MX2007010394A

MX2007010394A - Formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y analogos del mismo.

Info

Publication number: MX2007010394A
Application number: MX2007010394A
Authority: MX
Inventors: Scott Jenkins; Gary Liversidge; Elaine Liversidge
Original assignee: Elan Pharma Int Ltd
Priority date: 2005-02-24
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-02-19
Also published as: ZA200706783B; KR20080003322A; EA015987B1; WO2006091780A2; BRPI0608173A2; EP1855659A2; CA2598441A1; IL185292A0; AU2006216640A1; US20060188566A1; EA200701793A1; CN101160118A; WO2006091780A3; NO20074859L; JP2008531591A

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones de docetaxel o analogos del mismo nanoparticuladas. Las composiciones, las cuales comprenden un docetaxel o analogo del mismo nanoparticulado y al menos un estabilizador de superficie, pueden ser usados en el tratamiento de cancer.

Description

FORMULACIONES NANOPARTICULADAS DE DOCETAXEL Y ANÁLOGOS DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones nanoparticuladas de docetaxel y análogos del mismo, métodos para elaborar tales composiciones, y el uso de tales composiciones nanoparticuladas en el tratamiento de cáncer, y en particular, cáncer de mama, ovario, próstata y pulmón.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedentes con respecto a Docetaxel y Análogos del Mismo Taxoides o taxanos con compuestos que inhiben el crecimiento celular deteniendo la división célula, e incluye docetaxel y paclitaxel. Pueden también ser llamados agentes antimitóticos o antimicrotúbulo, o inhibidores mitóticos . s Se describen composiciones a base de taxoide, que tiene actividad anti-tumor y anti-leucemia, y el uso de las mismas en la Patente Estadounidense No. 5,438,072. La Patente Estadounidense No. 6,624,317 se refiere a la preparación de conjugados de taxoide en el tratamiento de cáncer. La figura ÍA de la Patente Estadounidense No. 5,058,447 de Magnus (la "patente de Magnus") muestra la estructura y numeración del sistema de anillo taxano. La patente de Magnus se dirige a la síntesis de taxol para uso en tratamiento cancerígeno. La Patente Estadounidense No. 5,698,582 y 5,714,512 se refiere a derivados de taxano usados en composiciones farmacéuticas adecuadas para inyección como tratamientos anti-tumor y anti-leucemia. Las Patentes Estadounidenses Nos. 6,028,206 y 5,614,645 se refiere a la preparación de análogos de taxol que son útiles en el tratamiento cancerígeno. Las Patentes Estadounidenses Nos. 4,814,470 y 5,411,984 ambas se refiere a la preparación de ciertos derivados de taxol para uso en el tratamiento cancerígeno. Se describen composiciones nanoparticuladas de paclitaxel en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,494,683 y 5,399,363. Estas patentes no describen formulaciones de docetaxel nanoparticuladas. La estructura química de paclitaxel se muestra abajo: Docetaxel es un agente semi-sintético, antineoplásico que pertenece a la familia taxoide. El docetaxel es un polvo blanco a casi blanco con una fórmula empírica de C43H53NO?4»3H20, y un peso molecular de 861.9. Es altamente lipofílico y prácticamente insoluble en agua. El nombre químico de docetaxel es 13 éster N-terc-butil éster de (2R, 3S) -N-carboxi-3-fenilisoserina, con trihidrato 4-acetato-2-benzoato de 5 ß-20-epoxi-l, 2 a, 4, 7ß, lOß, 13 a-hexahidroxitax-ll-en-9-ona . Se preparó docetaxel por semisíntesis, iniciando con un precursor (taxoide 10-desacetilbacatina III) por extracción de la miomasa con aguja removible de cortes de plantas. La estructura de docetaxel, la cual se muestra abajo, difiere significativamente del paclitaxel: La única estructura química de docetaxel contiene 2 modificaciones relativas a paclitaxel: (1) Un grupo hidroxi reemplaza a un grupo acetilo en C-10 en el anillo taxol B; y (2) variaciones de cadena lateral C-13 (por ejemplo, un grupo N-terc-butoxicarbonilo en lugar del grupo N-benzoilo en la cadena lateral taxol) . Estas diferencias estructurales significantes resultan en paclitaxel y docetaxel que tiene diferentes actividades. Por ejemplo, docetaxel es más potente que paclitaxel. Angelo et al., "Docetaxel versus paclitaxel for antiangiogenesis", J. Hematother. Stem. Cell Res., 11(1):103-18 (2002). Además, en un estudio comparando la inducción de expresión COX-2 por paclitaxel y docetaxel, se encontró que contrario a los perfiles de concentración-respuesta y cinética similares para expresión COX-2 inducida por paclitaxel en células humanas y murina, docetaxel induce expresión COX-2 únicamente en monocitos humanos, y no en células murina. Cassidy et al., Clin. Can. Res., 8:846-855 (2002). Sin embargo, el mecanismo de acción de docetaxel difiere del paclitaxel. El docetaxel afecta la red microtubular en células que son esenciales para que se origine mitosis, así como afectando las actividades celulares reguladas por microtúbulo normal. Este mecanismo de acción, resulta en efectos colaterales menos severos que placitaxel . El docetaxel es nombrado como un Concentrado de Inyección TAXOTERE® por Aventis Pharmaceuticals (Bridgewater, New Jersey) . TAXOTERE® es estéril, no pirogénico y están disponible en viales de dosis únicas, que contiene 20 mg (0.5 ml) o 80 mg (2.0 ml) de docetaxel (anhidro) . Cada ml contiene 40 mg de docetaxel (anhídrido) y 1040 mg de polisorbato 80. El concentrado de Inyección TAXOTERE ® requiere dilución antes del uso. Se proporciona un diluyente estéril, no pirogénico, de dosis única para este propósito. El diluyente para TAXOTERE ® contiene 13% de etanol en Agua para Inyección y se proporciona en viales . La presencia de polisorbato 80 y etanol, los cuales se usan para incrementar la solubilidad de docetaxel, puede causar efectos adversos. Debido a la hipersensibilidad adversa, asociada con TAXOTERE®, se aconseja la premedicación con dexametasona oral por tres días iniciando 24 horas antes de la quimioterapia. El polisorbato 80 se ha implicado en severas reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por hipertensión y/o broncoespasmos o sarpullido/eritema generalizado, lo cual ocurre en 2.2% (2/92) de pacientes quienes reciben la premedicación de dexametasona por 3 días, recomendada. Además, la inyección de docetaxel requiere dilución antes del uso. Puede ser aplicado un diluyente estéril, no pirogénico de dosis única para este propósito. Como se notó anteriormente, el diluyente para formulaciones inyectables TAXOTERE® contiene 13% de etanol en agua para inyección, la cual debe ser administrada a lo largo con el fármaco. El docetaxel puede causar una disminución en el número de células sanguíneas en una médula ósea del paciente, y el fármaco también puede causar lesión al hígado. Además, se ha observado causar hipersensibilidad con la administración de TAXOTERE®. Síntomas incluyen hipertensión y/o broncoespasmo, y salpullido/eritema. También se pueden observar algunos casos de sobre dosificación (dosificaciones de 150-200 mg/m2) . Algunas complicaciones asociadas con esta supresión de médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los solventes polisorbato 80 y etanol son responsables en al menos en parte para las reacciones de hipersensibilidad observadas con administración de TAXOTERE®. La administración de esteroides y otros fármacos que bloquean histamina como premedicaciones, ha reducido la incidencia y severidad de estas reacciones, pero los eventos adversos se refieren a las premedicaciones (por ejemplo, síndrome de Cushing, complicaciones infecciosas, hiperglicemia, hipertensión y efectos psiquiátricos, que incluyen psicosis inducida por esteroide) son también se relacionan, especialmente con administración crónica. Los solventes también contribuyen al lixiviado de plastificadores de bolsas y tubería de cloruro de polivinilo (PVC) y posiblemente otros efectos adversos experimentados con estos agentes (por ejemplo, neuropatía y resistencia a célula de tumor) . Otra formulación de fármaco alternativa que tiene mayor solubilidad al agua, utilizada con paclitaxel es paclitaxel enlazado a albúmina (ABRAXANE®) . Sin embargo, esta formulación de fármaco requiere paclitaxel covalentemente enlazante a albúmina, el cual puede por lo tanto alterar las propiedades de paclitaxel. Por ejemplo en ensayos clínicos de fase I y II con paclitaxel enlazado a albúmina, no se observaron toxicidades mediadas por solvente, no son requeridas premedicaciones, y el fármaco se infiltró durante únicamente 30 minutos. Sin embargo, el perfil de farmacocinética de este agente parece ser lineal en el ensayo de fase I, que difiere de paclitaxel tradicional, el cual exhibe farmacocinéticos no lineales ("información de producto abraxano (partículas enlazadas a proteína de paclitaxel para suspensión inyectable [enlazada a albúmina]", Abraxis Oncology (Schamburg, IL) , Enero 2005. En términos farmacológicos clínicos, docetaxel es un agente antineoplásico que actúa afectando la red microtubular en células que son esenciales para las funciones celulares mitóticas e interfase. Docetaxel unido a tubulina libre y promueve el ensamble de tubulina en microtúbulos estables mientras simultáneamente inhibe su desmontaje. Esto conduje a la producción de manojos de microtúbulo, sin función normal y para la estabilización de microtúbulos, lo cual resulta en la inhibición de mitosis en células. Docetaxel enlazado a microtúbulos no altera el número de protofilamentos en los microtúbulos enlazados, una característica la cual difiere de husos más venenos en uso clínico. Physicans' Desk Reference, 58th Ed., pp . 3, 307, 771-78 (Thompson PDR, Montvale, New Jersey, 2004) . TAXOTERE® (docetaxel) fue primero probado en 1966 por la Administración de Alimento y Fármacos de los Estados Unidos para el uso en cáncer de mama metastásico o localmente avanzado después del fracaso de antraciclina antes de la quimioterapia. El fármaco después es aprobado en 1999 para una segunda línea de uso en cáncer de pulmón de células no pequeñas o localmente avanzado (NSCLC) . En noviembre del 2002, la Administración de Alimento y fármaco de Estados Unidos, aprobó TAXOTERE® (docetaxel) para uso en combinación con cisplatina para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña metastásico o localmente avanzado (NSCLC) el cual no ha recibido previamente quimioterapia para esta condición. En el 2004, TAXOTERE®, en combinación con prednisona, se aprobó para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente de andrógeno (hormona refractaria) . Además, TAXOTERE®, en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida, se ha aprobado por la AAF de Estados Unidos, para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama de nodo positivo, operable. TAXOTERE® continua para ser probado en ensayos clínicos para varias etapas de muchos tipos de cáncer. En estudios de fase I, se evaluaron la farmacocinética de docetaxel (TAXOTERE®) se evaluaron en pacientes con cáncer después de la administración de dosis que varían de 20 mg/m2 hasta 115 mg/m2. Después de las dosis intravenosas de 70 mg/m2 hasta 115 mg/m2, la farmacocinética de docetaxel son dosis independientes y consistentes con un modelo de 3 compartimentos, con población media de vidas medias a, ß, ? de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. El intervalo de dosis aprobada para TAXOTERE ® es 60 mg/m2 hasta 100 mg/m2. Después de la administración IV de una dosis 100 mg/m2, el nivel de plasma de pico medio fue 3.7 µl/ml (DS=0.8), con un AUC correspondiente de 4.6 µl/ml ° h (DE=0.8). Las concentraciones de plasma docetaxel (TAXOTERE®) y AUC se encontraron ser directamente proporcional a la dosis, aunque la separación del fármaco es independiente de la dosis o esquema de administración, la cual es consistente con un perfil de farmacocinética lineal. Valores medios para la separación corporal total y el volumen de estado estable de distribución es 21 1/h/m2 y 113 1, respectivamente. Docetaxel (TAXOTERE®) es rápidamente y extensivamente distribuido después de la administración intravenosa (IV) . Estudios in vi tro muestran que está aproximadamente 94% enlazada a las proteínas de plasma, principalmente albúmina, glicoproteínas del ácido ai y lipoproteínas.

El esquema de dosificación para TAXOTERE ® (docetaxel) varia con el tipo de cáncer, su tratamiento. Para cáncer de mama, la dosificación recomendada es 60-100 mg/m2 intravenosamente durante 1 hora, cada 3 semanas. En casos de cáncer de pulmón de célula no pequeña, TAXOTERE® se usó únicamente después del fracaso de quimioterapia a base de platino previa. La dosificación recomendada es 75 mg/m2 intravenosamente durante 1 hora, cada 3 semanas. Una limitación importante asociada con uso de docetaxel es la variabilidad impredecible interindividual en eficacia y toxicidad. Puesto que su introducción clínica, intenta mejorar el tratamiento con docetaxel teniendo cubiertas varias áreas: reduciendo la farmacocinética interindividual (PK) y variabilidad farmacodinámica, optimizando el esquema, ruta de administración y formulación de fármaco, e invirtiendo la resistencia al fármaco. Se han descrito análogos de docetaxel, incluyendo 3' -defenil-3' -ciclohexildocetaxel, 2- (hexahidro) docetaxel y 3' -defenil-3' -ciclohexil-2- (hexahidro) docetaxel . Estos análogos de docetaxel contienen grupos ciciohexilo en lugar de grupos fenilo en las posiciones benzoato C-3' y/o C-2. Oj ima et al., "Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Antitumor Taxoids : Effects of Cyclohexyl Substitution at the C-3' y/o C-2 TAXOTERE® (Docetaxel), "J. Med. Chem., 37:2602-08 (1994). Se han reportado 3' -defenil-3' -ciclohexildocetaxel y 2-(hexahidro) docetaxel por poseer fuerte actividad inhibitoria para el desmontaje de microtúbulo equivalente a docetaxel. Esto demostró que fenilo y un grupo aromático en C-3' o C-2 no es un requisito para enlazante fuerte a los microtúbulos . Otros análogos de docetaxel previamente descritos, incluyen análogos de 2-amido-docetaxel, que incluyen análogos m-metoxi y m-clorobenzoilamido (Fang et al., "Synthesis and Cytotoxicity of 2alpha-amido Docetaxel Analogues", Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1543-6 (2002)); análogos de docetaxel que carecen del anillo oxetano D, pero que poseen el grupo 4alfa-acetoxi, lo cual es importante para actividad biológica (Deka et al., "Deletion of the oxetane ring in docetaxel analogues: synthesis and biological evaluation", Org. Lett., 5:5031-4 (2003)); 5 (20) deoxytacetaxel (Dubois et al., "Synthesis of 5 (20) deoxydocetaxel, a new active docetaxel analogue", Tetrahedron Lett., 41:3331-3334 (2000)); 10-deoxy-10-C-morfolinoetil docetaxel analogues (Iimura et al., "Orally active docetaxel analogue synthesis of 10-deoxy-10-C-morpholinoethyl docetaxel analogues", Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 11:407-410 (2001)); analogues de docetaxel descritos en Cassidy et al., Clin. Can. Res. 8:846-855 (2002), tal como análogos que tienen un carbamato de t-butilo como la isoserina N-acilo sustituido, pero difiere de docetaxel en C-10 (grupo acetilo contra hidroxilo) y en el enlace de isoserina C-13 (éster enol contra éster) ; y análogos de docetaxel, que tienen una cadena lateral de péptido en C3, descritas en Larroque et al., "Novel C2-C3 "N-peptide linked macrocyclic taxoids . Part 1: Synthesis and biological activities of docetaxel analogues with a peptide side chain at C3' ' , Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (21) : 4722-4726 (2005). Además, varios derivados de docetaxel están en ensayos clínicos, que incluyen XRP9881 (también referido como RPR 109881A) (análogos de docetaxel de 10-desacetilbacatina III) (Aventis Pharma), XRP6528 (análogos de docetaxel 10-desacetilbacatina III) (Aventis Pharma), Ortataxel (análogos de docetaxel de 14-beta-hidroxi-desacetilbacatina III) (Bayer/Indena) , MAC-321 (análogos de docetaxel 10-desacetil-7-propanoilbacatina) (Wyeth-Ayerst ) , y DJ-927 (análogo de docetaxel 7-desoxi-9-beta-dihidro-9, 10, O-acetal taxano) (Daiichi Pharmaceuticals), todos descritos en Engels et al., "Potential for Improvement of Docetaxel-Based Chemotherapy: A Pharmacological Review", British J. of Can., 93:173-177 (2005). Se describen derivados de docetaxel adicionales en Querolle et al., "Novel C2-C3'N-linked Macrocyclic Taxoids: Novel Docetaxel Analoques with 1 High Tubulin Activity", J. Med. Chem., (Nov. 2004).

B. Antecedente con respecto a Composiciones de Agente Activo Nanoparticulado Composiciones de agente activo nanoparticulado, primero de describen en la Patente Estadounidense No. 5,145,684 ("la patente 684"), con partículas que consisten de un agente terapéutico pobremente soluble o diagnóstico, que ha sido adsorbido en o asociado con el tensoactivo del mismo, un estabilizador de superficie no -reticulada. La patente 684 no describe composiciones de nanopartícula de docetaxel o un análogo del mismo. Se describen métodos para elaborar composiciones de agente activo nanoparticulado en, por ejemplo las Patentes Estadounidenses Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", Patente Estadounidense No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", y Patente Estadounidense No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" . También se describen composiciones del agente activo nanoparticulado, por ejemplo en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,298,262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization; " 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging;" 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;" 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates; " 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation;" 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability;" 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization;" 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles;" 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles;" 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents;" 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer;" 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;" 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging;" 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays;" 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation;" 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations;" 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents;" 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;" 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles;" 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles;" 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions;" 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents;" 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats;" 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly (ethyíene Oxide) Polymers; " 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays;" 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings para Nanoparticulate Compositions;" 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer;" 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Nonionic and Anionic Stabilizers;" 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystais; " 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents;" 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R (-) Enantiomer of Ibuprofen;" 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions;" 5,834,025 for "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions;" 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;" 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;" 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen;" 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen;" 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors;" 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions;" 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions;" 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions;" 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate; " 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers;" 6,431,478 para "Small Scale Mili;" 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6,592,903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6,582,285 para "Apparatus for sanitary wet milling;" 6,656,504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine; " 6,742,734 para "System and Method for Milling Materials;" 6,745,962 para "Small Scale Mili and Method Thereof;" 6,811,767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs;" and 6,908,626 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics;" 6,969,529 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers;" 6,976,647 para "System and Method for Milling Materials," todas las cuales son específicamente incorporadas por referencia. Además, la Solicitud de Patente Estadounidense No. 20020012675 Al, publicada el 31 de Enero del 2002, para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions," describe composiciones nanoparticuladas, y es específicamente incorporada por referencia. Ninguna de estas patentes describen formulaciones nanoparticuladas de docetaxel o análogos de los mismos. Se describen composiciones de partícula pequeña amorfas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent;" 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds;" 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds;" 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods;" y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." Existe actualmente una necesidad para formulaciones de docetaxel que tienen características de solubilidad mejorada en la cual, por turno, proporciona biodisponibilidad mejorada y toxicidad reducida en administración a un paciente. La presente invención satisface estas necesidades, proporcionando métodos y composiciones que comprenden formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y análogos de los mismos. Tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, docetaxel nanoparticulado inyectable o análogos de las mismas formulaciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones de docetaxel nanoparticuladas, que comprenden docetaxel o un análogo del mismo, en donde el docetaxel o partículas del mismo análogo, tienen un tamaño de partícula promedio efectiva de menos de aproximadamente 2000 nm. Las composiciones también comprenden al menos un estabilizador de superficie adsorbido en o asociado con la superficie de docetaxel o partículas del análogo de docetaxel. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación inyectable, aunque cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable puede ser utilizada . Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprende docetaxel nanoparticulado o un análogo del mismo, al menos un estabilizador de superficie, y un portador farmacéuticamente aceptable, así como cualquier excipiente deseado . En una modalidad de la invención, se proporciona una formulación inyectable de docetaxel o un análogo del mismo. En otra modalidad, la formulación no contiene polisorbato (que incluye Polisorbato 80) o etanol en agua. Un aspecto de la invención, se dirige al sorprendente e inesperado descubrimiento de una nueva formulación inyectable de docetaxel o un análogo del mismo (colectivamente referido como el "ingrediente activo") , que logra los siguientes objetivos en administración: (1) la formulación inyectable no requiera la presencia de un polisorbato o etanol en agua, y (2) el tamaño de partícula promedio efectivo del docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo es menor que aproximadamente 2 micrones. En una modalidad, la formulación inyectable comprende un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo y un polímero de povidona como un estabilizador de superficie adsorbido en o asociado con la superficie del docetaxel o análogo del mismo. La invención proporciona composición, que comprenden concentraciones de docetaxel o análogos del mismo, libre de polisorbato y/o etanol en volúmenes de inyección baja, con disolución rápida del fármaco en la administración. Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones nanoparticuladas, que comprenden docetaxel o un análogo del mismo, que tiene perfiles farmacocinéticos mejorados comparados a formulaciones de docetaxel convencional, tal como TAXOTERE®. Otra modalidad de la invención, se dirige a composiciones nanoparticuladas que comprenden docetaxel o un análogo del mismo y además comprende uno o más agentes activos análogos no docetaxel o no docetaxel conocidos en la técnica por ser útiles en el tratamiento cancerígeno o comúnmente usado junto con un taxoide. Esta invención además describe un método para elaborar las composiciones nanoparticuladas inventivas, que comprenden docetaxel o un análogo del mismo. Tal método comprende poner en contacto el docetaxel nanoparticulado o partículas del mismo análogo con al menos un estabilizador de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar un docetaxel nanoparticulado o análogo del la misma composición, que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Uno o más de los estabilizadores de superficie puede ser contactado con docetaxel o el análogo del mismo, ya sea antes, durante o después de la reducción de tamaño del docetaxel . La presente invención también se dirige a métodos para tratar cáncer, usando el nuevo docetaxel nanoparticulado o composiciones del mismo análogo descritas en este documento. Tales métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un docetaxel nanoparticulado o composiciones del mismo análogo de conformidad con la invención. Se conocen otros métodos de tratamiento que usan las composiciones nanoparticuladas de la invención por aquellos expertos en la técnica. Tanto la descripción general precedente como la breve descripción siguiente de los dibujos y descripción detallada, son ejemplares y explicativas, y se planeas para proporciona explicaciones adicionales de la invención como se reivindicó. Otros objetos, ventajas y nuevas características, serán rápidamente aparentes por aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción 2 detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de docetaxel sin moler (anhídrido) (Camida Ltd.) . Figura 2. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel al 5% (p/p) (Camidta Ltd.), combinada con polivinilpirrolidona (PVP)K17 al 12.5% (p/p) y desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) . Figura 3. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Tween® 80 al 1.25% (p/p) y lecitina al 0.1% (p/p). Figura 4. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con polivinilpirrolidona (PVP)K12 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p). Figura 5. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Plasdone ® S630 al 0.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.01% (p/p) .

Figura 6. Micrografía de luz usando óticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) al 0.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.01% (p/p). Figura 7. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Pluronic® F127 al 0.25% (p/p). Figura 8. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de docetaxel de trihidrato no molido (Camida Ltd. ) . Figura 9. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con polivinilpirrolidona (PVP)K12 al 1.25% (p/p) y desoxicolato de sodio (NaDesoxicolato) al 0.25% (p/p). Figura 10. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con polivinilpirrolidona (PVP)K17 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p) • Figura 11. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con polivinilpirrolidona (PVP)K17 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p) • Figura 12. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Tween ®80 al 1.25% (p/p), lecitina al 0.1% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p) . Figura 13. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Tween ®80 al 1.25% (p/p), lecitina al 0.1% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p) . Figura 14. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con TPGS (PEG de vitamina E) al 1.25% (p/p) y desoxicolato de sodio al 0.1% (p/p). Figura 15. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) (Camida Ltd.), combinada con Pluronic® F108 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.1% (p/p) y dextrosa al 10% (p/p). Figura 16. Micrografía de luz usando ópticos de fase a lOOX de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel al 5% (p/p) , combinada con Plasdone® S630 al 1.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.05% (p/p). Figura 17. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel al 5% (p/p), combinada con HPMC al 1.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.05% (p/p). Figura 18. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel anhidro al 5% (p/p) , combinada con albúmina al 1% (p/p) y desoxicolato de sodio al 0.5% (p/p). Figura 19. Micrografía de luz usando ópticos de fase a 100X de una dispersión nanoparticulada acuosa de docetaxel de trihidrato al 5% (p/p) , combinada con albúmina al 1% (p/p) y desoxicolato de sodio al 0.5% (p/p).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Visión General La invención se dirige a composiciones que comprenden un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo y métodos para elaborar y usar el mismo. En contraste a formulaciones convencionales de docetaxel (TAXOTERE®) , las composiciones nanoparticuladas sorprendentemente e inesperadamente no requiere la inclusión de polisorbato o etanol para incrementar la solubilidad del fármaco. Es sorprendente que composiciones nanoparticuladas de docetaxel o análogos del mismo puedan ser elaborados. Mientras que previamente se hicieron composiciones nanoparticuladas de taxol, docetaxel tiene una estructura significantemente diferente que taxol. Esta estructura diferente resulta en docetaxel, que tiene una actividad significantemente más fuerte comparada a taxol. Sin embargo, docetaxel actúa vía un mecanismo diferente que taxol. Dando las diferentes estructuras de los dos compuestos, es inesperado que un estabilizador de superficie adsorbido a, o asociado con la superficie de docetaxel o un análogo del mismo, pueda exitosamente estabilizar el compuesto a un tamaño nanoparticulado. La composición que comprende docetaxel o análogo del mismo, tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm y al menos un estabilizador de superficie. En una modalidad, se describe una composición inyectable que comprende docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo con un polímero de povidona, que tiene un peso molecular de menos que aproximadamente 40,000 daltons como un estabilizador de superficie. En otra modalidad, el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de la formulación farmacéutica tiene un pH entre aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7.

En terapia de humano, es importante proporcionar una forma de dosificación que suministre la cantidad terapéutica requerida del ingrediente activo in vivo, y que suministra el ingrediente activo biodisponible en una manera rápida y constante. Así, descritos en este documento están docetaxel nanoparticulado variados o análogos de las mismas formulaciones que satisfacen esta necesidad. Dos ejemplos de docetaxel nanoparticulado o análogos de las mismas formas de dosificación están en formas de dosificación nanoparticulada inyectable y una forma de dosificación nanoparticulada revestida, tal como una dispersión sólida o una cápsula rellena líquida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de la invención, pueden ser proporcionadas en formulaciones las cuales exhiben una variedad de perfiles de liberación en administración a un paciente que incluye, por ejemplo, una formulación de liberación inmediata (IR), una formulación de liberación controlada (CR) que permite administración una vez por día (u otro periodo de tiempo adecuado, tal como una vez/dos veces/tres veces por semana/mes), y una combinación de formulaciones tanto IR como CR. Porque las formas CR de las composiciones de la invención pueden requerir únicamente una dosis por día (o una dosis por periodo de tiempo adecuado, tal como semanalmente o mensualmente) , tales formas de dosificación proporcionan beneficios mejorados de conveniencia y acatamiento del paciente. El mecanismo de liberación controlada empleado en la forma CR puede ser logrado en una variedad de vías que incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones comestibles, formulaciones de difusión controlada y formulaciones osmóticamente controladas. Ventajas del docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las formulaciones de la invención, sobre formas convencionales de docetaxel (por ejemplo, formas de dosificación no nanoparticuladas o solubilizadas, tal como TAXOTERE®) que incluye, pero no se limita a: (1) solubilidad al agua incrementada; (2) biodisponibilidad incrementada; (3) tamaño de forma de dosificación pequeña debido a biodisponibilidad mejorada; (4) dosificación terapéutica más baja debido a biodisponibilidad mejorada; (5) riesgo reducido de efectos colaterales no deseados; (6) conveniencia y acatamiento del paciente mejorado; (7) posibles dosificaciones mayores son efectos colaterales adversos; y (8) tratamiento cancerígeno más efectivo. Una ventaja adicional del docetaxel nanoparticulado inyectable o análogo del mismo de las formulaciones de la invención sobre formas convencionales de docetaxel inyectable (TAXOTERE®) es la eliminación de la necesidad para usar un polisorbato o etanol para incrementar la solubilidad del fármaco. La presente invención también incluye docetaxel nanoparticulado o análogos de las mismas composiciones junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables, no tóxicos, colectivamente referidos como portadores. Las composiciones pueden ser formuladas para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente) , administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, itraperitoneal o tópica, y similares.

B. Definiciones La presente invención se describe en este documento usando varias definiciones, como se muestra abajo y a través de la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectiva de menos que aproximadamente 2000 nm", como se usa en este documento, significa que al menos 50% del docetaxel o análogo del mismo de la partícula tiene un tamaño, en peso, de menos que aproximadamente 2000 nm, cuando se mide por, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotón, dispersión de luz, centrifugación de disco y otras técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Como se usa en este documento, "aproximadamente" se entenderá por personas de experiencia ordinaria en la técnica puede variar por algún extensión el en contexto en el cual se usa. Si hay usos del término, los cuales no son claros a personas de experiencia ordinaria en la técnica dado el contexto en el cual se usa, "aproximadamente" puede significar en hasta más o menos del 10% del término particular. Como se usa en este documento, un docetaxel "estable" a análogo del mismo de la partícula connota, pero no se limita a un docetaxel o análogo del mismo con uno o más de los siguientes parámetros: (1) el docetaxel o análogo del mismo de la partícula no flocula o aglomera debido a fuerzas atractivas interpartícula o de otra forma significantemente incrementa en tamaño de partícula durante un tiempo; (2) la estructura física del docetaxel o análogo del mismo de la partícula no se altera durante un tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) el docetaxel o análogo del mismo de las partículas son químicamente estables; y/o (4) en donde el docetaxel o análogo del mismo no se ha sometido a una etapa calentamiento en o sobre el punto de fusión del docetaxel o análogo del mismo en la preparación de las nanopartículas de la invención. El término agente activo "convencional" o "no particulado" o docetaxel o análogo del mismo, por lo tanto significará un agente activo, tal como docetaxel o análogo del mismo, el cual es solubilizado o el cual tiene un tamaño de partícula promedio efectiva de mayor que aproximadamente 2000 nm. Agentes activo nanoparticulados como se definen en este documento tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm. La frase "fármacos poco solubles en agua" como se usa en este documento, se refiere a fármacos que tienen una solubilidad en agua de menos que aproximadamente 30 mg/ml, menos que aproximadamente 20 mg/ml, menos que aproximadamente 10 mg/ml, o menos que aproximadamente 1 mg/ml . Como se usa en este documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosificación del fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco es administrado en un número significante de sujetos en necesidad de tal tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que es administrado a un sujeto particular en un ejemplo particular, no siempre será efectivo en el tratamiento de las condiciones/enfermedades descritas en este documento, aún sin embargo tal dosificación se considera ser una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos de experiencia en la técnica. El término "particulado" como se usa en este documento, se refiere a un estado de materia la cual se caracteriza por la presencia de partículas discretas, pelotillas, perlillas o granulos irrespectivos de su tamaño, forma o morfología. El término "miltiparticulado" como se usa en este documento, significa una pluralidad de discreto o agregado, partículas, pelotillas, perlillas, granulos o mezclas de los mismos irrespectivo de su tamaño, forma o morfología. El término "liberación modificada" como se usa en este documento en relación a la composición de conformidad con la invención o un revestimiento o material de revestimiento o usado en cualquier otro contexto, significa liberación, la cual no es liberación inmediata y se toma por abarcar liberación controlada, liberación sostenida y liberación retardada. El término "demora de tiempo" como se usa en este documento, se refiere a la duración de tiempo entre la administración de la composición y la liberación de docetaxel o análogo del mismo de un componente particular. El término "intervalo" como se usa en este documento, se refiere al tiempo entre el suministro del ingrediente activo de un componente y el subsecuente suministro del docetaxel o análogo del mismo de otro componente .

C. Características de las Composiciones de Docetaxel Nanoparticulado Existe un número de características farmacológicas mejoradas del docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones de la invención. 1. Biodisponibilidad Incrementada En una modalidad de la invención, el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las formulaciones que exhiben biodisponibilidad incrementada en la misma dosis del mismo docetaxel o análogo del mismo, y requiere dosis pequeñas comparadas a formulaciones de docetaxel convencional anteriores, tales como TAXOTERE®. Un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de la forma de dosificación, requiere menos fármaco para obtener los mismos efectos farmacológicos observados con una forma de dosificación de docetaxel microcristalina convencional (por ejemplo, TAXOTERE®) . Por lo tanto, el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de la forma de dosificación, tiene una biodisponibilidad incrementada comparada a la forma de dosificación de docetaxel microcristalina convencional. 2. Los Perfiles de Farmacocinética de las Composiciones de Docetaxel de la Invención no se Efectuaron por el Estado de Alimentación o de Ayuno del Sujeto crue Ingiere la Composición En otra modalidad de la invención descrita, son docetaxel nanoparticulado o análogos de las mismas composiciones, en donde el perfil de farmacocinética del docetaxel o análogo del mismo no es sustancialmente afectado por el estado de alimentación o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que hay poca o no hay diferencia apreciable en la cantidad de fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones se administran en el alimento contra el estado de ayuno. Beneficios de una forma de dosificación, la cual sustancialmente elimina el efecto de alimento incluyendo un incremento en conveniencia del sujeto, con ello incrementado el acatamiento del sujeto, como el sujeto no necesita asegurar que se tome una dosis, ya sea con o sin alimento. Esto es significante, como con el poco acatamiento del sujeto con docetaxel o un análogo del mismo, se puede observar un incremento en la condición médica para la cual el fármaco es prescrito, es decir, la prognosis para un paciente con cáncer, tal como paciente con cáncer de mama o pulmón, puede empeorar. La invención también proporciona docetaxel o análogos de las mismas composiciones que tienen un perfil de farmacocinética deseable, cuando se administra a sujetos mamíferos. El perfil de farmacocinética deseable del docetaxel o análogo del las mismas composiciones preferiblemente incluye, pero no se limita a: (1) un Cmax para docetaxel o análogo del mismo, cuando se somete a ensayo en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que el Cmax para una formulación de docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®), administrada en la misma dosificación; y/o (2) un AUC para docetaxel o análogo del mismo, cuando se somete a ensayo en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es mayor que el AUC para una formulación de docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) , administrada en la misma dosificación; y/o (3) una Tmax para docetaxel o análogo del mismo, cuando se somete a ensayo en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es menor que la Tma? para una formulación docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®), administrada en la misma dosificación. El perfil de farmacocinética deseable, como se usa en este documento, es el perfil de farmacocinética medido después de la dosis inicial de docetaxel o análogo del mismo. En una modalidad, un docetaxel preferido o análogo del mismo de la composición exhibida en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación de docetaxel no nanoparticulado (por ejemplo, TAXOTERE®) , administrada en la misma dosificación, una Tmax no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, o no mayor que aproximadamente 5% de la Tmax exhibida por la formulación de docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) . En otra modalidad, el docetaxel o análogo del mismo de las composiciones de la invención exhibida en prueba farmacocinética comparativa con una formulación docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) , administrada en la misma dosificación, una Cmax la cual es al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1200%, al menos aproximadamente 1300%, al menos aproximadamente 1400%, al menos aproximadamente 1500%, al menos aproximadamente 1600%, al menos aproximadamente 1700%, al menos aproximadamente 1800%, o al menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) . En aún otra modalidad, el docetaxel o análogo del mismo de las composiciones de la invención exhibida en prueba farmacocinética comparativa con una formulación de docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) , administrada en la misma dosificación, un AUC la cual es al menos que 25%, al menos que aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 125%, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 175%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 225%, al menos aproximadamente 250%, al menos aproximadamente 275%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 350%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 450%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 550%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 850%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 950%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1050%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1150%, o al menos aproximadamente 1200% mayor que la AUC exhibida por la formulación de docetaxel no nanoparticulada (por ejemplo, TAXOTERE®) . 3. Bioequivalencia de las Composiciones de Docetaxel de la Invención cuando se Administra en la Alimentación contra el Estado de Ayuno La invención también abarca una composición que comprende un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente para la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación. La diferencia de absorción de las composiciones que comprenden el docetaxel nanoparticulada o análogo del mismo cuando se administra en la alimentación contra el estado de ayuno, es preferiblemente menos que aproximadamente 100%, menos que aproximadamente 95%, menos que aproximadamente 90%, menos que aproximadamente 85%, menos que aproximadamente 80%, menos que aproximadamente 75%, menos que aproximadamente 70%, menos que aproximadamente 65%, menos que aproximadamente 60%, menos que aproximadamente 55%, menos que aproximadamente 50%, menos que aproximadamente 45%, menos que aproximadamente 35%, menos que aproximadamente 35%, menos que aproximadamente 30%, menos que aproximadamente 25%, menos que aproximadamente 20%, menos que aproximadamente 15%, menos que aproximadamente 10%, menos que aproximadamente 5%, o menos que aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado de alimentación, en particular como se define por Cmax y guía AUC proporcionada por la Administración de Alimento y Fármaco de Estados Unidos (USFDA) y la agencia reguladora Europea correspondiente (EMEA) . Bajo la guía USFDA, dos productos o métodos son bioequivalentes, si el 90% de Intervalos de Confianza (Cl) para AUC y Cmax están entre 0.80 hasta 1.25 (mediciones Tmax no son relevantes para bioequivalencia para propósitos reguladores) . Para mostrar bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración consiguientes a las guías de EMEA de Europa, el 90% de Cl para AUC debe ser entre 0.80 hasta 1.25 y el 90% de Cl para Cmax/ debe ser entre 0.70 hasta 1.43.

. Perfiles de Disolución de las Composiciones de Docetaxel de la Invención En aún otra modalidad de la invención, el docetaxel o análogo del mismo de las composiciones de la invención, tiene perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. Es preferible disolución rápida de docetaxel o un análogo del mismo, disolución más rápida generalmente conduce al inicio más rápido de acción y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y biodisponibilidad de docetaxel o un análogo del mismo, es útil incrementar la disolución del fármaco para que pueda conseguir un nivel cercano al 100%. El docetaxel o análogo del mismo de las composiciones de la invención, preferiblemente tienen un perfil de disolución en el cual dentro de aproximadamente 5 minutos al menos aproximadamente 20% del docetaxel o análogo del mismo de la composición se disolvió. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 40% del docetaxel o análogo del mismo de la composición se disolvió dentro de aproximadamente 5 minutos. En aún otras modalidades de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70% o al menos aproximadamente 80% del docetaxel o análogo del mismo de la composición se disolvió dentro de aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, preferiblemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90% o aproximadamente al menos 100% del docetaxel o análogo del mismo de la composición, se disolvió dentro de aproximadamente 20 minutos. La disolución es preferiblemente medida en un medio, el cual es discriminante. Tal medio de disolución produce dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos, es decir, el medio de disolución es predicho en disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el tensoactivo lauril sulfato de sodio a 0.025 M. Se puede llevar a cabo la determinación de la cantidad disuelta por espectrofotometría. Se puede usar el método de corte de rotación (Farmacopea Europea) para medir la disolución. 5. Perfiles de Redispersabilidad de las Composiciones de Docetaxel de la Invención En una modalidad de la invención, el docetaxel o análogo del mismo de las composiciones de la invención son formuladas en formas de dosis sólida, la cual se redispersada de forma tal que el tamaño de partícula promedio efectiva del docetaxel redispersado o análogo del mismo de las partículas, es menos que aproximadamente 2 micrones. Así es significante, como si en la administración del docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones no redispersado a un tamaño de partícula nanoparticulada, después la forma de dosificación puede perder los beneficios proporcionados formulando el docetaxel o análogo del mismo en un tamaño de partícula nanoparticulada. Efectivamente, el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones de la invención, beneficiado del tamaño de partícula pequeña del docetaxel o análogo del mismo; si el docetaxel o análogo del mismo no se redispersa en un tamaño de partícula pequeña en la administración, después se forman aglomerado o "grupos" de docetaxel o análogo del mismo de las partículas, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema nanoparticulado y la fuerza de conducción termodinámica para lograr una reducción total en energía libre. Con la formación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede disminuir . Sin embargo, las composiciones de taxoide nanoparticuladas de la invención, que incluyen composiciones que comprenden un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo exhibe redispersión dramática del docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las partículas en la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demostró por redispersión/reconstitución en un medio acuoso biorelevante de forma tal que el tamaño de partícula promedio efectivo del docetaxel redispersado o análogo del mismo de las partículas, es menos que aproximadamente 2 micrones. Tal medio acuoso biorelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y pH deseados, lo cual forma las bases para la biorelevancia del medio. El pH y fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Tal medio acuoso biorelevante puede ser, por ejemplo, soluciones de electrolito acuosas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, los cuales exhiben el pH y fuerza iónica deseada. El pH biorelevante es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, los intervalos de pH de ligeramente menos que 2 (pero típicamente mayor que 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 hasta 6, y en el colon pude varar de 6 hasta 8. Fuerza iónica biorelevante es también bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1M mientras el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14. Véase por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res. 14(4): 497-502 (1997) . Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítica que el contenido químico específico. Por lo tanto, los valores de pH y fuerza iónica apropiados pueden ser obtenidos a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base conjugados sencillo o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes del ácido) , electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Soluciones de electrolito representativas pueden ser, pero no se limitan a, soluciones de HCl, que varía en concentración de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.1N, y soluciones de NaCl, que varía en concentración de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.1M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, soluciones de electrolito pueden ser, pero no se limitan a, HCl aproximadamente a 0. ÍN o menos, HCl aproximadamente 0.01N o menos, HCl aproximadamente 0.001N o menos, NaCl aproximadamente 0.1M, NaCl aproximadamente 0.01M o menos, NaCl aproximadamente 0.001M o menos y mezclas de los mismos. De estas soluciones de electrolito, HCl a 0.01N y/o NaCl a 0.1M son las representativas de condiciones fisiológicas humanas en ayuno, teniendo las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal próximo. Las concentraciones de electrolito de HCl a 0.001N, HCl a 0.01N y HCl a 0. ÍN corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1, respectivamente. Así, una solución HCl a 0.01N simula condiciones acídicas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCl a 0.1M proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónicas encontradas a través del cuerpo, que incluye los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores que 0.1M para estimular las condiciones de alimentación dentro del tracto Gl humano. Soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de las mismas, las cuales exhiben el pH y fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limita a ácido fosfórico/sales de fosfato + sodio, sales de potasio y calcio de cloruro, ácido acético/sales de acetato + sodio, sales de potasio y calcio de cloruro, ácido carbónico/sales de carbonato + sodio, sales de potasio y calcio de cloruro y ácido cítrico/sales de citrato + sodio, sales de potasio y calcio de cloruro. En otras modalidades de la invención, el docetaxel redispersado o análogo del mismo de las partículas de la invención (redispersada en un medio acuoso, biorelevante o cualquier otro) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm, menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200 nm, menos que aproximadamente 1100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 650 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 550 nm, menos que aproximadamente 450 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 350 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm, o menos que aproximadamente 50 nm, como se midió por métodos de dispersión de luz, microscopía y otros métodos apropiados. Tales métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo se conocen por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Se puede probar la redispersabilidad usando cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Véase por ejemplo, las secciones de ejemplo de la Patente Estadounidense No. 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate". 6. Composiciones de Docetaxel Usadas en Conjunción con Otros Agentes Activos El docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones de la invención, puede adicionalmente comprender uno o más compuestos útiles en tratamiento cancerígeno, y en particular, tratamiento de cáncer de mama y/o pulmón. Las composiciones de la invención pueden ser co-formuladas con otros agentes activos, o las composiciones de la invención pueden ser co-administradas o secuencialmente administradas en conjunción con tales ingredientes activos. Ejemplos de tales fármacos que pueden ser co-administrados o co-formulados con las composiciones de docetaxel de la invención incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerígenos, agentes de quimioterapia, dexametasona, inhibidores COX-2, laniquidar, oblimersen, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida, esteroides tales como prednisona y otros fármacos que bloquean histamina, ciclofosfamida, ciclosporina, Iressa (ZD1839), talidomida, mitoxantrona, Ingliximab, erlotimib, Trastuzumab, TLK286, MDX-010, ZD1839, epirubicina, tamoxifen, bevacizumab, filgrastim, vinorelbina, cetuximab, irinotecan, estramustina, exisulind, carboplatina, ZD6474, gencitabina, ifosfamida, capecitabina, flavopiridol, celecoxib, sulindac y Exisulind.

D . Composiciones La invención proporciona composiciones que comprenden docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo y al menos un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie son preferiblemente adsorbidos en o asociados con la superficie del docetaxel o análogo del mismo de las partículas. Estabilizadores de superficie útiles en este documento no reaccionan químicamente con el docetaxel o análogos del mismo de las partículas o por si mismos. Preferiblemente, moléculas individuales del estabilizador de superficie son esencialmente libres de enlace cruzados intermoleculares. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención pueden comprender dos o más estabilizadores de superficie . La presente invención también incluye docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las composiciones junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables, no tóxicos, colectivamente referidos como portadores. Las composiciones pueden ser formuladas para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, para administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas) , bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica, y similares. En ciertas modalidades de la invención, el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las formulaciones están en forma inyectable o una forma oral revestida. 1. Docetaxel Como se usa en este documento, el término "docetaxel" incluye análogos y sales del mismo, y puede estar en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o una mezcla de las mismas. Docetaxel o un análogo del mismo puede estar presente ya se en la forma de un enantiómero sustancialmente ópticamente puro o como una mezcla, racémico o de otra forma de enantiómeros. Análogos de docetaxel descritos y abarcados por la invención incluyen, pero no se limitan a, (1) análogos de docetaxel que comprenden grupos ciciohexilo en lugar de grupos fenilo en las posiciones benzoato C-3' y/o C-2, tal como 3' -defenil-3' ciclohexildocetaxel, 2-(hexanido) docetaxel y 3' -defenil-3' ciclohexil-2-(hexahidro) docetaxel (Ojima et al., "Synthesis and structure-activity relationships of new antitumor taxoids. Effects of cyclohexil substitution at the C-3' and/or C-2 of taxotere (docetaxel)", J. Med. Chem., 37 (16) :2602-8 (1994) ) ; (2) análogos de docetaxel que carecen de fenilo o un grupo aromático en posición C-3' o C-2, tal como 3' -defenil-3' -ciclohexildocetaxel y 2- (hexahidro) docetaxel; (3) análogos de 2-amido docetaxel, que incluyen análogos de m-metoxi y m-clorobenzoilamido (Fang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12 (11) : 1543-6 (2002); (4) análogos de docetaxel que carecen de anillo oxetano D pero que posee el grupo 4alfa-acetoxi, el cual es importante para actividad biológica, tal como análogos de 5 (20) -tia docetaxel, los cuales pueden ser sintetizados a partir de 10-desacetilbacatina III o taxina B e isotaxina B, descritos en Merckle et al., "Semisynthesis of D-ring modified taxoids: novel thia derivatives of docetaxel", J. Org. Chem., 66 (15) : 5058-65 (2001) y Deka et al., Org. Lett., 5(26):5031-4 (2003); (5) 5 (20) desoxidocetaxel; (6) análogos de 10-desoxi-10-C-morfolinoetil docetaxel, que incluyen análogos de docetaxel en los cuales el grupo 7-hidroxilo es modificado por grupos hidrofóbicos (metoxi, desoxi, 6,7-olefina, alfa-7, 7-beta-8-beta-metano, fluorometoxi), descritos en Iimura et al., "Orally active docetaxel analogue: synthesis of 10-deoxy-10-C-morpholinoethyl docetaxel analogues", Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (3) :407-10 (2001) ; (7) análogos de docetaxel descritos en Cassidy et al., Clin. Can. Res., 8:846-855 (2002), tal como análogos que tienen un t-butil carbamato como el sustituyente isoserina N-acilo, pero que difiere de docetaxel en enlace de isoserina C-10 (grupo acetilo contra hidroxilo) y en el C-13 (enol éster contra éster) ; (8) análogos de docetaxel que tienen una cadena lateral de péptido a C3, descritos en Larroque et al., "Novel C2-C3 "N-peptide linked macrocyclic taxoids. Part:l Synthesis and biological activities of docetaxel analogues with a peptide side chain at C3", Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(21) :4722-4726 (2005); (9) XRP9881 (análogo de docetaxel 10-desacetil bacatina III); (10) XRP6528 (análogo de docetaxel 10-desacetil bacatina II); (11) Ortataxel (análogo de docetaxel 14-beta-hidroxi- desacetil bacatina III); (12) MAC-321 (análogo de docetaxel 10-desacetil-7-propanoil bacatina) ; (13) DJ-927 (análogo de docetaxel 7-desoxi-0-beta-dihidro-9, 10, O-acetal taxano); (14) análogos de docetaxel que tienen enlaces C2-C3 que portan un anillo aromático en la posición C2, y unido entre N3' y el anillo C2-aromático en la posición orto, meta o para. Los derivados para-sustituidos son incapaces para estabilizar microtúbulos, mientras los compuestos orto- y meta-sustituidos muestran actividad significante en ensayos de desmontaje de microtúbulo inducido por el frío. Olivier et al., "Synthesis of C2-C3' N-Linked Macrocyclic Taxoids; Novel Docetaxel Analogues with High Tubulin Activity", J. Med. Chem., 47 (2 ): 5937-44 (Nov. 2004); (15) análogos de docetaxel que portan anillos de 22 elementos (o más) conectados a las porciones C-2 OH y C-3' NH (evaluación biológica de análogos de docetaxel que portan anillos de 18-, 20-, 21- y 22-elementos conectados a las porciones C-2 OH y C3' NH, mostrando que la actividad es dependiente del tamaño del anillo; únicamente el taxoide 3d de anillo con 22 elementos exhiben enlace de tubulina significante) (Querolle et al., "Synthesis of novel macrocyclic docetaxel analogues. Influence of their macrocyclic ring size on tubulin activity", J. Med. Chem., 46(17) :3623-30 (2003) ) ; (16) análogos de docetaxel 7beta-0-glicosilado (Anastasia et al., "Semi-Synthesis of an O-glycosylated docetaxel analogues", Bioorg. Med. Chem., ll(7):1551-6 (2003)); (17) análogos de docetaxel 10-alquilados, tal como análogo de docetaxel 10-alquilado que tiene un grupo metoxicarbonilo y el extremo de la porción alquilo (Nakayama et al., "Synthesis and cytotoxic activity of novel 10-alkylated docetaxel anaiogs", Bioorg, Med. Chem. Lett., 8 (5) :427-32 (1998) ) ; (18) análogos de docetaxel 2' , 2' -difluoro, 3' - (2-furil) , y 3' (2-pirrolil) (Uoto et al., • Synthesis and structure-activity relationships of novel 2' , 2' -difluoro analogues of docetaxel", Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 45 (11) : 1793-804 (1997) ); y (19) análogos de docetaxel fluorescentes y alquilados, tales como análogos de docetaxel que poseen (a) una cadena N- (7-nitrobenz-2-oxa-l, 3-diazo-4-il) amido-6-caproil en posición 7 ó 3', (b) un grupo N- (7-nitrobenz-2-oxa-l , 3-diazo-4-il) amido-3-propanoil en 3', o (c) una cadena 5'-biotinil amido-6-caproil en posición 7, 10 o 3' (Dubois et al., "Fluorescent and biotinylated analogues of docetaxel; synthesis and biological evaluation", Bioorg. Med. Chem., 3(10) :1357-68 (1995) ) . 2. Estabilizadores de Superficie Se pueden usar combinaciones de más de un 5 estabilizador de superficie en el docetaxel o análogo del mismo de las formulaciones de la invención. En una modalidad de la invención, el docetaxel o análogo del mismo de la formulación, es una formulación inyectable. Estabilizadores de superficie adecuados incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensoactivos. Estabilizadores de superficie incluyen tensoactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwiteriónicos. En una modalidad de la invención, un estabilizador de superficie para un docetaxel nanoparticulado inyectable o análogo del mismo de la formulación es un polímero de povidona. Ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen hidroxipropil metilcelulosa (actualmente conocido como hipromelosa) , albúmina, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , dextran, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearilo, cera emulsificante cetamacrogol, éster de sorbitán, polioxietilen alquil éteres (por ejemplo, macrogol éteres tal como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán (por ejemplo, los comercialmente disponibles Tweens® tal como por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals) ) ; polietilen glicoles (por ejemplo, Carbowaxes 3550® y 934® (Union Carbide) ) ; estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA) , polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics® F68 y F108, los cuales son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de adición secuencia de óxido de propileno y óxido de etileno para etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Persippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation) , Tritones X-200®, el cual es un sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas) ; Crodestas F-110®, el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli- (glicidol) , también conocido como Olin-IOG® o Tensoactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HC0, el cual es C?8H37CH2C (0) N ( CH3) -CH2/ (CHOH ) 4 ( CH2OH ) 2 (Eastman Kodak Co.,); decanoil-N-metilglucamida; n-decil (-D-glucapiranósido; n-decil (-D-maltopiranósido; n-dodecil (-D-glucopiranósido; n-dodecil (-D-maltosido; heptanoil-N-metilglucamido; n-heptil- (-D-glucopiranósido; n-heptil (-D-tioglucósido; n-hexil (-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamido; n-noil (-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamido; octanoil-N-metilglucamido; n-octil- (-D-glucopiranósido; octil (-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, y similares. También, es deseable el docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de las formulaciones de la presente invención puede ser formulado por estar libre de fosfolípido. Ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tal como estabilizadores zwiteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriol piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosan, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, polimetilmetacrilato, bromuro de trimetilamoniobromuro (PMMTMABr) , bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) , y dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, fulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tal como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di (2-cloroetil) etilamino, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio C12-15, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi) 4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-18) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C14-18 ) dimetil-bencil amonio, cloruro monohidrato de N-tetradecilidimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de dimetil (C12-14) 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sales de alquilamidoalquildialquilamonio etoxiladas y/o sales de trialquil amonio etoxiladas, cloruro de dialquilbencen dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro monohidrato de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C12-14 ) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio C12, C15, C17, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC) , cloruro de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336), POLYQUAT, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina (tal como esteres de colina de ácidos grasos) , cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tal como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio) , cloruro o bromuro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietialquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL y ALKAQUAT (Alkaril Chemicals Company) , sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N, N-dialquilaminoalquilo y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como cloruro de dialil dimetilamonio] y poli- [cloruro de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles, se describen en J. Cross y E. Slinger, Cationic Sufactants; Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) . Estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquiera de los compuestos, tales como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1R2R3R (+) . Para compuestos de la fórmula NR1R2R3R4 (+) : (i) ninguno de R1-R4 son CH3; (ii) uno de R1-R4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos de R1-R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos . (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es el grupo C6H5/CH2)n, en donde n>l; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2 y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo fenilo; o (xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos simplemente alifáticos. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a , cloruro de behenzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentriamonio, cloruro de laurilconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternio-15) , cloruro de distearildimonio (Quaternio-5) , cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternio-14 ) , Quaternio-22, Quaternio-26, Quaternio-18 hectorito, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, fosfato oleil éter de dietanolamonio POE (10), cloruro de alconio de cebo, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de lautrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, HCl de piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mitrimonio, cloruro de oleiltromonio, policuaternio-1, clorhidrato de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de trimonio de cebo y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. Más de estos estabilizadores de superficie se conocen por excipientes farmacéuticos y son descritos en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) , específicamente incorporado en este documento por referencia.

Polímeros de Povidona Polímeros de povidona son estabilizadores de superficie ejemplares para uso en la formulación de un docetaxel nanoparticulado inyectable o análogo del mismo de la formulación. Polímeros de povidona, se conocen como polividona, povidonia, PVP, y polivnilpirrolidona, se venden bajo el nombre comercial Kollidon® (BASF Corp.) y Plasdone® (ISP Technologies, Inc.). Son moléculas macromoleculares polidispersas, con un nombre químico de polímeros l-etenil-2-pirrolidona y polímeros l-vinil-2-pirrolidina. Se producen polímeros de povidona comercialmente como una serie de productos que tienen pesos moleculares medios, que varía de aproximadamente 10,000 hasta aproximadamente 700,000 daltons. Para ser útiles como estabilizadores de superficie para docetaxel nanoparticulado inyectable o análogo del mismo de las composiciones, es preferible que el polímero de povidona tenga un peso molecular de menos que aproximadamente 40,000 daltons, como un peso molecular de mayor que 40,000 daltons, será difícil limpiar el cuerpo para inyectables. Se prepararon polímeros de povidona por, por ejemplo, procesos de Reppe, que comprende: (1) obtener 1,4-butanediol de acetileno y formaldehído por la síntesis de butadieno de Reppe; (2) someter a deshidrogenación 1,4-butanediol sobre cobre a 200°C, para formar ?-butinolactona; y (3) hacer reaccionar ?-butirolactina con amonio para proporcionar pirrolidona. Tratamiento subsecuente con acetileno dan el monómero de vinil pirrolidona. La polimerización se llevó a cabo por calentamiento en la presencia de H20 y NH3. Véase The Merck Index, lOma. Edición, pp.7581 (Merck & Co., Rahway, NJ, 1983) . El proceso de manufacturación para polímeros de povidona, produce polímeros que contienen moléculas de longitud de cadena inadecuada, y así pesos moleculares diferentes. Los pesos moleculares de las moléculas varían aproximadamente una media o promedio de cada partícula de grado comercialmente disponible. Debido a su dificultad para determinar directamente el peso molecular del polímero, el método usado más ampliamente de clasificación de varios grados de peso molecular es por valores K, en base a mediciones de viscosidad. Los valores K de varios grados de polímeros de povidona representan una función del peso molecular promedio, y se derivan de mediciones de viscosidad y calculados de conformidad con la fórmula de Fikentscher . El peso promedio del peso molecular, Ms, se determinó por métodos que miden los pesos de las moléculas individuales, tal como por dispersión de luz. La tabla 1 proporciona datos de peso molecular para varios polímeros de povidona comercialmente disponibles, todos los cuales son solubles. Mientras el solicitante no desea ser unido por mecanismos teóricos, se cree que el polímero de povidona impide la floculación y/o aglomeración de las partículas del docetaxel o análogo del mismo funcionando como una barrera mecánica o estérica entre las partículas, minimizando el cierre, interpartícula de aproximación para aglomeración y floculación.

TABLA 1 * Porque el peso molecular es mayor que 40 , 000 daltons , este polímero de povidona no es útil como estabili zador de superficie para un compuesto del fármaco para ser administrado parenteralmente ( es decir, inyectado) . * * Mv es el peso molecular promedio de viscosidad, Mn es el peso molecular promedio del número y Mw es el peso molecular promedio del peso . Mw y Mn se determinan por dispersión de luz y ultra- centrifugación, y Mv se determinó por mediciones de viscosidad .

En base a los datos de la Tabla 1 , polímeros de povidona comercialmente disponibles ej emplarmente preferidos para composiciones inyectables incluyen, pero no se limitan a , Plasdone® C-15 , Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, y Killodon® 25 3. Tamaño de Partícula de Docetaxel Nanoparticulado Como se usa en este documento, el tamaño de partícula se determinó en bases del tamaño de partícula promedio en peso como se midió por técnicas de medición de tamaño de partícula convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento de flujo del campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotón, dispersión de luz y centrifugación de disco. Composiciones de la invención comprende docetaxel o un análogo del mismo de las partículas que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2 micrones. En otras modalidades de la invención, el docetaxel o análogo del mismo de las partículas, tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 1900 nm, menos que aproximadamente 1800 nm, menos que aproximadamente 1700 nm, menos que aproximadamente 1600 nm, menos que aproximadamente 1500 nm, menos que aproximadamente 1400 nm, menos que aproximadamente 1300 nm, menos que aproximadamente 1200, menos que aproximadamente 1100 nm, menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 650 nm, menos que aproximadamente 600, menos que aproximadamente 550, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 450 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 350 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm, o menos que aproximadamente 50 nm, como se midió por métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos apropiados. En otra modalidad de la invención, las composiciones de la invención están en una forma de dosificación inyectable y el docetaxel o análogo del mismo de las partículas, preferiblemente tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 1000 nm, menos que aproximadamente 900 nm, menos que aproximadamente 800 nm, menos que aproximadamente 700 nm, menos que aproximadamente 650 nm, menos que aproximadamente 600 nm, menos que aproximadamente 550 nm, menos que aproximadamente 500 nm, menos que aproximadamente 450 nm, menos que aproximadamente 400 nm, menos que aproximadamente 350 nm, menos que aproximadamente 300 nm, menos que aproximadamente 250 nm, menos que aproximadamente 200 nm, menos que aproximadamente 150 nm, menos que aproximadamente 100 nm, menos que aproximadamente 75 nm o menos que aproximadamente 50 nm, como se midió por métodos de dispersión de luz, microscopía o otros métodos apropiados. Composiciones inyectables pueden comprender docetaxel o un análogo del mismo, que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de mayor que aproximadamente 1 micrón, hasta aproximadamente 2 micrones. Un "tamaño de partícula promedio efectivo de menos que aproximadamente 2000 nm" significa que al menos 50% del docetaxel o análogo del mismo de las partículas tiene un tamaño de partícula menos que el promedio efectivo, en peso, es decir, menos que aproximadamente 2000 nm. Si el "tamaño de partícula promedio efectivo" es menos que aproximadamente 600 nm, entonces al menos aproximadamente 50% del docetaxel o análogo del mismo de las partículas tiene un tamaño de menos que aproximadamente 600 nm, cuando se mide por las técnicas indicadas anteriormente. Lo mismo es verdad para los otros tamaños de partícula referenciados anteriormente. En otra modalidad, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95% o al menos aproximadamente 99% del docetaxel o análogo del mismo de las partículas, tiene un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menos que aproximadamente 1000 nm, aproximadamente 900 nm, aproximadamente 800 nm, etc.

En la invención, el valor para D50 de un docetaxel nanoparticulado o análogo del mismo de la composición, es el tamaño de partícula debajo del 50% del docetaxel o análogo del mismo de todas las partículas, en peso. Similarmente, D90 es el tamaño de partícula debajo del 90% del docetaxel o análogo del mismo de todas las partículas, en peso. 4. Concentración de Docetaxel Nanoparticulado y Estabilizadores de Superficie Las cantidades relativas de docetaxel o análogo del mismo, y uno o más estabilizadores de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales depende, por ejemplo, en atributos físicos y químicos de los estabilizadores de superficie y docetaxel o análogo del mismo seleccionado, tal como el balance hidrofílico lipofílico (HLB) , punto de fusión, y la tensión de superficie de soluciones acuosas del estabilizador, etc. Preferiblemente, la concentración del docetaxel o análogo del mismo puede variar de aproximadamente 99.5% hasta aproximadamente 0.0001%, de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0.1% o de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0.5%, en peso, en base al peso combinado total del docetaxel o análogo del mismo y al menos un estabilizador de superficie, que no incluye otros excipientes. Se prefieren generalmente altas concentraciones del ingrediente activo de una dosis y punto de vista de eficiencia en costo. Preferiblemente, la concentración de estabilizador de superficie puede variar desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 99.999%, desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 99.9%, o desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco combinado total del docetaxel o análogo del mismo y al menos, un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes. 5. Otros Excipientes Farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de la invención, pueden también comprender uno o más agentes enlazantes, agentes rellenadores, agentes lubricantes, agentes de suspensión, endulzantes, agentes saborizantes, preservativos, amortiguadores, agentes humectantes, desintegradores, agentes efervescentes y otros excipientes que dependen de la ruta de administración y la forma de dosificación deseada. Tales excipientes son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes rellenadores son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes enlazantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™) . Los lubricantes adecuados que incluyen agentes que actúan en la capacidad de flujo del polvo a ser comprimido, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice. Ejemplos de endulzantes son cualquier endulzante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartame, y acesulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO) , sabor de goma masticable, y sabores frutales y similares. Ejemplos de preservativos son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de ácido parahidroxibenzoico tal como butilparabeno, alcoholes tales como alcohole etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol y compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Diluyentes adecuados incluyen, rellenadores inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los mencionados anteriormente. Ejemplos de diluyentes incluyen, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101, y Avicel® PH102; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa . Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de harina de maíz, almidón de papa, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato almidón de sodio y mezclas de los mismos . Ejemplos de agentes efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succinico y algínico y anhídridos y sales de ácidos. Carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, glicin carbonato de sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Alternativamente, solamente el componente bicarbonato de la pareja efervescente puede estar presente. 6. Formulaciones de Docetaxel Nanoparticulado Inyectable En una modalidad de la invención, se proporcionan formulaciones de docetaxel o análogos del mismo nanoparticuladas inyectables, que pueden comprender altas concentraciones en volúmenes bajos de inyección, con rápida disolución después de la administración. Composiciones ejemplares comprenden, basadas en % en p/p: Docetaxel o análogo 5-50% Estabilizador de superficie 0.1-50% Preservativos 0.05-0.25Í Agente ajustador de pH pH a aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7 agua para inyección c . s Preservativos ejemplares incluyen, metilparabeno (aproximadamente 0.18% basado en el % en p/p). propilparabeno (aproximadamente 0.02% basado en % en p/p), fenol (aproximadamente 0.5% basado en el % en p/p), y alcohol bencílico (hasta 2% en v/v) . Un agente que ajusta el pH ejemplar es hidróxido de sodio, y un portador líquido ejemplar es agua estéril para inyección. Otros preservativos útiles, agentes que ajustan el pH y portadores líquidos, son bien conocidos en la técnica. 7. Formulaciones Orales Revestidas La biodisponibilidad del docetaxel o análogo del mismo, es reducida cuando se administra con alimento. La administración con alimento causa un incremento en la cantidad de tiempo que el docetaxel o análogo del mismo es retenido en el estómago. Este tiempo de retención incrementado permite al docetaxel o análogo del mismo, disolverse en las condiciones acídicas del estómago. Entonces, cuando el fármaco disuelto sale del estómago y entra en las condiciones más básicas del intestino delgado superior, el docetaxel o análogo del mismo precipita de la solución. El docetaxel o análogo del mismo precipitado, es escasamente absorbido, puesto que debe una vez nuevamente, disolverse antes de que pueda ser absorbido y este proceso es lento debido a la escasa solubilidad en agua del docetaxel o análogo del mismo. La disolución del fármaco en el estómago, seguida por precipitación, disminuye la biodisponibilidad incrementada que el docetaxel o análogo del mismo pueden ganar a partir de la administración como una forma de dosificación nanoparticulada, tal como dispersión sólida de docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado, o cápsula rellena de líquido del docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado. La protección del fármaco a partir de las condiciones de pH bajas del estómago, podrían reducir o eliminar esta reducción en la biodisponibilidad. Por lo tanto, una composición que comprende docetaxel o análogos del mismo nanoparticulados revestidos, tales como docetaxel o análogo del mismo revestido entérico, se describe en este documento. En una modalidad, la formulación oral comprende una formulación oral, tal como una forma de dosificación sólida revestida entérica. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólidas, el docetaxel o análogo del mismo, es mezclado con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o portadores), tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) rellenadores o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintregrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos complejos de silicato y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín o bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes amortiguadores. Perfiles de Liberación de Fárma co En una modalidad, el docetaxel o análogo del mismo revestido, tal como la composición del docetaxel o análogo del mismo revestida entérica descrita en este documento, exhibe un perfil de plasma pulsátil cuando se administra a un paciente en una forma de dosificación oral. El perfil de plasma asociado con la administración de un compuesto de fármaco, puede ser descrita como un "perfil pulsátil" en el cual, los pulsos de concentración elevada de docetaxel o análogo del mismo, interpuestos con bebederos de concentración baja son observados. Un perfil pulsátil que contiene dos picos, puede ser descrito como "bimodal". De manera similar, una composición o una forma de dosificación la cual produce tal perfil después de la administración, se dice, puede exhibir "liberación pulsada" del docetaxel o análogo del mismo. Los regímenes de dosificación frecuentes convencionales en los cuales una forma de dosificación de liberación inmediata (IR) es administrado a intervalos periódicos, típicamente dan origen a un perfil de plasma pulsátil. En este caso, un pico en la concentración de fármaco del plasma, se observa después de la administración de cada dosis de IR con bebederos (regiones de concentración de fármaco baja) , que se desarrollan entre puntos de tiempo de administración consecutivos. Tales regímenes de dosificación (y sus perfiles de plasma pulsátil resultantes), tienen efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con ellos. Por ejemplo, el periodo de lavado proporcionado por la caída de la concentración de plasma de un docetaxel o análogo del mismo entre los picos, ha sido propuesto por ser un factor que contribuye en la reducción o prevención de la tolerancia del paciente a varios tipos de fármacos. Las composiciones de liberación controlada modificadas multiparticuladas (CR) similares a aquellas descritas en este documento, son descritas y reivindicadas en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,228,398, 6,730,325 y 6,793,396, por Devane et al; todas las cuales son específicamente incorporadas por referencia en este documento. Toda la técnica anterior relevante en este campo, se puede encontrar ahí. Otro aspecto de la presente invención es una composición de liberación modificada multiparticulada que tiene un primer componente que comprende, una primera población del docetaxel o análogo del mismo y un segundo componente que comprende una segunda población del docetaxel o análogo del mismo. Las partículas que contienen el ingrediente del segundo componente, son revestidas con un revestimiento de liberación modificada. Alternativamente o adicionalmente, la segunda población del docetaxel o análogo del mismo que contiene partículas, además comprende un material de matriz de liberación modificada. Después del suministro oral, la composición en operación suministra el docetaxel o análogo del mismo en una manera pulsátil. En una modalidad preferida de una composición de liberación modificada multiparticulada de conformidad con la invención, el primer componente es un componente de liberación inmediata. El revestimiento de liberación modificada aplicado a la segunda población del docetaxel o análogo de las mismas partículas, causa un intervalo entre la liberación del activo a partir de la primera población del docetaxel o análogo del mismo -que contiene partículas y la liberación del activo a partir de la segunda población del docetaxel activo o análogo del mismo -que contiene partículas. De manera similar, la presencia de un material de matriz de liberación modificada en la segunda población del docetaxel o análogo del mismo -que contiene partículas, causa un intervalo entre la liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir de la primera población del docetaxel o análogo del mismo -que contiene partículas y la liberación del ingrediente activo a partir de la segunda población del docetaxel o análogo del mismo -que contiene partículas. La duración del intervalo puede ser variada alterando la composición y/o la cantidad del revestimiento de liberación modificada y/o alterando la composición y/o cantidad de material de matriz de liberación modificada utilizada. De este modo, la duración del intervalo puede ser diseñada para imitar un perfil de plasma deseado. Debido a que el perfil de plasma producido por la composición de liberación modificada multiparticulada después de la administración, es sustancialmente similar al perfil de plasma producido por la administración de dos o más formas de dosificación IR dadas secuencialmente, la composición de liberación controlada multiparticulada de la presente invención, es particularmente útil para administrar docetaxel o análogo del mismo para el cual, la tolerancia del paciente puede ser problemática. Esta composición de liberación modificada multiparticulada es por lo tanto, ventajosa para reducir o minimizar el desarrollo de tolerancia al paciente al ingrediente activo en la composición. La presente invención además, proporciona un método para tratar cáncer, en particular, cáncer de mama, ovario, próstata, y/o pulmón, que comprende, administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la invención, para proporcionar administración bimodal o pulsada de un docetaxel o análogo del mismo. Ventajas de la invención incluyen reducir la dosificación de frecuencia requerida por regímenes de dosificación IR múltiples convencionales, mientras todavía mantiene los beneficios derivados de un perfil de plasma pulsátil. Esta frecuencia de dosificación reducida es ventajosa, en términos de acatamiento del paciente para tener una formulación la cual puede ser administrada a una frecuencia reducida. La reducción en la frecuencia de dosificación hecha posible utilizando las composiciones de la invención, podría contribuir a reducir los costos de cuidado de la salud reduciendo la cantidad de tiempo consumido por trabajadores al cuidado de la salid en la administración de fármacos. El ingrediente activo en cada componente puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, una composición en la cual el primer componente contiene docetaxel o análogo del mismo y el segundo componente que comprende un segundo ingrediente activo, puede ser deseable para terapias de combinación. Sin embargo, dos o más ingredientes activos pueden ser incorporados en el mismo componente cuando los ingredientes activos son compatibles entre sí. Un compuesto de fármaco presente en un componente de la composición, puede ser acompañado mediante, por ejemplo, un compuesto intensificador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, para modificar la biodisponibilidad o efecto terapéutico del compuesto de fármaco. Como se usa en este documento, el término "intensificador", se refiere a un compuesto el cual es capaz de mejorar la absorción y/o biodisponibilidad de un ingrediente activo promoviendo el transporte puro a través del GIT en un animal, tal como un humano. Intensificadores incluyen pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena media; sales, esteres, éteres y derivados de los mismos, que incluyen glicéridos y triglicéridos; tensoactivos no iónicos tales como aquellos que pueden ser preparados haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un sorbitán o éster de ácido graso de glicerol; inhibidores del citocromo P450, inhibidores de P-glicoproteína y similares; y mezclas de dos o más de estos agentes. La proporción del docetaxel o análogo del mismo presente en cada componente, puede ser la misma o diferente, dependiendo del régimen de dosificación deseado. El docetaxel o análogo del mismo, está presente en el primer componente y en el segundo componente en cualquier cantidad suficiente para provocar una respuesta terapéutica. El docetaxel o análogo del mismo cuando es aplicable, puede estar presente, ya sea en la forma de un enantiómero sustancialmente ópticamente puro o como una mezcla, racémica o de otro modo, de enantiómeros. Las características de liberación con el tiempo para la liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir de cada uno de los componentes, pueden ser variadas modificando la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes o revestimientos los cuales pueden estar presentes. En particular, la liberación del docetaxel o análogo del mismo, puede ser controlada cambiando la composición y/o la cantidad del revestimiento de liberación modificada en las partículas, si tal revestimiento está presente. Si más de un componente de liberación modificada está presente, el revestimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes, puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada se facilita por la inclusión de un material de matriz de liberación modificada, la liberación del ingrediente activo puede ser controlada por la elección y cantidad del material de matriz de liberación modificada utilizada. El revestimiento de liberación modificada puede estar presente en cada componente, en cualquier cantidad que es suficiente para proporcionar el tiempo de retardo deseado para cada componente particular. El revestimiento de liberación modificada puede ser preestablecido, en cada componente, en cualquier cantidad que es suficiente para proporcionar el intervalo deseado entre los componentes . El intervalo o tiempo de retardo para la liberación del docetaxel o análogo del mismo de cada componente, puede también ser variado modificando la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes y revestimientos los cuales pueden estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en donde el docetaxel o análogo del mismo es liberado sustancialmente inmediatamente después de la administración. Alternativamente, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado en el cual, el docetaxel o análogo del mismo, es liberado sustancialmente inmediatamente después de un tiempo de retardo. El segundo componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata de tiempo retardado como se describe, o alternativamente, una liberación sostenida de tiempo retardado o componente de liberación prolongada en el cual, el docetaxel o análogo del mismo, es liberado en una forma controlada sobre un periodo de tiempo prolongado. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la naturaleza exacta de la curva de concentración de plasma, será influenciada por la combinación de todos estos factores, así descritos. En particular, el intervalo entre el suministro (y de este modo también el comienzo de acción) del docetaxel o análogo del mismo en cada componente, puede ser controlado variando la composición y revestimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. De este modo, por la variación de cada componente (que incluye la cantidad y naturaleza del (los) ingrediente (s) activo (s)) y por variación del intervalo, se pueden obtener numerosos perfiles de plasma y liberación. Dependiendo de la duración del intervalo entre la liberación de docetaxel o análogo del mismo a partir de cada componente y la naturaleza de la liberación a partir de cada componente (es decir, liberación inmediata, liberación sostenida, etc.), los pulsos en el perfil del plasma pueden ser picos bien separados y claramente definidos (por ejemplo, cuando el intervalo es largo), o los pulsos pueden ser superimpuestos a un grado (por ejemplo, cuando el intervalo es corto) . En una modalidad preferida, la composición de liberación modificada multiparticulada de conformidad con la presente invención, tiene un componente de liberación inmediata y al menos, un componente de liberación modificado, el componente de liberación inmediata comprende una primera población del docetaxel o análogo del mismo que contiene partículas y los componentes de liberación modificada que comprenden segundas y subsecuentes poblaciones de docetaxel o análogos de los mismos que contienen partículas. El segundo y subsecuentes componentes de liberación modificada, pueden comprender un revestimiento de liberación controlada. Adicionalmente o alternativamente, el segundo y subsecuentes componentes de liberación modificada, pueden comprender un material de matriz de liberación modificada. En operación, la administración de tal composición de liberación modificada multiparticulada que tiene, por ejemplo, un componente de liberación modificada único, resulta en niveles de concentración de plasma pulsátil característicos del docetaxel o análogo del mismo en el cual, el componente de liberación inmediata de la composición, da origen a un primer pico en el perfil del plasma y el componente de liberación modificado da origen a un segundo pico en el perfil del plasma. Modalidades de la invención comprenden más de un componente de liberación modificado que da origen a picos adicionales en el perfil de plasma. Tal perfil de plasma producido a partir de la administración de una unidad de dosificación única, es ventajoso cuando es deseable para suministrar dos (o más) pulsos de docetaxel o análogo del mismo, sin la necesidad de administración de dos (o más) unidades de dosificación.

Revestimiento Entérico Cualquier material de revestimiento el cual modifica la liberación del docetaxel o análogo del mismo en la manera deseada, puede ser usado. En particular, los materiales de revestimiento adecuados para uso en la práctica de la invención, incluyen pero no se limitan a, materiales de revestimiento polimérico, tales como ftalato acetato de celulosa, trimaleato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de polivinilacetato, copolímeros de metacrilato de amonio tales como aquellos vendidos bajo la Marca Comercial Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico y poliacrilato y copolímeros de metacrilato tales como aquellos vendidos bajo la Marca Comercial Eudragit® S y L, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, laca; hidrogeles y materiales que forman gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, carboximetil almidón de sodio, alcohol polivinílico, hidroxietil celulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón y polímeros reticulados a base de celulosa -en los cuales, el grado de reticulación es bajo para facilitar la adsorción de agua y expansión de la matriz polimérica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón reticulado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Hass) , pulilano, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa de sodio, (polímeros hidrofílicos expandibles) , poli (hidroxialquil metacrilato) (p. m aproximadamente 5 k-5,000 k) , polivinilpirrolidona (p.m. aproximadamente 10 k-360 k) , hidrogeles catiónicos y aniónicos, alcohol polivinílico que tiene un acetato inferior residual, una mezcla expandible de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno e isobutileno, pectina (p.m. aproximadamente 30 k-300 k) , polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginatos y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Poliox (p.m. aproximadamente 100 k-5,000 k) , polímeros de acrilato AquaKeep, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico reticulado y poli N-vinil-2-pirrolidona, glucolato almidón de sodio (por ejemplo, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tales como, polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Polyox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados de ácido acrílico, esteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amoníaco, alginatos de sodio, calcio, potasio, alginato de propilenglicol, ágar y gomas tales como arábiga, karaya, semilla de algarrobo, tragacanto, carragenanos, guar, xantano, escleroglucano y mezclas y combinaciones de los mismos. Como se apreciará por la persona experta en la técnica, excipientes tales como plastificadores, lubricantes, solventes y similares, pueden ser agregados al revestimiento. Plastificadores adecuados incluyen por ejemplo, monoglicéridos acetilados; butilftalil butilglicolato; dibutil tartrato; dietil ftalato; dimetilftalato; etilftalil etil glicolato; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropioina; diacetina; dibutil ftalato; acetil monoglicéridos; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihídricos, glicerol, esteres de acetato, triacetato de glicerol, acetil trietil citrato, dibencil ftalato, dihexil ftalato, butil octil ftalato, diisononil ftalato, butiloctil ftalato, dioctil azelato, talato epoxidado, triisoctil trimelitato, dietilhexilftalato, di-n-octilftalato, di-i-octil-ftalato, di-i-decil ftalato, di-n-undecil ftalato, di-n-tridecil ftalato, tri-2-etilhexil trimelitato, di-2-etilhexiladipato, di-2-etilhexil sebacato, di-2-etilhexil azelato, dibutil sebacato. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificado, cualquier material de matriz de liberación modificado o combinación adecuada de materiales de matriz de liberación modificada puede ser usado. Tales materiales son conocidos por aquellos expertos en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada", como se usa en este documento, incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos, los cuales son capaces de modificar la liberación del docetaxel o análogo del mismo dispersado aquí in vi tro o in vivo . Los materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención, incluyen pero no se limitan a celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosas, tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, polialquilmetacrilatos, polivinilacetato y mezclas de los mismos. Una composición de liberación modificada multiparticulada de conformidad con la presente invención, puede ser incorporada en cualquier forma de dosificación adecuada, la cual facilita la liberación del ingrediente activo en una manera pulsátil. Típicamente, la forma de dosificación puede ser una mezcla de las poblaciones diferentes de docetaxel o análogo del mismo -que contiene partículas las cuales elaboran la liberación inmediata y los componentes de liberación modificados, la mezcla es llenada en cápsulas adecuadas, tales como cápsulas de gelatina dura o suave. Alternativamente, las poblaciones individuales diferentes de las partículas que contienen el ingrediente activo, pueden ser comprimidas (opcionalmente con excipientes adicionales), en mini-tabletas las cuales pueden ser subsecuentemente llenadas en cápsulas en las proporciones apropiadas. Otra forma de dosificación adecuada es aquella de una tableta de capas múltiples. En este caso, el primer componente de la composición de liberación modificada multiparticulada, puede ser comprimida en una capa, con el segundo componente siendo subsecuentemente agregado como una segunda capa de la tableta de capas múltiples. Las poblaciones de docetaxel o análogo del mismo -que contienen partículas que elaboran la composición de la invención, pueden además, ser incluidas en formas de dosificación que rápidamente se disuelven tal como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. En otra modalidad, la composición de conformidad con la invención, comprende al menos, dos poblaciones de docetaxel y análogo del mismo -que contiene partículas las cuales tienen diferentes perfiles de disolución in vi tro . Preferiblemente, en operación, la composición de la invención y las formas de dosificación orales sólidas que contienen la composición, liberan el docetaxel o análogo del mismo, de manera tal que sustancialmente todo el docetaxel o análogo del mismo contenido en el primer componente, es liberado antes de la liberación del docetaxel o análogo del mismo, a partir del segundo componente. Cuando el primer componente comprende un componente IR, por ejemplo, es preferible que la liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir del segundo componente, se retarde hasta que sustancialmente todo el docetaxel o análogo del mismo en el componente IR ha sido liberado. La liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir del segundo componente, puede ser retardada como se detalla anteriormente, por el uso de un revestimiento de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada. En una modalidad, cuando es deseable minimizar la tolerancia del paciente proporcionando un régimen de dosificación el cual facilita el lavado de una primer dosis de docetaxel o análogo del mismo a partir de un sistema del paciente, la liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir del segundo componente, se retarda hasta que sustancialmente todo el docetaxel o análogo del mismo contenido en el primer componente, ha sido liberado, y además, se retarda hasta que al menos, una porción del docetaxel o análogo del mismo liberado del primer componente, ha sido separado del sistema del paciente. En una modalidad particular, la liberación del docetaxel o análogo del mismo a partir del segundo componente de la composición en operación, es sustancialmente, sino completamente, retardado por un periodo de al menos, aproximadamente dos horas después de la administración de la composición. La liberación del fármaco a partir del segundo componente de la composición en operación es sustancialmente, sino completamente, retardado por un periodo de al menos, aproximadamente cuatro horas, preferiblemente, aproximadamente cuatro horas, después de la administración de la composición.

E . Métodos para Elaborar Composiciones de Docetaxel Nanoparticuladas Las composiciones nanoparticuladas de docetaxel o análogos del mismo, pueden ser elaboradas usando cualquier método adecuado conocido en la técnica tal como, por ejemplo, molido, homogenización, precipitación o técnicas de generación de partícula de fluido supercrítico. Métodos ejemplares para elaborar composiciones nanoparticuladas, se describen en las Patentes Estadounidenses No. 5,145,684. Métodos para elaborar composiciones nanoparticuladas, también se describen en la Patente Estadounidense No. 5,518,187 por "Método para Triturar Sustancias Farmacéuticas"; Patente Estadounidense No. 5,718,388 para "Método Continuo para Triturar Composiciones Farmacéuticas"; Patente Estadounidense No. 5,862,999 para "Método para Triturar Sustancias Farmacéuticas"; Patente Estadounidense No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitación de Agentes Farmacéuticos Nanoparticulados con Modificadores de Crecimiento de Cristal"; Patente Estadounidense No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitación de Agentes Farmacéuticos Nanoparticulados con Modificadores de Crecimiento de Cristal"; Patente Estadounidense No. 5,560,932 para "Microprecipitación de Agentes Farmacéuticos Nanoparticulados"; Patente Estadounidense No. 5,543,133 para "Procesos para Preparar Composiciones de Contraste de Rayos X que contienen Nanopartículas"; Patente Estadounidense No. 5,534,270 para "Método para Preparar Nanopartículas de Fármacos Estables"; Patente Estadounidense No. 5,510,118 para "Procesos para Preparar Composiciones Terapéuticas que Contienen Nanopartículas"; y Patente Estadounidense No. 5,470,583 para "Método para Preparar Composiciones de Nanopartículas que Contienen Fosfolípidos Cargados para Reducir la Aglomeración", todas las cuales son específicamente incorporadas en este documento por referencia. Las composiciones o dispersiones de docetaxel o análogo del mismo de nanopartículas resultantes, pueden ser utilizadas en formulaciones de dosificación sólida, semisólida, o líquida, tal como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de rápida fusión, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, liberación inmediata mezclada y formulaciones de liberación controlada, etc. Un método de molienda u homogenización ejemplar comprende: (1) dispersar docetaxel o análogo del mismo en un medio de dispersión líquido; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partículas del docetaxel o análogo del mismo a un tamaño de partícula promedio efectivo, de menos de aproximadamente 2000 nm. Un estabilizador de superficie se agrega ya sea antes, durante o después de la reducción del tamaño de partícula. El pH del medio de dispersión líquido es preferiblemente mantenido dentro del intervalo desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 7.5, durante el proceso de reducción de tamaño. Preferiblemente, el medio de dispersión usado para el proceso de reducción de tamaño es acuoso, aunque puede ser usado cualquier medio en el cual el docetaxel o análogo del mismo es escasamente soluble y dispersable. Ejemplos de medios de dispersión no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Métodos efectivos para proporcionar fuerza mecánica para la reducción del tamaño de partícula del docetaxel o análogo del mismo, incluyen molienda de bola, molienda de medio y homogenización, por ejemplo, con una máquina Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). La molienda de bolas es un proceso de molienda de baja energía que usa medio de molienda, fármaco, estabilizador y líquido. Los materiales son colocados en un recipiente de molienda que es rotado a velocidad óptima de manera tal que el medio cae en cascada y reduce el tamaño de partícula por impacto. El medio usado debe tener una alta densidad como la energía para la reducción de partícula se proporciona por gravedad y la masa del medio de fricción. La molienda del medio es un proceso de molienda de alta energía. El docetaxel o un análogo del mismo, estabilizador de superficie y líquido, son colocados en un reservorio y recirculados en un medio que contiene cámara y un eje de rotación/impulsor. El eje de rotación agita el medio, el cual sujeta el docetaxel o análogo del mismo y el estabilizador de superficie, a fuerzas de corte e impacto, con ello, reduciendo su tamaño. La homogenización es una técnica que no usa medio de molienda. El docetaxel o un análogo del mismo, estabilizador de superficie y líquido (o Docetaxel o un análogo del mismo y líquido con el estabilizador de superficie agregado después de la reducción del tamaño de partícula), son propulsados por corriente en una zona de proceso, en la cual, la máquina Microfluidizer® es llamada la Cámara de Interacción. El producto a ser tratado, es inducido en la bomba y después forzado. La válvula de cebación de la máquina Microfluidizer®, purga aire fuera de la bomba. Una vez que la bomba es llenada con producto, la válvula de cebación es cerrada y el producto es forzado a través de la cámara de interacción. La geometría de la cámara de interacción produce fuerzas poderosas de corte, impacto y cavitación, las cuales son responsables de la reducción del tamaño de partícula del docetaxel o un análogo del mismo. Específicamente, dentro de la cámara de interacción, el producto presurizado es dividido en dos corrientes y acelerado a velocidades extremadamente altas. Los chorros formados son entonces dirigidos entre sí y colisionan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de gotita o partícula uniforme y muy fino. La maquina Microfluidizer®, también proporciona un intercambiador de calor para permitir enfriamiento del producto. La Patente Estadounidense No. 5,510,118 por Bosch et al., la cual es específicamente incorporada por referencia, se refiere a un proceso que usa un Microfluidizer® resultante en partículas sub de 400 mm. La Solicitud de Patente Internacional Publicada No. WO 97/144407 por Pace et al., publicada el 24 de Abril de 1997, describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles con un tamaño promedio de 100 nm hasta 300 nm, que son preparados disolviendo el compuesto en una solución y después rociando la solución en gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en la presencia de estabilizadores de superficie apropiados. Usando un método de reducción de tamaño de partícula, el tamaño de partícula del docetaxel o un análogo del mismo, se reduce a un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm.

El docetaxel o análogo del mismo, puede ser agregado a un medio líquido, el cual es esencialmente insoluble para formar una premezcla. La concentración del docetaxel o un análogo del mismo en el medio líquido, puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 60%, aproximadamente 15 hasta aproximadamente 50% (p/v) , o aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40%. El estabilizador de superficie puede estar presente en la premezcla, o puede ser agregado a la dispersión del docetaxel o un análogo del mismo, después de la reducción del tamaño de partícula. La concentración del estabilizador de superficie puede variar desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50%, aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 20%, o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10% en peso. La premezcla puede ser usada directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula promedio del docetaxel o un análogo del mismo en la dispersión, a menos de aproximadamente 2000 mm. Se prefiere que la premezcla se use directamente cuando un molino de bolas se usa por fricción. Alternativamente, el docetaxel o análogo del mismo y el estabilizador de superficie, pueden ser dispersados en el medio líquido usando agitación adecuada, por ejemplo, un mezclador tipo Cowles, hasta que se observa una dispersión homogénea en la cual, no existen grandes aglomerados visibles a simple vista. Se prefiere que la premezcla sea sometida a tal etapa de dispersión de pre-molienda, cuando se usa un molino de medio de recirculación por fricción. Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula del docetaxel o un análogo del mismo, convenientemente pueden tomar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen, un molino de bolas, un molino de fricción, un molino vibratorio, y molinos de medios tales como un molino de arena y un molino de lecho. Un molino de medio es preferido debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para proporcionar la reducción deseada en el tamaño de partícula. Para molienda de medio, la viscosidad aparente de la premezcla es preferiblemente, de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1,000 centipóises, y para molienda de bolas la viscosidad aparente de la premezcla es preferiblemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 centipóises. Tales intervalos tienden a proporcionar un balance óptimo entre la reducción del tamaño de partícula eficiente y la erosión del medio. El tiempo de fricción pude variar ampliamente y depende principalmente, de los medios mecánicos particulares y condiciones de procesamiento seleccionadas.

Para molinos de bolas, los tiempos de procesamiento de hasta cinco días o prolongados, pueden ser requeridos. Alternativamente, los tiempos de procesamiento de menos de 1 día (tiempos de residencia de un minuto hasta varias horas), son posibles con el uso de un molino de medio de alto corte. Las partículas del docetaxel o un análogo del mismo, pueden ser reducidas en tamaño a una temperatura la cual no se degrada significantemente. Las temperaturas de procesamiento de menos de aproximadamente 30°C, a menos de aproximadamente 40°C, son ordinariamente preferidas. Si se desea, el equipo de procesamiento puede ser enfriado con equipo de enfriamiento convencional. El control de temperatura por ejemplo, por chaqueteado o inmersión de la cámara de molienda en agua helada, se contempla. En general, el método de la invención es convenientemente llevado a cabo bajo condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento las cuales son seguras y efectivas para el proceso de molienda. Las presiones de procesamiento ambientales, son típicas de molinos de bolas, molinos de fricción y molinos vibratorios .

Medio de Trituración El medio de trituración para la etapa de reducción de tamaño de partícula, puede ser seleccionado de medio rígido, preferiblemente esférico o particulado en forma que tiene un tamaño promedio de menos de aproximadamente 3 mm y, más preferiblemente, menos de aproximadamente 1 mm. Tal medio deseablemente, puede proporcionar las partículas de la invención con tiempos de procesamiento más cortos e impartir menos desgaste al equipo de molienda. La selección del material para el medio de trituración no se cree ser crítica. El óxido de circonio, tal como ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de circonio, cerámica, acero inoxidable, titania, alúmina, ZrO al 95% estabilizado con itrio, y medio de trituración vitreo, son materiales de trituración ej emplares . El medio de trituración puede comprender partículas que son preferiblemente sustancialmente esféricas en forma, por ejemplo, perlillas que consisten esencialmente de resina polimérica. Alternativamente, el medio de trituración puede comprender un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica adherida en esto. En una modalidad de la invención, la resina polimérica puede tener una densidad desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 3.0 g/cm3. En general, las resinas poliméricas adecuadas son químicamente y físicamente inertes, sustancialmente libre de metales, solventes y monómeros, y de suficiente dureza y friabilidad para permitirles evitar ser desportilladas o quebradas durante la trituración. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales, tales como Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co . ) ; polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli (tetrafluoroetilenos) , por ejemplo, Teflon® (E.l. du Pont de Nemours and Co.), y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y esteres de celulosa tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato; polihidroxietilacrilato; y polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Polímeros biodegradables ejemplares incluyen, poli (láctidos) , poli (glicólidos ) , copolímeros de láctidos y glicólidos, polianhídridos, poli (hidroxietilmetacrilato) , poli (imino carbonatos), poli (N-acilhidroxipropila) esteres, poli (N-palmitoilhidroxiprolina) esteres, copolímeros de etileno-vinilacetato, poli (ortoésteres) , poli (caprolactonas ) , y poli (fosfacenos) . Por polímeros biodegradables, la contaminación del medio mismo, ventajosamente puede metabolizar in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo. El medio de trituración preferiblemente varía en tamaño, desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 3 mm. Para la trituración, el medio de trituración es preferiblemente desde aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 2 mm, y más preferiblemente, desde aproximadamente 0.03 hasta aproximadamente 1 mm en tamaño. En un proceso de trituración preferido, las partículas de docetaxel o análogos del mismo, son elaboradas continuamente. Tal método comprende introducir continuamente docetaxel o análogo del mismo en una cámara de molienda, contactar el docetaxel o análogo del mismo con medio de trituración, mientras está en la cámara, para reducir el tamaño de partícula, y continuamente, remover el docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado activo de la cámara de molienda. El medio de trituración se separa del docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado molido, usando técnicas de separación convencionales, en un proceso secundario tal como por filtración simple, tamizado a través de un filtro o pantalla de malla y similares. Otras técnicas de separación tales como centrifugación, pueden también ser empleadas .

Manufacturación de Producto Estéril El desarrollo de composiciones inyectables requiere la producción de un producto estéril. El proceso de manufacturación de la presente invención, es similar a procesos de manufacturación típicos conocidos para suspensiones estériles. Un diagrama de flujo de proceso de manufacturación de suspensión estéril típico es como sigue: (Medio de Acondicionamiento) i Composición i Reducción del Tamaño de Partícula i Llenado de Vial i (Liofílización) y/o (Esterilización de Terminal) Como se indica por las etapas opcionales en paréntesis, algunos de los procesamientos son dependientes del método de reducción de tamaño de partícula y/o método de esterilización. Por ejemplo, el medio de acondicionamiento no se requiere para un método de molienda que no usa medio. Si la esterilización terminal no es factible debido a la inestabilidad química y/o física, el procesamiento aséptico puede ser usado.

F. Método de Tratamiento En terapia humana, es importante proporcionar una forma de dosificación de docetaxel o análogo del mismo, que suministra la cantidad terapéutica requerida del fármaco in vivo, y que proporciona el fármaco biodisponible en una manera constante. De este modo, otro aspecto de la presente invención, proporciona un método para tratar un mamífero que incluye un humano, que requiere tratamiento anticancerígeno que incluye tratamiento anti-tumoral y anti-leucemia que comprende, administrar al mamífero la formulación de la invención del docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado. Tipos ejemplares de cánceres que pueden ser tratados con el docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado de las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, mama, pulmón (que incluye pero no se limita a cáncer de pulmón de células no pequeñas) , ovario, próstata, tumores sólidos (que incluyen pero no se limitan a cabeza y cuello, mama, pulmón, gastrointestinal, genitourinario, melanoma, y sarcoma) , neoplasmas del SNC primario, mieloma múltiple, linfoma No Hodgkin, astrocitoma anaplásico, meningioma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, hemangiopericitoma maligno cerebral, carcinoma de células escamosas de la hipofaringe, carcinoma de células escamosas de la laringe, leucemia, carcinoma de células escamosas del labio y la cavidad oral, carcinoma de células escamosas de la nasofaringe, carcinoma de células escamosas de la orofaringe, cáncer cervical y cáncer pancreático. En una modalidad de la invención, la dosificación efectiva para el docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado de las composiciones de la invención, es menos que la requerida para la formulación de docetaxel no nanoparticulada comparable, por ejemplo, TAXOTERE®. El programa de dosificación para TAXOTERE® (docetaxel) , el cual es disponible en viales de 20 mg (0.5 ml) y 80 mg (2.0 ml), varía con el tipo de cáncer que es tratado. Para cáncer de mama, la dosificación recomendada es 60-100 mg/m2 intravenosamente durante 1 hora cada 3 semanas. En casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el TAXOTERE® es usado solamente después de la falla de una quimioterapia previa a base de platino. La dosificación recomendada es 75 mg/m2 intravenosamente durante 1 hora cada 3 semanas. De este modo, en una modalidad de la invención, la dosificación del docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado de las composiciones de la invención, es menos de aproximadamente 100 mg/m2, menos de aproximadamente 90 mg/m2, menos de aproximadamente 80 mg/m2, menos de aproximadamente 70 mg/m2, menos de aproximadamente 60 mg/m2, menos de aproximadamente 50 mg/m2, menos de aproximadamente 40 mg/m2, menos de aproximadamente 30 mg/m2, menos de aproximadamente 20 mg/m2, o menos de aproximadamente 10 mg/m2. En aún otra modalidad de la invención, el docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado de las composiciones de la invención, puede ser administrado a dosis significantemente superiores comparados con la formulación de docetaxel no nanoparticulado comparable, por ejemplo, TAXOTERE®. Como se describe en el Ejemplo 16 abajo, formulaciones de docetaxel nanoparticuladas ejemplares, exhiben una dosis tolerada in vivo máxima de 500 mg/kg, contrario a la dosis tolerada máxima para TAXOTERE® de 40 mg/kg. De este modo, en otra modalidad de la invención, la dosificación del docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado de las composiciones de la invención es mayor de aproximadamente 50 mg/m2, mayor de aproximadamente 60 mg/m2, mayor de aproximadamente 70 mg/m2, mayor de aproximadamente 80 mg/m2, mayor de aproximadamente 90 mg/m2, mayor de aproximadamente 100 mg/m2, mayor de aproximadamente 110 mg/m2, mayor de aproximadamente 120 mg/m2, mayor de aproximadamente 130 mg/m2, mayor de aproximadamente 140 mg/m2, mayor de aproximadamente 150 mg/m2, mayor de aproximadamente 160 mg/m2, mayor de aproximadamente 170 mg/m2, mayor de aproximadamente 180 mg/m2, mayor de aproximadamente 190 mg/m , mayor de aproximadamente 200 mg/m2, mayor de aproximadamente 210 mg/m2, mayor de aproximadamente 220 mg/m2, mayor de aproximadamente 230 mg/m2, mayor de aproximadamente 240 mg/m2, mayor de aproximadamente 250 mg/m2, mayor de aproximadamente 260 mg/m2, mayor de aproximadamente 270 mg/m2, mayor de aproximadamente 280 mg/m2, mayor de aproximadamente 290 mg/m2, mayor de aproximadamente 300 mg/m2, mayor de aproximadamente 310 mg/m2, mayor de aproximadamente 320 mg/m2, mayor de aproximadamente 330 mg/m2, mayor de aproximadamente 340 mg/m2 o mayor de aproximadamente 350 mg/m2. Características particularmente ventajosas de la invención incluyen que la formulación farmacéutica de la invención, exhibe absorción inesperadamente rápida del ingrediente activo después de la administración. En una modalidad de la invención, la composición de docetaxel o análogo del mismo nanoparticulada, que incluye una composición inyectable, está libre de polisorbato, etanol, o una combinación de los mismos. Además, cuando se formula en una formulación inyectable, las composiciones de la invención pueden proporcionar una alta concentración en un volumen pequeño a ser inyectado. El docetaxel o análogo del mismo inyectable de las composiciones de la invención, puede ser administrado en una inyección de bolo o con una infusión lenta durante un periodo adecuado de tiempo.

Uno de habilidad ordinaria en la técnica, apreciará que cantidades efectivas de un docetaxel o análogo del mismo, puede ser determinado empíricamente y puede ser empleado en forma pura o, en donde existen tales formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación actuales de docetaxel o análogo del mismo en las composiciones de la invención orales e inyectables, pueden ser variados para obtener una cantidad de docetaxel o análogo del mismo que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método particular de administración. El nivel de dosificación seleccionado por lo tanto, depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del docetaxel o análogo del mismo administrado, la duración de tratamiento deseado y otros factores. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiples del mismo, como pueden ser usadas para hacer la dosis diaria. Se entenderá sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica a ser logrado; actividad del agente específico o composición empleada; los agentes o composiciones específicas empleadas; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentales con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que el espíritu y alcance de la invención no está limitado a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos, pero deben ser solamente limitados por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias identificadas en este documento, que incluyen patentes Estadounidenses, están con ello, expresamente incorporadas por referencia.

EJEMPLOS Ejemplo 1. El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. La Figura 1 muestra una micrografía de luz de docetaxel no molido (anhidro) (Camida Ltd.), que muestra que el tamaño de partícula medio de docetaxel no nanoparticulado, convencional (anhidro), es 212,060 nm, con un D50 de 175,530 nm y un D90 de 435,810 nm.

Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel al 5% (p/p) (Camida Ltd.), con polivinilpirrolidona al 1.25% (p/p) (PVP) K17 y desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p). Esta mezcla entonces se agregó a una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA; véase por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,431,478), junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 180 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 170 nm, con un D50 de 145 mm y un D90 de 260 nm. La Figura 2 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 170 nm.

Ejemplo 2 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel anhidro al 5% (p/p), con Tween®80 al 1.25% y lecitina al 0.1% (p/p) . Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 5500 rpm por 60 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 166 nm, con un D50 de 147 mm y un D90 de 242 nm. La Figura 3 muestra una micrografía de luz del docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 166 nm.

Ejemplo 3 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel anhidro al 5% (p/p), con polivinilpirrolidona al 1.25% (p/p) (PVP) K12 y desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p), y dextrosa al 20% (p/p) . Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 5500 rpm por 60 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 165 nm, con un D50 de 142 mm y un D90 de 248 nm. La Figura 4 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 165 nm.

Ejemplo 4 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p), con Plasdone® S630 al 0.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.01% (p/p). Esta mezcla entonces se molió en una botella de 15 ml usando un molino de cilindro de baja energía (U.S. Stoneware, Mahwah, NJ) , junto con un medio de cerámica de 0.5 mm (Tosoh, Ceramics División) (50% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 130 rpm por 72 horas. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Coulter N4M. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 209 nm. La Figura 5 muestra una micrografía de luz del docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 209 nm.

Ejemplo 5 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p) , con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0.25% (p/p) y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.01% (p/p) . La mezcla entonces se molió en una botella de vidrio de 15 ml usando un molino de cilindro de baja energía (U.S. Stoneware, Mahwah, NJ) , junto con un medio de cerámica de 0.5 mm (Tosoh, Ceramics División) (50% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 130 rpm por 72 horas. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Coulter N4M. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 253 nm. La Figura 6 muestra una micrografía de luz del docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 253 nm.

Ejemplo 6 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación anhidra de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel anhidro al 1% (p/p), con Pluronic® F127 al 0.25% (p/p). Esta mezcla entonces se molió en una botella de vidrio de 15 ml usando un molino de cilindro de baja energía (U.S. Stoneware, Mahwah, NJ) , junto con un medio de cerámica de 0.5 mm (Tosoh, Ceramics División) (50% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 130 rpm por 72 horas. El tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910.

El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 56.42 micrones, con un D50 de 65.55 micrones, y un D90 de 118.5 micrones. Debido al tamaño de partícula grande de la muestra molida, la muestra fue entonces sonicada por 30 segundos para determinar si estuvieron presentes partículas de docetaxel agregadas. Después de 30 segundos de sonicación, el tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 1.468 micrones, con un D50 de 330 nm y un D90 de 5.18 micrones. La Figura 7 muestra una micrografía de luz del docetaxel molido. Los resultados demuestran que en las concentraciones particulares del fármaco y estabilizador de superficie utilizados, el Pluronic® F127 no estabiliza exitosamente el docetaxel anhidro.

Ejemplo 7 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado. La Figura 8 muestra una micrografía de luz de trihidrato de docetaxel no molido. El trihidrato de docetaxel no molido, tiene un tamaño de partícula medio de 61,610 nm, con un D50 de 51,060 nm y un D90 de 119,690 nm. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p) (Camida Ltd.), con polivinilpirrolidona al 1.25% (p/p) (PVP) K12 y desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) . Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA; véase por ejemplo, Patente Estadounidense No. 6,431,478), junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 60 minutos.

Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 152 nm, con un D50 de 141 mm y un D90 de 202 nm. La Figura 9 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 152 nm.

Ejemplo 8 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p), con polivinilpirrolidona al 1.25% (p/p) (PVP) K17, desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p), y dextrosa al 20% (p/p) . Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 2900 rpm por 60 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 113 nm, con un D50 de 109 mm y un D90 de 164 nm. La Figura 10 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 164 nm.

Ejemplo 9 El propósito de este ejemplo fue determinar la estabilidad de término largo de la formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado, preparada en el Ejemplo 8. La formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulada preparada en el Ejemplo 8, que comprende trihidrato de docetaxel al 5% (p/p) , polivinilpirrolidona (PVP)K17 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.25% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p) , se almacenó en frío (<15°C) por 6 meses. Después del periodo de almacenamiento de seis meses, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 147 nm, con un D50 de 136 mm y un D90 de 205 nm. La Figura 11 muestra una micrografía de luz de la composición de docetaxel después del almacenamiento en frío por 6 meses. Los resultados indican que las composiciones de docetaxel nanoparticuladas, pueden ser almacenadas por periodos extensivos de tiempo sin crecimiento de tamaño de partícula significante.

Ejemplo 10 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p), con Tween®80 al 1.25%, lecitina al 0.1% (p/p) y dextrosa al 20% (p/p). Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2900 rpm por 75 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 144 nm, con un D50 de 137 mm y un D90 de 193 nm. La Figura 12 muestra una micrografía de luz del docetaxel molido.

Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 144 nm.

Ejemplo 11 El propósito de este ejemplo fue probar la estabilidad de término largo de la formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado, preparada en el Ejemplo 10. La formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulada preparada en el Ejemplo 10, que comprende trihídrato de docetaxel al 5% (p/p), Tween®80 al 1.25% (p/p), lecitina al 0.1% (p/p), y dextrosa al 20% (p/p), se almacenó en frío (<15°C) por 6 meses. Después del periodo de almacenamiento de seis meses, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 721 nm, con un D50 de 371 mm y un D90 de 1.76 micrones. La Figura 13 muestra una micrografía de luz de la composición de docetaxel después del almacenamiento en frío por 6 meses . Los resultados indican que las composiciones de docetaxel nanoparticuladas, pueden ser almacenadas por periodos extensivos de tiempo, mientras todavía mantienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 2 micrones .

Ejemplo 12 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p) , con TPGS (PEG de Vitamina E) al 1.25% (p/p), y desoxicolato de sodio al 0.1% (p/p). Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 120 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 134 nm, con un D50 de 129 mm y un D90 de 179 nm. La Figura 14 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 134 nm.

Ejemplo 13 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de trihidrato de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p), con Pluronic® F108 al 1.25% (p/p), desoxicolato de sodio al 0.1% (p/p), y dextrosa al 10% (p/p) . Esta mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 120 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 632 nm, con un D50 de 172 mm y un D90 de 601 nm. La Figura 15 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 632 nm.

Ejemplo 14 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de docetaxel nanoparticulada.

Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel al 5% (p/p), con Plasdene® S630 al 1.25% (p/p), y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.05% (p/p). La mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 60 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 142 nm, con un D50 de 97.8 mm y un D90 de 142 nm. La Figura 16 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 142 nm.

Ejemplo 15 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de docetaxel nanoparticulada. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel al 5% (p/p), con HPMC al 1.25% (p/p), y dioctilsulfosuccinato (DOSS) al 0.05% (p/p) . La mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 60 minutos. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 157 nm, con un D50 de 142 mm y un D90 de 207 nm. La Figura 17 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 157 nm.

Ejemplo 16 El propósito de este experimento fue determinar la dosis máxima tolerada de una formulación de docetaxel nanoparticulada . Para evaluar y caracterizar la toxicidad aguda de las formulaciones de docetaxel nanoparticulado, se utilizaron dos dispersiones nanoparticuladas. (1) dispersión nanoparticulada de docetaxel que tiene PVP y desoxicolato de sodio como estabilizadores de superficie (preparada en el Ejemplo 8); y (2) una dispersión nanoparticulada de docetaxel que tiene Tween®80 y lecitina como estabilizadores de superficie (preparados en el Ejemplo 10) . Ambas formulaciones de docetaxel nanoparticulado fueron administradas intravenosamente a varias dosis a ratones. La dosis máxima tolerada (MD) para ambas formulaciones de docetaxel nanoparticulado fue de 500 mg/kg. El producto de docetaxel no nanoparticulado comercialmente disponible, TAXOTERE®, también se probó en paralelo con las formulaciones de docetaxel nanoparticulado. La MD para TAXOTERE® fue de 40 mg/kg. De este modo, las formulaciones nanoparticuladas de docetaxel fueron bien toleradas y pueden ser administradas a dosis significantemente superiores que las formulaciones de docetaxel no nanoparticulado, convencionales .

Ejemplo 17 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de docetaxel al 5% (p/p) , con albúmina al 1% (p/p) , y desoxicolato de sodio al 0.5% (p/p) . La mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado). La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 5.5 horas. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 271 nm, con un D90 de 480 nm. La Figura 18 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido. Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 271 nm.

Ejemplo 18 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de docetaxel nanoparticulado. Se combinó una dispersión acuosa de trihidrato de docetaxel al 5% (p/p) , con albúmina al 1% (p/p) , y desoxicolato de sodio al 0.5% (p/p). La mezcla entonces se molió en una cámara de 10 ml de NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prusia, PA) , junto con medio de fricción PolyMill® de 220 micrones (Dow Chemical) (89% de medio cargado) . La mezcla de molió a una velocidad de 2500 rpm por 60 minutos.

Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de docetaxel molido, se midió en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio de docetaxel molido fue de 174 nm, con un D90 de 252 nm. La Figura 19 muestra una micrografía de luz de un docetaxel molido . Los resultados demuestran la preparación exitosa de una formulación de docetaxel nanoparticulada estable, como el tamaño de partícula medio obtenido fue de 174 nm.

Será aparente para aquellos expertos en la técnica, que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. De este modo, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que vengan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición, caracterizada porque comprende : (a) partículas de docetaxel o un análogo del mismo, que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo, de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizador de superficie. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el docetaxel o análogo del mismo, se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalma, una fase semi-amorfa y mezclas de los mismos. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas del docetaxel o análogo del mismo, se selecciona del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composición es formulada: (a) para administración seleccionada del grupo que consiste de administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal y tópica; (b) en forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de dispersiones líquidas, dispersiones sólidas, cápsulas llenas de líquido, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, cápsulas llenas multi-particuladas, tabletas compuestas de multi-particulados, tabletas comprimidas y una cápsula llena con perlillas revestidas entéricas de un docetaxel o análogo del mismo, (c) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de rápida fusión, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones de liberación inmediata mezclada y liberación controlada; o (d) cualquier combinación de (a) , (b) y (c) . 5. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la composición es una formulación inyectable. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque: (a) el estabilizador de superficie está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 99.999%, aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 99.9%, y aproximadamente 10% hasta aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco total combinado del docetaxel o análogo del mismo y al menos, un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes; (b) el docetaxel o análogo del mismo, está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 99.5% hasta aproximadamente 0.001%, aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0.1%, y aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso total combinado del docetaxel o análogo del mismo, y al menos un estabilizador de superficie, no incluyendo otros excipientes; o (c) una combinación de (a) y (b) . 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie zwitteriónico, un estabilizador de superficie no iónico, y un estabilizador de superficie iónico. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque al menos un estabilizador de superfície se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, albúmina, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, esteres de sorbitán, alquíléteres de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas; un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa; p-isononilfenoxipoli- (glicidol) ; decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucapiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, polímero catiónico, biopolímero catiónico, polisacárido catiónico, celulósico catiónico, alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, 2-dimetilmetilaminoetilmetacrilato de pilivinilpirrolidona, dimetil sulfato, bromuro de hecadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil) etilamino, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metildihidroxietil amonio de coco, bromuro de metildihidroxietilamonio de coco, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietil amonio, bromuro y cloruro de decildimetilhidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio C12-15, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio C12-C15, cloruro de dimetilhidroxietilamonio de coco, bromuro de dimetilhidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de laurildimetil (etenoxi) 4 amonio, bromuro de laurildimetil (etenoxi) 4 amonio, cloruro de de N-alquil (C?2-?s) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (Ci.-iß) dimetil-bencil amonio, cloruro monohidrato de N-tetradecilidimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, N-alquilo y cloruro de dimetil (C?2-?4) 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sales de alquilamidoalquildialquilamonio etoxiladas, una sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro monohidrato de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de monohidrato, cloruro de N-alquil (C?2~?4) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio C?_, bromuros de trimetil amonio C15, bromuros de trimetil amonio Ci7, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC) , cloruro de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336) , POLYQUAT, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de azolinio imida, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados y guar catiónico. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque adicionalmente comprende uno o más de agentes activos no docetaxel o análogos del mismo. 10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque después de la administración a un mamífero, las partículas de docetaxel o análogo del mismo, se redispersan de manera tal que las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la composición se redispersa en un medio biorelevante de manera tal que las partículas de docetaxel o análogos del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el medio biorelevante se selecciona del grupo que consiste de agua, soluciones electrolíticas acuosas, soluciones acuosas de una sal, soluciones acuosas de un ácido, soluciones acuosas de una base, y combinaciones de las mismas. 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el Tmax del docetaxel o análogo del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es menor que el Tmax para la formulación de docetaxel o análogo del mismo no nanoparticulado, administrada en la misma dosificación. 14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el Tmax se selecciona del grupo que consiste de no más de aproximadamente 90%, no más de aproximadamente 80%, no más de aproximadamente 70%, no más de aproximadamente 60%, no más de aproximadamente 50%, no más de aproximadamente 30%, no más de aproximadamente 25%, no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 15%, no más de aproximadamente 10% y no más de aproximadamente 5% del Tmax exhibido por una formulación de docetaxel o análogo del mismo no nanoparticulado, administrado a la misma dosificación . 15. La composición de conformidad con la reivindicación 13 ó reivindicación 14, caracterizada porque la composición exhibe un Tmax seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora, y menos de aproximadamente 30 minutos después de la administración a sujetos ayunados. 16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el Cmax del docetaxel o análogo del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que el Cmax para una formulación de docetaxel o análogo del mismo no nanoparticulado, administrado a la misma dosificación. 17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el Cmax se selecciona del grupo que consiste de, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1200%, al menos aproximadamente 1300%, al menos aproximadamente 1400%, al menos aproximadamente 1500%, al menos aproximadamente 1600%, al menos aproximadamente 1700%, al menos aproximadamente 1800%, al menos aproximadamente 1900%, mayor que el Cmax exhibido por una formación no nanoparticulada de docetaxel o análogo del mismo, administrado a la misma dosificación. 18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el AUC del docetaxel o análogo del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que el AUC para una formulación de docetaxel o análogo del mismo no nanoparticulado, administrado a la misma dosificación. 19. La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la AUC se selecciona del grupo que consiste de, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 125%, al menos aproximadamente 150%, al menos aproximadamente 175%, al menos aproximadamente 200%, al menos aproximadamente 225%, al menos aproximadamente 250%, al menos aproximadamente 275%, al menos aproximadamente 300%, al menos aproximadamente 350%, al menos aproximadamente 400%, al menos aproximadamente 450%, al menos aproximadamente 500%, al menos aproximadamente 550%, al menos aproximadamente 600%, al menos aproximadamente 650%, al menos aproximadamente 700%, al menos aproximadamente 750%, al menos aproximadamente 800%, al menos aproximadamente 850%, al menos aproximadamente 900%, al menos aproximadamente 950%, al menos aproximadamente 1000%, al menos aproximadamente 1050%, al menos aproximadamente 1100%, al menos aproximadamente 1150%, al menos aproximadamente 1200%, mayor que el AUC exhibido por la misma formulación nanoparticulada de docetaxel o análogo del mismo, administrada a la misma dosificación. 20. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque no produce niveles de absorción significantemente diferentes cuando se administra bajo alimentación comparada con condiciones de ayuno. 21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la diferencia en absorción del docetaxel o análogo del mismo de la composición de la invención, cuando se administra en la alimentación contra el estado de ayuno, se selecciona del grupo que consiste de menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, y menos de aproximadamente 3%. 22. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque la administración de la composición a un humano en un estado de ayuno, es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque "bioequivalencia" es establecida por: (a) un Intervalo de Confianza del 90% de entre 0.80 y 1.25 para tanto Cmax como AUC; o (b) un intervalo de confianza de 90% de entre 0.80 y 1.25 para AUC y un intervalo de confianza de 90% de entre 0.70 hasta 1.43 para Cmax . 24. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque el análogo de docetaxel se selecciona del grupo que consiste de: (a) análogos de docetaxel que comprenden los grupos ciciohexilo en lugar de grupos fenilo en la posición de benzoato C-3', las posiciones de benzoato C-2, o una combinación de los mismos; (b) análogos de docetaxel que carecen de un grupo fenilo o aromático en la posición C-3' ó C-2; (c) análogos de 2-amido docetaxel; (d) análogos de docetaxel que carecen del anillo-D de oxetano pero poseen el grupo 4alfa-acetoxi; (e) 5 (20) desoxidocetaxel; (f) análogos de 10-desoxi-10-C-morfolinoetildocetaxel; (g) análogos que tienen un t-butilcarbamato como el sustituyente N-acilo de isoserina, pero que difieren del docetaxel en C-10 (grupo acetilo contra hidroxilo) y en el enlace C-13 isoserina (éster de enol contra éster) ; (h) análogos de docetaxel que tienen una cadena lateral peptídica en C3; (i) XRP9881 (análogos de docetaxel de 10-desacetilbacatina III); (j) XRP6528 (análogos de docetaxel 10-desacetilbacatina III); (k) Ortataxel (análogos de docetaxel de 14-beta-hidroxi-desacetilbacatina III); (1) MAC-321 (análogos de docetaxel 10-desacetil-7-propanoilbacatina) ; (m) DJ-927 (análogo de docetaxel 7-desoxi-9-beta-dihidro-9, 10, O-acetal taxano); (n) análogos de docetaxel que tienen enlaces N C2-C3' que portan un anillo aromático en la posición C2, y se unen entre el anillo aromático C2 y N3' en la posición orto; (o) análogos de docetaxel que tienen enlaces N C2-C3' que portan un anillo aromático en la posición C2, y se unen entre el anillo aromático C2 y N3' en la posición meta; (p) análogos de docetaxel que portan anillos de 22 elementos (o más) que conectan las porciones C-2 OH y C- 3' NH; (q) análogos de docetaxel 7beta-0-glicosilados; (r) análogos de docetaxel 10-alquilados; (s) análogos de docetaxel 2' , 2' -difluoro; (t) análogos de docetaxel de 3' - (3-furilo) ; (u) análogos de docetaxel 3' - (2-pirrolilo) ; y (v) análogos de docetaxel fluorescentes y biotinilados . 25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el análogo de docetaxel se selecciona del grupo que consiste de: (a) 3' -defenil-3' -ciclohexildocetaxel; (b) 2- (hexahidro) docetaxel; (c) 3' -defenil-3' -ciclohexil-2- (hexahidro) docetaxel; (d) 3' -defenil-3' -ciclohexildocetaxel; (e) 2- (hexahidro) docetaxel; (f) análogos de m-metoxidocetaxel; (g) análogos de m-clorobenzoilamido docetaxel; (h) análogos de 5 (20) -tia docetaxel; (i) análogos de docetaxel en los cuales, el grupo 7-hidroxilo es modificado al metoxi del grupo hidrofóbico; (j) análogos de docetaxel en los cuales el grupo 7-hidroxilo es modificado al grupo hidrofóbico desoxi; (k) análogos de docetaxel en los cuales, el grupo 7-hidroxilo es modificado al grupo hidrofóbico 6,7-olefina; (1) análogos de docetaxel en los cuales, el grupo 7-hidroxilo es modificado al grupo hidrofóbico alfa-F; (m) análogos de docetaxel en los cuales, el grupo 7-hidroxilo es modificado en el grupo hidrofóbico 7-beta-8-beta-metano; (n) análogos de docetaxel en los cuales, el grupo 7-hidroxilo es modificado al grupo hidrofóbico fluorometoxi; (o) análogos de docetaxel 10-alquilados, que tienen un grupo metoxicarbonilo en el extremo de la porción alquilo; (p) análogos de docetaxel que poseen una cadena N- (7-nitrobenz-2-oxa-l, 3-diazo-4-il) amido-6-capropilo en la posición 7 ó 3' ; (q) análogos de docetaxel que poseen un grupo N- (7-nitrobenz-2-oxa-l, 3-diazo-4-il) amido-3-propanoilo en 3' ; y (r) análogos de docetaxel que poseen una cadena 5'-biotinil amino-6-capropilo en la posición 7, 10 ó 3' . 26. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la manufactura de un medicamento. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la composición es formulada para administración por inyección. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26 o reivindicación 27, en donde el medicamento es empleado en el tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste de mama, próstata, ovario y pulmón. 29. Un método para elaborar una composición de docetaxel o análogo del mismo nanoparticulado, caracterizado porque comprende, contactar partículas de docetaxel o un análogo del mismo, con al menos, un estabilizador de superficie por un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de docetaxel o análogo del mismo, que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el contacto comprende trituración, homogenización, precipitación, o procesamiento de fluidos supercríticos.