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WO2011033225A2 - Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2011033225A2
WO2011033225A2 PCT/FR2010/051927 FR2010051927W WO2011033225A2 WO 2011033225 A2 WO2011033225 A2 WO 2011033225A2 FR 2010051927 W FR2010051927 W FR 2010051927W WO 2011033225 A2 WO2011033225 A2 WO 2011033225A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
group
alk
cinnolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2010/051927
Other languages
English (en)
Other versions
WO2011033225A3 (fr
Inventor
Carole Legeay
Murielle Rinaldi-Carmona
Pascale Roux
Claude Vernhet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of WO2011033225A2 publication Critical patent/WO2011033225A2/fr
Publication of WO2011033225A3 publication Critical patent/WO2011033225A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to novel 3-amino-cinnolin-4 (H) -one derivatives, having an affinity for cannabinoid type 2 (CB2) receptors, to their preparation and to their therapeutic application.
  • Delta9-THC is the major active ingredient extracted from Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15: 191-220].
  • cannabinoids due to an interaction with specific high affinity, G-protein coupled receptors present at the central and peripheral level [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54: 161-2002].
  • CBT cannabinoids
  • CB2 cannabinoid receptor
  • Cinnoline derivatives have also been described by E. Stern et al. in J. Med. Chem, 2007, 50, 5471-5484, in particular the compound of formula:
  • Novel 3-amino-cinnolin-4 (H) -one derivatives have now been found which exhibit high affinity and selectivity for cannabinoid CB2 receptors. These compounds have a modulatory effect on the activity of CB2 receptors.
  • modulator effect is meant in particular agonist effects, antagonists and / or inverse agonists.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, an Alk group or an OAlk group;
  • phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently chosen from a halogen atom, an Alk group and an OAlk group;
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, an Alk group, an OAlk group; or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from: azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin- 4-yl, piperazin-1-yl, said heterocyclic radical being unsubstituted or substituted one or more times with substituents independently selected from a halogen atom, an Alk group, an OAlk group;
  • R3 represents:
  • R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an Alk group or an OAlk group
  • R 5 represents a halogen atom, a CF 3 group or a group chosen from
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom
  • n is equal to an integer between 2 and 5.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful for purifying or isolating the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkyl, respectively is meant a linear or branched alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms or, respectively, of 1 to 10 carbon atoms, such as the methyl radical.
  • (Ci -C 4) alkoxy is meant an oxygen atom linked to a linear or branched carbon radical of 1 to 4 carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert butoxy.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3-C12 non-aromatic carbocyclic radicals include mono or polycyclic radicals, fused, bridged or spiranic.
  • Monocyclic radicals include (C3-C7) cycloalkyls.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, the norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo radicals. [3.1.1] heptyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl
  • R-2 represents:
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute the piperazin-1-yl radical substituted with an Alk group;
  • R3 represents:
  • R4 represents a hydrogen atom or an OAlk group
  • R5 is fluorine, CF3, -S-Alk, -SO-Alk, -SO2-Alk, -NHSC-Alk;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a fluorine atom
  • n is an integer of 2 to 5;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl
  • R2 represents:
  • adamantan-1-yl, 3,5-dimethyladamantan-1-yl; or R 1 and together with the nitrogen atom to which they are attached constitute the 4-methylpiperazin-1-yl radical;
  • R3 represents a 4-fluorobutyl, a 5,5,5-trifluoropentyl, a 2- (ethylthio) ethyl, a 2- (ethylsulfmyl) ethyl, a 2- (ethylsulfonyl) ethyl, a 3 - [(methylsulfonyl) amino] propyl ;
  • P4 represents a hydrogen atom or a methoxy
  • a protective group GP is understood to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, secondly, to regenerate the intact reactive function at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al, 4 th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advanced Organic Chemistry", M. B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that:
  • R 1 and R 2 are as defined for a compound of formula (I).
  • the reaction can be carried out in the presence of a palladium catalyst such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), in the presence of a ligand.
  • a palladium catalyst such as, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O), in the presence of a ligand.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • n, R 1, R 2 and R 4 are as defined for a compound of formula (I) and Hal 'represents a halogen atom, with a sodium alkanethiolate derivative of formula:
  • Alk is as defined for a compound of formula (I).
  • the reaction is carried out in a solvent such as ethanol at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • an oxidizing agent for example hydrogen peroxide or 3-chloroperbenzoic acid can be used in a solvent such as dichloromethane or acetic acid and at a temperature of between 0 ° C. and room temperature.
  • R4 is as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom with a compound of formula:
  • R3 is as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom.
  • the reaction is carried out in the presence of a strong base such as, for example, sodium hydride, in a solvent such as, for example, N, N-dimethylformamide and at a temperature of between 0 ° C. and the reflux temperature of solvent.
  • a strong base such as, for example, sodium hydride
  • a solvent such as, for example, N, N-dimethylformamide
  • n and R4 are as defined for a compound of formula (I) with a compound of formula:
  • Alk is as defined for a compound of formula (I) and Hal represents a halogen atom.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as, for example, triethylamine, in a solvent such as, for example, dichloromethane and at a temperature of between 0 ° C. and room temperature.
  • a base such as, for example, triethylamine
  • a solvent such as, for example, dichloromethane
  • n and R4 are as defined for a compound of formula (I) and Hal 'represents a halogen atom, with a compound of formula (III).
  • reaction is carried out according to the conditions previously described for the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III).
  • the compounds of formula (V) are commercial, known or prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (VI) are prepared from a compound of formula: in which R 4 is as defined for a compound of formula (I), by reaction with bromine, in the presence of a base such as, for example, potassium ethoxide, in a solvent such as, for example, acetic acid and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as, for example, potassium ethoxide
  • a solvent such as, for example, acetic acid
  • Hal and Hal ' represent a halogen atom and n is as defined for a compound of formula (I).
  • the reaction is carried out in the presence of a strong base such as, for example, sodium hydride, in a solvent such as for example ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at a temperature of between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. .
  • R 4 is as defined for a compound of formula (I), in the presence of sodium nitrite, in a solvent such as, for example, hydrochloric acid and water and at a temperature of between 0 ° C. and the temperature room.
  • a solvent such as, for example, hydrochloric acid and water
  • step a1 of SCHEME I the reaction of a compound of formula (XII) with sulfonyl chloride is carried out at a temperature between room temperature and 100 ° C.
  • step M the compound of formula (XIII) thus obtained is reacted with diethyl malonate, in the presence of magnesium, in a solvent such as for example an ether (diethyl ether for example) at a temperature between the ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a solvent such as for example an ether (diethyl ether for example) at a temperature between the ambient temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • step c1 The compound (XIV) thus obtained is reduced in step c1 in the presence of zinc, acetic acid in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran and at a temperature of between 0 ° C. and room temperature.
  • a solvent such as, for example, tetrahydrofuran
  • step a2 of SCHEMA II the compound of formula (XV) is reacted with N-methoxymethanamine, in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as for example 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC ) or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) tetrafluoroborate 1,1,3,3-tetramethyl uronium, in the presence of a base such as, for example, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as, for example, dichloromethane, dichloro
  • step b2 the amine is protected from the compound of formula (XVI) thus obtained according to the methods known to those skilled in the art.
  • step c2 The compound (XVII) thus obtained is reacted in step c2 with an organometallic compound such as methyl magnesium bromide in a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) at a temperature of between -100 ° C. and the ambient temperature.
  • organometallic compound such as methyl magnesium bromide
  • a solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example) at a temperature of between -100 ° C. and the ambient temperature.
  • step d2 The compound (XVIII) thus obtained is deprotected in step d2.
  • n and R4 are as defined for a compound of formula (I) with hydrazine monohydrate in a solvent such as for example methanol and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (XXI) are prepared by reaction of a compound of formula (VI) in which R4 is as defined for a compound of formula (I) with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in the presence of a strong base such as, for example, sodium hydride, in a solvent such as for example ⁇ , ⁇ -dimethylformamide at a temperature of between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent. .
  • a strong base such as, for example, sodium hydride
  • a solvent such as for example ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • iso ether diisopropyl ether
  • Tetrakis tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • the solvent mixtures are quantified in volumetric ratio.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH + ) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • the recording of the mass spectra is carried out in electrospray mode (ESI) positive, in order to observe the ions resulting from the protonation of the analyzed compounds (MH) or the formation of adducts with other cations such as N + , K + , etc ..
  • ESI electrospray mode
  • the insoluble material is taken up with a saturated solution of NH 4 Cl, extracted with 100 ml of chloroform, the aqueous phase is acidified by addition of 20 ml of a 10% solution of HCl, the aqueous phase is re-extracted with 100 ml of chloroform, dried the organic phases joined on MgSO4 and evaporates the solvents under vacuum.
  • the residue is taken up in a mixture of 10 ml of acetic acid, 1.5 ml of H 2 SO 4 and 7 ml of water and then refluxed for 5 hours.
  • the acetic acid is concentrated under vacuum, the reaction mixture is taken up in 100 ml of water, the mixture is basified with aqueous phase by addition of NH 4 OH, extracted with 100 ml of chloroform, the organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and the solvent evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of cyclohexane / AcOEt from (80/20; v / v) to (20/80; v / v). 3.3 g of the expected compound are obtained.
  • a solution of 3.3 g of the compound of the preceding step in 100 ml of THF is cooled to 0 ° C., 13.27 g of zinc and 15.7 ml of acetic acid are added and the mixture is then left stirring and allowed to rise. at RT and let stirring for 4 hours at RT. Filtering the reaction mixture through Celite ® and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is extracted with THF, the organic phase is washed with 100 ml of a 10% NaOH solution and with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • a solution of 5.73 g of the compound of the preceding step in 170 ml of THF is cooled to -50 ° C., 18.5 ml of a 3 M bromide solution are added dropwise under a nitrogen atmosphere. of methylmagnesium in ether and left stirring overnight, allowing the temperature to rise to RT.
  • the reaction mixture is poured into 150 ml of a 4% aqueous solution of HCl, extracted with AcOEt, the organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • a solution of 2 g of the compound of Preparation 1.1 in 8 ml of concentrated HCl is cooled to 0 ° C. and the solution is added dropwise while maintaining the temperature of the reaction mixture below 10 ° C. 25 g of NaNO 2 in 2.7 ml of water, left stirring for 2 hours at 0 ° C. and overnight at RT.
  • the reaction mixture is concentrated under vacuum, 50 ml of a solution of AcONa is added, the precipitate formed is filtered off and washed with 20 ml of water. 1.95 g of the expected compound are obtained.
  • Cinnolin-4 (lH) -one Cinnolin-4 (lH) -one.
  • a suspension of 0.55 g of 60% NaH in oil is cooled to 0-5 ° C. in 20 ml of DMF, a solution of 2.0 g of the compound of Preparation 3.3 is added dropwise. 30 ml of DMF and then a solution of 2.8 g of 5-bromo-1,1,1-trifluoropentane in 10 ml of DMF and heated at 75 ° C for 3 hours.
  • a suspension of 0.77 g of 60% NaH in oil is cooled to 0-5 ° C. in 15 ml of DMF is added dropwise a solution of 3.3 g of the compound of Preparation 3.1 in 50 ml of DMF and then a solution of 5.2 g of 2- (3-bromopropyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione in 20 ml of DMF and heated at 75 ° C. for 6 hours and allowed to come back at RT overnight.
  • reaction mixture is poured into water and extracted with DCM, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over MgSO.sub.4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a gradient of cyclohexane / AcOEt from (90/10; v / v) to (40/60; v / v). 5 g of the expected compound are obtained.
  • This compound is prepared according to the procedure described in Preparation 4.2 from the compound of Preparation 3.4.
  • a suspension of 1.06 g of 60% NaH in oil in 80 ml of DMF is cooled down to 5 ° C., a solution of 4 g of the compound of Preparation 3.3 in 50 ml of DMF is added dropwise. then a solution of 2.64 ml of 1-bromo-3-chloropropane in 50 ml of DMF and left stirring overnight, allowing the temperature to rise to RT.
  • the reaction mixture is poured into water and extracted with DCM, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over MgSO 4, and the solvent is evaporated off under vacuum. 4.9 g of the expected compound are obtained.
  • the compounds according to the invention have shown a very good in vitro affinity (IC 50 ⁇ 500 nM) for the human and rodent EC-2 receptors.
  • the binding affinity assays were performed according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona in J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, with membranes from either rodent tissue or recombinant cell line in which human CB2 receptors were expressed (Munro et al, Nature 1993, 365, 61-65).
  • the affinity of the compounds is expressed as IC 50 (concentration causing a 50% inhibition of the specific binding of the tritiated ligand used in vitro).
  • the compounds according to the invention have shown a modulatory effect on CB2 receptors.
  • the compounds according to the invention exhibit properties of agonistic, inverse agonist and / or antagonistic nature.
  • the compounds according to the invention also have a good in vivo affinity for the CB2 receptors present in the spleen of mice when they are administered orally.
  • the tests were carried out according to the conditions experimental compounds described by Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644-650.
  • the affinity of the compounds is expressed as ED50 (dose causing a 50% inhibition of the specific binding of the tritiated ligand used ex vivo).
  • the compounds of the present invention are in particular active principles compatible with their use as medicaments and / or pharmaceutical compositions.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof, which is pharmaceutically acceptable for the preparation of medicaments intended to prevent or treat any human pathology and / or to veterinary use.
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals (in particular in mammals including, but not limited to, dogs, cats, horses, cattle, sheep) for prevention or treatment. of diseases involving CB2 receptors.
  • autoimmune diseases including but not limited to: psoriasis, lupus erythematosus, connective tissue diseases or connective tissue diseases, Sj authoritiesr's syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, arthritis reactive, undifferentiated spondyloarthritis, Charcot's disease, Behcet's disease, autoimmune haemolytic anemias, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, amyloidosis, transplant rejection, and diseases affecting the plasma cell line;
  • Allergic diseases especially delayed or immediate hypersensitivity, asthma, allergic rhinitis, contact dermatitis and allergic conjunctivitis;
  • Inflammatory diseases in particular articular diseases: arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gout, vasculitis, Crohn's disease, irritable bowel disease, irritable bowel syndrome (in particular English IBD: inflammatory bowel disease and IBS: irritable bowel syndrome), ulcerative colitis and acute pancreatitis.
  • Bone diseases and osteoporosis are diseases and osteoporosis.
  • Pain particularly chronic inflammatory pain, neuropathic pain and acute peripheral pain.
  • Pulmonary diseases respiratory tract diseases, asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Tourette's syndrome Parkinson's disease, Alzheimer's disease, senile dementia, chorea, Huntington's disease, epilepsy, psychoses, depression and spinal cord injury.
  • the compound of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment or prevention of migraine, stress, psychosomatic diseases, seizures, panic attacks, epilepsy, movement disorders, dizziness, vomiting, nausea especially those following chemotherapy.
  • Migraine stress, psychosomatic diseases, panic attacks (panic attacks or acute anxiety attacks), epilepsy, movement disorders, vertigo, vomiting, nausea especially those following chemotherapy.
  • Cardiovascular diseases in particular hypertension, arteriosclerosis, heart attack, cardiac ischemia.
  • - Cancers especially benign tumors of the skin, papillomas and cancerous tumors, prostate tumors, brain tumors (examples: glioblastomas, medullo-epitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, tumors of embryonic origin, astrocytomas, astroblastomas, ependymomas , oligodendrogliomas, plexus tumors, neuroepitheliomas, epiphysis tumors, ependymoblastomas, neuroectodermal, malignant meningiomas, sarcomatoses, malignant melanomas, schwannomas).
  • Gastrointestinal disorders diarrhea disorders, ulcers, bladder and urinary disorders, nephritis, endocrine disorders, hemorrhagic shock, septic shock, Raynaud's disease and fertility disorders.
  • - Fibrosis pulmonary, renal, hepatic, and dermal. More particularly, the compounds of formula (I) according to the present invention will be useful for the preparation of medicaments for the prevention and / or treatment of pain, inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases , neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, cancers, gastrointestinal diseases, obesity, type II diabetes, insulin resistance, inflammation of adipose tissue and fibrositis.
  • the compounds of formula (I) above, or one of their pharmaceutically acceptable salts may be used at daily doses of 0.01 to 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses. from 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.1 to 4000 mg per day, more particularly from 0.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients. .
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal, local or rectal administration
  • the active ingredients can be administered in forms administration units, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. , by inhalation, aerosols, topical, transdermal administration forms, implants, subcutaneous, intramuscular, intravenous administration forms and rectal administration forms.
  • oral administration the compounds according to the invention can be used in creams, ointments, gels, or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds according to the invention may also be used for the preparation of compositions for veterinary use.
  • the compounds according to the invention can be used as pharmacological tools in humans or animals for the detection and labeling of CB2 cannabinoid receptors.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R1représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; R2 représente : un (C1-C10)alkyle non substitué ou substitué; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué; ou bien R1et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-1-yle, la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué; R3 représente : un groupe -(CH2)nR5; R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe AIk, un groupe OAIk; R5 représente un atome d'halogène, un groupe CF3 ou bien un groupe choisi parmi -S-AIk, -SO-AIk, -SO2-Alk, -N(R6)SO2-Alk; R6représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; AIk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué; n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 3-AMINO-CINNOLIN-4(7H)-ONE SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 3-amino-cinnolin- 4( H)-one, ayant une affinité pour les récepteurs des cannabinoïdes de type 2 (CB2), à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
Le delta9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15 : 191-220].
De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [Klein et al, Immunology Today (1998) 19 : 373-381], le contrôle de la douleur [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63 : 569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27 : 289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press : Totowa, New Jersey, USA].
Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité, couplés aux protéines G, présents au niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54 : 161-2002].
Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CB T ) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al, Nature (1990) 346 : 561-564]. Par ailleurs, Munro et al. [Nature (1993) 365 : 61- 65] ont cloné un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire, mais aussi dans le cerveau dans certaines conditions pathologiques.
Certains dérivés indoliques ont été cités dans l'art antérieur comme présentant une affinité pour les récepteurs CB2 : on peut citer les demandes de brevets US 5 532 237, EP 833 818, US 4 581 354, WO 2002/42269, WO2003/097597, WO 2006/069 196, WO 2007/057 571.
Certains dérivés de cinnolin-4(lH)-one ont été décrits dans les demandes de brevets WO93/09098 et WO2009/053799.
Des dérivés cinnolines ont aussi été décrits par E. Stern et al. dans J. Med. Chem, 2007, 50, 5471-5484, en particulier le composé de formule :
Figure imgf000004_0001
On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de 3-amino-cinnolin-4( H)-one qui présentent un forte affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs CB2 des cannabinoïdes. Ces composés présentent un effet modulateur sur l'activité des récepteurs CB2. Par effet modulateur on entend notamment des effets agonistes, antagonistes et/ou agonistes inverses.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle :
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un (Ci -C4)alkyle ;
- R-2 représente :
. un (Ci -Ci o)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi :
a) un atome de fluor ;
b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - ou bien R et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-l-yle, la pipéridin-l-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-l-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
- R3 représente :
. un groupe -(CH2 R5 ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
- R5 représente un atome d'halogène, un groupe CF3 ou bien un groupe choisi parmi
-S-Alk, -SO-Alk, -S02-Alk,
-N(R6)S02-Alk ;
- R(5 représente un atome d'hydrogène ou un (C\ -C4)alkyle ;
- Alk représente un (C\ -C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Lorsque les composés de formule (I) comprennent un atome de soufre, tous les isomères optiques ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention.
Par (C\ -C4)alkyle ou respectivement (C\ -C\ o)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ou respectivement de un à 10 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle.
Par (Ci -C4)alcoxy on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (C3-Cy)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les (C3-C7)cycloalkyles. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle, bicyclo[3.1.1]heptyle.
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : R\ représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
R-2 représente :
. un (C\ -C\ o)alkyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
c) un phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
ou bien Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical pipérazin-l-yle substitué par un groupe Alk ;
R3 représente :
. un groupe -(CH2 R5 ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OAlk ;
R5 représente un atome de fluor, un groupe CF3, un groupe -S-Alk, un groupe - SO-Alk, un groupe -S02-Alk, un groupe -NHSC^Alk ;
- Alk représente un (C\ -C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
R\ représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
R2 représente :
. un 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, un [4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]méthyle, un
(adamantan-l-yl)méthyle, un 2-(trifluorométhyl)benzyle ;
. un adamantan-l-yle, un 3,5-diméthyladamantan-l-yle ; ou bien R et !¾ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical 4-méthylpipérazin-l-yle ;
R3 représente un 4-fluorobutyle, un 5,5,5-trifluoropentyle, un 2-(éthylthio)éthyle, un 2-(éthylsulfmyl)éthyle, un 2-(éthylsulfonyl)éthyle, un 3- [(méthylsulfonyl)amino]propyle ;
P4 représente un atome d'hydrogène ou un méthoxy ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- 3-(Adamantan-l-ylamino)-l-(4-fluoro-butyl)-lH-cinnolin-4-one ;
- 3-(Adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(5 ,5 ,5-trifluoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3-(2-Trifluorométhyl-benzylamino)- 1 -(5,5,5 -trifluoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3 -(3 ,5 -Diméthyl-adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(4-fluoro-butyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3 -(3 ,5 -Diméthyl-adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoro-pentyl)- lH-cinnolin-4- one ;
- 3 -( 1 , 1 ,3 ,3 -Tetraméthyl-butylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3-[(4-Trifluorométhyl-cyclohexylméthyl)-amino]-l-(5,5,5-trifluoro-pentyl)-lH- cinnolin-4-one ;
- 3-[(Adamantan-l-ylméthyl)-amino]-l-(5,5,5-trifluoro-pentyl)-lH-cinnolin-4-one ; - 1 -(2-Ethylsulfanyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- lH-cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-[méthyl-(2-trifluorométhyl-benzyl)-amino]- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- lH-cinnolin-4- one ;
- 1 -(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(2-Ethanesulfinyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- N-{3-[4-Oxo-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)-4H-cinnolin-l-yl]-propyl}- méthanesulfonamide ;
- 3-(4-Méthyl-pipérazin- 1 -yl)- 1 -(5 ,5 ,5-trifluoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur GP un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al, 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que :
On fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule :
HNR1 R2 (m)
dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
La réaction peut s'effectuer en présence d'un catalyseur au palladium tel que par exemple le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'acétate de palladium (II) ou le tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), en présence d'un ligand tel que le 2- dicyclohexyl-2',6'-diméthoxybiphénylphosphine (S-Phos) ou le 2-dicyclohexyl- 2',4',6'-triisopropylbiphénylphosphine (X-Phos) et en présence d'une base telle que, par exemple, le tert-butylate de sodium ou le carbonate de sodium, dans un solvant tel que, par exemple, le toluène, le 1 ,4-dioxane, le méthanol, l'éthanol ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De préférence, Hal représente un atome de brome ou d'iode. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition avec des acides minéraux et/ou organiques.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques.
Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n-R5 dans lequel R5 = -S- Alk par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle n, R\ , R2 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal' représente un atome d'halogène, avec un dérivé d'alcanethiolate de sodium de formule :
NaS-Alk (V)
dans laquelle Alk est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une autre variante des procédés ci-dessus on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n-R5 dans lequel R5 = -SOAlk ou -S02Alk par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente -SAlk avec un agent oxydant. Comme agent oxydant, on peut utiliser par exemple l'eau oxygénée ou l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acide acétique et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Selon le nombre d'équivalents d'oxydant utilisé et selon la température de la réaction, on obtient un sulfoxyde (R5 = -SOAlk) ou une sulfone (R5 = -SC^Alk). On peut également obtenir un mélange des deux composés que l'on sépare en utilisant des procédés connus de l'homme du métier, par exemple, par chromatographie préparative. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule:
Hal-R3 (VII)
dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène.
La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n-R5 dans lequel R5 = -N(R(5)-S02Alk avec R = H, par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un composé de formule :
Hal-S02Alk (XX)
dans laquelle Alk est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène.
La réaction s'effectue en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane et à une température comprise entre 0° C et la température ambiante.
On peut préparer les composés de formule (II) dans laquelle R5 = -N(Rg)S02Alk avec Rg différent de H par réaction des composés de formule (II) dans laquelle R5 = - NHS02Alk avec un agent alkylant, en présence d'une base. Comme agent alkylant on utilise, par exemple, un sulfate de dialkyle de formule S04(Rg)2 ou un halogénure d'alkyle de formule RgHal, formules dans lesquelles = (Ci -C4)alkyle et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium.
Les composés de formule (III) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (IV) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal' représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III).
La réaction s'effectue selon les conditions précédemment décrites pour la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III).
Les composés de formule (V) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (VI) se préparent à partir d'un composé de formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), par réaction avec du brome, en présence d'une base telle que par exemple l'éthylate de potassium, dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome de brome.
On peut également préparer un composé de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'iode par réaction d'un composé de formule (IX) avec de l'iode, en présence d'une base telle que, par exemple, la pyridine et en présence de bis(trifluoroacétate)phényliodure dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (VII) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (VIII) se préparent par réaction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) avec un composé de formule:
Hal-(CH2)n-Hal* (X)
dans laquelle Hal et Hal' représentent un atome d'halogène et n est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le Ν,Ν-diméthylformamide à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IX) se préparent par cyclisation d'un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence de nitrite de sodium, dans un solvant tel que par exemple l'acide chlorhydrique et l'eau et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Les composés de formule (X) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (XI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) se préparent selon le SCHEMA I ci-après.
SCHEMA I
Figure imgf000012_0002
(XII) (XIII) (XIV)
Figure imgf000012_0003
A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XII) avec du chlorure de sulfonyle s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100°C.
A l'étape M, le composé de formule (XIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec du malonate de diéthyle, en présence de magnésium, dans un solvant tel que par exemple un éther (éther diéthylique par exemple) à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Le composé (XIV) ainsi obtenu est réduit à l'étape cl en présence de zinc, d'acide acétique dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Le composé de formule (XII) est commercial, connu ou préparé selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) selon le SCHEMA II.
Figure imgf000013_0001
(XV) (XVI) (XVII)
Figure imgf000013_0002
A l'étape a2 du SCHEMA II, le composé de formule (XV) est mis en réaction avec la N-méthoxyméthanamine, en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que par exemple le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que par exemple la triéthy lamine, la Ν,Ν-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant.
A l'étape b2, on protège l'aminé du composé de formule (XVI) ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Le composé (XVII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape ç2 avec un composé organométallique tel que le bromure de méthylmagnésium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) à une température comprise entre -100°C et la température ambiante.
Le composé (XVIII) ainsi obtenu est déprotégé à l'étape d2.
Les composés (XIX) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec l'hydrazine monohydrate dans un solvant tel que par exemple le méthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XX) sont commerciaux, connus ou préparés selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule (XXI) se préparent par réaction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) avec un composé de formule :
(XXII)
Figure imgf000014_0002
dans laquelle n est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène.
A titre d'alternative au composé (XXII), on peut utiliser un composé de formule Hal-(CH2)n-NHBOC avec le composé de formule (VI).
La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le Ν,Ν-diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XXII) sont commerciaux, connus ou préparés selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes :
AcOEt : acétate d'éthyle,
AcONa : acétate de sodium,
BOC : ter-butyloxycarbonyle,
CLHP : chromatographie liquide haute performance,
DCM : dichlorométhane,
DIPEA : diisopropyléthylamine,
DMF : N,N-diméthylformamide,
DMSO : diméthylsulfoxyde,
éther : éther diéthylique,
éther iso : éther diisopropylique,
F : point de fusion,
HBr : acide bromhydrique,
MeOH : méthanol,
TA : température ambiante,
Tétrakis : tetrakis(triphénylphosphine)palladium,
TFA : acide trifluoroacétique,
THF : tétrahydrofurane.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapport volumétriques.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (Chromatographie Liquide/ détection UV/Spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Les conditions utilisées sont les suivantes :
Conditions A
Colonne : Symmetry Ci g (2,1 x 50 mm) 3,5 μιη ;
Eluant : A : H20 + 0,005 % TFA pH ~ 3 ;
B : acétonitrile / 0,005 % TFA ;
Figure imgf000016_0001
Débit : 0,4 ml/minute ;
Détection UV : λ = 210-220 nm ;
Conditions B
On utilise une colonne XTerra MS C\ g (2,1 x 50 mm) 3,5 μιη ;
Eluant : A : lOmM AcONH4 pH ~ 7 ;
B : acétonitrile ;
Figure imgf000016_0002
Débit : 0,4 ml/minute ;
Détection UV : λ = 220 nm ;
Conditions C
On utilise une colonne Acquity BEH C\ g (2,1 x 50 mm) 1 ,7 μιη ; Eluant : A : H20 + 0,05 % TFA pH ~ 3 ; acétonitrile (97/3) ;
B : acétonitrile / 0,035 % TFA ;
Gradient :
Figure imgf000017_0001
Débit : 1 ml/minute ;
Détection UV : λ = 220 nm ;
L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode electrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que N+, K+, etc .. .
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (XI).
Préparation 1.1
1 -(2- Amino-3 -méthoxyphényl)éthanone .
(XI) : R4 = 3-OMe.
A- Chlorure de 3-méthoxy-2-nitrobenzoyle.
On chauffe à 75°C pendant 3 heures un mélange de 10 g d'acide 3-méthoxy-2- nitrobenzoïque dans 60 ml de chlorure de thionyle. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient 10,9 g du composé attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante.
B- 1 -(3 -Méthoxy-2-nitrophényl)éthanone .
A un mélange de 3,2 g de magnésium dans 10 ml d'éther on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 20 ml de malonate de diéthyle dans 12 ml d'EtOH puis, goutte à goutte, une solution de 10,9 g du composé de l'étape précédente dans 40 ml d'éther et chauffe à reflux pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'éther et filtre l'insoluble. On reprend l'insoluble par une solution saturée de NH4CI, extrait avec 100 ml de chloroforme, acidifie la phase aqueuse par ajout de 20 ml d'une solution d'HCl à 10 %, réextrait la phase aqueuse avec 100 ml de chloroforme, sèche les phases organiques jointes sur MgS04 et évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de 10 ml d'acide acétique, 1,5 ml d'H2S04 et 7 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre l'acide acétique sous vide, reprend le mélange réactionnel par 100 ml d'eau, alcalinise la phase aqueuse par ajout de NH4OH, extrait avec 100 ml de chloroforme, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20; v/v) à (20/80; v/v). On obtient 3,3 g du composé attendu.
C- 1 -(2- Amino-3 -méthoxyphényl)éthanone .
On refroidit à 0°C une solution de 3,3 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de THF, ajoute 13,27 g de zinc et 15,7 ml d'acide acétique puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et laisse 4 heures sous agitation à TA. On filtre le mélange réactionnel sur Célite® et concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu au THF, lave la phase organique par 100 ml d'une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20;v/v) à (60/40;v/v). On obtient 2 g du composé attendu.
On peut également préparer ce composé selon les modes opératoires décrits dans la Préparation 1.1 bis ci-après :
Préparation 1.1 bis
1 -(2- Amino-3 -méthoxyphényl)éthanone .
(XI) : R4 = 3-OMe.
A- 2-Amino-N,3-diméthoxy-N-méthylbenzamide.
A une suspension de 15,10 g d'acide 2-amino-3-méthoxybenzoïque dans 410 ml de DCM on ajoute 54,1 ml de triéthylamine, 9,69 g de N-méthoxyméthanamine et 51,70 g de PyBOP et laisse 17 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution tampon pH = 2, par une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (70/30 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 17,89 g du composé attendu sous forme d'huile.
B- [2-Méthoxy-6-[méthoxy(méthyl)carbamoyl]phényl]carbamate de tert-butyle.
A un mélange de 2,3 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de 1,4- dioxane on ajoute 4,78 g de di-tert-butyldicarbonate et chauffe à reflux pendant 27 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange AcOEt/eau, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (70/30 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 3,43 g du composé attendu.
C- (2-Acétyl-6-méthoxyphényl)carbamate de tert-butyle.
On refroidit à -50°C une solution de 5,73 g du composé de l'étape précédente dans 170 ml de THF, ajoute goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 18,5 ml d'une solution 3 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse d'HCl à 4%, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au cyclohexane puis par le mélange cyclohexane/ AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,22 g du composé attendu.
D- 1 -(2-Amino-3-méthoxyphényl)éthanone.
A une solution de 2,14 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml d'acide trifluoroacétique et laisse 22 heures sous agitation à TA. On dilue le mélange réactionnel par ajout de 30 ml de DCM, verse sur 50 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 10%, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,16 g du composé attendu.
2. Préparations des composés de formule (IX).
Préparation 2.1
8-Méthoxycinnolin-4(iH)-one.
(IX) : R4 = 8-OMe.
On refroidit à 0°C une solution de 2 g du composé de la préparation 1.1 dans 8 ml d'HCl concentré, ajoute, goutte à goutte, en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 10°C, une solution de 1,25 g de NaNÛ2 dans 2,7 ml d'eau, laisse 2 heures sous agitation à 0°C et une nuit à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, ajoute 50 ml d'une solution d'AcONa, essore le précipité formé et le lave avec 20ml d'eau. On obtient 1,95 g du composé attendu.
Préparation 2.2
Cinnolin-4(lH)-one.
(IX) : R4 = Η.
On refroidit à 0°C une solution de 20 g de l-(2-aminophényl)éthanone dans 80 ml d'HCl concentré, ajoute goutte à goutte en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 5°C, une solution de 15,3 g de NaNÛ2 dans 40 ml d'eau, laisse 2 heures sous agitation à 0°C et une nuit à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, ajoute 50 ml d'une solution d'AcOK, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 10,5 g du composé attendu.
3. Préparations des composés de formule (VI).
Préparation 3.1
3-Bromo-8-méthoxycinnolin-4(iH)-one.
(VI) : R4 = 8-OMe ; Hal = Br.
A un mélange de 1 ,95 g du composé de la préparation 2.1 dans 20 ml d'AcOH, on ajoute 1 ,40 g de EtOK et chauffe à reflux. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 0,68 ml de brome dans 2 ml d'AcOH et chauffe à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. On concentre l'AcOH sous vide, reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 2,8 g du composé attendu.
Préparation 3.2
3-Iodo-8-méthoxycinnolin-4(iH)-one.
(VI) : R4 = 8-OMe ; Hal = I.
A une solution de 2,39 g du composé de la préparation 2.1 dans 55 ml de DCM, on ajoute successivement 2,27 g d'iode, 1 ,45 ml de pyridine puis, par petites fractions, 3,85 g de bis(trifluoroacétate)phényliodure et laisse 16 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 2,56 g du composé attendu.
Préparation 3.3
3-Bromocinnolin-4(iH)-one.
(VI) : R4 = Η ; Hal = Br.
Composé préparé selon le mode opératoire décrit dans la préparation 3.1 à partir du composé de la Préparation 2.2.
Préparation 3.4
3-Iodocinnolin-4(iH)-one.
(VI) : R4 = Η ; Hal = I.
Composé préparé selon le mode opératoire décrit dans la préparation 3.2 à partir du composé de la Préparation 2.2.
4. Préparations des composés de formule (II).
Préparation 4.1
3 -Bromo- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoropentyl)cinnolin-4( 1 H)-one.
(II) : R3 = -(CH2)4-CF3 ; R4 = H ; Hal = Br.
On refroidit à 0-5°C une suspension de 0,55 g de NaH à 60% dans l'huile, dans 20 ml de DMF, ajoute goutte à goutte, une solution de 2,0 g du composé de la préparation 3.3 dans 30 ml de DMF puis une solution de 2,8 g de 5-bromo- 1 , 1 ,1 - trifluoropentane dans 10 ml de DMF et chauffe à 75°C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSOz}, et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20;v/v) à (50/50;v/v). On obtient 0,65 g du composé attendu.
Préparation 4.2
N- [3 -(3 -bromo-8-méthoxy-4-oxocinnolin- 1 (4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide .
(II) : R3 = -(CH2)3-NHS02Me ; R4 = 8-OMe ; Hal = Br.
A- 2-[3-(3-Bromo-8-méthoxy-4-oxocinnolin-l(4H)-yl)propyl]-lH-isoindole- l,3(2H)-dione (XXI).
On refroidit à 0-5° C une suspension de 0,77 g de NaH à 60% dans l'huile, dans 15 ml de DMF, ajoute goutte à goutte, une solution de 3,3 g du composé de la préparation 3.1 dans 50 ml de DMF puis une solution de 5,2 g de 2-(3-bromopropyl)- lH-isoindole-l,3(2H)-dione dans 20 ml de DMF et chauffe à 75 °C pendant 6 heures et laisse revenir à TA pendant une nuit.
On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (90/10 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 5 g du composé attendu.
B- l-(3-Aminopropyl)-3-bromo-8-méthoxycinnolin-4(lH)-one (XIX).
A une solution de 3 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de MeOH on ajoute 0,66 ml d'hydrazine monohydrate et chauffe à reflux pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10%, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de
NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,87 g du composé attendu.
C- N-[3-(3-bromo-8-méthoxy-4-oxocinnolin-l(4H)-yl)propyl]
méthanesulfonamide .
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 1,87 g du composé de l'étape précédente, 1,84 ml de triéthylamine et 0,51 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 75 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution d'HCl à 10 %>, par une solution de NaOH à 10 %>, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 2 g du composé attendu.
Préparation 4.3
N-[3-(3-iodo-4-oxocinnolin-l(4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R3 = -(CH2)3-NHS02Me ; R4 = H ; Hal = I.
A) 2-[3-(3-Iodo-4-oxocinnolin- 1 (4H)-yl)propyl]- lH-isoindole- 1 ,3(2H)-dione.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.2 à partir du composé de la Préparation 3.4.
B) Trifluoroacétate de l-(3-aminopropyl)-3-iodocinnolin-4(lH)-one.
A une suspension de 2g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de MeOH, on ajoute 0,42 ml d'hydrazine monohydrate et chauffe à 85°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther, ajoute de l'acide trifluoroacétique, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,84 g du composé attendu.
C) N-[3-(3-iodo-4-oxocinnolin-l(4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide.
A une suspension de 0,84 g du composé de l'étape précédente dans du DCM on ajoute successivement 1 ,1 ml de triéthylamine puis 0,16 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 21 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution d'HCl à 2%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,69 g du composé attendu.
5. Préparations des composés de formule (VIII).
3-Bromo- 1 -(3-chloropropyl)cinnolin-4(iH)-one.
(VIII) : n = 3 ; R4 = Η ; Hal = Br ; Hal* = Cl.
On refroidit à 5°C une suspension de 1 ,06 g de NaH à 60% dans l'huile dans 80 ml de DMF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 4 g du composé de la préparation 3.3 dans 50 ml de DMF puis une solution de 2,64 ml de l-bromo-3-chloropropane dans 50 ml de DMF et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSOz}, et évapore le solvant sous vide. On obtient 4,9 g du composé attendu.
EXEMPLE 1 : Composé N° 3
3 - [[2-(Trifluorométhyl)benzyl] amino]- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoropentyl)cinnolin-4(iH)- one.
A une solution de 0,3 g du composé de la Préparation 4.1 dans 5 ml de toluène on ajoute, successivement, sous atmosphère d'azote, 0, 14 ml de l-[2- (trifluorométhyl)phényl]méthanamine, 0,09 g de Pd2(dba)3, 0,05 g de ligand S-Phos puis 0,25 g de tert-butylate de sodium et chauffe à reflux pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel sur Célite®, lave au DCM puis concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0;v/v) à (90/10;v/v). On obtient 0,23 g du composé attendu, F = 82-84 °C.
EXEMPLE 2 : Composé N° 14
l-(2-Ethanesulfînyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)-lH- cinnolin-4-one.
On refroidit à 5°C un mélange de 0,38 g du composé N° 9 dans 9 ml d'acide acétique, ajoute sous atmosphère d'azote 0,11 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30% dans l'eau et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,22 g du composé attendu.
EXEMPLE 3 : Composé N° 13
l-(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)-lH- cinnolin-4-one.
On refroidit à 5°C un mélange de 0,4 g du composé N° 9dans 10 ml de DCM, ajoute sous atmosphère d'azote 0,57 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 55% dans 20 ml de DCM et laisse 5 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution aqueuse de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ; v/v). On obtient 0,18 g du composé attendu.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, obtenus en suivant les modes opératoires décrits dans les Exemples ci-dessus. Dans ce tableau, Me représente un radical méthyle.
TABLEAU I
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
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Les composés selon l'invention ont montré une très bonne affinité in vitro (CI50 < 500 nM) pour les récepteurs CE$2 humain et de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, avec des membranes issues soit de tissus de rongeur, soit de lignée cellulaires recombinantes dans lesquelles les récepteurs CB2 humains ont été exprimés (Munro et al, Nature 1993, 365, 61-65). L'affinité des composés est exprimée sous forme de CI50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du ligand tritié utilisé in vitro).
Les composés selon l'invention ont montré un effet modulateur sur les récepteurs CB2. Notamment, les composés selon l'invention présentent des propriétés de nature agoniste, agoniste inverse et/ou antagoniste.
La nature agoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M Bouaboula et al, J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La nature antagoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles de réversion de l'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) induite par un agoniste des récepteurs CB2 comme décrit dans M. Rinaldi- Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650.
La nature agoniste inverse des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'activation de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M Portier et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589.
Les composés selon l'invention possèdent également une bonne affinité in vivo pour les récepteurs CB2 présents au niveau de la rate de souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644-650. L'affinité des composés est exprimée sous forme de DE50 (dose causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du ligand tritié utilisé ex vivo).
Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs compatibles avec leur utilisation en tant que médicaments et/ou compositions pharmaceutiques .
Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie humaine et/ou à usage vétérinaire. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) pour la prévention ou le traitement de maladies impliquant les récepteurs CB2.
On peut par exemple citer les maladies ou affections ci-après :
- Les désordres du système immunitaire : notamment les maladies auto-immunes incluant de façon non exhaustive : le psoriasis, le lupus érythémateux, les maladies du tissu conjonctif ou connectivités, le syndrome de Sjôgrer's, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Charcot, la maladie de Behcet's, les anémies auto- immunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, et les maladies affectant la lignée plasmocytaire ;
- Les maladies allergiques : notamment l'hypersensibilité retardée ou immédiate, l'asthme, la rhinite allergique, la dermatite de contact et conjonctivite allergique ;
- Les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne incluant notamment le SIDA et les méningites ;
- L'amylose et les maladies affectant les lignées du système lympho- hématopoïétique ;
- Les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, la cirrhose, virale et toxique ainsi que les stéatohépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ;
- Les maladies inflammatoires : notamment les maladies articulaires: l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la spondylite, la goutte, la vascularite, la maladie de Crohn, la maladie du colon irritable, le syndrome de colon irritable (en anglais IBD : inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome), la colite ulcérative et la pancréatite aiguë.
- Les maladies osseuses et l'ostéoporose. - La douleur : notamment les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques et les douleurs aiguës périphériques.
- Les affections oculaires : notamment l'hypertension oculaire et le glaucome.
- Les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème.
- Les maladies du système nerveux central et les maladies neuro dégénératives : notamment le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la démence sénile, la chorée, la chorée de Huntington, l'épilepsie, les psychoses, la dépression et les lésions de la moelle épinière.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques, de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie.
- La migraine, le stress, les maladies d'origine psychosomatique, les crises de panique (attaque de panique ou crise d'angoisse aiguë), d'épilepsie, des troubles du mouvement, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie.
- Les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque.
- L'ischémie rénale.
- Les cancers : notamment les tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (exemples : glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-épithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes).
- Les troubles gastro-intestinaux, les troubles diarrhéiques, les ulcères, les troubles vésicaux et urinaires, les néphrites, les troubles d'origine endocrinienne, le choc hémorragique, le choc septique, la maladie de Raynaud et les troubles de la fertilité.
- L'obésité; le diabète de type II, le syndrome métabolique, la résistance à l'insuline et l'inflammation du tissu adipeux.
- Les fïbroses : pulmonaire, rénale, hépatique, et dermique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention seront utiles pour la préparation de médicaments permettant la prévention et/ou le traitement de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neuro dégénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation du tissu adipeux et des fïbroses.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des maladies ci-dessus mentionnées, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter ces maladies fait partie intégrante de l'invention.
Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les aérosols, les formes d'administration topique, transdermique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'administration topique on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, des pommades, des gels, ou des lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention
Mannitol
Croscarmellose sodique
Amidon de maïs
Hydroxypropyl-méthylcellulose
Stéarate de magnésium
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire.
De plus, les composés selon l'invention, tel quel ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs aux cannabinoïdes CB2.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un (C\ -C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un (Ci -Ci o)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi :
a) un atome de fluor ;
b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
- ou bien Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-l-yle, la pipéridin-l-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-l-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ;
- R3 représente :
. un groupe -(CH2 R5 ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R5 représente un atome d'halogène, un groupe CF3 ou bien un groupe choisi parmi -S-Alk, -SO-Alk, -S02-Alk,
-N(R6)S02-Alk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Ci -C4)alkyle ;
- Alk représente un (Ci -C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle:
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R2 représente :
. un (C\ -C\ o)alkyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
c) un phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ;
- ou bien Rj et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical pipérazin-l-yle substitué par un groupe Alk ;
- R3 représente :
. un groupe -(CH2 R5 ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OAlk ;
- R5 représente un atome de fluor, un groupe CF3, un groupe -S-Alk, un groupe - SO-Alk, un groupe -S02-Alk, un groupe
-NHS02Alk ;
- Alk représente un (Ci -C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ;
- n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- R\ représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ;
- R2 représente :
. un 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, un [4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]méthyle, un (adamantan-l-yl)méthyle, un 2-(trifluorométhyl)benzyle ;
. un adamantan-l-yle, un 3,5-diméthyladamantan-l-yle ; - ou bien K\ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical 4-méthylpipérazin-l-yle ;
- R3 représente un 4-fluorobutyle, un 5,5,5-trifluoropentyle, un 2- (éthylthio)éthyle, un 2-(éthylsulfmyl)éthyle, un 2-(éthylsulfonyl)éthyle, un 3- [(méthylsulfonyl)amino]propyle;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un méthoxy ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Composé selon la revendication 1 de formule (I) choisi parmi :
- 3-(Adamantan-l-ylamino)-l-(4-fiuoro-butyl)-lH-cinnolin-4-one ;
- 3 -(Adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifiuoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3 -(2-Trifluorométhyl-benzylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifiuoro-pentyl)- lH-cinnolin-4- one ;
- 3 -(3 ,5 -Diméthyl-adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(4-fluoro-butyl)- lH-cinnolin-4-one ;
- 3 -(3 ,5 -Diméthyl-adamantan- 1 -ylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifiuoro-pentyl)- lH-cinnolin- 4-one ;
- 3 -( 1 , 1 ,3 ,3 -Tetraméthyl-butylamino)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifiuoro-pentyl)- lH-cinnolin-4- one ;
- 3-[(4-Trifluorométhyl-cyclohexylméthyl)-amino]-l-(5,5,5-trifluoro-pentyl)-lH- cinnolin-4-one ;
- 3-[(Adamantan-l-ylméthyl)-amino]-l-(5,5,5-trifluoro-pentyl)-lH-cinnolin-4- one ;
- 1 -(2-Ethylsulfanyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- lH-cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-[méthyl-(2-trifluorométhyl-benzyl)-amino]- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- lH-cinnolin- 4-one ;
- 1 -(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- 1 -(2-Ethanesulfinyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H- cinnolin-4-one ;
- N-{3-[4-Oxo-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)-4H-cinnolin-l-yl]-propyl}- méthanesulfonamide ;
- 3 -(4-Méthy 1-pipérazin- 1 -yl)- 1 -(5 ,5 ,5 -trifiuoro-pentyl)- lH-cinnolin-4-one ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que :
On fait réagir en présence d'une base, un composé de formule :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule :
HNR1 R2 (m)
dans laquelle R\ et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.
Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neurogénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation du tissu adipeux et des fïbroses.
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