方法的一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與治療有效量的至少一種額外治療劑組合投予，該額外治療劑選自一或多種額外療法或治療（例如化學治療）劑。
額外療法及治療劑之非限制性實例包括：RAS途徑靶向治療劑（例如Ras/RAF/MEK/PI3K途徑抑制劑（例如Ras抑制劑（例如KRas抑制劑）、KRas靶向治療劑、SOS1抑制劑、SOS1/Ras蛋白質交互作用抑制劑、SHP2抑制劑、PI3K-AKT-mTOR途徑抑制劑））、激酶靶向治療劑（例如MEK抑制劑、ERK抑制劑、Raf抑制劑（例如BRaf抑制劑）、PI3K抑制劑、Abl抑制劑（例如BCR-Abl抑制劑）、ALK抑制劑、AKT抑制劑、AURKA抑制劑、mTOR抑制劑、CDK2抑制劑、CDK4/5抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK9抑制劑、MET（亦稱為cMET）抑制劑、FAK抑制劑、FGFR1抑制劑、FGFR2抑制劑、FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑、ErbB家族抑制劑（例如EGFR抑制劑、抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物、HER2抑制劑、抗HER2抗體或利用抗HER2抗體之生物製劑）、JAK抑制劑（例如具有針對JAK1、JAK2、及/或JAK1/2之活性的JAK抑制劑）、Src抑制劑、VEGFR抑制劑）、LSD1抑制劑、EZH2抑制劑、BET抑制劑、STING促效劑、端粒酶抑制劑、mTORC1抑制劑、YAP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、Hif2α抑制劑、HSP90抑制劑、PTEN抑制劑、PARP抑制劑、信號傳導途徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡途徑調節劑（例如BCL-2抑制劑）、化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑包括免疫調控性醯亞胺藥物（有時稱為「IMiD」或「CELMoD」）及免疫療法（例如抗PD1療法或抗PD-L1療法）、及放射療法。
如本文中所使用，生物類似抗體係指相較於參考抗體具有相同一級胺基酸序列，且可選地相較於參考抗體可具有轉譯後修飾（例如糖基化及/或磷酸化）之可偵測差異（例如不同糖化形式）的抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，額外療法或治療劑係Abl抑制劑（例如BCR-Abl抑制劑）、ALK抑制劑、AURKA抑制劑、BCL-2抑制劑、Braf抑制劑、CDK2抑制劑、CDK4/6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK9抑制劑、EGFR抑制劑、抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物、ERK抑制劑、EZH2抑制劑、FGFR1抑制劑、FGFR2抑制劑、FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑、HER2抑制劑、抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物、JAK抑制劑、KRas抑制劑、MEK抑制劑、MET抑制劑、Hif2α抑制劑、PARP抑制劑、VEGFR抑制劑、LSD1抑制劑、BET抑制劑、STING促效劑、端粒酶抑制劑、TORC1/2抑制劑、免疫調控性醯亞胺藥物、免疫療法（例如PD-1抑制劑（例如抗PD1療法）、PD-L1抑制劑（例如抗PD-L1療法））、L-天冬醯胺酶、化學療法、放射療法、或其組合。
在一些實施例中，額外療法或治療劑係Abl降解劑（例如BCR-Abl降解劑）、ALK降解劑、AURKA降解劑、BCL-2降解劑、BRaf降解劑、CDK2降解劑、CDK4/6降解劑、CDK7降解劑、CDK9降解劑、EGFR降解劑、ERK降解劑、EZH2降解劑、FGFR1降解劑、FGFR2降解劑、FGFR3降解劑、FGFR4降解劑、HER2降解劑、JAK2降解劑、KRas降解劑、MEK降解劑、MET降解劑、Hif2α降解劑、PARP降解劑、VEGFR降解劑、LSD1降解劑、BET降解劑、端粒酶降解劑、TORC1/2降解劑、免疫調控性醯亞胺藥物、免疫療法（例如抗PD1療法或抗PD-L1療法）、化學療法、放射療法、或其組合。
在一些實施例中，Abl抑制劑（例如BCR-Abl抑制劑）係阿西尼布(asciminib)（例如阿西尼布鹽酸鹽）、巴氟替尼(bafetinib)、伯舒替尼(bosutinib)（例如伯舒替尼一水合物）、達魯舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatinib)（例如達沙替尼一水合物）、氟馬替尼(flumatinib)（例如氟馬替尼甲磺酸酯）、伊馬替尼(imatinib)（例如伊馬替尼甲磺酸酯）、尼洛替尼(nilotinib)（例如尼洛替尼一氯化物一水合物）、奧瑞巴替尼(olverembatinib)（例如奧瑞巴替尼甲磺酸酯）、普納替尼(ponatinib)（例如普納替尼鹽酸鹽）、拉多替尼(radotinib)（例如拉多替尼二鹽酸鹽）、羅塞替尼(ruserontinib)、凡德他尼(vandetanib)、AN-019、AT-9283、IkT-148009、NPB-001-056、或其組合。
在一些實施例中，ALK抑制劑係艾樂替尼(alectinib)（例如艾樂替尼鹽酸鹽）、布格替尼(brigatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、恩沙替尼(ensartinib)（例如恩沙替尼鹽酸鹽）、恩曲替尼(entrectinib)、非迪舍替(fidrisertib)、洛拉替尼(lorlatinib)、TQ-B-3101、TQ-B-3139、或其組合。在一些實施例中，ALK抑制劑係艾樂替尼（例如艾樂替尼鹽酸鹽）、布格替尼、色瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼（例如恩沙替尼鹽酸鹽）、非迪舍替、洛拉替尼、TQ-B-3101、TQ-B-3139、或其組合。
在一些實施例中，AURKA抑制劑係阿立塞替(alisertib)、達魯舍替、伊洛沙替布(ilorasertib)、替雷格替尼(tinengotinib)、AT-9283、BI-811283、ENMD-2076、或其組合。
在一些實施例中，BCL-2抑制劑係利賽圖克拉(lisaftoclax)、納維托克(navitoclax)、奧巴克拉(obatoclax)、維奈托克(venetoclax)、奧利默森(oblimersen)（例如奧利默森鈉）、貝蘭諾森(beclanorsen)、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325（或其磷酸鹽前藥）、UBX-1967（或其磷酸鹽前藥）、ZN-d5、或其組合。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，SCLC），且額外療法或治療劑係BCL-2抑制劑（例如，利賽圖克拉、納維托克、奧巴克拉、維奈托克、奧利默森（例如，奧利默森鈉）、貝蘭諾森、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325（或其磷酸鹽前藥）、UBX-1967（或其磷酸鹽前藥）、或ZN-d5）。在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，SCLC），且額外療法或治療劑係維奈托克。
在一些實施例中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤，且額外療法或治療劑係BCL-2抑制劑（例如，利賽圖克拉、納維托克、奧巴克拉、維奈托克、奧利默森（例如，奧利默森鈉）、貝蘭諾森、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325（或其磷酸鹽前藥）、UBX-1967（或其磷酸鹽前藥）、或ZN-d5）。在一些實施例中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤，且額外療法或治療劑係維奈托克。
在一些實施例中，BRaf抑制劑係艾沃美替尼(avutometinib) (RO5126766)、達拉菲尼(dabrafenib)（例如達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼(encorafenib)（例如BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(naporafenib) (LXH254)、索拉非尼(sorafenib)（例如索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼(vemurafenib)（例如ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、PLX-4720、或其組合。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到BRaf V600E突變（例如偵測到具有對應於BRaf蛋白質中之V600E突變的突變之
BRAF基因及/或偵測到具有V600E突變之BRaf蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有BRaf V600E突變之癌症。
在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）及抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物（例如，埃萬妥單抗(amivantamab)（例如，埃萬妥單抗-vmjw、或其生物類似物）、西妥昔單抗(cetuximab)（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））、西妥昔單抗薩羅他康(sarotalocan)（AKALUX®（西妥昔單抗薩羅他康）、或其生物類似物）、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab)、度立妥珠單抗(duligotuzumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)（例如，PORTRAZZA®（耐昔妥珠單抗）、或其生物類似物）、尼妥珠單抗(nimotuzumab)（例如，BIOMAb EGFR®（尼妥珠單抗）、或其生物類似物）、帕尼單抗(panitumumab)（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、EMD-55900、EMD-82633、GC-1118、HLX-07、ICR-62、SCT-200、SI-B-001、TAS-0313、或其生物類似物）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）及西妥昔單抗（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）及帕尼單抗（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、或維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）及西妥昔單抗（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、或維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）及帕尼單抗（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）及西妥昔單抗（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型CRC（例如，BRaf V600E突變型CRC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）及帕尼單抗（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係BRaf突變型NSCLC（例如，BRaf V600E突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）及MEK抑制（例如，艾沃美替尼、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）、米達替尼(mirdametinib)、派嗎色替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、司美替尼(selumetinib)（例如，司美替尼硫酸鹽）、曲美替尼(trametinib)（例如，曲美替尼二甲亞碸）、紮諾美替尼(zapnometinib)、FCN-159、GSK-1120212、NFX-179、或TAK-733)。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型NSCLC（例如，BRaf V600E突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、或維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、及畢尼替尼、考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）、司美替尼（例如，司美替尼硫酸鹽）、或曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型NSCLC（例如，BRaf V600E突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）及曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型NSCLC（例如，BRaf V600E突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）及考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型NSCLC（例如，BRaf V600E突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）及畢尼替尼。
在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係BRaf抑制劑（例如，艾沃美替尼(RO5126766)、達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、那波拉非尼(LXH254)、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、ARQ-736、AZ304、BMS-908662 (XL281)、C17071479-F、CHIR-265 (RAF265)、FORE-8394 (PLX-8394)、GDC-0879、GDC-5573 (HM95573)、HLX-208、PLX-3603、或PLX-4720）及MEK抑制（例如，艾沃美替尼、畢尼替尼、考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）、米達替尼、派嗎色替、瑞法替尼、司美替尼（例如，司美替尼硫酸鹽）、曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）、紮諾美替尼、FCN-159、GSK-1120212、NFX-179、或TAK-733)。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）、康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）、或維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）、及畢尼替尼、考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）、司美替尼（例如，司美替尼硫酸鹽）、或曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係達拉菲尼（例如，達拉菲尼甲磺酸酯、GSK2118436）及曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係維羅非尼（例如，ZELBORAF®、RO5185426）及考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）。在一些實施例中，癌症係BRaf突變型黑色素瘤（例如，BRaf V600E突變型黑色素瘤），且額外療法或治療劑係康奈非尼（例如，BRAFTOVI™、LGX818）及畢尼替尼。在一些此類實施例中，對象先前經免疫療法治療。
在一些實施例中，CDK2抑制劑係貝伐西利(ebvaciclib)、法拉西利(fadraciclib)、米西西尼(milciclib)、帕瑞替尼(pacritinib)（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽）、羅尼西利(roniciclib)、羅可威汀(roscovitine)、BLU-222、NUV-422、PF-07104091、TQB-3616、或其組合。
在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係阿貝馬昔布(abemaciclib)、吡羅西尼(birociclib)、達爾西利(dalpiciclib)、來羅西利(lerociclib)、米西西尼、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)（例如，瑞博西尼琥珀酸鹽）、瑞維西利(riviciclib)、羅尼西利、曲拉西利(trilaciclib)（例如，曲拉西利二鹽酸鹽）、FCN-437、TQB-3616、或其組合。
在一些實施例中，CDK7抑制劑係米西西尼、羅可威汀、山姆昔布(samuraciclib)、或其組合。
在一些實施例中，CDK9抑制劑係法拉西利、瑞維西利、羅尼西利、羅可威汀、佐拉西利(zotiraciclib)、AZD-4573、KB-0742、或其組合。
在一些實施例中，EGFR抑制劑係必氟替尼(abivertinib)、阿法替尼(afatinib)（例如，阿法替尼二順丁烯二酸鹽）、艾氟替尼(alflutinib)（例如，艾氟替尼甲磺酸酯）、阿美替尼(almonertinib)（例如，阿美替尼甲磺酸酯）、貝福替尼(befotertinib)、布格替尼(brigatinib)、卡奈替尼(canertinib)、達可替尼(dacomitinib)（例如，達可替尼一水合物）、多韋替尼(dovitinib)、埃羅替尼(erlotinib)（例如，埃羅替尼鹽酸鹽）、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)（例如，拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物）、拉羅替尼(larotinib)、拉澤替尼(lazertinib)、利厄替尼(limertinib)、莫泊替尼(mobocertinib)（例如，莫泊替尼琥珀酸鹽）、那紮替尼(nazartinib)、來那替尼(neratinib)（例如，來那替尼順丁烯二酸鹽）、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(osimertinib)（例如，奧希替尼甲磺酸酯）、培利替尼(pelitinib)、波齊替尼(poziotinib)、比咯替尼(pyrotinib)（例如，比咯替尼順丁烯二酸鹽）、羅塞替尼(SKLB-1028)、沙普替尼(sapitinib)、舒沃替尼(sunvozertinib)、特色瓦替尼(tesevatinib)、凡德他尼、伐利替尼(varlitinib)、佐利替尼(zorifertinib)、BIBW-2948、BPI-7711、HA-121-28、SH-1028、抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物、或其組合。
在一些實施例中，抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物係埃萬妥單抗（例如，埃萬妥單抗-vmjw、或其生物類似物）、西妥昔單抗（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））、西妥昔單抗薩羅他康(sarotalocan)（AKALUX®（西妥昔單抗薩羅他康）、或其生物類似物）、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab)、度立妥珠單抗(duligotuzumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)（例如，PORTRAZZA®（耐昔妥珠單抗）、或其生物類似物）、尼妥珠單抗(nimotuzumab)（例如，BIOMAb EGFR®（尼妥珠單抗）、或其生物類似物）、帕尼單抗（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、EMD-55900、EMD-82633、GC-1118、HLX-07、ICR-62、SCT-200、SI-B-001、TAS-0313、其生物類似物、或其組合。在一些實施例中，抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物係埃萬妥單抗(amivantamab)（例如，埃萬妥單抗-vmjw、或其生物類似物）、西妥昔單抗（例如，ERBITUX®（西妥昔單抗）、或其生物類似物（例如，CMAB-009、CPGJ-602、或KL-140））、西妥昔單抗薩羅他康(sarotalocan)（AKALUX®（西妥昔單抗薩羅他康）、或其生物類似物）、德帕妥昔珠單抗(depatuxizumab)、度立妥珠單抗(duligotuzumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)（例如，PORTRAZZA®（耐昔妥珠單抗）、或其生物類似物）、尼妥珠單抗(nimotuzumab)（例如，BIOMAb EGFR®（尼妥珠單抗）、或其生物類似物）、帕尼單抗（例如，VECTIBIX®（帕尼單抗）、或其生物類似物）、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、EMD-55900、EMD-82633、GC-1118、HLX-07、ICR-62、SCT-200、SI-B-001、其生物類似物、或其組合。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到EGFR突變（例如，EGFR外顯子19缺失或EGFR L858R突變（具有或不具有EGFR T790M突變））（例如，偵測到具有突變（例如，對應於EGFR蛋白質中之EGFR外顯子19缺失或EGFR L858R突變（具有或不具有EGFR T790M突變）的突變）之
EGFR基因及/或偵測到具有突變（例如，EGFR外顯子19缺失或EGFR L858R突變（具有或不具有EGFR T790M突變））之EGFR蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有EGFR突變（例如，EGFR外顯子19缺失或EGFR L858R突變（具有或不具有EGFR T790M突變））之癌症。
在一些實施例中，癌症係EGFR突變型NSCLC（例如，EGFR外顯子19缺失NSCLC或EGFR L858R（具有或不具有T790M）突變型NCLC），且額外療法或治療劑係EGFR抑制劑（例如必氟替尼、阿法替尼（例如，阿法替尼二順丁烯二酸鹽）、艾氟替尼（例如，艾氟替尼甲磺酸酯）、阿美替尼（例如，阿美替尼甲磺酸酯）、貝福替尼、布格替尼、卡奈替尼、達可替尼（例如，達可替尼一水合物）、多韋替尼、埃羅替尼（例如，埃羅替尼鹽酸鹽）、吉非替尼、埃克替尼、拉帕替尼（例如，拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物）、拉羅替尼、拉澤替尼、利厄替尼、莫泊替尼（例如，莫泊替尼琥珀酸鹽）、那紮替尼、來那替尼（例如，來那替尼順丁烯二酸鹽）、奧莫替尼、奧希替尼（例如，奧希替尼甲磺酸酯）、培利替尼、波齊替尼、比咯替尼（例如，比咯替尼順丁烯二酸鹽）、羅塞替尼(SKLB-1028)、沙普替尼、舒沃替尼、特色瓦替尼、凡德他尼、伐利替尼、佐利替尼、BIBW-2948、BPI-7711、HA-121-28、SH-1028、或抗EGFR抗體或抗EGFR抗體-藥物接合物）。在一些實施例中，癌症係EGFR突變型NSCLC（例如，EGFR外顯子19缺失NSCLC或EGFR L858R（具有或不具有T790M）突變型NCLC），且額外療法或治療劑係奧希替尼（例如，奧希替尼甲磺酸酯）。
在一些實施例中，ERK抑制劑係瑞奈特克(rineterkib)、特莫特克(temuterkib)、優立替尼(ulixertinib)、ASN-0007、ASTX-029、ATG-017、BPI-27336、HH-2710、JSI-1187、MK-8353、或其組合。
在一些實施例中，EZH2抑制劑係利美司他(lirametostat)、他澤司他(tazemetostat)（例如，他澤司他氫溴酸鹽）、伐美妥司他(valemetostat)（例如，伐美妥司他甲苯磺酸酯）、圖米司他(tulmimetostat) (CPI-0209)、EBI-2511、HH-2853、HM-97662、PF-6821497、SHR-2554、XNW-5004、或其組合。在一些實施例中，EZH2抑制劑亦抑制EZH1（亦稱為EZH1/2抑制劑）。
在一些實施例中，癌症係周邊T細胞淋巴瘤，且額外療法或治療劑係EZH2抑制劑（例如，利美司他、他澤司他（例如，他澤司他氫溴酸鹽）、伐美妥司他（例如，伐美妥司他甲苯磺酸酯）、圖米司他(CPI-0209)、EBI-2511、HH-2853、HM-97662、PF-6821497、SHR-2554、或XNW-5004）。
在一些實施例中，FGFR1抑制劑係達魯舍替、多韋替尼、厄達替尼(erdafitinib)、福巴替尼(futibatinib)、英菲替尼(infigratinib)（例如，英菲替尼磷酸鹽）、樂伐替尼(lenvatinib)（例如，樂伐替尼甲磺酸酯）、盧西替尼(lucitanib)、尼達尼布(nintedanib)（例如，尼達尼布乙磺酸鹽）、培米替尼(pemigatinib)、索凡替尼(surufatinib)、他舒替尼(tasurgratinib)、替雷格替尼、佐立替尼(zoligratinib)、FH-2001、HMPL-453、LY-2874455、或其組合。
在一些實施例中，FGFR2抑制劑係厄達替尼、福巴替尼、英菲替尼（例如，英菲替尼磷酸鹽）、盧西替尼、培米替尼、他舒替尼、佐立替尼、貝馬圖單抗(bemarituzumab)（或其生物類似物）、FH-2001、HMPL-453、LY-2874455、或其組合。
在一些實施例中，FGFR3抑制劑係多韋替尼、厄達替尼、福巴替尼、英菲替尼（例如，英菲替尼磷酸鹽）、盧西替尼、馬賽替尼(masitinib)、尼達尼布、培米替尼、他舒替尼、佐立替尼、沃法單抗(vofatamab)（或其生物類似物）、EXEL-0999、FH-2001、HMPL-453、LY-2874455、或其組合。
在一些實施例中，FGFR4抑制劑係阿西替尼(axitinib)、厄達替尼、福巴替尼、英菲替尼（例如，英菲替尼磷酸鹽）、依帕替尼(irpagratinib)、尼達尼布、培米替尼、FH-2001、H3B-6527、LY-2874455、或其組合。
在一些實施例中，HER2抑制劑係阿法替尼（例如，阿法替尼二順丁烯二酸鹽）、達可替尼（例如，達可替尼一水合物）、拉帕替尼（例如，拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物）、莫泊替尼（例如，莫泊替尼琥珀酸鹽）、來那替尼（例如，來那替尼順丁烯二酸鹽）、波齊替尼、比咯替尼（例如，比咯替尼順丁烯二酸鹽）、舒沃替尼、特色瓦替尼、圖卡替尼(tucatinib)、伐利替尼、抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物、或其組合。
在一些實施例中，抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物係安貝妥單抗(anbenitamab)、希比芙普α(cinrebafusp alfa)、庫洛妥單抗(coprelotamab)、迪西妥單抗(disitamab)維多汀(vedotin)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、甘妥單抗(gancotamab)、伊尼妥單抗(inetetamab)、馬格土希單抗(margetuximab)（例如，馬格土希單抗-cmkb、或其生物類似物）、帕妥珠單抗(pertuzumab)（例如，PERJETA®（帕妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，HLX-11））、曲妥珠單抗(trastuzumab)（例如，HERCEPTIN®（曲妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，FACEPTOR®（曲妥珠單抗）、HERTICAD®（曲妥珠單抗）、TUZNUE®（曲妥珠單抗）、ZERCEPAC®（曲妥珠單抗）、曲妥珠單抗-anns、曲妥珠單抗-dkst、曲妥珠單抗-dttb、曲妥珠單抗-pkrb、曲妥珠單抗-qyyp、EG-12014、或TX-05））、曲妥珠單抗德魯替康(deruxtecan)（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）、曲妥珠單抗度卡瑪辛(duocarmazine)、曲妥珠單抗恩他新(emtansine)（例如，KADCYLA®（曲妥珠單抗恩他新）、或其生物類似物（例如，UJVIRA®（曲妥珠單抗恩他新）））、曲妥珠單抗玻尿酸酶（例如，曲妥珠單抗玻尿酸酶-oysk、或其生物類似物）、澤尼達單抗(zanidatamab)、澤妥珠單抗(zenocutuzumab)、AVX-901、IDM-1、TPIV-100、TAA-013、SHR-A1811、BAT-8001、MDX-210、α-Her2-pAF1-AS-269、MRG-002、DF-1001、AC-101、MM-111、其生物類似物、或其組合。在一些實施例中，抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物係安貝妥單抗、希比芙普α、庫洛妥單抗、迪西妥單抗維多汀、鄂托默單抗、甘妥單抗、伊尼妥單抗、馬格土希單抗（例如，馬格土希單抗-cmkb、或其生物類似物）、帕妥珠單抗（例如，PERJETA®（帕妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，HLX-11））、曲妥珠單抗（例如，HERCEPTIN®（曲妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，FACEPTOR®（曲妥珠單抗）、HERTICAD®（曲妥珠單抗）、TUZNUE®（曲妥珠單抗）、ZERCEPAC®（曲妥珠單抗）、曲妥珠單抗-anns、曲妥珠單抗-dkst、曲妥珠單抗-dttb、曲妥珠單抗-pkrb、曲妥珠單抗-qyyp、EG-12014、或TX-05））、曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）、曲妥珠單抗度卡瑪辛、曲妥珠單抗恩他新（例如，KADCYLA®（曲妥珠單抗恩他新）、或其生物類似物（例如，UJVIRA®（曲妥珠單抗恩他新）））、曲妥珠單抗玻尿酸酶（例如，曲妥珠單抗玻尿酸酶-oysk、或其生物類似物）、澤尼達單抗、澤妥珠單抗、TAA-013、SHR-A1811、BAT-8001、MDX-210、α-Her2-pAF1-AS-269、MRG-002、DF-1001、AC-101、MM-111、其生物類似物、或其組合。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到HER2+狀態（例如，經由免疫組織化學(IHC)及/或螢光原位雜交(FISH)）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有HER2+狀態之癌症。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到HER2低度狀態（例如，經由IHC及/或FISH）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有HER2低度狀態之癌症。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到HER2-狀態（例如，經由IHC及/或FISH）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有HER2-狀態之癌症。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到ER表現狀態（例如，經由IHC及/或FISH）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有ER表現之癌症。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有不具有ER表現之癌症。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到PR表現狀態（例如，經由IHC及/或FISH）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有PR表現之癌症。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有不具有PR表現之癌症。
在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係HER2抑制劑（例如，阿法替尼（例如，阿法替尼二順丁烯二酸鹽）、達可替尼（例如，達可替尼一水合物）、拉帕替尼（例如，拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物）、莫泊替尼（例如，莫泊替尼琥珀酸鹽）、來那替尼（例如，來那替尼順丁烯二酸鹽）、波齊替尼、比咯替尼（例如，比咯替尼順丁烯二酸鹽）、舒沃替尼、特色瓦替尼、圖卡替尼、伐利替尼、或抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物）。在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係圖卡替尼。在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物（例如，安貝妥單抗、希比芙普α、庫洛妥單抗、迪西妥單抗維多汀、鄂托默單抗、甘妥單抗、伊尼妥單抗、馬格土希單抗（例如，馬格土希單抗-cmkb、或其生物類似物）、帕妥珠單抗（例如，PERJETA®（帕妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，HLX-11））、曲妥珠單抗（例如，HERCEPTIN®（曲妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，FACEPTOR®（曲妥珠單抗）、HERTICAD®（曲妥珠單抗）、TUZNUE®（曲妥珠單抗）、ZERCEPAC®（曲妥珠單抗）、曲妥珠單抗-anns、曲妥珠單抗-dkst、曲妥珠單抗-dttb、曲妥珠單抗-pkrb、曲妥珠單抗-qyyp、EG-12014、或TX-05））、曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）、曲妥珠單抗度卡瑪辛、曲妥珠單抗恩他新（例如，KADCYLA®（曲妥珠單抗恩他新）、或其生物類似物（例如，UJVIRA®（曲妥珠單抗恩他新）））、曲妥珠單抗玻尿酸酶（例如，曲妥珠單抗玻尿酸酶-oysk、或其生物類似物）、澤尼達單抗、澤妥珠單抗、AVX-901、IDM-1、TPIV-100、TAA-013、SHR-A1811、BAT-8001、MDX-210、α-Her2-pAF1-AS-269、MRG-002、DF-1001、AC-101、MM-111、或其生物類似物）。在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係曲妥珠單抗（例如，HERCEPTIN®（曲妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，FACEPTOR®（曲妥珠單抗）、HERTICAD®（曲妥珠單抗）、TUZNUE®（曲妥珠單抗）、ZERCEPAC®（曲妥珠單抗）、曲妥珠單抗-anns、曲妥珠單抗-dkst、曲妥珠單抗-dttb、曲妥珠單抗-pkrb、曲妥珠單抗-qyyp、EG-12014、或TX-05））。在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）。在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法係曲妥珠單抗恩他新、或其生物類似物。在一些實施例中，癌症係HER2低度乳癌，且額外療法係抗HER2抗體或抗HER2抗體-藥物接合物。在一些實施例中，癌症係HER2低度乳癌，且額外療法係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）。
在一些實施例中，JAK抑制劑係阿德替尼(adelatinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、貝博替尼(brepocitinib)、德魯索替尼(deuruxolitinib)、非達替尼(fedratinib)（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、費戈替尼(filgotinib)（例如，費戈替尼順丁烯二酸鹽）、甘多替尼(gandotinib)、古薩替尼(gusacitinib)、伊格替尼(ilginatinib)、澤西替尼(izencitinib)、傑克替尼(jaktinib)、莫羅替尼(momelotinib)（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、雷組替尼(nezulcitinib)、帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽）、皮非替尼(peficitinib)（例如，皮非替尼氫溴酸鹽）、諾沙替尼(ropsacitinib)、魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、塔索替尼(tasocitinib)（例如，托法替尼(tofacitinib)檸檬酸鹽）、AT-9283、TQ-05105、或其組合。在一些實施例中，JAK抑制劑係非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽）、魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、或其組合。在一些實施例中，JAK抑制劑係非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）。在一些實施例中，JAK抑制劑係莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）。在一些實施例中，JAK抑制劑係帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽）。在一些實施例中，JAK抑制劑係魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到JAK V617F突變（例如偵測到具有對應於JAK2蛋白質中之V617F突變的突變之
JAK2基因及/或偵測到具有V617F突變之JAK2蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有JAK2 V617F突變之癌症。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有缺乏JAK2 V617F突變之癌症。
在一些實施例中，癌症係MPN後AML、M6-AML、或M7-AML，且額外療法或治療劑係JAK抑制劑（例如，魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、或帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽））。在一些實施例中，患者曾接受先前線之療法，包括JAK抑制劑。在一些實施例中，患者未曾接受先前線之療法，包括JAK抑制劑。
在一些實施例中，癌症係中風險（例如，中風險-1及/或中風險-2）或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化），且額外療法或治療劑係JAK抑制劑（例如，魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、或帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽））。在一些實施例中，癌症係中風險（例如，中風險-1及/或中風險-2）或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化），且額外療法或治療劑係JAK抑制劑（例如，魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、或帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽））及BET抑制劑（例如，阿洛布塞(alobresib)、阿帕他隆(apabetalone)、米韋西布(mivebresib)、培拉布塞(pelabresib)、曲他布塞(trotabresib)、ABBV-744、BI-2536、BMS-986158、INCB-057643、JAB-8263、ODM-207、PLX-2853、或ZEN-003694）。在一些實施例中，癌症係具有JAK2突變（例如，JAK2 V617F突變）之中風險（例如，中風險-1及/或中風險-2）或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化），且額外療法或治療劑係JAK抑制劑（例如，魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、或帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽））。在一些實施例中，癌症係具有JAK2突變（例如，JAK2 V617F突變）之中風險（例如，中風險-1及/或中風險-2）或高風險骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化），且額外療法或治療劑係JAK抑制劑（例如，魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）、非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）、莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）、或帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽））及BET抑制劑（例如，阿洛布塞、阿帕他隆、米韋西布、培拉布塞、曲他布塞、ABBV-744、BI-2536、BMS-986158、INCB-057643、JAB-8263、ODM-207、PLX-2853、或ZEN-003694）。在一些實施例中，JAK抑制劑係非達替尼（例如，非達替尼二鹽酸鹽一水合物）。在一些實施例中，JAK抑制劑係莫羅替尼（例如，莫羅替尼二鹽酸鹽）。在一些實施例中，JAK抑制劑係帕瑞替尼（例如，帕瑞替尼檸檬酸鹽）。在一些實施例中，JAK抑制劑係魯索替尼（例如，魯索替尼磷酸鹽）。在一些實施例中，患者曾接受先前線之療法，包括JAK抑制劑。在一些實施例中，患者未曾接受先前線之療法，包括JAK抑制劑。在一些實施例中，治療效應可在諸如開始治療後24週，藉由脾臟體積減少（例如，藉由例如MRI或CT測量之脾臟體積減少大於或等於35% (SVR
35)）、總症狀分數（例如，藉由例如骨髓纖維化症狀評估表(MFSAF)版本4.0測量之總症狀分數減少大於或等於50% (TSS
50)）、或兩者來測量；參見例如Harrison, Claire, et al.,
New England Journal of Medicine366.9 (2012): 787-798, doi: 10.1056/NEJMoa1110556；及Verstovsek, Srdan, et al.
New England Journal of Medicine366.9 (2012): 799-807, doi: 10.1056/NEJMoa1110557。在一些實施例中，治療效應（例如，除了SVR
35及/或TSS
50之外或替代彼等）可藉由以下測量：貧血反應（例如，藉由目前國際工作小組-骨髓增生性腫瘤研究及歐洲白血病網(IWG-MRT/ELN)標準測量）、骨髓纖維化（例如，在諸如開始治療後24或96週，根據歐洲共識分級系統透過骨髓活體組織切片）、變體等位基因比例（例如，JAK2 V617F變體等位基因比例）、輸血獨立性、整體存活期、無白血病存活期、身體功能變化（例如，藉由歐洲癌症研究及治療組織(EORTC)生活品質問卷(QLQ)-C30之身體功能領域或死亡來測量）、疲勞變化（例如，使用病患報告結果測量資訊系統(PROMIS)疲勞SF 7a評估）、或其組合。
在一些實施例中，KRas抑制劑係阿達格拉西布(adagrasib)、迪拉西布(divarasib) (GDC-6036)、索托拉西布(sotorasib)、ARS-1620、ARS-3248、ARS-853、ASP-3082、ATG-012、BI-1701963、BI-1823911、BPI-421286、D-1553、ERAS-3490、GFH-925、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、MRTX-1133、MRTX-1257、RMC-6236、RMC-6291、RSC-1255、或其組合。額外KRas抑制劑係揭示於例如國際公開號WO 2024/040131及WO 2024/112654。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到KRas突變（例如，KRas G12C突變或KRas G12D突變）（例如，偵測到具有對應於KRas蛋白質中之G12C突變或G12D突變的突變之
KRAS基因及/或偵測到具有G12C突變或G12D突變之KRas蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有KRas G12C突變之癌症。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有KRas G12D突變之癌症。
在一些實施例中，癌症係KRas突變型肺癌（例如，KRas突變型NSCLC）、KRas突變型CRC、或KRas突變型胰臟癌，且額外療法或治療劑係KRas抑制劑（例如，阿達格拉西布、迪拉西布(GDC-6036)、索托拉西布、ARS-1620、ARS-3248、ARS-853、ASP-3082、ATG-012、BI-1701963、BI-1823911、BPI-421286、D-1553、ERAS-3490、GFH-925、JAB-21822、JDQ-443、LY-3537982、MRTX-1133、MRTX-1257、RMC-6236、RMC-6291、或RSC-1255）。在一些實施例中，癌症係KRas突變型肺癌（例如，KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12C突變型NSCLC））、KRas突變型CRC（例如，KRas G12C突變型CRC）、或KRas突變型胰臟癌（例如，KRas G12C突變型胰臟癌），且額外療法或治療劑係阿達格拉西布。在一些實施例中，癌症係KRas突變型肺癌（例如，KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12C突變型NSCLC））、KRas突變型CRC（例如，KRas G12C突變型CRC）、或KRas突變型胰臟癌（例如，KRas G12C突變型胰臟癌），且額外療法或治療劑係迪拉西布。在一些實施例中，癌症係KRas突變型肺癌（例如，KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12C突變型NSCLC））、KRas突變型CRC（例如，KRas G12C突變型CRC）、或KRas突變型胰臟癌（例如，KRas G12C突變型胰臟癌），且額外療法或治療劑係索托拉西布。在一些實施例中，癌症係KRas突變型肺癌（例如，KRas突變型NSCLC（例如，KRas G12D突變型NSCLC））、KRas突變型CRC（例如，KRas G12D突變型CRC）、或KRas突變型胰臟癌（例如，KRas G12D突變型胰臟癌），且額外療法或治療劑係MRTX1133。
在一些實施例中，MEK抑制劑係艾沃美替尼、畢尼替尼、考比替尼（例如，考比替尼反丁烯二酸鹽）、米達替尼、派嗎色替、瑞法替尼、司美替尼（例如，司美替尼硫酸鹽）、曲美替尼（例如，曲美替尼二甲亞碸）、紮諾美替尼、FCN-159、GSK-1120212、NFX-179、TAK-733、或其組合。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到BRCA1突變（例如，偵測到具有突變之
BRCA1基因及/或偵測到具有突變之BRCA1蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有BRCA1突變之癌症。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到BRCA2突變（例如，偵測到具有突變之
BRCA2基因及/或偵測到具有突變之BRCA2蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有BRCA2突變之癌症。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌（例如，BRCA1突變型卵巢癌或BRCA2突變型卵巢癌、HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC）、或LGSOC），且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。在一些實施例中，癌症係BRCA1突變型卵巢癌，且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。在一些實施例中，癌症係BRCA2突變型卵巢癌，且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。在一些實施例中，癌症係HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC），且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。在一些實施例中，癌症係LGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC），且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。
在一些實施例中，癌症係KRas突變型CRC（例如，KRas G12C突變型NSCLC），且額外療法或治療劑係MEK抑制劑（例如，畢尼替尼、考比替尼、司美替尼、或曲美替尼）。
在一些實施例中，MET抑制劑係卡博替尼(cabozantinib)（例如，卡博替尼
S-蘋果酸鹽）、卡馬替尼(capmatinib)（例如，卡馬替尼鹽酸鹽）、克唑替尼、復瑞替尼(foritinib)、格萊替尼(glesatinib)、古瑪替尼(gumarontinib)、默萊替尼(merestinib)、帕莫替尼(pamufetinib)、薩沃替尼(savolitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、特潑替尼(tepotinib)（例如，特潑替尼鹽酸鹽水合物）、伯瑞替尼(vebreltinib)、紮林替尼(zanzalintinib) (XL-092)、埃萬妥單抗（例如，埃萬妥單抗-vmjw、或其生物類似物）、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)（或其生物類似物）、RC-108、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀（或其生物類似物）、ABBV-400、ABN-401、AL-2846、AMG-337、SAR-125844、TQ-B-3139、或其組合。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到MET改變（例如，偵測到具有改變（例如，基因擴增或外顯子14跳過）之
MET基因及/或偵測到具有突變（例如，外顯子14跳過）之MET蛋白質）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有具有MET改變之癌症。
在一些實施例中，癌症係MET改變的NCLC（例如，MET擴增NSCLC或MET外顯子14跳過NSCLC），且額外療法或治療劑係MET抑制劑（例如，卡博替尼（例如，卡博替尼
S-蘋果酸鹽）、卡馬替尼（例如，卡馬替尼鹽酸鹽）、克唑替尼、復瑞替尼、格萊替尼、古瑪替尼、默萊替尼、帕莫替尼、薩沃替尼、斯特替尼、特潑替尼（例如，特潑替尼鹽酸鹽水合物）、伯瑞替尼、紮林替尼(XL-092)、埃萬妥單抗（例如，埃萬妥單抗-vmjw、或其生物類似物）、艾米貝珠單抗（或其生物類似物）、RC-108、替利妥珠單抗維多汀（或其生物類似物）、ABBV-400、ABN-401、AL-2846、AMG-337、SAR-125844、或TQ-B-3139）。在一些實施例中，癌症係MET改變的NCLC（例如，MET擴增NSCLC或MET外顯子14跳過NSCLC），且額外療法或治療劑係卡馬替尼（例如，卡馬替尼鹽酸鹽）或特潑替尼（例如，特潑替尼鹽酸鹽水合物）。在一些實施例中，癌症係MET改變的NCLC（例如，MET擴增NSCLC或MET外顯子14跳過NSCLC），且額外療法或治療劑係替利妥珠單抗維多汀（或其生物類似物）。
在一些實施例中，Hif2α抑制劑係貝珠替凡(belzutifan)、AB-521、DFF-332、NKT-2152、PT-2399、或其組合。
在一些實施例中，PARP抑制劑係弗佐帕尼(fuzuloparib)（弗左帕尼(fluzoparib)）、尼拉帕尼（例如，尼拉帕尼甲苯磺酸酯一水合物）、奧拉帕尼、帕米帕里、盧卡帕瑞（例如，盧卡帕瑞樟腦磺酸鹽）、薩瑞帕尼(saruparib) (AZD5305)、席那帕尼(senaparib)、斯坦帕瑞(stenoparib)、他拉帕瑞（例如，他拉帕瑞甲苯磺酸酯）、維利帕尼、CEP-9722、JPI-289、NMS-03305293、或其組合。在一些實施例中，PARP抑制劑係PARP1抑制劑。在一些實施例中，PARP1抑制劑係薩瑞帕尼(AZD5305)、NMS-03305293、或其組合。
在一些實施例中，癌症係BRCA1突變型乳癌或BRCA2突變型乳癌，且額外療法或治療劑係PARP抑制劑（例如，弗佐帕尼(fuzuloparib)（弗左帕尼(fluzoparib)）、尼拉帕尼（例如，尼拉帕尼甲苯磺酸酯一水合物）、奧拉帕尼、帕米帕里、盧卡帕瑞（例如，盧卡帕瑞樟腦磺酸鹽）、薩瑞帕尼(AZD5305)、席那帕尼、斯坦帕瑞、他拉帕瑞（例如，他拉帕瑞甲苯磺酸酯）、維利帕尼、CEP-9722、JPI-289、或NMS-03305293）。在一些實施例中，癌症係BRCA1突變型乳癌或BRCA2突變型乳癌，且額外療法或治療劑係薩瑞帕尼。
在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌，且額外療法或治療劑係PARP抑制劑（例如，弗佐帕尼(fuzuloparib)（弗左帕尼(fluzoparib)）、尼拉帕尼（例如，尼拉帕尼甲苯磺酸酯一水合物）、奧拉帕尼、帕米帕里、盧卡帕瑞（例如，盧卡帕瑞樟腦磺酸鹽）、薩瑞帕尼(AZD5305)、席那帕尼、斯坦帕瑞、他拉帕瑞（例如，他拉帕瑞甲苯磺酸酯）、維利帕尼、CEP-9722、JPI-289、或NMS-03305293）。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌，且額外療法或治療劑係薩瑞帕尼。
在一些實施例中，癌症係HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC），且額外療法或治療劑係PARP抑制劑（例如，弗佐帕尼(fuzuloparib)（弗左帕尼(fluzoparib)）、尼拉帕尼（例如，尼拉帕尼甲苯磺酸酯一水合物）、奧拉帕尼、帕米帕里、盧卡帕瑞（例如，盧卡帕瑞樟腦磺酸鹽）、薩瑞帕尼(AZD5305)、席那帕尼、斯坦帕瑞、他拉帕瑞（例如，他拉帕瑞甲苯磺酸酯）、維利帕尼、CEP-9722、JPI-289、或NMS-03305293）。在一些實施例中，癌症係HGSOC（例如，BRCA1突變型HGSOC或BRCA2突變型HGSOC），且額外療法或治療劑係薩瑞帕尼。
在一些實施例中，LSD1抑制劑係泊美司他(bomedemstat)、亞達司他(iadademstat)、普諾司他(pulrodemstat)、賽克立司他(seclidemstat) (HCI-2577)、伐德司他(vafidemstat)、GSK-2879552、INCB-059872、JBI-802、或其組合。
在一些實施例中，BET抑制劑係阿洛布塞、阿帕他隆、米韋西布、培拉布塞、曲他布塞、ABBV-744、BI-2536、BMS-986158、INCB-057643、JAB-8263、ODM-207、PLX-2853、ZEN-003694、或其組合。
在一些實施例中，癌症係骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化、原發性血小板血症後骨髓纖維化、或真性紅血球增多症後骨髓纖維化），且額外療法或治療劑係BET抑制劑（例如，阿洛布塞、阿帕他隆、米韋西布、培拉布塞、曲他布塞、ABBV-744、BI-2536、BMS-986158、INCB-057643、JAB-8263、ODM-207、PLX-2853、或ZEN-003694）。
在一些實施例中，STING促效劑係烏司他丁(ulevostinag)、ADU-S100、或其組合。
在一些實施例中，端粒酶抑制劑係依美德史塔(imetelstat)（例如依美德史塔鈉）。
在一些實施例中，TORC1/2抑制劑係阿托昔布(apitolisib)、必米昔布(bimiralisib)、達妥昔布(dactolisib)、蒂佛洛利莫司(deforolimus)、依維莫司(everolimus)、福昔洛韋(fosciclopirox)（例如，福昔洛韋鈉）、吉達昔布(gedatolisib)、安踏瑟替(onatasertib)、帕克薩利昔布(paxalisib)、賽泮替布(sapanisertib)、西羅莫司(sirolimus)、2-羥基亞麻油酸鈉、替西羅莫司(temsirolimus)、烏米莫司(umirolimus)、維塞替布(vistusertib)、贊德昔布(zandelisib)、佐他莫司(zotarolimus)、BI-860585、CC-115、CLL-442、PF-04691502、或其組合。
在一些實施例中，VEGFR抑制劑係阿帕替尼(apatinib)、阿西替尼、卡博替尼（例如，卡博替尼
S-蘋果酸鹽）、卡奎替尼(catequentinib)（阿隆替尼(alontinib)）、西地尼布(cediranib)、多韋替尼、法米替尼(famitinib)、呋喹替尼(fruquintinib)、格萊替尼、巴利卡替(ibcasertib)、伊洛沙替布(ilorasertib)、樂伐替尼（例如，樂伐替尼甲磺酸酯）、盧西替尼、尼達尼布（例如，尼達尼布乙磺酸鹽）、帕莫替尼、帕唑帕尼(pazopanib)（例如，帕唑帕尼鹽酸鹽）、瑞戈非尼(regorafenib)（例如，瑞戈非尼一水合物）、斯特替尼、索拉非尼（例如，索拉非尼甲苯磺酸酯）、舒尼替尼(sunitinib)（例如，舒尼替尼蘋果酸鹽）、索凡替尼(surufatinib)（索凡替尼(sulfatinib)）、替拉替尼(telatinib)、替雷格替尼、替沃紮尼(tivozanib)（例如，替沃紮尼鹽酸鹽一水合物）、凡德他尼、沃羅拉尼(vorolanib)、紮林替尼、奧伐西單抗(olinvacimab)（或其生物類似物）、雷莫蘆單抗(ramucirumab)（或其生物類似物）、CEP-11981、ENMD-2076、ODM-203、或其組合。
在一些實施例中，化學療法係鉑複合物、微管抑制劑（例如，微管去穩定劑或微管穩定劑）、拓撲異構酶抑制劑、低甲基化劑、或包括其任一者之抗體-藥物接合物。在一些實施例中，鉑複合物係卡鉑、順鉑、洛鉑(lobaplatin)、米鉑(miriplatin)、奧沙利鉑、或其組合。在一些實施例中，微管抑制劑係卡巴他賽(cabazitaxel)、秋水仙鹼、去氧埃博黴素(desoxyepothilone) B、多西紫杉醇、艾日布林、伊沙匹隆(ixabepilone)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、太平洋紫杉醇、普拉布林(plinabulin)、薩必沙布林(sabizabulin)、曲班布林(tirbanibulin)、長春鹼、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、或其組合。在一些實施例中，微管抑制劑係卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、或其組合。在一些實施例中，拓撲異構酶抑制劑係阿柔比星(aclarubicin)、安吖啶(amsacrine)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、道諾黴素、右雷佐生(dexrazoxane)、依利銨(elliptinium)、表柔比星、依託泊苷(etoposide)、吉泊達星(gepotidacin)、艾達黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈諾沙星(nemonoxacin)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、雷佐生(razoxane)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、拓撲替康(topotecan)、SN-38、或其組合。在一些實施例中，低甲基化劑係阿扎胞苷(azacitidine)、地西他濱(decitabine)、或其組合。在一些實施例中，化學療法係鉑複合物及拓撲異構酶抑制劑（例如，順鉑及依託泊苷）。在一些實施例中，抗體-藥物接合物包括微管抑制劑係貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin)、布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin)、考非妥珠單抗皮多汀(cofetuzumab pelidotin)、迪西妥單抗(disitamab)維多汀、因福土單抗(enfortumab)維多汀（例如，因福土單抗維多汀-ejfv、或其生物類似物）、米維妥昔單抗索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine)（例如，米維妥昔單抗索拉夫坦辛-gynx、或其生物類似物）、保納珠單抗(polatuzumab)維多汀、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀、泰舒圖單抗(tisotumab)維多汀、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)（例如，ado-曲妥珠單抗恩他新、或其生物類似物）、圖撒米坦單抗拉夫坦辛(tusamitamab ravtansine)、昂普菲塔單抗里索多汀(upifitamab rilsodotin)、澤羅妥單抗(zilovertamab)維多汀、α-Her2-pAF1-AS-269、BAT-8001、TAA-013、其生物類似物、或其組合。在一些實施例中，包括微管抑制劑之抗體-藥物接合物係因福土單抗維多汀（例如，因福土單抗維多汀-ejfv、或其生物類似物）。在一些實施例中，包括微管抑制劑之抗體-藥物接合物係米維妥昔單抗索拉夫坦辛（例如，米維妥昔單抗索拉夫坦辛-gynx、或其生物類似物）。在一些實施例中，包括微管抑制劑之抗體-藥物接合物係曲妥珠單抗恩他新（例如，ado-曲妥珠單抗恩他新、或其生物類似物）。在一些實施例中，包括拓撲異構酶抑制劑之抗體-藥物接合物係達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、帕特里土單抗(patritumab)德魯替康、薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)（例如，薩西土珠單抗戈維特坎-hziy、或其生物類似物）、曲妥珠單抗德魯替康（fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）、或其組合。在一些實施例中，包括拓撲異構酶抑制劑之抗體-藥物接合物係薩西土珠單抗戈維特坎（例如，薩西土珠單抗戈維特坎-hziy、或其生物類似物）。在一些實施例中，包括拓撲異構酶抑制劑之抗體-藥物接合物係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki）、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC（例如，鱗狀細胞癌）），且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC（例如，鱗狀細胞癌）），且額外療法或治療劑係多西紫杉醇。
在一些實施例中，癌症係NSCLC（例如，具有MET擴增之NSCLC），且額外療法或治療劑係替利妥珠單抗維多汀。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC），且額外療法或治療劑係鉑複合物（例如，卡鉑、順鉑、洛鉑、米鉑、或奧沙利鉑）及抗PD1療法。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC），且額外療法或治療劑係鉑複合物（例如，卡鉑、順鉑、洛鉑、米鉑、或奧沙利鉑）及抗PD-L1療法。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC），且額外療法或治療劑係培美曲塞(pemetrexed)及抗PD1療法。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，NSCLC），且額外療法或治療劑係培美曲塞及抗PD-L1療法。
在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，SCLC），且額外療法或治療劑係鉑複合物（例如，卡鉑、順鉑、洛鉑、米鉑、或奧沙利鉑）及拓撲異構酶抑制劑（例如，阿柔比星、安吖啶、貝洛替康、喜樹鹼、道諾黴素、右雷佐生、依利銨、表柔比星、依託泊苷、吉泊達星、艾達黴素、米托蒽醌、奈諾沙星、吡柔比星、匹蒽醌、雷佐生、盧比替康、索布佐生、替莫唑胺、替尼泊苷、拓撲替康、或SN-38）。在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，SCLC），且額外療法或治療劑係卡鉑及依託泊苷。在一些實施例中，癌症係肺癌（例如，SCLC），且額外療法或治療劑係順鉑及依託泊苷。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌，且額外療法或治療劑係白蛋白結合型太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）及抗PD1療法。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）及抗PD-L1療法。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係卡培他濱(capecitabine)。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係薩西土珠單抗戈維特坎（例如，薩西土珠單抗戈維特坎-hziy、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係乳癌（例如，HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌）、HER2陰性乳癌（例如，具有ER表現之HER2陰性乳癌、不具有ER表現之HER2陰性乳癌）、三陰性乳癌、或HER2低度乳癌），且額外療法或治療劑係曲妥珠單抗（例如，HERCEPTIN®（曲妥珠單抗）、或其生物類似物（例如，FACEPTOR®（曲妥珠單抗）、HERTICAD®（曲妥珠單抗）、TUZNUE®（曲妥珠單抗）、ZERCEPAC®（曲妥珠單抗）、曲妥珠單抗-anns、曲妥珠單抗-dkst、曲妥珠單抗-dttb、曲妥珠單抗-pkrb、曲妥珠單抗-qyyp、EG-12014、或TX-05））。
在一些實施例中，癌症係荷爾蒙受體陽性乳癌，且額外療法或治療劑係荷爾蒙療法（例如，泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、或其組合）。
在一些實施例中，癌症係荷爾蒙受體陽性乳癌，且額外療法或治療劑係選擇性雌激素受體降解劑(SERD)（例如，氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)、或其組合）。
在一些實施例中，癌症係HER2+乳癌（例如，具有ER表現之HER2+乳癌、不具有ER表現之HER2+乳癌），且額外療法或治療劑係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）或曲妥珠單抗恩他新（例如，KADCYLA®（曲妥珠單抗恩他新）、或其生物類似物（例如，UJVIRA®（曲妥珠單抗恩他新）））。
在一些實施例中，癌症係HER2低度乳癌，且額外療法或治療劑係曲妥珠單抗德魯替康（例如，fam-曲妥珠單抗德魯替康-nxki、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係頭頸癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係頭頸癌，且額外療法或治療劑係多西紫杉醇。
在一些實施例中，癌症係子宮頸癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。
在一些實施例中，癌症係子宮內膜癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。
在一些實施例中，癌症係前列腺癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌（例如，HGSOC），且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係卵巢癌（例如，HGSOC）且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）及鉑複合物（例如，卡鉑、順鉑、洛鉑、米鉑、或奧沙利鉑）。在一些實施例中，癌症係卵巢癌（例如，HGSOC）且額外療法或治療劑係白蛋白結合型太平洋紫杉醇或平洋紫杉醇及卡鉑。
在一些實施例中，癌症係胰臟癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）。在一些實施例中，癌症係胰臟癌，且額外療法或治療劑係微管抑制劑（例如，卡巴他賽、多西紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或太平洋紫杉醇）及吉西他濱(gemcitabine)。
在一些實施例中，癌症係膀胱癌（例如，膀胱泌尿上皮癌），且額外療法或治療劑係因福土單抗維多汀（例如，因福土單抗維多汀-ejfv、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係膀胱癌（例如，膀胱泌尿上皮癌），且額外療法或治療劑係薩西土珠單抗戈維特坎（例如，薩西土珠單抗戈維特坎-hziy、或其生物類似物）。
在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌，且額外療法或治療劑係薩西土珠單抗戈維特坎（例如，薩西土珠單抗戈維特坎-hziy、或其生物類似物）。
在一些實施例中，可在來自對象之樣本中偵測到葉酸受體陽性狀態（例如，經由免疫組織化學(IHC)及/或螢光原位雜交(FISH)）。在一些實施例中，判定（例如，在投予本文提供之化合物之前）對象患有葉酸受體陽性之癌症。
在一些實施例中，癌症係葉酸受體陽性卵巢癌（例如，葉酸受體陽性HGSOC），且額外療法或治療劑係米維妥昔單抗索拉夫坦辛（例如，米維妥昔單抗索拉夫坦辛-gynx、或其生物類似物）。
在一些實施例中，免疫調控性醯亞胺藥物係沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、伊柏米特(iberdomide)、阿多米德(avadomide)、CC-99282、或其組合。
在一些實施例中，抗PD1療法係巴斯利單抗(balstilimab)、布格利單抗(budigalimab)、卡度尼利單抗、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、西米普利單抗（例如，西米普利單抗-rwlc、或其生物類似物）、西利單抗(cetrelimab)、多斯利單抗（例如，多斯利單抗-gxly、或其生物類似物）、埃本利單抗(ezabenlimab)、傑洛利單抗(geptanolimab)、伊努西單抗(ivonescimab)、納武單抗（例如，OPDIVO®（納武單抗）、或其生物類似物）、諾法利單抗(nofazinlimab)、派姆單抗（例如，KEYTRUDA®（派姆單抗）、或其生物類似物）、派安普利單抗(penpulimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、皮米單抗(pimivalimab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、普特利單抗(pucotenlimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)（例如，瑞弗利單抗-dlwr、或其生物類似物）、瑞蘇米單抗(rilvegostomig)、羅司利單抗(rosnilimab)、洛奈利單抗(rulonilimab)、薩善利單抗(sasanlimab)、斯魯利單抗(serplulimab)、信迪利單抗(sintilimab)（例如，TYVYT®（信迪利單抗）、或其生物類似物）、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、特泊利單抗(tebotelimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、沃蘇米單抗、武達利單抗、賽帕利單抗(zimberelimab)、QL-1604、HX-009、INCB-086550、RG-6139、BAT-1306、SG-001、其生物類似物、或其組合。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB-086550。
在一些實施例中，抗PD-L1療法係阿得貝利單抗(adebrelimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)（例如，TECENTRIQ®（阿特珠單抗）、或其生物類似物）、阿維魯單抗(avelumab)（例如，BAVENCIO®（阿維魯單抗）、或其生物類似物）、濱他福(bintrafusp) α、柯希利單抗(cosibelimab)、達布蘇塔單抗(danburstotug)、德瓦魯單抗（例如，IMFINZI®（德瓦魯單抗）、或其生物類似物）、恩弗利單抗(envafolimab)（例如，ENWEIDA®（恩弗利單抗）、或其生物類似物）、依瑞利單抗(erfonrilimab)、帕克米利單抗(pacmilimab)、索卡佐利單抗(socazolimab)、舒格利單抗(sugemalimab)（例如，CEJEMLY®（舒格利單抗）、或其生物類似物）、A-167、APL-502、AUPM-170、BNT-311、SHR-1701、其生物類似物、或其組合。
在一些實施例中，額外療法係放射療法。
在一些實施例中，癌症係頭頸癌（例如，頭頸鱗狀細胞癌），且額外療法係放射療法。
在一些實施例中，額外療法包括BRaf抑制劑及MEK抑制劑。例如，額外療法可包括達拉菲尼及曲美替尼、維羅非尼及考比替尼、或康奈非尼及畢尼替尼。
與BCL-2家族抑制劑組合之藥劑的例示性說明可見：Hikita, Hayato, et al.
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本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之對象投予：(a)本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及(b)額外治療劑，其等同時、分開、或依序用於治療癌症，其中本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及額外治療劑的量一起有效治療癌症。在一些實施例中，該方法包含投予(c)至少一種醫藥上可接受之載劑。
此等額外治療劑可根據熟習此項技術者已知之標準醫藥實務，與一或多次劑量之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物，經由相同或不同投予途徑，及/或按相同或不同投予時程投予一起投予作為相同或分開劑型之一部分。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及額外治療劑以分開劑型同時投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及額外治療劑以分開劑型以任何順序依序、以聯合治療有效量，例如以每天或間歇劑型投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及額外治療劑以組合劑型同時投予。
本文亦提供：(i)一種用於治療有需要之對象的癌症之醫藥組合，其包含：(a)本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及(b)至少一種額外治療劑（例如本文所述或此項技術中已知之任何例示性額外治療劑），其等同時、分開、或依序用於治療癌症，其中本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及額外治療劑的量一起有效治療癌症；(ii)包含此類組合之醫藥組成物；(iii)此類組合用於製備用於治療癌症之藥劑之用途；及(iv)商業包裝或產品，其包含作為用於同時、分開或依序使用之組合製劑的此類組合；及治療有需要之對象的癌症之方法。在一些實施例中，醫藥組合包含(c)至少一種醫藥上可接受之載劑。
如本文中所使用，用語「治療(treat/treatment)」係指治療或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括但不限於與疾病或病症或病況相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病狀況穩定（亦即不惡化）、疾病進展延遲或減緩、疾病狀況（例如疾病之一或多種症狀）改善或緩和、及緩解（無論部分或全部），無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。
如本文所使用，用語「對象(subject)」、「個體(individual)」或「患者(patient)」可互換使用，係指任何動物，包含哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，對象為人類。在一些實施例中，受試者已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。
在一些實施例中，對象為兒科對象。
如本文所使用之用語「兒科對象」係指在診斷或治療時年齡小於21歲之對象。用語「兒科」可進一步分成各種子群體，包括：新生兒（從出生到出生第一個月）；嬰兒（1個月至2歲）；兒童（2歲至12歲）；青少年（12歲至21歲（直至但不包括二十二歲生日））。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.Nelson
Textbook of Pediatrics, 15th Ed.Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al.
Rudolph ’ s Pediatrics, 21st Ed.New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR.
Pediatric Medicine, 2nd Ed.Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.在一些實施例中，兒科對象為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於兩歲、自兩歲至小於12歲、或12歲至21歲（直至但不包括第二十二個生日）。在一些實施例中，兒科對象為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於1歲、自一月齡至小於四月齡、自三月齡至小於七月齡、自六月齡至小於1歲、自1歲至小於2歲、自2歲至小於3歲、自2歲至小於七歲、自3歲至小於5歲、自5歲至小於10歲、自6歲至小於13歲、自10歲至小於15歲、或自15歲至小於22歲。
如本文所使用，用語「預防」意謂延緩如本文所述之疾病或病況或其症狀之完全或部分發作、復發或擴散。
用語「監管機構」係指國家之批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(FDA)。
片語「治療有效量」意謂當向有需要之對象投予時足以(i)治療疾病、病症、或病況，(ii)減弱、改善、或消除特定疾病、病症、或病況之一或多種症狀，或(iii)延遲本文所述之特定疾病、病症、或病況之一或多種症狀發作之化合物的量。將對應於此量之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之對象的身分（例如體重）之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
如本文中所使用，片語本文提供之化合物之「有效量(effective amount)」是指當向在體外或體內之細胞投予時足以減少細胞增殖或殺滅細胞之化合物的量。將對應於此量之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之量將視諸如特定化合物及待治療細胞之遺傳學之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
醫藥組成物及投予通則
在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以醫藥組成物形式投予，該醫藥組成物包括化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、及可選地如本文所述之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，化合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投予。醫藥上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統（SEDDS），諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以醫藥劑型使用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆（poloxamer）或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包含2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化合物且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組成物。所涵蓋組成物可含有0.001%至100%的本文提供之化合物，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型的實際方法對於本領域技術人員來說是已知的或將是顯而易見的；例如參見
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22
ndEdition (Pharmaceutical Press, London, UK.2012）。
投予途徑及組成物組分
在一些實施例中，可藉由任何接受之投予途徑向有需要之對象投予如本文所述之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。可接受之投予途徑包含但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、鼻竇內(endosinusial)、氣管內、經腸、硬膜外(epidural)、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內(intrasinal)、脊柱內、滑膜內、睪丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、玻璃體內、經鼻、鼻胃管、口服、腸胃外、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道（吸入）、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投予途徑為腸胃外（例如腫瘤內）。
在一些實施例中，可向有需要之對象口服投予如本文所述之本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醫藥組成物。在不受任何特定理論束縛之前提下，據信患者出於方便、療效感知、及/或過去經驗可能較喜歡口服給藥（例如，相對於IV給藥）。
組成物可經調配用於腸胃外投予，例如，經調配用於經由靜脈內、肌內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。一般而言，此類組成物可製備為注射劑，無論是液體溶液或懸浮液；亦可製備適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且亦可將製劑乳化。根據本揭露，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。
適合注射使用的醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油、或水性丙二醇之調配物；及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，形式必須無菌且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須防腐保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物）、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來預防微生物之作用。在許多情況下，較佳包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係如下製備：將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將多種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其由先前無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
腫瘤內注射論述於例如Lammers, et al.,
“Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems”
Neoplasia.
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可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於直腸組成物中的醫藥上可接受之賦形劑包含但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物（諸如聚乙烯吡咯啶酮）、PEG（如PEG軟膏）、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素（諸如維生素A及E）以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所述之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投予之組成物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所述之化合物或其醫藥組成物適用於藉助於口服投予（例如固體或液體劑型）局部遞送至消化道或胃腸道。
用於口服投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，化合物係與一或多種醫藥上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如例如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)濕潤劑，諸如例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組成物將採用單位劑型之形式，諸如丸劑或錠劑，且因此組成物可連同如本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽一起含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣、或類似物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物、或類似物。在另一種固體劑型中，粉末、藥丸、溶液或懸浮液（例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中）囊封於膠囊（明膠或纖維素類膠囊）中。亦考慮其中本文提供之一或多種化合物或額外活性劑係物理上分離之單位劑型；例如，具有各藥物之顆粒劑（或膠囊中之錠劑）之膠囊；兩層錠劑；雙隔室膠囊錠等。亦考慮腸溶包衣或延遲釋放口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包括濕潤劑、乳化劑、分散劑或特別適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且一般不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包括一或多種組分，其在化學上及/或結構上易於使組成物遞送化合物至胃或下GI；例如，升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸。例示性調配技術係描述於例如Filipski, K.J., et al.,
Current Topics in Medicinal Chemistry
, 2013
, 13
, 776
-802, doi: 10.2174/1568026611313070002。
實例包括胃腸道上部靶向技術，例如Accordion Pill (Intec Pharma)、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之材料。
其他實例包括胃腸道下部靶向技術。針對靶向腸道中之各個區域，數種腸溶/pH反應性包衣及賦形劑係可用的。此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物，基於所需藥物釋放之胃腸道區域來選擇。此等物質亦用以在活性成分可能刺激胃腸道上部之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液破壞或限制暴露（例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric（聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、Eudragit系列（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物）及Marcoat）。其他技術包括對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊(Pulsincap)。
眼用組成物可包括但不限於下列任一或多者：黏稠劑（例如，羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇）；穩定劑（例如，Pluronic（三嵌段共聚物）、環糊精）；保存劑（例如，氯化苄烷銨、ETDA、SofZia（硼酸、丙二醇、山梨醇、及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.）、Purite（穩定之氧氯複合物；Allergan, Inc.））。
表面用組合物可包含軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑、及水相。油相有時亦稱為「內部」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇，諸如鯨蠟基或硬脂基醇；水相的體積通常（雖然不必然）超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在任何前述實施例中，本文所述之醫藥組成物可包括下列一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、基於可生物降解聚(D,L-乳酸-共-甘醇酸) [PLGA]或基於聚酐之奈米粒子或微粒、及奈米多孔粒子支撐脂質雙層。
劑量
劑量可取決於患者需求、所治療病況之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物係以約0.001 mg/kg至約500 mg/kg的劑量投予（例如，約0.001 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約150 mg/kg；約0.01 mg/kg至約100 mg/kg；約0.01 mg/kg至約50 mg/kg；約0.01 mg/kg至約10 mg/kg；約0.01 mg/kg至約5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約1 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約200 mg/kg；約0.1 mg/kg至約150 mg/kg；約0.1 mg/kg至約100 mg/kg；約0.1 mg/kg至約50 mg/kg；約0.1 mg/kg至約10 mg/kg；約0.1 mg/kg至約5 mg/kg；約0.1 mg/kg至約1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg）。
方案
前述劑量可每天（例如以單次劑量或以兩次或更多個分次劑量）或非每天（例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次）投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物之投藥時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，將本文提供之化合物投予個體，持續一定時間段，隨後隔開一段時間（例如，給藥假期）。在另一實施例中，在第一時間段裏投予本文提供之化合物且在第一時間段後為第二時間段，其中在第二時間段期間停止投予（例如，給藥假期），隨後開始第三時間段的本文提供之化合物投予，且接著在第三時間段後的第四時間段停止投予（例如，給藥假期）。在此實施例的一態樣中，重複本文提供之化合物投予時段、隨後停止投予時段（例如，給藥假期），達確定或未確定的時間段。在另一實施例中，投藥時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投予時段（例如，給藥假期）為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
如本文所使用，關於調配物、組成物或成分之用語「可接受」意謂對所治療之對象的整體健康不具有持續有害作用。
「API」係指活性醫藥成分。
用語「賦形劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」意謂醫藥上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，就以下而言，各組分為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。參見例如
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Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007;
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
用語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺；
N-甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸的鹽及其類似物。用語「藥理學上可接受之鹽」不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所述之化合物與鹼形成之鹽的實例包括下列：其與無機鹼諸如鈉、鉀、鎂、鈣、及鋁之鹽；其與有機鹼諸如甲胺、乙胺、及乙醇胺之鹽；其與鹼性胺基酸諸如離胺酸及鳥胺酸之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其具體實例為與下列之酸加成鹽：礦酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、及磷酸；有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、及乙磺酸；酸性胺基酸諸如天冬胺酸及麩胺酸。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係選自由以下所組成之群組的陰離子鹽：甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、酒石酸氫鹽、溴鹽、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、硫酸月桂酯鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯對胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、醇胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽（恩波酸鹽）、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、及三乙基碘鹽。
在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係選自由以下所組成之群組的陽離子鹽：苄星鹽、氯普魯卡因鹽、膽鹼鹽、胺基丁三醇鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺鹽、普魯卡因鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、及鋅鹽。
醫藥上可接受之鹽之實例亦包括該些揭示於例如以下中者：Berge, Stephen M., Lyle D. Bighley, and Donald C. Monkhouse."Pharmaceutical salts."
Journal of pharmaceutical sciences66.1 (1977): 1-19 doi: 10.1002/jps.2600660104, Bharate, Sonali S. "Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019."
Drug Discovery Today26.2 (2021): 384-398 doi: 10.1016/j.drudis.2020.11.016, and Bharate, Sonali S. "Modulation of biopharmaceutical properties of drugs using sulfonate counterions: A critical analysis of FDA-approved pharmaceutical salts."
Journal of Drug Delivery Science and Technology66 (2021): 102913 doi: 10.1016/j.jddst.2021.102913。
用語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與其他化學組分（在本文中通稱為「賦形劑」），諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組成物有助於將化合物投予至對象。本領域存在多種投予化合物的技術，包括但不限於：直腸、口服、靜脈內、氣霧劑、腸胃外、眼部、肺部、及局部投予。
如本文中所使用，「反應(reacting)」係指使化學實體與一或多種額外化學實體（反應物、試劑、催化劑等）在適當條件下（例如，適當溫度、適當溶劑、適當反應氣氛等）物理接觸以促進一或多種化學轉變，導致如本文所述之（多種）產物。
化合物製劑
本文所揭示之化合物可以多種方式，藉由採用熟習此項技術者已知之標準合成方法及程序，或按照本文之教示，由市售起始物質、文獻中已知之化合物或由容易製備之中間物製備。
用於製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自此項技術之標準教科書獲得。儘管不限於任何一或多個來源，但經典文本諸如R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999係本領域技術人員已知的有用且公認的有機合成參考教科書。以下合成方法之描述係經設計以說明（但不限制）用於製備本發明化合物之通用程序。
本文揭示之合成程序可耐受廣泛種類之官能基；因此，可使用各種經取代之起始材料。該等程序通常在整個程序結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥上可接受之鹽。
本文亦提供製備式(
I-i1)之化合物：
式(
I-i1)
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
使式(
SI-i1)之化合物：
式(
SI-i1)
或其鹽與式(
SII-i1)之化合物：
式(
SII-i1)
或其鹽反應，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點；
R
e3 係-H或C
1-6烷基；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
I-i1)之化合物的方法之一些實施例中，
Z
1 、
R
1 、
m2、
R
2 、
L
A1a 、
a1a、
L
A1 、
R
L 、
L
A4 、
R
e3 、
R
Ya 、
R
Yb 、
c1、
R
a 、
R
b 、
b、
L
b 、
R
b1 、
R
c 、
R
d 、
R
e 、
R
f 、
R
g 、及
R
h 各自如本文所定義。
在製備式(
I-i1)之化合物的方法之一些實施例中，
a1a係0。
在製備式(
I-i1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
e3 係-H。
在製備式(
I-i1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
e3 係-H；且該方法包含使式(
SI-i1)之化合物或其鹽與式(
SII-i1)之化合物或其鹽在用於醯胺鍵形成之標準條件下反應以提供式(
I-i1)之化合物或其鹽。用於醯胺鍵形成之標準條件的實例包括該些於
Chem. Soc. Rev.,
2009,38, 606-631中描述者，其全文以引用方式併入本文中。
在製備式(
I-i1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
e3 係-H；且該方法包含使式(
SI-i1)之化合物或其鹽與式(
SII-i1)之化合物或其鹽在羧基活化劑（例如HATU、HOBT、EDCI、DCC、DIC等）及可選地鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下反應以提供式(
I-i1)之化合物或其鹽。
本文亦提供製備式(
I-f2)之化合物：
式(
I-f2)
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
使式(
SI-f2)之化合物：
式(
SI-f2)
或其鹽在氟化物來源（例如CsF）或酸（例如TFA）存在下反應，其中：
R
3 係
；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
I-f2)之化合物或其鹽的方法之一些實施例中，該方法包含藉由以下來製備式(
SI-f2)之化合物或其鹽：使式(
SI-f2-a)之化合物：
式(
SI-f2-a)
或其鹽與式(
SI-f2-b)之化合物：
式(
SI-f2-b)
或其鹽在金屬催化劑（例如鈀催化劑諸如cataCXium A Pd G
3）存在下反應，其中：
R
3 係
；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
X
T 及
X各自獨立地選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
SI-f2)之化合物的方法之一些實施例中，
R
3 、
R
1 、
X
T 、
X、
R
T 、
L
B 、
m2、
R
2 、
L
A1a 、
a1a、
L
A1 、
R
L 、
L
A4 、
R
L4 、
R
Ya 、
R
Yb 、
c1、
R
a 、
R
b 、
b、
L
b 、
R
b1 、
R
c 、
R
d 、
R
e 、
R
f 、
R
g 、及
R
h 各自如本文所定義。
在製備式(
SI-f2)之化合物的方法之一些實施例中，
X
T 係鹵基（例如Br）。
在製備式(
SI-f2)之化合物的方法之一些實施例中，
X係
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a （例如
R
a 係C
1-6烷基）取代之C
2-6伸烷基。
在製備式(
SI-f2)之化合物的方法之一些實施例中，
X係
。
本文亦提供製備式(
I-h1)之化合物：
式(
I-h1)
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
使式(
SI-i1)之化合物：
式(
SI-i1)
或其鹽與式(
SII-h1)之化合物：
式(
SII-h1)
或其鹽反應，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
e3 係-H或C
1-6烷基。
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
I-h1)之化合物的方法之一些實施例中，
Z
1 、
R
1 、
m2、
R
2 、
L
A1a 、
a1a、
L
A1 、
R
L 、
L
A4 、
R
L4 、
R
e3 、
R
Ya 、
R
Yb 、
R
a 、
R
b 、
b、
L
b 、
R
b1 、
R
c 、
R
d 、
R
e 、
R
f 、
R
g 、及
R
h 各自如本文所定義。
在製備式(
I-h1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
e3 係-H。
在製備式(
I-h1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
Yb 選自由以下所組成之群組：C
1-3烷氧基及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
在製備式(
I-h1)之化合物的方法之一些實施例中，
R
e3 係-H；且該方法包含使式(
SI-i1)之化合物或其鹽與式(
SII-h1)之化合物或其鹽在用於醯胺鍵形成之標準條件下反應以提供式(
I-h1)之化合物或其鹽。用於醯胺鍵形成之標準條件的實例包括該些於
Chem. Soc. Rev.,
2009,38, 606-631中描述者，其全文以引用方式併入本文中。
在製備式(
I-h1)之化合物的方法之一些實施例中，該方法包含使式(
SI-i1)之化合物或其鹽與式(
SII-h1)之化合物或其鹽在羧基活化劑（例如HATU、HOBT、EDCI、DCC、DIC等）及可選地鹼（例如三乙胺或二異丙基乙胺）存在下反應以提供式(
I-h1)之化合物或其鹽。
本文亦提供製備式(
I-h2)之化合物：
式(
I-h2)
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
使式(
SI-h2)之化合物：
式(
SI-h2)
或其鹽在氟化物來源（例如CsF）或酸（例如TFA）存在下反應，其中：
R
3 係
；
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
I-h2)之化合物或其鹽的方法之一些實施例中包含藉由以下來製備式(
SI-h2)之化合物或其鹽：使式(
SI-h2-a)之化合物：
式(
SI-h2-a)
或其鹽與式(
SI-h2-b)之化合物：
式(
SI-h2-b)
或其鹽在金屬催化劑（例如鈀催化劑諸如cataCXium A Pd G
3）存在下反應，其中：
R
3 係
；
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
X
T 及
X各自獨立地選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
R
3 、
Z
1 、
R
1 、
X
T 、
X、
R
T 、
L
B 、
m2、
R
2 、
L
A1a 、
a1a、
L
A1 、
R
L 、
L
A4 、
R
L4 、
R
Ya 、
R
Yb 、
R
a 、
R
b 、
b、
L
b 、
R
b1 、
R
c 、
R
d 、
R
e 、
R
f 、
R
g 、及
R
h 各自如本文所定義。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
Z
1 係N。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
R
2 係CF
3。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
X係鹵基（例如Br）。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
X
T 係
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a （例如
R
a 係C
1-6烷基）取代之C
2-6伸烷基。
在製備式(
SI-h2)之化合物的方法之一些實施例中，
X
T 係
。
本文亦提供製備式(
I-i3)之化合物：
式(
I-i3)
或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
使式(
SI-i3)之化合物：
式(
SI-i3)
或其鹽在氟化物來源（例如CsF）或酸（例如TFA）存在下反應，其中：
R
3 係
；
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
I-i3)之化合物或其鹽的方法之一些實施例中包含藉由以下來製備式(
SI-i3)之化合物或其鹽：使式(
SI-i3-a)之化合物：
式(
SI-i3-a)
或其鹽與式(
SI-i3-b)之化合物：
式(
SI-i3-b)
或其鹽在金屬催化劑（例如鈀催化劑諸如cataCXium A Pd G
3）存在下反應，其中：
R
3 係
；
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a) -C(O)OH；
(b) -C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)-C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
X
T 及
X各自獨立地選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：-H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、-C(=O)-、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及-S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：-H、-C(=O)C
1-6烷基、-C(=O)C
1-6鹵烷基、-C(=O)OC
1-6烷基、-C(=O)OC
1-6鹵烷基、-C(=O)N(
R
f )
2、-S(O)
1-2(C
1-6烷基)、-S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、-S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：-H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
R
3 、
Z
1 、
R
1 、
X
T 、
X、
R
T 、
L
B 、
m2、
R
2 、
L
A1a 、
a1a、
L
A1 、
R
L 、
L
A4 、
R
Ya 、
R
Yb 、
c1、
R
a 、
R
b 、
b、
L
b 、
R
b1 、
R
c 、
R
d 、
R
e 、
R
f 、
R
g 、及
R
h 各自如本文所定義。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
Z
1 係N。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
R
2 係CH
3。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
a1a係0。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
X係鹵基（例如Br）。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
X
T 係
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a （例如
R
a 係C
1-6烷基）取代之C
2-6伸烷基。
在製備式(
SI-i3)之化合物的方法之一些實施例中，
X
T 係
。
本文亦提供式(
SI-i1-a)之化合物：
式(
SI-i1-a)
或其鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
R
2 係CH
3或CF
3；
R
e3 係-H或C
1-6烷基；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SI-i1-a)之一些實施例中，
Z
1 係CH。
在式(
SI-i1-a)之一些實施例中，
R
e3 係H。
在式(
SI-i1-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OC
1-6烷基，其中C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代。
在式(
SI-i1-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OC
1-6烷基。
在式(
SI-i1-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)O
t-Bu。
例如，式(
SI-i1-a)之化合物係
或其鹽。
本文亦提供式(
SI-f2-a)之化合物：
式(
SI-f2-a)
或其鹽，其中：
R
3 係-H或
；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
X
T 選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OC
1-6烷基，其中C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)OC
1-6烷基。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
R
1 係C(O)O
t-Bu。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
X
T 係鹵基（例如Br）。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
X
T 係-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基。
在式(
SI-f2-a)之一些實施例中，
X
T 係
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a （例如
R
a 係C
1-6烷基）取代之C
2-6伸烷基。例如，
X
T 可為
。
例如，式(
SI-f2-a)之化合物可為：
、
、或其鹽。
本文亦提供式(
SI-f2-b)之化合物：
式(
SI-f2-b)
或其鹽，其中：
X選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
a1a係0至4之整數；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
X係-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
X係
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a （例如
R
a 係C
1-6烷基）取代之C
2-6伸烷基。例如，
X可為
。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
R
2 係-CH
3。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，各
R
L 係獨立地選擇的C
1-3烷基，其可選地經1至3個-F取代。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，一個
L
A1a 係-CH
R
L -（例如-CHMe-）；且各剩餘
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，各
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
a1a係3或4。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
c1係0。
在式(
SI-f2-b)之一些實施例中，
R
Ya 係C
1-3烷基（例如甲基）。
例如，式(
SI-f2-b)之化合物係
或其鹽。
本文亦提供式(
SII-h1)之化合物：
式(
SII-h1)
或其鹽，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；及
R
Yb 係C
1-3烷氧基或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SII-h1)之一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
在式(
SII-h1)之一些實施例中，
R
Yb 係-OCH
3。
例如，式(
SII-h1)之化合物係
或其鹽。
本文亦提供式(
SI-h2-b)之化合物：
式(
SI-h2-b)
或其鹽，其中：
X選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
X係鹵基（例如Br）。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
m2係1。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
R
2 係-CF
3。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，各
R
L 係獨立地選擇的C
1-3烷基，其可選地經1至3個-F取代。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，一個
L
A1a 係-CH
R
L -（例如-CHMe-）；且各剩餘
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，各
L
A1a 係-CH
2-。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
a1a係1。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
R
Ya 係C
1-3烷基（例如甲基）。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
在式(
SI-h2-b)之一些實施例中，
R
Yb 係-OCH
3。
例如，式(
SI-h2-b)之化合物係
或其鹽。
本文亦提供式(
SI-i3-b)之化合物：
式(
SI-i3-b)
或其鹽，其中：
X選自由以下所組成之群組：
鹵基；
-B(OH)
2；
-BF
3 -；
-B(O
R
T )
2，其中各
R
T 獨立地係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
，其中
L
B 係可選地經1至4個
R
a 取代之C
2-6伸烷基；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；
L
A1a 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a係0至4之整數；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點；
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
X係鹵基（例如Br）。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
m2係1。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
R
2 係-CH
3。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
a1a係0。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
c1係0。
在式(
SI-i3-b)之一些實施例中，
R
Ya 係C
1-3烷基（例如甲基）。
例如，式(
SI-i3-b)之化合物係
或其鹽。
實例
在本文揭示之一些實例中，所述化學反應次序之最終產物的結構在一個立體異構源中心係以增強立體化學
or1符號描繪。在一些此類實例中，在相同化合物之化學名稱中，此立體異構源中心係基於結構式之楔形/虛線表示法分配暫定組態（例如，(
R)-或(
S)-）。然而，此立體異構源中心應被理解為具有與
or1符號一致之組態。具體而言，此立體異構源中心已經解析，但其特定組態尚未判定。因此，除非另行指明，否則導致此化合物之起始材料及中間物在（多次）立體化學解析後在此立體異構源中心併入
or1符號，儘管其化學名稱提供暫定分配。
例如，
實例 9中之
化合物 130a係選自以下之單一立體異構物：
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸；及
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸。
在相同實例之
步驟 2所提供之中間產物併入
or1符號。因此其係選自以下之單一立體異構物：
三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯；及
三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯。
為了進一步澄清，對於在一個立體異構源中心具有增強立體化學
or1符號之最終產物提供考慮到
or1符號之化學名稱。此化學名稱封閉在括弧（即，「[]」）中。在此等化學名稱中，前綴「
rel」是指化學名稱中顯示之立體化學組態係相對的。為了說明，當化合物含有一個立體異構源中心，且其化學名稱以前綴「
rel」開始時，則此立體異構源中心係經解析，但其絕對組態係(R)-或(S)-。因此，在其對應結構中應以
or1增強立體化學符號標示。
例如，對於
化合物 130a，考慮到
or1符號之化學名稱係：
[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸]，如包括於
實例 9中者。
實例 P1 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羧酸酯 步驟 1 ： 2-( 三級丁基 )8- 甲基 3,4- 二氫異喹啉 -2,8(1
H)-
二羧酸酯
向2-三級丁氧基羰基-3,4-二氫-1
H-異喹啉-8-羧酸(62 g, 223.57 mmol, 1
equiv.)於DMF (600 mL)中之溶液添加MeI (38.08 g, 268.29 mmol, 16.70 mL, 1.2
equiv.)及碳酸鉀(61.80 g, 447.15 mmol, 2
equiv.)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物倒入冰水(800 mL)中(pH＞8)，用EtOAc (900 mL)萃取。將有機層合併且用鹽水(900 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以提供呈棕色油狀物之2-(三級丁基)8-甲基3,4-二氫異喹啉-2,8(1
H)-二羧酸酯（66 g，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ：三級丁基 8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 羧酸酯
在0℃下向1,3-苯并噻唑-2-胺(35.73 g, 237.87 mmol, 1.05
equiv.)於2-MeTHF (350 mL)中之溶液添加LiHMDS (1 M, 453.08 mL, 2
equiv.)，並將溶液在0℃下攪拌30分鐘。接著，在0℃下添加2-(三級丁基)8-甲基3,4-二氫異喹啉-2,8(1
H)-二羧酸酯（66.87 g，226.54 mmol，98.7%純度，1
equiv.）於2-MeTHF (350 mL)中之溶液。將所得混合物溫熱至60℃並攪拌17小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨(1L)中且用EtOAc (1500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮以給出粗製產物，將其藉由在25℃下自EtOAc (500 mL)再結晶純化。將濾液在真空中濃縮以給出殘餘物。將殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中，將溶液用10%檸檬酸(300 mL)及鹽水(150 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由在25℃下自乙酸乙酯/石油醚=1/1 (600 ml)再結晶純化。將第二次再結晶母液在真空中濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至40% DCM/石油醚）以給出呈淺黃色固體之三級丁基8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-羧酸酯(66.7 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 410.0 [M+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.51 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 9H)
步驟 3 ： N -(1,3- 苯并噻唑 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -8- 羧醯胺
向三級丁基8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-羧酸酯(61.7 g, 150.67 mmol, 1
equiv.)於DCM (1000 mL)中之混合物添加HCl/二㗁烷(600 mL)。將混合物在25℃下攪拌6小時。將反應混合物在真空中濃縮以給出呈白色固體之
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧醯胺（59 g，粗製，2HCl）。固體不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 9.63 (br s, 2H), 8.02 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.22 (m, 4H), 4.47-4.36 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.11 (t,
J= 5.8 Hz, 2H)
步驟 4 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 基 ]-3- 溴 - 吡啶 -2- 羧酸酯
向
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧醯胺(30 g, 73.76 mmol, 1
equiv., 2HCl)於DMA (300 mL)中之混合物添加Cs
2CO
3(120.17 g, 368.81 mmol, 5
equiv.)及三級丁基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯(21.80 g, 74.50 mmol, 1.01
equiv.)。將混合物在120℃下攪拌12小時，隨後添加三級丁基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯(5.8 g, 19.83 mmol, 0.269
equiv.)。將所得混合物在120℃下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水(1 L)中。將混合物攪拌10分鐘並過濾。將餅狀物用EtOH洗滌並收集。在25℃下將餅狀物用EtOH (200 mL)研磨30分鐘以給出呈白色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(24.6 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 565.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.70 (brs, 1H), 8.01 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd,
J= 2.8, 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d,
J= 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.86 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H)
步驟 5 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羧酸酯
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(1.5 g, 2.65 mmol, 1
equiv.)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.70 g, 13.26 mmol, 1.92 mL, 5
equiv.)、DIPEA (805.25 mg, 7.96 mmol, 1.11 mL, 3
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(194.09 mg, 265.26 µmol, 0.1
equiv.)於THF (3 mL)及CH
3CN (10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，接著在N
2氣氛下在微波中將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將反應過濾以給出呈白色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 613.7 [M+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.84 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.86 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 3.00 (t,
J= 5.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.22 (s, 12H)
實例 1 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 104 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將含有3-溴-2-甲基酚(1
equiv.)、三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(1
equiv.)、與碳酸鉀(3
equiv.)於DMF中之混合物在50 ℃下加熱16小時。將混合物用乙酸乙酯及鹽水稀釋。將層分離並將有機層合併且以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至油狀物，將其藉由矽膠層析法純化（庚烷/乙酸乙酯梯度）以提供呈油狀物之三級丁基4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯，其不經進一步純化即供使用。
LC-MS (ESI):m/z = 412.2 [M + H]
+。
步驟 2 ： 4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 HCl
將含有三級丁基4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(1
equiv.)與4 M HCl於二㗁烷中(10
equiv.)於DCM中之混合物在環境溫度下攪拌40小時。將混合物在減壓下濃縮，用二乙醚及己烷研磨，再蒸發，並在真空下將所得固體乾燥隔夜以提供4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶HCl。
LC-MS (ESI):m/z =312.2 [M + H]
+。
步驟 3 ：甲基 2-(4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
將含有4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶HCl (1
equiv.)、2-溴乙酸甲酯(1
equiv.)、與碳酸鉀(4
equiv.)於DMF中之混合物在50 ℃下加熱隔夜達16小時。將混合物用乙酸乙酯及鹽水稀釋。接著將混合物分離並將有機層合併且以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至油狀物，將其藉由矽膠層析法純化（庚烷/乙酸乙酯（具有10%之7N NH
3溶液於MeOH中））以提供甲基2-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯。
LC-MS (ESI):m/z = 384.2 [M+H]
+。
步驟 4 ：甲基 2-(4-(3-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
將甲基2-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(1
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.7
equiv.)、及PdCl
2(dppf)-CH
2Cl
2加成物(0.1
equiv.)合併於二㗁烷中。接著添加乙酸鉀(3
equiv.)，並將所得混合物在80 ℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯、水、及鹽水稀釋。將層分離並將有機層用鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法純化（庚烷/乙酸乙酯梯度）以提供甲基2-(4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯，其不經進一步純化即供使用。
LC-MS (ESI):m/z = 432.4 [M+H]
+。
步驟 5 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
向含有三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-溴吡啶甲酯與甲基2-(4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯於二㗁烷中之混合物添加磷酸鉀(4
equiv.)及Ad
2nBup Pd G
3(0.05
equiv.)。在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯、水、及鹽水稀釋。將有機層合併且用鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯，其不經進一步純化即供使用。
LC-MS (ESI):m/z =790.4 [M+H]
+。
步驟 6 ： 2-(4-(3-(3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(1
equiv.)溶解於THF、MeOH、與水之混合物中。添加氫氧化鋰(10
equiv.)，並將混合物在環境溫度下攪拌16小時。使用甲酸將pH調整至pH約5至6並將揮發物在減壓下移除以提供固體，將其過濾，用水潤洗，並在真空下乾燥以提供2-(4-(3-(3-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸，其不經進一步純化即供使用。
LC-MS (ESI):m/z =776.4 [M+H]
+。
步驟 7 ： (
E)-1-(4-
溴 -2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 )-
N-
甲氧基 - 甲亞胺
向4-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲醛(19 g, 81.53 mmol, 1
equiv.)於DME (250 mL)中之溶液添加碳酸鉀(33.80 g, 244.60 mmol, 3
equiv.)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(7.49 g, 89.69 mmol, 6.81 mL, 1.1
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至5%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色固體之(
E)-1-(4-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-
N-甲氧基-甲亞胺(21 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 8.27 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
步驟 8 ： 6- 溴 -7- 甲氧基 -1
H-
吲唑
向(
E)-1-(4-溴-2-氟-3-甲氧基-苯基)-
N-甲氧基-甲亞胺(17.5 g, 66.77 mmol, 1
equiv.)於DME (200 mL)中之溶液添加N
2H
4•H
2O（34.11 g，667.75 mmol，33.05 mL，98%純度，10
equiv.）。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。在25 ℃下將反應混合物藉由添加丙酮(5 mL)淬熄，過濾，用EtOAc (50 mL)洗滌，在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至35%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色固體之6-溴-7-甲氧基-1
H-吲唑(4 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步驟 9 ： 6- 溴 -3- 碘 -7- 甲氧基 -1
H-
吲唑
向6-溴-7-甲氧基-1
H-吲唑(7.4 g, 32.59 mmol, 1
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(9.01 g, 65.18 mmol, 2
equiv.)及I
2(8.27 g, 32.59 mmol, 6.56 mL, 1
equiv.)。將混合物溶液在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋，過濾，並濃縮以提供呈紅色油狀物之6-溴-3-碘-7-甲氧基-1
H-吲唑(11.5 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 352.6 [M+H]
+ 步驟 10 ： 6- 溴 -3- 碘 -7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑
向6-溴-3-碘-7-甲氧基-1
H-吲唑(11.5 g, 28.67 mmol, 1
equiv.)於DMF (120 mL)中之溶液添加MeI (8.14 g, 57.34 mmol, 3.57 mL, 2
equiv.)及碳酸鉀(9.91 g, 71.68 mmol, 2.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之6-溴-3-碘-7-甲氧基-1-甲基-吲唑(3 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 366.7 [M+H]
+ 步驟 11 ： 6- 溴 -3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑
向6-溴-3-碘-7-甲氧基-1-甲基-吲唑(5.3 g, 14.44 mmol, 1
equiv.)於THF (10 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl
2(1.06 g, 1.44 mmol, 0.1
equiv.)、2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(6.03 g, 14.44 mmol, 1
equiv.)、及碳酸銫(14.12 g, 43.33 mmol, 3
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至9%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑(3 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.89 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.24 (m, 11H), 7.15 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d,
J= 6.8 Hz, 4H), 4.23 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
步驟 12 ：三級丁基 N -[3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺甲酸酯
將6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑(5.1 g, 9.62 mmol, 1
equiv.)、NH
2Boc (4.43 g, 28.85 mmol, 3
equiv. HCl)、XantPhos (1.11 g, 1.92 mmol, 0.2
equiv.)、碳酸銫(9.40 g, 28.85 mmol, 3
equiv.)、與Pd(OAc)
2(215.87 mg, 961.52 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(100 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至15%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基
N-[3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺甲酸酯(4 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 567.4 [M+H]
+ 步驟 13 ：三級丁基 N -[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺甲酸酯
在N
2氣氛下向三級丁基
N-[3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺甲酸酯(5.4 g, 9.53 mmol, 1
equiv.)於THF (1 mL)及EtOAc (1 mL)中之溶液添加Pd在碳上(10 wt%, 2.03 g, 1.91 mmol, 0.2
equiv.)及Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 1.34 g, 1.91 mmol, 0.2
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi)下在25 ℃下攪拌16小時。將混合物過濾並濃縮以提供呈粉紅色油狀物之三級丁基
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺甲酸酯(7 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.36 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.32 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 14 ： 3-(6- 胺基 -7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向三級丁基
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺甲酸酯(3.7 g, 9.53 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(25 mL)中之溶液。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以提供呈白色固體之3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(56 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 289.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, CD
3OD-
d
4 )
δ= 7.68 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.43 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.93 - 2.71 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H)。
步驟 15 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-(4-(3-(3-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(110 mg, 141.76 μmol, 1
equiv.)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (40.76 mg, 212.64 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(49.04 mg, 170.11 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(140 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 524.2 [M/2+H]
+。
步驟 16 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(140 mg, 133.81 μmol, 1
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將濾液在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以提供呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(59.13 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 990.7 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.15 - 12.72 (m, 1H), 12.69 - 12.30 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.36 (td,
J= 7.6, 10.8 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.78 (d,
J= 9.2 Hz, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H)
實例 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 106 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
將3-溴-2-甲基-苯酚(1.95 g, 10.43 mmol, 1
equiv.)、三級丁基4-(3-羥丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.79 g, 11.47 mmol, 1.1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(3.77 g, 15.64 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(40 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（6%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 356.2 [M-56+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H)。
步驟 2 ： 4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶
將三級丁基4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(2 g, 4.85 mmol, 1
equiv.)於DCM (25 mL)及TFA (5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]哌啶（1.7 g，粗製）。
步驟 3 ：乙基 2-[4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
將4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]哌啶(1 g, 3.20 mmol, 1
equiv.)、2-溴乙酸乙酯(534.84 mg, 3.20 mmol, 354.43 μL, 1
equiv.)、與碳酸鉀(2.21 g, 16.01 mmol, 5
equiv.)於MeCN (10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之乙基2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯（1.2 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 398.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.14 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.20 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.98 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 2-[4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
將乙基2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(1.2 g, 3.01 mmol, 1
equiv.)與LiOH•H
2O (379.25 mg, 9.04 mmol, 3
equiv.)於THF (10 mL)及H
2O (2.5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。將殘餘物用H
2O (4 mL)稀釋且調整pH至5至6。將殘餘物過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸(1.1 g)。
步驟 5 ： 3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 -6- 硝基 - 吲唑
向(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)硼酸(4.5 g, 13.43 mmol, 1
equiv.)及3-碘-1-甲基-6-硝基-吲唑(4.48 g, 14.77 mmol, 1.1
equiv.)於二㗁烷(45 mL)及H
2O (4.5 mL)中之溶液添加碳酸鈉(4.27 g, 40.28 mmol, 3
equiv.)及Pd(dppf)Cl
2(982.42 mg, 1.34 mmol, 0.1
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1）以給出呈黃色固體之3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-6-硝基-吲唑(8 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 467.1 [M+H]
+。
步驟 6 ： 3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 胺
將3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-6-硝基-吲唑(3.8 g, 8.15 mmol, 1
equiv.)、Pd在碳上(10 wt%, 900 mg)、與Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 900 mg)於EtOH (40 mL)及THF (40 mL)中之混合物除氣且用H
2吹掃並在H
2氣氛(50 psi)下在50 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1）以給出呈粉紅色固體之3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-胺(7 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 437.1 [M+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.86 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 6.55 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 2H), 5.42 (d,
J= 10.4 Hz, 4H), 5.32 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
步驟 7 ： 3-(6- 胺基 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-胺(1.7 g, 3.89 mmol, 1
equiv.)於THF (15 mL)及EtOH (15 mL)中之溶液添加Pd在碳上(10 wt%, 500 mg)、Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 500 mg)、及乙酸(233.88 mg, 3.89 mmol, 222.74 µL, 1
equiv.)。將混合物在50 ℃下攪拌24小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，DCM: MeOH=100/1至10/1）以給出呈粉紅色固體之3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(600 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 259.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.93 (s, 1H), 7.45 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.24 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H)。
步驟 8 ： 2-[4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
將2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸(170 mg, 459.11 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(142.29 mg, 550.93 μmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (132.02 mg, 688.67 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(4 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用H
2O (10 mL)稀釋且用DCM (45 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色固體之2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(228 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 610.4 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.88 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (s, 4H)。
步驟 9 ： N -(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 )-2-(4-(3-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺
將2-[4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(250 mg, 409.47 μmol, 1
equiv.)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(262.02 mg, 2.05 mmol, 297.07 μL, 5
equiv.)、TEA (124.30 mg, 1.23 mmol, 170.98 μL, 3
equiv.)、及Pd(dppf)Cl
2(29.96 mg, 40.95 μmol, 0.1
equiv.)溶解於微波管中之THF (1 mL)及MeCN (3 mL)中。在微波下將密封管在100 ℃下加熱1小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋且用DCM (15 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈紅色固體之
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙醯胺(165 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 658.6 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.88 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.01 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.88 (d,
J= 10.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 4H), 1.77 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.69 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (s, 15H)。
步驟 10 ： 5,6,7,8- 四氫 -2,7-㖠
啶 -1- 醇
在N
2氣氛下向2,7-㖠啶-1-醇(10 g, 68.42 mmol, 1
equiv.)於MeOH (100 mL)中之溶液添加PtO
2(7.77 g, 34.21 mmol, 0.5
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(30 psi.)下在30 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將濾餅用MeOH (50 mL)浸漬。將濾液在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至25% MeOH/DCM）以提供呈黃色固體之5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-1-醇(6 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 151.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.11 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 5.92 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.83 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.43 (t,
J= 5.6 Hz, 2H)。
步驟 11 ： 7- 苄基 -6,8- 二氫 -5H-2,7-㖠
啶 -1- 醇
將5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-1-醇(6 g, 39.95 mmol, 1
equiv.)與苯甲醛(6.36 g, 59.93 mmol, 6.06 mL, 1.5
equiv.)於DCM (60 mL)中之混合物在0 ℃下攪拌0.5小時。向此混合物添加NaBH(OAc)
3(25.40 g, 119.86 mmol, 3
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在0至25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至12% MeOH/DCM）以提供呈黃色固體之7-苄基-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-醇(7 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 241.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 11.66 - 11.08 (m, 1H), 7.34 (t,
J= 3.6 Hz, 4H), 7.27 (d,
J= 3.6, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.97 (d,
J= 2.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 1H)。
步驟 12 ： 2- 苄基 -8- 氯 -3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶
將7-苄基-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-醇(5.7 g, 23.72 mmol, 1
equiv.)於MeCN (30 mL)及POCl
3(30 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。在25 ℃下將反應混合物藉由添加溫水(30 mL)淬熄，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至8% MeOH/DCM）以提供呈棕色油狀物之2-苄基-8-氯-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶（9 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 8.29 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.16 (s, 2H)。
步驟 13 ：甲基 7- 苄基 -6,8- 二氫 -5H-2,7-㖠
啶 -1- 羧酸酯
在N
2氣氛下向2-苄基-8-氯-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶(9 g, 34.78 mmol, 1
equiv.)於MeOH (100 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl
2(2.55 g, 3.48 mmol, 0.1
equiv.)及TEA (10.56 g, 104.35 mmol, 14.52 mL, 3
equiv.)。將懸浮液除氣且用CO吹掃三次。將混合物在CO (50 psi.)下在80 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至55%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈棕色油狀物之甲基7-苄基-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸酯（4.3 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 283.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO)
δ= 8.37 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d,
J= 4.4 Hz, 5H), 7.27 (d,
J= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 2.89 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t,
J= 5.6 Hz, 2H)。
步驟 14 ：甲基 5,6,7,8- 四氫 -2,7-㖠
啶 -1- 羧酸酯
在N
2氣氛下向甲基7-苄基-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸酯(2.3 g, 8.15 mmol, 1
equiv.)於MeOH (50 mL)中之溶液添加Pd(OH)
2在碳上(10 wt%, 1.14 g, 814.63 μmol, 0.1
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi.)下在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將濾餅用MeOH (100 mL)浸漬。將濾液在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至12% MeOH/DCM）以提供呈黃色固體之甲基5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-1-羧酸酯(1.16 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 193.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO)
δ= 8.33 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.76 (t,
J= 5.6 Hz, 2H)。
步驟 15 ：甲基 7-(5- 溴 -6- 三級丁氧基羰基 -2- 吡啶基 )-6,8- 二氫 -5H-2,7-㖠
啶 -1- 羧酸酯
將甲基5,6,7,8-四氫-2,7-㖠啶-1-羧酸酯(1.16 g, 6.03 mmol, 1
equiv.)、三級丁基3-溴-6-氯-吡啶-2-羧酸酯(1.77 g, 6.03 mmol, 1
equiv.)、與CsF (2.75 g, 18.10 mmol, 668.33 μL, 3
equiv.)於DMA (20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物用H
2O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至58%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之甲基7-(5-溴-6-三級丁氧基羰基-2-吡啶基)-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸酯(2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 448.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO)
δ= 8.43 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.81 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)。
步驟 16 ： 7-(5- 溴 -6- 三級丁氧基羰基 -2- 吡啶基 )-6,8- 二氫 -5H-2,7-㖠
啶 -1- 羧酸
在N
2氣氛下將甲基7-(5-溴-6-三級丁氧基羰基-2-吡啶基)-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸酯(1.2 g, 2.68 mmol, 1
equiv.)與LiOH•H
2O (336.97 mg, 8.03 mmol, 3
equiv.)於H
2O (3 mL)及THF (9 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由HCl (1 M)將殘餘物調整至pH = 5至6且用DCM (15 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之7-(5-溴-6-三級丁氧基羰基-2-吡啶基)-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸(1.1 g)。
步驟 17 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3- 溴 - 吡啶 -2- 羧酸酯
在N
2氣氛下將7-(5-溴-6-三級丁氧基羰基-2-吡啶基)-6,8-二氫-5
H-2,7-㖠啶-1-羧酸(1.1 g, 2.53 mmol, 1
equiv.)、1,3-苯并噻唑-2-胺(380.44 mg, 2.53 mmol, 1
equiv.)、TCFH (852.82 mg, 3.04 mmol, 1.2
equiv.)、與NMI (727.86 mg, 8.87 mmol, 706.66 μL, 3.5
equiv.)於MeCN (20 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至49%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 566.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO)
δ= 12.35 (s, 1H), 8.55 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.88 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.04 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 18 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3- 溴 - 吡啶 -2- 羧酸酯
在0 ℃下將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(200 mg, 353.06 μmol, 1
equiv.)與TEA (107.18 mg, 1.06 mmol, 147.43 μL, 3
equiv.)於THF (4 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，隨後添加SEM-Cl (88.29 mg, 529.60 μmol, 93.73 μL, 1.5
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在0至25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（24%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(150 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 696.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 8.46 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.92 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.79 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.49 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), -0.25 (s, 9H)。
步驟 19 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-(3-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙醯胺(50 mg, 76.03 μmol, 0.6
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(52.97 mg, 76.03 μmol, 0.6
equiv.)、碳酸銫(3 M, 126.72 μL, 3
equiv.)、與XPhos Pd G3 (11.14 mg, 12.67 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(SiO
2, DCM: MeOH = 15:1)以提供呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯（50 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 547.6 [M/2+H]
+。
步驟 20 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(45 mg, 39.22 μmol, 1
equiv.)於TFA (0.5 mL)及DCM (1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(8.24 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 961.4 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.87 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (d,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 2.4, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.32 (d,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 5.6 Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.88 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 1H)。
實例 3 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 107 ） 步驟 1 ：三級丁基 4- 烯丙基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-烯丙基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.0 g, 12.43 mmol, 1.0
equiv.)、TEA (6.29 g, 62.16 mmol, 8.65 mL, 5.0
equiv.)、DMAP (303.74 mg, 2.49 mmol, 0.2
equiv.)於THF (20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，隨後在0 ℃下添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(8.29 g, 49.73 mmol, 8.80 mL, 4.0
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將過濾液體在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至6%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之三級丁基4-烯丙基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 5.83 - 5.71 (m, 1H), 5.07 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.29 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.66 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 11H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 羥丙基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-烯丙基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.2 g, 3.23 mmol, 1.0
equiv.)於THF (30 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，隨後在0 ℃下添加BH
3•THF (1 M, 3.23 mL, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。在0 ℃下添加NaOH (129.18 mg, 3.23 mmol, 1.0
equiv.)及隨後的H
2O
2（648.01 mg，5.72 mmol，549.16 μL，30%純度，1.77
equiv.）。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌5小時。在25 ℃下將反應混合物藉由添加亞硫酸鈉（飽和溶液，100 mL）淬熄且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮（低於30 ℃）以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-羥丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 4.65 (s, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.67 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
步驟 3 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-羥丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.72 g, 1.85 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-甲基-苯酚(380.21 mg, 2.03 mmol, 1.1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(669.04 mg, 2.77 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在125℃下攪拌58小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至6%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(340 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 558.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)
步驟 4 ： 4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 醇
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(340 mg, 608.64 μmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(4M, 1 mL)及EtOAc (3 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-醇（320 mg，粗製，HCl）。
步驟 5 ：乙基 2-(4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-醇(320 mg, 974.89 μmol, 1.0
equiv.)與碳酸鉀(404.22 mg, 2.92 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (2 mL)中之混合物添加2-溴乙酸乙酯(130.25 mg, 779.91 μmol, 86.31 μL, 0.8
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並將過濾液體在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至57%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸酯(196 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 414.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 8H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸酯(166 mg, 400.64 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(269.95 mg, 440.71 μmol, 1.1
equiv.)、碳酸鉀(166.11 mg, 1.20 mmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(58.36 mg, 80.13 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(3 mL)及H
2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至98%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(260 mg)。
步驟 7 ： 2-(4-(3-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙酸
在N
2氣氛下將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(260 mg, 317.07 μmol, 1.0
equiv.)與LiOH•H
2O (39.92 mg, 951.21 μmol, 3.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在35 ℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用H
2O (2 mL)稀釋。使用1 M HCl將混合物之pH調整至pH = 3。將混合物過濾，並將濾餅濃縮以給出呈黃色固體之2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸（142 mg，粗製）。
步驟 8 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸(132 mg, 166.68 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(47.35 mg, 183.34 μmol, 1.1
equiv.)、與EDCI (47.93 mg, 250.02 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌7小時。將反應混合物分配於H
2O (10 mL)與DCM (30 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯（0.2 g，粗製）。
步驟 9 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(200 mg, 193.76 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(57.28 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 976.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.87 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 6.0, 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 4H)
實例 4 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 108 ） 步驟 1 ：三級丁基 4- 烯丙基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-烯丙基-4-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.0 g, 12.43 mmol, 1.0
equiv.)、TEA (6.29 g, 62.16 mmol, 8.65 mL, 5.0
equiv.)、DMAP (303.74 mg, 2.49 mmol, 0.2
equiv.)於THF (20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，隨後在0 ℃下添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(8.29 g, 49.73 mmol, 8.80 mL, 4.0
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，並將過濾液體在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至6%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之三級丁基4-烯丙基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 5.83 - 5.71 (m, 1H), 5.07 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.29 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.66 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 11H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 羥丙基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-烯丙基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(1.2 g, 3.23 mmol, 1.0
equiv.)於THF (30 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次，隨後在0 ℃下緩慢添加BH
3•THF (1 M, 3.23 mL, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。在0 ℃下添加NaOH (129.18 mg, 3.23 mmol, 1.0
equiv.)及隨後的H
2O
2（648.01 mg，5.72 mmol，549.16 μL，30%純度，1.77
equiv.）。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌5小時。在25 ℃下將反應混合物藉由添加亞硫酸鈉（飽和溶液，100 mL）淬熄且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮（低於30 ℃）以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-羥丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 4.65 (s, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 1.67 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.21 (m, 4H), 0.87 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)
步驟 3 ：三級丁基 4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-羥丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.72 g, 1.85 mmol, 1.0
equiv.)、3-溴-2-甲基-苯酚(380.21 mg, 2.03 mmol, 1.1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(669.04 mg, 2.77 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在125℃下攪拌58小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至6%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(270 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 580.2 [M+Na]
+。
步驟 4 ： 4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 醇
將三級丁基4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)哌啶-1-羧酸酯(270 mg, 483.33 μmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(4M, 1 mL)及EtOAc (3 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-醇（260 mg，粗製）。
步驟 5 ：乙基 2-(4-(3-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)哌啶-4-醇(260 mg, 792.09 μmol, 1.0
equiv.)與碳酸鉀(328.42 mg, 2.38 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (2 mL)中之混合物添加2-溴乙酸乙酯(105.82 mg, 633.68 μmol, 70.13 μL, 0.8
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾，並將過濾液體在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至59%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之乙基2-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸酯(113 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 416.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.14 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.97 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 8H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸酯(113 mg, 272.73 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(183.76 mg, 300.00 μmol, 1.1
equiv.)、碳酸鉀(113.08 mg, 818.18 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(39.72 mg, 54.55 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(3 mL)及H
2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至99%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(130 mg)。
步驟 7 ： 2-(4-(3-(3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(130 mg, 158.54 μmol, 1.0
equiv.)、LiOH•H
2O (19.96 mg, 475.61 μmol, 3.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在35 ℃下攪拌2小時。將混合物濃縮且用H
2O (2 mL)稀釋，並使用1 M HCl將混合物之pH調整至pH = 3。將混合物過濾，並將濾餅濃縮以給出呈黃色固體之2-(4-(3-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸（126 mg，粗製）。
步驟 8 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(4-(3-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)丙基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酸(116 mg, 146.47 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(37.83 mg, 146.47 μmol, 1.0
equiv.)、與EDCI (42.12 mg, 219.71 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌50小時。將反應混合物分配於H
2O (10 mL)與DCM (30 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯（0.19 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 516.9 [M/2+H]
+。
步驟 9 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(190 mg, 184.07 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-4-羥基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(53.30 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 976.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.87 (s, 1H), 9.86 - 9.82 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 6H)
實例 5 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 （ 化合物 112 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-甲基-苯酚(852.53 mg, 4.56 mmol, 1.1
equiv.)、2-(三丁基-亞膦基)乙腈(2.00 g, 8.29 mmol, 2.0
equiv.)於甲苯(50 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至8%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z =
354.1
[M-56+H]
+ 步驟 2 ： 2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.0 g, 4.87 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(30 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除二㗁烷。將反應混合物用石油醚(24 mL)及乙酸乙酯(8 mL)洗滌，接著過濾以給出呈白色固體之2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(944 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 310.0 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(944 mg, 3.04 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(508.17 mg, 3.04 mmol, 336.76 μL, 1.0
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.26 g, 9.13 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(1.01 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 396.1 [M+H]
+ 步驟 4 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[[7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將乙基2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(500 mg, 1.26 mmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(927.36 mg, 1.51 mmol, 1.2
equiv.)、KF (219.89 mg, 3.78 mmol, 88.66 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(183.76 mg, 252.32 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至51%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(692 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 802.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ=12.87 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (d,
J= 7.2, 11.6 Hz, 2H), 6.93 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.07 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t,
J= 6.4 Hz, 5H), 3.15 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)
步驟 5 ： 2-[2-[4-[6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-2- 三級丁氧基羰基 -3- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(692 mg, 862.85 μmol, 1.0
equiv.)於H
2O (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (144.83 mg, 3.45 mmol, 4.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除H
2O及THF。將H
2O (30 mL)添加至混合物，並使用HCl (1 N)將pH調整至pH = 3至4。將所得混合物過濾以給出呈黃色固體之2-[2-[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(531 mg)。
LC-MS (ESI):m/z =
774.3
[M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-[2-[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(200 mg, 258.42 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(80.09 mg, 310.10 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(5 mL)中之溶液添加EDCI (74.31 mg, 387.63 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用DCM: MeOH (10:1) (150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20% DCM/MeOH）以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(284 mg)。
LC-MS (ESI):m/z =
1014.4
[M+H]
+ 步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(284 mg, 221.22 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (4 mL)及TFA (8 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除DCM及TFA以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(74.14 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 959.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 13.22 - 12.35 (m, 2H), 10.91 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 6.93 (dd,
J= 8.8, 14.4 Hz, 2H), 6.71 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.33 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 4H), 2.43 - 2.41 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H)。
實例 6 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 （ 化合物 113 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2 g, 8.29 mmol, 1.0
equiv.)、3-溴-2-甲基-苯酚(1.71 g, 9.12 mmol, 1.1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(3.00 g, 12.43 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在125℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至5%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈白色固體之三級丁基2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯（3.2 g，粗製）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ=
7.16 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.28 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.52 (dd,
J= 5.6, 15.2 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H)
步驟 2 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(3.2 g, 7.80 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(4 M, 20 mL)及二㗁烷(10 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌40分鐘。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷（2.3 g，粗製）。
步驟 3 ：乙基 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.1 g, 3.55 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(592.15 mg, 3.55 mmol, 392.41 μL, 1.0
equiv.)於DMF (5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.47 g, 10.64 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物分配於EtOAc (30 mL)與水(20 mL)之間。將有機相分離，用水(120 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯（1.2 g，粗製）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.13 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (td,
J= 5.6, 13.4 Hz, 4H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
步驟 4 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將乙基2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(250 mg, 630.81 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(425.04 mg, 693.89 μmol, 1.1
equiv.)、KF (109.94 mg, 1.89 mmol, 44.33 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(91.88 mg, 126.16 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(20 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至60%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(320 mg)。
步驟 5 ： 2-[2-[3-[6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-2- 三級丁氧基羰基 -3- 吡啶基 ]-2- 甲基 - 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(320 mg, 399.01 μmol, 1.0
equiv.)於THF (3 mL)及H
2O (0.8 mL)中之溶液添加LiOH·H
2O (50.23 mg, 1.20 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。使用檸檬酸將反應混合物酸化至pH = 3至4並分配於DCM (20 mL)與水(15 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(15 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-[2-[3-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-2-甲基-苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸（350 mg，粗製）。
步驟 6 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-[2-[3-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-2-甲基-苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(350 mg, 452.23 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(140.16 mg, 542.68 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (173.39 mg, 904.47 μmol, 2.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用DCM (40 mL)稀釋且用水(120 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯（300 mg，粗製）。
步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(300 mg, 295.80 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (3 mL)及DCM (1.5 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(207.78 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 958.9 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.93 - 12.84 (m, 1H), 12.61 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.37 (dd,
J= 7.6, 9.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.33 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.57 - 2.56 (m, 4H), 2.36 (d,
J= 3.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 2H)
實例 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 129 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(500.00 mg, 2.07 mmol, 1
equiv.)、三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(762.40 mg, 2.49 mmol, 1.2
equiv.)、與碳酸鉀(860.18 mg, 6.22 mmol, 3
equiv.)於DMF (12 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60℃下攪拌3小時。將合併之有機層用DCM (10 mL)稀釋，用H
2O (30 mL)洗滌，且用DCM (30 mL)萃取。將有機層過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯（1.0 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 410.1 [M-56+H]
+ 步驟 2 ： 4-(3-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(900 mg, 1.93 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌2小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶（900 mg，粗製，HCl）。
LC-MS (ESI): m/z = 366.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.95 (s, 1H), 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.21 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 5H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 5H)。
步驟 3 ： 乙基 2-(4-(3-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
在N
2氣氛下將2-溴乙酸乙酯(373.25 mg, 2.24 mmol, 247.35 μL, 1
equiv.)、4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶(900.00 mg, 2.24 mmol, 1
equiv., HCl)、TEA (1.13 g, 11.18 mmol, 1.56 mL, 5
equiv.)於丙酮(8 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至30%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之乙基2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(900 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.74 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.79 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.10 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.61 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.29 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 5H)。
步驟 4 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(250 mg, 552.72 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(406.28 mg, 663.27 μmol, 1.2
equiv.)、碳酸鉀(1.5 M, 552.72 μL, 1.5
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(23.67 mg, 110.54 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至40%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(270 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 858.7 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d6)
δ= 12.93 - 12.78 (m, 1H), 8.02 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (dd,
J= 7.2, 13.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 4H), 3.88 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.80 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.11 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.14 (m, 5H), 1.02 (s, 9H)。
步驟 5 ： 2-(4-(3-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(270 mg, 314.69 μmol, 1
equiv.)及LiOH•H
2O (39.62 mg, 944.08 μmol, 3
equiv.)於THF及H
2O (1.5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用DCM (6 mL)稀釋且用H
2O (9 mL)洗滌。將混合物用DCM (30 mL)萃取，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸（270 mg，粗製）。
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(240 mg, 289.18 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(89.63 mg, 347.02 μmol, 1.2
equiv.)與EDCI (83.15 mg, 433.77 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除吡啶。將殘餘物用DCM (10 mL)稀釋。將合併之有機層用H
2O (30 mL)洗滌，用DCM (45 mL)萃取，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg)。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg, 280.33 μmol, 1
equiv.)於TFA (1.5 mL)及DCM (1.5 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌16小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(79.85 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 508.0 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (d,
J= 9.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.40 (d,
J= 3.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 2H)。
實例 8 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 131 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-((4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(600 mg, 2.35 mmol, 1
equiv.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(566.29 mg, 2.35 mmol, 1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(850.66 mg, 3.52 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(12 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 422.1 [M-56+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.74 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.67 (td,
J= 7.6, 14.8 Hz, 1H), 1.91 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.61 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)
步驟 2 ： 2-((4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 2.09 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(800 mg)。
步驟 3 ：乙基 2-(2-((4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸酯
將2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(750 mg, 1.81 mmol, 1
equiv. HCl)、2-溴乙酸乙酯(302.04 mg, 1.81 mmol, 200.16 μL, 1
equiv.)、與TEA (915.05 mg, 9.04 mmol, 1.26 mL, 5
equiv.)於MeCN (10 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之乙基2-(2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(800 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 464.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.73 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 4.00 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 4H), 1.48 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.17 (t,
J= 6.8 Hz, 3H)
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(2-((4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(250 mg, 538.43 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(395.77 mg, 646.11 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(78.42 mg, 107.69 μmol, 0.2
equiv.)、與碳酸鉀(1.5 M, 358.95 μL, 1
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣並用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至40%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(260 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 407.8 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.96 - 12.77 (m, 1H), 8.02 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.00 (q,
J= 17.2 Hz, 2H), 4.05 (dd,
J= 6.8, 12.4 Hz, 4H), 3.88 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.87 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.49 (t,
J= 4.4 Hz, 2H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H)
步驟 5 ： 2-(2-((4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(260 mg, 298.85 μmol, 1
equiv.)與LiOH·H
2O (37.62 mg, 896.56 μmol, 3
equiv.)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮為混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3。將殘餘物用DCM/MEOH (10/1) (30 mL)萃取並將合併之有機層過濾並濃縮以提供呈黃色固體之2-(2-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(250 mg)。
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(150 mg, 178.16 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(55.22 mg, 213.79 μmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (51.23 mg, 267.24 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(3 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮至混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3。將殘餘物用DCM/MEOH (10:1)萃取。將合併之有機層過濾並濃縮以提供呈紅色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯（200 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 542.1 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(200 mg, 184.81 μmol, 1
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌6小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(84.29 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1026.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.96 - 12.75 (m, 1H), 12.62 - 12.26 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.04 - 9.54 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (td,
J= 7.6, 11.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.33 (dd,
J= 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.05 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 5H), 3.21 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.03 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.42 - 2.27 (m, 4H), 2.17 (dd,
J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 6H)
實例 9 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 130a ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-羥基-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.5 g, 5.83 mmol, 1.0
equiv.)於甲苯(15 mL)中之溶液添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(2.11 g, 8.74 mmol, 1.5
equiv.)及4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.69 g, 6.99 mmol, 1.2
equiv.)。將混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將粗製產物藉由逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.8 g)。
步驟 2 ：三級丁基 (
R)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 (
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯之立體異構物藉由SFC進一步分離（管柱：Daicel Chiralpak IC (250 mm x 30 mm, 10 µm)；移動相：[CO
2-iPrOH (0.1%NH
3•H
2O)]；B %：10%，等度洗提模式）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 1）(950 mg)及三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 2）(950 mg)。
峰 1 ：
SFC ：t
R= 1.143 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.04 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 0.97 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1H)。
峰 2 ：
SFC ：t
R= 1.284 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (td,
J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.04 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 0.97 (d,
J= 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H)
步驟 3 ： (
R)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶
向三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯(950 mg, 1.98 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (10 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M, 494.42 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(800 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 4 ：乙基 (
R)-2-(4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(300 mg, 719.94 μmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (3 mL)中之溶液添加碳酸鉀(298.50 mg, 2.16 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(120.23 mg, 719.94 μmol, 79.68 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(300 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 5 ：三級丁基 (
R)-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(250 mg, 536.10 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(361.22 mg, 589.71 μmol, 1.1
equiv.)、KF (93.44 mg, 1.61 mmol, 37.68 μL, 3.0
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(39.04 mg, 53.61 μmol, 0.1
equiv.)與H
2O (0.3 mL)於二㗁烷(3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10 / 1至0 / 1）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(
R)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 872.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.85 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.44 (q,
J= 8.8 Hz, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 2H), 4.06 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.78 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.11 (q,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.60 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 4H), 1.11 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.96 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟 6 ： (
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基(
R)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(250 mg, 286.70 μmol, 1.0
equiv.)於THF (3 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (36.09 mg, 860.09 μmol, 3.0
equiv.)及H
2O (0.6 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將反應混合物用1 M HCl酸化至pH = 5至6，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之(
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸(230 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 7 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向(
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸(180 mg, 213.28 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (61.33 mg, 319.92 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(66.10 mg, 255.94 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (100 mL)稀釋，用DCM (300 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(230 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 8 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(230 mg, 212.14 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)中之溶液添加DCM (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
R)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸] (207.14 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1028.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.98 - 12.74 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.15 - 9.75 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (td,
J= 7.6, 12.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 6H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.13 (m, 6H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 10 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 130b ） 步驟 1 ： (
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶
向三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯(950 mg, 1.98 mmol, 1.0
equiv.)於EtOAc (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(10 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈粉紅色固體之(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(800 mg)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟 2 ：乙基 (
S)-2-(4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(250 mg, 599.95 μmol, 1.0
equiv., HCl)及碳酸鉀(248.75 mg, 1.80 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(100.19 mg, 599.95 μmol, 66.40 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。添加乙酸乙酯(100 mL)及H
2O (50 mL)並將層分離。將水層用乙酸乙酯(60 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(260 mg)，其不經純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 466.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)
δ= 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.97 (d,
J= 6.4 Hz, 1H), 1.60 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 2H), 0.95 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 3 ： 三級丁基 (
S)-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(260 mg, 557.54 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(409.82 mg, 669.05 μmol, 1.2
equiv.)、H
2O (0.8 mL)、KF (97.17 mg, 1.67 mmol, 39.18 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(40.60 mg, 55.75 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=3 / 1至1 / 1）以給出呈黃色固體之三級丁基(
S)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(270 mg)。
步驟 4 ： (
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基(
S)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(270 mg, 309.63 μmol, 1.0
equiv.)於THF (1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (38.98 mg, 928.90 μmol, 3.0
equiv.)及H
2O (0.2 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將反應混合物添加至水(3 mL)。藉由逐漸添加經稀釋之1M HCl將pH調整至pH = 6並過濾以給出呈黃色固體之(
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸(240 mg)，其不經純化即用於下一步驟。
步驟 5 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向(
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸(240 mg, 284.38 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (81.77 mg, 426.57 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(100.58 mg, 341.25 μmol, 1.2
equiv., HCl)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。添加DCM (100 mL)及H
2O (50 mL)，並將層分離。將水層用DCM (60 mL)萃取，並將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯（280 mg，粗製），其不經純化即用於下一步驟。
步驟 6 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 甲基丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(280 mg, 258.25 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (4 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((2
S)-3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)-2-甲基丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸]
(84.41 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1028.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 6H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.89 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.67 (d,
J= 10.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 3H), 1.00 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
實例 11 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 138a ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向3-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酸(10 g, 38.86 mmol, 1
equiv.)、
N,
O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.37 g, 116.58 mmol, 3
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加HATU (22.16 g, 58.29 mmol, 1.5
equiv.)及TEA (19.66 g, 194.31 mmol, 27.04 mL, 5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至7%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸酯(7.5 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 3.91 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.67 (d,
J= 16.4 Hz, 2H), 2.38 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.62 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 12H), 1.04 - 0.86 (m, 2H)
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 側氧基丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸酯(7.5 g, 24.97 mmol, 1
equiv.)於THF (85 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。向此混合物緩慢添加MeMgBr (2.5 M, 19.97 mL, 2
equiv.)。在N
2氣氛下將所得混合物在-70℃下攪拌0.5小時。將混合物緩慢溫熱至25℃並在N
2氣氛下攪拌5.5小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨(100 mL)淬熄且用DCM (200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-側氧基丁基)哌啶-1-羧酸酯（7.2 g，粗製）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 3.90 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.44 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H)
步驟 3 ：三級丁基 4-(3- 羥丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-側氧基丁基)哌啶-1-羧酸酯(7.2 g, 28.20 mmol, 1
equiv.)於EtOH (72 mL)中之溶液添加NaBH
4(1.28 g, 33.84 mmol, 1.2
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌2小時。將反應混合物藉由添加飽和氯化銨(100 mL)淬熄且用DCM (200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-羥丁基)哌啶-1-羧酸酯(8 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 4.31 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 1.60 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 1.02 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 0.92 (q,
J= 11.6 Hz, 2H)
步驟 4 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-羥丁基)哌啶-1-羧酸酯(4.8 g, 18.65 mmol, 1
equiv.)及4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(4.94 g, 20.52 mmol, 1.1
equiv.)於甲苯(70 mL)中之溶液添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(6.75 g, 27.98 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在120 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黑色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(5.8 g)。
步驟 5 ：三級丁基 (
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 (
R)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯之鏡像異構物藉由SFC進一步分離（管柱：Daicel Chiralcel OJ (250 mm x 30 mm, 10 µm)；移動相：[CO
2-iPrOH]；B%：7%，等度洗提模式）以給出呈白色固體之三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 1）(630 mg)及呈白色固體之三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 2）(630 mg)。
峰 1 ：
SFC：t
R= 1.022 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.74 (d,
J= 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 1.61 (d,
J= 11.2 Hz, 4H), 1.38 (s, 10H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (d,
J= 6.4 Hz, 4H), 1.00 - 0.86 (m, 2H)
峰 2 ：
SFC：t
R= 1.123 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.74 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.90 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d,
J= 17.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (s, 10H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (d,
J= 6.0 Hz, 4H), 1.01 - 0.85 (m, 2H)
步驟 6 ： (
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶
將三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(630 mg, 1.31 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(6.3 mL,2M)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶（520 mg，粗製）。
步驟 7 ：乙基 (
S)-2-(4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶(500 mg, 1.31 mmol, 1
equiv.)於丙酮(0.5 mL)中之溶液添加TEA (399.18 mg, 3.94 mmol, 549.07 μL, 3
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(219.60 mg, 1.31 mmol, 145.53 μL, 1
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌0.1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色物之乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(500 mg)。
步驟 8 ：三級丁基 (
S)-6-(8-(
苯并 [
d]
噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((4-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(200 mg, 428.88 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(288.98 mg, 471.77 μmol, 1.1
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之溶液添加Ad
2nBup Pd G
3(31.23 mg, 42.89 μmol, 0.1
equiv.)及KF (74.75 mg, 1.29 mmol, 30.14 μL, 3
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% DCM/MeOH）以給出呈黃色固體之三級丁基(
S)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(400 mg)。
步驟 9 ： (
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基(
S)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(400.00 mg, 458.71 μmol, 1
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (0.4 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (57.75 mg, 1.38 mmol, 3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用水(6 mL)處理。藉由逐漸添加經稀釋之HCl將pH調整至pH約4.5。將混合物過濾以給出呈白色固體之(
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(400 mg)。
步驟 10 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向(
S)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(400 mg, 473.96 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(167.63 mg, 568.75 μmol, 1.2
equiv. HCl)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (136.29 mg, 710.94 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於DCM (15 mL)與H
2O (5 mL)之間。將有機相分離，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(500 mg)。
步驟 11 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(500 mg, 461.16 μmol, 1
equiv.)於TFA (2.5 mL)中之溶液添加DCM (5 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈粉紅色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸] (104.52 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1028.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.16 - 12.43 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.16 - 9.75 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.86 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 5H), 3.06 - 2.92 (m, 4H), 2.75 - 2.52 (m, 4H), 2.40 - 2.12 (m, 4H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.46 - 1.21 (m, 8H)
實例 12 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 135 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 3.92 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-甲基-苯酚(878.94 mg, 4.70 mmol, 1.2
equiv.)、2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.42 g, 5.87 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(100 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至5%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 368.1 [M+H-56]
+ 步驟 2 ： 2-[(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.0 g, 4.71 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(100 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用石油醚:乙酸乙酯= 3/1 (50 mL)洗滌以給出呈白色固體之2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.3 g)。
步驟 3 ：乙基 2-[2-[(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
將2-溴乙酸乙酯(669.54 mg, 4.01 mmol, 443.70 μL, 1.0
equiv.)、2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.3 g, 4.01 mmol, 1.0
equiv.)、碳酸鉀(1.66 g, 12.03 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(600 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(5 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.90 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.62 (td,
J= 7.9, 15.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (t,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 2-[2-[(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
將乙基2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(1.0 g, 2.44 mmol, 1.0
equiv.)、LiOH•H
2O (409.06 mg, 9.75 mmol, 4.0
equiv.)於THF (8 mL)及H
2O (2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。使用HCl將殘餘物pH調整至pH = 3至4。將反應混合物藉由添加H
2O (100 mL)淬熄且用EtOAc (500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈棕色油狀物之2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(1.0 g)。
步驟 5 ： 2-[2-[(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
將3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(810.72 mg, 2.75 mmol, 1.05
equiv., HCl)、2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(1.0 g, 2.62 mmol, 1.0
equiv.)、與EDCI (752.18 mg, 3.92 mmol, 1.5
equiv.)於吡啶(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物藉由添加H
2O (100 mL)淬熄且用DCM (500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈棕色固體之2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(1.5 g)。
步驟 6 ： N -[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2-[2-[[3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙醯胺
將2-[2-[(4-溴-3-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(700 mg, 1.12 mmol, 1.0
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(856.59 mg, 3.37 mmol, 3.0
equiv.)、KOAc (331.05 mg, 3.37 mmol, 3.0
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(164.55 mg, 224.88 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈棕色固體之
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[2-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙醯胺(520.0 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 580.5 [M/2+H]
+ 步驟 7 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[2-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙醯胺(220.0 mg, 328.55 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(274.69 mg, 394.26 μmol, 1.2
equiv.)、KF (57.26 mg, 985.64 μmol, 23.09 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(239.27 mg, 328.55 μmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在120 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(140.0 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.32 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 5H), 3.10 (s, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.44 - 2.27 (m, 7H), 2.17 (dd,
J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.27 (s, 12H)。
步驟 8 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(140.0 mg, 120.74 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (6 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(46.17 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 973.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 7H), 3.11 (s, 2H), 3.08 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (t,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.70 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H)。
實例 13 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 141 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(2 g, 6.53 mmol, 1
equiv.)於MeCN (20 mL)中之溶液添加碳酸鉀(2.71 g, 19.59 mmol, 3
equiv.)及4-溴-3-甲基-苯酚(1.47 g, 7.84 mmol, 1.2
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯（3 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 356.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶
向三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(3 g, 7.28 mmol, 1
equiv.)於DCM (15 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(15 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用石油醚: EtOAc = 10:1稀釋。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體之4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶(2.29 g, HCl)。
步驟 3 ：乙基 2-[4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶(2.29 g, 6.11 mmol, 1
equiv., HCl)於DMF (40 mL)中之溶液添加碳酸鉀(2.53 g, 18.32 mmol, 3
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(1.02 g, 6.11 mmol, 675.91 μL, 1
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（18%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色油狀物之乙基2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(14 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 398.1 [M+H]
+
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.07 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 6H)。
步驟 4 ： 2-[4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向乙基2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(2.14 g, 5.37 mmol, 1
equiv.)於THF (20 mL)及H
2O (6.6 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (676.28 mg, 16.12 mmol, 3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。藉由HCl (1 M)將混合物之pH調整至pH = 5至6。將混合物過濾並濃縮以提供呈白色固體之2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸(19 g)。
步驟 5 ： 2-[4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸(2.19 g, 5.38 mmol, 1
equiv., HCl)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.81 g, 7.00 mmol, 1.3
equiv.)於吡啶(20 mL)中之溶液添加EDCI (1.55 g, 8.08 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（89%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(1.3 g)。
步驟 6 ： N -[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2-[4-[3-[3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯胺
將2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(625 mg, 1.02 mmol, 1
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(519.90 mg, 2.05 mmol, 2
equiv.)、KOAc (301.40 mg, 3.07 mmol, 3
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2•CH
2Cl
2(83.60 mg, 102.37 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(11 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法（78%乙酸乙酯/石油醚）及逆相HPLC純化以提供呈棕色固體之
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺（730 mg，粗製，FA）。
LC-MS (ESI): m/z = 658.5 [M+H]
+
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (d,
J= 6.8 Hz, 5H), 2.89 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.17 (dd,
J= 5.6, 12.8 Hz, 3H), 1.70 (dd,
J= 7.6, 12.4 Hz, 4H), 1.47 - 1.15 (m, 13H)。
步驟 7 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺(50 mg, 76.03 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(63.57 mg, 91.24 μmol, 1.2
equiv.)、KF (1.5 M, 152.07 μL, 3
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(55.37 mg, 76.03 μmol, 1
equiv.)於二㗁烷(1.5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌3小時。將溶液在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法（72%乙酸乙酯/石油醚）及逆相HPLC純化以提供呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(230 mg)。
步驟 8 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(230 mg, 200.44 μmol, 1
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌2小時。將溶液在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(49.15 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 481.3 [M/2+H]
+。
1H NMR(400 MHz, DMSO-
d6)
δ= 12.84 - 12.10 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 7H), 3.14 (s, 2H), 3.08 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (dd,
J= 4.4, 11.6 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.47 - 1.17 (m, 6H)。
實例 14 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 133b ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-( 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向3-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙酸(25 g, 97.15 mmol, 1
equiv.)於DMF (300 mL)中之溶液添加HATU (55.41 g, 145.73 mmol, 1.5
equiv.)、DIPEA (37.67 g, 291.46 mmol, 50.77 mL, 3
equiv.)、及
N-甲氧基甲胺(18.95 g, 194.31 mmol, 2
equiv.HCl)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物用H
2O (600 mL)稀釋且用EtOAc (1200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至43%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸酯(24 g)。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 3.91 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.38 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.62 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)。
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 側氧基丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-(甲氧基(甲基)胺基)-3-側氧基丙基)哌啶-1-羧酸酯(24 g, 79.90 mmol, 1
equiv.)於THF (500 mL)中之混合物除氣並用N
2吹掃三次，隨後在-10 ℃下添加MeMgBr (3 M, 159.79 mL, 6
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液(600 mL)中且用EtOAc (1200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈無色油狀物之三級丁基4-(3-側氧基丁基)哌啶-1-羧酸酯(14 g)。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 3.90 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.44 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.59 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 12H), 1.00 - 0.84 (m, 2H)。
步驟 3 ：三級丁基 4-(3- 羥丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-側氧基丁基)哌啶-1-羧酸酯(14 g, 49.34 mmol, 1
equiv.)於EtOH (300 mL)中之溶液添加NaBH
4(2.24 g, 59.21 mmol, 1.2
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液(500 mL)中且用EtOAc (1500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-羥丁基)哌啶-1-羧酸酯（14 g，粗製）。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 , )
δ= 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.65 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 0.99 (m, 3H)。
步驟 4 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將4-溴-3-甲基酚(12.21 g, 65.28 mmol, 1.2
equiv.)、三級丁基4-(3-羥丁基)哌啶-1-羧酸酯(14 g, 54.40 mmol, 1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(19.69 g, 81.60 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(300 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相製備型HPLC純化以提供呈棕色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(16 g)。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.39 (q,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 1H), 1.20 (d,
J= 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 2H)。
步驟 5 ：三級丁基 (
S)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 (
R)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯之鏡像異構物藉由SFC進一步分離（管柱：Daicel Chiralpak AY (250 mm x 50 mm, 10 µm)；移動相：[CO
2-MeOH (0.1% NH
3•H
2O)]；B%：15%，等度洗提模式）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 1）(1 g)及呈黃色油狀物之三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 2）(1 g)。
峰 1 ：
SFC ：t
R= 0.860 min
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.90 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.53 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 11H), 1.26 - 1.14 (m, 4H), 1.02 - 0.83 (m, 2H)。
峰 2 ：
SFC ：t
R= 1.052 min
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.90 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.66 - 1.50 (m, 4H), 1.42 - 1.28 (m, 11H), 1.26 - 1.17 (m, 4H), 1.00 - 0.86 (m, 2H)。
步驟 6 ： (
S)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶
將三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(1 g, 2.35 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(4 M, 586.32 μL, 1
equiv.)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物之(
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶（900 mg，粗製，HCl）。
LC-MS (ESI): m/z = 325.9 [M+H]
+ 步驟 7 ：乙基 (
S)-2-(4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶(900 mg, 2.48 mmol, 1
equiv. HCl)及2-溴乙酸乙酯(414.36 mg, 2.48 mmol, 274.41 μL, 1
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.03 g, 7.44 mmol, 3
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色油狀物之乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯（1 g，粗製）。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d 6)
δ= 7.40 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.77 (d,
J= 10.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.08 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 10H)。
步驟 8 ： (
S)-2-(4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向乙基(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(1 g, 2.43 mmol, 1
equiv.)於THF (10 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (305.27 mg, 7.28 mmol, 3
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。使用1M HCl將水相調整至pH = 4至5。过滤反应混合物。將濾餅用乙酸乙酯稀釋。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸（700 mg，粗製）。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d 6)
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.40 (d,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.41 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.36 - 1.13 (m, 6H)。
步驟 9 ： 2-(4-((
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 )-
N-(3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向(
S)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(700 mg, 1.82 mmol, 1
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(644.22 mg, 2.19 mmol, 1.2
equiv. HCl)於吡啶(15 mL)中之溶液添加EDCI (523.76 mg, 2.73 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加H
2O (10 mL)淬熄，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之2-(4-((
S)-3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(700 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 624.1 [M+H]
+ 步驟 10 ： N -(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 )-2-(4-((S)-3-(3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺
將2-(4-((
S)-3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(650 mg, 1.04 mmol, 1
equiv.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(396.42 mg, 1.56 mmol, 1.5
equiv.)、與KOAc (306.42 mg, 3.12 mmol, 3
equiv.)於二㗁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。向此混合物添加Pd(dppf)Cl
2•CH
2Cl
2(84.99 mg, 104.07 μmol, 0.1
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈紅色固體之
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-((
S)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙醯胺(600 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 672.2 [M+H]
+ 步驟 11 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
在N
2氣氛下將
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-((
S)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙醯胺(210 mg, 312.67 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(261.42 mg, 375.21 μmol, 1.2
equiv.)、KF (54.50 mg, 938.01 μmol, 21.97 μL, 3
equiv.)、及Ad
2nBuP Pd G
3(227.71 mg, 312.67 μmol, 1
equiv.)溶解於微波管中之二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中。在微波反應器下將密封管在115 ℃下加熱2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至81%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(150 mg)。
步驟 12 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(150 mg, 102.02 μmol, 1
equiv.)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (4.61 g, 40.39 mmol, 3 mL, 395.85
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
S)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸]
(48.23 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 975.4 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d 6)
δ= 13.03 - 12.44 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.15 - 9.46 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.33 (dd,
J= 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.26 - 2.79 (m, 6H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 5H), 1.24 (d,
J= 5.6 Hz, 3H)。
實例 15 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 [
rel-6-[8-(1,3-
苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 ] （化合物 140a ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3- 乙氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
在N
2氣氛下向三級丁基4-[(
E)-3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸酯(3.0 g, 10.09 mmol, 1.0
equiv.)於MeOH (30 mL)中之溶液添加Pd在碳上(10 wt%, 2.15 g, 2.02 mmol, 0.2
equiv.)及Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 1.42 g, 2.02 mmol, 0.2
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi)下在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(8 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 200.0 [M+H-100]
+。
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
在0 ℃下向三級丁基4-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.8 g, 9.35 mmol, 1.0
equiv.)於THF (30 mL)中之溶液添加LAH (2.5 M, 4.49 mL, 1.2
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。在0 ℃下向反應混合物添加硫酸鈉•10 H
2O 10.0 g並過濾以給出濾液。將濾液濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-羥基-2-甲基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 4.37 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.67 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.81 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 3 ：三級丁基 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-羥基-2-甲基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.0 g, 3.89 mmol, 1.0
equiv.)於甲苯(20 mL)中之溶液添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.41 g, 5.83 mmol, 1.5
equiv.)及4-溴-3-甲基-苯酚(799.39 mg, 4.27 mmol, 1.1
equiv.)。將混合物在120 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1）及逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 326.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.39 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.67 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 4 ： 三級丁基 (
R)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 (
S)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯之鏡像異構物藉由SFC分離（管柱：Daicel Chiralpak IC (250 mm x 30 mm,10 µm)；移動相：[CO
2-iPrOH(0.1%NH
3•H
2O)]；B%：15%，等度洗提模式）以給出呈無色油狀物之三級丁基(
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 1）(950 mg)及呈無色油狀物之三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯（
峰 2）(950 mg)。
峰 1 ：
SFC ：t
R= 1.430 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.62 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 10H),1.12 - 1.11 (m, 1H), 0.95 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)
峰 2 ：
SFC ：t
R= 1.788 min
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.62 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 10H),1.12 - 1.11 (m, 1H), 0.95 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H)
步驟 5 ： (R)-4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶
將三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸酯(950 mg, 2.23 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)及EtOAc (2 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(790 mg)。
步驟 6 ：乙基 (R)-2-(4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 )-2- 甲基丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶(790 mg, 2.42 mmol, 1.0
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.00 g, 7.26 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(404.36 mg, 2.42 mmol, 267.97 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(90 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(900 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.07 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.97 -1.92 (m, 1H), 1.60 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.18 (q,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 3H), 0.94 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)
步驟 7 ： 2-[4-[(2
R)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(900 mg, 2.18 mmol, 1.0
equiv.)於H
2O (1 mL)及THF (5 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (274.76 mg, 6.55 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。使用1M HCl將混合物調整至pH=3。將反應用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-[4-[(2
R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸（840 mg，粗製）。
步驟 8 ： 2-[4-[(2
R)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[(2
R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸(840 mg, 2.19 mmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(677.43 mg, 2.62 mmol, 1.2
equiv.)於吡啶(5 mL)中之溶液添加EDCI (628.52 mg, 3.28 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(90 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH / DCM）以給出呈黃色固體之2-[4-[(2
R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(800 mg)。
步驟 9 ： N -[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2-[4-[(2
R)-2-
甲基 -3-[3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯胺
將2-[4-[(2
R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(800 mg, 1.28 mmol, 1.0
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(650.53 mg, 2.56 mmol, 2.0
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(93.72 mg, 128.09 μmol, 0.1
equiv.)、KOAc (377.13 mg, 3.84 mmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(15 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[(2
R)-2-甲基-3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺(420 mg)。
步驟 10 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[(2
R)-2-甲基-3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺(200 mg, 297.78 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(248.97 mg, 357.34 μmol, 1.2
equiv.)、KF (51.90 mg, 893.35 μmol, 20.93 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(216.87 mg, 297.78 μmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (0.5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在微波反應器中將混合物在115 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(150 mg)
。 步驟 11 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 [
rel-6-[8-(1,3-
苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 ]
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(150 mg, 129.14 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (2 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸[
rel-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
R)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸]
(35.46 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 975.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.43 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,
J= 3.2, 8.8, 1H), 4.40 (q,
J= 6.0, 1H), 4.09 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.82 (d,
J= 11.2, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.35 - 1.31 (m,
1H), 1.23 - 1.18 (m, 7H), 1.15 - 1.08 (m, 3H)
實例 16 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 155 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.20 g, 4.97 mmol, 1.2
equiv.)、三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.50 g, 6.22 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(15 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在微波反應器中將混合物在120 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至2%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(5 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.74 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,
J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 2 ： 2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.2 g, 2.58 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 20 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 366.0 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(500 mg, 1.25 mmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(517.42 mg, 3.74 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(208.41 mg, 1.25 mmol, 138.11 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。向反應混合物添加(100 mL)水並將所得混合物用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 450.1 [M+H]
+ 步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向乙基2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(500 mg, 1.11 mmol, 1
equiv.)與三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(748.19 mg, 1.22 mmol, 1.1
equiv.)於二㗁烷(5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之混合物添加Ad
2nBup Pd G
3(80.87 mg, 111.04 μmol, 0.1
equiv.)及KF (193.53 mg, 3.33 mmol, 3
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至56%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(500 mg)。
步驟 5 ： 2-(2-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(500 mg, 584.14 μmol, 1
equiv.)於THF (3.75 mL)及H
2O (1.25 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (73.54 mg, 1.75 mmol, 3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF並給出殘餘物，將其用H
2O (5 mL)稀釋。使用HCl (1 M, 0.3 mL)將pH調整至pH = 4，用DCM (30 mL)萃取，且以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-(2-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(400 mg)。
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向2-(2-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(120 mg, 144.94 μmol, 1
equiv.)與3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(56.15 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(1.2 mL)中之混合物添加EDCI (41.68 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物分配於DCM (15 mL)與H
2O (3 mL)之間。將有機相分離，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(140 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 534.9 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(140 mg, 131.07 μmol, 1
equiv.)於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(52.4 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1012.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.56 (s, 2H), 10.88 (s, 1H), 9.93 - 9.68 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (td,
J= 7.6, 11.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (d,
J= 6.4 Hz, 5H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.83 (dd,
J= 6.4, 12.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H)。
實例 17 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 170 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-甲基酚(930.03 mg, 4.97 mmol, 1.2
equiv.)、2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.50 g, 6.22 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在120 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以提供呈黃色油狀物之三級丁基2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(6 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 355.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.6 g, 3.90 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(2 M, 16 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈灰色固體之2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷（1.4 g，粗製，HCl）。
步驟 3 ：乙基 2-(2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸酯
將2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.4 g, 4.04 mmol, 1.0
equiv. HCl)、2-溴乙酸乙酯(674.38 mg, 4.04 mmol, 446.91 μL, 1.0
equiv.)、與TEA (1.23 g, 12.11 mmol, 1.69 mL, 3.0
equiv.)於丙酮(15 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈黑色油狀物之乙基2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(4 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 396.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.40 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.60 (dd,
J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (td,
J= 5.4, 19.6 Hz, 4H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(250 mg, 630.81 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(463.68 mg, 756.97 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(45.94 mg, 63.08 μmol, 0.1
equiv.)、與碳酸鉀(1.5 M, 420.54 μL, 1
equiv.)於二㗁烷(6 mL)中之混合物除氣並用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至70%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(360 mg)。
步驟 5 ： 2-(2-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(360 mg, 448.88 μmol, 1.0
equiv.)與LiOH•H
2O (56.51 mg, 1.35 mmol, 3.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (0.8 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮至混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3且用DCM / MeOH (10:1)萃取以給出呈黃色固體之2-(2-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(330 mg)。
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(100 mg, 129.21 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(48.43 mg, 167.97 μmol, 1.3
equiv.)、與EDCI (37.15 mg, 193.81 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(15 mL)萃取。將合併之有機相濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以提供呈棕色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯（150 mg，粗製）。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(150 mg, 143.65 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(70.44 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 988.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.03 - 12.36 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 10.00 - 9.62 (m, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.93 (dd,
J= 8.8, 16.4 Hz, 2H), 6.71 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 2.8, 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.48 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.14 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.02 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.37 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 3H)。
實例 18 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 103 ） 步驟 1 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -6- 硝基 -1
H-
吲唑
向5-甲氧基-6-硝基-1
H-吲唑(4.9
g,
25.37
mmol,
1.0
equiv.)於DMF
(2
mL)中之溶液添加碳酸鉀(7.01
g,
50.74
mmol,
2.0
equiv.)及I
2(6.44
g,
25.37
mmol,
5.11
mL,
1.0
equiv.)。將混合物在25
℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入水(500
mL)中，過濾，並在減壓下濃縮以給出3-碘-5-甲氧基-6-硝基-1
H-吲唑（7.6
g，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 320.0 [M+H]
+ 步驟 2 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 硝基 - 吲唑
向3-碘-5-甲氧基-6-硝基-
1H-吲唑(7.5
g,
23.51
mmol,
1.0
equiv.)於DMF
(70
mL)中之溶液添加碳酸鉀(8.12
g,
58.77
mmol,
2.5
equiv.)及碘甲烷(6.67
g,
47.01
mmol,
2.93
mL,
2.0
equiv.)。將混合物在20
℃下攪拌2小時。將混合物過濾，並將濾餅藉由EtOAc
(200
mL)洗滌。在25 ℃下將粗製產物用EtOAc研磨20分鐘。將混合物過濾，並將有機層在減壓下濃縮以給出3-碘-5-甲氧基-1-甲基-6-硝基-吲唑（6.8
g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 334.1 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ=
8.41
(s,
1H),
7.10
(s,
1H),
4.09
(s,
3H),
3.96
(s,
3H)
步驟 3 ： 3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 硝基 - 吲唑
將3-碘-5-甲氧基-1-甲基-6-硝基-吲唑(6.8
g,
20.42
mmol,
1.0
equiv.)、2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(9.37
g,
22.46
mmol,
1.1
equiv.)、碳酸銫(19.96
g,
61.25
mmol,
3.0
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(1.49
g,
2.04
mmol,
0.1
equiv.)於THF (2
mL)及H
2O
(0.2
mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60
℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-5-甲氧基-1-甲基-6-硝基-吲唑（4
g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 497.3 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ=
8.34
(s,
1H),
7.95
(d,
J=
8.0
Hz,
1H),
7.48
(d,
J=
7.2
Hz,
2H),
7.43
-
7.39
(m,
2H),
7.39
-
7.34
(m,
5H),
7.32
-
7.27
(m,
3H),
6.63
(d,
J=
8.0
Hz,
1H),
5.52
(s,
2H),
5.45
(s,
2H),
4.12
(s,
3H),
3.56
(s,
3H)
步驟 4 ： 3-(6- 胺基 -5- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在N
2氣氛下向3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-5-甲氧基-1-甲基-6-硝基-吲唑(4.0
g,
8.06
mmol,
1.0
equiv.)於THF
(40
mL)及EtOAc
(40
mL)中之溶液添加Pd在碳上(10 wt%,
1.71
g,
1.61
mmol,
0.2
equiv.)及Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 1.13
g,
1.61
mmol,
0.2
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(50
psi)下在25
℃下攪拌24小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，在25 ℃下將其用EtOAc研磨30
min以給出3-(6-胺基-5-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮（976
mg，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 289.2 [M+H]
+ 步驟 5 ：三級丁基 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(5
g,
16.33
mmol,
1.0
equiv.)於MeCN
(50
mL)中之溶液添加碳酸鉀(6.77
g,
48.98
mmol,
3.0
equiv.)及4-溴-3-甲基-苯酚(3.05
g,
16.33
mmol,
1.0
equiv.)。將混合物在60
℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(6.5 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 312.1 [M+H]
+ 步驟 6 ： 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ] 哌啶
將三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶-1-羧酸酯(3.0
g,
7.28
mmol,
1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(50
mL)中之溶液在25
℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶（3
g，粗製，HCl），其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 312.2 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ=
7.42
(d,
J=
8.8
Hz,
1H),
6.94
(s,
1H),
6.71
(dd,
J=
2.4,
8.0
Hz,
1H),
3.93
(t,
J=
6.4
Hz,
2H),
3.21
(d,
J=
11.6
Hz,
2H),
2.79
(q,
J=
12.0
Hz,
2H),
2.29
(s,
3H),
1.79
(d,
J=
13.2
Hz,
3H),
1.74
-
1.66
(m,
2H),
1.54
(d,
J=
7.2
Hz,
1H),
1.37
-
1.26
(m,
4H)
步驟 7 ：乙基 2-[4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]哌啶(3
g,
9.61
mmol,
1.0
equiv.)於MeCN
(60
mL)中之溶液添加碳酸鉀(3.98
g,
28.82
mmol,
3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(1.60
g,
9.61
mmol,
1.06
mL,
1.0
equiv.)。將混合物在60
℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並將有機層在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之乙基2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯（2
g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 398.3 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ=
7.43
(d,
J=
8.8
Hz,
1H),
6.95
(d,
J=
2.4
Hz,
1H),
6.71
(dd,
J=
8.8,
2.8
Hz,
1H),
4.07
(q,
J=
7.2
Hz,
2H),
3.92
(t,
J=
6.4
Hz,
2H),
3.30
(s,
2H),
3.16
(s,
2H),
2.80
(d,
J=
11.2
Hz,
2H),
2.30
(s,
3H),
2.11
(t,
J=
10.4
Hz,
2H),
1.74
-
1.66
(m,
2H),
1.62
(d,
J=
11.6
Hz,
2H),
1.37
-
1.28
(m,
2H),
1.19
(t,
J=
7.2
Hz,
3H),
1.15
-
1.11
(m,
1H)
步驟 8 ： 三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-
1H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(922.66
mg,
1.51
mmol,
1.2
equiv.)、乙基2-[4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(500
mg,
1.26
mmol,
1.0
equiv.)、及碳酸鉀(520.44
mg,
3.77
mmol,
3.0
equiv.)溶解於Schlenk試管中之二㗁烷(5
mL)中隨後添加Ad
2nBup Pd G
3(91.41
mg,
125.52
μmol,
0.1
equiv.)。將Schlenk試管在100
℃下加熱1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈棕色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-
1H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯（450
mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 804.7 [M+H]
+ 步驟 9 ： 2-(4-(3-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-
1H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(450
mg,
559.70
μmol,
1.0
equiv.)於THF
(16
mL)及H
2O
(8
mL)中之溶液添加LiOH•H
2O
(117.43
mg,
2.80
mmol,
5
equiv.)。將混合物在25
℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF。在25 ℃下將反應混合物藉由添加H
2O (5 mL)淬熄且用DCM (10 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸（400
mg，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 776.6 [M+H]
+ 步驟 10 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(100
mg,
128.87
μmol,
1.0
equiv.)及3-(6-胺基-5-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.1
equiv.)於DMF
(2
mL)中之溶液添加HATU
(73.50
mg,
193.31
μmol,
1.5
equiv.)及DIPEA
(49.97
mg,
386.62
μmol,
67.34
μL,
3.0
equiv.)。將混合物在40
℃下攪拌2小時。藉由1
M
HCl溶液將反應混合物調整至pH = 4接著用H
2O
(2
mL)稀釋且用乙酸乙酯(6 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮以給出三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-
1H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯（80
mg，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 790.7 [M+H]
+ 步驟 11 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-
1H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(100
mg,
95.58
μmol,
1.0
equiv.)於TFA
(1
mL)中之溶液添加DCM
(1
mL)。將混合物在25
℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-5-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸。
LC-MS (ESI): m/z = 990.7 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ=
12.95
-
12.46
(m,
2H),
10.86
(s,
1H),
10.13
(s,
1H),
8.39
(s,
1H),
8.13
(s,
1H),
8.03
(d,
J=
7.6
Hz,
1H),
7.79
(d,
J=
8.0
Hz,
1H),
7.62
(d,
J=
7.6
Hz,
1H),
7.49
-
7.43
(m,
3H),
7.40
-
7.32
(m,
2H),
7.28
(s,
1H),
6.94
(dd,
J=
8.8,
14.4
Hz,
2H),
6.80
(d,
J=
2.4
Hz,
1H),
6.72
(dd,
J=
2.4,
8.4
Hz,
1H),
4.97
(s,
2H),
4.33
(dd,
J=
5.2,
9.6
Hz,
1H),
3.96
(t,
J=
6.4
Hz,
2H),
3.92
(d,
J=
6.0
Hz,
8H),
3.30
(s,
2H),
3.02
(t,
J=
5.6
Hz,
2H),
2.92
-
2.82
(m,
2H),
2.65
-
2.59
(m,
2H),
2.40 - 2.34
(m,
1H),
2.27
-
2.11
(m,
3H),
2.03
(s,
3H),
1.77
(d,
J=
8.8
Hz,
4H),
1.44
-
1.38
(m,
2H),
1.35
-
1.21
(m,
3H)
實例 20 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 105 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(100 mg, 128.87 μmol, 1
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(41.85 mg, 128.87 μmol, 1
equiv., HCl)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (37.06 mg, 193.31 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之粗製產物三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 523.8 [M+H]
+ 步驟 2 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(100 mg, 95.58 μmol, 1
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(37.85 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 495.7 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO
-d
6 )
δ= 10.90 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (dd,
J= 8.4, 11.6 Hz, 2H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 6.94 (dd,
J= 6.4, 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,
J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.95 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.26 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H)
實例 23 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 114 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基亞乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將NaH（250.70 mg，6.27 mmol，60%純度，1.5
equiv.）於THF (20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在0 ℃下在N
2氣氛下向此混合物逐滴添加乙基2-(二乙氧基磷醯基)乙酸酯(1.31 g, 5.85 mmol, 1.16 mL, 1.4
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌1小時，隨後添加三級丁基2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.18 mmol, 1.0
equiv.)於THF (5 mL)中。將所得混合物在25 ℃下攪拌1小時。在完成後，將溶液冷卻至0 ℃且用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬熄。將溶液用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基2-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 254.0 [M+H-56]
+。
步驟 2 ：三級丁基 2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.2 g, 3.88 mmol, 1.0
equiv.)、Pd在碳上(10 wt%, 825.50 mg, 775.70 μmol, 0.2
equiv.)、THF (15 mL)、與Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 544.67 mg, 775.70 μmol, 0.2
equiv.)於EtOH (15 mL)中之混合物在25 ℃下在H
2(15 psi)下攪拌12小時。將混合物過濾，用THF (100 mL)洗滌，並將過濾液體在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H-56]
+。
步驟 3 ：三級丁基 2-(2- 羥乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
向三級丁基2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.20 g, 3.85 mmol, 1.0
equiv.)於THF (15 mL)中之溶液添加LAH (2.5 M, 1.85 mL, 1.2
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加水(1 mL)及15% NaOH (1 mL)於水(10 mL)中淬熄。將反應混合物與硫酸鈉混合，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至12%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之三級丁基2-(2-羥乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(880 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 214.3 [M+H-56]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 4.27 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.27 (quin,
J= 8.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 4H)。
步驟 4 ：三級丁基 2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(2-羥乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(880 mg, 3.27 mmol, 1.0
equiv.)、3-溴-2-甲基酚(733.20 mg, 3.92 mmol, 1.2
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(946.14 mg, 3.92 mmol, 1.2
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 20 / 1至0 / 1）以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 382.0 [M+H-56]
+。
步驟 5 ： 2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 2.28 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (10 mL)中之溶液添加HCl /二㗁烷(4 M, 570.26 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，在25 ℃下將其用石油醚:乙酸乙酯= 3 : 1研磨15 min以給出呈白色固體之2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 338.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ=7.19 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.39 (dd,
J= 7.6, 15.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H)
步驟 6 ：乙基 2-(2-(2-(3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸酯
向2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(500 mg, 1.48 mmol, 1.0
equiv.)及碳酸鉀(612.83 mg, 4.43 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(246.84 mg, 1.48 mmol, 163.58 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(550 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 424.1 [M+H]
+ 步驟 7 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(2-(7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(2-(2-(3-溴-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(300 mg, 706.93 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(476.33 mg, 777.62 μmol, 1.1
equiv.)、KF (123.21 mg, 2.12 mmol, 49.68 μL, 3.0
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(51.48 mg, 70.69 μmol, 0.1
equiv.)、與H
2O (0.6 mL)於二㗁烷(6 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10 / 1至3 /2）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(2-(7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(350 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 830.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.87 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,
J= 4.0, 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.05 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 4H), 1.16 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 2H), 1.00 (s, 9H)。
步驟 8 ： 2-(2-(2-(3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(2-(7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(350 mg, 421.66 μmol, 1.0
equiv.)於THF (5 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (53.08 mg, 1.26 mmol, 3.0
equiv.)及H
2O (1 mL)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。使用1 M HCl將反應混合物酸化至pH = 5至6。將混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-(2-(2-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(280 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 802.8 [M+H]
+ 步驟 9 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
向2-(2-(2-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(280 mg, 349.13 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (100.39 mg, 523.70 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(108.21 mg, 418.96 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋，用DCM (150 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 1042.5 [M+H]
+ 步驟 10 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg, 287.84 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (4 mL)中之溶液添加DCM (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(160.33 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 986.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.86 (dt,
J= 6.0, 9.0 Hz, 1H), 12.73 - 12.35 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 4H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.29 (m, 6H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.67 (dd,
J= 0.8, 17.2 Hz, 2H), 1.50 (t,
J= 9.6 Hz, 2H)
實例 24 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 115 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將4-溴-3-甲基酚(833.18 mg, 4.45 mmol, 1.2
equiv.)、三級丁基2-(2-羥乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 3.71 mmol, 1.0
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.08 g, 4.45 mmol, 1.2
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 20 / 1至0 / 1）以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 382.0 [M+H-56]
+。
步驟 2 ： 2-(2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g, 3.42 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (15 mL)中之溶液添加HCl /二㗁烷(4 M, 855.39 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，在25 ℃下將其用石油醚:乙酸乙酯= 3 : 1研磨15 min以給出呈白色固體之2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(860 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 338.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.73 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H)
步驟 3 ：乙基 2-(2-(2-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸酯
向2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(860 mg, 2.54 mmol, 1.0
equiv.)及碳酸鉀(1.05 g, 7.63 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(424.56 mg, 2.54 mmol, 281.35 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-(2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(1.0 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 424.1 [M+H]
+ 步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-3-(4-(2-(7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(2-(2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(300 mg, 706.93 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(476.33 mg, 777.62 μmol, 1.1
equiv.)、KF (123.21 mg, 2.12 mmol, 49.68 μL, 3.0
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(51.48 mg, 70.69 μmol, 0.1
equiv.)、與H
2O (0.3 mL)於二㗁烷(3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯= 10 / 1至3 /2）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(2-(7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 830.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.86 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (td,
J= 7.2, 14.3 Hz, 3H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.56 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.04 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 7H), 1.85 (s, 3H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.51 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.16 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)
步驟 5 ： 2-(2-(2-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(2-(7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg, 361.43 μmol, 1.0
equiv.)於THF (3 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (45.50 mg, 1.08 mmol, 3.0
equiv.)及H
2O (1 mL)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。使用1 M HCl將反應混合物酸化至pH = 5至6。將混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-(2-(2-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(280 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 802.4 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
向2-(2-(2-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(280 mg, 349.13 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (100.39 mg, 523.70 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(108.21 mg, 418.96 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋，用DCM (150 mL)萃取，用DCM (50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 1042.5 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(300 mg, 287.84 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (4 mL)中之溶液添加DCM (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(2-(7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(124.27 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 986.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.09 - 11.72 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 6.68 - 6.59 (m, 3H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 6.39 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 6.14 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.03 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.80 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.50 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.20 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 8H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.13 (t,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.83 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 0.74 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 0.64 (dd,
J= 8.8, 11.2 Hz, 2H)
實例 25 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丁氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 116 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-[4-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丁基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(4-羥丁基)哌啶-1-羧酸酯(2.0 g, 7.77 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-甲基-苯酚(1.74 g, 9.33 mmol, 1.2
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(2.81 g, 11.66 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(30 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至5%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈棕色油狀物之三級丁基4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]哌啶-1-羧酸酯(3.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H-100]
+ 步驟 2 ： 4-[4-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丁基 ] 哌啶
向三級丁基4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]哌啶-1-羧酸酯(3.2 g, 4.13 mmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(15 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。在25 ℃下將粗製產物用（石油醚:乙酸乙酯= 3/1)研磨10 min以給出呈白色固體之4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]哌啶(1.4 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[4-[4-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 ) 丁基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]哌啶(400 mg, 1.10 mmol, 1.0
equiv., HCl)及碳酸鉀(457.22 mg, 3.31 mmol, 3.0
equiv.)於DMF (4 mL)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(184.16 mg, 1.10 mmol, 122.04 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至13%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之乙基2-[4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]-1-哌啶基]乙酸酯(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 412.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.78 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 3H), 1.24 (d,
J= 7.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 3H)
步驟 4 ： 三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[4-[1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙基 )-4- 哌啶基 ] 丁氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將乙基2-[4-[4-(4-溴-3-甲基-苯氧基)丁基]-1-哌啶基]乙酸酯(200 mg, 485.01 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(356.51 mg, 582.02 μmol, 1.2
equiv.)、KF (84.53 mg, 1.46 mmol, 34.09 μL, 3.0
equiv.)、H
2O (0.4 mL)、與Ad
2nBup Pd G
3(35.32 mg, 48.50 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(4 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至45%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[4-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-哌啶基]丁氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 818.4 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[4-[4-[4-[6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-2- 三級丁氧基羰基 -3- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 苯氧基 ] 丁基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[4-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-哌啶基]丁氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(300 mg, 337.39 μmol, 1.0
equiv.)於THF (2 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (42.47 mg, 1.01 mmol, 3.0
equiv.)及H
2O (0.4 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物用H
2O (3 mL)稀釋。使用1M HCl將混合物之pH調整至pH = 4並過濾以給出呈黃色固體之2-[4-[4-[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]丁基]-1-哌啶基]乙酸(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 790.4 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丁氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
向2-[4-[4-[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]丁基]-1-哌啶基]乙酸(250 mg, 316.46 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(122.60 mg, 474.70 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (121.33 mg, 632.93 μmol, 2.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。添加DCM (200 mL)及水(200 mL)，並將層分離。將水層用DCM (100 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丁氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1030.5 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丁氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丁氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(250 mg, 242.66 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[4-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丁氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(147.09 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 974.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.08 - 12.29 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.79 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 8H), 3.02 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.51 - 1.20 (m, 8H)
實例 26 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 132 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-((3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(600 mg, 2.35 mmol, 1
equiv.)、3-溴-2-(三氟甲基)苯酚(566.29 mg, 2.35 mmol, 1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(737.24 mg, 3.05 mmol, 1.3
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌16小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基2-((3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 422.1 [M-56+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.86 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.38 (s, 11H)
步驟 2 ： 2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-((3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 2.09 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷（950 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 378.1 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
將2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(950 mg, 2.29 mmol, 1
equiv.,HCl)、2-溴乙酸乙酯(382.58 mg, 2.29 mmol, 253.53 μL, 1
equiv.)、與TEA (1.16 g, 11.45 mmol, 1.59 mL, 5
equiv.)於丙酮(10 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之乙基2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(600 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 464.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.82 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(250 mg, 538.43 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(395.77 mg, 646.11 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(78.42 mg, 107.69 μmol, 0.2
equiv.)、與碳酸鉀(1.5 M, 1.08 mL, 3
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣並用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至40%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 870.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.86 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 7.22 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 4H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.32 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.03 (s, 9H)
步驟 5 ： 2-(2-((3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg, 344.83 μmol, 1
equiv.)與LiOH·H
2O (43.41 mg, 1.03 mmol, 3
equiv.)於THF (3 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮為混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3。將殘餘物用DCM/MeOH (10:1)萃取。將合併之有機層過濾並濃縮以提供呈黃色固體之2-(2-((3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(270 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 842.3 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-((3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(220 mg, 261.30 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(80.99 mg, 313.56 μmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (75.14 mg, 391.95 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(3 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮為混濁液體。將殘餘物用DCM/MeOH (10:1)萃取，並將合併之有機層過濾並濃縮以提供呈紅色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯（300 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 1082.2 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg, 277.21 μmol, 1
equiv.)於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(97.39 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1026.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 13.17 - 12.72 (m, 1H), 12.67 - 12.10 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.65 - 9.63 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,
J= 8.8, 11.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 7.19 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.33 (dd,
J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.93 (s, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.17 (dd,
J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 7H)
實例 27 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 134 ） 步驟 1 ： 2-(2-((3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
在N
2氣氛下將乙基2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(1 g, 2.44 mmol, 1
equiv.)與LiOH·H
2O (511.32 mg, 12.18 mmol, 5
equiv.)於H
2O (2 mL)及THF (8 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。藉由HCl (1 M)將殘餘物之pH調整至pH = 5至6且用DCM (15 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(940 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 381.9 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.76 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 4H)。
步驟 2 ： 2-(2-((3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-
N-(3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
將2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(920 mg, 2.41 mmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(745.86 mg, 2.89 mmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (692.01 mg, 3.61 mmol, 1.5
equiv.)於吡啶(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物用H
2O (10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(45 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(45 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至88%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(1.06 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 622.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (d,
J= 13.6, 5.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 2H), 1.65 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.60 (t,
J= 5.2 Hz, 2H)。
步驟 3 ： N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 )-2-(2-((2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙醯胺
將2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(1 g, 1.61 mmol, 1
equiv.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(693.43 mg, 2.73 mmol, 1.7
equiv.)、KOAc (472.94 mg, 4.82 mmol, 3
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(117.53 mg, 160.63 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至80%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙醯胺(1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 670.4 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.87 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.32 (d,
J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 5H), 3.10 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.29 (s, 12H)。
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙醯胺(50 mg, 74.67 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(62.43 mg, 89.60 μmol, 1.2
equiv.)、KF (3 M, 74.67 μL, 3
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(5.44 mg, 7.47 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速管柱層析法（石油醚/乙酸乙酯=1/0至DCM/MeOH=10/1）及逆相層析法（FA條件）純化以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1159.5 [M+H]
+ 步驟 5 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(100 mg, 86.25 μmol, 1
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在25 ℃下攪拌12小時，在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(29.96 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 973.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.79 - 12.19 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.64 - 8.48 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 7H), 3.08 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 5H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 5H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 2H)。
實例 28 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 133a ） 步驟 1 ： (
R)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶
向三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(2.3 g, 5.39 mmol, 1.0
equiv.)於EtOAc (12 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M, 12 mL, 8.9
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出呈灰白色固體之(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶（2 g，粗製，HCl）。
LC-MS (ESI): m/z = 326.0 [M+H]
+ 步驟 2 ：乙基 (
R)-2-(4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
R)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶(2 g, 5.51 mmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (20 mL)中之溶液添加碳酸鉀(2.29 g, 16.54 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(828.72 mg, 4.96 mmol, 549.18 μL, 0.9
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (300 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至25%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 412.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.77 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.01 (m, 10H)
步驟 3 ： (
R)-2-(4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(1 g, 2.43 mmol, 1.0
equiv.)於THF (15 mL)及H
2O (5 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (305.29 mg, 7.28 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF (15 mL)。將殘餘物用H
2O (20 mL)稀釋，使用HCl (1 M)調整至pH = 3，且用EtOAc (90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈淺棕色油狀物之(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸（0.9 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 385.9 [M+2+H]
+(
80Br)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 5H), 1.20 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)
步驟 4 ： 2-(4-((
R)-3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(0.8 g, 2.08 mmol, 1.0
equiv.)於吡啶(20 mL)中之溶液添加3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(674.90 mg, 2.29 mmol, 1.1
equiv., HCl)及EDCI (478.87 mg, 2.50 mmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至90%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-(4-((
R)-3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(890 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 624.2 [M+2+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.86 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 7H)
步驟 5 ： N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2-(4-((
R)-3-(3-
甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙醯胺
將2-(4-((
R)-3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丁基)哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(870 mg, 1.39 mmol, 1.0
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(530.59 mg, 2.09 mmol, 1.5
equiv.)、與KOAc (410.13 mg, 4.18 mmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(13 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。向此混合物添加Pd(dppf)Cl
2•CH
2Cl
2(113.75 mg, 139.30 μmol, 0.1
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法（0至80%乙酸乙酯/石油醚）及逆相HPLC純化以給出呈黃色固體之
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-((
R)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙醯胺(450 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 672.4 [M+H]
+ 步驟 6 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)-2-(4-((
R)-3-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙醯胺(190 mg, 282.89 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(236.52 mg, 339.47 μmol, 1.2
equiv.)、與KF (1.5 M, 1.13 mL, 6.0
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。向此混合物添加PdCl
2(dcypf) (18.44 mg, 28.29 μmol, 0.1
equiv.)。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法（0至80%乙酸乙酯/石油醚）及逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(43 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1061.7 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7- 㖠 啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(43 mg, 37.02 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (767.50 mg, 6.73 mmol, 0.5 mL, 181.82
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸] (9.22 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 975.4 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.43 - 12.16 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.01 - 9.76 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (dd,
J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 1.24 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)
實例
29
：
6-(8-(
苯并
[d]
噻唑
-2-
基胺甲醯基
)-3,4-
二氫異喹啉
-2(1
H)-
基
)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1-
甲基
-1
H-
吲唑
-6-
基
)
胺基
)-2-
側氧基乙基
)
哌啶
-4-
基
)
丁
-2-
基
)
氧基
)-2-(
三氟甲基
)
苯基
)
吡啶甲酸
[
rel-6-(8-(
苯并
[d]
噻唑
-2-
基胺甲醯基
)-3,4-
二氫異喹啉
-2(1
H)-
基
)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-1-
甲基
-1
H-
吲唑
-6-
基
)
胺基
)-2-
側氧基乙基
)
哌啶
-4-
基
)
丁
-2-
基
)
氧基
)-2-(
三氟甲基
)
苯基
)
吡啶甲酸
]
（化合物
138b
）
步驟
1
：
(
R)-4-(3-(4-
溴
-3-(
三氟甲基
)
苯氧基
)
丁基
)
哌啶
將三級丁基(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-羧酸酯(630 mg, 1.31 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(6.3 mL, 4 M)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶（520 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 380.0 [M+H]
+ 步驟 2 ： 乙基 (
R)-2-(4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶(500 mg, 1.31 mmol, 1
equiv.)於丙酮(5 mL)中之溶液添加TEA (399.18 mg, 3.94 mmol, 549.07 μL, 3
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(219.60 mg, 1.31 mmol, 145.53 μL, 1
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌0.1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色物之乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 468.0 [M+H]
+ 步驟 3 ： 三級丁基 (
R)-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((4-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向乙基(
R)-2-(4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸酯(200 mg, 428.88 μmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(288.98 mg, 471.77 μmol, 1.1
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之溶液添加Ad
2nBup Pd G
3(31.23 mg, 42.89 μmol, 0.1
equiv.)及KF (74.75 mg, 1.29 mmol, 30.14 μL, 3
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%二氯甲烷/甲醇）以給出呈黃色固體之三級丁基(
R)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 872.3 [M+H]
+ 步驟 4 ： (
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丁基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基(
R)-6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(400.00 mg, 458.71 μmol, 1
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (0.4 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (57.75 mg, 1.38 mmol, 3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。使用1M HCl將反應混合物調整至pH = 4至5並過濾以給出呈白色固體之(
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(380 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 844.3 [M+H]
+ 步驟 5 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向(
R)-2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丁基)哌啶-1-基)乙酸(380 mg, 450.26 μmol, 1
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(159.25 mg, 540.32 μmol, 1.2
equiv.,HCl)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (129.47 mg, 675.39 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物分配於DCM (15 mL)與H
2O (5 mL)之間。將有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1084.3 [M+H]
+ 步驟 6 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 [
rel-6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丁 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(300 mg, 276.70 μmol, 1
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸[
rel-6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((2
R)-4-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丁-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸] (80.13 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1028.4 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.04 - 12.70 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.19 - 9.52 (m, 1H), 8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.87 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.88 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 5H), 3.05 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.51 (m, 4H), 2.39 - 2.13 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 8H)。
實例 30 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 [
rel-6-[8-(1,3-
苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 ] （化合物 140b ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3- 乙氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基 - 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
在N
2氣氛下向三級丁基4-[(
E)-3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸酯(3.0 g, 10.09 mmol, 1.0
equiv.)於MeOH (30 mL)中之溶液添加Pd在碳上(10 wt%, 2.15 g, 2.02 mmol, 0.2
equiv.)及Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 1.42 g, 2.02 mmol, 0.2
equiv.)。將懸浮液除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi)下在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.8 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 200.0 [M+H-100]
+。
步驟 2 ：三級丁基 4-(3- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
在0 ℃下向三級丁基4-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.8 g, 9.35 mmol, 1.0
equiv.)於THF (30 mL)中之溶液添加LAH (2.5 M, 4.49 mL, 1.2
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。在0 ℃下將反應混合物用硫酸鈉•10 H
2O (10.0 g)淬熄並過濾以給出濾液。將濾液濃縮以給出呈無色油狀物之三級丁基4-(3-羥基-2-甲基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(2.2 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 4.37 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.90 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.67 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 3H), 1.47 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.81 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 3 ：三級丁基 4-[3-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-羥基-2-甲基-丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.0 g, 3.89 mmol, 1.0
equiv.)於甲苯(20 mL)中之溶液添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.41 g, 5.83 mmol, 1.5
equiv.)及4-溴-3-甲基-苯酚(799.39 mg, 4.27 mmol, 1.1
equiv.)。將混合物在120 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1）及逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 326.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.39 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.67 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 3H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 4 ： 三級丁基 4-[(2
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 4-[(2
R)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-[3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯之鏡像異構物藉由SFC分離（管柱：Daicel Chiralpak IC (250 mm x 30 mm,10 µm)；移動相：[CO
2-iPrOH (0.1% NH
3H
2O)]；B%：25%，等度洗提模式）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯（
峰 1）(490 mg)及呈黃色油狀物之三級丁基4-[(2
R)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯（
峰 2）(450 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 326.0 [M+H]
+ 峰 1 ：
SFC：tR= 1.338 min
峰 2 ：
SFC：tR= 1.680 min
步驟 5 ： 4-[(2
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ] 哌啶
向三級丁基4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶-1-羧酸酯(950 mg, 2.23 mmol, 1.0
equiv.)於EtOAc (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(10 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶(750 mg)，其不經純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H]
+ 步驟 6 ：乙基 2-[4-[(2
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]哌啶(750 mg, 2.07 mmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (10 mL)及碳酸鉀(857.28 mg, 6.20 mmol, 3.0
equiv.)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(345.30 mg, 2.07 mmol, 228.83 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。添加乙酸乙酯(200 mL)及H
2O (100 mL)並將層分離。將水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(840 mg)，其不經純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 412.1 [M+H]
+ 步驟 7 ： 2-[4-[(2
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向乙基2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(840 mg, 2.04 mmol, 1.0
equiv.)於THF (4 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (256.42 mg, 6.11 mmol, 3.0
equiv.)及H
2O (0.8 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且藉由逐漸添加1M HCl將pH調整至pH約6。將混合物過濾以給出呈白色固體之2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸（780 mg，粗製），其不經純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]
+
1 HNMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.43 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.71 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 3.81-3.77 (m,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.38 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.79 (d,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 0.96 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 8 ： 2-[4-[(2
S)-3-(4-
溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
將2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]乙酸(360 mg, 936.75 μmol, 1.0
equiv.)、EDCI (269.36 mg, 1.41 mmol, 1.5
equiv.)、與3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(331.31 mg, 1.12 mmol, 1.2
equiv., HCl)於吡啶(5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1 / 1至DCM/MeOH = 10 / 1）以給出呈黃色固體之2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(524 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 624.2 [M+H]
+
1 HNMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.72 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 3H), 1.65 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.96 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
步驟 9 ： N-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ]-2-[4-[(2
S)-2-
甲基 -3-[3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙醯胺
將2-[4-[(2
S)-3-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(524 mg, 838.98 μmol, 1.0
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(426.10 mg, 1.68 mmol, 2.0
equiv.)、KOAc (247.02 mg, 2.52 mmol, 3.0
equiv.)、與Pd(dppf)Cl
2(61.39 mg, 83.90 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌12小時。添加乙酸乙酯(100 mL)及H
2O (50 mL)並將層分離。將水層用乙酸乙酯(60 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1 / 1至DCM /MeOH =10 / 1）以給出呈黃色固體之
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[(2
S)-2-甲基-3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺(700 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 672.3 [M+H]
+ 步驟 10 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]-2-[4-[(2
S)-2-甲基-3-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙醯胺(250 mg, 372.23 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(311.21 mg, 446.67 μmol, 1.2
equiv.)、H
2O (0.5 mL)、KF (64.88 mg, 1.12 mmol, 26.16 μL, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(271.08 mg, 372.23 μmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在微波反應器中將混合物在115 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法（0至100%乙酸乙酯/石油醚）及逆相HPLC純化以給出呈白色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(180 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1161.5 [M+H]
+ 步驟 11 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 [
rel-6-[8-(1,3-
苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ]-2- 甲基 - 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 ]
向三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(180 mg, 154.97 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸[
rel-6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[(2
S)-3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸] (63.55 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 975.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.35 - 12.28 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.0 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (t,
J= 8.0, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.97 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 3.08 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 4H), 0.99 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)
實例 31 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 150 ） 步驟 1 ： 4-[3-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 丙基 ]-1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 哌啶
向4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]哌啶(0.35 g, 1.12 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(441.80 mg, 2.24 mmol, 337.25 μL, 2.0
equiv.)於DMF (8 mL)中之溶液添加碳酸鉀(464.75 mg, 3.36 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌19小時。將反應混合物藉由添加H
2O (20 mL)淬熄且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至17%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶(310 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 429.9 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.13 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.55 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.57 (qd,
J= 7.2, 9.6 Hz, 2H), 3.45 (qd,
J= 7.2, 9.6 Hz, 2H), 2.85 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.36 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (t,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (d,
J= 12.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.10 (t,
J= 7.2 Hz, 8H)。
步驟 2 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-(2,2- 二乙氧基乙基 )-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將4-[3-(3-溴-2-甲基-苯氧基)丙基]-1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶(250 mg, 583.56 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(393.21 mg, 641.92 μmol, 1.1
equiv.)、KF (101.71 mg, 1.75 mmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(85.00 mg, 116.71 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物藉由添加H
2O (20 mL)淬熄且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至55%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(330 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 834.4 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[2- 甲基 -3-[3-[1-(2- 側氧基乙基 )-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(330 mg, 395.65 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈紅色油狀物之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[2-甲基-3-[3-[1-(2-側氧基乙基)-4-哌啶基]丙氧基]苯基]吡啶-2-羧酸（330 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 704.2 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(92.84 mg, 359.45 μmol, 1.1
equiv.)與NaBH(OAc)
3(207.77 mg, 980.33 μmol, 3.0
equiv.)於DCM (50 mL)中之混合物在0 ℃下攪拌1小時。向此混合物添加6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[2-甲基-3-[3-[1-(2-側氧基乙基)-4-哌啶基]丙氧基]苯基]吡啶-2-羧酸(230 mg, 326.78 μmol, 1.0
equiv.)。將所得混合物在0 ℃下攪拌1小時。將反應混合物藉由添加H
2O (50 mL)淬熄且用DCM/MeOH (10/1) (150 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(59.69 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 946.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.82 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 7.08 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd,
J= 8.8, 17.6 Hz, 2H), 6.65 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.00 - 5.79 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (dd,
J= 5.2, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (d,
J= 5.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.34 (d,
J= 5.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 2H)。
實例 32 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 151 ） 步驟 1 ： 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-6-(3,3- 二乙氧基丙 -1- 炔 -1- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-1-甲基-1
H-吲唑(5.0 g, 9.99 mmol, 1
equiv.)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(1.54 g, 11.99 mmol, 1.72 mL, 1.2
equiv.)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(701.35 mg, 999.23 μmol, 0.1
equiv.)、與CuI (380.61 mg, 2.00 mmol, 0.2
equiv.)於DIPEA (40 mL)及DMF (40 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1
H-吲唑(4.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 548.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.91 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 9H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.44 (d,
J= 6.0 Hz, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 1.19 (t,
J= 7.2 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 3-(6-(3,3- 二乙氧基丙基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)-1-甲基-1
H-吲唑(4.2 g, 7.67 mmol, 1.0
equiv.)、Pd在碳上(10 wt%, 2.04 g, 1.92 mmol, 0.25
equiv.)、與Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 2.15 g, 3.07 mmol, 0.4
equiv.)於EtOH (40 mL)及THF (40 mL)中之混合物除氣且用H
2吹掃三次。在H
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至40%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之3-(6-(3,3-二乙氧基丙基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(2.1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 374.1 [M+H]
+ 步驟 3 ： 3-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 丙醛
將3-(6-(3,3-二乙氧基丙基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(2.1 g, 5.62 mmol, 1.0
equiv.)於HCOOH (21 mL)中之混合物在80 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈黑色油狀物之3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙醛（2.1 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 300.1 [M+H]
+ 步驟 4 ： 3-(6-(3-(4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙醛(200 mg, 668.17 μmol, 1.0
equiv.)與4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶(250.36 mg, 801.81 μmol, 1.2
equiv.)於DCM (5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2.5小時。向此混合物添加NaBH
3CN (125.97 mg, 2.00 mmol, 3.0
equiv.)。將所得混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以提供呈白色固體之3-(6-(3-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)丙基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 596.9 [M+H]
+ 步驟 5 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將3-(6-(3-(4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-基)丙基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg, 167.91 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(123.42 mg, 201.49 μmol, 1.2
equiv.)、KF (29.26 mg, 503.72 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(36.68 mg, 50.37 μmol, 0.3
equiv.)於二㗁烷(3 mL)及H
2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%甲醇/二氯甲烷）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1001.4 [M+H]
+ 步驟 6 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 丙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(100 mg, 99.88 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(47.18 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 945.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd,
J= 2.8, 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.99 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, 4H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.73 (t,
J= 7.6 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.71 (d,
J= 9.6 Hz, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.25 - 1.17 (m, 2H)
實例 33 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 丙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 149 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將3-溴-2-甲基-苯酚(1 g, 5.35 mmol, 1.0
equiv.)、三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.64 g, 6.42 mmol, 1.2
equiv.)、及2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.94 g, 8.02 mmol, 1.5
equiv.)之溶液溶解於微波管中之甲苯(10 mL)中。在微波反應器中將密封管在130 ℃下加熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(800 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 368.4 [M+H-56]
+。
步驟 2 ： 2-[(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(800 mg, 1.89 mmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 15 mL, 15.91
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(650 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 324.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 4H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 5H)
步驟 3 ： 3-[6-[3-[2-[(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 丙基 ]-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(250 mg, 693.07 μmol, 1.0
equiv., HCl)及3-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)丙醛(311.18 mg, 831.68 μmol, 1.2
equiv.)於DCM (10 mL)中之溶液添加NaBH(OAc)
3(440.67 mg, 2.08 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應用H
2O (30 mL)稀釋且用DCM (90 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至15%二氯甲烷/甲醇）以給出呈黃色固體之3-[6-[3-[2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]丙基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(95 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 609.1 [M+H]
+ 步驟 4 ： 三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 丙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將3-[6-[3-[2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]丙基]-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(95 mg, 129.78 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(95.39 mg, 155.73 μmol, 1.2
equiv.)、KF (22.62 mg, 389.33 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G3 (9.45 mg, 12.98 μmol, 0.1
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%二氯甲烷/甲醇）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(70 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1013.3 [M+H]
+ 步驟 5 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 丙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(70 mg, 69.08 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌8小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(35.50 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 957.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.87 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,
J= 8.0, 12.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.64 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 4H), 3.01 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 6H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 2.16 (dd,
J= 5.4, 13.6 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 2H)。
實例 34 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 152 ） 步驟 1 ： 3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 醇
將6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑(2.5 g, 5.00 mmol, 1.0
equiv.)、t-BuONa (1.44 g, 14.99 mmol, 3.0
equiv.)、tBuBrettPhos Pd G
3(426.88 mg, 499.61 μmol, 0.1
equiv.)與H
2O (270.02 mg, 14.99 mmol, 270.02 μL, 3.0
equiv.)於THF (30 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(300 mL)與水(200 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(400 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至43%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-醇(2.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]
+ 步驟 2 ： 3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-6-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-1- 甲基 - 吲唑
向3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1-甲基-吲唑-6-醇(2.0 g, 4.57 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(1.80 g, 9.14 mmol, 1.38 mL, 2.0
equiv.)於DMF (20 mL)中之溶液添加TEA (1.38 g, 13.71 mmol, 1.9 mL, 3.0
equiv.)及KI (758.89 mg, 4.57 mmol, 1.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌12小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(100 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(300 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-吲唑(1.9 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 554.2 [M+H]
+ 步驟 3 ： 3-[6-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-1- 甲基 - 吲唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-吲唑(1.9 g, 3.43 mmol, 1.0
equiv.)、Pd在碳上(10 wt%, 803.46 mg, 754.99 μmol, 0.22
equiv.)、Pd(OH)
2在碳上(20 wt%, 795.21 mg, 1.13 mmol, 0.33
equiv.)於THF (30 mL)及EtOH (30 mL)中之混合物除氣且用H
2吹掃三次。在H
2(15 psi)氣氛下將混合物在40℃下攪拌12小時。將混合物過濾，並將過濾液體在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至80%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈白色固體之3-[6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(1.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 376.2 [M+H]
+ 步驟 4 ： 2-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基乙醛
將3-[6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1-甲基-吲唑-3-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg, 141.18 μmol, 1.0
equiv.)於HCOOH (3 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基乙醛(150 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 320.1 [M+H]
+ 步驟 5 ： 3-(6-(2-(2-((3- 溴 -2- 甲基苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙氧基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(102.24 mg, 315.30 μmol, 1.0
equiv.)及NaBH
3CN (59.44 mg, 945.91 μmol, 3.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時，隨後添加2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基乙醛(95 mg, 315.30 μmol, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至7%甲醇/二氯甲烷）以給出呈黃色固體之3-(6-(2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙氧基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(130 mg)。
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 10.86 (s, 1H), 7.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.29 (dd,
J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.95 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.65 (t,
J= 8.4 Hz, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將3-(6-(2-(2-((3-溴-2-甲基苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙氧基)-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg, 164.05 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(120.59 mg, 196.87 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(11.95 mg, 16.41 μmol, 0.1
equiv.)、與KF (28.59 mg, 492.16 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至7%甲醇/二氯甲烷）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1015.3 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(120 mg, 118.20 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)氧基)乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(41.17 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 959.3 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.85 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.39 -7.32 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (t,
J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.29 (dd,
J= 4.8, 9.2 Hz, 1H), 4.14 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 7H), 3.02 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.25 (m, 4H), 2.18 -2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 5H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.52 (s, 2H)。
實例 35 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠 啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 154 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、3-溴-2-(三氟甲基)苯酚(1.20 g, 4.97 mmol, 1.2
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.50 g, 6.22 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈棕色油狀物之三級丁基2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 409.9 [M+H-56]
+。
步驟 2 ： 2-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g, 3.23 mmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(5 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 20 mL, 12.38
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾以給出呈白色固體之2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷（1.25 g，粗製）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.09 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.89 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H)
步驟 3 ：乙基 2-[2-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(500 mg, 1.37 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(229.27 mg, 1.37 mmol, 151.94 μL, 1.0
equiv.)於DMF (5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(569.22 mg, 4.12 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (150 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯（550 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 451.8 [M+H]
+ 步驟 4 ： 2-[2-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向乙基2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(550 mg, 1.22 mmol, 1.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (153.77 mg, 3.66 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (30 mL)稀釋且用DCM (90 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸（600 mg，粗製），其不經進一步純化即用於下一步驟。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 3.59 (t,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 6H)。
步驟 5 ： 2-[2-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 355.25 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(110.10 mg, 426.30 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (88.53 mg, 461.83 μmol, 1.3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除吡啶。將混合物用H
2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (90 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈淺紅色固體之2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(180 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 663.9 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羧酸酯
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-溴-吡啶-2-羧酸酯(500 mg, 717.64 μmol, 1.0
equiv.)、雙(頻哪醇根基)二硼(546.71 mg, 2.15 mmol, 3.0
equiv.)、Pd(dppf)Cl
2(105.02 mg, 143.53 μmol, 0.2
equiv.)、與KOAc (211.29 mg, 2.15 mmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(6 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在90℃下攪拌4小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 744.2 [M+H]
+ 步驟 7 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90 mg, 135.85 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(121.25 mg, 163.02 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G3 (49.47 mg, 67.92 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (23.68 mg, 407.55 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(1 mL)及H
2O (0.1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(80 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 957.3 [M+H]
+ 步驟 8 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(80 mg, 66.70 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(21.74 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1013.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.03 (dd,
J= 8.4, 15.2 Hz, 2H), 6.70 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.17 (m, 2H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.07 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 4H), 2.40 -2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.14 m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H)。
實例 36 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 178 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(982.41 mg, 3.21 mmol, 1.2
equiv.)、4-溴-3-甲基酚(500 mg, 2.67 mmol, 1
equiv.)、與碳酸鉀(1.11 g, 8.02 mmol, 3
equiv.)於DMF (20 mL)中之混合物在60 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (20 mL)稀釋且用DCM (99 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (60 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(600 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 312.0 [M-100+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 3.91 (t,
J= 6.4 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.40 - 1.37 (m, 10H), 1.37 - 1.20 (m, 4H), 1.07 - 0.92 (m, 2H)。
步驟 2 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-( 三級丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(534.77 mg, 873.02 μmol, 1.2
equiv.)、三級丁基4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(300 mg, 727.52 μmol, 1
equiv.)、KF (126.81 mg, 2.18 mmol, 3
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(105.97 mg, 145.50 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(8 mL)及H
2O (0.8 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至30%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 818.3 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-3-(2- 甲基 -4-(3-( 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(280 mg, 342.28 μmol, 1
equiv.)於TFA (0.8 mL)及DCM (2.4 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(2-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯基)吡啶甲酸（250 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 662.3 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 氧基乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(2-甲基-4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)苯基)吡啶甲酸(46.52 mg, 59.74 μmol, 1.2
equiv.)與NaBH
3CN (9.39 mg, 149.35 μmol, 3
equiv.)於DCM (1.5 mL)中之混合物添加DIPEA (0.1 mL)。將混合物在0 ℃下攪拌0.5小時。向此混合物添加2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基乙醛(20 mg, 49.78 μmol, 1
equiv.)於DCM (0.5 mL)中之溶液。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]氧基乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(21.40 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 947.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 5H), 7.09 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.82 - 6.64 (m, 3H), 4.97 (s, 2H), 4.29 (dd,
J= 5.2, 9.2 Hz, 1H), 4.15 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 7H), 3.02 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.96 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 2.73 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 5H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 2H)。
實例 37 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 179 ） 步驟 1 ： 4-(3-(4- 溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 哌啶
向4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)哌啶(320 mg, 1.02 mmol, 1
equiv.)及2-溴-1,1-二乙氧乙烷(222.16 mg, 1.13 mmol, 169.59 μL, 1.1
equiv.)於DMF (2 mL)中之溶液添加碳酸鉀(424.91 mg, 3.07 mmol, 3
equiv.)。將混合物在80 ℃下攪拌10小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至60%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶(360 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 428.1 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2,2- 二乙氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
向4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶(360 mg, 840.33 μmol, 1
equiv.)與三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(566.22 mg, 924.37 μmol, 1.1
equiv.)於二㗁烷(5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之混合物添加Ad
2nBup Pd G
3(61.20 mg, 84.03 μmol, 0.1
equiv.)及KF (146.46 mg, 2.52 mmol, 3
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至50%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 834.3 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-3-(2- 甲基 -4-(3-(1-(2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2,2-二乙氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(400 mg, 479.57 μmol, 1
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(2-甲基-4-(3-(1-(2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)吡啶甲酸(350 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 704.2 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(220.2 mg, 852.5 μmol, 2
equiv.)與6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(2-甲基-4-(3-(1-(2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)吡啶甲酸(300 mg, 426.2 μmol, 1
equiv.)於DCM (5 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時，隨後在25℃下添加NaBH
3CN (80.4 mg, 1278.7 μmol, 3
equiv.)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(15.23 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 946.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.82 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 6.93 (dd,
J= 8.8, 12.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (dd,
J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.87 - 5.67 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.19 (dd,
J= 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.23 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 2H)。
實例 38 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 153 ） 步驟 1 ： 2-[(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 ) 甲基 ]-7-(2,2- 二乙氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(300 mg, 831.68 μmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(344.83 mg, 2.50 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(327.80 mg, 1.66 mmol, 250.23 μL, 2.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(330 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 440.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.17 - 7.13 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.55 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.10 (t,
J= 7.2 Hz, 6H)。
步驟 2 ：三級丁基 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-(2,2- 二乙氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[(3-溴-2-甲基-苯氧基)甲基]-7-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(220 mg, 499.53 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(367.18 mg, 599.44 μmol, 1.2
equiv.)、KF (87.06 mg, 1.50 mmol, 3.0
equiv.)、H
2O (0.8 mL)、與Ad
2nBup Pd G
3(72.76 mg, 99.91 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(8 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至50%乙酸乙酯/石油醚）給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 846.4 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[2- 甲基 -3-[[7-(2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-(2,2-二乙氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(300 mg, 354.57 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (6.14 g, 53.85 mmol, 4 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[2-甲基-3-[[7-(2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]苯基]吡啶-2-羧酸（250 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 716.3 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-
異喹啉 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(123.52 mg, 419.08 μmol, 1.2
equiv., HCl)於DCM (30 mL)中之溶液添加NaBH(OAc)
3(296.07 mg, 1.40 mmol, 4.0
equiv.)。將pH調整至pH = 6。在0 ℃下向此混合物逐滴添加6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[2-甲基-3-[[7-(2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]苯基]吡啶-2-羧酸(250 mg, 349.23 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (10 mL)中。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (100 mL)萃取。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈粉紅色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(22.70 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 958.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.82 (s, 1H), 8.03 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.08 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.20- 4.17 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.68 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 4H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.52 (s, 2H)。
實例 39 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 157 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.0 g, 3.27 mmol, 1.0
equiv.)及4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(944.38 mg, 3.92 mmol, 1.2
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.35 g, 9.80 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之三級丁基4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.3 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 410.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 哌啶
將三級丁基4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.3 g, 2.79 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶(1.1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 368.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 9.05 - 8.53 (m, 2H), 7.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.22 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 2.80 (q,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H), 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 4H)
步驟 3 ： 乙基 2-[4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶(900 mg, 2.46 mmol, 1.0
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加TEA (746.04 mg, 7.37 mmol, 1.03 mL, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(451.46 mg, 2.70 mmol, 299.18 μL, 1.1
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌0.15小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(990 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 2.13 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 6H)
步驟 4 ： 2-[4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向乙基2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(500 mg, 1.11 mmol,1.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (0.8 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (139.17 mg, 3.32 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。使用1M HCl將混合物之pH調整至pH = 5至6。接著將混合物用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(450 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 425.9 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(300 mg, 707.13 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(219.16 mg, 848.55 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(1 mL)中之溶液添加EDCI (203.34 mg, 1.06 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(230 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 664.1 [M+H]
+ 步驟 6 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90 mg, 135.44 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(159.06 mg, 162.53 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(49.32 mg, 67.72 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (23.61 mg, 406.31 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(96 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 601.5 [M+H]/2
+。
步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(80 mg, 66.59 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(33.19 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1015.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.47 - 12.20 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 7.10 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 5.35 - 5.21 (m, 2H), 4.34 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.14 - 2.79 (m, 6H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.54 - 1.30 (m, 5H)。
實例 40 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 158 ） 步驟 1 ： 2-[4-[3-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(200 mg, 471.42 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(149.50 mg, 518.56 μmol, 1.1
equiv.)於吡啶(5 mL)中之溶液添加EDCI (135.56 mg, 707.13 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈紅色固體之2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(290 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 695.1 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.00 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.94 (d,
J= 2.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.22 (d,
J= 16.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 4H), 1.44 - 1.23 (m, 7H)。
步驟 2 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[4-[3-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(110 mg, 158.38 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(159.19 mg, 158.38 μmol, 1.0
equiv.)、KF (27.61 mg, 475.14 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(57.67 mg, 79.19 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(SiO
2, DCM: MeOH = 15:1)以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(160 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1231.8 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(160 mg, 129.93 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(24.67 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1045.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.62 - 12.42 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.85 (s 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.0, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 7.09 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.10 (m, 2H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.08 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 3H)。
實例 41 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 159 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.0 g, 3.27 mmol, 1.0
equiv.)及3-溴-2-(三氟甲基)苯酚(944.38 mg, 3.92 mmol, 1.2
equiv.)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.35 g, 9.80 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.3 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 410.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ] 哌啶
將三級丁基4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶-1-羧酸酯(1.3 g, 2.79 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶(900 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 366.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 9.01 - 8.46 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.10 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.22 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 4H)。
步驟 3 ： 乙基 2-[4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸酯
向4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]哌啶(900 mg, 2.46 mmol, 1.0
equiv.)於丙酮(10 mL)中之溶液添加TEA (746.04 mg, 7.37 mmol, 1.03 mL, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(451.46 mg, 2.70 mmol, 299.18 μL, 1.1
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌0.2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(1.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 452.1 [M+H]
+ 步驟 4 ： 2-[4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向乙基2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸酯(500 mg, 1.11 mmol, 1.0
equiv.)於THF (4 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (139.17 mg, 3.32 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。使用1M HCl將混合物之pH調整至5至6且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 424.0 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(300 mg, 707.13 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(219.16 mg, 848.55 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (203.34 mg, 1.06 mmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 664.2 [M+H]
+ 步驟 6 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90 mg, 135.44 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(159.06 mg, 162.53 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(49.32 mg, 67.72 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (23.61 mg, 406.31 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(110 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1202.6 [M+H]
+ 步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(110 mg, 91.56 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(31.95 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1015.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.39 - 12.25 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.02 - 9.67 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.92 (s, 3H),3.14 - 3.05 (m, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 5H)。
實例 42 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 180 ） 步驟 1 ： 2-[4-[3-[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 丙基 ]-1- 哌啶基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]乙酸(200 mg, 471.42 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(149.50 mg, 518.56 μmol, 1.1
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (135.56 mg, 707.13 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至7% DCM/MeOH）以給出呈紅色固體之2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 694.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.89 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.01 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 2.93 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.75 (d,
J= 9.6 Hz, 4H), 1.41 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 5H)。
步驟 2 ： 三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[4-[3-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-1-哌啶基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(100 mg, 143.98 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(117.80 mg, 158.38 μmol, 1.1
equiv.)、KF (25.09 mg, 431.94 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(52.43 mg, 71.99 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(SiO
2, DCM: MeOH = 15:1)以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(85 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1232.6 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-4- 哌啶基 ] 丙氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(85 mg, 69.02 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[3-[1-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-4-哌啶基]丙氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(23.26 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 523.4 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.62 - 12.46 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.96 - 9.73 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.11 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 2H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 5H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.45 (dd,
J= 2.4, 3.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 3H)。
實例 43 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 160 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 3.92 mmol, 1.0
equiv.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.04 g, 4.31 mmol, 1.1
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.42 g, 5.87 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(50 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在125℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至8%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 422.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g, 3.14 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(15 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。將混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷（800 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 379.0 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(400 mg, 1.06 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(176.61 mg, 1.06 mmol, 117.04 μL, 1.0
equiv.)於DMF (5 mL)中之溶液添加碳酸鉀(438.48 mg, 3.17 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(20 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(60 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至30%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(350 mg)。
步驟 4 ： 2-[2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向乙基2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(350 mg, 753.80 μmol, 1.0
equiv.)於THF (5 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (94.90 mg, 2.26 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸（350 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 436.0 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 343.83 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(133.20 mg, 515.74 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(0.5 mL)中之溶液添加EDCI (131.82 mg, 687.66 μmol, 2.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至75%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(110 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 676.1 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(99.22 mg, 146.67 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(120 mg, 161.34 μmol, 1.1
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(53.41 mg, 73.33 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (25.56 mg, 440.01 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至80%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(130 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 607.4 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(130 mg, 107.13 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (2 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(38.06 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1027.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 12.51 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.83- 9.79 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.59 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.19 (m, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.57 (d,
J= 2.8, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 5H)。
實例 44 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 181 ） 步驟 1 ： 2-[2-[[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(109.04 mg, 378.21 μmol, 1.1
equiv.)及2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 343.83 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (98.87 mg, 515.74 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除吡啶。將殘餘物用H
2O (50 mL)稀釋且用DCM (90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈紅色固體之2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 708.1 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(105 mg, 148.61 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(121.59 mg, 163.47 μmol, 1.1
equiv.)、KF (25.90 mg, 445.83 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(54.11 mg, 74.30 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(2.5 mL)及H
2O (0.25 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至5%甲醇/二氯甲烷）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 622.5 [M/2+H]
+ 。 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(120 mg, 57.90 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(19.72 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1057.2 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.90 - 12.04 (m, 2H), 10.90 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.57 (d,
J=3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J= 7.6, 17.6 Hz, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 3.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.6 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (dd,
J= 18.4, 30.4 Hz, 2H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.98 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 4H)。
實例 45 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 161 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-((3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-(羥基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 3.92 mmol, 1.0
equiv.)、3-溴-2-(三氟甲基)苯酚(1.04 g, 4.31 mmol, 1.1
equiv.)與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.42 g, 5.87 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在微波反應器中將混合物在130 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈棕色油狀物之三級丁基2-((3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
1 H
NMR
(400
MHz, DMSO-
d
6 )
δ =7.47 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.07 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.87 (t,
J= 9.2 Hz, 2H), 1.67 (t,
J= 8.8 Hz, 2H), 1.53 (t,
J=5.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 12H)
步驟 2 ： 2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-((3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g, 3.14 mmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(2 M, 20 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下過濾以給出呈白色固體之2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 379.9 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1 g, 2.64 mmol, 1.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(441.54 mg, 2.64 mmol, 292.60 μL, 1.0
equiv.)於DMF (20 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.10 g, 7.93 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用H
2O (100 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (150 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈棕色油狀物之乙基2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(1.1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 465.8 [M+H]
+ 步驟 4 ： 2-[2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向乙基2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(1.1 g, 2.37 mmol, 1.0
equiv.)於THF (10 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (298.25 mg, 7.11 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。使用1M HCl將混合物之pH調整至pH = 5至6且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(950 mg)。
1 H
NMR
(400
MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.46 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.04 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.45 - 2.03 (m, 4H), 1.81 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.48 (t,
J= 4.8 Hz, 2H)。
步驟 5 ： 2-[2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 343.83 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(106.56 mg, 412.60 μmol, 1.2
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (85.69 mg, 446.98 μmol, 1.3
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其分配於DCM (90 mL)與H
2O (60 mL)之間。將分離之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至19%甲醇:二氯甲烷）以給出呈藍色固體之2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(190 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 678.2 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺((100 mg, 147.81 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(120.94 mg, 162.60 μmol, 1.1
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(53.82 mg, 73.91 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (25.76 mg, 443.44 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及H
2O (0.2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH : DCM）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(90 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 607.5 [M/2+H]
+ 步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(90 mg, 74.17 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(33.45 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1027.2 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.31 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd,
J= 4.8, 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.17 (m, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.11 -3.19 (m, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.88 (t,
J= 10.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 2H)。
實例 46 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 162 ） 步驟 1 ： 2-[2-[[3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(200 mg, 458.44 μmol, 1.0 equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(158.60 mg, 550.13 μmol, 1.2 equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (114.25 mg, 595.97 μmol, 1.3 equiv.)。將混合物在25
℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，用H
2O (30 mL)稀釋，且用EtOAc (90 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O
(100
mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100乙酸乙酯/石油醚）以給出呈淺黃色固體之2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(200 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 708.0 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(100
mg,
113.23
μmol,
1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(101.06
mg,
135.87
μmol,
1.2
equiv.)、Ad
2nBuP
Pd
G
3(41.23
mg,
56.61
μmol,
0.5
equiv.)、與KF
(19.73
mg,
339.68
μmol,
3.0
equiv.)於二㗁烷(1
mL)及H
2O
(0.1
mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80
℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至85%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1265.4
[M+Na]
+ 。 步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(100
mg,
80.42
μmol,
1.0
equiv.)於TFA (2
mL)及DCM
(1
mL)中之溶液在40
℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(25.06 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1057.2 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
DMSO-
d
6 )
δ= 12.65 - 12.25 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J= 8.4, 18.8 Hz, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.63 (t,
J= 4.4 Hz, 2H)。
實例 47 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 163 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將3-溴-2-甲基-苯酚(852.53 mg, 4.56 mmol, 1.1
equiv.)、三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、及2-(三丁基-λ
5-亞膦基)乙腈(1.20 g, 4.97 mmol, 1.2
equiv.)溶解於微波管中之甲苯(10 mL)中。在微波反應器中將密封管在130 ℃下加熱1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至3%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈無色油狀物之三級丁基2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.77 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)
步驟 2 ： 2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
在25 ℃下向三級丁基2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g, 2.95 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (7 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 7 mL, 4.75
equiv.)。將反應在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，在25 ℃下將其用DCM研磨10 min並過濾以給出呈黃色固體之2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 6H)。
步驟 3 ：乙基 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
在25 ℃下向2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(400 mg, 1.29 mmol, 1.0
equiv.)於DMF (4 mL)中之溶液添加2-溴乙酸乙酯(226.09 mg, 1.35 mmol, 149.83 μL, 1.05
equiv.)及TEA (652.35 mg, 6.45 mmol, 897.32 μL, 5.0
equiv.)。將反應在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(4 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至50%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 396.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.77 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)
步驟 4 ： 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
在25 ℃下向乙基2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(150 mg, 378.48 μmol, 1.0
equiv.)於THF (1.5 mL)及H
2O (0.1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (47.65 mg, 1.14 mmol, 3.0
equiv.)。將反應在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾以給出呈白色固體之2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸（148 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 368.0 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
在25 ℃下向2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(148 mg, 401.88 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(1.5 mL)中之溶液添加3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(124.56 mg, 482.26 μmol, 1.2
equiv.)及EDCI (100.15 mg, 522.45 μmol, 1.3
equiv.)。將反應在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 608.1 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(100 mg, 164.33 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(190 mg, 196.69 μmol, 1.20
equiv.)、KF (28.64 mg, 493.00 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(59.84 mg, 82.17 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(1 mL)及H
2O (0.1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至50%乙酸乙酯/DCM）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(150 mg)。
步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(150 mg, 130.95 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(18.29 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 959.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 10.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (dd,
J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.72 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.28 (m, 6H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H)。
實例 48 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 168 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.20 g, 4.97 mmol, 1.2
equiv.)、三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.14 mmol, 1.0
equiv.)、與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.50 g, 6.22 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(15 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在微波反應器中將混合物在120 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至2%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.5 g)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 7.74 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,
J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟 2 ： 2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
向三級丁基2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.2 g, 2.58 mmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 20 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈白色固體之2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 366.0 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-[2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸酯
向2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷(500 mg, 1.25 mmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(517.42 mg, 3.74 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(208.41 mg, 1.25 mmol, 138.11 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且藉由乙酸乙酯(200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(500 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 450.1 [M+H]
+ 步驟 4 ： 2-[2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
向乙基2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(500 mg, 1.11 mmol, 1.0
equiv.)於THF (4 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (139.79 mg, 3.33 mmol, 3.0
equiv.)及H
2O (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且藉由HCl (2 M, 2 mL)將pH調整至pH = 5至6。接著將混合物用DCM/MeOH (10/1) (200 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在壓力下濃縮以給出呈黃色固體之2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(460 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 422.0 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-[2-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 355.25 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(125.65 mg, 426.30 μmol, 1.2
equiv., HCl)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (102.15 mg, 532.88 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用水(50 mL)稀釋且藉由乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(170 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 664.0 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90 mg, 135.85 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(119.51 mg, 149.43 μmol, 1.1
equiv.)、KF (23.68 mg, 407.55 μmol, 3.0
equiv.)、H
2O (0.5 mL)、與Ad
2nBuP Pd G
3(49.47 mg, 67.92 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(90 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 600.5 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸酯(90 mg, 52.53 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羧酸(22.55 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1013.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.48 - 12.20 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.05 - 9.85 (m, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 5.27 (d,
J= 13.6 Hz, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 6H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (d,
J= 13.2 Hz, 4H)。
實例 49 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 169 ） 步驟 1 ：三級丁基 2-(3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 羧酸酯
將三級丁基2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(1.0 g, 4.14 mmol, 1
equiv.)、3-溴-2-(三氟甲基)苯酚、2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.50 g, 6.22 mmol, 1.5
equiv.)於甲苯(15 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在130 ℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以提供呈黃色油狀物之三級丁基2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 410.0 [M-56+H]
+。
步驟 2 ： 2-(3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷
將三級丁基2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(2.20 g, 4.74 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(2 M, 20 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷（1.9 g，粗製，HCl）。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d
6 )
δ= 8.87 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.08 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.89 (quin,
J= 6.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 6H)。
步驟 3 ：乙基 2-(2-(3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸酯
將2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.9 g, 5.22 mmol, 1
equiv.)、2-溴乙酸乙酯(914.79 mg, 5.48 mmol, 606.22 μL, 1.05
equiv.)、與TEA (1.58 g, 15.65 mmol, 2.18 mL, 3
equiv.)於丙酮(20 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色油狀物之乙基2-(2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(2.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 452.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.51 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 4.86 (quin,
J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 1.75 (dd,
J= 6.0, 12.8 Hz, 2H), 1.55 (td,
J= 5.2, 16.8 Hz, 4H), 1.17 (t,
J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-3-(3-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸酯(600.00 mg, 1.33 mmol, 1
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(979.44 mg, 1.60 mmol, 1.2
equiv.)、KF (232.24 mg, 4.00 mmol, 3
equiv.)、與Ad
2nBup Pd G
3(194.08 mg, 266.50 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至60%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(750 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 856.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.05 - 12.60 (m, 1H), 8.02 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 7.02 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.85 (m, 3H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.88 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.02 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 4H), 1.19 - 1.15 (m, 3H), 1.02 (s, 9H)。
步驟 5 ： 2-(2-(3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(750.00 mg, 876.21 μmol, 1
equiv.)、LiOH•H
2O (110.31 mg, 2.63 mmol, 3
equiv.)於THF (6 mL)及H
2O (3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌2小時。藉由HCl (2 M, 2 mL)將反應混合物之pH調整至pH = 5至6。將反應混合物用H
2O (10 mL)稀釋，用DCM (15 mL)萃取，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-(2-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(600 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 828.5 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(120 mg, 144.94 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(48.67 mg, 188.43 μmol, 1.3
equiv.)、EDCI (41.68 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (5 mL)稀釋且用DCM (15 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 535.0 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(120.00 mg, 112.34 μmol, 1
equiv.)於TFA (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(29.18 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 506.7 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.21 - 12.68 (m, 1H), 12.66 - 12.11 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 6H), 7.22 (dd,
J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 6.67 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 7H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H)。
實例 50 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 171 ） 步驟 1 ： 2-(2-(4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向2-[2-[4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 355.25 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (102.15 mg, 532.88 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(122.90 mg, 426.30 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (100 mL)稀釋且用DCM (300 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (300 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-(2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(150 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 694.0 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.93 - 10.85 (m, 1H), 9.87 - 9.75 (m, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd,
J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.87 (quin,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (d,
J= 4.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.84 (dd,
J= 6.4, 12.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.69 (t,
J= 4.8 Hz, 2H)。
步驟 2 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(111.73 mg, 161.34 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(120 mg, 161.34 μmol, 1.0
equiv.)、KF (28.12 mg, 484.01 μmol, 3.0
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(58.75 mg, 80.67 μmol, 0.5
equiv.)、與H
2O (0.3 mL)於二㗁烷(3 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(60 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1229.2 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(60 mg, 48.80 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)中之溶液添加DCM (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(23.77 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1043.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.56 - 12.48 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.87 - 9.80 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 4H), 5.35 - 5.19 (m, 2H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 3.08 (t,
J= 4.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 5H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 4H)。
實例 51 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 172 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向2-(2-(4-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(120 mg, 144.94 μmol, 1
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(62.68 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(1.2 mL)中之溶液添加EDCI (41.68 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物分配於DCM (15 mL)與H
2O (3 mL)之間。將有機相分離，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(160 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 550.0 [M/2+H]
+。
步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(160 mg, 145.69 μmol, 1
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(66.85 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 521.9 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.25 - 11.77 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.87 (q,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 5H), 3.14 (s, 3H), 3.03 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.48 - 2.29 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (dd,
J= 6.4, 12.0 Hz, 2H), 1.73 (d,
J= 17.6 Hz, 4H)。
實例 52 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 164 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(300 mg, 756.97 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(556.41 mg, 908.36 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBup Pd G
3(55.13 mg, 75.70 μmol, 0.1
equiv.)、與碳酸鉀(1.5 M, 1.51 mL, 3.0
equiv.)於二㗁烷(10 mL)中之混合物除氣並用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至70%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(460 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 802.3 [M+H]
+ 步驟 2 ： 2-(2-(3-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 甲基苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(460 mg, 573.57 μmol, 1.0
equiv.)與LiOH·H
2O (72.21 mg, 1.72 mmol, 3.0
equiv.)於THF (5 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮為混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3且用DCM / MeOH (10:1)萃取。將合併之有機層過濾並濃縮以提供呈黃色固體之2-(2-(3-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(420 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 774.1 [M+H]
+ 步驟 3 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(3-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-甲基苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(100 mg, 129.21 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(48.43 mg, 167.97 μmol, 1.3
equiv.)、與EDCI (37.15 mg, 193.81 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物除氣。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (5 mL)稀釋並濃縮為混濁液體。將殘餘物用乙酸乙酯(15 mL)萃取並將合併之有機層過濾並濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%甲醇/二氯甲烷）以提供呈棕色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(130 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1044.2 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(130 mg, 124.49 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (1.5 mL)及DCM (1.5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈灰白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(58.26 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 988.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.03 - 12.36 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 10.00 - 9.62 (m, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.93 (dd,
J= 8.8, 16.4 Hz, 2H), 6.71 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.63 (dd,
J= 2.8, 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.34 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.48 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 3.14 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 3.02 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.37 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 3H)。
實例 53 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 165 ） 步驟 1 ： 2-(2-(3- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N-(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向2-[2-[3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 355.25 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDCI (102.15 mg, 532.88 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(122.90 mg, 426.30 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (30 mL)稀釋且用DCM (100 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (90 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-(2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(90 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 692.0 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1H)- 基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(3-溴-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(90 mg, 129.96 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(96.66 mg, 129.96 μmol, 1.0
equiv.)、KF (22.65 mg, 389.88 μmol, 3.0
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(47.32 mg, 64.98 μmol, 0.5
equiv.)、與H
2O (0.2 mL)於二㗁烷(2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將合併之有機層用H
2O (20 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1229.5 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(100 mg, 81.34 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(19.29 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1043.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.58 - 12.53 (m, 1H), 12.31(s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.86 - 9.80 (m, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 1H), 8.05 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.81 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (dd,
J= 8.8, 18.4 Hz, 2H), 6.70 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.48 - 2.29 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.73 (d,
J= 17.6 Hz, 4H)。
實例 54 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 166 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-(3-(6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(120 mg, 144.94 μmol, 1
equiv.)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(54.32 mg, 188.43 μmol, 1.3
equiv.)、與EDCI (41.68 mg, 217.42 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用H
2O (5 mL)稀釋且用DCM (15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(120 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 550.0 [M/2+H]
+。
步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(120.00 mg, 109.27 μmol, 1
equiv.)於TFA (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[
d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(45.54 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 521.9 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6)
δ= 13.00 - 12.37 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.86 - 9.80 (m, 1H), 8.01 (dd,
J= 8.4, 12.0 Hz, 2H), 7.78 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 7H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.68 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.85 (m, 3H), 4.34 (dd,
J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (d,
J= 18.4 Hz, 4H)。
實例 55 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 167 ） 步驟 1 ： 2-[2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 乙酸
將乙基2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸酯(0.50 g, 1.26 mmol, 1.0
equiv.)、LiOH•H
2O (211.77 mg, 5.05 mmol, 4.0
equiv.)於THF (8 mL)及H
2O (2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，使用HCl將其調整至pH = 3至4且用EtOAc (300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(0.45 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 368.0 [M+H]
+ 步驟 2 ： 2-[2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
將2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(0.30 g, 814.63 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(252.48 mg, 977.56 μmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (234.25 mg, 1.22 mmol, 1.5
equiv.)於吡啶(10 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在40℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(0.30 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 608.1 [M+H]
+ 步驟 3 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90.0 mg, 147.90 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(132.01 mg, 177.48 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(53.86 mg, 73.95 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (25.78 mg, 443.70 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至90%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(96 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 573.5 [M/2+H]
+。
步驟 4 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(96 mg, 83.81 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(13.69 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 959.3 [M+H]
–
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.32 (dd,
J= 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 3.07 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.33 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H)。
實例 56 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 187 ） 步驟 1 ： 2-[2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(200 mg, 543.09 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(187.89 mg, 578.54 μmol, 1.07
equiv., HCl)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (104.11 mg, 543.09 μmol, 1.0
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且藉由乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(200 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 638.2 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(80 mg, 125.28 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(139.78 mg, 150.34 μmol, 1.2
equiv.)、H
2O (0.2 mL)、KF (21.84 mg, 375.85 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G
3(45.62 mg, 62.64 μmol, 0.5
equiv.)於二㗁烷(2 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(100 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 588.6 [M/2+H]
+。
步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
向三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(100 mg, 34.03 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[4-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(23.27 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 495.4 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.72 - 12.64 (m, 1H), 12.35 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 5H), 7.05 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.97 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.45 - 3.44 (m, 2H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.60 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 6H), 1.76 - 1.70 (m, 2H)
實例 57 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸（化合物 184 ） 步驟 1 ： 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 乙醯胺
將2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(0.3 g, 814.63 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(281.83 mg, 977.56 μmol, 1.2
equiv.)、與EDCI (234.25 mg, 1.22 mmol, 1.5
equiv.)於吡啶(5 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(0.3 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 638.2 [M+H]
+ 步驟 2 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]乙醯胺(90.0 mg, 140.94 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(125.80 mg, 169.13 μmol, 1.2
equiv.)、Ad
2nBuP Pd G
3(51.32 mg, 70.47 μmol, 0.5
equiv.)、與KF (24.57 mg, 422.83 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(5 mL)及H
2O (0.5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(180.0 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 588.7 [M/2+H]
+。
步驟 3 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 - 吲唑 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
在N
2氣氛下將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(106.0 mg, 90.18 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (6 mL)及DCM (6 mL)中之混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(15.71 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 989.3 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.89 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.56 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.03 (dd,
J= 8.4, 19.6 Hz, 2H), 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.34 (dd,
J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.07 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 6H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 4H)。
實例 58.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 122 ） 步驟 1 ： 6- 溴 -7- 氟 -1
H-
吲唑
將 4-溴-2,3-二氟苯甲醛(25 g, 113.12 mmol)、O-甲基羥胺(28.34 g, 339.36 mmol)及碳酸鉀(23.45 g, 169.68 mmol)於DCE (250 mL)中之溶液在室溫下攪拌8小時。在0 ℃下向此溶液添加肼(125.0 mL)。將反應混合物在100 ℃下加熱40小時。將反應混合物用冰冷水(300 mL)淬熄且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。將分離之有機層用鹽水溶液(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得到粗製產物，將其藉由用二乙醚(200 mL)研磨純化以提供呈灰白色固體之6-溴-7-氟-1
H-吲唑(16.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 212.95 [M-H]
- 步驟 2 ： 6- 溴 -7- 氟 -3- 碘 -1
H-
吲唑
將6-溴-7-氟-1
H-吲唑(16.0 g, 74.41 mmol)及氫氧化鉀(12.52 g, 223.23 mmol)於THF (160 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在0℃下向此溶液添加碘(18.88 g, 74.41 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物藉由冰水(200 ml)淬熄且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得到粗製產物，將其藉由用二乙醚(200 mL)研磨純化以得到呈棕色固體之6-溴-7-氟-3-碘-1
H-吲唑(20.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 342.40 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6- 溴 -7- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1
H-
吲唑
將6-溴-7-氟-3-碘-1
H-吲唑(20.0 g, 58.66 mmol)及三級丁氧化鉀(19.75 g, 175.99 mmol)於THF (200 mL)中之溶液在室溫下攪拌10 min。在0℃下向此溶液添加碘甲烷(8.32 g, 58.66 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物藉由冰水(200 mL)淬熄且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得到粗製產物，將其藉由快速管柱層析法純化（5至10%乙酸乙酯於石油醚中）以提供6-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-1
H-吲唑(9.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 354.84 [M+H]
+ 步驟 4 ： 3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 溴 -7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑
向6-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-1
H-吲唑(5.0 g, 14.08 mmol)、2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)硼酸(4.72 g, 14.08 mmol)及碳酸銫(11.47 g, 35.21 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之攪拌溶液在氮氣下添加XantPhos (1.63 g, 2.81 mmol)及Pd
2(dba)
3(1.29 g, 1.40 mmol)。將混合物在100 ℃下加熱並攪拌16小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾並將反應混合物藉由冰水(50 mL)淬熄且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得到粗製產物，將其藉由快速管柱層析法純化（0至20%乙酸乙酯於石油醚中）以提供呈白色固體之3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑(3 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 520.36 [M+H]
+ 步驟 5 ： N - 苄基 -3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 胺
將3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-溴-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑(15.0 g, 28.96 mmol)、苯基甲胺 (6.2 g, 57.00 mmol)及
t-BuONa (8.3 g, 86.80 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之溶液用氬氣吹掃15 min。向此混合物添加BrettPhos-Pd G3 (21.3 g, 1.44 mmol)。將反應混合物加熱至100℃達16小時。將反應混合物透過矽藻土床過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(1500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製產物藉由矽膠管柱層析法純化（0至15%乙酸乙酯及石油醚）以提供呈灰白色固體之
N-苄基-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-胺(8.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 245.60 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6): δ 7.82 (d,
J= 8 Hz, 1H),7.45 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 9H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.55-6.47 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.39 (d,
J= 5.6 Hz, 4H), 4.43 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H)。
步驟 6 ： 3-(6- 胺基 -7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將
N-苄基-3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-胺(8.0 g, 14.69 mmol)於THF:甲醇(200 mL; 4:1)中之溶液用氬氣吹掃5 min隨後添加Pd在碳上(10 wt%, 8.0 g)。將混合物在H
2(50 psi)下在室溫下攪拌7小時。將反應混合物透過矽藻土床過濾且用 THF (200 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速管柱層析法純化（25至30%水含0.1%甲酸於乙腈中）以提供呈灰白色固體之3-(6-胺基-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 277.26 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6): δ 10.85 (s, 1H), 7.17 (d
, J=8.8 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H)。
步驟 7 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-[2-[[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(100 mg, 1
equiv.,127 μmol)懸浮於DCM (5 mL)中。向此混合物添加HATU (53.1 mg, 1.1
equiv.,140 μmol)及隨後的3-(6-胺基-7-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(42.1 mg, 1.2
equiv.,152 μmol)及DIPEA (49.2 mg, 3
equiv.,381 μmol)。將混合物在40 ℃下加熱。接著將混合物濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS (ESI):m/z = 523.9 [M+2H]
2+ 步驟 8 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(133 mg, 1
equiv.,127 μmol)溶解於DCM (4 mL)及TFA (1 mL)中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物在減壓下濃縮且藉由HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(36 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 495.9 [M+2H]
2+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.79 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.34 (m, 5H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 16.3, 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 – 3.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 – 2.45 (m, 6H), 2.31 (s, 2H), 2.15 – 2.06 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.86 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 7H)。
實例 59.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 124 ） 步驟 1 ： 1,7- 二甲基 -6- 硝基 - 吲唑
向7-甲基-6-硝基-1
H-吲唑(24 g, 135.47 mmol, 1
equiv.)於DMF (200 mL)中之溶液添加碳酸鉀(46.81 g, 338.68 mmol, 2.5
equiv.)及MeI (48.07 g, 338.68 mmol, 21.08 mL, 2.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用H
2O (800 mL)稀釋且用乙酸乙酯(210 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1）以提供1,7-二甲基-6-硝基-吲唑(9.3 g)，其獲得為黃色固體。
LC-MS (ESI): m/z = 192 [M+H]
+ 步驟 2 ： 1,7- 二甲基吲唑 -6- 胺
將1,7-二甲基-6-硝基-吲唑(9 g, 46.13 mmol, 1
equiv.)於MeOH (90 mL)中之溶液除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下向此混合物添加Pd在碳上(10 wt%, 4.91 g, 4.61 mmol, 0.1
equiv.)。將混合物除氣且用H
2吹掃三次。將混合物在20 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其用溶液（石油醚:乙酸乙酯=1:1）研磨3 min以提供1,7-二甲基吲唑-6-胺(7 g)，其獲得為棕色固體。
LC-MS (ESI): m/z = 162 [M+H]
+ 步驟 3 ： 6- 溴 -1,7- 二甲基 - 吲唑
向1,7-二甲基吲唑-6-胺(7 g, 42.99 mmol, 1
equiv.)於MeCN (70 mL)中之溶液添加亞硝酸三級丁酯(8.87 g, 85.98 mmol, 10.23 mL, 2
equiv.)。將混合物在0 ℃下攪拌30 min。向此混合物添加二溴銅(14.40 g, 64.48 mmol, 3.02 mL, 1.5
equiv.)及CuBr (3.08 g, 21.49 mmol, 654.65 μL, 0.5
equiv.)。將混合物在60 ℃下攪拌1小時。將反應混合物添加至乙酸乙酯(100 mL)中且用冷氨(60 mL)洗滌。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1）以提供6-溴-1,7-二甲基-吲唑(9 g)，其獲得為黃色固體。
LC-MS (ESI): m/z = 225 [M+H]
+ 步驟 4 ： 6- 溴 -3- 碘 -1,7- 二甲基 - 吲唑
將6-溴-1,7-二甲基-吲唑(12.2 g, 46.61 mmol, 1
equiv.)於DMSO (100 mL)中之溶液添加 NIS (20.97 g, 93.23 mmol, 2
equiv.)。將混合物在90 ℃下攪拌3小時。將反應混合物用H
2O (200 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1）以提供6-溴-3-碘-1,7-二甲基-吲唑(9.5 g)，其獲得為白色固體。
LC-MS (ESI): m/z = 352 [M+H]
+ 步驟 5 ： 6- 溴 -3-(2,6- 二苄基氧基 -3- 吡啶基 )-1,7- 二甲基 - 吲唑
將6-溴-3-碘-1,7-二甲基-吲唑(6.6 g, 17.30 mmol, 1
equiv.)及2,6-二苄基氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(8.66 g, 20.76 mmol, 1.2
equiv.)及碳酸銫(16.91 g, 51.90 mmol, 3
equiv.)於THF (30 mL)及H
2O (3 mL)中之溶液除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下向此混合物添加Pd(dppf)Cl
2(1.27 g, 1.73 mmol, 0.1
equiv.)。將混合物除氣且用N
2吹掃三次。將混合物在60 ℃下攪拌16小時。將反應混合物用H
2O (60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(120 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由管柱層析法純化（SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1）以提供6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1,7-二甲基-吲唑(7.1 g)，其獲得為白色固體。
LC-MS (ESI): m/z = 514 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.24 (m, 9H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.43 (s, 4H), 4.31 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)
步驟 6 ：三級丁基 (3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺甲酸酯
將6-溴-3-(2,6-二苄基氧基-3-吡啶基)-1,7-二甲基-吲唑(5.6 g, 10.89 mmol, 1
equiv.)、NH
2Boc (2.55 g, 21.77 mmol, 2
equiv.)、Pd(OAc)
2(244.40 mg, 1.09 mmol, 0.1
equiv.)、XPhos (1.04 g, 2.18 mmol, 0.2
equiv.)與碳酸銫(10.64 g, 32.66 mmol, 3
equiv.)於二㗁烷(60 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺甲酸酯（6.0 g，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 551.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 8.79 (s, 1H), 7.86 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 6.94 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.58 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d,
J= 11.6 Hz, 4H), 4.27 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
步驟 7 ：三級丁基 (3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺甲酸酯
將三級丁基(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺甲酸酯(6 g, 10.90 mmol, 1
equiv.)、Pd在碳上(10 wt%, 2.90 g, 2.72 mmol, 0.25
equiv.)與Pd(OH)
2在碳上(10 wt%, 3.83 g, 2.72 mmol, 0.25
equiv.)於EtOH (30 mL)及THF (30 mL)中之混合物除氣且在25 ℃下用H
2吹掃三次。在H
2氣氛下將混合物在40 ℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出濾餅。將濾液在減壓下濃縮以給出呈白色固體之三級丁基(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺甲酸酯(3.6 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.41 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 4.30 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
步驟 8 ： 3-(6- 胺基 -1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將三級丁基(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺甲酸酯(3.6 g, 9.67 mmol, 1
equiv.)於HCl/二㗁烷(36 mL)中之溶液除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應在減壓下濃縮並將殘餘物藉由在25 ℃下自石油醚(100 mL)再結晶純化以給出呈白色固體之3-(6-胺基-1,7-二甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(2.12 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 272.9 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 10.90 (s, 1H), 10.64 - 9.93 (m, 2H), 7.60 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.36 (dd,
J= 4.8, 10.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.75 - 2.54 (m, 5H), 2.42 - 2.08 (m, 2H)。
步驟 9 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-[2-[[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(100 mg, 1
equiv.,127 μmol)懸浮於DCM (5 mL)中。向混合物添加HATU (53.1 mg, 1.1
equiv.,140 μmol)及隨後的3-(6-胺基-1,7-二甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(41.5 mg, 1.2
equiv.,152 μmol)及DIPEA (49.2 mg, 3
equiv.,381 μmol)。將混合物在40 ℃下加熱隔夜。接著將混合物濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯。
LC-MS (ESI):m/z = 521.9 [M+2H]
2+ 步驟 10 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,7- 二甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(132 mg, 1
equiv.,127 μmol)溶解於DCM (4 mL)及TFA (1 mL)中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化以提供呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,7-二甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(64 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 493.9 [M+2H]
2+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.79 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 4H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 15.5, 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 – 3.80 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.67 – 2.52 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.34 – 2.20 (m, 2H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.92 – 1.85 (m, 1H), 1.69 (s, 4H), 1.60 (s, 3H)。
實例 60.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 128 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-[2-[[4-[6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-2-三級丁氧基羰基-3-吡啶基]-3-甲基-苯氧基]甲基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(100 mg, 1
equiv.,127 μmol)懸浮於吡啶(1 mL)中。向混合物添加3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(54.9 mg, 1.5
equiv.,190 μmol)及隨後的EDCI (29.2 mg, 1.2
equiv.,152 μmol)。接著將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾以給出三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯。
LC-MS (ESI):m/z = 530.0 [M+2H]
2+ 步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(134 mg, 1
equiv.,127 μmol)溶解於DCM (4 mL)及TFA (1 mL)中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物濃縮且藉由HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(85 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 1002.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (qd, J = 7.9, 2.9 Hz, 4H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 – 3.84 (m, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 – 2.45 (m, 6H), 2.10 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.57 (t, J = 9.8 Hz, 4H)。
實例 61.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 142 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(100 mg, 1
equiv.,120 μmol)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(52.1 mg, 1.5
equiv.,181 μmol)、及EDCI鹽酸鹽(27.7 mg, 1.2
equiv.,145 μmol)溶解於吡啶(5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯。
LC-MS (ESI):m/z = 1100.6 [M+H]
+ 步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(132 mg, 1
equiv.,120 μmol)溶解於DCM (4 mL)中。向混合物添加TFA (1 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，接著藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(92 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 1044.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.78 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.23 (m, 7H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.65 – 2.45 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.09 (dq, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 1.76 – 1.67 (m, 4H), 1.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H)。
實例 62.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 143 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-((3-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(100 mg, 1
equiv.,119 μmol)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(51.4 mg, 1.5
equiv.,178 μmol)、及EDCI (27.3 mg, 1.2
equiv.,143 μmol)溶解於吡啶(5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2小時。接著將混合物濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯。
LC-MS (ESI):m/z = 1112.6 [M+H]
+ 步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(3-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(132 mg, 1
equiv.,119 μmol)溶解於DCM (4 mL)中。向混合物添加TFA (1 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮，接著藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(3-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(85 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 1056.6 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.78 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 4H), 7.35 – 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 – 4.85 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 – 2.45 (m, 1H), 2.32 – 2.20 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 1.56 (s, 2H)。
實例 63.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 144 ） 步驟 1 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(2-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)乙酸(100 mg, 1
equiv.,119 μmol)、3-(6-胺基-7-甲氧基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(51.4 mg, 1.5
equiv.,178 μmol)及EDCI (27.3 mg, 1.2
equiv.,143 μmol)溶解於吡啶(5 mL)中。將混合物在室溫下攪拌約2小時。接著將混合物濃縮且用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾以提供三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯。
LC-MS (ESI):m/z = 1112.6 [M+H]
+ 步驟 2 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((7-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 甲氧基 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(132 mg, 1
equiv.,119 μmol)溶解於DCM (4 mL)中。向混合物添加TFA (1 mL)。將混合物用N
2吹掃並在室溫下攪拌直到完成。將溶劑移除，並將殘餘物藉由HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((7-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(86 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 1056.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.95 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 4H), 7.29 (dt, J = 12.0, 7.6 Hz, 2H), 7.17 – 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 – 2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 1H), 2.10 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.65 – 1.56 (m, 4H)。
實例 64 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 209a ） 步驟 1 ：三級丁基 (2
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 羧酸酯
向三級丁基(2
S)-4-(3-羥丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.4 g, 5.44 mmol, 1.0
equiv.)於甲苯(20 mL)中之溶液添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.97 g, 8.16 mmol, 1.5
equiv.)及4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.57 g, 6.53 mmol, 1.2
equiv.)。在微波照射下將混合物在120 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以給出呈黃色油狀物之三級丁基(2
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(2.0 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 425.8 [M-56]
+。
步驟 2 ： 三級丁基 (2
S,4
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 羧酸酯及三級丁基 (2
S,4
R)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基(2
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯之異構物藉由SFC進一步分離（管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm, 10 um)；移動相：[CO
2-MeOH(0.1%NH
3•H
2O)]；B%：15%，等度洗提模式）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(300 mg)（
峰 1）及三級丁基(2
S,4
R)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(1.4 g)（
峰 2）。
峰 1 ：
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.57 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 3.96 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.47 (s, 12H), 1.20 - 1.14 (m, 5H)。
峰 2 ：
1 H NMR(400 MHz, CDCl
3)
δ= 7.57 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (t,
J= 6.4 Hz, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, 3H), 1.13 (d,
J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H)。
步驟 3 ： (2
S,4
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶
向三級丁基(2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-羧酸酯(300 mg, 624.53 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(2 M, 5 mL, 16.01
equiv.)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之(2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 381.9 [M+H]
+ 步驟 4 ： 乙基 2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-
溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向(2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶(250 mg, 599.95 μmol, 1.0
equiv., HCl)於DMF (3 mL)中之溶液添加碳酸鉀(248.75 mg, 1.80 mmol, 3.0
equiv.)及2-溴乙酸乙酯(100.19 mg, 599.95 μmol, 66.40 μL, 1.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之乙基2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 466.1 [M+H]
+ 步驟 5 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-
乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向乙基2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(250 mg, 536.10 μmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液添加三級丁基6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-異喹啉-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(394.06 mg, 643.32 μmol, 1.2
equiv.)、KF (93.44 mg, 1.61 mmol, 3.0
equiv.)、及cataCXium A Pd G3 (39.04 mg, 53.61 μmol, 0.1
equiv.)。在N₂氣氛下將混合物在80 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至60%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(200 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 872.6 [M+H]
+ 步驟 6 ： 2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(200 mg, 229.36 μmol, 1.0
equiv.)於THF (2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (28.87 mg, 688.07 μmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。使用HCl (1 M)將pH調整至5至6。將所得混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸(180 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 844.6 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 5H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.05 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.90 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.21 -3.18(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.99 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 5H), 1.06 (s, 12H)
步驟 7 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酯
向2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸(180 mg, 213.28 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(4 mL)中之溶液添加EDCI (61.33 mg, 319.92 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(66.10 mg, 255.94 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用DCM (150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(180 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1084.4 [M+H]
+ 步驟 8 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酯(180 mg, 166.02 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (4 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-(三氟甲基)苯基)吡啶甲酸(90.6 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1028.7 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.04 - 12.21 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 7.00 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.93 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.06 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.04 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.38 -1.36 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 4H)。
實例 65 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 （ 化合物 219b ） 步驟 1 ： 2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向乙基2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(150 mg, 363.76 μmol, 1.0
equiv.)於THF (4 mL)及水(1 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (45.79 mg, 1.09 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃℃下攪拌12小時。使用1M HCl將pH調整至5至6。將所得混合物過濾並將濾餅在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸（140 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 385.9 [M+H]
+ 步驟 2 ： 2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-
N-(3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸(140 mg, 364.29 μmol, 1.0
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (104.75 mg, 546.44 μmol, 1.5
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(112.91 mg, 437.15 μmol, 1.2
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用DCM萃取（150 mL，三次）。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(140 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 626.1 [M+H]
+ 步驟 3 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
向2-((2
S,4
S)-4-(3-(4-溴-3-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(140 mg, 224.07 μmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液添加三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(107.18 mg, 115.28 μmol, 1.2
equiv.)、KF (16.74 mg, 288.20 μmol, 3.0
equiv.)、及[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+);雙(1-金剛烷基)-丁基-磷烷;甲磺酸酯(34.98 mg, 48.03 μmol, 0.5
equiv.)。將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型TLC純化(DCM: MeOH = 10:1)以提供呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(80 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 581.5 [M/2+H]
+。
步驟 4 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(80 mg, 68.88 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(4-(3-((2
S,4
S)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(16.18 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 488.3 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.83 - 12.46 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.00 - 9.67 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.05 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 7H), 3.25 (s, 1H), 3.08 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 4H), 1.17 - 0.96 (m, 4H)。
實例 66 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 216d ） 步驟 1 ： 2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-
溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向乙基2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸酯(200 mg, 485.01 μmol, 1.0
equiv.)於THF (2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加LiOH•H
2O (61.06 mg, 1.46 mmol, 3.0
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物用水(30 mL)稀釋並使用1N HCl將pH調整至pH = 5至6。將混合物用DCM/MeOH (10/1, 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸(180 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 386.0 [M+H]
+ 步驟 2 ： 2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-
溴 -2- 甲基苯氧基 ) 丙基 )-2- 甲基哌啶 -1- 基 )-
N-(3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺
向2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)乙酸(180 mg, 468.38 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(133.07 mg, 515.21 μmol, 1.1
equiv.)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (134.68 mg, 702.56 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用DCM (150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（60至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈無色油狀物之2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(220 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 626.0 [M+H]
+ 步驟 3 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-((2
R,4
R)-4-(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)-2-甲基哌啶-1-基)-
N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)乙醯胺(120 mg, 192.13 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(267.95 mg, 288.20 μmol, 1.5
equiv.)、Ad₂nBuP Pd G3 (27.98 mg, 38.43 μmol, 0.2
equiv.)與KF (33.49 mg, 576.40 μmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。在N₂氣氛下將混合物在100 ℃下攪拌4小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%甲醇/二氯甲烷）以給出呈黃色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(160 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 581.6 [M/2+H]
+。
步驟 4 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -2,7-㖠
啶 -2(1
H)-
基 )-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(160 mg, 137.75 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (2 mL)中之溶液添加TFA (2 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2,7-㖠啶-2(1
H)-基)-3-(3-(3-((2
R,4
R)-1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2-甲基哌啶-4-基)丙氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(31.64 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 488.4 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.39 - 12.24 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.86 - 9.75 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 4H)
實例 67 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S*,2
R*)-2-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ] （化合物 1003a ） 步驟 1 ：三級丁基 4-((1
R,2
S)-2-((4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-((1
R,2
S)-2-(羥基甲基)環丙基)哌啶-1-羧酸酯(400 mg, 1.57 mmol, 1
equiv.)、4-溴-3-甲基-苯酚(351.58 mg, 1.88 mmol, 1.2
equiv.)與2-(三丁基-亞膦基)乙腈(491.49 mg, 2.04 mmol, 1.3
equiv.)於甲苯(10 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。在N₂氣氛下在微波反應器中將混合物在130 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由逆相HPLC純化以提供呈黃色油狀物之三級丁基4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-羧酸酯(400 mg)。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 3.89 (d,
J= 10.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (t,
J= 8.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.14 - 0.98 (m, 3H), 0.89 - 0.75 (m, 1H), 0.65 - 0.53 (m, 1H), 0.47 - 0.41 (m, 2H)
步驟 2 ： 4-((1
R,2
S)-2-((4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 哌啶
將三級丁基4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-羧酸酯(400 mg, 942.57 μmol, 1
equiv.)於TFA (0.3 mL)及DCM (3 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出呈黃色油狀物之4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶（400 mg，粗製）。
步驟 3 ：乙基 2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-
溴 -3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
在N₂氣氛下將4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶(380 mg, 1.17 mmol, 1
equiv.)、2-溴乙酸乙酯(195.71 mg, 1.17 mmol, 129.70 μL, 1
equiv.)與TEA (592.93 mg, 5.86 mmol, 815.59 μL, 5
equiv.)於丙酮(5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈黃色固體之乙基2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(400 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 411.7 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 7.41 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (q,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.79 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (t,
J= 10.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.18 (t,
J= 7.2 Hz, 3H), 0.98 (dd,
J= 4.8, 7.1 Hz, 1H), 0.67 - 0.53 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 2H)
步驟 4 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-
乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲酯(179.13 mg, 292.44 μmol, 1.2
equiv.)、乙基2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-溴-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(100 mg, 243.70 μmol, 1
equiv.)、cataCXium A Pd G3 (35.50 mg, 48.74 μmol, 0.2
equiv.)與KF (1.5 M, 487.40 μL, 3
equiv.)於二㗁烷(5 mL)中之混合物除氣且用N
2吹掃三次。在N
2氣氛下將所得混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(170 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 816.3 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-(6-(8-(
苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
在N₂氣氛下將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(170 mg, 208.33 μmol, 1
equiv.)與LiOH•H
2O (43.71 mg, 1.04 mmol, 5
equiv.)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌10小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋並濃縮以形成混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至pH = 3並將混濁液體用DCM/MeOH (10:1, 15 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以提供呈黃色固體之2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-基)乙酸(160 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 788.2 [M+H]
+ 步驟 6 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將3-(6-胺基-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(59.00 mg, 228.44 μmol, 1.2
equiv.)、2-(4-((1
R,2
S)-2-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)甲基)環丙基)哌啶-1-基)乙酸(150 mg, 190.36 μmol, 1
equiv.)與EDCI (54.74 mg, 285.55 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(3 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物。將殘餘物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取（15 mL，三次）。將合併之有機相用水洗滌（15 mL，三次），以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(150 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 514.8 [M/2+H]
+。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 [6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(((1
S*,2
R*)-2-(1-(2-((3-(2,6-
二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸 ]
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(150 mg, 145.88 μmol, 1
equiv.)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈灰白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S,2
R)-2-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸[6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(((1
S*,2
R*)-2-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)環丙基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸] (54.87 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 486.9 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 13.06 - 12.58 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (dd,
J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd,
J= 8.4, 10.8 Hz, 2H), 6.78 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd,
J= 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (dd,
J= 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 5H), 3.82 (d,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.02 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.75 - 0.59 (m, 2H), 0.51 - 0.40 (m, 2H)
實例 68 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 222 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-((4- 溴 -3- 甲基苯基 ) 胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將4-溴-3-甲基苯胺(1.1 g, 5.91 mmol, 1.0
equiv.)、三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.99 g, 6.50 mmol, 1.1
equiv.)、碳酸鉀(2.45 g, 17.74 mmol, 3.0
equiv.)與KI (981.48 mg, 5.91 mmol, 1.0
equiv.)於DMF (60 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。在N₂氣氛下將混合物在100 ℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(180 mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取（180 mL，三次）。將合併之有機層濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至20%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈紅色固體之化合物三級丁基4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(800 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 354.8 [M-56+H]
+。
步驟 2 ：三級丁基 4-(3-((4- 溴 -3- 甲基苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
將三級丁基4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(380 mg, 923.73 μmol, 1.0
equiv.)與甲醛(277.36 mg, 9.24 mmol, 254.46 μL, 10.0
equiv.)於MeOH (5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2.5小時。接著添加NaBH
3CN (290.25 mg, 4.62 mmol, 5.0
equiv.)並將所得混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(300 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]
+ 步驟 3 ： 4- 溴 -
N,3-
二甲基 -
N-(3-(
哌啶 -4- 基 ) 丙基 ) 苯胺
將三級丁基4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(300 mg, 705.22 μmol, 1.0
equiv.)於HCl/二㗁烷(10 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以提供呈灰色固體之4-溴-
N,3-二甲基-
N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯胺（230 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 325.1 [M+H]
+ 步驟 4 ： 乙基 2-(4-(3-((4- 溴 -3- 甲基苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
將4-溴-
N,3-二甲基-
N-(3-(哌啶-4-基)丙基)苯胺(230 mg, 707.07 μmol, 1.0
equiv.)、2-溴乙酸乙酯(129.89 mg, 777.78 μmol, 86.08 μL, 1.1
equiv.)與TEA (357.74 mg, 3.54 mmol, 492.07 μL, 5.0
equiv.)於丙酮(5 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至50%乙酸乙酯/石油醚）以提供呈白色固體之乙基2-(4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(250 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 413.2 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.25 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 6.43 (dd,
J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (t,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.57 (d,
J= 10.8 Hz, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 8H)
步驟 5 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將乙基2-(4-(3-((4-溴-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(150 mg, 364.63 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲酯(268.02 mg, 437.56 μmol, 1.2
equiv.)、Ad₂nBuP Pd G3 (cataCXium® A Pd G3, 53.11 mg, 72.93 μmol, 0.2
equiv.)與KF (63.55 mg, 1.09 mmol, 3.0
equiv.)於二㗁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。在N₂氣氛下將混合物在100 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(3 mL)淬熄，用水(5 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(15 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至70%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(185 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 817.5 [M+H]
+ 步驟 6 ： 2-(4-(3-((4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 甲基苯基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(185 mg, 226.43 μmol, 1.0
equiv.)與LiOH·H
2O (28.50 mg, 679.28 μmol, 3.0
equiv.)於THF (3 mL)及水(0.6 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋並濃縮以形成混濁液體。使用1 N HCl (5 mL)將混濁液體之pH調整至3並將混濁液體用DCM/MeOH (10:1, 15 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以給出呈黃色固體之2-(4-(3-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-基)乙酸（180 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 789.5 [M+H]
+ 步驟 7 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酯
將2-(4-(3-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-甲基苯基)(甲基)胺基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(180 mg, 228.14 μmol, 1.0
equiv.)、3-(6-胺基-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(70.71 mg, 273.77 μmol, 1.2
equiv.)與EDCI (65.60 mg, 342.21 μmol, 1.5
equiv.)於吡啶(3 mL)中之混合物在25 ℃下攪拌1小時。將反應混合物用水(5 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10:1, 15 mL)萃取。將合併之有機層濃縮以給出呈棕色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯（260 mg，粗製）。
LC-MS (ESI): m/z = 1029.7 [M+H]
+ 步驟 8 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基苯基 ) 吡啶甲酸
將三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯基)吡啶甲酯(260 mg, 252.61 μmol, 1.0
equiv.)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-((3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯基)吡啶甲酸(145.32 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 973.6 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.99 - 12.72 (m, 1H), 12.71 - 12.06 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.72 - 9.24 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd,
J= 8.4, 13.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (q,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (dd,
J= 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (t,
J= 5.6 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (dt,
J= 5.6, 10.0 Hz, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d,
J= 3.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.12 (m, 6H)。
實例 69.6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶甲酸（化合物 212 ） 步驟 1 ：三級丁基 4-(3-(4- 溴 -3- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯
向4-溴-3-氟苯酚(500 mg, 1
equiv., 2.62 mmol)及三級丁基4-(3-溴丙基)哌啶-1-羧酸酯(962 mg, 1.2
equiv., 3.14 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.09 g, 3
equiv., 7.85 mmol)。在N₂氣氛下將混合物在50 ℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，並在減壓下濃縮以給出呈棕色油狀物之三級丁基4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.1 g)。
步驟 2 ： 4-(3-(4- 溴 -3- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 HCl
將三級丁基4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-羧酸酯(1.1 g, 1
equiv., 2.62 mmol)於HCl (95.5 mg, 655 μL, 1
equiv., 2.62 mmol)及1,4-二㗁烷中之溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾以提供呈白色固體之4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶HCl (0.95 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 316.1 [M+H]
+ 步驟 3 ：乙基 2-(4-(3-(4- 溴 -3- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸酯
向4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶HCl (924 mg, 1
equiv., 2.62 mmol)及溴乙酸乙酯(525 mg, 349 μL, 1.2
equiv., 3.14 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液添加碳酸鉀(1.09 g, 3
equiv., 7.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾並濃縮以給出呈棕色油狀物之乙基2-(4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(1.2 g)。
LC-MS (ESI):m/z = 402.0 [M+H]
+ 步驟 4 ： 三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶甲酯
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶甲酯(600 mg, 1
equiv., 980 μmol)及乙基2-(4-(3-(4-溴-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸酯(473 mg, 1.2
equiv., 1.18 mmol)於1,4-二㗁烷(9 mL)及水(1 mL)中之溶液添加甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (71.3 mg, 0.1
equiv., 98.0 μmol)及隨後的氟化鉀(171 mg, 3
equiv., 2.94 mmol)。在N₂氣氛下將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析法純化（0至100%乙酸乙酯/庚烷）以給出呈棕色油狀物之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)吡啶甲酯(621 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 808.5 [M+H]
+ 步驟 5 ： 2-(4-(3-(4-(6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-2-( 三級丁氧基羰基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 氟苯氧基 ) 丙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)吡啶甲酯(620 mg, 1
equiv., 767 μmol)於THF (10 mL)中之溶液添加LiOH (55.1 mg, 2.30 mL, 3
equiv., 2.30 mmol)。將混合物在室溫下在N₂氣氛下攪拌隔夜。將混合物用乙酸乙酯及水萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈白色固體之2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(427 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 780.4 [M+H]
+ 步驟 6 ：三級丁基 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶甲酯
向2-(4-(3-(4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-2-(三級丁氧基羰基)吡啶-3-基)-3-氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)乙酸(80 mg, 1
equiv., 0.10 mmol)及3-(6-胺基-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(43 mg, 1.5
equiv., 0.15 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液添加EDC (24 mg, 1.2
equiv., 0.12 mmol)。將混合物在60 ℃下加熱直到完成。將混合物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)吡啶甲酯(15 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 982.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 17.8, 7.0 Hz, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.28 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 – 6.66 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33 – 2.25 (m, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.66 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.31 (s, 2H), 1.22 (s, 4H)。
步驟 7 ： 6-(8-( 苯并 [d] 噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1
H)-
基 )-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-7- 氟 -1- 甲基 -1
H-
吲唑 -6- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 丙氧基 )-2- 氟苯基 ) 吡啶甲酸
向三級丁基6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)吡啶甲酯(15 mg, 14 μmol, 1
equiv.)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (1 mL)。將混合物在室溫下在N₂氣氛下攪拌隔夜。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1
H)-基)-3-(4-(3-(1-(2-((3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-氟-1-甲基-1
H-吲唑-6-基)胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基)-2-氟苯基)吡啶甲酸(10 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 982.5 [M+H]
+
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 17.8, 7.0 Hz, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.38 – 7.33 (m, 2H), 7.28 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 – 6.66 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 10.4, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33 – 2.25 (m, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.66 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.31 (s, 2H), 1.22 (s, 4H)。
實例 82 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸 （ 化合物 207 ） 步驟 1 ：三級丁基 (3-(2,6- 雙 ( 苄氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 胺甲酸酯
將三級丁基胺甲酸酯(1.44 g, 12.26 mmol, 2.0
equiv.)與3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-6-氯-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.8 g, 6.13 mmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(50 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。接著添加Pd(OAc)₂ (137.58 mg, 612.80 μmol, 0.1
equiv.)、碳酸銫(5.99 g, 18.38 mmol, 3.0
equiv.)、及XPhos (584.26 mg, 1.23 mmol, 0.2
equiv.)。在N₂氣氛下將混合物在100 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至8%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色油狀物之三級丁基(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺甲酸酯(3.0 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 538.3 [M+H]
+ 步驟 2 ： 三級丁基 (3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ) 胺甲酸酯
在N₂氣氛下向三級丁基(3-(2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺甲酸酯(3.0 g, 5.58 mmol, 1.0
equiv.)於EtOH (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液添加Pd在碳上(1.50 g, 1.41 mmol, 10%wt)及Pd(OH)₂在碳上(1.50 g, 2.14 mmol, 20%wt)。將懸浮液除氣且用H₂吹掃三次。將混合物在H
2(15 psi)下在40 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮以給出殘餘物，在25 ℃下將其用DCM研磨30分鐘並過濾以給出呈白色固體之三級丁基(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺甲酸酯(1.1 g)。
LC-MS (ESI): m/z = 360.1 [M+H]
+ 步驟 3 ： 3-(6- 胺基 -1- 甲基 -1
H-
吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
將三級丁基(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)胺甲酸酯(1.1 g, 3.06 mmol, 1.0
equiv.)於二㗁烷(5 mL)中之溶液用HCl/二㗁烷(2 M, 25 mL)處理。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將反應混合物在減壓下過濾以給出呈白色固體之3-(6-胺基-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(725.98 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 260.1 [M+H]
+
1 H
NMR
(400
MHz,
MeOD-
d
4 )
δ=8.05 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d,
J= 9.2 Hz, 1H), 4.31 (dd,
J= 5.2, 10.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (d,
J=5.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 2H)
步驟 4 ： 2-[2-(3- 溴 -2- 甲基 - 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-
N-[3-(2,6-
二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 乙醯胺
向2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]乙酸(150 mg, 407.32 μmol, 1.0
equiv.)及3-(6-胺基-1-甲基-1
H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(144.54 mg, 488.78 μmol, 1.2
equiv., HCl)於吡啶(3 mL)中之溶液添加EDCI (117.12 mg, 610.97 μmol, 1.5
equiv.)。將混合物在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至10% MeOH/DCM）以給出呈黃色固體之2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]乙醯胺(140 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 610.9 [M+H]
+ 步驟 5 ：三級丁基 6-[8-[1,3- 苯并噻唑 -2- 基 (2- 三甲基矽基乙氧基甲基 ) 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸酯
將2-[2-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]-
N-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]乙醯胺(76.09 mg, 114.85 μmol, 1.0
equiv.)、三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-羧酸酯(106.78 mg, 126.33 μmol, 1.1
equiv.)、KF (20.02 mg, 344.54 μmol, 3.0
equiv.)、與Ad
2nBuP Pd G3 (16.73 mg, 22.97 μmol, 0.2
equiv.)於二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之混合物除氣且用N₂吹掃三次。在微波反應器中將混合物在100 ℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由快速矽膠層析法純化（0至70%乙酸乙酯/石油醚）以給出呈黃色固體之三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(70 mg)。
LC-MS (ESI): m/z = 1146.6 [M+H]
+ 步驟 6 ： 6-[8-(1,3- 苯并噻唑 -2- 基胺甲醯基 )-3,4- 二氫 -1
H-2,7-
㖠
啶 -2- 基 ]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 氧基 ]-2- 甲基 - 苯基 ] 吡啶 -2- 羧酸
將三級丁基6-[8-[1,3-苯并噻唑-2-基(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺甲醯基]-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸酯(70 mg, 45.79 μmol, 1.0
equiv.)於DCM (1 mL)及TFA (2 mL)中之溶液在40 ℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化以給出呈黃色固體之6-[8-(1,3-苯并噻唑-2-基胺甲醯基)-3,4-二氫-1
H-2,7-㖠啶-2-基]-3-[3-[[7-[2-[[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]胺基]-2-側氧基-乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]氧基]-2-甲基-苯基]吡啶-2-羧酸(20.93 mg)。
LC-MS (ESI):m/z = 480.8 [M/2+H]
+。
1 H NMR(400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 12.33 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.73 - 9.65 (m, 1H), 8.57 (d,
J= 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.73 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.75 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 5H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 7H), 1.87 - 1.80 (m, 2H)。
下列實例使用類似於以上實例所述之方法合成：
實例 B1基於HiBiT之降解分析法
| 實例編號 | 化合物編號 | LC-MS (ESI) | 1 H NMR |
| 70 | 192 | m/z = 1013.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.97 - 12.77 (m, 1H), 12.61 - 12.35 (m, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.26 - 9.90 (m, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 7.00 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 5H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.47 - 2.31 (m, 5H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.60 (m, 6H)。 |
| 71 | 193 | m/z = 507.5 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.92 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.90 (m, 5H), 3.20 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 6H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 4H)。 |
| 72 | 194 | m/z = 959.1 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.89 - 12.86 (m, 1H), 12.62 - 12.55 (m, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.15 - 10.04 (m, 1H), 8.27 - 8.16 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 5H), 3.19 (s, 1H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.19 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 4H)。 |
| 73 | 195 | m/z = 959.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.87 (s, 1H), 12.61 - 12.56 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.71 - 9.63 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 14.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 5H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 6H)。 |
| 74 | 188 | m/z = 515.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.86 - 12.44 (m, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.8, 16.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 - 4.86 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 5.2, 10.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.46 - 2.31 (m, 5H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H)。 |
| 75 | 189 | m/z = 1030.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ= 13.25 - 12.16 (m, 2H), 10.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 6.0, 12.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 19.2 Hz, 4H) |
| 76 | 190 | m/z = 488.8 [2M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.12 - 12.13 (m, 2H), 10.99 - 10.82 (m, 1H), 10.03 - 9.52 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.52 (m, 5H), 2.48 - 2.29 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.87 - 1.63 (m, 6H)。 |
| 77 | 191 | m/z = 976.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.12 - 12.40 (m, 1H), 11.07 - 10.78 (m, 1H), 9.84 - 9.61 (m, 1H), 8.15 - 8.14 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 7.36 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H)。 |
| 78 | 156 | m/z = 947.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.86 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (td, J = 7.6, 11.2 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 7H), 3.02 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 4.4, 9.6 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.28 (td, J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.11 (m, 2H)。 |
| 79 | 204 | m/z = 489.3 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.83 - 12.49 (m, 1H), 12.41 - 12.16 (m, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.87 - 9.59 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.32 (m, 5H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.84 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 15.6 Hz, 4H)。 |
| 80 | 202 | m/z = 507.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.70 - 12.41 (m, 1H), 12.34 - 12.27 (m, 1H), 10.91 (s, 1H), 10.12 - 10.07 (m, 1H), 8.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.22 - 3.18(m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.46 - 2.41 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 4H)。 |
| 81 | 206 | m/z = 507.8 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.67 - 12.45 (m, 1H), 12.43 - 12.16 (m, 1H), 10.92 (s, 1H), 10.14 - 10.04 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.94 - 4.78 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H) |
| 83 | 203 | m/z = 1031.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.56 - 12.25 (m, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 5.26 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H)。 |
| 84 | 205 | m/z = 489.3 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.31 - 11.65 (m, 2H), 10.92 (s, 1H), 9.82 - 9.65 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.47 - 2.32 (m, 5H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H)。 |
| 85 | 208a | m/z = 1004.5 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.86 - 12.46 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 4H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 |
| 86 | 208b | m/z = 1004.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.92 - 12.79 (m, 1H), 12.65 - 12.48 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 5H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 3H), 1.34 - 1.14 (m, 2H), 1.07 (d, J = 4.4 Hz, 3H) |
| 87 | 210a | m/z = 1004.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.90 - 12.79 (m, 1H), 12.67 - 12.43 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.05 - 10.00 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 5H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.34 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 5H), 1.09 - 1.04 (m, 2H) |
| 88 | 210b | m/z = 1004.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.86 (s, 1H), 12.72 - 12.47 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.91 (m, 5H), 3.53 - 3.39 (m, 1H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 -2.92 (m 1H), 2.75 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (s, 4H), 1.49 - 1.21 (m, 5H), 1.07 (s, 3H)。 |
| 89 | 209b | m/z = 1028.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 9.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 5H), 3.25 (s, 2H), 3.04 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 5H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H) |
| 90 | 208c | m/z = 1004.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.89 - 12.83 (m, 1H), 12.65 - 12.55 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.10 - 9.93 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H) |
| 91 | 208d | m/z = 1004.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.87 (s, 1H), 12.68 - 12.45 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 5H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 4H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 |
| 92 | 210c | m/z = 503.1 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.00 - 12.77 (m, 1H), 12.69 - 12.40 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.32 - 9.95 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 7H), 6.94 (dd, J = 8.4, 13.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.00 - 3.85 (m, 8H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 5H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 - 1.59 (m, 6H), 1.46 - 1.27 (m, 4H), 1.17 - 0.99 (m, 2H)。 |
| 93 | 210d | m/z = 1004.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.03 - 12.30 (m, 2H), 10.90 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.8, 14.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 7H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H) |
| 94 | 209d | m/z = 515.0 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.20 - 11.99 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (td, J = 7.6, 12.4 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 5H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.55 (m, 7H), 1.52 - 0.93 (m, 7H)。 |
| 95 | 209c | m/z = 1028.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.93 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 5H), 3.08 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.81 – 1.74 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.43 – 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 – 0.95 (m, 1H) |
| 96 | 213 | m/z = 480.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.83 - 12.10 (m, 2H), 10.93 (s, 1H), 10.26 - 10.02 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 5H), 3.23 (s, 2H), 3.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 6.8, 12.0 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 4H)。 |
| 97 | 214 | m/z = 516.3 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.61 - 12.51 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.76 - 9.70 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 6H)。 |
| 98 | 215a | m/z = 1028.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.06 - 12.03 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.97 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 4H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 |
| 99 | 215b | m/z = 1028.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.01 - 12.69 (m, 1H), 12.66 - 12.26 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 5H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.65 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H) |
| 100 | 216a | m/z = 975.7 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.39 - 12.17 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.96 - 9.63 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 3H) |
| 101 | 215c | m/z = 1028.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.90 - 12.30 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 9.98 - 9.62 (m, 1H), 8.04 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 5H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 4H), 1.10 - 0.98 (m, 2H) |
| 102 | 217 | m/z = 959.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.30 - 12.61 (m, 1H), 11.12 - 10.74 (m, 1H), 10.66 - 9.53 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.87 - 4.69 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 6H), 2.82 - 2.56 (m, 6H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.34 (s, 4H)。 |
| 103 | 218 | m/z = 959.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.10 - 12.69 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.99 - 9.74 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 - 5.36 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 3H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 4H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.71 - 1.53 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 5H)。 |
| 104 | 216b | m/z = 975.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.55 - 12.14 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 1H), 2.18 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 |
| 105 | 219a | m/z = 975.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.81 - 12.60 (m, 1H), 12.35 - 12.25 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.93 - 9.75 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 7H), 3.10 - 3.07 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 5H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 5H), 1.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 3H)。 |
| 106 | 216c | m/z = 488.3 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.79 - 12.58 (m, 1H), 12.33 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 – 8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.36 - 2.35 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.43 - 1.41 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 1H)。 |
| 107 | 219c | m/z = 488.2 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.77 - 12.51 (m, 1H), 12.39 - 12.20 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.88 - 9.77 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 |
| 108 | 1001b | m/z = 486.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.27 - 12.35 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.02 - 9.67 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.0, 10.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 5H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 2H)。 |
| 109 | 1001a | m/z = 972.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.02 - 12.69 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.17 - 9.66 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 5H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 0.80 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.41 (m, 2H)。 |
| 110 | 1001c | m/z = 972.5 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.94 - 12.80 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.95 - 9.66 (m, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 6H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 5H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 2H), 0.27 - 0.09 (m, 1H) |
| 111 | 1001d | m/z = 972.5 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.97 - 12.80 (m, 1H), 10.91 - 10.87 (m, 1H), 10.08 - 9.68 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 6H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.21 - 0.13 (m, 1H) |
| 112 | 1003b | m/z = 972.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.02 - 12.71 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 5H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.78 - 0.60 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 2H)。 |
| 113 | 1004a | m/z = 986.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.89 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (d, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (d, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 1H), 0.36 (td, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H)。 |
| 114 | 1002a | m/z = 986.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.89 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.32 (d, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (d, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 1H), 2.33 (d, J = 18.0, 10.0, 5.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 1H), 0.80 - 0.70 (m, 1H), 0.54 - 0.45 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 1H)。 |
| 115 | 220 | m/z = 973.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.12 - 12.63 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.24 - 9.69 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 5H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 6H)。 |
| 116 | 1002b | m/z = 986.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.3 - 12.1 (m, 2H), 10.89 (s, 1H), 10.30 - 9.63 (m, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68- 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 5H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.11 - 2.89 (m, 4H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.08 (m, 7H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 1H), 0.18 - 0.60 (m, 1H) |
| 117 | 219d | m/z = 488.4 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.84 - 12.46 (m, 1H), 12.43 - 12.17 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.93 - 9.60 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz 1H), 4.00 - 3.93 (m, 7H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 4H), 1.10 - 0.99 (m, 2H) |
| 118 | 1003c | m/z = 972.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.99 - 12.76 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.06 - 9.67 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 15.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.95 -3.88 (m, 5H), 3.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.10 - 0.88 (m, 1H), 0.83 - 0.68 (m, 2H), 0.24 - 0.06 (m, 1H)。 |
| 119 | 1003d | m/z = 972.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 12.96 - 12.43 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 5H), 3.84 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.83 - 0.68 (m, 2H), 0.20 - 0.07 (m, 1H)。 |
| 120 | 1004b | m/z = 493.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 5.2, 9.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 2H), 0.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.51 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 0.36 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H) |
| 121 | 1004d | m/z = 494.1 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.14 - 12.02 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 10.20 - 9.54 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.56 - 1.13 (m, 7H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.78 (dt, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 0.15 (q, J = 4.8 Hz, 1H) |
| 122 | 1004c | m/z = 986.6 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.11 - 12.66 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.04 - 9.73 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.19 - 0.07 (m, 1H)。 |
| 123 | 1002c | m/z = 493.9 [M/2+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.88 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 - 6.56 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 6H), 3.76 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.63 (td, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.15 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.49 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 1H)。 |
| 124 | 1002d | m/z = 986.2 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.24 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 5H), 3.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.83 – 0.74 (m, 1H), 0.18 - 0.08 (m, 1H) |
| 125 | 223a | m/z = 1004.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.90 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 |
| 126 | 223b | m/z = 1004.3 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.90 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.14 (s, 2H), 3.01 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (d, J = 8.0 Hz, 3H)。 |
| 127 | 224a | m/z = 992.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.93 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 7H) |
| 128 | 224b | m/z = 992.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.04 - 12.37 (m, 2H), 10.93 (s, 1H), 9.84 - 9.61 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 17.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.25 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 4H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 5H) |
| 129 | 225a | m/z = 975.5 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ =10.94 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.19 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 3H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 7H)。 |
| 130 | 225b | m/z = 975.5 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.32 - 12.22 (m, 2H), 10.94 (s, 1H), 10.15 - 10.02 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 5H), 3.20 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.07 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 7H)。 |
| 131 | 221 | m/z = 493.9 [M/2+H] + | |
| 132 | 211 | m/z = 982.5 [M+H] + | |
| 133 | 174a | m/z = 486.9 [M/2+H] + | |
| 134 | 175a | m/z = 493.9 [M/2+H] + | |
| 135 | 199 | m/z = 964.5 [M+H] + | |
| 136 | 173a | m/z = 971.3 [M+H] + | |
| 137 | 196 | m/z = 520.9 [M/2+H] + | |
| 138 | 197 | m/z = 520.9 [M/2+H] + | |
| 139 | 177 | m/z = 501.5 [M/2+H] + | |
| 140 | 119 | m/z = 493.9 [M/2+H] + | |
| 141 | 109 | m/z = 489.9 [M/2+H] + | |
| 142 | 201 | m/z = 994.5 [M+H] + | |
| 143 | 127 | m/z = 1002.4 [M+H] + | |
| 144 | 148 | m/z = 1027.4 [M+H] + | |
| 145 | 123 | m/z = 495.9 [M/2+H] + | |
| 146 | 117 | m/z = 493.9 [M/2+H] + | |
| 147 | 186 | m/z = 522.9 [M/2+H] + | |
| 148 | 183 | m/z = 1032.4 [M+H] + | |
| 149 | 198 | m/z = 964.5 [M+H] + | |
| 150 | 101 | m/z = 961.3 [M+H] + | |
| 151 | 121 | m/z = 495.9 [M/2+H] + | |
| 152 | 185 | m/z = 522.9 [M/2+H] + | |
| 153 | 147 | m/z = 1027.5 [M+H] + | |
| 154 | 182 | m/z = 516.8 [M/2+H] + | |
| 155 | 176a | m/z = 972.5 [M+H] + | |
| 156 | 146 | m/z = 1015.4 [M+H] + | |
| 157 | 120 | m/z = 990.5 [M+H] + | |
| 158 | 125 | m/z = 493.5 [M/2+H] + | |
| 159 | 136 | m/z = 520.9 [M/2+H] + | |
| 160 | 145 | m/z = 1015.4 [M+H] + | |
| 161 | 137 | m/z = 1040.5 [M+H] + | |
| 162 | 200 | m/z = 994.5 [M+H] + | |
| 163 | 118 | m/z = 986.6 [M+H] + | |
| 164 | 126 | m/z = 501.9 [M/2+H] + | |
| 165 | 139 | m/z = 1040.5 [M+H] + | |
| 166 | 215d | m/z = 1028.4 [M+H] + | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.96 - 12.75 (m, 1H), 12.69 - 12.24 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.89 - 9.71 (m, 1H), 8.03 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 5H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.13 (m, 2H), 1.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。 |
| 167 | 2001a | m/z = 953.5 [M+H] + | |
| 168 | 2002 | m/z = 931.2 [M+H] + | |
| 169 | 2003 | m/z = 903.3 [M+H] + |
由Integrated DNA Technologies (IDT)合成與N端HiBiT編碼序列融合之人類BCL-X
L蛋白質編碼開讀框(N-HiBiT-BCL-X
L)。接下來，將N-HiBiT-BCL-X
L序列選殖至pLV-UBC-PGK-Puro（一種購自Vectorbuilder之慢病毒質體）中，以產生pLV-UBC-N-HiBiT-BCL-X
L-PGK-puro。藉由pLV-UBC-N-HiBiT-BCL-X
L-PGK-puro質體與慢病毒包裝質體混合物(Cellecta)之共轉染，自Lenti-X™ 293T細胞(Clontech)產生慢病毒粒子。將HT-1080 [HT1080] (ATCC CCL-121™)細胞用慢病毒感染，且藉由用1 μg/mL嘌呤黴素(Thermofisher)培育來建立穩定整合慢病毒載體之HT1080細胞。
將表現N端HiBiT標籤BCL-X
L之HT1080細胞分配至預點不同濃度之化合物的384孔盤中。將三千個細胞接種至各孔中之40 µL之RPMI 1640介質中。在37℃、5% CO
2下培育24小時後，將30 µL之NANO-GLO® HiBiT溶解偵測系統工作溶液(Promega)添加至各孔並在室溫下培育30 min。在培育後，在PHERAstar FSX盤讀取儀(BMG)上讀取發光。將各指示濃度下之BCL-X
L降解用DMSO對照進行標準化。使用四參數對數模型標繪BCL-X
L降解曲線。對於展示鈎狀效應之化合物，使用鈎狀曲線之底部點（即Y
min之點）作為底部平台區來執行曲線擬合以計算EC
50。對於具有多個資料點之化合物，呈現幾何平均數。某些化合物之Y
min及EC
50值顯示於
表 B1。
表 B1
註：(1) 「A」：Y
min＜ 30%；「B」：30% ≤ Y
min＜ 50%；「C」：50% ≤ Y
min＜ 70%；「D」：Y
min≥ 70%
(2) 「++++」：EC
50＜ 10 nM；「+++」：10 nM ≤ EC
50＜ 100 nM；「++」：100 nM ≤ EC
50＜ 1000 nM；「+」：1000 nM ≤ EC
50＜ 10,000 nM
實例 B2基於西方墨點轉漬法之降解分析法
| 化合物編號 | EC 50(24 h) | Y min(24 h) |
| 101 | +++ | C |
| 103 | ++ | B |
| 104 | +++ | B |
| 105 | +++ | A |
| 106 | +++ | B |
| 107 | ++++ | A |
| 108 | +++ | B |
| 109 | +++ | C |
| 112 | ++++ | A |
| 113 | ++++ | B |
| 114 | +++ | B |
| 115 | +++ | B |
| 116 | ++++ | B |
| 117 | +++ | B |
| 118 | ++ | B |
| 119 | ++++ | B |
| 120 | +++ | B |
| 121 | +++ | B |
| 122 | +++ | B |
| 123 | +++ | B |
| 124 | ++++ | B |
| 125 | +++ | B |
| 126 | ++ | C |
| 127 | +++ | A |
| 128 | ++++ | A |
| 129 | ++++ | B |
| 130a | +++ | B |
| 130b | +++ | B |
| 131 | ++++ | B |
| 132 | +++ | B |
| 133a | +++ | B |
| 133b | +++ | A |
| 134 | +++ | B |
| 135 | ++++ | A |
| 136 | +++ | B |
| 137 | +++ | C |
| 138a | ++++ | B |
| 138b | +++ | B |
| 139 | + | C |
| 140a | ++++ | A |
| 140b | +++ | A |
| 141 | ++++ | A |
| 142 | +++ | A |
| 143 | +++ | B |
| 144 | +++ | B |
| 145 | +++ | C |
| 146 | +++ | B |
| 147 | +++ | B |
| 148 | +++ | B |
| 149 | ++++ | A |
| 150 | ++++ | B |
| 151 | ++++ | A |
| 152 | ++++ | B |
| 153 | ++++ | A |
| 154 | ++++ | B |
| 155 | ++++ | A |
| 156 | ++++ | B |
| 157 | +++ | A |
| 158 | +++ | B |
| 159 | +++ | B |
| 160 | ++++ | B |
| 161 | +++ | B |
| 162 | +++ | B |
| 163 | ++++ | B |
| 164 | +++ | B |
| 165 | ++++ | B |
| 166 | +++ | B |
| 167 | ++++ | A |
| 168 | ++++ | B |
| 169 | ++++ | B |
| 170 | ++++ | A |
| 171 | +++ | B |
| 172 | +++ | B |
| 173a | ++++ | B |
| 174a | ++++ | A |
| 175a | ++++ | B |
| 176a | +++ | C |
| 177 | ++++ | B |
| 178 | ++++ | A |
| 179 | ++++ | A |
| 180 | +++ | B |
| 181 | +++ | B |
| 182 | +++ | B |
| 183 | +++ | B |
| 184 | ++++ | B |
| 185 | +++ | B |
| 186 | +++ | B |
| 187 | ++++ | A |
| 188 | ++++ | B |
| 189 | ++++ | B |
| 190 | ++++ | B |
| 191 | ++++ | B |
| 192 | ++++ | B |
| 193 | +++ | B |
| 194 | ++++ | B |
| 195 | ++++ | B |
| 196 | ++++ | B |
| 197 | ++++ | B |
| 198 | +++ | B |
| 199 | ++++ | A |
| 200 | +++ | B |
| 201 | +++ | A |
| 202 | ++++ | B |
| 203 | +++ | B |
| 204 | ++++ | B |
| 205 | ++++ | A |
| 206 | +++ | B |
| 207 | ++++ | B |
| 208a | +++ | B |
| 208b | +++ | B |
| 208c | +++ | B |
| 208d | +++ | B |
| 209a | +++ | A |
| 209b | +++ | B |
| 209c | ++++ | A |
| 209d | ++++ | B |
| 210a | +++ | A |
| 210b | +++ | A |
| 210c | ++++ | A |
| 210d | +++ | A |
| 211 | +++ | C |
| 212 | +++ | B |
| 213 | ++++ | A |
| 214 | ++++ | B |
| 215a | +++ | B |
| 215b | +++ | B |
| 215c | +++ | B |
| 215d | +++ | B |
| 216a | +++ | B |
| 216b | ++++ | B |
| 216c | +++ | B |
| 216d | +++ | B |
| 217 | ++++ | B |
| 218 | ++++ | A |
| 219a | ++++ | A |
| 219b | ++++ | A |
| 219c | ++++ | A |
| 219d | ++++ | A |
| 220 | +++ | C |
| 221 | ++++ | A |
| 222 | ++++ | A |
| 223a | +++ | B |
| 223b | +++ | A |
| 224a | +++ | B |
| 224b | +++ | A |
| 225a | +++ | B |
| 225b | +++ | B |
| 1001a | +++ | B |
| 1001b | +++ | B |
| 1001c | +++ | B |
| 1001d | +++ | B |
| 1002a | ++++ | B |
| 1002b | ++++ | B |
| 1002c | ++++ | A |
| 1002d | ++++ | A |
| 1003a | ++++ | A |
| 1003b | ++++ | B |
| 1003c | ++++ | A |
| 1003d | ++++ | A |
| 1004a | +++ | B |
| 1004b | +++ | B |
| 1004c | ++++ | B |
| 1004d | +++ | B |
| 2001a | ++++ | B |
| 2002 | +++ | C |
| 2003 | +++ | C |
在人類癌細胞系中之BCL-X
L降解係使用傳統西方墨點轉漬法以及來自ProteinSimple之自動化「Jess」儀器測量。將細胞以每孔0.5至1百萬個細胞接種於6孔盤中之2 mL之生長介質(RPMI + 10% FBS)中。將盤用不同濃度之化合物處理至多5天。收集細胞並使用含有Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合液(#78441, Thermo Fisher)之RIPA緩衝劑(#9806S, Cell Signaling Technology)溶解。使用Pierce™ BCA蛋白質分析套組(#23225, Thermo Fisher)定量各樣本之蛋白質濃度。以Jess儀器而言，遵守由製造商提供之使用Jess分離模組SM-W004之標準規程。以傳統西方墨點轉漬法而言，使樣本在4至20%Criterion TGX凝膠(#5671094, BioRad)上解析並使用Trans-Blot Turbo轉移系統(#1704157, BioRad)轉移至PVDF膜。BCL-X
L之化學發光偵測係使用BCL-X
L抗體(#2764, Cell Signaling Technology)根據製造商指示執行。
實例 B3MOLT-4增殖分析法
將MOLT-4 (ATCC CRL-1582™)細胞以每孔4,000個細胞接種於384孔盤中之50 μL RPMI 1640介質中。將盤以不同濃度之化合物預點。在37 ℃、5% CO
2下培育3天後，使用CELLTITER-GLO®細胞存活性分析套組根據製造商指示(Promega)評估細胞存活性。將各濃度下之相對細胞增殖針對DMSO對照進行標準化。
實例 B4血小板存活性分析法
富含血小板之人類血漿(PRP, SER-PRP-SDS)係獲自Zenbio。使用檸檬酸鈉作為抗凝血劑。為了移除任何汙染血液細胞，在50 mL falcon管中將樣本以200 x
g在室溫下離心20分鐘，並將上清液轉移至新試管。將一百微升PRP添加至96孔盤之以不同濃度之化合物點漬之各孔。使盤在37 ℃、5% CO
2下培育24小時，並使用CELLTITERGLO®細胞存活性分析套組根據製造商指示(Promega)評估血小板存活性。將各濃度下之相對存活性針對DMSO對照進行標準化。
實施例 例示性 P01 實施例
實施例 1.一種式(
I)之化合物
式(
I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與
L之附接點；
L係– (
L
A )
n1 –，其中：
n1係4至10之整數，
一個
L
A 係
L
A4 ，
0至3個
L
A 係獨立地選擇的
L
A3 ，且
各剩餘
L
A 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
L
A3 獨立地選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-N(
R
b )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
L
A4 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)C
3-12伸環烷基或4至15員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；及
(b)伸苯基或5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與
L之附接點；
X係CH或N；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2，
前提是式(
I)之化合物不含有任何O-O、N-O、N-N、N-S(O)
0、O-S(O)
0-2、N-鹵基、O-鹵基、或S(O)
0-2-鹵基鍵結。
| ( A1) | ( A2) |
實施例 2.如實施例1之化合物，其中該式(
I)之化合物係除選自由以下所組成之群組的化合物以外者：
表 R1所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 3.如實施例1或2之化合物，其中
Z
1 係N。
實施例 4.如實施例1或2之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 5.如實施例1至4中任一者之化合物，其中
環 A係(
A1)。
實施例 6.如實施例1至4中任一者之化合物，其中
環 A係(
A2)。
實施例 7.如實施例1至6中任一者之化合物，其中
m2係1。
實施例 8.如實施例1至5或7中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 9.如實施例1至4或6至7中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 10.如實施例1至9中任一者之化合物，其中
R
2 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 11.如實施例1至10中任一者之化合物，其中
R
2 係CH
3。
實施例 12.如實施例1至10中任一者之化合物，其中
R
2 係CF
3。
實施例 13.如實施例1至5或7至8中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 14.如實施例1至5或7至8中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 15.如實施例1至4、6至7、或9中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 16.如實施例1至4、6至7、或9中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 17.如實施例1至16中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數（例如5、6、7、或8）。
實施例 18.如實施例1至17中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-(
L
A3 )
0-1-(
L
A1 )
0-5-(
L
A4 )-(
L
A1 )
0-5-(
L
A3 )
0-2-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
實施例 19.如實施例1至18中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L選自由以下所組成之群組：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-O-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-N(
R
d1 )-
bb ；及
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-4-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
實施例 20.如實施例1至19中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
實施例 21.如實施例1至20中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-O-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
實施例 22.如實施例1至21中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
實施例 23.如實施例1至22中任一者之化合物，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 24.如實施例1至21中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 25.如實施例1至21或24中任一者之化合物，其中
L
A4 係
。
實施例 26.如實施例1至21或24中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）。
實施例 27.如實施例1至21中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 28.如實施例1至21或27中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 29.如實施例1至21或27至28中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 30.如實施例1至21或27至29中任一者之化合物，其中
L
A4 係
。
實施例 31.如實施例1至21或27中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之橋接或稠合雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 32.如實施例1至21、27、或31中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 33.如實施例1至32中任一者之化合物，其中各
L
A1 係CH
2。
實施例 34.如實施例1至32中任一者之化合物，其中一個
L
A1 係CH
R
L 或C(
R
L )
2，其中各
R
L 獨立地係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1 係CH
2。
實施例 35.如實施例1至34中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 36.如實施例1至35中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 37.如實施例1至35中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 38.如實施例1至35中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 39.如實施例1至38中任一者之化合物，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 40.如實施例1至39中任一者之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 41.如實施例1至35或37至40中任一者之化合物，其中各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 42.如實施例1至35或37至41中任一者之化合物，其中各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、OMe、CH
3、CHF
2、CH
2F、及CF
3。
實施例 43.如實施例1至35或37至41中任一者之化合物，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
實施例 44.如實施例1至34中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 45.如實施例1至34中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）；及
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 46.如實施例45之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如甲氧基）。
實施例 47.如實施例1或18之化合物，其中該化合物係式(
I-1)或(
I-2)之化合物：
式(
I-1)
式(
I-2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
m2係0或1；
各
L
A3a 及
L
A3b 係獨立地選擇的
L
A3 ；
a3a係0或1；
a3b係0、1、或2；
各
L
A1a 及
L
A1b 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a及
a1b獨立地係0至4之整數；
前提是：
a3a+
a1a+
a1b+
a3b係4至8；及
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
實施例 48.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
3)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；及/或
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
實施例 49.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；及/或
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3。
實施例 50.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-a1)或(
I-a2)之化合物：
式(
I-a1)
式(
I-a2)
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 51.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-b1)或(
I-b2)之化合物：
式(
I-b1)
式(
I-b2)
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 52.如實施例51之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 53.如實施例51之化合物，其中該化合物係式(
I-b2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 54.如實施例51之化合物，其中該化合物係式(
I-b1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及/或
(
5)
a1a係0或1。
實施例 55.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-c1)或(
I-c2)之化合物：
式(
I-c1)
式(
I-c2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
實施例 56.如實施例55之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 57.如實施例55之化合物，其中
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及/或
(
5)
a1a係0、1、或2。
實施例 58.如實施例55之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
實施例 59.如實施例47之化合物，其中該化合物係式(
I-d1)或(
I-d2)之化合物：
式(
I-d1)
式(
I-d2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 60.如實施例59之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 61.如實施例59之化合物，其中該化合物係式(
I-d1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及/或
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
實施例 62.如實施例59之化合物，其中該化合物係式(
I-d2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 63.如實施例47至62中任一者之化合物，其中
a1b係1；且
L
A1b 係-CH
2-。
實施例 64.如實施例47至63中任一者之化合物，其中
a3a係1；
L
A3a 係-O-；
a3b係2；且–(
L
A3b )
a3b -係以氮原子附接至
環 C之-C(=O)NH-。
實施例 65.如實施例47或63至64中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-e1)或(
I-e2)之化合物：
式(
I-e1)
式(
I-e2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 66.如實施例65之化合物，其中該化合物係式(
I-e1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
3)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；及/或
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 67.如實施例65之化合物，其中該化合物係式(
I-e2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；及/或
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3。
實施例 68.如實施例47、50、或63至64中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-f1)或(
I-f2)之化合物：
式(
I-f1)
式(
I-f2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 69.如實施例47、51、或63至64中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-g1)或(
I-g2)之化合物：
式(
I-g1)
式(
I-g2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 70.如實施例69之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 71.如實施例69之化合物，其中該化合物係式(
I-g2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 72.如實施例69之化合物，其中該化合物係式(
I-g1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及/或
(
5)
a1a係0或1。
實施例 73.如實施例47、55、或63至64中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-h1)或(
I-h2)之化合物：
式(
I-h1)
式(
I-h2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；及
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
實施例 74.如實施例73之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 75.如實施例73之化合物，其中
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及/或
(
5)
a1a係0、1、或2。
實施例 76.如實施例73之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 77.如實施例73或76之化合物，其中
R
Yb 係OMe。
實施例 78.如實施例47、59、或63至64中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-i1)或(
I-i2)之化合物：
式(
I-i1)
式(
I-i2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 79.如實施例78之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 80.如實施例78之化合物，其中該化合物係式(
I-i1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及/或
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
實施例 81.如實施例78之化合物，其中該化合物係式(
I-i2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 82.如實施例47至81中任一者之化合物，其中
a1a係0或1。
實施例 83.如實施例47至81中任一者之化合物，其中
a1a係2、3、或4（例如2或3）。
實施例 84.如實施例47至83中任一者之化合物，其中各
L
A1a 係CH
2。
實施例 85.如實施例47至83中任一者之化合物，其中一個
L
A1a 係CH
R
L ，其中
R
L 係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1a 係CH
2。
實施例 86.如實施例47至58、63至77、或82至85中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 87.如實施例47至58、63至77、或82至86中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 88.如實施例47至58、63至77、或82至86中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）；且
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 89.如實施例47至58、63至77、或82至85中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 90.如實施例47至58、63至77、82至85、或89中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基，且其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 91.如實施例47至58、63至77、82至85、或89至90中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 92.如實施例47至50、55至68、或73至91中任一者之化合物，其中
m2係1；且
R
2 係CF
3。
實施例 93.如實施例47至50、55至68、或73至92中任一者之化合物，其中該
部份係
；及
該
部份係
。
實施例 94.如實施例47至50、55至68、或73至91中任一者之化合物，其中
m2係1；且
R
2 係CH
3。
實施例 95.如實施例47至50、55至68、73至91、或94中任一者之化合物，其中該
部份係
；及
該
部份係
。
實施例 96.如實施例47至49、51至67、或69至95中任一者之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 97.如實施例47至49、51至67、或69至95中任一者之化合物，其中
Z
1 係N。
實施例 98.如實施例47至54、59至64、或82至97中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；且
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點。
實施例 99.如實施例65至72或78至97中任一者之化合物，其中該
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基。
實施例 100.如實施例98或99之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 101.如實施例47至54、59至64、或82至97中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；及
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點。
實施例 102.如實施例65至72或78至97中任一者之化合物，其中該
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 103.如實施例101或102之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 104.如實施例101至103中任一者之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 105.如實施例101至103中任一者之化合物，其中
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、CH
3、及OMe。
實施例 106.如實施例101至105中任一者之化合物，其中
R
Yb 係OMe。
實施例 107.如實施例1至106中任一者之化合物，其中
R
1 係C(O)OH。
實施例 108.如實施例1至107中任一者之化合物，其中
X係CH。
實施例 109.如實施例1至107中任一者之化合物，其中
X係N。
實施例 110.如實施例1至109中任一者之化合物，其中該化合物選自由以下所組成之群組：如
表 C1所示之化合物編號
101、
103、
104、
105、
106、
107、
108、
109、
112、
113、
114、
115、
116、
117、
118、
119、
120、
121、
122、
123、
124、
125、
126、
127、
128、
129、
130、
130a、
130b、
131、
132、
133、
133a、
133b、
134、
135、
136、
137、
138、
138a、
138b、
139、
140、
140a、
140b、
141、
142、
143、
144、
145、
146、
147、
148、
149、
150、
151、
152、
153、
154、
155、
156、
157、
158、
159、
160、
161、
162、
163、
164、
165、
166、
167、
168、
169、
170、
171、
172、
173、
173a、
174、
174a、
175、
175a、
176、
176a、
177、
178、
179、
180、
181、
182、
183、
184、
185、
186、
187、
188、
189、
190、
191、
192、
193、
194、
195、
196、
197、
198、
199、
200、
201、
202、
203、
204、
205、
206、
207、
208、
208a、
208b、
208c、
208d、
209、
209a、
209b、
209c、
209d、
210、
210a、
210b、
210c、及
210d、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 111.一種醫藥組成物，其包含如實施例1至110中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例 112.一種與如實施例1至110中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽非共價結合之BCL-X
L蛋白質。
實施例 113.一種三元複合物，其包含BCL-X
L蛋白質、如實施例1至110中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及CRBN蛋白質。
實施例 114.一種用於治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如實施例1至110中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如實施例111之醫藥組成物。
實施例 115.如實施例114之方法，其進一步包含投予額外療法或治療劑。
實施例 116.如實施例115之方法，其中該額外療法或治療劑係ALK抑制劑、BCL-2抑制劑、BCR-Abl抑制劑、BRaf抑制劑、CDK2抑制劑、CDK 4/6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK9抑制劑、EGFR抑制劑、抗EGFR抗體、ERK抑制劑、FGFR1抑制劑、FGFR2抑制劑、FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑、HER2抑制劑、JAK2抑制劑、KRas抑制劑、MEK抑制劑、MET抑制劑、PARP抑制劑、LSD1抑制劑、BET抑制劑、端粒酶抑制劑、TORC1/2抑制劑、TpoR促效劑、化學療法、放射療法、或其組合。
實施例 117.如實施例114至116中任一者之方法，其中該癌症係乳癌、結腸直腸癌、膽管癌、結腸直腸癌、胃腸道基質瘤、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、頭頸癌、血液癌、肺癌、皮膚癌、或其組合。
實施例 118.如實施例117之方法，其中該血液癌係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、骨髓纖維化、或其組合。
實施例 119.一種用於誘導哺乳動物細胞中之BCL-X
L蛋白質降解之方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量的如實施例1至110中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
實施例 120.如實施例119之方法，其中該接觸係在體內進行。
實施例 121.如實施例119之方法，其中該接觸係在體外進行。
實施例 122.如實施例119至121中任一者之方法，其中該哺乳動物細胞係哺乳動物癌細胞。
例示性 P03 實施例
實施例 1.一種式(
I)之化合物
式(
I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
a 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與
L之附接點；
L係–(
L
A )
n1 –，其中：
n1係4至10之整數，
一個
L
A 係
L
A4 ，
0至3個
L
A 係獨立地選擇的
L
A3 ，且
各剩餘
L
A 係獨立地選擇的
L
A1 ；
各
L
A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
L
A3 獨立地選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-N(
R
b )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
L
A4 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)C
3-12伸環烷基或4至15員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；及
(b)伸苯基或5至6員雜伸芳基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，
其中各
R
L4 獨立地選自由
R
a 及
R
b 組成之群；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H、
R
b 、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由
R
a 及
R
b 所組成之群組；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與
L之附接點；
各
R
a 獨立地選自由以下所組成之群組：
(a)鹵基；
(b)CN；
(c)-OH；
(d)側氧基；
(e)可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷氧基；
(f)-N
R
dR
e ；
(g)C(=O)C
1-6烷基；
(h)C(=O)OC
1-6烷基；
(i)C(=O)N(
R
f )
2；
(j)S(O)
0-2(C
1-6烷基)；
(k)S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；及
(l)C
1-6烷基、C
2-6烯基、或C
2-6炔基，其各自可選地經1至6個
R
c 取代；
各
R
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-(
L
b )
b-R
b1 及-
R
b1 ，其中：
各
b獨立地係1或2；
各
L
b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C
1-3烷基)-、-S(O)
0-2-、C(=O)、及C
1-3伸烷基；及
各
R
b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個
R
g 取代；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、側氧基、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| ( A1) | ( A2) |
實施例 2.如實施例1之化合物，其中該式(
I)之化合物係除
表 R1所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 3.如實施例1或2之化合物，其中
Z
1 係N。
實施例 4.如實施例1或2之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 5.如實施例1至4中任一者之化合物，其中
m2係1。
實施例 6.如實施例1至5中任一者之化合物，其中
環 A係(
A1)。
實施例 7.如實施例1至5中任一者之化合物，其中
環 A係(
A2)。
實施例 8.如實施例1至6中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 9.如實施例1至5或7中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 10.如實施例1至9中任一者之化合物，其中
R
2 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 11.如實施例1至10中任一者之化合物，其中
R
2 係CH
3。
實施例 12.如實施例1至10中任一者之化合物，其中
R
2 係CF
3。
實施例 13.如實施例1至9中任一者之化合物，其中
R
2 係-F。
實施例 14.如實施例1至6中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 15.如實施例1至6中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 16.如實施例1至6中任一者之化合物，其中
環 A係
。
實施例 17.如實施例1至5或7中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 18.如實施例1至5或7中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 19.如實施例1至5或7中任一者之化合物，其中
環 A係：
。
實施例 20.如實施例1至19中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數（例如5、6、7、或8）。
實施例 21.如實施例1至20中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-(
L
A3 )
0-1-(
L
A1 )
0-5-(
L
A4 )-(
L
A1 )
0-5-(
L
A3 )
0-2-
bb ，
其中
bb 表示與
環 C之附接點。
實施例 22.如實施例1至21中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L選自由以下所組成之群組：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-O-
bb ；
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-3-N(
R
d1 )-
bb ；及
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-(
L
A1 )
1-4-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
實施例 23.如實施例1至22中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-
L
A3 -(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-
L
A1 -C(=O)N(
R
d1 )-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d1 係H或C
1-3烷基。
實施例 24.如實施例1至23中任一者之化合物，其中
n1係5至9之整數；且
L係：
-O-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ；或
-N(
R
d2 )-(
L
A1 )
0-4-(
L
A4 )-CH
2-C(=O)N(H)-
bb ；
其中
bb 表示與
環 C之附接點；且
R
d2 係H或C
1-3烷基。
實施例 25.如實施例1至24中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
實施例 26.如實施例1至25中任一者之化合物，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 27.如實施例1至24中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 28.如實施例1至24或27中任一者之化合物，其中
L
A4 係
或
，其中
R
L4 係可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 29.如實施例1至24或27中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）。
實施例 30.如實施例1至24中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 31.如實施例1至24或30中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 32.如實施例1至24或30至31中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 33.如實施例1至24或30至32中任一者之化合物，其中
L
A4 係
。
實施例 34.如實施例1至24或30中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之橋接或稠合雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 35.如實施例1至24、30、或34中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 36.如實施例1至35中任一者之化合物，其中各
L
A1 係CH
2。
實施例 37.如實施例1至35中任一者之化合物，其中一個
L
A1 係CH
R
L 或C(
R
L )
2，其中各
R
L 獨立地係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1 係CH
2。
實施例 38.如實施例1至37中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 39.如實施例1至38中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 40.如實施例1至38中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 41.如實施例1至38中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 42.如實施例1至41中任一者之化合物，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 43.如實施例1至42中任一者之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 44.如實施例1至38或40至43中任一者之化合物，其中各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 45.如實施例1至38或40至44中任一者之化合物，其中各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、OMe、CH
3、CHF
2、CH
2F、及CF
3。
實施例 46.如實施例1至38或40至44中任一者之化合物，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
實施例 47.如實施例1至37中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）。
實施例 48.如實施例1至37中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基）；及
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 49.如實施例48之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如甲氧基）。
實施例 50.如實施例1或21之化合物，其中該化合物係式(
I-1)或(
I-2)之化合物：
式(
I-1)
式(
I-2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
m2係0或1；
各
L
A3a 及
L
A3b 係獨立地選擇的
L
A3 ；
a3a係0或1；
a3b係0、1、或2；
各
L
A1a 及
L
A1b 係獨立地選擇的
L
A1 ；
a1a及
a1b獨立地係0至4之整數；
前提是：
a3a+
a1a+
a1b+
a3b係4至8；及
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
實施例 51.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）；及
(
4)
a3a係1，且
L
A3a 係-N(H)-或-N(C
1-3烷基)-。
實施例 52.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3；及
(
5)
a3a係1，且
L
A3a 係-N(H)-或-N(C
1-3烷基)-。
實施例 53.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-a1)或(
I-a2)之化合物：
式(
I-a1)
式(
I-a2)
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 54.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-b1)、(
I-b2)、(
I-b3)、或(
I-b4)之化合物：
式(
I-b1)
式(
I-b2)
式(
I-b3)
式(
I-b4)
或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 55.如實施例54之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 56.如實施例54之化合物，其中該化合物係式(
I-b2)、(
I-b3)、或(
I-b4)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 57.如實施例54之化合物，其中該化合物係式(
I-b1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0或1。
實施例 58.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-c1)或(
I-c2)之化合物：
式(
I-c1)
式(
I-c2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
實施例 59.如實施例58之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 60.如實施例58之化合物，其中
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0、1、或2。
實施例 61.如實施例58之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基（例如OMe）。
實施例 62.如實施例50之化合物，其中該化合物係式(
I-d1)或(
I-d2)之化合物：
式(
I-d1)
式(
I-d2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 63.如實施例62之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 64.如實施例62之化合物，其中該化合物係式(
I-d1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
實施例 65.如實施例62之化合物，其中該化合物係式(
I-d2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 66.如實施例50至65中任一者之化合物，其中
a1b係1；且
L
A1b 係-CH
2-。
實施例 67.如實施例50至66中任一者之化合物，其中
a3a係1；
L
A3a 係-O-；
a3b係2；且–(
L
A3b )
a3b -係以氮原子附接至
環 C之-C(=O)NH-。
實施例 68.如實施例50至66中任一者之化合物，其中
a3a係1；
L
A3a 係-N(
R
d2 )-，其中
R
d2 係-H或C
1-3烷基；
a3b係2；且–(
L
A3b )
a3b -係以氮原子附接至
環 C之-C(=O)NH-。
實施例 69.如實施例50或66至67中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-e1)或(
I-e2)之化合物：
式(
I-e1)
式(
I-e2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 70.如實施例69之化合物，其中該化合物係式(
I-e1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
3)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；及
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 71.如實施例69之化合物，其中該化合物係式(
I-e2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
4)中一或多者適用：
(
1)
Z
1 係N；
(
2)
環 C係
或
；
(
3)
c1係1或2，其中至少一個
R
Yb 係C
1-3烷氧基；及
(
4)
m2係1；且
R
2 係CF
3。
實施例 72.如實施例50、66、或68中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-e3)或(
I-e4)之化合物：
式(
I-e3)
式(
I-e4)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；
R
2 係CH
3、CF
3、或-F；及
R
d2 係H或C
1-3烷基（例如H或甲基）。
實施例 73.如實施例50、53、或66至67中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-f1)或(
I-f2)之化合物：
式(
I-f1)
式(
I-f2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 74.如實施例50、54、或66至67中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-g1)、(
I-g2)、(
I-g3)、或(
I-g4)之化合物：
式(
I-g1)
式(
I-g2)
式(
I-g3)
式(
I-g4)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數。
實施例 75.如實施例74之化合物，其中該化合物係式(
I-g1)之化合物；且該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R126或
R313、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 76.如實施例74之化合物，其中該化合物係式(
I-g2)、(
I-g3)、或(
I-g4)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 77.如實施例74之化合物，其中該化合物係式(
I-g1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
c1係1或2；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0或1。
實施例 78.如實施例50、58、或66至67中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-h1)或(
I-h2)之化合物：
式(
I-h1)
式(
I-h2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
m2係0或1；
R
2 係CH
3或CF
3；及
R
Yb 係F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基。
實施例 79.如實施例78之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R302或
R356、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 80.如實施例78之化合物，其中
R
Yb 係F；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之雙環7至12員含氮伸雜環基；
(
3)
L
A4 係經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基；
(
4) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組；及
(
5)
a1a係0、1、或2。
實施例 81.如實施例78之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 82.如實施例78或80之化合物，其中
R
Yb 係OMe。
實施例 83.如實施例50、62、或66至67中任一者之化合物，其中該化合物係式(
I-i1)、(
I-i2)、或(
I-i3)之化合物：
式(
I-i1)
式(
I-i2)
式(
I-i3)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
a1a係0至4之整數；
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
m2係0或1；及
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 84.如實施例83之化合物，其中該化合物係如
表 R1所示之除
化合物編號 R156或
R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
實施例 85.如實施例83之化合物，其中該化合物係式(
I-i1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且(
1)至(
5)中一或多者適用：
(
1)
m2係1，且
R
2 係CF
3；
(
2)
a1a係0；
(
3)
a1a係2或3；
(
4)
c1係1或2；及
(
5) 至少一個
L
A1a 選自由CH
R
L 及C(
R
L )
2所組成之群組。
實施例 86.如實施例83之化合物，其中該化合物係式(
I-i2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 87.如實施例50至86中任一者之化合物，其中
a1a係0或1。
實施例 88.如實施例50至86中任一者之化合物，其中
a1a係2、3、或4（例如2或3）。
實施例 89.如實施例50至88中任一者之化合物，其中各
L
A1a 係CH
2。
實施例 90.如實施例50至88中任一者之化合物，其中一個
L
A1a 係CH
R
L ，其中
R
L 係-F或可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且各剩餘
L
A1a 係CH
2。
實施例 91.如實施例50至61、66至82、或87至90中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 92.如實施例50至61、66至82、或87至91中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 93.如實施例50至61、66至82、或87至91中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
R
L4 係-F或-OH（例如-OH）；且
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 94.如實施例50至61、66至82、或87至91中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
R
L4 係可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；且
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 95.如實施例50至61、66至82、或87至90中任一者之化合物，其中
L
A4 係可選地經1至3個
R
L4 取代之螺環雙環7至12員含氮伸雜環基，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 96.如實施例50至61、66至82、87至90、或95中任一者之化合物，其中
L
A4 選自由以下所組成之群組：
、
、及
，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基，且其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 97.如實施例50至61、66至82、87至90、或95至96中任一者之化合物，其中
L
A4 係
，其中
cc 表示與–(
L
A1a )
a1a -之附接點。
實施例 98.如實施例50至53、58至73、或78至97中任一者之化合物，其中
m2係1；且
R
2 係CF
3。
實施例 99.如實施例50至53、58至73、或78至98中任一者之化合物，其中該
部份係
；及
該
部份係
。
實施例 100.如實施例50至53、58至73、或78至97中任一者之化合物，其中
m2係1；且
R
2 係CH
3。
實施例 101.如實施例50至53、58至73、78至97、或100中任一者之化合物，其中該
部份係
；及
該
部份係
。
實施例 102.如實施例50至52、54至72、或74至101中任一者之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 103.如實施例50至52、54至72、或74至101中任一者之化合物，其中
Z
1 係N。
實施例 104.如實施例50至103中任一者之化合物，其中各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；或
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、OMe、CH
3、CHF
2、CH
2F、及CF
3。
實施例 105.如實施例50至57、62至68、或87至103中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；且
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點（例如
R
Ya 係甲基）。
實施例 106.如實施例69至77或87至103中任一者之化合物，其中該
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基（例如
R
Ya 係甲基）。
實施例 107.如實施例50至57、62至68、或87至103中任一者之化合物，其中
環 C係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基；及
yy 表示與–(
L
A3b )
a3b -之附接點。
實施例 108.如實施例69至77或83至103中任一者之化合物，其中該
部份係
，其中
R
Ya 係可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；及
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 109.如實施例107或108之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 110.如實施例107至109中任一者之化合物，其中
R
Yb 係C
1-3烷氧基。
實施例 111.如實施例107至109中任一者之化合物，其中
R
Yb 選自由以下所組成之群組：-F、CH
3、及OMe。
實施例 112.如實施例107至111中任一者之化合物，其中
R
Yb 係OMe。
實施例 113.如實施例1至112中任一者之化合物，其中
R
1 係C(O)OH。
實施例 114.如實施例1至113中任一者之化合物，其中該化合物選自由以下所組成之群組：
表 C1所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 115.一種式(
II)之化合物
式(
II)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 選自由以下所組成之群組：N及CH；
R
1 選自由以下所組成之群組：
(a)C(O)OH；
(b)C(O)OC
1-6烷基，其中該C
1-6烷基可選地經1至3個
R
c 取代；及
(c)C(O)-(C
0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個
R
g 取代；
環 A選自由以下所組成之群組：(
A1)及(
A2)：
其中：
m2係0、1、或2，
各
R
2 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、C
1-3烷氧基、C
1-3鹵烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基，且
aa 表示與–(
L
A3a )
a3a -之附接點；
L
A3a 選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-、-O-、-S(O)
0-2-、及C(=O)；
a3a係0或1；
各
L
A1a 、
L
A1b 、及
L
A1c 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)
-(C
3-5環烷基)、-(C
0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個
R
c 取代之C
1-6烷基；
a1a、
a1b、及
a1c各自獨立地係0、1、或2；
L
A4a 及
L
A4b 獨立地選自由以下所組成之群組：C
3-8伸環烷基及4至12員伸雜環基，其各自可選地經1至3個
R
L4 取代；
其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
R
d1 係-H或C
1-3烷基；
環 C選自由以下所組成之群組：
、
、
、及
，其中：
R
Ya 選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-6烷基；
各
R
Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：F、C
1-3烷氧基、或可選地經1至3個
R
c 取代之C
1-3烷基；
c1係0、1、或2；及
yy 表示與–N(
R
d1 )-之附接點；
各
R
c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C
1-6烷氧基、-C
1-6鹵烷氧基、-N
R
dR
e 、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
0-2(C
1-6烷基)、及S(O)
0-2(C
1-6鹵烷基)；
各
R
d 及
R
e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C
1-6烷基、C(=O)C
1-6鹵烷基、C(=O)OC
1-6烷基、C(=O)OC
1-6鹵烷基、C(=O)N(
R
f )
2、S(O)
1-2(C
1-6烷基)、S(O)
1-2(C
1-6鹵烷基)、S(O)
1-2N(
R
f )
2、及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個
R
h 取代之C
1-6烷基；
各
R
g 獨立地選自由以下所組成之群組：
R
h 、C
1-3烷基、及C
1-3鹵烷基；及
各
R
h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-C
1-6鹵烷氧基、-(C
0-3伸烷基)-NH
2、-(C
0-3伸烷基)-N(H)(C
1-3烷基)、及–(C
0-3伸烷基)-N(C
1-3烷基)
2。
| ( A1) | ( A2) |
實施例 116.如實施例115之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 117.如實施例115或116之化合物，其中
環 A係
或
。
實施例 118.如實施例115或117之化合物，其中
環 A係
或
。
實施例 119.如實施例115至118中任一者之化合物，其中
a3a係1。
實施例 120.如實施例115至119中任一者之化合物，其中
L
A3a 係-O-。
實施例 121.如實施例115至120中任一者之化合物，其中
a1a係1。
實施例 122.如實施例115至121中任一者之化合物，其中
L
A1a 係-CH
2-。
實施例 123.如實施例115至122中任一者之化合物，其中
a1c係0或1。
實施例 124.如實施例115至123中任一者之化合物，其中
L
A1c 係-CH
2-。
實施例 125.如實施例115至124中任一者之化合物，其中
a1b係1。
實施例 126.如實施例115至125中任一者之化合物，其中
L
A1b 係-CH
2-。
實施例 127.如實施例115至126中任一者之化合物，其中
R
d1 係-H。
實施例 128.如實施例115至127中任一者之化合物，其中
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之5至12員含氮伸雜環基。
實施例 129.如實施例115至129中任一者之化合物，其中
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基。
實施例 130.如實施例115至131中任一者之化合物，其中
L
A4a 係可選地經1至2個
R
L4 取代之C
3-6伸環烷基。
實施例 131.如實施例115至130中任一者之化合物，其中各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 132.如實施例115至127中任一者之化合物，其中
L
A4b 係
，其中
bb 表示與–(
L
A1b )
a1b -之附接點。
實施例 133.如實施例115至127或132中任一者之化合物，其中
L
A4a 係
。
實施例 134.如實施例115至133中任一者之化合物，其中
環 C係
。
實施例 135.如實施例115至134中任一者之化合物，其中
c1係0。
實施例 136.如實施例115至135中任一者之化合物，其中
R
Ya 係可選地經1至3個-F取代之C
1-6烷基。
實施例 137.如實施例115至136中任一者之化合物，其中
R
Ya 係甲基。
實施例 138.如實施例115至137中任一者之化合物，其中
R
1 係C(O)OH。
實施例 139.如實施例115之化合物，其中該化合物係式(
II-a1)或(
II-a2)之化合物：
式(
II-a1)
式(
II-a2)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
Z
1 係CH或N；
L
A3a 選自由以下所組成之群組：-N(
R
d )-及-O-；
各
L
A1a 及
L
A1c 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH
2-、-CH
R
L -、及-C(
R
L )
2-，其中：
各
R
L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基及可選地經1至3個-F取代之C
1-3烷基；
a1a及
a1c各自獨立地係0、1、或2；
L
A4a 係可選地經1至2個
R
L4 取代之C
3-6伸環烷基；
L
A4b 係可選地經1至3個
R
L4 取代之單環5至6員含氮伸雜環基；及
各
R
L4 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、CN、OH、C
1-3烷氧基、及可選地經1至3個F取代之C
1-3烷基。
實施例 140.如實施例139之化合物，其中
a1a係1；且
L
A1a 係-CH
2-。
實施例 141.如實施例139或140之化合物，其中
a1c係0或1。
實施例 142.如實施例139至141中任一者之化合物，其中
L
A1c 係-CH
2-。
實施例 143.如實施例139至142中任一者之化合物，其中
L
A4a 係
；且
L
A4b 係
，其中
bb 表示與
之附接點。
實施例 144.如實施例139至143中任一者之化合物，其中
c1係0；且
R
Ya 係C
1-3烷基（例如甲基）。
實施例 145.如實施例139至144中任一者之化合物，其中
m2係1；且
R
2 係CH
3或CF
3。
實施例 146.如實施例139至145中任一者之化合物，其中
Z
1 係CH。
實施例 147.如實施例139至146中任一者之化合物，其中
R
1 係C(O)OH。
實施例 148.如實施例115至147中任一者之化合物，其中該化合物選自由以下所組成之群組：
表 C2所示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 149.一種醫藥組成物，其包含如實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
實施例 150.一種與如實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽非共價結合之BCL-X
L蛋白質。
實施例 151.一種三元複合物，其包含BCL-X
L蛋白質、如實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及CRBN蛋白質。
實施例 152.一種用於治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如實施例149之醫藥組成物。
實施例 153.如實施例152之方法，其進一步包含投予額外療法或治療劑。
實施例 154.如實施例153之方法，其中該額外療法或治療劑係ALK抑制劑、BCL-2抑制劑、BCR-Abl抑制劑、BRaf抑制劑、CDK2抑制劑、CDK 4/6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK9抑制劑、EGFR抑制劑、抗EGFR抗體、ERK抑制劑、FGFR1抑制劑、FGFR2抑制劑、FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑、HER2抑制劑、JAK2抑制劑、KRas抑制劑、MEK抑制劑、MET抑制劑、PARP抑制劑、LSD1抑制劑、BET抑制劑、端粒酶抑制劑、TORC1/2抑制劑、L-天冬醯胺酶、化學療法、放射療法、或其組合。
實施例 155.如實施例152至154中任一者之方法，其中該癌症係乳癌、結腸直腸癌、膽管癌、結腸直腸癌、胃腸道基質瘤、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、頭頸癌、血液癌、肺癌、皮膚癌、或其組合。
實施例 156.如實施例155之方法，其中該血液癌係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、骨髓纖維化、或其組合。
實施例 157.如實施例155之方法，其中該癌症係肺癌。
實施例 158.如實施例157之方法，其中該肺癌係小細胞肺癌(SCLC)。
實施例 159.如實施例158之方法，其包含投予額外療法或治療劑。
實施例 160.如實施例159之方法，其中該額外療法或治療劑係BCL-2抑制劑。
實施例 161.如實施例160之方法，其中該BCL-2抑制劑選自由利賽圖克拉、納維托克、奧巴克拉、維奈托克、奧利默森（例如奧利默森鈉）、貝蘭諾森、AZD-0466、BGB-11417、UBX-1325（或其磷酸鹽前藥）、UBX-1967（或其磷酸鹽前藥）、ZN-d5、或其組合所組成之群組。
實施例 162.如實施例161之方法，其中該BCL-2抑制劑係維奈托克。
實施例 163.一種用於誘導哺乳動物細胞中之BCL-X
L蛋白質降解之方法，該方法包含使該哺乳動物細胞與有效量的如實施例1至148中任一者之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
實施例 164.如實施例163之方法，其中該接觸係在體內進行。
實施例 165.如實施例163之方法，其中該接觸係在體外進行。
實施例 166.如實施例163至165中任一者之方法，其中該哺乳動物細胞係哺乳動物癌細胞。
Claims (32)
- 一種式( I-i1)、( I-i2)、或( I-i3)之化合物： 式( I-i1) 式( I-i2) 式( I-i3) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Z 1 選自由以下所組成之群組：N及CH； R 1 選自由以下所組成之群組： (a) -C(O)OH； (b) -C(O)OC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基可選地經1至3個 R c 取代；及 (c)-C(O)-(C 0-3伸烷基)-苯基，其中該苯基可選地經1至3個 R a 取代； R 2 係CH 3或CF 3； m2係0或1； 各 L A1 獨立地選自由以下所組成之群組：-CH 2-、-CH R L -、及-C( R L ) 2-，其中： 各 R L 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、-CN、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基) -(C 3-5環烷基)、-(C 0-3伸烷基)-(4至6員雜環基)、及可選地經1至6個 R c 取代之C 1-6烷基； a1a係0至4之整數； L A4 係 ，其中 cc 表示與–( L A1a ) a1a -之附接點； R Ya 選自由以下所組成之群組：H、 R b 、及可選地經1至3個 R c 取代之C 1-6烷基； 各 R Yb 獨立地選自由 R a 及 R b 所組成之群組； c1係0、1、或2； 各 R a 獨立地選自由以下所組成之群組： (a)鹵基； (b)CN； (c)-OH； (d)側氧基； (e)可選地經1至6個 R c 取代之C 1-6烷氧基； (f)-N R dR e ； (g)C(=O)C 1-6烷基； (h)C(=O)OC 1-6烷基； (i)C(=O)N( R f ) 2； (j)S(O) 0-2(C 1-6烷基)； (k)S(O) 0-2( 1-6C 1-6鹵烷基)；及 (l)C 1-6烷基、C 2-6烯基、或C 2-6炔基，其各自可選地經1至6個 R c 取代； 各 R b 獨立地選自由以下所組成之群組：-( L b ) b-R b1 及- R b1 ，其中： 各 b獨立地係1或2； 各 L b 獨立地選自由以下所組成之群組：-O-、-N(H)-、-N(C 1-3烷基)-、-S(O) 0-2-、C(=O)、及C 1-3伸烷基；及 各 R b1 獨立地選自由以下所組成之群組：C 3-6環烷基及4至8員雜環基，其各自可選地經1至3個 R g 取代； 各 R c 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-C 1-6烷氧基、-C 1-6鹵烷氧基、-N R dR e 、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 0-2(C 1-6烷基)、及S(O) 0-2(C 1-6鹵烷基)； 各 R d 及 R e 獨立地選自由以下所組成之群組：H、C(=O)C 1-6烷基、C(=O)C 1-6鹵烷基、C(=O)OC 1-6烷基、C(=O)OC 1-6鹵烷基、C(=O)N( R f ) 2、S(O) 1-2(C 1-6烷基)、S(O) 1-2(C 1-6鹵烷基)、S(O) 1-2N( R f ) 2、及可選地經1至3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R f 獨立地選自由以下所組成之群組：H及可選地經1至3個 R h 取代之C 1-6烷基； 各 R g 獨立地選自由以下所組成之群組： R h 、側氧基、C 1-3烷基、及C 1-3鹵烷基；及 各 R h 獨立地選自由以下所組成之群組：鹵基、CN、-OH、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-C 1-6鹵烷氧基、-(C 0-3伸烷基)-NH 2、-(C 0-3伸烷基)-N(H)(C 1-3烷基)、及–(C 0-3伸烷基)-N(C 1-3烷基) 2。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係如 表 R1所示之除 化合物編號 R156或 R226、或其醫藥上可接受之鹽以外者。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係式( I-i1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽；且( 1)至( 5)中一或多者適用： ( 1) m2係1，且 R 2 係CF 3； ( 2) a1a係0； ( 3) a1a係2或3； ( 4) c1係1或2；及 ( 5) 至少一個 L A1a 選自由CH R L 及C( R L ) 2所組成之群組。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物係式( I-i1)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係式( I-i2)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係式( I-i3)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 a1a係0或1。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 a1a係2、3、或4（例如2或3）。
- 如請求項1至8中任一項之化合物，其中各 L A1a 係-CH 2。
- 如請求項1至8中任一項之化合物，其中一個 L A1a 係-CH R L ，其中 R L 係-F或可選地經1至3個F取代之C 1-3烷基；且各剩餘 L A1a 係-CH 2。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其中 m2係1；且 R 2 係-CF 3。
- 如請求項1至11中任一項之化合物，其中該 部份係 ；及 該 部份係 。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其中 m2係1；且 R 2 係-CH 3。
- 如請求項1至10或13中任一項之化合物，其中該 部份係 ；及 該 部份係 。
- 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 Z 1 係CH。
- 如請求項1至14中任一項之化合物，其中 Z 1 係N。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各 R Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、C 1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C 1-3烷基；或 R Yb 獨立地選自由以下所組成之群組：-F、-OMe、-CH 3、-CHF 2、-CH 2F、及-CF 3。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中該 部份係 ，其中 R Ya 係可選地經1至3個 R c 取代之C 1-3烷基（例如 R Ya 係甲基）。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中該 部份係 ，其中 R Ya 係可選地經1至3個 R c 取代之C 1-3烷基；及 R Yb 選自由以下所組成之群組：-F、C 1-3烷氧基、及可選地經1至3個-F取代之C 1-3烷基。
- 如請求項18或19之化合物，其中 R Ya 係甲基。
- 如請求項18至20中任一項之化合物，其中 R Yb 係C 1-3烷氧基。
- 如請求項18至20中任一項之化合物，其中 R Yb 選自由以下所組成之群組：-F、-CH 3、及-OMe。
- 如請求項18至22中任一項之化合物，其中 R Yb 係OMe。
- 如請求項1至23中任一項之化合物，其中 R 1 係C(O)OH。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中該化合物選自由以下所組成之群組：如表C1所示之化合物編號112、113、114、115、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、131、132、134、135、136、137、139、143、144、147、148、154、155、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、181、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、202、203、204、205、206、207、213、及214、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種用於治療有需要之對象之癌症的方法，該方法包含向該對象投予治療有效量的如請求項1至25中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項26之醫藥組成物。
- 如請求項27之方法，其進一步包含投予額外療法或治療劑。
- 如請求項28之方法，其中該額外療法或治療劑係ALK抑制劑、BCL-2抑制劑、BCR-Abl抑制劑、BRaf抑制劑、CDK2抑制劑、CDK 4/6抑制劑、CDK7抑制劑、CDK9抑制劑、EGFR抑制劑、抗EGFR抗體、ERK抑制劑、FGFR1抑制劑、FGFR2抑制劑、FGFR3抑制劑、FGFR4抑制劑、HER2抑制劑、JAK2抑制劑、KRas抑制劑、MEK抑制劑、MET抑制劑、PARP抑制劑、LSD1抑制劑、BET抑制劑、端粒酶抑制劑、TORC1/2抑制劑、L-天冬醯胺酶、化學療法、放射療法、或其組合。
- 如請求項27至29中任一項之方法，其中該癌症係乳癌、結腸直腸癌、膽管癌、結腸直腸癌、胃腸道基質瘤、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、頭頸癌、血液癌、肺癌、皮膚癌、或其組合。
- 如請求項30之方法，其中該血液癌係急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓樣白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、原發性血小板血症、真性紅血球增多症、骨髓纖維化、或其組合。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係肺癌。
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