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TW201910325A - 吲哚衍生物及其用途 - Google Patents

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TW201910325A
TW201910325A TW107126000A TW107126000A TW201910325A TW 201910325 A TW201910325 A TW 201910325A TW 107126000 A TW107126000 A TW 107126000A TW 107126000 A TW107126000 A TW 107126000A TW 201910325 A TW201910325 A TW 201910325A
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TW
Taiwan
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carboxamide
indol
pyrazole
benzyl
Prior art date
Application number
TW107126000A
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English (en)
Inventor
約翰 萊恩 克立根
納塔立 戴爾斯
喬治 史考特 翠亞
丹尼爾 帕拉西歐斯
保羅 哥密斯奇
Original Assignee
瑞士商諾華公司
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：

Description

吲哚衍生物及其用途
本發明提供吲哚化合物及其作為生長因子路徑活化劑之用途。
生長因子為信號傳導分子，其結合其可起始信號傳導級聯之同源細胞表面受體，該等級聯刺激多種細胞過程，包括生長、代謝、存活、遷移及分化。一種關鍵的生長因子信號傳導路徑為PI3K (磷酸肌醇3激酶)/Akt/mTOR (雷帕黴素(Rapamycin)之機理目標)路徑。Akt (亦稱為蛋白質激酶B，PKB)為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其藉由磷酸化多個細胞目標來介導生長因子信號傳導(Manning BD, Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007年6月29日;129(7):1261-74)。
生長因子信號傳導受損可引起各種疾病病狀，包括骨胳肌肉損失、聽覺喪失、許多器官系統退化及傷口癒合延緩(Rüegg MA, Glass DJ. Molecular mechanisms and treatment options for muscle wasting diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:373-95；Yamamoto N, Nakagawa T, Ito J. Application of insulin-like growth factor-1 in the treatment of inner ear disorders. Front Pharmacol. 2014年9月10日;5:208；Böhm F, Köhler UA, Speicher T, Werner S. Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines. EMBO Mol Med. 2010年8月;2(8):294-305；Sádaba MC, Martín-Estal I, Puche JE, Castilla-Cortázar I. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) therapy: Mitochondrial dysfunction and diseases. Biochim Biophys Acta. 2016年7月;1862(7):1267-78；Bach LA, Hale LJ. Insulin-like growth factors and kidney disease. Am J Kidney Dis. 2015年2月;65(2):327-36；Mitchell AC, Briquez PS, Hubbell JA, Cochran JR. Engineering growth factors for regenerative medicine applications. Acta Biomater. 2016年1月;30:1-12)。隨著糖尿病發病率顯著上升，與年齡及糖尿病相關之不可恢復的慢性創傷如今在全世界成為重要的健康問題(Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: normal and chronic wounds: biology, causes, and approaches to care. Adv Skin Wound Care. 2012年7月;25(7):304-14)。損傷通常誘導生長因子受體之表現，且生長因子涉及傷口癒合過程之所有階段：凝血、發炎、形成肉芽組織及重塑或疤痕形成(Demidova-Rice TN, Hamblin MR, Herman IM. Acute and impaired wound healing: pathophysiology and current methods for drug delivery, part 2: role of growth factors in normal and pathological wound healing: therapeutic potential and methods of delivery. Adv Skin Wound Care. 2012年8月;25(8):349-70；Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future. Adv Skin Wound Care. 2004年1月-2月;17(1):24-35)。慢性傷口(血管潰瘍、糖尿病性潰瘍及褥瘡)由生長因子受體之密度降低及對生長因子之促有絲分裂反應減小表徵(Demidova-Rice TN等人, 見上文, Adv Skin Wound Care. 2012年8月;25(8):349-70；Goldman R., 見上文, Adv Skin Wound Care. 2004年1月-2月;17(1):24-35)。
用於治療慢性傷口之當前範例涉及清創術(手術或用清創劑)、控制感染及炎症(用抗生素及消炎劑)、校正水分不平衡(用傷口塗劑)及促進上皮再形成/粒化組織形成(用生長因子)(Demidova-Rice TN等人, 見上文, Adv Skin Wound Care. 2012年7月;25(7):304-14)。IGF-1/胰島素在臨床前及臨床情形中皆充分驗證可實現傷口癒合，且經活化之PI3K/Akt/mTOR信號傳導軸之小鼠模型展示加速傷口閉合(Mori R, Tanaka K, de Kerckhove M, Okamoto M, Kashiyama K, Tanaka K, Kim S, Kawata T, Komatsu T, Park S, Ikematsu K, Hirano A, Martin P, Shimokawa I. Reduced FOXO1 expression accelerates skin wound healing and attenuates scarring. Am J Pathol. 2014年9月;184(9):2465-79；Lima MH, Caricilli AM, de Abreu LL, Araújo EP, Pelegrinelli FF, Thirone AC, Tsukumo DM, Pessoa AF, dos Santos MF, de Moraes MA, Carvalheira JB, Velloso LA, Saad MJ. Topical insulin accelerates wound healing in diabetes by enhancing the AKT and ERK pathways: a double-blind placebo-controlled clinical trial. PLoS One. 2012;7(5):e3697；Harding K, Aldons P, Edwards H, Stacey M, Finlayson K, Gibb M, Jenkins L, Shooter G, Lonkhuyzen DV, Lynam E, Heinrichs EL, Upton Z. Effectiveness of an acellular synthetic matrix in the treatment of hard-to-heal leg ulcers. Int Wound J. 2014年4月;11(2):129-37；Balaji S, LeSaint M, Bhattacharya SS, Moles C, Dhamija Y, Kidd M, Le LD, King A, Shaaban A, Crombleholme TM, Bollyky P, Keswani SG. Adenoviral-mediated gene transfer of insulin-like growth factor 1 enhances wound healing and induces angiogenesis. J Surg Res. 2014年7月;190(1):367-77; Squarize CH, Castilho RM, Bugge TH, Gutkind JS. Accelerated wound healing by mTOR activation in genetically defined mouse models. PLoS One. 2010年5月13日;5(5):e10643)。
唯一獲FDA批准之用於慢性傷口之治療為貝卡普明(Becaplermin)(Regranex)，其含有重組型PDGF且具有有限功效(Eaglstein WH, Kirsner RS, Robson MC. Food and Drug Administration (FDA) drug approval end points for chronic cutaneous ulcer studies. Wound Repair Regen. 2012年11月-12月;20(6):793-6)。重組型PDGF作為用於慢性傷口之治療具有若干缺陷，包括其在富含蛋白酶之敵對傷口微環境中之短半衰期及遞送機制不足。仍需要可繞過生長因子受體(其在慢性傷口中下調)、具有增加之穩定性且不造成免疫原性風險之生長因子路徑活化劑。
本發明提供化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物及其組合。化合物可或可能活化生長因子路徑，包括PI3K/Akt/mTOR路徑。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如以治療有效量)及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如以治療有效量)及一或多種其他治療劑。
在另一態樣中，本發明提供為有此需要之受試者活化生長因子路徑之方法，其包含向受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽覺喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之方法，其包含向受試者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
此外，本文中所描述之化合物或方法可以用於研究(例如研究生長因子信號傳導路徑)及其他非治療目的。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。除非上下文清楚地另外指示，否則在說明書及申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。儘管類似或等效於本文中所描述之方法及材料的方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料描述於下文中。本文中提及之所有公開案、專利申請案、專利案及其他參考文獻以引用方式併入以用於所有目的。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。在有衝突之情況下，本說明書(包括定義)將占主導。此外，材料、方法及實例僅為說明性且不意欲為限制性。在本文所揭示之化合物之化學結構與名稱之間有衝突之情況下，以化學結構為主。
本文中所揭示之化合物、組合物及方法之其他特徵及優點將由以下詳細說明及申請專利範圍顯而易見。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中： L係不存在、-C1-4 烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH； X為CH或N； R1 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或3-6員環烷基； R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5至10員雜芳基)； R3 為H、鹵基、-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基取代之5-7員雜環基；及n 為0或1。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中： L係不存在、O、S、NHCO或CONH； X為CH或N； R1 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或3-6員環烷基； R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(6或10員芳基)或視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)； R3 為H、鹵基、-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基；及n 為0或1。
在該等化學式中，穿過環且結合於取代基(例如R基團)之直線意謂在原子價允許的情況下，取代基可結合於任何環原子而非氫。舉例而言，除經由亞甲基結合於分子之其餘部分之碳原子以外，式(I)中之R3 基團可結合於由直線穿過之苯環之任何碳原子。當直線穿過稠合雙環系統之一個環時，應理解，在原子價允許之情況下，取代基可結合於任一個環中之任何環原子而非氫。
如本文所使用，術語「本文中所揭示之化合物」係指式(I)及其子式之化合物。術語「化合物」及「醫藥學上可接受之鹽」包括呈任何形式之指定化合物及醫藥學上可接受之鹽，包括其任何固體形式(包括其任何多晶形式)、其任何溶劑合物或水合物形式及其任何溶液。
如本文所使用，術語「C1-4 烷基」係指直鏈或分支鏈烴鏈基團，其僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至四個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。C1-4 烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基(異丙基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之烷基之類似術語(例如「C1-6 烷基」)係指具有指定數目之碳原子之類似烷基。
如本文所使用，術語「-C1-4 烷基-」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈，其僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至四個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。-C1-4 烷基-之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、1-甲基伸乙基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之基團之類似術語(例如「-C1-6 烷基-」)係指具有指定數目之碳原子之類似基團。
如本文所使用，術語「C1-4 鹵烷基」係指C1-4 烷基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子由鹵基置換。C1-4 鹵烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之鹵基烷基之類似術語(例如「C1-6 鹵烷基」)係指具有指定數目之碳原子之類似鹵基烷基。
如本文所使用，術語「-C1-4 烷基-NR5 R6 」係指C1-4 烷基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子(例如一個氫原子)由NR5 R6 基團置換。指代具有不同數目之碳原子之烷基-NR5 R6 基團之類似術語(例如「-C1-6 烷基-NR5 R6 」)係指具有指定數目之碳原子之類似烷基-NR5 R6 基團。
如本文所使用，術語「鹵基」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所使用，術語「C1-4 烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為C1-4 烷基。C1-4 烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之烷氧基之類似術語(例如「C1-6 烷氧基」)係指具有指定數目之碳原子之類似烷氧基。
如本文所使用，術語「C1-4 烷氧基-C1-4 烷基」係指C1-4 烷基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子(例如一個氫原子)各自獨立地由C1-4 烷氧基置換。指代具有不同數目之碳原子之烷氧基-烷基之類似術語(例如「C1-6 烷氧基-C1-6 烷基」)係指具有指定數目之碳原子之類似烷氧基-烷基。
如本文所使用，術語「C1-4 鹵烷氧基」係指C1-4 烷氧基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子各自獨立地由鹵基置換。C1-4 鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之鹵烷氧基之類似術語(例如「C1-6 鹵烷氧基」)係指具有指定數目之碳原子之類似鹵烷氧基。
如本文所使用，術語「C1-4 羥基烷基」係指C1-4 烷基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子(例如一個氫原子)各自由OH置換。C1-4 羥基烷基之實例包括(但不限於)羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之羥基烷基之類似術語(例如「C1-6 羥基烷基」)係指具有指定數目之碳原子之類似羥基烷基。
如本文所使用，術語「C2-4 炔基」係指直鏈或分支鏈烴鏈基團，其僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個參鍵、具有二至四個碳原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。C2-4 炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基及其類似基團。指代具有不同數目之碳原子之炔基之類似術語(例如「C2-6 炔基」)係指具有指定數目之碳原子之類似炔基。
如本文所使用，術語「環烷基」係指穩定、非芳族、單環或雙環(稠合、橋聯或螺環)飽和烴基，其僅由碳原子及氫原子組成、具有指定數目之碳環原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。
如本文所使用，術語「-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)」係指C1-4 烷基，其中C1-4 烷基之一或多個氫原子(例如一個氫原子)各自獨立地由3-6員環烷基置換。指代具有不同數目之碳原子之烷基-環烷基之類似術語(例如「-C1-6 烷基-(3-8員環烷基」)係指具有指定數目之碳原子之類似烷基-環烷基。
如本文所使用，術語「雜環基」係指穩定、飽和或不飽和、非芳族單環或雙環(稠合、橋聯或螺環)狀環基團，其具有指定數目之環原子且包含一或多個個別地選自氮、氧及硫之雜原子。雜環基可經由碳原子或雜原子結合。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、環氧丙烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、全氫氮雜卓基及其類似基團。
如本文所使用，術語「-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基」係指4-10員雜環基，其中結合於一個環原子之一或多個氫原子(例如一個氫原子)各自獨立地由C1-4 烷基置換。指代具有不同數目之環或烷基碳原子之雜環基-烷基之類似術語(例如「-(4-8員雜環基)-C1-6 烷基」)係指具有指定數目之原子之類似雜環基-烷基。
如本文所使用，術語「芳基」係指具有指定數目之環原子之穩定、芳族、單環或雙環基團。芳基之實例包括(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團。
如本文所使用，術語「雜芳基」係指穩定、芳族、單環或雙環基團，其具有指定數目之環原子且包含一或多個個別地選自氮、氧及硫之雜原子。雜芳基可經由碳原子或雜原子結合。雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基及其類似基團。
如本文所使用，術語「稠合雜環基-芳基」係指穩定雙環基團，其具有指定數目之環原子且包含與芳環(如上文所定義)稠合之雜環基環(如上文所定義)。基團可經由雜環基環或芳環上之碳原子或雜原子結合。稠合雜環基-芳基之實例包括(但不限於)以下：及其類似基團。
如本文所使用，術語「稠合雜環基-雜芳基」係指穩定雙環基團，其具有指定數目之環原子且包含與雜芳基環(如上文所定義)稠合之雜環基環(如上文所定義)。基團可經由雜環基環或雜芳基環上之碳原子或雜原子結合。稠合雜環基-雜芳基之實例包括(但不限於)以下：及其類似基團。
如本文所使用，術語「視情況經取代」意謂所述基團可經取代，舉例而言，由指定數目之所鑑別之基團，但此類取代並非必需。舉例而言，「視情況經1-3個C1-4 烷基取代」之基團可未經取代或可經1、2或3個C1-4 烷基取代。
本發明之各種實施例描述於本文中。將認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他特定特徵組合，包括如以下枚舉之實施例中所指示，以提供本發明之其他實施例。
應瞭解，在以下實施例中，所描繪之化學式的取代基及/或變數之組合僅當此類作用產生穩定化合物時才容許。 實施例1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中： L係不存在、-C1-4 烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH； X為CH或N； R1 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或3-6員環烷基； R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(6或10員芳基)或視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)； R3 為H、鹵基、-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基取代之5-7員雜環基；及n 為0或1。
實施例2. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L係不存在、O、S、NHCO或CONH； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基。
實施例3. 如實施例1或2之化合物，其中化合物具有式(I-A)：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例4. 如實施例1或2之化合物，其中化合物具有式(I-B)：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例5. 如實施例1或3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-C1-4 烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH。
實施例6. 如實施例1-3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O、S、NHCO或CONH。
實施例7. 如實施例1-3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在。
實施例8. 如實施例1-3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為CH2 。
實施例9. 如實施例1-3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為NH。
實施例10. 如實施例1-3及5-9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH。
實施例11. 如實施例1-3及5-9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
實施例12. 如實施例1-3及5-11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H或C1-4 烷基。
實施例13. 如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。
實施例14. 如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-4 烷基(例如CH3 )。
實施例15. 如實施例14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為3-6員環烷基(例如環丙基)。
實施例16. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例17. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例18. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例19. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例20. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例21. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例22. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例23. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例24. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例25. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例26. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例27. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基或-(CH)n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜芳基)。
實施例28. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基或-(CH2 )n -(視情況經1-3個C1-4 烷基取代之6或10員芳基)。
實施例29. 如實施例1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 為0。
實施例30. 如實施例1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n 為1。
實施例31. 如實施例1-15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基或視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基。
實施例32. 如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： H、CH3 、。
實施例33. 如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下組成之群： H、。
實施例34. 如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為C1-4 烷基。
實施例35. 如實施例31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H。
實施例36. 如實施例1-2及5-35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H、鹵基、-OH或C1-4 烷基。
實施例37. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H。
實施例38. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為C1-4 烷基。
實施例39. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例40. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例41. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例42. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例43. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例44. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基或經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例45. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例46. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例47. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例48. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例49. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例50. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基或經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例51. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例52. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之4-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、-SO2 NR5 R6 、-CONR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例53. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之4-10員雜環基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、-SO2 NR5 R6 、-CONR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例54. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例55. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基、C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、-SO2 NR5 R6 、-CONR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例56. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、-SO2 NR5 R6 、-CONR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例57. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH及C1-4 烷基。
實施例58. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之5-10員雜環基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個C1-4 烷基取代基取代。
實施例59. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、C1-4 烷基、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例60. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： ；R7 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基；及m 為0、1、2或3。
實施例61. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：。
實施例62. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：。
實施例63. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：。
實施例64. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
實施例65. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：。
實施例66. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例67. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例68. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例69. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例70. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例71. 如實施例60之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例72. 如實施例60-71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、C1-4 羥基烷基、-NR5 R6 及-C1-4 烷基-NR5 R6 。
實施例73. 如實施例60-71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 在每次出現時獨立地選自-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基及-SO2 NR5 R6 。
實施例74. 如實施例60-71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 在每次出現時獨立地選自-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基。
實施例75. 如實施例60-71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 在每次出現時獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 烷氧基。
實施例76. 如實施例60-71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 在每次出現時為C1-4 烷基。
實施例77. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m 為0。
實施例78. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0或1。
實施例79. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
實施例80. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2。
實施例81. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
實施例82. 如實施例60-76中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1、2或3。
實施例83. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
實施例84. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
實施例85. 如實施例1-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
實施例86. 如實施例1及3-38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： ；及 R7 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基；及m 為0、1、2或3。
實施例87. 如實施例80之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
實施例88. 如實施例1、3-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自獨立地選自H及C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基取代之5-7員雜環基。
實施例89. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自獨立地選自H及C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基。
實施例90. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自為C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基。
實施例91. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自為H。
實施例92. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自為C1-4 烷基。
實施例93. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 各自為CH3 。
實施例94. 如實施例1、3-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基取代之5-7員雜環基。
實施例95. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基。
實施例96. 如實施例1、3-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基或C1-4 羥基烷基取代之吡咯啶、嗎啉、哌嗪或哌啶環。
實施例97. 如實施例1-56、59-74、77-82及86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之吡咯啶、嗎啉、哌嗪或哌啶環。
實施例98. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係選自由以下組成之群：
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-(N,N-二甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((3'-氟-4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((N-嗎啉基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-(N-嗎啉基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(2-羥基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(3-乙醯胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-((5S)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-((5R)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(順)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例99. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物係選自由以下組成之群：
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(R)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(環丙基甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及
5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例100. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例101. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例102. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例103. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例104. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例105. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例106. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例107. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例108. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例109. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例110. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例111. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例112. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-(N,N-二甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例113. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例114. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((3'-氟-4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例115. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例116. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例117. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例118. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例119. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例120. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例121. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例122. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例123. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例124. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例125. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例126. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例127. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例128. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例129. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例130. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例131. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例132. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例133. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例134. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例135. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例136. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-((N-嗎啉基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例137. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-((2-(N-嗎啉基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例138. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例139. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例140. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例141. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例142. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例143. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例144. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例145. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例146. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例147. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(2-羥基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例148. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例149. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例150. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例151. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(3-乙醯胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例152. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例153. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例154. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例155. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例156. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例157. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例158. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-((5S)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例159. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-((5R)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例160. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例161. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例162. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例163. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例164. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例165. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例166. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例167. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例168. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例169. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例170. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例171. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例172. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例173. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例174. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例175. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例176. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例177. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例178. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-((3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例179. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(順)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例180. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aS,6aR)-2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例181. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例182. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例183. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例184. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例185. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
實施例186. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
實施例187. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
實施例188. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
實施例189. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例190. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例191. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例192. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺.
實施例193. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例194. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例195. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例196. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例197. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例198. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例199. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例200. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例201. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例202. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例203. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例204. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例205. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例206. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例207. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例208. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例209. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體。
實施例210. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之另一對映異構體。
實施例211. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之另一對映異構體。
實施例212. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之另一對映異構體。
實施例213. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例214. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例215. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(環丙基甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例216. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例217. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例218. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物為5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
實施例219. 如實施例1-218中任一項之化合物。在此實施例中，化合物呈其非鹽形式。
實施例220. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例221. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例222. 一種為有此需要之受試者活化生長因子路徑之方法，該方法包含向受試者投與治療有效量之如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例220或221之醫藥組合物。
實施例223. 如實施例222之方法，其中生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
實施例224. 一種為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽覺喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之方法，其包含向受試者投與治療有效量之如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例220或221之醫藥組合物。
實施例225. 如實施例224之方法，其中該方法包含促進傷口癒合。
實施例226. 如實施例225之方法，其中該方法包含促進慢性傷口癒合。
實施例227. 如實施例226之方法，其中慢性傷口為血管潰瘍。
實施例228. 如實施例226之方法，其中慢性傷口為糖尿病性潰瘍。
實施例229. 如實施例226之方法，其中慢性傷口為褥瘡。
實施例230. 如實施例224之方法，其中該方法包含促進組織修復。
實施例231. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療聽覺喪失。
實施例232. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療骨胳肌肉損失。
實施例233. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療器官退化。
實施例234. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療組織損壞。
實施例235. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療神經退化。
實施例236. 如實施例224之方法，其中該方法包含治療肌肉萎縮。
實施例237. 如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例220或221之醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者活化生長因子路徑。
實施例238. 如實施例237之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
實施例239. 如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例220或221之醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮。
實施例240. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於促進傷口癒合。
實施例241. 如實施例240之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中促進傷口癒合包含促進慢性傷口癒合。
實施例242. 如實施例241之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中慢性傷口為血管潰瘍。
實施例243. 如實施例241之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中慢性傷口為糖尿病性潰瘍。
實施例244. 如實施例241之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中慢性傷口為褥瘡。
實施例245. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於促進組織修復。
實施例246. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療聽力喪失。
實施例247. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療骨胳肌肉損失。
實施例248. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療器官退化。
實施例249. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療組織損壞。
實施例250. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療神經退化。
實施例251. 如實施例239之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療肌肉萎縮。
實施例252. 一種如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例220或221之醫藥組合物之用途，其係用於製造為有需要之受試者活化生長因子路徑之藥劑。
實施例253. 如實施例252之用途，其中生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
實施例254. 一種如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例220或221之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之藥劑。
實施例255. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於促進傷口癒合。
實施例256. 如實施例255之用途，其中促進傷口癒合包含促進慢性傷口癒合。
實施例257. 如實施例256之用途，其中慢性傷口為血管潰瘍。
實施例258. 如實施例256之用途，其中慢性傷口為糖尿病性潰瘍。
實施例259. 如實施例256之用途，其中慢性傷口為褥瘡。
實施例260. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於促進組織修復。
實施例261. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療聽力喪失。
實施例262. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療骨胳肌肉損失。
實施例263. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮。
實施例264. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療組織損壞。
實施例265. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療神經退化。
實施例266. 如實施例254之用途，其中藥劑係用於治療肌肉萎縮。
實施例267. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。
實施例268. 一種醫藥組合，其包含如實施例1-219中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。
實施例269. 如實施例267或268之醫藥組合，其中該至少一種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。
實施例270. 如實施例220或221之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他治療劑。
實施例271. 如實施例270之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。
實施例272. 一種套組，其包含如實施例220或221之第一醫藥組合物及包含至少一種其他治療劑之第二醫藥組合物。
實施例273. 如實施例272之套組，其中該至少一種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。
實施例274. 如實施例222-236中任一項之方法，其中化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物係與一或多種其他治療劑同時投與或在其之前或之後投與。
實施例275. 如實施例274之方法，其中該一或多種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。
實施例276. 如實施例237-251中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物準備用於與至少一種其他治療劑一起投藥。
實施例277. 如實施例237-251中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物與至少一種其他治療劑一起投與。
實施例278. 如實施例276或277之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。
實施例279. 如實施例252-266中任一項之用途，其中藥劑準備用於與至少一種其他治療劑一起投藥。
實施例280. 如實施例279之用途，其中該至少一種其他治療劑包含貝卡普明(Regranex®)。異構變異體
除非以其他方式說明，否則本文所揭示之化合物包括指定化合物之所有立體異構體(包括非對映異構體、對映異構體及其混合物)、雙鍵異構體、滯轉異構體、旋轉異構體、互變異構體及同位素變異體。視立體異構中心之數目而定，化合物可呈單一立體異構體(或雙鍵異構體)或其混合物形式，例如呈純光學異構體形式，或呈立體異構體混合物形式，諸如外消旋體及非對映異構體混合物。光學活性(R )-及(S )-立體異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
除非以其他方式說明，否則本文所揭示之任何化合物之各立體異構中心(例如形成立體性之碳原子)可呈單一組態(例如(R )-或(S )-)或組態之混合物((R ,S )-)形式。除非以其他方式說明，否則本文所揭示之任何化合物之各雙鍵可(若有可能)呈單一組態(順-(Z) 或反-(E )-)或組態之混合物形式。
當指定特定對映異構體時，應理解，本文所揭示之化合物具有至少50%對映異構性超量。在某些實施例中，本文所揭示之化合物具有至少60%對映異構性超量、至少70%對映異構性超量、至少80%對映異構性超量、至少90%對映異構性超量、至少95%對映異構性超量或至少99%對映異構性超量。
當指定特定非對映異構體時，應理解，本文所揭示之化合物具有至少50%非對映異構性超量。在某些實施例中，本文所揭示之化合物具有至少60%非對映異構性超量、至少70%非對映異構性超量、至少80%非對映異構性超量、至少90%非對映異構性超量、至少95%非對映異構性超量或至少99%非對映異構性超量。
立體異構體或雙鍵異構體之任何混合物可基於成分之物理化學差異而分離成純的或實質上純的異構體，例如藉由層析及/或分步結晶。舉例而言，對映異構體之混合物可藉由已知方法解析成其光學對映體，例如藉由分離其非對映異構鹽，獲得光學活性酸或鹼，及釋出光學活性酸性或鹼性化合物。適合的光學活性酸包括酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O '-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸及樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。同位素變異體
在本文所揭示之化合物中，任何未具體表示為特定同位素之原子意謂表示該原子之任何同位素。因此，除非另外說明，否則本文所揭示之各化合物包括化合物之未標記形式以及經同位素富集形式。
可將同位素併入本文所揭示之化合物中，包括例如氫之同位素，諸如氘(D或2 H)及氚(3 H)。可併入本文所揭示之化合物中之同位素之其他實例包括碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別諸如11 C、13 C、14 C、15 N、18 F及36 Cl。因此應理解，本發明包括合併有任何前述同位素中之一或多者之化合物，該等同位素包括例如放射性同位素(諸如3 H及14 C)，或其中存在非放射性同位素(諸如2 H及13 C)之化合物。
經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術製備，或使用適合的經同位素標記之試劑藉由與隨附實例及製備方法中描述之方法類似的方法製備。醫藥學上可接受之鹽
如本文中所使用，術語「鹽(salt/salts)」係指本文所揭示之化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本文所揭示之化合物的生物有效性及特性且通常不為在生物學上或其他方面不合需要的鹽。許多本文所揭示之化合物能夠借助於存在胺基及其他類似基團而形成酸加成鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸形成。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。
舉例而言，本文所揭示之化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯代茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。醫藥組合物
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。在其他實施例中，醫藥組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文中所描述之載劑。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」係指適用於製備或使用醫藥組合物之物質且包括例如適合的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等張劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如將為熟習此項技術者已知(參見例如Remington The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press, 2013, 第1049-1070頁)。
醫藥組合物可含有治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，當參考本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，術語「治療有效量」係指將在受試者中引起生物學或醫學反應(諸如降低或抑制酶或蛋白質活性、改善某些症狀、緩解病狀、減緩或延遲疾病進程或預防疾病)之化合物或鹽的量。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當投與受試者時可有效地活化生長因子路徑(諸如PI3K/Akt/mTOR路徑)之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量。
醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如口服投藥、非經腸投藥(例如藉由注射、輸注、經皮或局部投藥)及直腸投藥。局部投藥亦可涉及吸入或鼻內施用。醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒、散劑或栓劑)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、凝膠、懸浮液或乳液)製造。根據此項技術中已知之方法，錠劑可為經塗佈之膜或包覆腸溶包衣。
當醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊時，錠劑或膠囊包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及以下中之一或多者： a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含 c) 結合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要 d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及 e) 吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
醫藥組合物可呈單位劑型形式，對於約50 -70 kg之受試者，其含有約1-1000 mg，或約1-500 mg或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg，或約1-50 mg本文所揭示之化合物或以莫耳計的等效量之其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物之治療有效劑量取決於多種因素，包括受試者之物種、體重、年齡及個別病狀、所投與之特定化合物、投藥途徑及所治療之病症或疾病。熟習此項技術之醫師、臨床醫師或獸醫可容易地測定本文所揭示之化合物之有效量。本文所揭示之化合物之用途
本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽呈現有價值的藥理學特性，包括作為生長因子路徑活化劑。如實例中描述之分析法所指示，本文所揭示之化合物活化生長因子信號傳導下游之PI3K/Akt/mTOR路徑。因此，本文所揭示之化合物可用於促進傷口癒合(包括慢性傷口癒合，諸如血管潰瘍、糖尿病性潰瘍及褥瘡)、促進組織修復及治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化及肌肉萎縮。
因此，在另一態樣中，本發明提供為有此需要之受試者活化生長因子路徑之方法，其包含向受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。在某些實施例中，生長因子路徑包含PI3K/AKT/mTOR路徑。
在另一態樣中，本發明提供為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之方法，其包含向受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者活化生長因子路徑。在某些實施例中，生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
在另一態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮。
在另一態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以為有此需要之受試者活化生長因子路徑之藥劑。在某些實施例中，生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
在另一態樣中，本發明提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之藥劑。
如本文所使用，術語「受試者」係指哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、犬、兔、天竺鼠、豬、大鼠或鼠、小鼠。在某些實施例中，受試者為靈長類動物。在其他實施例中，受試者為人類。
如本文中所使用，當參考任何疾病或病症時，術語「治療」係指緩解或改善疾病或病症(亦即減緩或遏制疾病或其至少一種臨床症狀之發展)；或緩解或改善與疾病或病症相關聯之至少一種生理參數或生物標記，包括對患者而言不可辨別之生理參數或生物標記。
在產生後，本文中所描述之化合物可使用熟習此項技術者已知的多種分析法表徵，以測定化合物是否具有生物活性。舉例而言，分子可藉由分析法表徵，包括(但不限於)下文所描述之分析法，以測定其是否具有所預測之活性，例如活化或抑制活性及/或對特異性蛋白質之特異性(例如Akt或叉頭框O家族(FOXO)3a(FoxO3a))。
在另一態樣中，本文中所描述之化合物可用於研究(例如研究生長因子信號傳導路徑)及其他非治療目的。組合療法
本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與用於本文中所論述之適應症之護理標準組合投與。舉例而言，當用於促進糖尿病性潰瘍之恢復時，化合物及其醫藥學上可接受之鹽可作為糖尿病性潰瘍之護理標準治療(包括(但不限於)清創術、感染控制劑(例如抗菌劑)、降壓劑及適合的包紮之施用)之佐劑投與。參見例如I. Kruse等人,Evaluation and Treatment of Diabetic Foot Ulcers , 24 Clinical Diabetes 91-93 (2006); Wounds International,International Best Practice Guidelines: Wound Management in Diabetic Foot Ulcers (2013) (available at www.woundsinternational.com)。
本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他治療劑同時投與或在其之前或之後投與。本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由相同或不同投藥途徑分開投與，或在同一種醫藥組合物中與另一種治療劑一起投與。該另一種治療劑可為例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其在與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合投與患者時具有治療活性或增強治療活性。
其他適用於與本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽組合投藥之治療劑包括(但不限於)貝卡普明(Regranex®)。
在一個實施例中，本發明提供一種組合，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑，其呈組合製劑形式以用於在療法中同時、分開或依序使用。如本文所使用，術語「組合」意謂一個單位劑型中之固定組合，或組合投藥，其中本文所揭示之化合物及組合搭配物可同時獨立地投與或在某些時間間隔內分開投與，該等時間間隔尤其允許組合搭配物展示合作，例如協同作用。單一組分可共同封裝於套組中或分開封裝。在投藥之前，組分中之一者或兩者(例如粉末或液體)可復原或稀釋至所需劑量。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種其他治療劑。如上文所描述，醫藥組合物視情況可包含醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或更多種獨立醫藥組合物，其中至少一種含有本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此類套組之實例為泡殼封裝，如通常用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。
套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)、用於在不同給藥時間間隔投與獨立組合物或用於相對於彼此滴定獨立組合物。為了有助於順應性，套組通常包含投藥說明。
在組合療法中，本文所揭示之化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本文所揭示之化合物及其他治療劑可在以下情況下結合為組合療法：(i)在將組合產品交給醫師之前(例如在套組包含本文所揭示之化合物及其他治療劑的情況下)；(ii)由醫師本人(或在醫師指導下)在投藥之前不久；(iii)由患者本人，例如在依序投與本文所揭示之化合物及其他治療劑期間。
因此，本發明提供為有此需要之受試者活化生長因子路徑、促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之方法，其包含向受試者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑同時投與或在其之前或之後投與。
本發明亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以調節有需要之受試者之生長因子路徑信號傳導之藥劑，其中該藥劑準備用於與另一治療劑一起投與。
本發明亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者活化生長因子路徑、促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮，其中本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物準備用於與至少一種其他治療劑一起投藥。本發明亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於為有此需要之受試者活化生長因子路徑、促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮，其中本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物與至少一種其他治療劑一起投與。
本發明亦提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以為有此需要之受試者活化生長因子路徑、促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之藥劑，其中該藥劑準備用於與至少一種其他治療劑一起投藥。製備化合物
以下反應流程說明用於製備本文所揭示之化合物之方法。應理解，熟習此項技術者將能夠藉由類似方法或藉由熟習此項技術者已知的方法製備此等化合物。一般而言，起始組分及試劑可自市售供應商獲得，諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、Fluorochem USA、Strem或其他市售供應商，或可根據熟習此項技術者已知的程序合成。
在整個說明中，當將組合物描述為具有、包括或包含特定組分時，預期組合物亦基本上由所述組分組成或由所述組分組成。類似地，當將方法或過程描述為具有、包括或包含特定製程步驟時，過程亦基本上由所述處理步驟組成或由所述處理步驟組成。此外，應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
本文中所揭示之合成過程可容許廣泛多種官能基，因此可使用各種經取代之起始物質。過程通常在整個過程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些實例中可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
本文所揭示之化合物可使用市售起始物質、文獻中已知的化合物或容易製備之中間物，藉由使用熟習此項技術者已知或熟習此項技術者根據本文中之教示將顯而易見的標準合成方法及程序以多種方式製備。用於製備有機分子及官能基轉型及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書獲得。儘管不限於任一個或若干個來源，但經典本文為熟習此項技術者已知的有機合成之適用及認可的參考教科書，諸如Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第7版, John Wiley & Sons: New York, 2013；Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999；R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，其以引用之方式併入本文中。合成方法之以下描述經設計以說明(但不限制)用於製備本文所揭示之化合物之一般程序。
熟習此項技術者亦將瞭解，下文所描述之過程中之中間化合物之官能基可能需要由適合的保護基保護。此類官能基包括羥基、苯酚、胺基及羧酸。適用於羥基或苯酚之保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苯甲基、經取代之苯甲基、甲基及其類似基團。適用於胺基、甲脒基及胍基之保護基包括第三丁氧羰基、苯甲氧羰基及其類似基團。適用於羧酸之保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可根據熟習此項技術者熟知及如本文中所描述之標準技術添加或移除保護基。保護基之用途詳細描述於T.G.M. Wuts等人,Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版, 2006)中。保護基亦可為聚合物樹脂，諸如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。
一般而言，式(I)之吡唑化合物(X=CH)，其中R2 為H，可根據通用流程 1 中描述之一般程序合成。
通用流程 1. 合成式(I)之吡唑化合物(X=CH，R2 =H)
用於通用流程1中描述之合成之起始物質為市售的或可根據熟習此項技術者已知的方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，按以下如通用流程 1 中所描述製備化合物：
在步驟(i)中，(1H-吲哚-5-基)酸(1) 在陳-蘭氏交叉偶合反應(Chan-Lam cross-coupling reaction)中與1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2) 反應以提供呈區位異構體混合物形式之吲哚中間物(3a 及3b) ，其可藉由再結晶分離。
在步驟(ii)中，用適合的溴甲基溴苯衍生物進行吲哚(3b) 之N-烷基化，得到芳基溴化物中間物(4a) 。
在步驟(iii)中，進行芳基溴化物中間物(4a) 與經適合取代之芳基或雜芳基酸或酸酯(R4 -B(OR)2 )之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應(Suzuki reaction)，得到酯化合物(5) 。
在步驟(iv)中，接著經由酯水解將酯(5) 轉化成一級醯胺，接著進行醯胺偶合以獲得化合物(7) ，即式(I)化合物。
或者，在步驟(v)中，亦可經由宮浦硼基化作用(Miyaura borylation)將芳基溴化物中間物(4a) 轉化成酸酯(4b) 。
在步驟(vi)中，進行酸酯化合物(4b) 與經適合取代之芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(例如R4 -Br)之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到酯化合物(5) ，接著將其轉化成化合物(7) ，即如先前關於步驟(iv)所描述之式(I)化合物。
或者，在步驟(vii)中，可經由酯水解將吲哚中間物(3b) 轉化成一級醯胺，接著進行醯胺偶合以獲得吲哚化合物(6) 。
在步驟(viii)中，用適合的溴甲基溴苯衍生物進行吲哚(6) 之N-烷基化，得到芳基溴化物中間物(6a) 。
在步驟(ix)中，進行芳基溴化物中間物(6a) 與經適合取代之芳基或雜芳基酸或酸酯(R4 -B(OR)2 )之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到化合物(7) ，即式(I)化合物。或者，進行鹵化物化合物(6a) 與適合的二級胺化合物(R4 -H)之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德N-芳基化反應(Buchwald N-arylation reaction)，得到化合物(7) ，即式(I)化合物。
或者，在步驟(x)中，亦可經由宮浦硼基化作用將芳基溴化物中間物(6a) 轉化成酸酯(6b) 。
在步驟(xi)中，進行酸酯化合物(6b) 與經適合取代之芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(例如R4 -Br)之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到化合物(7) ，即式(I)化合物。
一般而言，可根據通用流程 2 中描述之一般程序合成式(I)之三唑化合物(X=N)，其中R2 為H。
通用流程 2. 合成式(I)之三唑化合物(X=N，R2 =H)
用於通用流程2中描述之合成之起始物質為市售的或可根據熟習此項技術者已知的方法或藉由本文中所揭示之方法製備。一般而言，按以下如通用流程 2 中所描述製備化合物：
在步驟(i)中，用適合的溴甲基溴苯衍生物使5-硝基-1H-吲哚(8) 烷基化，得到芳基溴化物中間物(9) 。
在步驟(ii)中，進行硝基之還原，得到苯胺化合物(10) 。
在步驟(iii)中，接著進行肼形成，得到化合物(11) 。
在步驟(iv)中，用經適合取代之醯胺基丙二酸二乙酯(EtOC(O)CH(NHC(O)R1 )C(O)OEt)(諸如乙醯胺基丙二酸二乙酯)處理化合物(11) ，接著用氨水淬滅，得到三唑(12a) 。
在步驟(v)中，進行芳基溴化物中間物(12a) 與經適合取代之芳基或雜芳基酸或酸酯(R4 -B(OR)2 )之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到化合物(13) ，即式(I)化合物。
或者，在步驟(vi)中，經由宮浦硼基化作用將芳基溴化物中間物(12a) 轉化成酸酯(12b) 。
在步驟(vii)中，進行酸酯化合物(12b) 與經適合取代之芳基或雜芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(例如R4 -Br)之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到化合物(13) ，即式(I)化合物。
一般而言，可根據通用流程 3 中描述之一般程序合成式(I)之經3-取代之吲哚，其中R2 不為H。
通用流程 3. 合成式(I)化合物(R2 ≠H)
分別如通用流程 1 及2 中所描述製備用於通用流程 3 中描述之合成之起始物質(7) 及(13) 。一般而言，按以下如通用流程 3 中所描述製備化合物：
在步驟(i)中，用正溴琥珀二醯胺使化合物(7) 或(13) 溴化，得到鹵化物化合物(14) 或(15) 。
在步驟(ii)中，進行鹵化物化合物(14) 或(15) 與經適合取代之芳基或雜芳基酸或酸酯(R2 -B(OR)2 )之間的過渡金屬介導之交叉偶合反應，諸如鈴木反應，得到化合物(16) 或(17) ，即式(I)化合物。
本發明亦包括通用流程1-3中描述之過程之任何變異體，其中使用可在其任何階段獲得之中間產物作為起始物質，且進行其餘步驟。
在本文中所描述之合成流程及化學結構中，為簡單起見，可描繪化合物具有一個特定組態(例如具有或不具有所指示之特定立體異構體)。此類特定組態或不含此類特定組態不應解釋為使本發明限於一種或另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體，其亦不排除異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體之混合物；然而應理解，既定異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體與另一種異構體、互變異構體、區位異構體或立體異構體相比可具有更高的活性水準。 實例
一般條件
以下實例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫度以攝氏度形式給出。若未另外說明，則所有蒸發皆在減壓下，通常在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133 mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜表徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
以下實例中使用之所有起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑皆為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知的方法製造。
使用電噴霧、化學及電子衝擊電離方法，用LC-MS、SFC-MS或GC-MS系統獲得質譜。
在TopSpin程式控制下，使用ICON-NMR，用Bruker AVANCE 400 MHz或500 MHz NMR光譜儀獲得NMR譜圖。除非另外指明，否則在298K下量測譜圖且相對於溶劑共振進行參考。
儀器
液相層析 - 質譜 (LCMS)
以下儀器及條件用於LCMS分析：
LCMS 條件 A ：
LCMS 條件 B ：
LCMS 條件 Q ：
縮寫
除非另外指出或上下文另外指示，否則以下縮寫將理解為具有以下含義：
通用方法
通用方法I
用於鈴木偶合之代表性程序
將芳基鹵化物(1當量)、酸酯(1.5當量)、磷酸三鉀(3當量)及5:1 THF:水(0.05 M於芳基鹵化物中)裝入微波小瓶中且將混合物抽成真空且用N2 填充(3x)。接著，添加第一代XPhos預催化劑(0.1當量)且在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃下加熱混合物40分鐘，冷卻至環境溫度，經由0.45微米針筒過濾器過濾且在真空中濃縮。使粗產物溶解於90:10 DMSO:水中且藉由製備型HPLC (ACN/水+0.05%氫氧化銨調節劑)純化，得到所需產物。
通用方法II
用於鈴木偶合之代表性程序
將3-溴吲哚中間物(1當量)、酸或酯(1.5-2當量)、磷酸三鉀(3當量)及第二代XPhos預催化劑(0.05當量)於5:1 二噁烷/水(0.05 M於芳基鹵化物中)中之混合物密封於微波小瓶中且經由抽真空/氮氣吹掃(3x)來脫氣。接著，在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃下加熱微波小瓶45分鐘。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(3x)及鹽水(1x)洗滌。有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到所需產物。
通用方法III
用於鈴木偶合之代表性程序
向經攪拌之酸芳基酯(1當量)於THF:水(5:1，0.1 M)中之溶液中添加鹵化物或三氟甲磺酸鹽(1.5當量)及碳酸鈉(3當量)，且將混合物抽成真空且用N2 填充(3x)。接著，在環境溫度下添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量)。懸浮液再用N2 脫氣，接著密封且在50℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至環境溫度且用過量EtOAc稀釋。有機層用水(3x)及鹽水(3x)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在EtOAc:庚烷(0-100%)中藉由矽膠層析來純化粗物質，得到所需產物。
通用方法IV
用於SCX-BSA濾筒純化之代表性程序
使粗物質溶解於MeOH中且裝載至用1:1 MeOH:DCM預先洗滌之適合尺寸之Agilent BondElute SCX-苯磺酸濾筒上。接著，用過量的1:1 MeOH:DCM洗滌濾筒。接著，在DCM:(含7 N NH3 之MeOH)之1:1混合物中溶離產物。在減壓下濃縮鹼性溶離劑，得到所需化合物。
通用方法V
用於三氟甲磺酸乙烯酯形成之代表性程序
在-78℃下，向含酮(1當量)之THF (0.5 M)中逐滴添加含1 M LiHMDS之THF (1.1當量)且在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘。接著，添加含1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.1當量)之THF (0.5 M)，且使反應物緩慢升溫至環境溫度且攪拌18小時。接著，在真空中濃縮反應物。使粗物質溶解於DCM中且用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到所需粗三氟甲磺酸乙烯酯。
通用方法VI
用於N-甲基化之代表性程序
在壓力容器中，使胺(1當量)溶解於MeOH (0.05 M)中，向其中相繼添加37%甲醛水溶液(2當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2當量)。在環境溫度下攪拌反應混合物5分鐘，接著藉由製備型HPLC純化，得到所需N-甲胺。
通用方法VII
用於用三氟乙酸進行Boc去保護之代表性程序
使Boc保護之胺(1當量)溶解於DCM (0.2 M)中。添加三氟乙酸(20當量)且在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。接著，濃縮混合物且使所得粗油溶解於MeOH中且根據通用方法 IV ，藉由SCX-BSA純化，得到所需胺。
製備中間物
製備過程1
中間物I：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在含有攪拌棒之小瓶中，使5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500 mg，3.24 mmol，1.0eq.)、(1H-吲哚-5-基)酸(574 mg，3.57 mmol，1.1 eq.)、乙酸銅(II)(884 mg，4.86 mmol，1.5 eq.)及4Å分子篩懸浮於DCM (16.2 mL)中。向攪拌反應混合物中添加吡啶(0.525 mL，5.3 mg，6.49 mmol，2.0 eq.)。在對空氣開放情況下攪拌反應物42小時。藉由LCMS檢驗反應進程。在完成後，經由矽藻土過濾反應物，用DCM (40 mL)洗滌濾餅。將濾液轉移至分液漏斗中且用飽和氯化銨水溶液(3×30 mL)洗滌有機層。使有機層通過相分離器且丟棄過量的水。在減壓下濃縮有機層且經由管柱層析(梯度5-70% EtOAc/庚烷)純化，得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯( 中間物 I) (873 mg，17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
製備過程2
中間物II：合成1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
使1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯( 中間物 I) (6.8 g，25.3 mmol，1.0 eq.)懸浮於THF (100 mL)及MeOH (25 mL)中。添加2 M LiOH水溶液(25.3 mL，50.5 mmol，2.0 eq.)且將反應加熱至50℃保持2小時。接著，使反應物冷卻至室溫。LCMS分析指示反應未完成。添加另一份固體LiOH單水合物(5.3 g，126 mmol，5.0 eq.)且再在50℃下加熱反應物一小時，此時藉由LCMS分析發現反應完成。使反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗反應混合物在冰浴中冷卻，且添加6 N HCl直至混合物pH值達到2，且形成黏稠的白色沈澱物。藉由真空過濾收集沈澱物且用水洗滌。用Et2 O (2×50 mL)進一步洗滌固體。使所得固體溶解於溫熱的3:1 EtOAc:EtOH中且在減壓下濃縮。固體自另一份3:1 EtOAc:EtOH (100 mL)再濃縮，且在高真空下乾燥固體，得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，其未經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟2：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向含有1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(7 g，25.2 mmol，87%純度，1.0 eq.)及攪拌棒之燒瓶中添加HATU (11.52 g，30.3 mmol，1.2 eq.)、DCM (100 mL)及DMF (20 mL)。在室溫下攪拌懸浮液，且相繼添加0.5 M氨於1,4-二噁烷中之溶液(86 mL，42.9 mmol，1.7 eq.)及DIPEA (13.23 mL，9.79 g，76 mmol，3.0 eq.)。在室溫下攪拌反應物隔夜，且藉由LCMS監測反應進程。用水淬滅反應物以使固體溶解。將反應混合物分配於1 M檸檬酸水溶液(100 mL)與EtOAc (200 mL)之間且轉移至分液漏斗中。分離各層且用1 M檸檬酸水溶液及20% NaCl水溶液之1:1混合物洗滌有機層。用EtOAc (250 mL)反萃取經合併之水層。合併之有機層用20% NaCl水溶液(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液濃縮至約200 mL之體積，此時少量固體沈澱。在室溫下攪拌混合物隔夜，此時額外固體沈澱。混合物在冰浴中冷卻，且逐滴添加庚烷(100 mL)。藉由真空過濾收集固體，用庚烷及Et2 O洗滌且在高真空下乾燥隔夜，得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，其未經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟3：1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在含有攪拌棒之燒瓶中，使1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(3.7 g，15.2 mmol，1.0 eq.)溶解於DMF (51 mL)中。溶液在冰浴中冷卻，且經5分鐘向攪拌溶液中逐份添加第三丁醇鉀(1.9 g，16.7 mmol，1.1 eq.)。使反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌40分鐘。反應物在冰浴中冷卻且一次性添加1-溴-4-(溴甲基)苯(3.8 g，15.2 mmol，1.0 eq.)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物用水(100 mL)淬滅，用EtOAc (200 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下，在40℃下濃縮以移除DMF。在高真空下，在40℃下乾燥粗物質隔夜且接著經由管柱層析(梯度0-5% MeOH/DCM)純化。在減壓下濃縮含有產物之溶離份。使所得固體懸浮於庚烷中，音波處理10分鐘且在減壓下濃縮(×3)。在高真空下乾燥所得固體隔夜，得到1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(中間物 II )(4.8 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
製備過程3
中間物III：5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (1.58 g，3.9 mmol，1.0 eq.)、PdCl2 (dppf) (283 mg，0.39 mmol，0.1 eq.)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.95 g，11.6 mmol，3.0 eq.)及乙酸鉀(2.28 g，23.2 mmol，6.0 eq.)裝入含有攪拌棒之經烘乾之小瓶中。密封小瓶且在高真空下抽成真空，且用N2 回填(×3)。乾燥，添加經脫氣之1,4-二噁烷(15.5 mL)且在100℃下加熱反應物1小時。使反應物冷卻至室溫，接著經由矽藻土過濾。用EtOAc洗滌濾餅且在減壓下濃縮濾液。使粗物質吸附在矽藻土上且藉由管柱層析(梯度2-10% MeOH/DCM)純化，得到5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) (1.6 g，92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.26 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 12H)。
製備過程4
中間物IV: 1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將Pd-Xphos G2 (63.4 mg，0.09 mmol，0.1 eq.)、磷酸三鉀(545 mg，2.6 mmol，3.0 eq.)、(4-(甲基磺醯基)苯基)酸(257 mg，1.3 mmol，1.5 eq.)及1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (350 mg，0.86 mmol，1.0 eq.)裝入含有攪拌棒之微波小瓶中。密封小瓶且在高真空下抽成真空，且接著用N2 回填。重複此程序3次。經由注射器添加經脫氣之1,4-二噁烷(14 mL)及經脫氣之水(2.9 mL)且在微波中，在120℃下加熱反應物40分鐘。藉由LCMS分析反應物，且未出現起始物質。將反應物轉移至分液漏斗中且用EtOAc (100 mL)稀釋。有機相用水(2×10 mL)及鹽水(1×10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。藉由管柱層析(梯度0-5% MeOH/DCM)純化，得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(280 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6) δ 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
步驟2：1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(295 mg，0.61 mmol，1.0 eq.)溶解於無水DMF (3 mL)中。溶液在冰浴中冷卻且一次性添加N-溴代丁二醯亞胺(114 mg，0.64 mmol，1.05 eq.)。攪拌反應物1小時。LCMS分析指示不存在起始物質。反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅且轉移至分液漏斗中。用EtOAc (75 mL mL稀釋溶液，分離各層，且有機相用飽和硫代硫酸鈉水溶液(1×10 mL)、水(2×10 mL)、飽和LiCl水溶液(1×10 mL)及鹽水(1×10 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至矽藻土上。藉由管柱層析(梯度0-10% MeOH/DCM)純化，得到1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 IV) (250 mg，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 3H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 13.2, 8.6 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 3H)。
製備過程5
中間物V：1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(4-溴苯甲基)-5-硝基-1H-吲哚
向經攪拌之5-硝基-1H吲哚(50 g，308 mmol，1.0 eq.)於無水DMF (1500 mL)中之溶液中相繼添加第三丁醇鉀(40.4 g，360 mmol，1.2 eq.)及4-溴-苯甲基溴(82.4 g，330 mmol，1.1 eq.)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC及LCMS監測反應進程。在完成後，反應物藉由添加冷的氯化銨溶液來淬滅且用EtOAc (400 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(2×400 mL)萃取水層。合併之有機層用冰冷的水(3×250 mL)、鹽水(2×150 mL)及飽和氯化銨水溶液(2×150 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到1-(4-溴苯甲基)-5-硝基-1H-吲哚(77 g，76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (dd,J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H)。
步驟2：1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-胺
向經攪拌之1-(4-溴苯甲基)-5-硝基-1H-吲哚(77 g，230 mmol，1.0 eq.)於MeOH (500 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加鐵金屬(64.2 g，1.16 mol，5.0 eq.)及固體氯化銨(56.35 g，1.16 mol，5.0 eq.)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。在完成後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用MeOH (500 mL)洗滌濾餅。濾液在減壓下濃縮，用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，轉移至分液漏斗中且用水(2×200 mL)及鹽水(2×100 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-胺(40 g，57%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd,J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.53 (s, 2H)。
步驟3：1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
經攪拌之1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-胺(40 g，130 mmol，1.0 eq.)於MeOH (375 mL)及水(125 mL)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃。添加3 N HCl於水中之溶液(303 mL，910 mmol，7.0 eq.)且在數分鐘之後，經30分鐘時段逐份添加硝酸鈉(26.9 g，390 mmol，3.0 eq.)。在該溫度下攪拌反應混合物1小時，且接著添加乙基-2-乙醯胺基丙二酸酯(28 g，130 mmol，1.0 eq.)及乙酸鈉(32 g，390 mmol，3.0 eq.)。使反應物升溫至室溫且在該溫度下攪拌18小時。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc (500 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。有機層用水(3×200 mL)及鹽水(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質，1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(42 g粗物質)，未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向經攪拌之1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(42 g，粗物質)於MeOH (1000 mL)中之溶液中添加7 M氨於MeOH中之溶液(500 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由LCMS及TLC監測反應進程。在完成後，反應物在減壓下濃縮且用EtOAc (750 mL)稀釋。有機層用水(3×200 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(15 g，27.6%，經2個步驟)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.79-7.75 (dd,J = 22.9, 4.2 Hz, 2H), 7.71-7.63 (dd,J = 25.2, 14.9 Hz, 3H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
製備化合物
實例 1-1 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (500 mg，1.22 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(273 mg，1.22 mmol)、K3 PO4 (778 mg，3.66 mmol)、水(2.4 mL)及THF (9.8 mL)裝入微波小瓶中，且將小瓶抽成真空且用N2 填充(3x)。接著，添加第一代Xphos預催化劑(90.0 mg，0.122 mmol)且混合物在微波中，在120℃下加熱30分鐘，冷卻至室溫，經由0.45微米針筒過濾器過濾且在真空中濃縮。使粗產物溶解於MeOH中且藉由SFC純化，得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(214 mg，41%)：LCMS Rt = 0.50 min (條件Q), MS (M+1) = 426.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 6.65 - 6.53 (m, 2H), 6.15 - 6.06 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.54 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H)。
使用與實例1-1中類似之程序製備以下化合物
實例 2-1 ： 合成rac-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
將1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (250 mg，0.611 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(216 mg，0.733 mmol)、K3 PO4 (389 mg，1.83 mmol)、水(0.64 mL)及THF (3.2 mL)裝入反應瓶中，且將小瓶抽成真空且用N2 填充(3x)。接著，添加PdCl2 (dppf).DCM (49.9 mg，0.061 mmol)且混合物在微波中，在80℃下加熱40分鐘，冷卻至室溫，用過量乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮有機濾液，得到粗3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(304 mg)：LCMS Rt = 1.24 min (條件B), MS (M+1) = 498.1。
步驟2：1-(1-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在圓底燒瓶中，使粗3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(304 mg，0.611 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中。添加三氟乙酸(1.2 mL，15.2 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。接著，濃縮混合物且使所得粗油溶解於MeOH中，且根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA純化，得到1-(1-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(248 mg，0.611 mmol)：LCMS Rt = 0.73 min (條件B), MS (M+1) = 397.7。
步驟3：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在壓力容器中，使1-(1-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(50 mg，0.122 mmol)溶解於MeOH (7.6 mL)中。相繼添加37%甲醛水溶液(0.056 mL，0.755 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(160 mg，0.755 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物5分鐘，接著藉由製備型HPLC純化。在凍乾下乾燥經純化之溶離份，得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(155 mg，0.377 mmol)：LCMS Rt = 1.31 min (條件A), MS (M+1) = 412.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 6.28 - 6.20 (m, 1H),5.48 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
步驟4：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(1-(4-(2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(50 mg，0.122 mmol)、10% Pd/C (64 mg，0.061 mmol)及MeOH (2.4 mL)裝入壓力容器中。密封燒瓶且填充氫氣達到50 psi，且在巴氏振盪器(parr-shaker)上振盪4小時。懸浮液經由矽藻土過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗物質且在凍乾下乾燥，得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(30.2 mg，60%)：LCMS Rt = 1.33 min (條件A), MS (M+1) = 414.3。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48- 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H)。
實例 2-2 及 2-3 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
藉由對掌性SFC純化實例2-1，得到純對映異構體。條件：在Thar 80上，使用超臨界流體層析進行外消旋物質之純化。在Chiralcel OD-H (21×250 mm，5 µm)上，在80 g/min之流動速率下，利用40% (1:1)甲醇/2-丙醇(具有10 mM氨化甲醇)及60%二氧化碳之移動相研發用於製備型純化之等度方法。在基於UV之收集設置下，自動背壓調節器設定點為100巴以觀測240 nm。由純化過程產生兩種分離物。
實例 2-2 ： 對映異構體 1 ： 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(21.8 mg，11 %)。SFC Rt = 4.9 min。LCMS Rt = 1.31 min (條件A), MS (M+1) = 414.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48- 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H)。
實例 2-3 ：對映異構體 2 ： 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(26.0 mg，13 %)。SFC Rt = 6.3 min。LCMS Rt = 1.31 min (條件A), MS (M+1) = 414.2。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.58 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.48- 3.34 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H)。
使用與實例2-1中類似之程序製備以下化合物
實例 3 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 I 使( 中間物 II) 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯反應以用於鈴木偶合，得到4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：LCMS Rt = 1.31 min (條件B), MS (M-55) = 456.3。
步驟 2：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(990 mg，1.94 mmol)溶解於含4 N鹽酸之1,4-二噁烷(5 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物1小時，接著在減壓下濃縮。使粗產物溶解於MeOH中且藉由SFC純化，得到5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(214 mg，41%)：LCMS Rt = 1.33 min (條件A), MS (M+1) = 412.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 6.19 - 6.11 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.33 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 5H)。
實例 4 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (60 mg，0.146 mmol)添加至7 mL小瓶中且溶解於THF (1.5 mL)及DMF (0.5 mL)中。使反應物冷卻至0℃，添加DIPEA (0.25 mL，1.46 mmol)且培育反應混合物10分鐘。接著，添加甲磺醯氯(0.012 mL，0.146 mmol)且在0℃下攪拌反應物1小時。接著，藉由製備型HPLC純化反應物，得到5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(16 mg，21%)：LCMS Rt = 2.10 min (條件A), MS (M+1)= 490.3。1 H NMR (400 MHz, 丙酮-d6) δ 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (tt, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.32 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
實例 5 ： 合成1-(1-(4-(1-(2-羥基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向7 mL小瓶中添加5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (60 mg，0.146 mmol)，接著添加2-羥基乙酸(16 mg，0.220 mmol)及HBTU (55 mg，0.146 mmol)。使固體溶解於DMF (1.5 mL)中，且添加DIPEA (0.13 mL，0.729 mmol)。攪拌反應物16小時且接著使溶液通過0.45 μM PTFE膜，且藉由製備型HPLC純化，得到1-(1-(4-(1-(2-羥基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(23 mg，33%)：LCMS Rt = 1.86 min (條件A), MS (M+1)= 470.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)。
實例 6 ： 合成1-(1-(4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向7 mL小瓶中添加5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (40 mg，0.076 mmol)，接著添加碳酸鉀(52 mg，0.38 mmol)。使固體溶解於DMF中且添加(溴甲基)環丙烷(10 mg，0.076 mmol)。攪拌反應物八小時且接著用DMSO稀釋至3 mL，且藉由製備型HPLC純化，得到1-(1-(4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(12 mg，33%)：LCMS Rt = 1.44 min (條件A), MS (M+1)= 466.5。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39 (s, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 3.2, 0.6 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 3H), 1.16 (dtd, J = 12.2, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 0.82 - 0.72 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H)。
實例 7 ： 合成1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向7 mL小瓶中5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (40 mg，0.097 mmol)，接著添加2-(二甲基胺基)乙酸(15 mg，0.146 mmol)及HBTU (37 mg，0.097 mmol)。使固體溶解於DMF (1 mL)中，添加DIPEA (0.1 mL，0.49 mmol)且攪拌反應物16小時。接著，反應物經由0.45 μMPTFE膜過濾，用DMSO稀釋至3 mL且藉由製備型HPLC純化，得到1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(13 mg，26%)：LCMS Rt = 1.45 min (條件A), MS (M+1)= 497.4。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.30 - 2.28 (m, 3H)。
實例 8 ： 合成1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (110 mg，0.267 mmol)、10% Pd/C (57 mg，0.053 mmol)及MeOH (2.7 mL)裝入壓力容器中。密封燒瓶，填充氫氣達到50 psi且在巴氏振盪器(parr-shaker)上振盪48小時。經由矽藻土過濾懸浮液且濃縮濾液，得到5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(89.1 mg，79%)：LCMS Rt = 1.34 min (條件A), MS (M+1) = 414.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (dd,J = 18.5, 2.5 Hz, 2H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 7H), 6.59 (d,J = 3.5 Hz, 2H), 5.50 - 5.41 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m,2H), 2.67 (td,J = 10.3, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.56 (m, 4H)。
步驟2：(3-(4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
使5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(70 mg，0.169 mmol)溶解於DMF (1.7 mL)中。添加碳酸鉀(70.2 mg，0.508 mmol)及(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(43.1 mg，0.181 mmol)，且在環境溫度下攪拌所得懸浮液18小時。接著，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到(3-(4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(8.1 mg，8%)：LCMS Rt = 1.64 min (條件A), MS (M+1) = 571.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 6.81 (s, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.93 (q,J = 6.6 Hz,4H), 2.42 (s, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 4H), 2.02 - 1.43 (m, 8H), 1.37 (s, 9H)。
步驟3：1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向含有(3-(4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.070 mmol)之圓底燒瓶中添加含4 N HCl之1,4-二噁烷(0.1 mL，0.421 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物1.5小時。接著，濃縮混合物且使所得粗油溶解於MeOH中，且根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA純化，得到1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(8.9 mg，0.019 mmol)：LCMS Rt = 1.01 min (條件A), MS (M+1) = 471.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.92 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 2.60 -2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 6H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 7H)。
實例 9 ： 合成1-(1-(4-(1-(3-乙醯胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 8) (11.3 mg，0.024 mmol)、乙酸酐(29.4 mg，0.288 mmol)、DMAP (0.15 mg，0.012 mmol)、三乙胺(0.084 mL，0.600 mmol)及DCM (1.2 mL)裝入4 mL反應瓶中。在環境溫度下攪拌所得混合物3小時。根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA在不進行處理之情況下純化反應混合物，接著進行製備型HPLC純化，得到1-(1-(4-(1-(3-乙醯胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(2.8 mg，22%)：LCMS Rt = 1.34 min (條件A), MS (M+1) = 513.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 5H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 6H)。
實例 10 ： 合成1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在環境溫度下，向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 3) (0.1 g，0.22 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加4-(二甲基胺基)丁酸(56 mg，0.33 mmol)、HBTU (84 mg，0.22 mmol)及DIPEA (145 mg，1.1 mmol)。攪拌反應混合物6小時。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水及鹽水洗滌。分離有機物，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.032 g，29%)：LCMS Rt = 0.73 min (條件B), MS (M+1) = 525.1。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.69 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 6.67 (dd,J = 19.7, 1.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.20 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 (dt,J = 21.9, 5.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.47 (ddd,J = 47.7, 27.4, 19.9 Hz, 5H), 2.40 - 2.19 (m, 9H), 1.84 (dd,J = 12.9, 7.5 Hz, 2H)。
實例 11-1 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (0.1 g，0.24 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(91 mg，0.489 mmol)、BINAP (15.2 mg，0.024 mmol)及第三丁醇鈉(49 mg，0.513 mmol)於甲苯(體積：1222 µl，比率：1.000)之溶液用氮氣脫氣5分鐘。接著，添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(11.19 mg，0.012 mmol)且在100℃下加熱所得混合物18小時。反應物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。接著，使粗物質溶解於二噁烷(1.2 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加含4 N HCl之1,4-二噁烷(0.31 mL)，且在環境溫度下攪拌所得懸浮液45分鐘。接著，在真空中濃縮反應物。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(10.6 mg，10.3%)：LCMS Rt = 1.26 min (條件A), MS (M+1) = 415.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.09 (m, 4H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)。
使用與實例11-1中類似之程序製備以下化合物
實例 12 ： 合成1-(1-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向經烘箱乾燥之40 mL小瓶中添加1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (75 mg，0.183 mmol)，接著添加N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(23 mg，0.275 mmol)、碘化銅(3.5 mg，0.018 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(13 mg，0.018 mmol)。使固體溶解於經脫氣之DMF (2 mL)中且添加經脫氣之三乙胺(0.52 mL，3.66 mmol)。在80℃下攪拌反應物6小時，且接著將反應混合物轉移至125 mL分液漏斗中且用EtOAc (80 mL)稀釋。有機相用水(1x)、飽和氯化鋰(3x)及鹽水(1x)洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮至矽藻土上。藉由FCC (梯度0-10% DCM/MeOH，用3%三乙胺緩衝)純化粗物質，得到1-(1-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(28 mg，36%)：LCMS Rt = 1.35 min (條件A), MS (M+1)= 412.7。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 8H), 2.20 (s, 2H)。
實例 13 及 14 ： 合成1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
步驟1：三氟甲烷磺酸1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯
向冷卻至-78℃之含1-氮雜雙環[3.3.1]壬-4-酮(500 mg，3.59 mmol)之THF (3.6 mL)中逐滴添加含1 M LiHMDS之THF (4.0 mL，3.95 mmol)，且在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘。接著，添加含1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.4 g，3.95 mmol)之THF (4.0 mL)，且使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌18小時。接著，在真空中濃縮反應混合物。使粗物質溶解於DCM中，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到974 mg粗三氟甲烷磺酸1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯。
步驟2：1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) (200 mg，0.438 mmol)、三氟甲烷磺酸1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯(131 mg，0.482 mmol)及Na2 CO3 (139 mg，1.315 mmol)溶解於THF(3.7 mL)及水(0.73 mL)中，且所得混合物用氮氣脫氣5分鐘。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50.6 mg，0.044 mmol)且在50℃下加熱所得混合物1小時。接著，反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到對映異構體之混合物。藉由對掌性SFC純化此混合物，得到純對映異構體。條件：在Thar 80上，使用超臨界流體層析進行外消旋物質之純化。用Chiralpak AD-H (21×250 mm，5 µm)，在60 g/min之流動速率下使用40% (1:1)甲醇/2-丙醇(具有10 mM氨化甲醇)及60%二氧化碳之移動相研發用於製備型純化之等度方法。在基於UV之收集設置下，自動背壓調節器設定點為100巴以觀測254 nm。由純化過程產生兩種分離物，其中使用等度方法進行分析，該方法係用Chiralpak AD-H (4.6×100 mm，5 µm)，在5 mL/min之流動速率下使用40% (1:1)甲醇/2-丙醇(具有10 mM氫氧化銨)及60%二氧化碳研發。用於分析之自動背壓調節器設定點設定為120巴，其中進行UV及MS分析。
實例 13 ： 對映異構體 1 ： 1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(27.5 mg，13 %): SFC Rt = 7.9 min。LCMS Rt = 1.42 min (條件A), MS (M+1)= 452.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.06 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (d,J = 12.2 Hz, 1H),2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.08 (m, 5H)。
實例 14 ： 對映異構體 2 ： 1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(25.8 mg，12 %): SFC Rt = 6.6 min。LCMS Rt = 1.42 min (條件A), MS (M+1)= 452.9。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.06 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.96 (d,J = 12.2 Hz, 1H),2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 - 1.08 (m, 5H)。
實例 15-1 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 V 使2,2-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯反應以用於三氟甲磺酸乙烯酯形成，得到6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.92 (dt,J = 3.6, 2.6 Hz, 2H), 2.23 (dt,J = 2.4, 1.2 Hz, 2H), 1.33 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H)。
步驟2：4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 III 使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) 及6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯反應以用於鈴木偶合，得到4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：LCMS Rt = 1.25 min (條件B), MS (M-100)= 440.3。
步驟3：1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 VII 使4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯反應，得到1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 0.98 min (條件B), MS (M+1)= 440.3。
步驟4：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 VI 使1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺反應以用於N-甲基化，得到5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 1.44 min (條件A), MS (M+1)= 454.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 4H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.46 (s,2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.98 (s, 6H)。
使用與實例15-1中類似之程序製備以下化合物
實例 16-1 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 15 -2) (20 mg，0.044 mmol)、10% Pd/C (23.5 mg，0.022 mmol)及MeOH (1.8 mL)裝入圓底燒瓶中。密封燒瓶且在大氣壓下填充氫氣，且在環境溫度下攪拌懸浮液18小時。經由0.45微米針筒過濾器過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液，得到5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(13 mg，63%)：LCMS Rt = 1.45 min (條件A), MS (M+1) = 456.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
實例 16-2 及 16-3 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
藉由對掌性SFC純化實例16-1，得到純對映異構體。條件：用Sepiatec Prep SFC 100，使用超臨界流體層析進行外消旋物質之純化。用Chiralcel OJ-H (21×250 mm，5 µm)，在80 mL/min之流動速率下，使用15%甲醇、1% 1 M氨化甲醇及84%二氧化碳之移動相研發用於製備型純化之等度方法。在基於UV之收集設置下，自動背壓調節器設定點為100巴以觀測220 nm。由純化過程產生兩種分離物，其中使用等度方法進行分析，該方法係用Chiralcel OJ-H (4.6×100 mm，5 µm)，在5 mL/min之流動速率下使用15%甲醇(具有10 mM氫氧化銨)及85%二氧化碳研發。用於分析之自動背壓調節器設定點設定為120巴，其中進行UV及MS分析。
實例 16-2 ：對映異構體 1 ： 5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1.7 mg，8 %)。SFC Rt = 6.2 min。LCMS Rt = 1.38 min (條件A), MS (M+1) = 456.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
實例 16-3 ：對映異構體 2 ： 5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1.9 mg，9 %)。SFC Rt = 7.5 min。LCMS Rt = 1.38 min (條件A), MS (M+1) = 456.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H),6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 8H), 1.93 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)。
使用與實例16-1中類似之程序製備以下化合物
實例 17-1 ： 合成1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：三氟甲烷磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯
根據通用方法 V 使1,3-二甲基哌啶-4-酮(0.5 g，3.93 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.5 g，4.32 mmol)反應以用於三氟甲磺酸酯形成，得到粗三氟甲烷磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯(1.0 g)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.58 - 5.49 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
步驟2：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 III 使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) (130 mg，0.285 mmol)及三氟甲烷磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基酯(123 mg，0.285 mmol)反應以用於鈴木偶合，得到1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(35 mg，27%)：LCMS Rt = 1.43 min (條件A), MS (M+1)= 440.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。
實例 17-2 及 17-3 ： 合成1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
藉由對掌性SFC純化實例 17-1 ，得到純對映異構體。條件：用Sepiatec Prep SFC 100，使用超臨界流體層析進行外消旋物質之純化。用Chiralpak AD-H (21×250 mm，5 µm)，在80 mL/min之流動速率下，使用40% 2-丙醇、1% 1 M氨化甲醇及59%二氧化碳之移動相研發用於製備型純化之等度方法。在基於UV之收集設置下，自動背壓調節器設定點為125巴以觀測210 nm。由純化過程產生兩種分離物，其中使用梯度方法進行分析，該方法係用Chiralpak AD-H (4.6×100 mm，5 µm)在5 mL/min之流動速率下，使用含5-55% 2-丙醇(具有10 mM氫氧化銨)之二氧化碳經3.5分鐘研發。用於分析之自動背壓調節器設定點設定為120巴，其中進行UV及MS分析。實例 17-2 ：對映異構體 1 ： 1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(16.4 mg，7 %)。SFC Rt = 3.1 min。LCMS Rt = 1.43 min (條件A), MS (M+1)= 440.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。
實例 17-3 ：對映異構體 2 ： 1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(29.2 mg，12 %)。SFC Rt = 6.0 min。LCMS Rt = 1.43 min (條件A), MS (M+1)= 440.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 6.62 - 6.56 (m, 2H), 5.87 (t, J = 3.3 Hz, 1H),5.48 (s, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 6H), 0.95 - 0.87 (m, 3H)。
實例 18 ： 合成1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：2-((4-溴苯基)硫基)乙醇
經10分鐘向經攪拌之4-溴基苯硫酚(2.7 g，14.28 mmol)及5 M NaOH(水溶液)(2.9 mL，14.28 mmol)於水(1 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醇(1.0 mL，14.28 mmol)。接著，在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。接著，反應物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取(3x)。合併有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗2-((4-溴苯基)硫基)乙醇(4.2 g)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 3.76 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H)。
步驟2：2-((4-溴苯基)磺醯基)乙醇
向2-((4-溴苯基)硫基)乙醇(3 g，12.87 mmol)於MeCN (82 mL)及水(21 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(16.2 g，26.4 mmol)。在60℃下加熱所得混合物2小時。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取(3x)。合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮，得到粗2-((4-溴苯基)磺醯基)乙醇(3.4 g)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 1H)。
步驟3：1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 III 使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) 及2-((4-溴苯基)磺醯基)乙醇反應以用於鈴木偶合，得到1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 1.97 min (條件A), MS (M+1)= 515.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.85 (m, 4H), 7.78 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.62(d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.69 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H)。
實例 19: 合成5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向含1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 18) (226 mg，0.439 mmol)之DCM (2.2 mL)中相繼添加TEA (0.18 mL，1.32 mmol)及甲磺醯氯(0.04 mL，0.527 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。接著，混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用DCM萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(218 mg)：LCMS Rt = 0.98 min (條件B), MS (MS)= 496.8。
步驟2：5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向含5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(138 mg，0.278 mmol)之DCM (4.6 mL)中添加1-甲基哌嗪(0.31 mL，2.78 mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液0.5小時，隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，接著根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA純化，得到5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(30.5 mg，18%)：LCMS Rt = 1.54 min (條件A), MS (M+1)= 597.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (dd,J = 8.7, 2.0 Hz,1H), 7.19 (s, 1H), 6.62 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.52 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 - 1.86 (m, 14H)。
使用通用方法II，由溴吲哚中間物製備以下化合物
使用與實例19中類似之程序製備以下化合物
實例 20 ： 合成5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 19-1) (14 mg，0.025 mmol)添加至7 mL小瓶中且溶解於DMF (0.5 mL)中。添加10% Pd/C (1.5 mg)，且用氫氣吹掃反應容器且接著在氫氣球下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土塞過濾且用MeOH洗滌。移除溶劑，得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(5 mg，35%)：LCMS Rt = 2.21 min (條件A), MS (M+1)= 569.3。
實例 21 ： 合成5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：4-(5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 II 使中間物 IV 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯反應以用於鈴木偶合且藉由FCC梯度(0-100%EtOAc/庚烷)純化，得到4-(5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯：LCMS Rt = 2.66 min (條件A), MS (M+45)= 710.4。
步驟2：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使4-(5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(100 mg，0.150 mmol)溶解於DCM (1 mL)中且冷卻至0℃。在0℃下培育反應物10分鐘且接著添加TFA (0.225 mL，3 mmol)，且在0℃下攪拌反應物1小時。接著，用50 mL PhMe稀釋反應混合物且濃縮，且使殘餘物溶解於5 mL MeOH及10 mL PhMe中且濃縮。再重複此過程兩次，得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(80 mg，78%)。LCMS Rt = 1.46 min (條件A), MS (M+1)= 566.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 2H), 8.01 - 7.92 (m, 4H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H)。
實例 22 ： 合成1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：(E)-1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 II ，由中間物 IV 及(E)-第三丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)烯丙基)氧基)矽烷製備標題化合物。藉由FCC (梯度0-100% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到(E)-1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 3.20 min (條件A), MS (M+1)= 655.3。
步驟2：1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向100 mL圓底燒瓶中相繼添加(E)-1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(260 mg，0.397 mmol)及10% Pd/C (35 mg)。添加THF (8 mL)，且在氫氣球下攪拌反應物14小時。接著經矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮，得到1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(258 mg，99%)：LCMS Rt = 3.29 min (條件A), MS (M+1)= 657.3。
步驟3：1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
將1-(3-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(255 mg，0.388 mmol)添加至50 mL圓底燒瓶中且溶解於DMF (4 mL)中。添加二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶(321 mg，1.165 mmol)，且攪拌反應物3小時且接著用EtOAc (75 mL)稀釋。有機相用水(1x)、飽和氯化鋰(4x)及鹽水(1x)洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由FCC (梯度0-5% MeOH/DCM)純化粗物質，得到1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(117 mg，55%)。LCMS Rt = 1.96 min (條件A), MS (M+1)= 543.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 2H)。
實例 23 ： 合成1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 II 由中間物 IV 及(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦製備(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，得到(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺：MS (M+1)= 555.2
步驟2：1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向40 mL小瓶中相繼添加(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(60 mg，0.108 mmol)及10% Pd/C (10 mg)。使反應物溶解於EtOH (1.5 mL)及1,4-二噁烷(0.5 mL)中且在氫氛圍下攪拌5小時。接著，反應混合物經由0.45 μM PTFE膜過濾，用DMSO稀釋至3 mL且藉由製備型HPLC純化，得到1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(33 mg，52%)。LCMS Rt = 2.30 min (條件A), MS (M+1)= 557.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.59 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H)。
實例 24 ： 合成外消旋(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 V 使5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯反應以用於三氟甲磺酸酯形成，得到外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.58 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。
步驟2：外消旋(順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
根據通用方法 III 使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) 及外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯反應以用於鈴木偶合，得到粗外消旋 (順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯：LCMS Rt = 1.19 min (條件B), MS (M-99)= 438.3。
步驟3：外消旋(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 VII 使外消旋(順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯反應以用於Boc去保護，得到外消旋(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 1.45 min (條件A), MS (M+1)= 438.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.11 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.46 (s, 2H),2.89 - 2.71 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)。
實例 25 ： 合成外消旋(順)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 VI 使外消旋(順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 24) 反應以用於N-甲基化，得到外消旋(順)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 1.45 min (條件A), MS (M+1)= 452.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 6.62 - 6.55 (m, 2H),6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 6H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.16 (s, 3H)。
實例 26-1 及 26-2 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺及5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將外消旋(順)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 實例 25) (269 mg，0.596 mmol)、10% Pd/C (63 mg，0.060 mmol)及MeOH (6.0 mL)裝入圓底燒瓶中。密封燒瓶且在大氣壓下填充氫氣，且在環境溫度下攪拌懸浮液18小時。經由矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗物質。
實例 26-1 ： 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
獲得5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺作為主要非對映異構體(109 mg，40%)：LCMS Rt = 1.41 min (條件A), MS (M+1)= 454.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 6H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.81 (dq, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 4H), 1.41 - 1.28 (m, 2H)。藉由x射線晶體學測定相對立體化學。
實例 26-2 ： 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
獲得5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺作為次要非對映異構體(59 mg，22%)：LCMS Rt = 1.42 min (條件A), MS (M+1)= 454.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 6H), 6.64 - 6.54 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.31 - 2.09 (m, 8H), 1.79 - 1.59 (m, 4H)。藉由x射線晶體學測定相對立體化學。
實例 27 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向經攪拌之1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，中間物 V (3.5 g，8.55 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加雙頻哪醇根基二硼烷(6.5 g，25.67 mmol)及乙酸鉀(3.37 g，34.23 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘。在室溫下，向所得反應混合物中添加Pd2 (dba)3 (0.1 g，0.428 mmol)及Xphos (0.407 g，0.856 mmol)。混合物再用氮氣脫氣5分鐘。接著，密封反應物且在110℃下加熱8小時。接著冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋且用水(100 mL×3)及鹽水溶液(100 mL×3)洗滌。接著，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用正庚烷濕磨粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3.4 g，87%)。
步驟2：外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在惰性氛圍下，向經攪拌之(順)-5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.0 g，13.32 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiHMDS於THF中之溶液(20 mL，19.98 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下，向所得反應混合物中添加PhNTf2 (5.2 g，14.65 mmol)於THF (10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(100 mL×3)及鹽水溶液(100 mL×3)洗滌。接著，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使粗物質吸附至矽藻土上且藉由管柱層析(梯度3-5% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.0 g，63%)。
步驟3：外消旋(順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向經攪拌之1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(3.5 g，7.67 mmol)於THF:水(5:1)中之溶液中添加外消旋(順)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.28 g，9.21 mmol)及Na2 CO3 (2.44 g，23.03 mmol)。反應物用氮氣脫氣15分鐘。在室溫下，向所得反應混合物中添加PdCl2 dppf (0.56 g，0.767 mmol)。混合物再用氮氣脫氣10分鐘。接著，密封反應物且在100℃下加熱16小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用水(100 mL×3)及鹽水溶液(100 mL×3)洗滌。接著，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使粗物質吸附至矽藻土上且藉由管柱層析(80% EtOAc/己烷)純化，得到外消旋(順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.0 g，72%)。
步驟4：(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，向經攪拌之外消旋(順)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.0 g，5.58 mmol)於無水MeOH (100 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.3 g)。密封燒瓶且在大氣壓下填充氫氣，且在環境溫度下攪拌懸浮液18小時。經由矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液。粗物質用乙醚/戊烷濕磨，得到(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(2.7 g，89%)。
步驟5：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在0℃下，向經攪拌之(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.2 g，5.94 mmol)於無水DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (3.38 ml，29.68 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。在真空中濃縮反應混合物。用乙醚濕磨粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之三氟乙酸鹽(2.6 g，81%)。
步驟6：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
在室溫下，向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺之三氟乙酸鹽(2.6 g，5.92 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(0.36 g，11.84 mmol)及Na(OAc)3 CN (2.51 g，11.84 mmol)。接著，在室溫下攪拌反應物4小時。接著，藉由LCMS及TLC監測反應進程。在真空中濃縮反應混合物。使粗物質溶解於乙酸乙酯中且用水(100 mL×3)及鹽水溶液(100 mL×3)洗滌。接著，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使粗物質吸附至矽藻土上且相繼藉由管柱層析(梯度4-5% MeOH/DCM)及製備型HPLC純化，得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(40 mg，37%)。LCMS Rt = 1.29 min (條件A), MS (M+1) = 455.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d,J = 15.6 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 4H), 6.61 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 - 1.92 (m, 9H), 1.35 (d,J = 8.6 Hz, 2H)。
實例 28 ： 合成5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
向經攪拌之1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺，中間物 V (0.2 g，0.488 mmol)於THF:水(5:1)中之溶液中添加1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)吡咯啶(0.154 g，0.537 mmol)及K3 PO4 (0.310 g，1.47 mmol)，且接著反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。添加PdCl2 (dppf).DCM (0.39 g，0.048 mmol)且反應混合物再用氮氣脫氣5分鐘。接著，密封反應容器且在120℃下加熱1小時。接著冷卻反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(10 mL×3)及鹽水溶液(5 mL×3)洗滌。接著，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(35 mg，14%)：LCMS Rt = 1.42 min (條件A), MS (M+1)= 491.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (dt,J = 56.0, 28.1 Hz, 5H), 7.28 (dt,J = 106.3, 52.7 Hz, 5H), 6.64 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.43 (d,J = 7.1 Hz, 7H), 1.69 (s, 4H)。
實例 29-1 及 29-2 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
步驟1：4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯
向經攪拌之中間物 III (1.0 g，2.1 mmol)於THF:水(5:1)中之溶液中添加4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(1.13 g，3.2 mmol)及Na2 CO3 (0.69 g，6.5 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣10分鐘。向反應混合物中添加PdCl2 (dppf) (0.2 g，0.2 mmol)且混合物再用氮氣脫氣10分鐘。接著，密封反應容器且在80℃下加熱4小時。接著，反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(5 mL×3)及鹽水溶液(5 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在0℃下，向經攪拌之4-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-1-甲酸第三丁酯(0.85 g，1.6 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物且用乙醚濕磨粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.95 g，100%)。
步驟3：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在環境溫度下，向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.95 g，2.2 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(0.134 g，4.4 mmol)及Na(OAc)3 BH (0.947 g，4.4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物3小時。接著，在真空中濃縮反應混合物以移除甲醇。用EtOAc (50 mL)稀釋所得混合物。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。接著，藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(150 mg)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (dd,J = 15.2, 2.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 39.3 Hz, 2H), 7.24 (dt,J = 14.8, 8.1 Hz, 5H), 6.59 (s, 2H), 5.89 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (d,J = 14.8 Hz, 5H), 1.71 (s, 2H)。
步驟4：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氫-1H-氮呯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.45 g，1.0 mmol)於無水MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.05 g)。在大氣壓下，在氫存在下，在環境溫度下攪拌所得懸浮液4小時。接著，混合物經由矽藻土過濾反應，用過量MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由對掌性 HPLC 純化粗物質，得到純對映異構體。條件：藉由用於製備型純化之等度方法，使用正相HPLC進行外消旋物質之純化，該方法係用Chiralpak AD-H (21x250 mm，5 µm)，在18 mL/min之流動速率下使用24% (1:1)甲醇/2-丙醇(具有0.1%二乙胺)及76%己烷(具有0.1%二乙胺)之移動相研發。
實例 29-1 ： 對映異構體1，5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(10 mg): 對掌性Rt = 16.69 min。LCMS Rt = 0.72 min (條件B), MS (M+1) = 442.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.69 (d,J = 35.7 Hz, 5H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.69 (dd,J = 28.1, 15.3 Hz, 6H)。
實例 29-2 ： 對映異構體2，5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(10 mg): 對掌性Rt = 17.84 min。LCMS Rt = 0.73 min (條件B), MS (M+1) = 442.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.69 (d,J = 35.7 Hz, 5H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.69 (dd,J = 28.1, 15.3 Hz, 6H)。
實例 30-1 ： 合成5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
將X-Phos-Pd-Cycle G2 (23 mg，0.03 mmol)、5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 III) (162 mg，0.356 mmol)、5-溴-2-(甲基磺醯基)吡啶(70 mg，0.3 mmol)及K3 PO4 (189 mg，0.89 mmol)裝入反應瓶中。密封小瓶且在高真空下抽成真空/用N2 回填(3x)。添加經脫氣之1,4-二噁烷(1.2 mL)及經脫氣之水(0.25 mL)且在100℃下加熱混合物隔夜。反應物用EtOAc稀釋且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化粗物質，且在凍乾下乾燥，得到5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。LCMS Rt = 1.99 min (條件A), MS (M+1) = 486.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
使用與實例30-1中類似之程序製備以下化合物
實例 31 ：合成rac -5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：3-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使溴化甲基三苯基鏻(4.24 g，11.89 mmol)懸浮於無水THF (20 mL)中且在氮氣氛圍下，在-78℃下逐滴添加n-BuLi (12 mL，32.4 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘。緩慢添加3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，10.81 mmol)且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物。濾液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用水(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由FCC純化粗物質，得到3-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.01 (m, 2H), 3.94-3.97 (t, 2H), 3.47-3.51 (t, 2H), 2.60 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
步驟2：rac -3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
rac -3-亞甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.178 g，0.97 mmol)於無水THF (1.8 mL)中之溶液用N2 脫氣15-20分鐘，接著逐滴添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷(0.5 M於THF中，2.2 mL，1.07 mmol)。在65℃下加熱所得溶液2.5小時。使溶液冷卻至環境溫度且添加至1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (0.4 g，0.97 mmol)及K2 CO3 (0.15 g，1.07 mmol)於DMF (6 mL)及水(0.4 mL)中之混合物中。所得混合物用N2 脫氣15分鐘，接著添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (79 mg，0.09 mmol)且混合物再脫氣5-10分鐘。在80℃下加熱反應混合物18小時。接著，反應物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(3×10 mL)及鹽水溶液(13×10 mL)洗滌。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到rac -3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(250 mg，50%)。
步驟3：rac -5-甲基-1-(1-(4-(吡咯啶-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使rac -3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(205 mg，0.4 mmol)溶解於DCM (1.3 mL)中。接著，添加TFA (0.67 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且根據通用方法IV純化，得到rac -5-甲基-1-(1-(4-(吡咯啶-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(169 mg，98%)。LCMS Rt = 2.53 min (條件A), MS (M+1) = 414.3。
步驟4：rac -5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使rac -5-甲基-1-(1-(4-(吡咯啶-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(165 mg，0.4 mmol)溶解於DCE (1.7 mL)及MeOH (0.33 mL)中。添加甲醛(35重量%於水中)(0.11 mL，1.40 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且接著在冰浴中冷卻。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(254 mg，1.20 mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌10分鐘。接著，反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化且在凍乾下乾燥，得到rac -5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。LCMS Rt = 2.51 min (條件A), MS (M+1) = 428.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 4H), 6.60 - 6.57 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 1H)。
實例 32 ：合成5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在密封反應瓶中，向3-亞甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.413 g，2.442 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加9-BBN (6.1 mL，6.11 mmol，於THF中之1 M溶液)且在60℃下攪拌所得混合物16小時。將含中間物 II (0.5 g，1.22 mmol)之DMF (9 mL)及H2 O (1 mL)裝入第二反應小瓶中。接著，添加K2 CO3 (0.51 g，3.67 mmol)且混合物用氮氣脫氣10分鐘。接著在環境溫度下添加含以上製備之BBN-複合物只THF且再用氮氣脫氣10分鐘，接著添加PdCl2 (dppf)DCM (0.01 g，0.122 mmol)。接著，在密封反應容器中，在80℃下加熱混合物16小時。冷卻反應物且過濾。濾液用EtOAc稀釋且用水(3×30 mL)及鹽水溶液(3×30 mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(溶離劑：50%乙酸乙酯/庚烷)純化粗物質，得到3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 4H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
步驟2：1-(1-(4-(氮雜環丁烷-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在0℃下，向經攪拌之3-(4-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.0 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.38 mL，5.01 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物6小時。接著，濃縮混合物且粗物質用乙醚濕磨且藉由製備型HPLC純化，得到1-(1-(4-(氮雜環丁烷-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(38 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.37-3.17 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
步驟3：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在環境溫度下，向經攪拌之1-(1-(4-(氮雜環丁烷-3-基甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.3 g，0.61 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(0.04 g，1.21 mmol)及Na(OAc)3 BH (0.26 g，1.21 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時，接著濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(16 mg，6.7%)。LCMS Rt = 1.26 min (條件A), MS (M+1)= 414.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.68 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.58 (m,1H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
實例 33 ：合成5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷
使(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(400 mg，1.680 mmol)(參見WO 2010/150281)溶解於DCE (7 mL)及MeOH (1.4 mL)中。接著，添加甲醛(35重量%於水中)(0.46 mL，5.88 mmol)且在室溫下攪拌反應物5分鐘。接著，混合物在冰浴中冷卻。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.07 g，5.04 mmol)且使反應物升溫至室溫且攪拌10分鐘。添加飽和NaHCO3 水溶液且用DCM (3×20 mL)萃取所得混合物。接著，有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(424 mg，定量產率)。LCMS Rt = 1.11 min (條件B), MS (M+1) = 252.1。
步驟2：(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇
使(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(424 mg，1.68 mmol)溶解於無水THF (8.4 mL)中。接著，使溶液冷卻至-78℃且逐滴添加n-BuLi (2.5 M於THF中)(0.8 mL，2.02 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。接著，添加無水N,N-二甲基甲醯胺(0.26 mL，3.36 mmol)且在-78℃下攪拌所得混合物1小時。使反應物升溫至0℃且添加MeOH (5 mL)，接著添加硼氫化鈉(127 mg，3.36 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著，混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (4×20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。根據通用方法IV純化粗物質，得到呈無色油狀之(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇(300 mg，88%)。LCMS Rt = 1.33 min (條件A), MS (M+1) = 204.4。
步驟3：4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲酯
使(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇(300 mg，1.48 mmol)溶解於DCM (4.9 mL)及DMF (1 mL)中。添加對甲苯磺醯氯(338 mg，1.77 mmol)、三乙胺(0.41 mL，2.95 mmol)及DMAP (18 mg，0.148 mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。接著用水(10 mL)稀釋反應物。水性物質用DCM (2×20 mL)萃取且合併之有機層用飽和NaHCO3 水溶液(1×20 mL)及鹽水(1×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈紅色油狀之4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲酯。所得產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4：合成5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(525 mg，1.47 mmol)溶解於無水DMF (3.7 mL)中。接著，使溶液冷卻至0℃且經5分鐘逐份添加第三丁醇鉀(181 mg，1.62 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌40分鐘。接著，使反應物冷卻至0℃且以於DMF (3 mL)中之溶液形式添加4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲酯(353 mg，1.47 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。LCMS Rt = 1.26 min (條件A), MS (M+1) = 426.5。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 2.26 (m, 6H), 1.72 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 0.68 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H)。
實例 34-1 ：合成(S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(1-((4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (350 mg，0.85 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醛(198 mg，0.85 mmol)懸浮於THF (3.1 mL)中。接著，添加水(1 mL)及K3 PO4 (544 mg，2.56 mmol)且用氮氣吹掃反應混合物15分鐘。接著，添加X-Phos-Pd-Cycle G1 (63 mg，0.085 mmol)且在100℃下加熱所得混合物3小時。接著，經由矽藻土過濾反應混合物且用水稀釋濾液。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取水層且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮。藉由FCC純化粗物質，得到1-(1-((4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(350 mg，94%)。Mass (m/z): 435.50 (M+1)。
步驟2：(S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向經攪拌之1-(1-((4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(75 mg，0.172 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之溶液中添加乙酸(催化性，1滴)及(S)-吡咯啶-2-基甲醇(20 mg，0.20 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11 g，0.51 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。接著，反應物用DCM (25 mL)稀釋且用水(2×25 mL)及鹽水(1×25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到(S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。LCMS Rt = 2.46 min (條件A), MS (M+1) = 520.4。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.61 (m, J = 4.4 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.73 (m, 3H)。
使用與實例34-1中類似之程序製備以下化合物：
實例 35 ：合成5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：4-((4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向經攪拌之1-(1-((4'-甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(75 mg，0.172 mmol)於1,2-二氯乙烷(1.5 mL)中之溶液中添加乙酸(催化性，1滴)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。接著，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.11 g，0.51 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。反應物用DCM (25 mL)稀釋且用水(2×25 mL)洗滌。有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到4-((4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。
步驟2：5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在0℃下，向經攪拌之4-((4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.115 g，0.172 mmol)於無水DCM (2.3 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(1.2 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。LCMS Rt = 1.40 min (條件A), MS (M+1) = 505.4。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。
實例 36 ：合成5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸第三丁酯
向經攪拌之1-(1-(4-溴苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺( 中間物 II) (100 mg，0.24 mmol)於THF (1.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸第三丁酯(89 mg，0.29 mmol)及磷酸鉀(0.155 g，0.73 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣15分鐘。接著，在環境溫度下添加X-Phos-Pd-Cycle G1 (18 mg，0.024 mmol)。反應物再用氮氣脫氣10分鐘，密封且在100℃下加熱16小時。接著，混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(25 mL)及鹽水溶液(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸第三丁酯(120 mg，97%)：MS (M+1)= 507.8。
步驟2：4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸
在0℃下，向經攪拌之4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸第三丁酯(120 mg，0.23 mmol)於無水DCM (4 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(1 mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物3小時且在真空中濃縮。用乙醚濕磨粗物質，得到4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(100 mg，93%)：MS (M+1)= 451.5。
步驟3：5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使4'-((5-(3-胺甲醯基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸(100 mg，0.22 mmol)溶解於DMF (1.5 mL)中。接著，添加HATU (126 mg，0.33 mmol)及DIPEA (0.075 mL，0.44 mmol)。在攪拌5分鐘之後，添加1-甲基哌嗪(26 mg，0.26 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物4小時。接著，用1 N HCl (水溶液)(20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(46 mg，39%)。LCMS Rt = 1.47 min (conditions A), MS (M+1) = 533.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.65-7.73 (m, 7H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.34-7.66 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 6.60-6.63 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (br s, 2H), 2.33(br s, 4H), 2.28(s, 3H), 2.20(s, 3H)。
實例 37-1 及37-2 ：合成(5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺之對映異構體
使中間物 II (0.500 g，1.22 mmol)及1-甲基吡咯啶-3-胺(0.293 g，2.93 mmol)溶解於THF (20 mL)中。接著，添加Pd(OAc)2 (0.109 g，0.488 mmol)及第三丁醇鉀(0.410 g，3.66 mmol)且用氮氣吹掃混合物15分鐘。添加BrettPhos Pd G3 (0.221 g，0.244 mmol)且混合物再用氮氣吹掃5分鐘，且在70℃下加熱18小時。接著，使混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾。濾液用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。接著，藉由製備型HPLC純化粗物質，得到外消旋(5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。接著，藉由對掌性HPLC純化此物質，得到純對映異構體。未測定絕對立體化學。條件：用具有UV偵測器之Shimadzu LC-20AP，使用HPLC進行外消旋物質之純化。用CHIRAL PAK AD-H (250×21 mm，5 µ)，在8 mL/min之流動速率下，使用75%含0.1% DEA之己烷及25%含0.1% DEA之異丙醇之移動相研發用於製備型純化之等度方法。基於UV之收集經設定以觀測258 nm。
實例 37-1 ：對映異構體 1 ：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(28 mg)：SFC Rt = 13.45 LCMS Rt = 1.24 min (條件A), MS (M+1)= 429.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 -7.69 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.21 -7.25 (m, 2H), 7.06 -7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.56 (m, 3H), 5.75-5.76 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.70 -2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 1H)。
實例 37-2 ：對映異構體 2 ：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(27 mg)：SFC Rt = 15.92 LCMS Rt = 1.22 min (條件A), MS (M+1)= 429.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61-7.69 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.06-7.08(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.49-6.56 (m, 3H), 5.75-5.76 (d, 1H), 5.28(s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.69 -2.75 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.54-1.55 (m, 1H)。
實例 38 ：合成1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，實例26-1 (400 mg，0.882 mmol)溶解於DMF (8.8 mL)中，接著添加N-溴琥珀二醯胺(157 mg，0.882 mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物3小時。接著，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(3x)。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使粗物質溶解於MeOH中且根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA純化，得到1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(297 mg，63%)。LCMS Rt = 0.81 min (條件B), MS (M+1)= 532.3。
步驟2：1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據通用方法 II ，由1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺及(E)-第三丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)烯丙基)氧基)矽烷製備1-(3-((E)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺。接著，添加10% Pd/C (40 mg)且在氫氣球下攪拌所得混合物18小時。接著，經矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮，得到1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(13 mg，13%)。LCMS Rt = 1.33 min (條件A), MS (M+1)= 512.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.59 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.26 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H)。
實例 39 ：合成5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在環境溫度下，向經攪拌之1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，實例24 (0.45 g，1.029 mmol)於無水MeOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.06 g)。在氫氣氛圍下，在環境溫度下攪拌反應物16小時。接著，懸浮液經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌。濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.16 g)。LCMS Rt = 1.40 min (條件A), MS (M+1)= 440.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.698 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 6H), 6.57 - 6.59 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.19-3.35 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.08-2.65 (m, 4H), 1.24-1.35 (m, 2H)。
實例 40 ：合成1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(環丙基甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在N2 氛圍下，在0℃下，向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(實例39)(0.1 g，0.186 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中相繼添加K2 CO3 (0.05 g，0.373 mmol)及環丙基甲基溴(0.028 g，0.205 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。接著冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋且用冷水(3×30 mL)及鹽水溶液(3×30 mL)洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(環丙基甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.011 g。11.9%)。LCMS Rt = 1.58 min (條件A), MS (M+2)= 495.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.70 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 6H), 6.59 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.26 (m, 5H), 1.31-1.41 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 1H), 0.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
實例 41 ：合成5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
在-20℃下，向經攪拌之5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(實例39)(0.040 g，0.091 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (27 mg，0.27 mmol)及甲磺醯氯(12 mg，0.11 mmol)。攪拌反應物10分鐘。接著，混合物用水淬滅且用DCM (22 mL)稀釋。分離有機層且用水(3×15 mL)及鹽水溶液(3×5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。接著，藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(16 mg，34%)。LCMS Rt = 2.28 min (條件A), MS (M+2)= 518.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55-7.64 (m, 3H),7.4 (s, 1H), 7.17-7.20 (m, 6H), 6.57 (s, 2H), 5.43 (s, 2H),3.19 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.7 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (m, 2H),1.38-1.36 (m, 2H)。
實例 42 ：合成5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(實例42)(100 mg，0.23 mmol)溶解於DCM (1.1 mL)中。接著，相繼添加三乙胺(63 µL，0.46 mmol)及(甲基磺醯基)乙烯(36.2 mg，0.341 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺：LCMS Rt = 2.37 min (條件A), MS (M+1) = 546.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 4H), 6.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 1.38 - 1.21 (m, 2H)。由DMSO-d6遮蔽2H。
實例 43 ：合成5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
步驟1：1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
使1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺，實例26-1 (400 mg，0.882 mmol)溶解於DMF (8.8 mL)中，接著添加N-溴琥珀二醯胺(157 mg，0.882 mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物3小時。接著，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(3x)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。使粗物質溶解於MeOH中且根據通用方法 IV 藉由SCX-BSA純化，得到1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(297 mg，63%)。LCMS Rt = 0.81 min (條件B), MS (M+1)= 532.3。
步驟2：5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
使1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(156 mg，0.293 mmol)、甲基三氟硼酸鉀(71.4 mg，0.586 mmol)及Cs2 CO3 (573 mg，1.758 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2.6 mL)及水(0.37 mL)中。用氮氣吹掃反應混合物且添加PdCl2(dppf).CH2 Cl2 加合物(23.9 mg，0.029 mmol)。在95℃下攪拌所得混合物48小時。接著，添加甲基三氟硼酸鉀(71.4 mg，0.586 mmol)且在95℃下攪拌反應物18小時。接著，反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(1.7 mg，1.2%)。LCMS Rt = 1.56 min (條件A), MS (M+1)= 468.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.93 - 2.59 (m, 6H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 6H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H)。
化合物之活性
分析法實例1：FoxO3a抑制及AKT活化分析法
使用針對細胞質易位之S473及FoxO3a細胞核上AKT之磷酸化作為生長因子信號傳導下游之PI3K/Akt/mTOR路徑活化之讀數。
報導子細胞株. 藉由用含有FoxO3a H212R轉基因之反轉錄病毒質體pLEGFP-C1轉導U2OS細胞且針對G418抗性純系選擇來建立U2OS GFP-FoxO3a H212R報導子細胞株。
報導子分析法. 在30微升含有10% FBS之麥氏5A培養基(McCoy's 5A medium)中，將U2OS GFP-FoxO3a H212R細胞以4000個細胞/孔塗佈於384孔盤中。在第1天，細胞用不含血清之培養基洗滌且保持血清饑餓隔夜。在第2天，細胞用不同劑量之化合物處理30分鐘，用4%多聚甲醛固定1小時且在攝氏4度下用Phospho-AKT (Ser473)抗體(Cell Signaling Technology，目錄號4060)染色隔夜。在用Hoechst 33342 (Life Technologies，目錄號H3570)染色細胞核之後，盤用InCell 2000 (GE Healthcare Bio-Sciences)成像。FoxO3a抑制活性以百分比形式計算為細胞核與胞漿GFP強度之比率。AKT活化以百分比形式量測為Phospho-AKT抗體染色之總細胞強度。DMSO對照物設定為0%活性。
結果. 所量測之FoxO3a抑制活性及AKT活化活性報導於下表中：
本文中所描述之化合物、組合物或方法可以其他具體形式實施而不偏離其精神或基本特徵。因此，前述實施例應在所有方面中視為說明性而非限制本文中所描述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述說明指示，且本文意欲涵蓋申請專利範圍之等效物之意義及範圍內之所有變化。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，; 其中： L係不存在、O、S、NHCO或CONH； X為CH或N； R1 為H、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或3-6員環烷基； R2 為H、-OH、鹵基、-CN、硝基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 羥基烷基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-10員雜環基、視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(6或10員芳基)或視情況經1-3個C1-4 烷基取代之-(CH2 )n -(5-10員雜芳基)； R3 為H、鹵基、-OH、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基或C1-4 鹵烷氧基； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基；及n 為0或1。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係不存在、O、S、NHCO或CONH； R4 為經取代之C2-4 炔基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、經取代或未經取代之5-10員雜芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-芳基、經取代或未經取代之5-10員稠合雜環基-雜芳基或經取代或未經取代之6或10員芳基，其中當R4 經取代時，R4 經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-OH、側氧基(=O)、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基； R5 及R6 各自獨立地選自H、C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-CO-C1-4 烷基及-(4-10員雜環基)-C1-4 烷基；或R5 及R6 與其所連接之氮原子共同形成視情況經1-3個C1-4 烷基取代之5-7員雜環基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為CH2 或NH。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為C1-4 烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I-B)：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： ；R7 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基；及m 為0、1、2或3。
  8. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
  9. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
  10. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為。
  11. 如請求項1或6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： ；且R7 在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH、側氧基、-CN、硝基、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-(3-6員環烷基)、C1-4 烷氧基、-SO2 -C1-4 烷基、-C1-4 烷基-SO2 -C1-4 烷基、-SO2 -C1-4 羥基烷基、-SO2 -C1-4 烷基-NR5 R6 、-NHSO2 -C1-4 烷基、C1-4 羥基烷基、-SO2 NR5 R6 、-CO-C1-4 羥基烷基、-CONR5 R6 、-CO-C1-4 烷基-NR5 R6 、-CO-NH-C1-4 烷基-NR5 R6 、-NR5 R6 、-C1-4 烷基-NR5 R6 及-CO-C1-4 烷基；及m 為0、1、2或3。
  12. 如請求項1或6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群： 。
  13. 如請求項1或6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下組成之群：：H、CH3 、 。
  14. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自由以下組成之群：H、 。
  15. 2及6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H。
  16. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-(N,N-二甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((3'-氟-4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1H-吲哚-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-胺基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯胺基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-((N-嗎啉基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-((2-(N-嗎啉基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(2-羥基乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(環丙基甲基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(3-胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(3-乙醯胺基丙基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-(二甲基甘胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-((5S)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-((5R)-1-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-((2-羥基乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-(3-羥基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (順)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (順)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及 (R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮雜環庚烷-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： 5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-((2-(二甲基胺基)乙基)磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； (R)-1-(1-((4'-((2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； (R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯啶-3-基)胺基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(3-(3-羥基丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(環丙基甲基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺醯基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺； 5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺醯基)乙基)八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；及 5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  18. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  19. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  20. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  21. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺。
  22. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  23. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  24. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-基)苯甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  25. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺。
  26. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  27. 一種醫藥組合，其包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療活性劑。
  28. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項26之醫藥組合物或如請求項27之醫藥組合之用途，其係用於製造為有需要之受試者活化生長因子路徑之藥劑。
  29. 如請求項28之用途，其中該生長因子路徑包含PI3K/Akt/mTOR路徑。
  30. 一種如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項26之醫藥組合物或如請求項27之醫藥組合之用途，其係用於製造用以為有此需要之受試者促進傷口癒合、促進組織修復或治療聽力喪失、骨胳肌肉損失、器官退化、組織損壞、神經退化或肌肉萎縮之藥劑。
  31. 如請求項28至30中任一項之用途，其中該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物係與一或多種其他治療劑同時投與或在其之前或之後投與。
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