EA027666B1 - Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования - Google Patents
Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования Download PDFInfo
- Publication number
- EA027666B1 EA027666B1 EA201201453A EA201201453A EA027666B1 EA 027666 B1 EA027666 B1 EA 027666B1 EA 201201453 A EA201201453 A EA 201201453A EA 201201453 A EA201201453 A EA 201201453A EA 027666 B1 EA027666 B1 EA 027666B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- drug
- docetaxel
- emulsion
- pro
- component
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 113
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 109
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 81
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 81
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 31
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 19
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 19
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 19
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 15
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 claims 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 64
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 22
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 22
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 20
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 16
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 16
- -1 diterpene compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 13
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 11
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 8
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 8
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 7
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N butyl benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 XSIFPSYPOVKYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 1
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl benzoate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MLLAPOCBLWUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVFIEKTXYELRR-XOVTVWCYSA-N 7-acetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 QHVFIEKTXYELRR-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100247323 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-2 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 150000002711 medium chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 244000062645 predators Species 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019145 α-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003773 α-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019151 β-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003782 β-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019150 γ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003786 γ-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019144 δ-tocotrienol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003790 δ-tocotrienols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к неводным лекарственным средствам в форме жидкой проэмульсии на основе доцетаксела, относящегося к таксановым соединениям, и используется при лечении злокачественных новообразований. Раскрывается лекарственное средство, способы его приготовления и введения пациенту, а также лекарственный набор, содержащий это лекарственное средство. Технический результат заключается в повышении эффективности лечения пациентов, страдающих от патологических состояний, обусловленных клеточно-пролиферативными заболеваниями. Неводное лекарственное средство в форме жидкой проэмульсии на основе доцетаксела содержит безводный доцетаксел или его гидрат в количестве от 0,1 до 5 мас.%; органический кислотный компонент, включающий в себя органическую кислоту, и/или ее сопряженное основание, и/или ее соль, и/или соль ее сопряженного основания; масляный компонент, выбранный из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций; неионогенный поверхностно-активный компонент; неводный растворяющий компонент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу, равную 1000 Да или менее, в количестве от 15 до 65 мас.%. Лекарственное средство подходит для внутривенного введения.
Description
Таксаны составляют семейство встречающихся в природе дитерпеновых соединений, включающих в себя паклитаксел. Паклитаксел, первоначально выделенный из коры тихоокеанского тисового дерева (Тахик ЪгеубоПа), и его полусинтетический аналог доцетаксел являются двумя примерами таксановых соединений. Таксаны являются активными химическими веществами, которые блокируют рост клеток за счет ингибирования митоза в результате взаимодействия с микротрубочками.
Таксаны можно эффективно использовать в лечении целого ряда злокачественных новообразований, и, по сообщениям, обладают терапевтическими эффектами при лечении определенных воспалительных заболеваний. Паклитаксел, например, как было установлено, обладает активностью против рака яичников и рака молочной железы, а также против злокачественной меланомы, рака толстой кишки, лейкозов и рака легких (см., например, Вогтап, Сйет1са1 & Епдшеегшд №\у5, 2 сентября 1991 г., с. 11-18; Тйе Рйаттасо1одюа1 Вахт о£ Тйетареибск (Оообтап ОШпап и др., ред.), Регдатоп Рге88, Нью-Йорк (1990), с. 1239: §иййе88, Апйитог Л1ка1о1б5. в Тйе Л1ка1о1б5. Уо1. XXV, Асабетк Рге88, 1пс., в Тйе Л1ка1о1б5. том. XXV, Асабетк Рте88, 1пс. (1985), глава 1, с. 6-18: Ρίζ/о и др., 1. Рйагт & Вютеб. Апа1. 8 (2):159164 (1990) и ВкксЬпо1оду 9:933-938 (октябрь, 1991).
Приготовление лекарственных средств из таксанов внутри терапевтически пригодных переносчиков, обеспечивающих возможность введения таксанов животным, является затруднительным из-за природы молекулы таксана, обусловливающей его плохую растворимость как в водных, так и в липидных переносчиках.
Сущность изобретения
Предлагаются неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов. Лекарственные средства в форме проэмульсии включают в себя таксан, масляный компонент, поверхностноактивный компонент и, возможно, неводный растворяющий компонент. Также предлагаются способы приготовления и использования лекарственных средств в форме проэмульсии и лекарственные наборы, которые включают в себя лекарственные средства в форме проэмульсии.
Объекты изобретения включают в себя неводные лекарственные средства в форме жидкой проэмульсии на основе таксанов, содержащие таксан; масляный компонент и поверхностно-активный компонент. В некоторых случаях таксан описывается формулой
где
К3 = С1-С6-алкил или фенил; а К4 = С1-С6-алкил или фенил. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание масляного компонента варьируется в пределах 0,1-10 мас.%, в частности в пределах 0,3-5 мас.%. В некоторых случаях масло выбирается из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций, например группы, состоящей из соевого масла, оливкового масла, кунжутного масла, кукурузного масла, среднецепочечного триглицерида, токоферола или его производных и их комбинаций. В некоторых случаях содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее, в частности когда содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание
- 1 027666 поверхностно-активного компонента варьируется в пределах 10-98 мас.%. Поверхностно-активный компонент может содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, и в некоторых случаях это неионогеннное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя неводный растворяющий компонент. В некоторых случаях содержание неводного растворяющего компонента варьируется в пределах 0,1-75 мас.%, в частности в пределах 15-65 мас.%. В некоторых случаях неводный растворяющий компонент выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и его комбинаций. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя органический кислотный компонент, например компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
В определенных примерах осуществления рассматривается неводное лекарственное средство в форме проэмульсии на основе таксана, состоящее, по существу, из таксана; соевого масла или МСТмасла (среднецепочечного триглицеридного масла); полисорбата 80; и пропиленгликоля или полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой, составляющей 1000 или менее; где: содержание соевого масла или МСТ-масла в лекарственном средстве составляет 10 мас.%. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание соевого масла или МСТ-масла варьируется в пределах 0,5-5 мас.%. В некоторых случаях содержание полисорбата 80 составляет 30 мас.% или более. В некоторых случаях содержание пропиленгликоля или полиэтиленгликоля составляет 70 мас.% или менее.
Объекты изобретения включают в себя неводное лекарственное средство в форме проэмульсии на основе таксана, состоящее из таксана, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и тригидрата доцетаксела, содержание которого варьируется в пределах 0,4-5 мас.%; масла, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и МСТ-масла, содержание которого варьируется в пределах 0,4-5 мас.%; полисорбата 80, содержание которого составляет 30 мас.% или более; и неводного растворителя, выбранного из группы, состоящей из полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, средняя молекулярная масса которого составляет 1000 Да или менее, а содержание - 70 мас.% или менее.
Объекты изобретения включают в себя неводное лекарственное средство в форме проэмульсии на основе таксана, состоящее из таксана, выбранного из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела и тригидрата доцетаксела, содержание которого варьируется в пределах 0,4-5 мас.%; масла, выбранного из группы, состоящей из соевого масла и МСТ-масла, содержание которого варьируется в пределах 0,4-5 мас.%; полисорбата 80, содержание которого составляет 30 мас.% или более; и неводного растворителя, выбранного из группы, состоящей из полипропиленгликоля и полиэтиленгликоля, средняя молекулярная масса которого составляет 1000 Да или менее, а содержание - 70 мас,% или менее; и молочной кислоты/молочнокиспого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
Объекты изобретения дополнительно включают в себя способы введения таксана пациенту, где эти способы содержат комбинирование лекарственного средства в форме проэмульсии на основе таксана, например, как описывается выше, с водной средой для получения готовой эмульсии на основе таксана и введение эмульсии на основе таксана пациенту. В некоторых случаях таксан описывается формулой
где
К.3 = С1-С6-алкил или фенил; а К4 = С3-С6-алкил или фенил. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в
- 2 027666 некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание масляного компонента варьируется в пределах 0,1-10 мас.%, в частности в пределах 0,3-5 мас.%. В некоторых случаях масло выбирается из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций, например группы, состоящей из соевого масла, оливкового масла, кунжутного масла, кукурузного масла, среднецепочечного триглицерида, токоферола или его производных и их комбинаций. В некоторых случаях содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее, в частности когда содержания таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного компонента варьируется в пределах 10-98 мас.%. Поверхностно-активный компонент может содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, и в некоторых случаях это неионогеннное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя неводный растворяющий компонент. В некоторых случаях содержание неводного растворяющего компонента варьируется в пределах 0,1-75 мас.%, в частности в пределах 15-65 мас.%. В некоторых случаях неводный растворяющий компонент выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя органический кислотный компонент, например компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
В некоторых случаях способы содержат выдержку лекарственного средства в форме проэмульсии на основе таксана в течение 1 дня или более длительного срока до приведения лекарственного средства в форме проэмульсии в контакт с водной средой. В некоторых случаях пациент страдает клеточнопролиферативным заболеванием.
Также предлагаются композиции в форме эмульсии на основе таксана, получаемые путем комбинирования композиции в форме проэмульсии, например, как описывается выше, с водной средой. В некоторых случаях таксан описывается формулой
КЗ = С1-С6-алкил или фенил; а К4 = С1-С6-алкил или фенил. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание масляного компонента варьируется в пределах 0,1-10 мас.%, в частности в пределах 0,3-5 мас.%. В некоторых случаях масло выбирается из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций, например группы, состоящей из соевого масла, оливкового масла, кунжутного масла, кукурузного масла, среднецепочечного триглицерида, токоферола или его производных и их комбинаций. В некоторых случаях содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее, в частности когда содержания таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного компонента варьируется в пределах 10-98 мас.%. Поверхностно-активный компонент может содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, и в некоторых случаях это неионогеннное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя неводный растворяющий компонент. В некоторых случаях содержание неводного растворяющего компонента варьируется в пределах 0,1-75 мас.%, в частности в пределах 15-65 мас.%. В некоторых случаях неводный растворяющий компонент выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций. В некото- 3 027666 рых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя органический кислотный компонент, например компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
Объекты изобретения дополнительно включают в себя лекарственные наборы, содержащие лекарственное средство в форме проэмульсии на основе таксана, например, как описывается выше, и водную среду. В некоторых случаях таксан описывается формулой
где
КЗ = С1-С6-алкил или фенил; а К4 = С1-С6-алкил или фенил. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание масляного компонента варьируется в пределах 0,1-10 мас.%, в частности в пределах 0,3-5 мас.%. В некоторых случаях масло выбирается из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций, например группы, состоящей из соевого масла, оливкового масла, кунжутного масла, кукурузного масла, среднецепочечного триглицерида, токоферола или его производных и их комбинаций. В некоторых случаях содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее, в частности когда содержания таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного компонента варьируется в пределах 10-98 мас.%. Поверхностно-активный компонент может содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, и в некоторых случаях это неионогеннное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя неводный растворяющий компонент. В некоторых случаях содержание неводного растворяющего компонента варьируется в пределах 0,1-75 мас.%, в частности в пределах 15-65 мас.%. В некоторых случаях неводный растворяющий компонент выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя органический кислотный компонент, например компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
Объекты изобретения дополнительно включают в себя способы приготовления лекарственного средства в форме проэмульсии на основе таксана, например, как описывается выше, где эти способы содержат комбинирование таксана, масляного компонента, поверхностно-активного компонента и неводного растворителя в условиях, достаточных для получения проэмульсии на основе таксана. В некоторых случаях таксан описывается формулой
- 4 027666 где
КЗ = С1-С6-алкил или фенил; а К4 = С1-С6-алкил или фенил. Предлагаемые таксаны включают в себя, в числе других: безводный паклитаксел или его гидрат и безводный доцетаксел или его гидрат, где в некоторых случаях таксан представляет собой тригидрат доцетаксела. В некоторых случаях содержание масляного компонента варьируется в пределах 0,1-10 мас.%, в частности в пределах 0,3-5 мас.%. В некоторых случаях масло выбирается из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций, например группы, состоящей из соевого масла, оливкового масла, кунжутного масла, кукурузного масла, среднецепочечного триглицерида, токоферола или его производных и их комбинаций. В некоторых случаях содержание таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее, в частности когда содержания таксана и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного компонента варьируется в пределах 10-98 мас.%. Поверхностно-активный компонент может содержать неионогенное поверхностно-активное вещество, и в некоторых случаях это неионогеннное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя неводный растворяющий компонент. В некоторых случаях содержание неводного растворяющего компонента варьируется в пределах 0,1-75 мас.%, в частности в пределах 15-65 мас.%. В некоторых случаях неводный растворяющий компонент выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций. В некоторых случаях лекарственное средство дополнительно включает в себя органический кислотный компонент, например компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, содержание которого варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
В некоторых примерах осуществления эти способы содержат этап комбинирования при повышенных температурах. В некоторых случаях способ содержит комбинирование таксана, масляного компонента, поверхностно-активного компонента и неводного растворителя с водной жидкостью в условиях, достаточных для получения исходной композиции в форме эмульсии, и последующее отделение воды от исходной композиции в форме эмульсии для получения лекарственного средства в форме проэмульсии на основе таксана. В некоторых случаях отделение предусматривает изменение давления и/или температуры эмульсии. В некоторых случаях способ дополнительно содержит фильтрацию лекарственного средства в форме проэмульсии.
Подробное описание
Предлагаются неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов. Лекарственные средства в форме проэмульсии включают в себя таксан, масляный компонент, поверхностноактивный компонент и, возможно, неводный растворяющий компонент. Также предлагаются способы приготовления и использования лекарственных средств в форме проэмульсии и лекарственные наборы, которые включают в себя лекарственные средства в форме проэмульсии.
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует указать на то, что это изобретение не ограничивается конкретными описываемыми примерами осуществления, и в него, разумеется, могут быть внесены изменения. Следует также иметь в виду, что используемая в данном документе терминология предназначается исключительно для описания конкретных примеров осуществления и не ограничивает объема настоящего изобретения, определяемого исключительно прилагаемой формулой изобретения.
В случае указания диапазона значений следует иметь в виду, что изобретение охватывает каждое промежуточное значение до одной десятой единицы нижнего предела, если в контексте ясно не указывается на иное, между верхним и нижним пределами этого диапазона и любое другое установленное или промежуточное значение в этом установленном диапазоне. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны и также охватываются изобретением в соответствии с любым специально исключенным пределом в установленном диапазоне. В случае, когда установленный диапазон включает в себя один или оба предела, диапазоны, за исключением одного или обоих этих включенных пределов, также включены в изобретение.
Некоторые пределы представлены в данном описании численными значениями, которым предшествует термин приблизительно. Термин приблизительно используется в данном описании для письменной поддержки точного числа, которому он предшествует, а также некоторого числа, близкого или приближенного к числу, которому этот термин предшествует. При определении близости или приближенно- 5 027666 сти некоторого числа к специально приведенному числу, близкое или приближенное неприведенное число может представлять собой некоторое число, которое в контексте его представления является фактическим эквивалентом специально приведенного числа.
Все технические и научные термины, используемые в данном документе, за исключением случаев приведения специальных определений, имеют одно и то же значение, общепринятое среди специалистов в данной области техники, к которой относится это изобретение. Несмотря на возможность использования любых способов и материалов, подобных или эквивалентных описываемым в данном документе, на практике или при тестирования настоящего изобретения, в документе приводится описание характерных иллюстративных способов и материалов.
Все упоминаемые в данном документе публикации включены в него путем ссылки как в случае специального и отдельного указания каждой отдельной публикации или патента для включения путем ссылки и включения в данное описание путем ссылки с целью раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации цитируются. Цитирование любой публикации предназначено для ее раскрытия до даты подачи и не должно интерпретироваться как подтверждение отсутствия права датировать настоящее изобретение задним числом на основании предшествующего изобретения. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от реальных дат публикации, которые нуждаются в независимом подтверждении.
Следует отметить, что в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения все формы единственного числа, если в контексте ясно не указывается на иное, включают в себя также формы множественного числа. Следует дополнительно отметить, что формула изобретения может быть составлена так, чтобы исключить любой дополнительный элемент. Такое изложение имеет своей целью служить предпосылкой для применения таких исчерпывающих терминов как исключительно, только и т.п. при перечислении элементов формулы изобретения или использования отрицательного ограничения.
Знакомство с описанием изобретения позволяет сделать специалистам в данной области техники вывод о наличии в каждом из отдельных примеров осуществления, описываемых и иллюстрируемых в данном документе, определенных компонентов и признаков, которые можно без труда отделить или объединить с признаками любого из других нескольких примеров осуществления без нарушения пределов объема или сущности настоящего изобретения. Любой рассмотренный способ может быть реализован в приведенном порядке или в любом другом логически непротиворечивом порядке.
В следующих разделах приводится, прежде всего, подробное описание лекарственных средств в форме проэмульсии и приготовленных из них эмульсий, а также способов их использования, за которым следует обзор способов приготовления лекарственных средств в форме проэмульсии и эмульсий, а также лекарственных наборов, которые могут включать в себя лекарственные средства.
Лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов.
Объекты изобретения включают в себя лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов. В некоторых случаях лекарственные средства в форме проэмульсии представляют собой неводные жидкие композиции, образующие в комбинации с водной средой эмульсию на основе таксана. Неводные жидкие лекарственные средства в форме проэмульсии, рассматриваемые в примерах осуществления изобретения, включают в себя, по меньшей мере, таксан, масляный компонент, поверхностноактивный компонент и, в некоторых случаях, неводный растворяющий компонент.
Представляющие интерес таксаны являются дитерпеновыми соединениями. В некоторых случаях таксаны представляют собой соединения, описываемые следующей формулой:
где
КЗ = Ц-Сб-алкил или фенил; а К4 = Ц-Сз-алкил или фенил.
- 6 027666
Интересными являются также безводные таксаны, как и их гидраты, например моно-, ди-, три-, тетра- и пентагидраты и т.д. В определенных примерах осуществления таксан представляет собой паклитаксел или доцетаксел или их гидрат, например тригидрат доцетаксела, тригидрат паклитаксела и т.д. Представляющие интерес таксаны также включают в себя, в числе других: 7-эпитаксол, 7-ацетилтаксол, 10дезацетилтаксол, 10-дезацетил-7-эпитаксол, 7-ксилокситаксол, 10-дезацетил-7-глутаритаксол, 7-Ν,Νдиметилглицилтаксол, 7-Ь-аланилтаксол, 8В-Т-1011 и т.д. Таксан может находиться в виде свободного основания или соли.
Лекарственные средства в форме проэмульсии включают в себя эффективное количество таксана. Эффективное количество означает дозу, достаточную для обеспечения требуемого результата, например для ингибирования клеточной пролиферации. Эффективное количество таксана может меняться в зависимости от конкретного используемого таксана и в определенных примерах осуществления изменяется в дипазоне 0,05-5 мас.%, в частности в диапазоне 0,5-5 мас.%, включая 0,3-3 мас.%. В определенных примерах осуществления лекарственные средства в форме проэмульсии включают в себя эффективное количество паклитаксела или тригидрата паклитаксела. В определенных примерах осуществления содержание паклитаксела или тригидрата паклитаксела в лекарственном средстве в форме проэмульсии варьируется в пределах 0,05-5,0 мас.%, в частности в пределах 0,5-5,0 мас.%, включая 0,3-3,0 мас.%,причем в некоторых случаях его количество изменяется в диапазоне 0,3-5,0 мас.%, в частности в диапазоне 0,3-3,0 мас.%, например в диапазоне 0,4-2,5 мас.%, например в диапазоне 0,5-2,0 мас.%, включая 1,0-1,5 мас.%. В определенных примерах осуществления лекарственные средства в форме проэмульсии включают в себя эффективное количество доцетаксела или тригидрата доцетаксела. В определенных примерах осуществления содержание доцетаксела или тригидрата доцетаксела в лекарственном средстве в форме проэмульсии варьируется в пределах 0,1-5 мас.%, в частности в пределах 0,5-5 мас.%, включая 0,5-3 мас.%.
В состав лекарственных средств в форме проэмульсии входит также масляный компонент, состоящий из одного или более масел. Представляющие интерес масла являются физиологически приемлемыми маслами и включают в себя, в числе других: простые липиды, производные липидов, сложные липиды, являющиеся производными растительного масла и жира, масла животного происхождения и жира, и минерального масла, или их смеси, причем масло может быть природным или синтетическим.
В определенных примерах осуществления масло включает в себя, в числе других, соевое масло, оливковое масло, кунжутное масло, касторовое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, масло из виноградных косточек, эвкалиптовое масло, сложные эфиры среднецепочечных жирных кислот, сложные эфиры короткоцепочечных жирных кислот и т.п. Представляющие интерес масла и жиры включают в себя, в числе других, рыбий жир, тюлений жир, сардиновое масло, докозагексановую кислоту и эйкозапентаеновую кислоту. Представляющие интерес минеральное масла включают в себя, в числе других, жидкие парафины (например, масла, полученные из п-алканов), нафтеновые масла (например, масла на основе циклоалканов) и ароматические масла (например, масла на основе ароматических углеводородов). Возможно использование одного или комбинации из более чем одного из этих типов масел. Например, в некоторых примерах осуществления рассматриваемые лекарственные средства в форме эмульсии включают в себя соевое масло, оливковое масло, кунжутное масло или их комбинацию. Другие примеры осуществления включают в себя соевое масло, оливковое масло или их комбинацию. В некоторых примерах осуществления используются масла и жиры высшей степени очистки.
Представляющие интерес масла также включают в себя токоферолы. Токоферолы - это семейство природных и синтетических соединений, также известных под такими тривиальными названиями как токоферолы или витамин Е. Наиболее распространенной и активной формой этого класса соединений является α-токоферол, имеющий приводимую ниже химическую структуру (схематическая формула 1) но.
Другие элементы этого класса включают в себя α-, β-, γ- и δ-токотриенолы и производные α-токоферола, такие как ацетат, фосфат, сукцинат, никотинат и линолеат токоферола. По желанию может быть использован любой подходящий токоферол, в том числе и упомянутые выше специфические токоферолы.
Представляющие интерес масла также включают в себя сложные полиоловые эфиры среднецепочечных жирных кислот. Под термином сложные полиоловые эфиры среднецепочечных жирных кислот следует понимать, в числе других, продукты взаимодействия сложных эфиров и смешанных сложных эфиров глицерола, пропиленгликоля или других полиолов с открытой цепью, таких как полиэтиленгликоль, со среднецепочечными жирными кислотами, например с кислотами, длина цепи которых варьируется в пределах 6-12 атомов углерода. В некоторых случаях сложные полиоловые эфиры среднецепочечных жирных кислот представляют собой триглицериды или диглицериды жирных СА-Сн-кислот. например имеющиеся в продаже фракции кокосового масла. Эти имеющиеся в продаже продукты продаются
- 7 027666 под торговыми марками Μί§1γο1 и Сар1с\ 300, в состав которых согласно описанию, как правило, входит 68 % триглицерида жирной С8-кислоты (каприловой кислоты) и приблизительно 28% триглицерида жирной Сю-кислоты (каприновой кислоты), а остальное - триглицериды жирных С6-С14-кислот.
В некоторых примерах осуществления содержание масляного компонента в лекарственном средстве составляет 10 мас.% или менее. В некоторых случаях содержание масла в лекарственном средстве в форме проэмульсии варьируется в пределах 0,05-10 мас.%, в частности в пределах 0,1-10 или 0,1-8 мас.%, включая 0,5-5 или 5-10 мас.%. В некоторых случаях масла по массе содержится столько же, сколько и таксана.
Также в некоторых примерах осуществления в состав рассматриваемых лекарственных средств в форме проэмульсии входит поверхностно-активный компонент, который может включать в себя одно или более поверхностно-активных веществ. Представляющие интерес поверхностно-активные вещества включают в себя поверхностно-активные вещества любого типа, которые могут быть использованы в фармацевтических лекарственных средствах. Представляющие интерес неионогенные поверхностноактивные вещества включают в себя, в числе других, сополимер полиоксиалкилена и сложные эфиры жирных кислот. В некоторых примерах осуществления сложный эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой сложный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты (например, полиоксиэтиленсорбитан тристеарат (Туееп 65); полиоксиэтиленсорбитан триолеат (Т\уссп 85); полиэтиленгликоль 400 моностеарат; полисорбат 60 (Т\уссп 60); полиоксиэтилен моностеарат (Муг) 49); полисорбат 80 (Т\уссп 80); полисорбат 40 (Т\уссп 40) и полисорбат 20 (Т\уссп 20)) или сложные сорбитановые эфиры жирных кислот (например, сорбитан триолеат (§рап 85); сорбитан тристеарат (Туееп 65); сорбитан сесквиолеат (Аг1асе1 83); глицерил моностеарат; сорбитан моноолеат (§рап 80); сорбитан моностеарат (§рап 60); сорбитан монопальмитат (§рап 40); сорбитан монолаурат (§рап 20)). Содержание поверхностноактивного вещества в лекарственном средстве в форме проэмульсии может варьироваться. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного вещества в лекарственном средстве в форме проэмульсии составляет 10 мас.% или более, в частности 20 мас.% или более, 30 мас.% или более, 40 мас.% или более или 45 мас.% или более. В некоторых случаях содержание поверхностно-активного вещества в лекарственном средстве в форме проэмульсии изменяется в диапазоне 10-98 мас.%, в частности в диапазоне 2098 мас.%, включая 30-98 мас.%, например 45-98 мас.%. В некоторых случаях содержание поверхностноактивного вещества в лекарственном средстве в форме проэмульсии изменяется в диапазоне 30-70 мас.%, в частности в диапазоне 30-60 мас.%, например 35-55 мас.%, включая 30-50 мас.%, например 30-40 мас.%. Массовое соотношение между компонентами комбинации, т.е. между маслом и поверхностноактивным веществом в рассматриваемых лекарственных средствах в форме проэмульсии может изменяться и варьируется в некоторых случаях пределах 1/1000-1/5, в частности в пределах 1/100-1/8, 1/801/10, 1/50-1/16, 1/40-1/16 или 1/35-1/20.
В некоторых случаях лекарственные средства в форме проэмульсии согласно изобретению дополнительно включают в себя неводный растворяющий компонент, который может включать в себя один или более неводных растворителей. Представляющие интерес неводные растворители включают в себя, в числе других: пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (в частности, РЕ0300,400, 600, 800,1000 и т.д., где в некоторых примерах осуществления средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля в случае его использовании составляет 1000 или менее), глицерин, этиловый спирт, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, диметилацетамид или их смесь. Содержание неводного растворителя в случае его использования может варьироваться и в некоторых случаях изменяется в диапазоне 0,1-90 мас.%, в частности в диапазоне 10-70 мас.%, включая 20-65 мас.%, например 30-60 мас.%, 35-55 или 40-50 мас.%. В некоторых случаях содержание неводного растворителя при его использовании может составлять 70 мас.% или менее, в частности 60 мас.% или менее, 50 мас.% или менее, 40 мас.% или менее, 30 мас.% или менее или 20 мас.% или менее. Массовое соотношение между компонентами комбинации, т.е. между маслом и неводным растворителем в рассматриваемых лекарственных средствах в форме проэмульсии может изменяться и в некоторых случаях составляет 1/1000 или более, в частности 1/200 или более. В некоторых случаях массовое соотношение между маслом и неводным растворителем изменяется в диапазоне 1/200-1/2, в частности 1/100-1/2, 1/100-1/6, 1/100-1/20, 1/80-1/30 или 1/60-1/40.
В некоторых случаях лекарственное средство в форме проэмульсии может включать в себя органический кислотный компонент. Органический кислотный компонент может включать в себя органическую кислоту и/или ее сопряженное основание (или ее соль), причем в некоторых случаях органический кислотный компонент может включать, в себя органическую кислоту и соль ее сопряженного основания. Представляющие интерес органические кислоты, которые могут служить основой органического кислотного компонента, включают в себя молочную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту и т.д. В некоторых случаях органический кислотный компонент представляет собой компонент в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия, в частности компонент включает в себя и молочную кислоту и молочнокислый натрий. В некоторых случаях содержание компонента в виде молочной кислоты/молочнокислого натрия варьируется в пределах 0,3-3 мас.%.
- 8 027666
Способы приготовления лекарственных средств в форме проэмульсии на основе таксанов.
Приготовление лекарственных средств в форме проэмульсии может осуществляться согласно любому подходящему протоколу. При этом комбинирование компонентов требуемой проэмульсии может осуществляться в условиях, достаточных для изготовления требуемой проэмульсии. В соответствии с этим комбинирование некоторого количества одного или более таксанов, одного или более масел, одного или более поверхностно-активных веществ и одного или более неводных растворителей может осуществляться в условиях, достаточных для получения проэмульсии. Комбинирование компонентов может осуществляться в любом подходящем порядке. Комбинирование компонентов может осуществляться при любой подходящей температуре, например при комнатной температуре или при повышенных температурах, в частности при температурах в диапазоне 30-95°С, например 50-60°С. Возможно комбинирование некоторых компонентов вначале одного с другим, а затем - с водной средой или всех компонентов практически в одно и то же время. Для получения нужной эмульсии-предшественника комбинирование может включать в себя разные способы перемешивания, например встряхивание, с помощью ультразвука и т.д. В зависимости от конкретного способа приготовления в процессе приготовления композиций в форме проэмульсии возможно использование или неиспользование водного растворителя, например воды и т.д.
В одном примере осуществления проэмульсию приготавливают без водного растворителя. В этих примерах осуществления комбинирование компонентов проэмульсии, например таксана, масла, поверхностно-активного вещества и неводного растворителя, осуществляется, например, указанными выше способами. В случае необходимости облегчение перемешивания может обеспечиваться с помощью теплоты. Полученная в результате проэмульсия является, например, полупрозрачной, как описывается выше.
Как указывалось выше, в некоторых случаях методика приготовления проэмульсии включает в себя использование водного растворителя, например чистой воды. В этих случаях приготавливают исходную композицию в форме эмульсии, которая включает в себя таксан, масляный компонент, поверхностноактивный компонент, неводный растворяющий компонент и водный растворитель, например воду, и т.д. В определенных примерах осуществления исходная композиция в форме эмульсии является вполне прозрачной. Термин вполне прозрачная означает, что эмульсия представляет собой, если не прозрачную, то полупрозрачную жидкость, то есть эта жидкость является светопроницаемой. При этом исходная композиция не является мутной, например, как суспензия. Более подробная информация относительно проэмульсии, которые могут быть приготовлены из исходных композиций-предшественников на основе таксанов, приводится ниже. В некоторых случаях размер частиц исходной композиции изменяется в диапазоне 3-70 нм, в частности в диапазоне 5-50 нм, включая 7-30 нм, в частности 8-15 нм. Представляют интерес в определенных примерах осуществления исходные композиции, являющиеся вполне прозрачными (например, как указывалось выше), и имеющие размер частиц 70 нм или менее, в частности 50 нм или менее, включая 30 нм или менее, включая 25 нм или менее, 20 нм или менее и 15 нм или менее. В этих примерах осуществления на конечном этапе для создания конечной неводной эмульсии вода может быть удалена из исходной композиции. Удаление воды может осуществляться с использованием любой подходящей методики, например посредством комбинации изменения давления и/или температуры при нагреве.
Приготовление может осуществляться при комнатной температуре или при температуре ниже комнатной температуры. Конкретные примеры методики приготовления проэмульсии приводятся в разделе Эксперименты ниже.
В случае необходимости любое количество проэмульсии может быть загружено в отдельный контейнер-дозатор, например в пробирку, в которой эта проэмульсия хранится с сохранением стерильности во время транспортировки, складирования и обработки. До или во время этапа загрузки проэмульсия может быть пропущена через субмикронный стерилизующий фильтр, например гидрофильный фильтр для частиц размером 0,2 мкм, имеющий поры достаточного малого размера для удаления любых бактерий или вирусов. В данном описании термин пробирка означает любой контейнер с жесткими стенками, который используется для хранения лекарственного средства в форме проэмульсии. Почти все фармацевтические пробирки изготовлены из прозрачного стекла, использование которого дает некоторые преимущества, включая возможность наружного контроля находящегося внутри лекарственного средства (для того, чтобы удостовериться в том, что в готовом к употреблению виде оно находится в чистом некарамелизированном несвернувшемся состоянии) и самого контейнера (для того, чтобы удостовериться в том, что ни в одной из стенок нет микротрещин, наличие которых может ставить под угрозу или нарушать стерильность находящегося внутри лекарственного средства). Известны разные типы фармацевтических пробирок. Однокамерные пробирки могут закупориваться резиновыми или пластмассовыми пробками, допускающими прохождение иглы для подкожных инъекций через резиновое уплотнение. В другом варианте однокамерная пробирка может быть изготовлена из хрупкого легко разрушаемого материала и находиться внутри заваренного пакета, который может содержать водный раствор (в частности, физиологический солевой раствор или раствор глюкозы в пакете для внутривенного вливания); при разрушении пробирки этого типа ее содержимое выливается в заваренный пакет для смешивания. В еще
- 9 027666 одних других примерах осуществления могут быть использованы пробирки с двумя камерами или аналогичные по конструкции, например, описываемые в опубликованной заявке на патент США № 20030099674 и в патенте США № 4781354.
Лекарственные средства в форме готовых эмульсий на основе таксанов и способы их использования.
Для приготовления лекарственного средства в форме готовой эмульсии, пригодного к использованию, после приготовления лекарственного средства в форме проэмульсии, например, как описывается выше, во время необходимого введения пациенту возможно комбинирование дозы проэмульсии с водной средой. Комбинирование дозы лекарственного средства в форме проэмульсии может осуществляться с любой подходящей водной средой, причем представляющие интерес водные среды включают в себя, в числе других: деионизированную воду И8Р (И8Р - фармакопея США) для инъекций (^Р1), солевые растворы, растворы для переливания крови, физиологические растворы и т.д. Соотношение между жидкостью и проэмульсией (жидкостью с высокой вязкостью), используемой во время приготовления готовой эмульсии, может варьироваться и в определенных примерах осуществления изменяется в диапазоне 0,5300, в частности в диапазоне 1-100, 2-50 или 2-20, включая 2-10. В некоторых случаях доза лекарственного средства в форме проэмульсии, комбинируемого с водными средами, изменяется в диапазоне 1001200 г, в частности в диапазоне 300-600 г, а количество водной среды, комбинируемой с дозой, - в диапазоне 100-1200 мл, в частности в диапазоне 250-600 мл.
Эмульсии, приготовленные из лекарственных средств в форме проэмульсии, являются жидкими препаратами, представляющими собой суспензию мелких частиц (то есть капель) одной жидкости во второй жидкости, с которой первая жидкость не смешивается. В определенных примерах осуществления готовые эмульсии, приготовленные из лекарственных средств в форме проэмульсии согласно изобретению, являются эмульсиями масла и воды. Поскольку лекарственные средства представляют собой эмульсии, они являются смесями двух не поддающихся смешиванию (например, несмешивающихся) текучих сред, где одна текучая среда (например, масло или вода) (дисперсная фаза) диспергирована в другой текучей среде (например, в другом масле или воде) (в непрерывной фазе). Вода в составе эмульсий может быть любой подходящей водой, включая деионизированную воду, воду И8Р для инъекций (^Р1) и т.д.
Готовые эмульсии включают в себя таксан, масляный компонент, поверхностно-активный компонент, неводный растворяющий компонент и воду. В определенных примерах осуществления готовые эмульсии являются вполне прозрачными. Термин вполне прозрачная означает, что эмульсия представляет собой, если не прозрачную, то полупрозрачную жидкость, то есть эта жидкость является светопроницаемой. При этом эмульсия не является мутной, например, как суспензия. Более подробная информация относительно готовых эмульсий, которые могут быть приготовлены из проэмульсийпредшественников на основе таксанов, приводится ниже. В некоторых случаях размер частиц конечной композиции изменяется в диапазоне 3-70 нм, в частности в диапазоне 5-50 нм, включая 7-30 нм, в частности 8-15 нм. В определенных примерах осуществления рассматриваются готовые эмульсии, являющиеся вполне прозрачными (например, как описывается выше) и имеющие размер частиц 70 нм или менее, в частности 50 нм или менее, включая 30 нм или менее, включая 25 нм или менее, 20 нм или менее и 15 нм или менее. В некоторых случаях любая разность в размере частиц между проэмульсиями и готовыми эмульсиями является минимальной, так что частицы в проэмульсиях и готовых эмульсиях имеют практически одни и те же размеры. В некоторых случаях любая разность в размере частиц между проэмульсиями и готовыми эмульсиями составляет 30 нм или менее, в частности 20 нм или менее, 10 нм или менее, 5 нм или менее, 4 нм или менее, 3 нм или менее, 2 нм или менее, включая 1 нм или менее.
В случае необходимости лекарственное средство в форме проэмульсии может храниться в течение некоторого периода времени до комбинирования с водной средой. Время хранения композиции в форме проэмульсии может быть разным, причем это время хранения может составлять 1 год или более, в частности 2 года или более, включая 3 года или более. При этом условия хранения могут варьироваться, в некоторых случаях условия хранения характеризуются температурой в диапазоне 5-60°С, например 5°С, в частности в диапазоне 8-40°С, например 25°С. В течение времени хранения активность активного агента таксана сохраняется, так что лекарственные средства в форме проэмульсии являются устойчивыми при хранении. При этом активность активного агента таксана в восстановленной готовой эмульсии после хранения является практически такой же, как и в эмульсии-предшественнике до сушки, причем любая разность активности между эмульсией-предшественником и конечной эмульсией может составлять 15% или менее, в частности 10% или менее, включая 5% или менее, например, по результатам измерений методом НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии), сведенных в приводимую ниже таблицу.
- 10 027666
| Дпина волны измерений | УФ = 230 нм |
| Колонка | МЕК.СК ЦсНгозрНег КР-18 5 мкм 4,0 мм (диаметр) χ 125 мм (длина) (ОП8-типа)* |
| Температура колонки | 40°С |
| Подвижная фаза | Метанол/Вода 65/35 об.% |
| Объём пробы | 20 мкл |
| Время измерений | РАС** 13 мин. ЦОС*** 20 мин. |
| Внутренний стандарт | РАС бутилбензоат 0,1 мг/мл ЭОС изопентилбензоат 0,1 мг/мл |
Примечания:
*(с октадецилсилильным силикагелем) **паклитаксел ***доцетаксел
Протокол комбинирования может меняться в случае возможности использования перемешивания, например путем встряхивания или разминания пакета с эмульсией и водной средой, и т.д.
Лекарственные средства в форме готовой эмульсии на основе таксанов, получаемые в результате восстановления лекарственного средства в форме проэмульсии с помощью водной среды, может иметь физиологически приемлемый рН-фактор. В определенных примерах осуществления, рН-фактор лекарственных средств в форме эмульсии изменяется в диапазоне 2,5-8, в частности 3-7, включая 3,5-6. Лекарственные средства в форме готовой эмульсии на основе таксанов представляют собой вполне прозрачные лекарственные средства. Концентрация таксана в готовой эмульсии может варьироваться в некоторых примерах осуществления в диапазоне 0,05-10 мг/мл, в частности в диапазоне 0,2-3 мг/мл.
Способы использования, лекарственных средств в форме готовой эмульсии на основе таксанов включают в себя введение эффективного количества лекарственного средства в форме эмульсии на основе таксана пациенту для лечения пациента от соответствующего патологического состояния, на которое направлено это лечение. Термин лечение означает, по меньшей мере, подавление или уменьшение интенсивности симптомов, сопровождающих патологическое состояние, причиняющее страдания пациенту, где термины подавление и уменьшение интенсивности используются в широком своем смысле и относятся, по меньшей мере, к снижению значений параметра, например симптома, сопровождающего патологическое состояние, на которое направлено лечение, в частности боли. При этом лечение также включает в себя ситуации полного ингибирования патологического состояния, например предотвращения возникновения или прекращения развития, например окончания, при котором пациент больше не испытывает патологического состояния. Лечение включает в себя как предотвращение возникновения, так и лечение патологического состояния.
При осуществлении этих способов лекарственные средства в форме эмульсии, раскрываемые в данном описании, могут вводиться пациенту парентерально. Термин парентеральное введение означает введение в соответствии с протоколом, обеспечивающим доставку некоторого количества лекарственного средства в форме эмульсии пациенту, например больному, страдающему клеточно-пролиферативным заболеванием, минуя пищеварительный тракт. Примеры парентерального введения включают в себя, в числе других, внутримышечную инъекцию, внутривенную инъекцию, трансдермальное всасывание, ингаляцию и т.п. В определенных примерах осуществления, парентеральное введение представляет собой инъекцию с использованием специального устройства для инъекций. Количество лекарственного средства в форме эмульсии, вводимого пациенту, может варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как специфика пациента, природа патологического состояния, природа активного агента таксана и т.д. В определенных примерах осуществления объем эмульсии, вводимой пациенту, может изменяться в диапазоне 100-1000 мл, в частности в диапазоне 200-600 мл. Период времени ведения этого объема может варьироваться в диапазоне 0,5-6 ч, в частности в диапазоне 1-3 ч. Дозировки вводимого пациенту лекарственного средства во время данной процедуры также могут варьироваться в некоторых случаях в диапазоне 20-500 мг/м, в частности в диапазоне 50-300 мг/м.
В определенных примерах осуществления рассматриваемые способы включают в себя этап диагностики. Отдельные пациенты могут быть подвергнуты диагностике в качестве нуждающихся в применении рассматриваемых способов с использованием любого подходящего протокола. При этом об отдельных пациентах может быть известно, что они нуждаются в применении рассматриваемых способов, например страдают от установленного патологического состояния, обусловленного заболеванием, например клеточно-пролиферативным заболеванием, до применения рассматриваемых способов. Диагностика или оценка установленного патологического состояния может выполняться с использованием любого подходящего диагностического протокола.
Способы согласно изобретению могут дополнительно включать в себя оценку эффективности про- 11 027666 токола лечения, которая включает в себя введение лекарственного средства в форме эмульсии на основе таксана. Оценка эффективности лечения может выполняться с использованием любого подходящего протокола.
Лекарственные средства в форме эмульсии на основе таксанов согласно изобретению могут использоваться у ряда пациентов различных типов. Рассматриваемые пациенты включают в себя, в числе других: млекопитающих, как человека, так и не-человека, включая отряд хищников (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, людей, шимпанзе и мартышек). В определенных примерах осуществления пациенты, например больные, представляют собой людей.
Определение необходимости введения эмульсии конкретному данному пациенту должно гарантировать отсутствие противопоказаний к этому лекарственному средству у этого пациента. При этом оценка симптомов у пациента может осуществляться по отсутствию неблагоприятных последствий введения эмульсии, перевешивающих любой полезный эффект, обеспечиваемый этой эмульсией.
Полезность.
Рассматриваемые лекарственные средства и способы находят применение в ряде областей применения, включая лечение пациентов, страдающих от патологических состояний, обусловленных клеточнопролиферативными заболеваниями.
Клеточно-пролиферативные заболевания, которые можно лечить с помощью композиций согласно изобретению, включают в себя, в числе других: карциномы, миеломные болезни, нейробластомы или саркомы мозга, молочной железы, легких, толстой кишки, простаты или яичников, а также лейкозы или лимфомы. Рассматриваемые патологические состояния, обусловленные специфическими заболеваниями, включают в себя, в числе других, овариальный рак у человека, рак молочной железы, злокачественную лимфому, рак легких, меланому, и саркому Капоши.
Лекарственные наборы.
Также предлагаются лекарственные наборы, используемые при реализации рассматриваемых способов, описываемых выше, на практике. Например, лекарственные наборы для реализации рассматриваемых способов на практике, могут включать в себя некоторое количество лекарственного средства в форме эмульсии в упаковках для однократного приема, например в пробирках, или в упаковках для многократного приема. При этом в определенных примерах осуществления лекарственные наборы могут включать в себя одну или более упаковок для однократного приема (например, пробирки) с лекарственным средством в форме проэмульсии. Термин упаковка для однократного приема в данном описании означает физически дискретные упаковки, подходящие в качестве упаковок с единичными дозами для человека и подопытных животных, каждая из которых содержит определенное количество рассматриваемого лекарственного средства в форме проэмульсии, рассчитанное на достижение требуемого эффекта. Количество рассматриваемого лекарственного средства в форме эмульсии в упаковке для однократного приема зависит от различных факторов, в частности от используемого конкретного активного агента, планируемого эффекта и фармакодинамики у пациента, обусловленной активным агентом. В других примерах осуществления лекарственные наборы могут включать в себя одну упаковку лекарственного средства в форме эмульсии для многократного приема.
В определенных примерах осуществления лекарственные наборы могут дополнительно включать в себя некоторое количество водной среды, требуемой для восстановления проэмульсии и получения готовой эмульсии на основе таксана. Водная среда может быть любой подходящей водной средой типа описываемой выше в любом подходящем контейнере, например в пакете IV.
В дополнение к вышеупомянутым компонентам рассматриваемые лекарственные наборы могут дополнительно включать в себя инструкции для реализации рассматриваемых способов на практике. Эти инструкции могут быть представлены в рассматриваемых лекарственных наборах в различных формах в одной или более. Одной формой, в которой могут быть представлены эти инструкции, является печатная информация на подходящем носителе или подложке, например один или более листков бумаги, на которых информация напечатана, в упаковке лекарственного набора, во вкладыше упаковки и т.д. Инструкции могут быть представлены на считываемом с помощью компьютера носителе, например на дискете, ΟΌ, Όνο и т.д., на котором информация была записана. Инструкции могут быть представлены на веб-сайте, который может использоваться через Интернет для получения доступа к информации с удаленного сайта. В лекарственные наборы могут быть включены и другие подходящие средства.
Ниже приведены примеры, обеспечивающие специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание способа исполнения и использования настоящего изобретения, которые ни в коей мере не ограничивают ни объема изобретения, ни объема выполненных экспериментов. Эксперименты проводились с принятием мер по обеспечению точности использованных параметров (например, количества, температуры и т.д.), однако следует принимать во внимание возможность некоторых экспериментальных погрешностей и ошибок. В случае отсутствия дополнительной оговорки считается, что части означают массовые части, молекулярная масса - среднюю молекулярную массу, температура исчисляется в градусах Цельсия, а давление является атмосферным или близким к атмосферному.
- 12 027666
Эксперименты.
I. Лекарственные средства, содержащие паклитаксел.
A. Демонстрационный пример 1 (серия 7).
Было взято 200 мг паклитаксела, 200 мг соевого масла, 16 г полисорбата 80 и 4 г пропиленгликоля и помещено в мензурку на 300 мл. Мензурка была нагрета до 50°С и составляющие этой смеси были почти полностью растворены в ультразвуковом диспергаторе. Затем мензурка была размещена в водяной бане с температурой 60°С. Содержимое было подвергнуто перемешиванию с помощью высокоскоростного миксера (8000 об./мин х 5 мин) с добавлением приблизительно 50 мл теплой воды при 60°С. Для получения однородного раствора содержимое было подвергнуто дополнительному перемешиванию (10000 об./мин х 10 мин).
Затем к этой эмульсии было добавлено 16 г пропиленгликоля. Для обеспечения большей однородности эмульсия подвергалась осторожному встряхиванию и в нее была добавлена достаточно чистая вода, чтобы довести объем эмульсии до 200 мл. С помощью соляной кислоты 1 N или 0,1 N значение РНфактора этого раствора было откорректировано приблизительно до 4.
Полученный раствор был разлит по разовым пробиркам по 50 мл с применением азота и пробирки были закупорены. Затем была осуществлена стерилизация паром высокого давления (121 °С х 10 мин). В чистой комнате 50 мл этого раствора были взяты из пробирки и залиты в колбу на 200 мл. Для получения неводной композиции вода была удалена путем выпаривания при 60°С.
Затем 362 мг полученной неводной композиции было помещено в тестовую пробирку. Было добавлено 2 мл чистой воды, и для получения вполне прозрачного раствора пробирка взбалтывалась вручную в течение приблизительно 10 с. При измерении размера частиц по распределению в соответствии с протоколом измерения динамического светорассеяния средний размер частиц составил 11,4 нм, что почти совпадает со средним размером частиц в растворе до перевода в неводную форму, составлявшим 11,7 нм. На этом регенерация неводной композиции была завершена.
B. Дополнительные демонстрационные примеры.
Дополнительные лекарственное средства и лекарственное средство, рассмотренное выше, сведены в приводимую ниже табл. 1.
Таблица 1
| Серия | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 76 | 8 | 9 |
| Лекарственное вещество (мг) | РАС* 1 | РАС 1 | РАС 2 | РАС 1 | РАС 1 | РАС 1 | РАС 1 | РАС 1 | РАС 1 |
| Масло (мг) | Соевое 1 | Соевое 1 | Соевое 1 | Соевое 1 | Соевое 1 | Соевое 1 | Соевое 1 | МСТ*** 1 | УЕ**** 1 |
| Поверхностноактивное вещество (мг) | Полисорбат** 80 | Полисорбат 80 | Полисор- бат 80 | Полисор- бат 100 | Полисор- 5ат 80 | Полисор- бат 80 | Полисор- бат 80 | Полисор- бат 80 | Полисор- бат 80 |
| Неводный растворитель [мг) | РС***** 100 | ОЬУ****** 122 | РС 122 | РО 80 | РО 20 | 0 | РО 100 | РО 100 | РО 100 |
| Размер частиц (нм) до обезвоживания | 8,1 | 9,3 | 9,6 | 9,7 | 9,7 | 9,7 | 11,7 | ПЛ | 11,6 |
| Размер частиц (нм) после обезвоживания | 11,4 | 16,0 | 12,3 | 10,9 | 10,1 | 10,7 | 11,4 | 11,6 | 11,6 |
Примечания:
* паклитаксел, ** полисорбат 80, *** среднецепочечный триглицерид, **** витамин Е или токоферол, ***** пропиленгликоль, ****** глицерин.
С. Демонстрационный пример 2 (серия 24).
Было взято 400 мг паклитаксела, 200 мг МСТ, 3,2 г полисорбата 80 0,2 г полиэтиленгликоля 300 (средняя молекулярная масса = 300) и 160 мг смеси молочной кислоты (=128 мг молочной кислоты и 32 мг 70%-ного молочнокислого натрия) и помещено в мензурку на 50 мл. Мензурка была нагрета до 50°С и составляющие этой смеси были почти полностью растворены в ультразвуковом диспергаторе.
Полученный раствор разлит по разовым пробиркам по 5 мл через фильтр с размером пор 0,2 мкм с
- 13 027666 применением азота, и пробирки были закупорены. Для получения неводной композиции этот раствор был затем подвергнут нагреву до 95°С в течение 30 мин.
Затем 30 мг полученной неводной композиции было помещено в тестовую пробирку. Было добавлено 4 мл чистой воды, и для получения вполне прозрачного раствора пробирка взбалтывалась вручную в течение приблизительно 20 с. При измерении размера частиц по распределению в соответствии с протоколом измерения динамического светорассеяния средний размер частиц составил 20,4 нм.
Ό. Дополнительные демонстрационные примеры.
Дополнительные лекарственное средства и лекарственное средство, рассмотренное выше, сведены в приводимую ниже табл. 2.
Таблица 2
| Серия | 21 | 22 | 23 | 24 |
| Лекарственное | РАС | РАС | РАС | РАС |
| вещество (мг) | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Масло (мг) | МСТ 10 | МСТ 10 | МСТ 10 | МСТ 1 |
| Поверхностно- | Полисор- | Полисор- | Полисор- | Полисор- |
| активное | бат | бат | бат | бат |
| вещество (мг) | 80 | 80 | 80 | 16 |
| Неводный | РО | ОП ι | РЕО*400 | РЕОЗОО |
| растворитель (мг) | 60 | 120 | 20 | 10 |
| Смесь молочной кислоты (мг) | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Вода (мг) | 0 | 10 | 0 | 0 |
Примечания:
* полиэтиленгликоль.
II. Лекарственные средства, содержащие доцетаксел.
А. Демонстрационный пример 1 (серия 16).
Было взято 150 мг доцетаксела, 150 мг МСТ, 5 г полисорбата 80 и 3,5 г пропиленгликоля и помещено в мензурку на 200 мл. Мензурка была нагрета до 50°С и составляющие этой смеси были почти полностью растворены в ультразвуковом диспергаторе. Затем мензурка была размещена в водяной бане с температурой 60°С. Содержимое было подвергнуто перемешиванию с помощью высокоскоростного миксера (7000 об./мин х 2 мин) с добавлением приблизительно 35 мл теплой воды при 60°С. Для получения однородного раствора содержимое было подвергнуто дополнительному перемешиванию (10000 об./мин х 5 мин).
Затем к этому однородному раствору было добавлено 2,5 г пропиленгликоля. Для обеспечения большей однородности раствор подвергался осторожному встряхиванию, и в него была добавлена достаточно чистая вода, чтобы довести объем раствора до 50 мл. С помощью соляной кислоты 1 N или 0,1 N значение РН-фактора этого раствора было откорректировано приблизительно до 4.
Этот раствор был разлит по разовым пробиркам по 50 мл с применением азота, и пробирки были закупорены. Затем была осуществлена стерилизация паром высокого давления (121°С х 10 мин). В чистой комнате 50 мл этого раствора были взяты из пробирки и залиты в колбу на 200 мл. Для получения неводной композиции вода была удалена путем выпаривания при 60°С.
Затем 452 мг полученной неводной композиции было помещено в тестовую пробирку. Было добав- 14 027666 лено 2 мл чистой воды, и для получения вполне прозрачного раствора полученная композиция взбалтывалась вручную в течение приблизительно 10 с. При измерении размера частиц по распределению в соответствии с протоколом измерения динамического светорассеяния средний размер частиц составил 11,6 нм, что почти совпадает со средним размером частиц в растворе до перевода в неводную форму, составлявшим 11,8 нм. На этом регенерация неводной композиции была завершена.
В. Дополнительные демонстрационные примеры.
Дополнительные лекарственные средства и лекарственное средство, рассмотренное выше, сведены в приводимую ниже табл. 3.
Таблица 3
| Серия | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 176 |
| Лекарственное вещество (мг/мл) | ООС* 1 | ООС 1 | ООС 3 | ООС 3 | ООС 5 | ООС 3 | ООС 3 |
| Масло (мг/мл) | МСТ 1 | МСТ 1 | МСТ 1 | Токоферол 3 | Соевое 5 | МСТ 3 | Ацетат готокоферола 3 |
| Поверхностноактивное вещество (мг/мл) | Полисорбат 100 | Полисорбат 80 | Полисорбат 100 | Полисорбат 100 | Полисорбат 100 | Полисорбат 100 | Полисорбат 100 |
| Неводный растворитель (мг/мл) | РО 122 | РО 80 | РО 120 | РО 120 | РО 120 | РО 120 | РО 120 |
| Размер частиц (нм) цо обезвоживания | 11,1 | 11,0 | 11,3 | 14,0 | 12,6 | 11,8 | 12,1 |
| Размер частиц (нм) после обезвоживания | 13,6 | 10,5 | 11,6 | 12,5 | 11,9 | 11,6 | 11,6 |
Примечания:
* доцетаксел.
С. Демонстрационный пример 2 (серия 33).
Было взято 400 мг тригидрата доцетаксела, 400 мг МСТ, 9,5 полисорбата 80, 7 г полиэтиленгликоля 300 (средняя молекулярная масса = 300) и 160 мг смеси молочной кислоты (=80 мг молочной кислоты и 20 мг 70%-ного молочнокислого натрия) и помещено в мензурку на 50 мл. Мензурка была нагрета до 50°С и составляющие этой смеси были почти полностью растворены в ультразвуковом диспергаторе.
Полученный раствор разлит по разовым пробиркам по 5 мл через фильтр с размером пор 0,2 мкм с применением азота, и пробирки были закупорены. Затем была осуществлена обработка паром (95°С х 30 мин).
Затем 174 мг полученной неводной композиции было помещено в тестовую пробирку. Было добавлено 25 мл 5%-ного раствора глюкозы, и для получения вполне прозрачного раствора пробирка взбалтывалась вручную в течение приблизительно 20 с. При измерении размера частиц по распределению в соответствии с протоколом измерения динамического светорассеяния средний размер частиц составил 19,4 нм.
Дополнительные демонстрационные примеры.
Дополнительные лекарственные средства и лекарственное средство, рассмотренное выше, сведены в приводимую ниже табл. 4.
- 15 027666
Таблица 4
| Серия | 31 | 32 | 33 | 34 |
| Лекарственное | ЭОС | ИОС-ЗЗУ* | ООС-ЗЗУ | ООС-ЗЗУ |
| вещество (мг) | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Масло (мг) | МСТ 4 | МСТ 4 | МСТ 4 | МСТ 4 |
| Поверхностно- | Полисор- | Полисор- | Полисор- | Полисор- |
| активное | 5ат | 5ат | 5ат | 5ат |
| вещество (мг) | 100 | 95 | 95 | 95 |
| Неводный | РЕОЗОО | РЕОЗОО | РЕОЗОО | РЕОЗОО |
| растворитель (мг) | 40 РЕ0400 10 | 85 | 70 | 70 |
| Смесь молочной кислоты (мг) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Тепловая | 95°С х | 95°С х | 95°С х | Без |
| обработка | χ 30 мин | χ 30 мин | χ 30 мин | обработки |
Примечания:
* тригидрат доцетаксела.
Выше было приведено довольно подробное описание изобретения с использованием иллюстраций и примеров для обеспечения ясности понимания, которое, однако, допускает возможность внесения различных изменений и дополнений, не выходящих за пределы сущности и объема изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения, очевидных для специалистов в данной области техники с точки зрения идей этого изобретения.
В соответствии с этим представленное описание просто иллюстрирует принципы изобретения. Очевидно, что специалисты в данной области техники в состоянии разработать различные варианты, которые, несмотря на отсутствие их явного описания или демонстрации в данном документе, могут позволить реализовать принципы изобретения и не выходят за пределы его сущности и объема. Кроме того, все примеры и условный язык изложения в первую очередь направлены на помощь читателю в понимании принципов изобретения и концепций, предложенных изобретателями для дальнейшего развития этой области техники, и должны рассматриваться, в числе других, не ограничиваемых такими специально рассмотренными примерами и условиями. Кроме того, все формулировки рассматриваемых в данном документе принципов, объектов и примеров осуществления изобретения так же, как и конкретные примеры этого изобретения, направлены на обеспечение охвата как структурных, так и функциональных эквивалентов этого изобретения. Предполагается также, что такие эквиваленты включают в себя как эквиваленты, известные в настоящее время, так и будущие эквиваленты, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют одни и те же функции независимо от структуры. Поэтому объем настоящего изобретения не ограничивается типичными примерами осуществления, рассмотренными и описанными в данном документе. Точнее, объем и сущность настоящего изобретения определяются прилагаемой формулой изобретения.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Неводное лекарственное средство в форме жидкой проэмульсии на основе доцетаксела, содержащее безводный доцетаксел или его гидрат;органический кислотный компонент, включающий в себя органическую кислоту, и/или ее сопряженное основание, и/или ее соль, и/или соль ее сопряженного основания;масляный компонент, выбранный из группы, состоящей из синтетических масел, растительных масел, токоферолов и их комбинаций;неионогенный поверхностно-активный компонент;неводный растворяющий компонент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу, равную 1000 Да или менее, в количестве, изменяющемся в диапазоне от 15 до 65 мас.%;причем безводный доцетаксел или его гидрат присутствуют в количестве, изменяющемся в диапазоне от 0,1 до 5 мас.%, причем данное лекарственное средство в форме жидкой проэмульсии на основе доцетаксела подходит для внутривенного введения.
- 2. Лекарственное средство в форме проэмульсии по п.1, отличающееся тем, что масляный компонент присутствует в количестве, изменяющемся в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%.
- 3. Лекарственное средство в форме проэмульсии по п.1, отличающееся тем, что содержание доцетаксела и содержание масляных компонентов отличается одно от другого на 50 мас.% или менее.
- 4. Лекарственное средство в форме проэмульсии по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что неионогенный поверхностно-активный компонент присутствует в количестве, изменяющемся в диапазоне от 10 до 98 мас.%.
- 5. Лекарственное средство в форме проэмульсии по п.4, отличающееся тем, что неионогенный поверхностно-активный компонент представляет собой полисорбат 80.
- 6. Лекарственное средство в форме проэмульсии по п.1, отличающееся тем, что безводный доцетаксел или его гидрат присутствуют в количестве, изменяющемся в диапазоне от 0,1 до 5 мас.%;масляный компонент представляет собой соевое масло и присутствует в количестве, изменяющемся в диапазоне от 0,3 до 5 мас.%;органический кислотный компонент представляет собой лимонную кислоту;неионогенный поверхностно-активный компонент представляет собой полисорбат 80;неводный растворяющий компонент представляет собой по меньшей мере один полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу, равную 1000 Да или менее, в количестве, изменяющемся в диапазоне от 15 до 65 мас.%.
- 7. Способ введения доцетаксела пациенту, где этот способ содержит:(a) комбинирование лекарственного средства в форме проэмульсии на основе доцетаксела согласно любому из пп.1-6 с водной средой для получения эмульсии на основе доцетаксела;(b) введение эмульсии на основе доцетаксела пациенту.
- 8. Композиция в форме эмульсии на основе доцетаксела, полученная путем комбинирования лекарственного средства в форме проэмульсии по любому из пп.1-6 с водной средой.
- 9. Лекарственный набор, содержащий:(a) лекарственное средство в форме проэмульсии на основе доцетаксела по любому из пп.1-6;(b) водную среду.
- 10. Способ приготовления лекарственного средства в форме проэмульсии на основе доцетаксела по любому из пп.1-6, где этот способ содержит комбинирование доцетаксела, органического кислотного компонента, масляного компонента, неионогенного поверхностно-активного компонента и неводного растворяющего компонента в условиях, достаточных для получения проэмульсии на основе доцетаксела по любому из пп.1-6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33070510P | 2010-05-03 | 2010-05-03 | |
| PCT/US2011/034586 WO2011139899A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-04-29 | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201201453A1 EA201201453A1 (ru) | 2013-04-30 |
| EA027666B1 true EA027666B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=44858719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201201453A EA027666B1 (ru) | 2010-05-03 | 2011-04-29 | Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10842770B2 (ru) |
| EP (1) | EP2566474B1 (ru) |
| JP (1) | JP5824511B2 (ru) |
| KR (1) | KR101752944B1 (ru) |
| CN (2) | CN102970990A (ru) |
| AP (1) | AP3552A (ru) |
| AU (1) | AU2011248449B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012028037A2 (ru) |
| CA (1) | CA2798180A1 (ru) |
| CO (1) | CO6640232A2 (ru) |
| EA (1) | EA027666B1 (ru) |
| ES (1) | ES2652509T3 (ru) |
| IL (1) | IL222785A0 (ru) |
| MX (1) | MX341082B (ru) |
| MY (1) | MY167224A (ru) |
| NZ (1) | NZ603828A (ru) |
| PH (1) | PH12012502163A1 (ru) |
| SG (2) | SG185389A1 (ru) |
| TW (2) | TWI511726B (ru) |
| UA (1) | UA109275C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011139899A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201208229B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX341082B (es) | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| EP2875814B1 (en) * | 2012-07-19 | 2018-08-22 | FUJIFILM Corporation | Liquid composition containing taxane-based active ingredient, process for producing same, and liquid medicinal preparation |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| TWI531318B (zh) | 2013-12-20 | 2016-05-01 | 財團法人食品工業發展研究所 | 微乳液預濃縮物和微乳液暨其製備方法 |
| CN104720070A (zh) * | 2013-12-20 | 2015-06-24 | 财团法人食品工业发展研究所 | 微乳液预浓缩物和微乳液及其制备方法 |
| CN106176599A (zh) * | 2015-05-06 | 2016-12-07 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法 |
| JP6292267B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2018-03-14 | ニプロ株式会社 | ドセタキセル製剤 |
| CN110709105A (zh) * | 2017-03-31 | 2020-01-17 | 技术防卫株式会社 | 载有药物的非水系组合物及其制备方法 |
| JP2018115178A (ja) * | 2018-03-15 | 2018-07-26 | ニプロ株式会社 | ドセタキセル製剤 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| US20030099674A1 (en) * | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
| US20040122081A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-24 | Gogate Uday Shankar | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| US20060067952A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US20070264349A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-11-15 | Novavax, Inc. | Nano-structured compositions and methods of making and using the same |
Family Cites Families (205)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US561330A (en) * | 1896-06-02 | ljungstrom | ||
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPS6328743A (ja) | 1986-07-23 | 1988-02-06 | Oi Seisakusho Co Ltd | 自動車用シ−トスライド装置 |
| US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| US5407683A (en) | 1990-06-01 | 1995-04-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol |
| JPH04164024A (ja) | 1990-10-29 | 1992-06-09 | Sankyo Co Ltd | 医薬物質含有自己乳化型脂肪乳剤組成物の製造方法 |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| FR2678833B1 (fr) | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
| US5714512A (en) | 1991-07-08 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US5750561A (en) | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer, S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| US5698582A (en) | 1991-07-08 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Compositions containing taxane derivatives |
| DE4208527A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Max Planck Gesellschaft | Liposomen mit negativer ueberschussladung |
| FR2691460B1 (fr) | 1992-05-21 | 1994-07-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives du taxane, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| EP0674510B1 (en) | 1992-11-27 | 1998-08-05 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Injectable composition comprising paclitaxel |
| FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US20030133955A1 (en) | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| PT693924E (pt) | 1993-02-22 | 2004-09-30 | American Biosciences | Processos para administracao (in vivo) de substancias biologicas e composicoes utilizadas nestes processos |
| US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US5785976A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5885486A (en) | 1993-03-05 | 1999-03-23 | Pharmaciaand Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| JP3526887B2 (ja) | 1993-04-23 | 2004-05-17 | 帝國製薬株式会社 | 消炎鎮痛外用貼付剤 |
| US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| WO1995017901A1 (en) | 1993-12-29 | 1995-07-06 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Methods and compositions for the treatment of a host with a cellular proliferative disease |
| US5925669A (en) | 1994-03-22 | 1999-07-20 | Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. | Carrier compositions for anti-neoplastic drugs |
| FR2722191B1 (fr) | 1994-07-08 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle |
| DE4447770C2 (de) | 1994-08-20 | 2002-12-19 | Max Delbrueck Centrum | Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5789000A (en) | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5580899A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| US5968972A (en) | 1995-10-26 | 1999-10-19 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for increasing the oral bioactivity of pharmaceutical agents |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| US6964946B1 (en) | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| KR100330373B1 (ko) | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
| US5877205A (en) | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6727280B2 (en) | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
| US6458373B1 (en) | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6121245A (en) | 1997-01-29 | 2000-09-19 | Firshein; Richard N. | Method of treating cancer using alkylglycerols in conjunction with chemotherapy |
| AU744095B2 (en) | 1997-03-27 | 2002-02-14 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of ovarian cancer |
| PT1023050E (pt) | 1997-06-27 | 2013-12-04 | Abraxis Bioscience Llc | Novas formulações de agentes farmacológicos, métodos para a sua preparação e métodos para a sua utilização |
| CA2211949A1 (en) | 1997-07-21 | 1999-01-29 | David Farley Johnson | Nonaqueous compositions for parenteral administration |
| AU728695B2 (en) | 1997-07-29 | 2001-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| SI0989851T1 (en) | 1997-07-29 | 2003-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for acidic lipophilic compounds |
| US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6281175B1 (en) | 1997-09-23 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs |
| EP1039893B1 (en) | 1997-12-10 | 2011-02-02 | Cyclosporine Therapeutics Limited | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| JP2002505307A (ja) | 1998-03-05 | 2002-02-19 | ファレス ファーマシューティカル リサーチ エヌブイ | 薬学的組成物およびその使用 |
| IL131217A0 (en) | 1998-03-10 | 2001-01-28 | Napro Biotherapeutics Inc | Novel methods and compositions for delivery of taxanes |
| CN100341485C (zh) * | 1998-04-01 | 2007-10-10 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 抗癌组合物 |
| JP2002513750A (ja) | 1998-05-07 | 2002-05-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム |
| JP2002535242A (ja) | 1998-05-20 | 2002-10-22 | ザ リポソーム カンパニー、インコーポレーテッド | 新規な粒子状剤型 |
| US6017948A (en) | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
| US6071952A (en) | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| EP1135150B1 (en) | 1998-12-11 | 2012-10-17 | Tris Pharma, Inc. | Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6537585B1 (en) | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
| EP1171117A4 (en) | 1999-04-22 | 2002-08-07 | American Bioscience Inc | LONG-TERM ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE AGENTS |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| EP1479382A1 (en) | 1999-06-18 | 2004-11-24 | IVAX Research, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for treatment employing the same |
| TW422706B (en) | 1999-07-01 | 2001-02-21 | Wang Iz Rung | An oil-in-water emulsion type of paclitaxel |
| GB9920548D0 (en) | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| CA2383233C (en) | 1999-09-21 | 2010-06-08 | Rtp Pharma Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| US6348215B1 (en) | 1999-10-06 | 2002-02-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Stabilization of taxane-containing dispersed systems |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| US6136846A (en) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
| US6828346B2 (en) | 1999-10-25 | 2004-12-07 | Supergen, Inc. | Methods for administration of paclitaxel |
| CZ20021484A3 (cs) | 1999-10-27 | 2003-12-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Farmaceutický prostředek obsahující taxan pro orální podávání lidem |
| US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| US6638973B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-10-28 | Fsu Research Foundation, Inc. | Taxane formulations |
| CA2404374A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Use of metal salts to stabilize taxane-based compositions |
| JP3448006B2 (ja) | 2000-03-29 | 2003-09-16 | 独立行政法人食品総合研究所 | 機能性エマルション |
| GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6761901B1 (en) | 2000-05-02 | 2004-07-13 | Enzrel Inc. | Liposome drug delivery |
| JP2004511426A (ja) | 2000-05-03 | 2004-04-15 | ミュンヘン バイオテク アーゲー | 活性化血管部位に関連する陽イオン性の診断薬、画像化剤、および治療薬 |
| DE10036871A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
| US20020141966A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-10-03 | Wenbin Dang | Compositions for treatment of malignant effusions, and methods of making and using the same |
| US6919370B2 (en) * | 2000-11-28 | 2005-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP1345589B1 (en) | 2000-11-29 | 2007-06-27 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Solvent systems for pharmaceutical agents |
| US20040092428A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-05-13 | Hongming Chen | Oral pharmaceuticals formulation comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
| US6815642B2 (en) | 2001-12-19 | 2004-11-09 | Delphi Technologies, Inc. | Apparatus and method for heating a steering wheel |
| WO2003099264A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Umd, Inc. | Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection |
| ES2295695T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-16 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Deshidrofenilahistinas y sus analogos y la sintesis de deshidrofenilahistinas y sus analogos. |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| US7935704B2 (en) | 2003-08-01 | 2011-05-03 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| DE60309731T2 (de) | 2002-08-21 | 2007-06-28 | Pharmacia Corp. | Injizierbare pharmazeutische suspension in einer phiole mit zwei kammern |
| US20080220074A1 (en) | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| JP2006501936A (ja) | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
| US20040220081A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-11-04 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| EP1583561A3 (en) | 2002-12-30 | 2005-12-07 | Angiotech International Ag | Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| WO2004105737A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Arc Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions using various agents |
| EP1498143A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids |
| EP1498120A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Aventis Pharma S.A. | Semi-solid formulations for the oral administration of taxoids |
| DE602004014624D1 (de) | 2003-08-29 | 2008-08-07 | Yissum Res Dev Co | Selbst-nanoemulgierende ölige formulierung zur verabreichung von schwer wasserlöslichen arzneimitteln |
| EP1947094A3 (en) | 2003-12-12 | 2009-02-18 | Quiral Quimica Do Brasil | Process for the preparation of taxane derivatives |
| KR20050099311A (ko) * | 2004-04-09 | 2005-10-13 | 에이엔에이치 케어연구소(주) | 주사제용 항암제 조성물 |
| US7345093B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| WO2005115454A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for cancer treatment relating to brca1 brct domain recognition of phosphorylated bach1 |
| US7446126B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| AU2005302501A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Novartis Ag | Spontaneously dispersible pharmaceutical compositions |
| JP4734910B2 (ja) | 2004-12-09 | 2011-07-27 | 日油株式会社 | 難水溶性薬剤用可溶化剤組成物 |
| MX2007010394A (es) | 2005-02-24 | 2008-02-19 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones nanoparticuladas de docetaxel y analogos del mismo. |
| ITMI20050614A1 (it) | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| EP1904052A4 (en) | 2005-06-17 | 2008-12-10 | Hospira Australia Pty Ltd | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DOCATEXEL |
| DE102005039579B4 (de) | 2005-08-19 | 2022-06-30 | Magforce Ag | Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen |
| AU2006284657B2 (en) | 2005-08-31 | 2012-07-19 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
| US7771751B2 (en) | 2005-08-31 | 2010-08-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents |
| BRPI0606132A2 (pt) | 2005-10-12 | 2009-06-02 | Sicor Inc | formas cristalinas de docetaxel e processos para seu preparo |
| WO2007069272A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-06-21 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising at least one anticancer drug and at least one polymer |
| AR057909A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar montelukast y compuestos relacionados, que utiliza un compuesto intermediario derivado de un ester sulfonico. |
| CZ300305B6 (cs) | 2005-12-20 | 2009-04-15 | Heaton, A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující derivát taxanu se zlepšenou terapeutickou úcinností |
| JP2009521435A (ja) | 2005-12-21 | 2009-06-04 | タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | タキサンを形成するための新規化合物および方法ならびにその使用 |
| WO2007075870A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Processes for taxane derivatives and intermediates useful therein |
| KR100995390B1 (ko) | 2006-01-02 | 2010-11-19 | 주식회사 삼양제넥스 | 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법 |
| EP1808173A1 (en) | 2006-01-12 | 2007-07-18 | Matthias Dormeyer | Use of CNS penetrating anticancer compounds for the treatment of protozan diseases |
| BRPI0600285C1 (pt) | 2006-01-13 | 2011-10-11 | Brz Biotecnologia Ltda | compostos farmacêuticos contendo nanopartìculas úteis para tratamento de lesões reestenóticas |
| AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| ATE446087T1 (de) | 2006-01-23 | 2009-11-15 | Yissum Res Dev Co | Mikrokügelchen mit nanokapseln, die ein lipophiles arzneimittel enthalten |
| BRPI0600194A (pt) | 2006-01-30 | 2007-10-23 | Quiral Quimica Do Brasil S A | composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas |
| CN101023940A (zh) | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 郝守祝 | 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途 |
| AU2007219104B2 (en) | 2006-02-21 | 2010-07-01 | Dabur Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition of taxanes |
| US20100160653A1 (en) | 2006-03-21 | 2010-06-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| US20090306400A1 (en) | 2006-03-27 | 2009-12-10 | Henri John T | Convergent process for the synthesis of taxane derivatives. |
| BRPI0709872A2 (pt) | 2006-04-03 | 2011-07-26 | Teva Pharma | micropartÍculas de drogas |
| RU2398578C2 (ru) | 2006-05-03 | 2010-09-10 | И.К.А., А.С. | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование |
| KR100917809B1 (ko) | 2006-05-22 | 2009-09-18 | 에스케이케미칼주식회사 | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물 |
| WO2008001101A2 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US20100034749A1 (en) | 2006-07-10 | 2010-02-11 | Medigene Ag | Use of a Cationic Collodal Preparation for the Diagnosis and Treatment of Ocular Diseases |
| EP2054036B1 (en) | 2006-07-24 | 2019-12-18 | Singh-Broemer and Company, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
| WO2008026048A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Wockhardt Research Centre | Stable injectable pharmaceutical compositions of docetaxel |
| CA2667416C (en) | 2006-10-20 | 2013-12-17 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| EP2086508A2 (en) | 2006-11-03 | 2009-08-12 | MediGene Aktiengesellschaft | Cationic colloidal carriers for delivery of active agents to the blood-brain barrier in the course of neuroinflammatory diseases |
| CN100998560A (zh) * | 2006-12-27 | 2007-07-18 | 沈阳药科大学 | 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 |
| EP1946747A1 (en) | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives |
| CN101244053B (zh) * | 2007-02-16 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 以多西他赛为主组分的新的分散体系 |
| WO2008102374A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Dabur Pharma Limited | Amorphous form of docetaxel |
| CA2681302C (en) | 2007-03-19 | 2013-07-23 | Dhiraj Khattar | Proliposomal and liposomal compositions of poorly water-soluble compounds |
| KR100878455B1 (ko) | 2007-04-10 | 2009-01-13 | 한미약품 주식회사 | 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
| CA2683712A1 (en) | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
| FR2917088B1 (fr) | 2007-06-08 | 2009-09-04 | Aventis Pharma Sa | Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80 |
| AU2008269179A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel without Tween 80 |
| EP2173732A4 (en) | 2007-07-04 | 2011-09-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DOCETAXEL AND POLYMORPHIC |
| CN101396354B (zh) | 2007-09-30 | 2010-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 |
| WO2009047794A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-16 | Intas Pharmaceuticals Limited | Taxane derivative composition |
| FR2922107B1 (fr) | 2007-10-10 | 2010-02-26 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles compositions a base de taxoides |
| AU2008315793A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Antisoma Research Limited | Crystalline forms of DMXAA sodium salt |
| US20090130198A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
| EP2231144B1 (en) | 2007-12-24 | 2014-07-02 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Nanodispersion |
| KR101053780B1 (ko) | 2008-02-29 | 2011-08-02 | 동아제약주식회사 | 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물 |
| CN101525321B (zh) | 2008-03-06 | 2012-03-07 | 上海希迪制药有限公司 | 多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法 |
| WO2009114856A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aurora kinase inhibitors |
| US20110206739A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-08-25 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for the preparation of nanoemulsions |
| BRPI0821895A2 (pt) | 2008-04-04 | 2014-10-07 | Robert Shorr | Composiçao farmacêutica, método de tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição e sintomas das mesmas em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, método de preparação da composição farmacêutica e método para diagnosticar uma doença, condição, síndrome. |
| AU2009238187B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-03-06 | Angiochem Inc. | Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use |
| EP2317978A2 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Bharat Serums And Vaccines Ltd. | Stable injectable oil-in-water docetaxel nanoemulsion |
| ES2344674B1 (es) | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| WO2010023321A1 (en) | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Stragen Pharma S.A. | Liquid formulation containing a taxane derivative |
| WO2010033771A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modulators of hsp70/dnak function and methods of use thereof |
| EP2172193A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Capsulution Nanoscience AG | Improved nanoparticulate compositions of poorly soluble compounds |
| US20110195030A1 (en) | 2008-10-15 | 2011-08-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nanoparticle compositions comprising liquid oil cores |
| US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8409376B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-02 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9056047B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US8563012B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
| US8858912B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-10-14 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
| US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8603495B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US20100111831A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
| US8788211B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
| US8603494B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for administering compartmentalized frozen particles |
| US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US8414356B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| US8545806B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-10-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US20100111841A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Searete Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| WO2010059916A2 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of docetaxel |
| EP2427175B1 (en) | 2009-05-04 | 2018-08-29 | Ben-gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Nano-sized particles comprising multi-headed amphiphiles for targeted drug delivery |
| JP5497336B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-05-21 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| CA2765541A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Nanodispersion of a drug and process for its preparation |
| WO2011031462A2 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-17 | Latitude Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for delivery of insoluble agents |
| CN102038635A (zh) | 2009-10-23 | 2011-05-04 | 天津天士力集团有限公司 | 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 |
| ES2621613T3 (es) | 2009-11-04 | 2017-07-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Un proceso mejorado para la preparación de derivados de taxano |
| KR101149600B1 (ko) | 2009-12-31 | 2012-05-29 | 주식회사 삼양제넥스바이오 | 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법 |
| MX341082B (es) | 2010-05-03 | 2016-08-08 | Teikoku Pharma Usa Inc | Formulaciones de pro-emulsion de taxano no acuosas y metodos para hacer y usar las mismas. |
| WO2012160568A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph |
-
2011
- 2011-04-29 MX MX2012012630A patent/MX341082B/es active IP Right Grant
- 2011-04-29 AP AP2012006564A patent/AP3552A/xx active
- 2011-04-29 CN CN2011800320305A patent/CN102970990A/zh active Pending
- 2011-04-29 KR KR1020127030345A patent/KR101752944B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-29 CN CN201811354166.8A patent/CN109745287A/zh active Pending
- 2011-04-29 NZ NZ603828A patent/NZ603828A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-29 CA CA2798180A patent/CA2798180A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-29 SG SG2012080743A patent/SG185389A1/en unknown
- 2011-04-29 BR BR112012028037A patent/BR112012028037A2/pt active Search and Examination
- 2011-04-29 PH PH1/2012/502163A patent/PH12012502163A1/en unknown
- 2011-04-29 SG SG10201503234SA patent/SG10201503234SA/en unknown
- 2011-04-29 EP EP11778055.1A patent/EP2566474B1/en active Active
- 2011-04-29 JP JP2013509129A patent/JP5824511B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-29 MY MYPI2012700864A patent/MY167224A/en unknown
- 2011-04-29 AU AU2011248449A patent/AU2011248449B2/en not_active Ceased
- 2011-04-29 EA EA201201453A patent/EA027666B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-04-29 US US13/098,031 patent/US10842770B2/en active Active
- 2011-04-29 ES ES11778055.1T patent/ES2652509T3/es active Active
- 2011-04-29 WO PCT/US2011/034586 patent/WO2011139899A2/en not_active Ceased
- 2011-04-29 UA UAA201212435A patent/UA109275C2/ru unknown
- 2011-05-02 TW TW100115323A patent/TWI511726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-02 TW TW104111540A patent/TW201526889A/zh unknown
-
2012
- 2012-10-24 US US13/659,136 patent/US20130052241A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-31 IL IL222785A patent/IL222785A0/en active IP Right Grant
- 2012-11-01 ZA ZA2012/08229A patent/ZA201208229B/en unknown
- 2012-11-21 CO CO12210656A patent/CO6640232A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616330A (en) * | 1994-07-19 | 1997-04-01 | Hemagen/Pfc | Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same |
| US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US20030099674A1 (en) * | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
| US20040122081A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-24 | Gogate Uday Shankar | Pharmaceutical compositions and methods of using taxane derivatives |
| US20060067952A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| US20070264349A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-11-15 | Novavax, Inc. | Nano-structured compositions and methods of making and using the same |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027666B1 (ru) | Неводные лекарственные средства в форме проэмульсии на основе таксанов и способы их приготовления и использования | |
| US9763880B2 (en) | Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same | |
| CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
| TWI438009B (zh) | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 | |
| WO2017175810A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2973077B2 (ja) | ビタミンｅ製剤組成物 | |
| HK40004915A (en) | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same | |
| HK1180591A (en) | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same | |
| CN120713902A (zh) | 用于治疗疼痛的药物组合物 | |
| HK1174850A (en) | Taxane pro-emulsion formulations and methods making and using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |