MX2007015304A

MX2007015304A - Formulaciones de acetaminofen en nanoparticulas

Info

Publication number: MX2007015304A
Application number: MXMX/A/2007/015304A
Authority: MX
Inventors: Scott Jenkins; Gary G Liversidge
Original assignee: Elan Pharma International Limited
Priority date: 2005-06-03
Filing date: 2007-12-03
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La invención se refiere a composiciones que comprenden una composición de acetaminofen nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo que tiene una biodisponibilidad mejorada;la partículas de acetaminofen nanoparticulado de la composición tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm y sonútiles en el tratamiento de dolores, y en la reducción de fiebre y condiciones relacionadas.

Description

FORMULACIONES PE ACETAMINOFEN EN NANOPARTICULAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) para la solicitud provisional de E.U.A. No. 60/687,114, presentada el 3 de junio de 2005, cuyo contenido entero se incorpora aquí por referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere generalmente a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y reducción de fiebre y condiciones relacionadas. De manera más específica, la invención se refiere a composiciones de acetaminofén en nanopartículas. Las composiciones de acetaminofén en nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION A. Antecedentes referentes a acetaminofén Acetaminofén, químicamente conocido como 4'-hidroxiacetanilida, tiene una fórmula empírica de C8H9NO2 y un peso molecular de 151.16. Acetaminofén tiene la estructura química mostrada a continuación: Acetaminofén, un polvo cristalino, ligeramente amargo, blanco, inodoro, es un analgésico y antipirético que no es opiato ni salicilato. Está comercialmente disponible de múltiples fuentes, tales como bajo el nombre comercial TYLENOL® Tablet, de McNeil Consumer, y está disponible en varias concentraciones, tales como 325 mg, 500 mg y 650 mg. Ingredientes inactivos representativos incluyen celulosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, glicolato de almidón de sodio. Acetaminofén produce analgesia al elevar el umbral del dolor y antipiresis a través de acción sobre el centro regulador de calor hipotalámico. Es útil para alivio temporal de sensaciones dolorosas persistentes y dolores pequeños debidos a dolores de cabeza, sensaciones dolorosas persistentes musculares, sensaciones dolorosas persistentes de espalda, artritis, resfriados, sensaciones dolorosas persistentes de muelas, cólicos menstruales y reducción de fiebre.

Los compuestos de acetaminofén se han descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos No. 4,439,453 de Vogel titulada "Directly Compressible Acetaminophen Granulation", patente de Estados Unidos No. 4,661 ,521 de Salpekar et al. titulada "Direct Tableting Acetaminophen Compositions", patente de Estados Unidos No. 4,771 ,077 de Reuter et al. titulada "Spray Dried Acetaminophen", patentes de Estados Unidos Nos. 4,820,522; 4,968,509; y 5,004,613 de Radebaugh et al. titulada "Oral Sustained Reléase Acetaminophen Formulation and Process", patente de Estados Unidos No. 4,943,565 de Tencza et al. titulada "Analgesic Tablet or Aspirin and Caffeine Containing Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose", patente de Estados Unidos No. 5,336,691 de Raffa et al. titulada "Composition Comprising a Tramadol Material and Acetaminophen and Its Use", patente de Estados Unidos No. 5,972,916 de Armellino et al. titulada "Compositions Containing the Nonprescription Combination of Acetaminophen, Aspirin and Caffeine to Alleviate the Pain and Symptoms of Migraine", patente de Estados Unidos No. 6,126,967 de Clemente et al. titulada "Extended Reléase Acetaminophen Particles", patente de Estados Unidos No. 6,254,891 de Anaebonam et al. titulada "Extended Reléase Acetaminophen Particles", y patente de Estados Unidos No. 6,391 ,337 de Hunter et al. titulada "Directly Compressible High Load Acetaminophen Formulations". Todas estas patentes se incorporan aquí por referencia. Acetaminofén tiene un valor terapéutico alto en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y reducción de fiebre y condiciones relacionadas. Sin embargo, debido a que el acetaminofén es prácticamente insoluble en agua, la disolución de tabletas de acetaminofén convencionales es reducido en el estado de ayuno en comparación con el estado alimentado. La velocidad de disolución baja da por resultado una velocidad de absorción lenta. Debido a la velocidad de absorción lenta, las concentraciones máximas de acetaminofén en el plasma no aparecen hasta aproximadamente 0.4 a 1 hora después de la administración de una dosis. La mejora en la velocidad de disolución incrementaría la velocidad de absorción de acetaminofén permitiendo que la concentración máxima en el plasma se pudiera lograr mucho más rápidamente y por lo tanto la eficacia terapéutica sería mucho más pronto. Además, el alimento retrasa el tiempo a una concentración máxima de acetaminofén en el suero. Por lo tanto, el acetaminofén ha limitado la biodisponibilidad en el estado de ayuno en comparación con el estado alimentado que limita el resultado terapéutico para todos los tratamientos que requieren acetaminofén. En la técnica existe la necesidad de formulaciones de acetaminofén que superen éste y otros problemas asociados con el uso de acetaminofén en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y la reducción de fiebre y condiciones relacionadas. La presente invención satisface esta necesidad.

B. Antecedentes referentes a composiciones de agente activo en nanopartículas Las composiciones de agente activo en nanopartículas, primero descritas en la patente de E.U.A. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que comprenden un agente terapéutico o de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido sobre o asociado con la superficie del mismo un solubilizador de superficie no entrelazado. La patente 684 no describe composiciones de acetaminofén en nanopartículas. Los métodos para hacer composiciones de agente activo en nanopartículas se describen en, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas tituladas "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de E.U.A. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y patente de E.U.A. No. 5,510,118 titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles." Las composiciones en nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,298,262 titulada "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Partióle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 titulada "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 titulada "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 titulada "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 titulada "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 titulada "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 titulada "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 titulada "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 titulada "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas tituladas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401 ,492 titulada "Water Insoluole Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 titulada "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 titulada "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451 ,393 titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 titulada "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 titulada "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521 ,218 titulada "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 titulada "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 titulada "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 titulada "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Suríactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571 ,536 titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 titulada "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 titulada "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 titulada "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 titulada "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591 ,456 titulada "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 titulada "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 titulada "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 titulada "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 titulada "Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 titulada "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 titulada "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 titulada "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 titulada "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 titulada "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221 ,400 titulada "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 titulada "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 titulada "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 titulada "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 titulada "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form," 6,375,986 titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 titulada "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431 ,478 titulada "Small Scale Mili"; 6,432,381 titulada "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract," 6,592,903 titulada "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate," 6,582,285 titulada "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504 titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6,742,734 titulada "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962 titulada "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811 ,767 titulada "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; 6,908,626 titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; 6,969,529 titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; y 6,976,647 titulada "System and Method for Milling Materials," todas las cuales se incorporan específicamente por referencia. Además, la publicación de patente de E.U.A. No. 20020012675 A1 , titulada "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050276974 titulada "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050238725 titulada "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050233001 titulada "Nanoparticulate megestrol formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050147664 titulada "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050063913 titulada "Novel metaxalone compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050042177 titulada "Novel compositions of sildenafil free base"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050031691 titulada "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050019412 titulada " Novel glipizide compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20050004049 titulada "Novel griseofulvin compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040258758 titulada "Nanoparticulate topiramate formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040258757 titulada " Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040229038 titulada "Nanoparticulate meloxicam formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040208833 titulada "Novel fluticasone formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040195413 titulada "Compositions and method for milling materials"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040156895 titulada "Solid dosage forms comprising pullulan"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040156872 titulada "Novel nimesulide compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040141925 titulada "Novel triamcinolone compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040115134 titulada "Novel nifedipine compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040105889 titulada "Low viscosity liquid dosage forms"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040105778 titulada "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040101566 titulada "Novel benzoyl peroxide compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040057905 titulada "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040033267 titulada "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040033202 titulada "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040018242 titulada "Nanoparticulate nystatin formulations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20040015134 titulada "Drug delivery systems and methods"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030232796 titulada "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030215502 titulada "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030185869 titulada "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030181411 titulada "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030137067 titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030108616 titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030095928 titulada "Nanoparticulate insulin"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030087308 titulada "Method for high through put screening using a small scale mili or microfluidics"; publicación de patente de E.U.A. No. 20030023203 titulada "Drug delivery systems & methods"; publicación de patente de E.U.A. No. 20020179758 titulada "System and method for milling materials; y publicación de patente de E.U.A. No. 20010053664 titulada "Apparatus for sanitary wet milling," describen composiciones de agente activo en nanopartículas y se incorporan específicamente por referencia. En particular, la patente de E.U.A. No. 5,518,738, titulada "Nanoparticulate NSAID Compositions,: y la patente de E.U.A. No. 5,552,160 titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles," describen composiciones de NSAID en nanopartículas. La patente '738 describe composiciones que comprenden un NACED cristalino en combinación con polivinilpirrolidona, azúcar hidroscópico y laurilsulfato de sodio. La patente ? 60 describe NSADDs cristalinos que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 400 nm. Estas patentes no describen específicamente acetaminofén en nanopartículas. Las composiciones de partículas pequeñas amorfas se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,783,484 titulada "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 titulada "Method for Making Uniformly Sized Partióles from Water-lnsoluble Organic Compounds"; 4,997,454 titulada "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741 ,522 titulada "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, titulada "Ultrasmall Porous Partióles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." Nuevamente, todas las patentes antes mencionadas son incorporadas aquí por referencia. Existe la necesidad en la técnica de proveer formas de dosis de acetaminofén. La presente invención. satisface esa necesidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones de acetaminofén que comprenden acetaminofén, o una sal o derivado del mismo. Las composiciones comprenden partículas de acetaminofén en nanopartículas y por lo menos un estabilizador de superficie. El estabilizador de superficie puede ser adsorbido sobre o asociado con la superficie de las partículas de acetaminofén. Las partículas de acetaminofén en nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2,000 nm. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden un acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, partículas y por lo menos un estabilizador de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualesquiera excipientes deseados. Una modalidad de la invención abarca una composición de acetaminofén en nanopartículas, en donde el perfil farmacocinético del acetaminofén en nanopartículas no es significativamente afectado por el estado alimentado o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición. En otra modalidad más, la invención abarca una composición de acetaminofén en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de acetaminofén en nanopartículas que comprenden uno o más compuestos útiles adicionales en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y/o reducción de fiebre y condiciones relacionadas. Esta invención además describe un método para hacer las composiciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención. Dicho método comprende poner en contacto acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de acetaminofén en nanopartículas estabilizada que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento incluyendo pero sin limitarse al tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y/o reducción de fiebre y condiciones relacionadas, usando las composiciones de acetaminofén en nanopartículas novedosas descritas aquí. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo. Otros métodos de tratamiento que usan las composiciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención son conocidos por los expertos en la técnica. Tanto la breve descripción de la invención anterior como la siguiente breve descripción de los dibujos y descripción detallada de la invención son ilustrativas y explicatorias y se pretende que provean detalles adicionales de la invención como se reivindica. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Muestra un objetivo de fase de 100x usando aceite de inmersión de una formulación de nanopartículas de 10% (p/p) de acetaminofén, 2.5% (p/p) de hidroxipropilcelulosa SL (HPC-SL), y 0.1% (p/p) de docusato de sodio; y Figura 2: Muestra un objetivo de fase de 100x usando aceite de inmersión de una formulación de nanopartículas de 10% (p/p) de acetaminofén, 2.5% (p/p) de Plasdone K29/32, y 0.1 % (p/p) de laurilsulfato de sodio.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I. Composiciones de acetaminofén en nanopartículas La presente invención está dirigida a composiciones de acetaminofén que comprenden acetaminofén, o una sal o derivado del mismo. Las composiciones comprenden acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, y preferiblemente por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. Como se enseña en la patente '684, y como se ilustra en los siguientes ejemplos, no toda combinación del estabilizador de superficie y agente activo dará por resultado una composición de nanopartículas estable. Se descubrió sorprendentemente que se pueden hacer formulaciones estables acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo. Las ventajas de las formulaciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención en comparación con composiciones de acetaminofén no en nanopartículas o microcristalinas anteriores incluyen, pero no se limitan a: (1 ) tabletas más pequeñas u otro tamaño de forma de dosis sólida; (2) dosis más pequeñas de fármaco requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) biodisponibilidad incrementada; (4) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de acetaminofén cuando se administran en el estado alimentado versus el estado de ayuno; (5) bioequivalencia de las composiciones de acetaminofén cuando se administran en el estado alimentado versus el estado de ayuno; (6) mejoró los perfiles de pK; (7) una velocidad de disolución incrementada; y (8) las composiciones de acetaminofén se pueden usar junto con otros agentes activos útiles en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y reducción de fiebre y condiciones relacionadas. La presente invención también incluye acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, composiciones junto con uno o más vehículos, adyuvantes o portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, colectivamente referidos como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (v.gr., intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, administraciones vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, pomadas o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópicas, y similares. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Formas de dosis sólidas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, bolsas, pastillas, polvos, pildoras o gránulos, y la forma de dosis sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosis fundida rápida, forma de dosis de liberación controlada, forma de dosis liofilizada, forma de dosis de liberación retardada, forma de dosis de liberación prolongada, forma de dosis de liberación pulsátil, forma de dosis mixta de liberación inmediata y de liberación controlada, o una combinación de las mismas. Una formulación de tableta de dosis sólida es preferida. La presente invención se describe aquí usando varias definiciones, como se expone más adelante y a lo largo de la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectivo," como se usa aquí, significa que por lo menos aproximadamente 50% de las partículas de acetaminofén en nanopartículas tienen un tamaño de menos de aproximadamente 2000 nm, en peso o en otra técnica de medición adecuada (v.gr., tal como en volumen, número, etc.), cuando se mide, por ejemplo, por fraccionamiento de flujo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz, centrifugación de disco, y otras técnicas conocidas por los expertos en la técnica. Como se usa aquí, "aproximadamente" la entenderán los expertos en la técnica y variará hasta cierto grado dependiendo del contexto en el cual se usa. Si hay usos del término que nos son claros para los expertos en la técnica dado el contexto en el cual se usa, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Como se usa aquí con referencia a partículas de acetaminofén estables, "estable" significa que las partículas no floculan o se aglomeran de manera apreciable debido a fuerzas de atracción entre partículas o de otra manera incrementan en tamaño de partícula. "Estable" tiene la connotación de, pero no se limita a, uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) las partículas no floculan o se aglomeran de manera apreciable debido a fuerzas de atracción entre partículas o de otra manera incrementan en tamaño de partícula con el tiempo; (2) la estructura física de las partículas no se altera con el tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas son químicamente estables; y/o (4) en donde el acetaminofén o una sal o derivado del mismo no ha sido sometida a un paso de calentamiento a o por arriba del punto de fusión de las partículas de acetaminofén en la preparación de las nanopartículas de la presente invención. El término "convencional" o "agente activo que no es de nanopartículas" significará un agente activo que es solubilizado o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor que aproximadamente 2000 nm. Agentes activos de nanopartículas, como se define aquí, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm. La frase "fármacos deficientemente solubles en agua", como se usa aquí, se refiere a fármacos que tienen una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 30 mg/ml, menos de aproximadamente 20 mg/ml, menos de aproximadamente 10 mg/ml, o menos de aproximadamente 1 mg/ml. Como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significará aquella dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se hace énfasis en que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectiva para tratar las condiciones/enfermedades descritas aquí, aun cuando se considere que dicha dosis es una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la técnica.

A. Características preferidas de las composiciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención 1. Biodisponibilidad incrementada Se propone que el acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, formulaciones de la invención presentan biodisponibilidad incrementada, y requieren dosis más pequeñas en comparación con formulaciones de acetaminofén convencionales anteriores. 2. Perfiles farmacocinéticos mejorados La invención también provee composiciones de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden acetaminofén incluye pero no se limita a: (1) una CmáX para un acetaminofén, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es decir preferiblemente mayor que la Cm¿x para una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis; y/o (2) una AUC para acetaminofén, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es decir preferiblemente mayor que la AUC para una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis; y/o (3) un Tmáx para acetaminofén, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es decir preferiblemente menos del TmáX para una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de acetaminofén o una sal o derivado del mismo. En una modalidad, una composición que comprende acetaminofén en nanopartículas presenta en una prueba farmacocinética comparativa con una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis, un TmáX no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, o no mayor que aproximadamente 5% del Tmáx presentada por la formulación de acetaminofén no nanoparticulada. En otra modalidad, la composición que comprende acetaminofén en nanopartículas presenta en una prueba farmacocinética comparativa con una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis, una CmáX que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmáx presentada por la formulación de acetaminofén no nanoparticulada. En otra modalidad más, la composición que comprende un acetaminofén en nanopartículas presenta en una prueba farmacocinética comparativa con una formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrada a la misma dosis, una AUC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por lo menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por lo menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que la AUC presentada por la formulación de acetaminofén no nanoparticulada. En una modalidad de la invención, el TmáX de acetaminofén, cuando se prueba en el plasma del sujeto animal, es menos de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas. En otras modalidades de la invención, el Tmáx de acetaminofén es menos de aproximadamente 6 horas, menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora, o menos de aproximadamente 30 minutos después de la administración. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de acetaminofén o una sal o derivado del mismo. Las composiciones se pueden formular en cualquier forma como se describe aquí y como se conoce para los expertos en la técnica. 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de acetaminofén de la invención no son afectadas por el estado alimentado o de ayuno del sujeto que ingiere las composiciones La invención abarca composición de acetaminofén en donde el perfil farmacocinético de acetaminofén no es sustancialmente afectado por el estado alimentado o de ayuno del sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial en la cantidad de fármaco absorbida o la velocidad de absorción de fármaco cuando las composiciones de acetaminofén en nanopartículas se administran en el estado alimentado versus el estado de ayuno. Para formulaciones de acetaminofén convencionales, es decir, TYLENOL®, la absorción de acetaminofén se incrementa cuando se administran con alimento. Esta diferencia en absorción observada con formulaciones de acetaminofén convencionales es indeseable. Las formulaciones de acetaminofén de la invención superan este problema, ya que las formulaciones de acetaminofén reducen o preferiblemente eliminan sustancialmente de manera significativa diferentes niveles de absorción cuando se administran bajo alimentación en comparación con las condiciones de ayuno. Los beneficios de una forma de dosis que elimina sustancialmente el efecto de alimento incluye un incremento en la conveniencia del sujeto, incrementando así el acatamiento del sujeto, ya que el sujeto no necesita asegurarse que está tomando una dosis ya sea con o sin alimento. Esto es significativo, ya que con un acatamiento del sujeto deficiente se puede observar un incremento en la condición médica para la cual el fármaco está siendo prescrita, es decir, dolor o fiebre incrementados para acatamiento del sujeto deficiente con acetaminofén. 4. Bioequivalencia de composiciones de acetaminofén de la invención cuando se administran en el estado alimentado versus el estado de ayuno La invención también abarca provee una composición de acetaminofén en nanopartículas en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición en un sujeto en estado alimentado. La diferencia en absorción (AUC) o CmáX de las composiciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención, cuando se administran en el estado alimentado versus el estado de ayuno, preferiblemente es menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 55%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 45%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden acetaminofén en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado, en particular como se define por CmáX y los lineamientos de AUC dados por la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de los E.U.A.) y la agencia reguladora europea correspondiente (EMEA). Bajo los lineamientos de la U.S. FDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si el 90% de intervalos de confianza (Cl) para AUC y Cmax son entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmax no son relevantes a la bioequivalencia para propósitos reguladores). Para mostrar bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración de acuerdo con los lineamientos de EMEA de Europa, el 90% de Cl para AUC debe ser entre 0.80 y 1.25 y el 90% de Cl para Cmax debe ser entre 0.70 y 1.43.

. Perfiles de disolución de las composiciones de acetaminofén de la invención Se propone que las composiciones de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, de la invención tienen perfiles de disolución inesperadamente drásticas. La rápida disolución de un agente activo administrado es preferible, ya que la disolución más rápida generalmente conduce a un inicio más rápido de acción y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del acetaminofén sería útil incrementar la disolución del fármaco para que pudiera lograr un nivel cercano a 100%.

Las composiciones de acetaminofén de la invención preferiblemente tienen un perfil de disolución en el cual se disuelve dentro de aproximadamente 5 minutos por lo menos aproximadamente 20% de la composición. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 30% o aproximadamente 40% de la composición de acetaminofén se disuelve dentro de aproximadamente 5 minutes. En otras modalidades de la invención, preferiblemente por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, o por lo menos aproximadamente 80% de la composición de acetaminofén se disuelve dentro de aproximadamente 10 minutes. Finalmente, en otra modalidad de la invención, preferiblemente por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 100% de la composición de acetaminofén se disuelve dentro de 20 minutos. La disolución preferiblemente se mide en un medio que es discriminatorio. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos; es decir, el medio de disolución es predictivo de disolución de una composición in vivo. Un medio de disolución ilustrativo es un medio acuoso que contiene el agente tensoactivo laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede llevar a cabo por espectrofotometría. El método de cuchilla giratoria (European Pharmacopoeia) se puede usar para medir la disolución. 6. Capacidad de redispersión de las composiciones de acetaminofén de la invención Una característica adicional de las composiciones de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, de la invención es que las composiciones se redispersan de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de acetaminofén redispersas es de menos de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que si bajo la administración las composiciones de acetaminofén de la invención no se redispersaron a un tamaño de nanopartícula sustancialmente, entonces la forma de dosis puede perder los beneficios dados al formular el acetaminofén en un tamaño de nanopartícula. Esto se debe a que las composiciones de agente activo en nanopartículas se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se dispersa en los tamaños de partícula pequeños al administrarse, se forman "coágulos" o aglomerados de partículas de agente activo, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema de nanopartículas y la fuerza de impulso termodinámica logra una reducción global en energía libre. Con la formulación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosis puede caer muy por debajo de la observada con la forma de dispersión líquida del agente activo en nanopartíoculas.

En otras modalidades de la invención, las partículas de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, de la invención tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, como se mide por métodos de dispersión de luz, microscopía, u potros métodos apropiados. Más aún, las composiciones de acetaminofén en nanopartículas o una sal o derivado del mismo de la invención presentan redispersión drástica de las partículas de acetaminofén en nanopartículas bajo administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra por reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de acetaminofén redispersas es de menos de aproximadamente 2 mieras.

Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que presente la concentración iónica y pH deseados, que forman la base para la biorrelevancia del medio. El pH y concentración iónica deseados son aquellos que son representativos de condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser, por ejemplo, soluciones de electrolitos acuosas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que presente el pH y concentración iónica deseados. El pH biorrelevante es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, los intervalos de pH son ligeramente menores que 2 (pero típicamente mayores que 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado, el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La concentración iónica biorrelevante es también bien conocida en la técnica. El fluido gástrico en estado de ayuno tiene una concentración iónica de aproximadamente 0.1 M mientras que el fluido intestinal en estado de ayuno tiene una concentración iónica de aproximadamente 0.14. Véase v.gr., Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la concentración iónica de la solución de prueba es más crítica que el contenido químico específico. Por consiguiente, los valores apropiados de pH y concentración iónica se pueden obtener a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de ácido-base conjugados individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Soluciones de electrolitos representativas pueden ser, pero no se limitan a, soluciones de HCI, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y soluciones de NaCI, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones de electrolitos pueden ser, pero no se limitan a, aproximadamente 0.1 M de HCI o menos, aproximadamente 0.01 M de HCI o menos, aproximadamente 0.001 M de HCI o menos, aproximadamente 0.1 M de NaCI o menos, aproximadamente 0.01 M de NaCI o menos, aproximadamente 0.001 M de NaCI o menos, y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrolitos, 0.01 M de HCI y/o 0.1 M de NaCI, son las más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas, debido a las condiciones de pH y concentración iónica del tracto gastrointestinal proximal. Concentraciones de electrolitos de 0.001 M de HCI, 0.01 M de HCI y 0.1 M de HCI corresponden a pH 3, pH 2 y pH 1 , respectivamente. Por lo tanto, una solución 0.01 M de HCI estimula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución 0.1 M de NaCI provee una aproximación razonable de las condiciones de concentración iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque concentraciones mayores que 0.1 M se pueden utilizar para estimular las condiciones de alimentación dentro de del tracto Gl humano.

Soluciones ilustrativas de sales, ácidos, bases o combinaciones de los mismos, que presentan el pH y concentración iónica deseados, incluyen pero no se limitan a ácido fosfórico/sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de la invención, las partículas de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, redispersas de la invención (redispersas en un medio acuoso, biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 650 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 550 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 450 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 350 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, como se mide por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Dichos métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos por un experto en la técnica. La capacidad de redispersión se puede probar usando cualesquiera medios adecuados conocidos en la técnica. Véase v.gr., las secciones de ejemplos de la patente de E.U.A. No. 6,375,986 titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate." 7. Composiciones de acetaminofén usadas junto con otros agentes activos Las composiciones de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, de la invención pueden comprender además uno o más compuestos útiles en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y reducción de fiebre y condiciones relacionadas, o las composiciones de acetaminofén se pueden administrar junto con dicho compuesto. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, analgésicos narcóticos, tales como, pero no limitados a, morfina, codeína, hidrocodona y oxicodona.

B. Composiciones de acetaminofén en nanopaitículas La invención provee composiciones que comprenden partículas de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, y por lo menos un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie preferiblemente son adsorbidos sobre, o asociados con, la superficie de las partículas de acetaminofén. Los estabilizadores de superficie especialmente útiles aquí preferiblemente se adhieren físicamente sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de acetaminofén en nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con las partículas de acetaminofén o consigo mismos. Moléculas del estabilizador de superficie individualmente adsorbidas son esencialmente libres de entrelazamientos intermoleculares. La presente invención también incluye acetaminofén, o una sal o un derivado del mismo, composiciones junto con uno o más portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, colectivamente referidos como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (v.gr., intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida, o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, pomadas o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica, y similares. 1. Partículas de acetaminofén Las composiciones de la invención comprenden partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo. Las partículas pueden estar en una fase cristalina, fase semi-cristalina, fase amorfa, fase semi-amorfa, o una combinación de las mismas. 2, Estabilizadores de superficie Combinaciones de más de un estabilizador de superficie se pueden usar en la invención. Los estabilizadores de superficie útiles que se pueden utilizar en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligomeros de peso molecular bajo, productos naturales, y agentes tensoactivos. Estabilizadores de superficie ilustrativos incluyen agentes tensoactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwiteriónicos. Ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (ahora conocida como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (v.gr., éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (v.gr., los Tweens® comercialmente disponibles tales como v.gr., Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (v.gr., Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (v.gr., Pluronics F68® y Fl 08®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (v.gr., Tetronic 908®, también conocidas como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un alquilarilpoliétersulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o agente tensoactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil-p-D-glucopiranósido; n-decol- -D-maltopiranósido; n-dodecil-p-D-glucopiranósido; n-dodecil-p-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil-p-D-tioglucósido; n-hexil^-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; ?-???-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; octil-p-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, y similares. Ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwiteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriulpiridinio, fosfolípidos catióniocs, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de metacrilato de polimetilo-trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y dimetilsulfato de metacrilato de polovinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio, y amonio cuaternario, tales como compuestos de cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetilhidroxietilamonio de C-12-15, cloruro o bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de laurildimetil(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil-(Ci2-i8)dimetilbenc¡lamon¡o, cloruro de N-alquil(Ci4-i8)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (Ci2-i4)dimetil-1-naftlmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonlo y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencendialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquilo(C 2-i4)-dimetil-1-naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, dialquil-bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de trimetil amonio de C12, Ci5l C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, cloruro de estearalconio (tal como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de halogenuro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de ?,?-dialquilaminoa!quilo, y vinilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como cloruro de poli[dialild¡metilamonio] y cloruro de poli-[N-metilvinilpiridinio]; y guar catiónica. Dichos estabilizadores de superficie catiónicos ilustrativos y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la formula NR R2R3R4(+). Para compuestos e la fórmula NR^R^^: (i) ninguno de R1- 4 son CH3; (i¡) uno de R R4 es CH3; (iii) tres de R1-R4 son CH3; (iv) todos de R1-R4 son CH3; (v) dos de R1 -R4 son CH3, uno de Ri-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R R4 son CH3 y uno de RrR4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de Ri-R4 comprende por lo menos un heteroátomo; (ix) dos de Ri-R4 son CH3) uno de R1 -R4 es C6H5CH2) y uno de Ri -R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R-i-R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (x¡) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o (xii) dos de R1 -R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, cloruro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternio-15), cloruro de distearildimonio (Quaternio-5), cloruro de dodecildimetiletilbencilamonio (Quaternio-14), Quaternio-22, Quatemio-26, Quaterniurn-18 hectorita, clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, clorhidrato de cisteína, fosfato de éter oleílico de dietanolamonio POE (10), fosfato de éter oleílico de dietanolamonio POE (3), cloruro de ceboalconio, dimetildioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconlo, bromuro de domifén, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, HCI de piridoxina, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio-1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconiobentonita, estearalconiohectonita, difluorhidrato de esteariltrihidroxietilpropilenediamina, cloruro de cebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetilamonio. Los estabilizadores de superficie están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar por técnicas conocidas en la técnica. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen con detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), específicaemente incorporadas aquí por referencia. 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes llenadores, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, reguladores de pH, agentes humectantes, desintegradores, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes se conocen en la técnica. Ejemplos de agentes llenadores son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PHIOI y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Lubricantes estables, incluyendo agentes que actúan sobre la capacidad de flujo del polvo que han de ser comprimidos, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartame, y acesulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), sabor de goma de mascar, y sabores de frutas, y similares. Ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Diluyentes adecuados incluyen llenadores inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualesquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristaiina, tal como Avicel® PHIOI y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21 ; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa y glucosa. Desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos y anhídridos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, y algínico y sales ácidas. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina-sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, sólo el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente puede estar presente. 4. Tamaño de partícula de acetaminofén en nanopartículas Las composiciones de la invención comprenden acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, partículas que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, como se mide por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm" se entiende que por lo menos 50% de las partículas de acetaminofén tienen un tamaño de partícula de menos del promedio efectivo, en peso (o por otra técnica de medición adecuada, tal como en volumen, número, etc.), es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide por las técnicas anteriormente indicadas. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 99% de las partículas de acetaminofén tienen un tamaño de partícula de menos del promedio efectivo, es decir, menos de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de acetaminofén en nanopartículas es el tamaño de partícula por abajo del cual caen 50% en peso de las partículas de acetaminofén partículas. De manera similar, D90 es el tamaño de partícula por abajo del cual caen 90% en peso de las partículas de acetaminofén.

. Concentración de acetaminofén y estabilizadores de superficie Las cantidades relativas de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, y uno o más estabilizadores de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales pueden depender, por ejemplo, del acetaminofén particular y/o estabilizador de superficie seleccionado, el equilibrio hidrofílico-lipofílico (HLB), punto de fusión, y la tensión superficial de soluciones de agua del estabilizador de superficie, etc. La concentración del acetaminofén puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basado en el peso combinado total del acetaminofén y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. La concentración de por lo menos un estabilizador de superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, basado en el peso seco combinado total del acetaminofén y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. 6. Formulaciones de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativas Varias Formulaciones de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativas se dan a continuación. No se pretende que estos ejemplos limiten las reivindicaciones en algún aspecto, sino más bien proveen formulaciones de tableta ilustrativas de acetaminofén que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Dichas tabletas ilustrativas también pueden comprender un agente de revestimiento.

CUADRO 1 Formulación de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativa # 1 CUADRO 2 Formulación de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativa # 2 CUADRO 3 Formulación de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativa # 3 CUADRO 4 Formulación de tableta de acetaminofén en nanopartículas ilustrativa # 4 C. Métodos para hacer composiciones de acetaminofén en nanopartículas Las composiciones de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, se pueden hacer usando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización, precipitación, congelamiento, o emulsión en molde. Métodos ilustrativos para hacer composiciones de agente activo en nanopartículas se describen en la patente '684. Los métodos para hacer composiciones de acetaminofén también se describen en la patente de E.U.A. No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" la patente de E.U.A. No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" la patente de E.U.A. No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" la patente de E.U.A. No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" la patente de E.U.A. No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" la patente de E.U.A. No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents;" la patente de E.U.A. No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;" la patente de E.U.A. No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles;" la patente de E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles;" y la patente de E.U.A. No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation," todas las cuales se incorporan específicamente por referencia. Las composiciones o dispersiones de acetaminofén en nanopartículas resultantes se pueden utilizar en formulaciones de dosis sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación inmediata y controlada mixtas, etc. 1. Molienda para obtener dispersiones de acetaminofén en partículas La molienda de una dispersión de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, para obtener una dispersión de nanopartículas comprende dispersar las partículas de acetaminofén en un medio de dispersión líquido en el cual el acetaminofén es deficientemente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula del acetaminofén al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de acetaminofén pueden ser reducidas en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de acetaminofén se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de frotarse. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden añadir a la composición de acetaminofén/estabilizador de superficie durante el proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en un modo intermitente. 2. Precipitación para obtener composiciones de acetaminofén en nanopartículas Otro método para formar la composición de acetaminofén en nanopartículas deseada, o una sal o derivado del mismo, es por microprecipitación. Este es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos deficientemente solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes activos incrementadores de superficie de estabilidad coloidal libres de cualesquiera solventes tóxicos traza o impurezas de metal pesado solubilizadas. Dicho método comprende, por ejemplo: (1 ) disolver el acetaminofén en un solvente adecuado; (2) añadir la formulación del paso (1) a una solución que comprende por lo menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) usando un no solvente apropiado. El método puede ser seguido por remoción de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homoqeneización para obtener composiciones de acetaminofén en nanopartículas Métodos de homogeneización ilustrativos para preparar composiciones en nanopartículas de agente activo se describen en la patente de E.U.A. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles." Dicho método comprende dispersar partículas de un acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, en un medio de dispersión líquido, seguido por someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula de un acetaminofén al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de acetaminofén pueden ser reducidas en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de acetaminofén pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores de superficie ya sea antes o después de frotarse. Otros compuestos, tales como un diluyente, se pueden añadir a la composición de acetaminofén/estabilizador de superficie ya sea antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar continuamente o en un modo intermitente. 4. Metodologías criogénicas para obtener composiciones de acetaminofén en nanopartículas Otro método para formar la composición de acetaminofén en nanopartículas deseada, o una sal o derivado del mismo, es mediante congelamiento por aspersión en líquido (SFL). Esta tecnología comprende una solución orgánica u organoacuosa de acetaminofén con estabilizadores, que se inyectan en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotas de la solución de acetaminofén se congelan a una velocidad suficiente para reducir al mínimo la cristalización y crecimiento de partículas, formulando así partículas de acetaminofén nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema de solvente y las condiciones de procesamiento, las partículas de acetaminofén en nanopartículas pueden tener morfología de partículas variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y solvente son removidos bajo condiciones que evitan aglomeración o maduración de las partículas de acetaminofén. Como una tecnología complementaria a SFL, el congelamiento ultrarápido (URF) también se puede usar para crear partículas de acetaminofén nanoestructuradas equivalentes con área de superficie muy incrementada. URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de acetaminofén con estabilizadores en un sustrato criogénico.

. Metodologías de emulsión para obtener composiciones de acetaminofén en nanopartículas Otro método para formar la composición de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, deseada es mediante emulsión en molde. La emulsión en molde crea partículas de acetaminofén nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y rendimiento de disolución rápida. Él método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, después se hincha con una solución no acuosa que comprende el acetaminofén y estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de acetaminofén es un resultado directo del tamaño de las gotas de emulsión antes de cargar con el acetaminofén una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este procedimiento. Además, a través del uso seleccionado de solventes y estabilizadores, la estabilidad de la emulsión se logra sin maduración de Ostwald o suprimida. Subsecuentemente, el solvente y agua se remueven, y las partículas de acetaminofén nanoestructuradas estabilizadas se recuperan. Varios partículas de morfologías de acetaminofén se pueden lograr mediante el control apropiado de condiciones de procesamiento.

D. Métodos para usar las composiciones de acetaminofén en nanopartículas de la invención La invención provee un método para incrementar la biodisponibilidad de un acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, en un sujeto. Dicho método comprende administrar oralmente a un sujeto una cantidad efectiva de una composición que comprende un acetaminofén. En una modalidad de la invención, las composiciones de acetaminofén, de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, tienen una biodisponibilidad que es aproximadamente 50% mayor que una forma de dosis convencional, aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% o aproximadamente 10% mayor. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y reducción de fiebre y condiciones relacionadas. Los compuestos de acetaminofén, o una sal o derivado del mismo, de la invención se pueden administrar a un sujeto mediante cualesquiera medios convencionales incluyendo, pero sin limitarse a, oral, rectal, ocular, ótico, parenteral (v.gr., intravenoso, intramuscular, o subcutáneo), intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (v.gr., polvos, pomadas o gotas), o como una aspersión bucal o nasal. Como se usa aquí, el término "sujeto" se usa para significar un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden usar de manera intercambiable. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones o emulsiones acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilen-glicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de olivo) y éteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos. Las composiciones de acetaminofén en nanopartículas, o una sal o derivado del mismo, también pueden comprender adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede ser asegurada por varios agentes antibacterianos y antifungales, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse aproximadamente mediante el uso de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En esas formas de dosis sólidas, el agente activo se mezcla con por lo menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o vehículos), tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; (b) llenadores o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales cmo carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintegradores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos de complejo, y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolina y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauriisulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de un acetaminofén, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Emulsionantes ilustrativos son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propileneglicol, 1 ,3-butileneglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de nuez molida, aceite de germen de maíz, aceite de olivo, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietileneglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y de perfume. "Cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí con respecto a un acetaminofén, significará aquella dosis que provee la respuesta farmacológica específica para la cual un acetaminofén se administra en un número significativo de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Se hace énfasis en que 'cantidad terapéuticamente efectiva,' administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectivo en el tratamiento de las enfermedades descritas aquí, aun cuando dicha dosis es considerada una 'cantidad terapéuticamente efectiva' por los expertos en la técnica. Cabe entender que las dosis de acetaminofén son, en casos particulares, medidas como dosis orales, o con referencia a los niveles de fármaco como se mide en la sangre. Un experto en la técnica apreciará que cantidades efectivas de un acetaminofén se puede determinar empíricamente y se puede utilizar en forma pura o, en donde dichas formas existen, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosis reales de un acetaminofén en las composiciones de acetaminofén de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de un acetaminofén que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. El nivel de dosis seleccionado por lo tanto depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del acetaminofén administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de unidad de dosis pueden contener las cantidades de dichos submúltiplos de los mismos como se puede usar para constituir la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica que se ha de lograr; actividad del agente específico o composición utilizada; los agentes específicos o composición utilizados; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidente con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, cabe entender que el espíritu y alcance de la invención no se limita a las condiciones específicas o detalles descritos en los ejemplos sino que sólo deben ser limitados por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias identificadas aquí, incluyendo patentes de E.U.A., se incorporan expresamente aquí por referencia.

EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue preparar composiciones de acetaminofén en nanopartículas usando varias combinaciones de estabilizadores de superficie. Una dispersión acuosa de acetaminofén combinada con uno o más estabilizadores de superficie, en las concentraciones mostradas en el cuadro 5, más adelante, se molió en una cámara de 10 mi ó 50 mi de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; véase v.gr., la patente de E.U.A. No. 6,431 ,478), junto con 500 mieras de medio de frotación PolyMill® (Dow Chemical) (89% de carga de medio). El tiempo de molienda y velocidad de molienda usados para la preparación de cada formulación también se muestra en el cuadro 5.

CUADRO 5 Formulaciones de acetaminofén Las composiciones molidas se cosecharon y analizaron por microscopía. La microscopía se hizo usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda). Las observaciones de microscopía para cada formulación se muestran más adelante en el cuadro 6.

CUADRO 6 CUADRO 7 Los tamaños de partícula que varían significativamente después de la sonicación son indeseables, ya que es indicativo de la presencia de agregados de acetaminofén. Dichos agregados dan por resultado composiciones que tienen tamaños de partícula altamente variables. Dichos tamaños de partícula altamente variables pueden dar por resultado absorción variable entre dosis de un fármaco, y por lo tanto son indeseables. Los datos demuestran la preparación exitosa de acetaminofén en formulaciones de nanopartículas utilizando varios estabilizadores de superficie, incluyendo varias combinaciones de estabilizadores de superficie. Será evidente para los expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones se pueden hacer en los métodos y composiciones de las presentes invenciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra la modificación y variaciones de la invención siempre que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición de acetaminofén en nanopartículas estable que comprende: (a) partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo se seleccionan del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa y mezclas de las mismas.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo del acetaminofén o una sal o derivado del mismo se selecciona del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm.

4.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la composición se formula: (a) para administración seleccionada del grupo que consiste de inyección parenteral, administración oral en forma sólida, líquida o de aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ótica, ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de dispersiones líquidas, geles, bolsas, soluciones, aerosoles, pomadas, tabletas, cápsulas, cremas y mezclas de los mismos; (c) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mixtas; o (d) cualquier combinación de las mismas.

5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos.

6. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque: (a) el acetaminofén está presente en una cantidad que consiste de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basada en el peso combinado total de acetaminofén y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; (b) por lo menos un estabilizador de superficie está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco combinado total de acetaminofén y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos.

7. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador de superficie no iónico, un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie zwitteriónico, y un estabilizador de superficie iónico.

8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodeciisulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hiromelosa carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio-aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sodio, laurilsulfato de sodio, alquilarilpoliétersulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil-ß-D-glucopiranósido; n-decol-p-D- maltopiranósido; n-dodecil^-D-glucopiranósido; n-dodecil- -D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil- -D-tioglucósido; n-hexil-ß-?-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; ?-???-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil- -D-glucopiranósido; octil-ß-?-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un aglinato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, bromuro de trimetilamonio de polimetilmetacrilato, compuestos de sulfonio, dimetiisulfato de polivinilpirrolidona-2-metacrilato de dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometildihidroxietilamonio, bromuro de cocometildihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decildimetilhidroxietilamonio, bromuro de decildimetilhidroxietilamonio, cloruro de dimetilhidroxietilamonio de C12-15, bromuro de dimetilhidroxietilamonio de C12-15, cloruro de cocodimetilhidroxietilamonio, bromuro de cocodimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de miristiltrimetilamonio, cloruro de laurildimetilbencilamonio, bromuro de laurildimetilbencilamonio, cloruro de laurildimetil(etenoxi)4-amonio, bromuro de laurildimetil(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil-(C12-i8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(Ci4- 18)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C12-i )dimet¡l-1 -naftlmet¡lamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencendialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(Ci2--i4) dimetil-1 -naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetilbencilamonio, dialquil bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquilbencildimetilamonio, bromuros de trimetil amonio de Ci2) bromuros de trimetil amonio de Ci5, bromuros de trimetil amonio de C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de halogenuro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónica.

9. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor, y la reducción de fiebre y condiciones relacionadas.

10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque uno o más agentes activos se seleccionan del grupo que consiste de un analgésico seleccionado del grupo que consiste de morfina, codeína, hidrocodona, oxicodona y combinaciones de las mismas.

11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque uno o más agentes activos comprenden hidrocodona.

12. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque (a) bajo la administración a un mamífero de las partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo se redispersan de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm; (b) las partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo se redispersan en un medio biorrelevante de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm; o (c) una combinación de (a) y (b).

13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el medio biorrelevante se selecciona del grupo que consiste de agua, soluciones de electrolitos acuosas, soluciones acuosas de una sal, soluciones acuosas de un ácido, soluciones acuosas de una base, y combinaciones de los mismos.

14. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque: (a) el TmáX de acetaminofén o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es menor que el Tmax para una composición no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; (b) la Cmax de acetaminofén o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que la CmáX para una composición no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; (c) la AUC de acetaminofén o una sal o derivado del mismo, cuando se prueba en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que la AUC para una composición no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de los mismos.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque: (a) el Tmax se selecciona del grupo que consiste de no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, y no mayor que aproximadamente 5% del Tmax presentado por una composición no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; (b) la CmáX se selecciona del grupo que consiste de por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmáx presentada por una composición no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; (c) la AUC se selecciona del grupo que consiste de por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por lo menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por lo menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1 100%, por lo menos aproximadamente 1 150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que la AUC presentada por la formulación no nanoparticulada del mismo acetaminofén, administrable a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de los mismos.

16. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando es administrable bajo condiciones alimentadas en comparación con condiciones en ayunas.

17. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la diferencia en absorción del acetaminofén, cuando es administrable en el estado alimentado versus el estado en ayunas, se selecciona del grupo que consiste de menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, y menos de aproximadamente 3%.

18. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada además porque el perfil farmacocinético de la composición es no significativamente afectado por el estado alimentado o en ayunas de un sujeto que ingiere la composición.

19. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque la administración de la composición a un humano en un estado en ayunas es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado.

20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque "bioequivalencia" es establecida por: (a) un 90% de intervalo de confianza de entre 0.80 y 1.25 tanto para Cm¾x como AUC; o (b) un 90% de intervalo de confianza de entre 0.80 y 1.25 para AUC y un 90% de intervalo de confianza de entre 0.70 a 1.43 para CmáX.

21. - El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de sensaciones dolorosas persistentes y dolor y para la reducción de fiebre y condiciones relacionadas.

22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde el medicamento además comprende uno o más agentes activos seleccionados del grupo que consiste de un analgésico narcótico seleccionado del grupo que consiste de morfina, codeína, hidrocodona, oxicodona y combinaciones de las mismas.

23. - Un método para preparar una composición que comprende acetaminofén en nanopartículas o una sal o derivado del mismo, que comprende poner en contacto partículas de acetaminofén o una sal o derivado del mismo con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de acetaminofén que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm.

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el contacto comprende trituración, trituración en húmedo, homogeneización, emulsión en molde, precipitación, congelamiento o una combinación de los mismos.

25.- El método de conformidad con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, caracterizado además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de acetaminofén se selecciona del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm.