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WO2006030124A1 - Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique. Download PDF

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Publication number
WO2006030124A1
WO2006030124A1 PCT/FR2005/002255 FR2005002255W WO2006030124A1 WO 2006030124 A1 WO2006030124 A1 WO 2006030124A1 FR 2005002255 W FR2005002255 W FR 2005002255W WO 2006030124 A1 WO2006030124 A1 WO 2006030124A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carboxamide
tetrahydro
indazole
adamantyl
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2005/002255
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Christian Congy
Murielle Rinaldi-Carmora
Claude Vernhet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of WO2006030124A1 publication Critical patent/WO2006030124A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel condensed pyrazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • the compounds of the present invention have affinity for CB2 and / or CB1 receptors of cannabinoids and are agonists of said receptors.
  • ⁇ 9 -THC is the major active ingredient extracted from Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15: 191-220].
  • cannabinoids due to an interaction with specific high affinity G protein-coupled receptors present at the central and peripheral level [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54: 161-202].
  • CB1 cannabinoids
  • CB2 cannabinoid receptor
  • n, m, x, y, R, R 1, R 1, Rm, R 5 R V and R-VI have different values.
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 2 represents: Q. a (C 1 -C 10) alkyl unsubstituted or substituted one or more times with a halogen atom; . a group -B-R4;
  • R3 represents:
  • a naphthyl unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical;
  • Q quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl;
  • B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • R4 represents: . phenyl which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a tritluoromethyl radical;
  • a non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl or a (C 1 -C 4) alkoxy;
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist as hydrates or "He solvatsj namely in the form of associations or combinations âv ⁇ cTune ⁇ " or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 2) alkylene or (C 3 -C 5) linear alkylene is understood to mean a divalent radical of one to two carbon atoms or, respectively, of three to five carbon atoms chosen from the methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene radicals, pentamethylene.
  • (C 1 -C 3) alkyl or respectively (C 1 -C 4) alkyl is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or, respectively, from one to four carbon atoms, from one to ten carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical, and butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, fur-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl.
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocycle radicals include mono- or polycyclic condensed, bridged or spiranic radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 1-heptyl, bicyclo [3.3.1] nonyl.
  • A represents a (C 3 -C 5) linear alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • - A represents a -CH2-CH2-O-CH2- radical
  • - A represents: a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . " ⁇ radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 2 represents a (C 1 -C 8) alkyl or a group -B-R 4;
  • R 3 represents a phenyl substituted with one or more substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a trifluoromethoxy radical;
  • B represents a direct bond or a (C 1 -C 2 ) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl;
  • a phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 3) alkyl, a (C 1 -C 3) alkoxy, a trifluoromethyl radical; . a non-aromatic carbocyclic radical, C3-C12 5 unsubstituted or substituted one or more times by a (C ⁇ -C3) alkyl or (C ⁇ -C3) alkoxy. in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which: A represents a radical - (CH 2 ) 3 -, -C (CH 3) 2 -CH 2 - CH 2 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) s-,
  • W represents a direct bond or a -CH 2 - radical
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a radical 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexyl ethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2 ⁇ n-io-yl, exo and endo-bicyc
  • R3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, a -dichlorophényle, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4- methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 2,3- ⁇ ⁇ rrnéliylphényle, 3,4-diméthylphé ⁇ yle, 4-mémoxyph ⁇ ny ⁇ e7 a 2-naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • compounds of the latter group mention may be made of compounds of formula
  • - A represents a radical - (CH2) 3-, -C (CH3) 2 -CH2-CH2-, - (CH ⁇ -, - (CH ⁇ s-, -CH 2 CH 2 -O-CH2 -; - CH [CH (CH 3) 2] -CH 2 CH 2 -CH (CH 3) -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • - Rj represents a hydrogen atom;
  • R 2 represents a 1-adamantyl, 2-adamantyl, (1S) -1-cyclohexylethyl, (1S) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] hept-2ent / o-yl, em / o- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, 1,1-dimethylpropyl, tert-butyl, 4-ethylcyclohexyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 2 methyl-1- (trifluoromethyl) propyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, (1 R) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.
  • R 3 represents a 4-chlorophenyl, a 3,4-dichlorophenyl, a 2,4-dichlorophenyl, a 4-methylphenyl, a 4-bromophenyl, a 3-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 3,5-dichlorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-methylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-tert-butyrphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2- naphthyl; 7-chloroquinolyl-4-yl; in the basic state and in the state of hydrate or solvate.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that: an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • the reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry, such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate.
  • a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexyl carbodiimide or benzotriazol hexafluorophosphate.
  • yloxytris (dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (liy-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate, in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature of between -1O 0 C and the temperature reflux of the solvent.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethyl amine or 4-dimethylaminopyridine
  • the acid chloride As functional derivative of the acid (II) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the ⁇ -nitrophenyl ester.
  • N-methylmorpholine or pyridine N-methylmorpholine or pyridine.
  • One variant consists in pre-preparing the mixed anhydride of the acid of formula (II) by reacting ethyl chloroformate with the acid of formula (II), in the presence of a base such as triethylamine, and in doing so reacted with an amine R2 HNRi in 1 ⁇ 1 solvent such as dichloromethane, under an inert atmosphere at room temperature in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) are prepared by conventional hydrolysis of an ester of formula:
  • A, W and R3 are as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl.
  • reaction is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a solvent such as water, methanol, 1,4 -dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as water, methanol, 1,4 -dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C 1 -C 3 ) alkyl, with a hydrazine derivative of formula:
  • reaction of the compound of formula (V) with the compound of formula (VI) is carried out by refluxing in acetic acid.
  • A is as defined for a compound of formula (I) and Alk is (C1-C3) alkyl, with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in the presence of a strong base such as sodium hydride or sodium amide, in a solvent such as toluene and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a strong base such as sodium hydride or sodium amide
  • the compounds of formula (V) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • A is as defined for a compound of formula (I) with hexamethyldisilazane lithium salt, in a solvent such as diethyl ether and at a temperature between -70 ° C and -30 ° C. Then the metal salt is reacted in situ alkali obtained intermediately with a di- (C 1 -C 3) alkyl oxalate at a temperature between -30 ° C. and room temperature to obtain the ketoester salt of formula (V).
  • the compounds of formula (VII) are prepared by reacting the compounds of formula (V) with hydrazine H 2 N -NH 2 by refluxing in acetic acid.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to the compounds of formula (II) and the compounds of formula (IV). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; . a radical -CH2-CH2-O-CH2-;
  • - W represents a direct bond or a -CH2- radical
  • phenyl substituted by one or more substituents independently selected from a halogen atom, a (Ci-C4) alkyl, (Cj -C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radical;
  • quinolyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, trifluoromethyl; gold
  • the subject of the invention is also compounds of formula: in which :
  • Alk represents a (C 1 -C 3) alkyl
  • a linear (C 3 -C 5) alkylene radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 3) alkyl; 10 . a radical -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -;
  • - W represents a direct bond or a radical -CH 2 -;
  • TFA trifluoroacetic acid
  • BOP benzotriazol-1-yloxytiis (dimethylamino) phospholipidium lexafluoro phosphate
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DARMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter "water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • the device marketed by Agilent, consists of an HP1100 chromatograph equipped with an Agilent diode array detector and MSD Quad quadrupole mass spectrometer.
  • a Symmetry Cl 8 column of 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m, is used at 30 ° C., flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • chemical ESI Electro Spray Ionization
  • the eluent is composed as follows:
  • Solvent B acetonitrile.
  • a suspension of 21.11 g of hexanethyldisilazane lithium salt in 150 ml of ether is cooled to -65 ° C., 13.25 ml of cyclopentanone are added over 30 minutes and the mixture is left stirring, allowing the temperature to rise to -20.degree. 30 ° C. 21.39 vol of diethyl oxalate are then added and the mixture is stirred for 18 hours at RT. The precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 17.44 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 31.65 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 250 ml of ether is cooled to -65 ° C., a solution of 20 g of 2,2-dimethylcyclopentanone in 150 ml of ether and stirred while allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 25 ml of diethyl oxalate in 80 ml of ether is then added and the mixture is stirred. overnight stirring allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off, washed with ether and dried. 33.55 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 29.5 ml of cyclohexanone in 200 ml of ether is added dropwise and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 57.45 g of the expected compound are obtained in the form of a yellow powder.
  • a suspension of 50 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 300 ml of ether is cooled down to -65 ° C., a solution of 33.5 ml of cycloheptanone in 200 ml of ether is added dropwise, and the mixture is then let while stirring, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 40.6 ml of diethyl oxalate in 100 ml of ether is then added and the mixture is left stirring for 18 hours, allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 50.76 g of the expected compound are obtained.
  • a suspension of 28.8 g of lithium salt of hexamethyldisilazane in 170 ml of ether is cooled to -60 ° C. and a solution of 15 ml of tetrahydro-4H-pyran-4-one is added dropwise. in 110 ml of ether and then stirred, allowing the temperature to rise to -30 ° C.
  • a solution of 22.7 ml is then added of diethyl oxalate in 60 ml of ether and left stirring for 16 hours while allowing the temperature to rise to RT.
  • the precipitate formed is filtered off. 31.5 g of the expected compound are obtained.
  • the compounds according to the invention have shown good in vitro affinity for cannabinoid receptors CB 1 and / or CB 2 whether they are human receptors or rodent receptors.
  • the binding affinity assays were performed according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), with cell line derived membranes in which CB 1 and CB 2 receptors are expressed.
  • CB 1 and CB 2 expressed as IC 50
  • (Inhibitory concentration 50) is less than 500 nM for at least one of the receptors.
  • the compounds according to the invention behave in vitro as agonists of the human CBJ and / or CB2 cannabinoid receptors, they reduce the cAMP production in forskolin-stimulated cells by inhibiting the adenylate. cyclase.
  • the tests were carried out according to the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 and M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula (I), or one of their solvates and / or pharmaceutically acceptable hydrates, for the preparation of medicaments intended to treat and prevent diseases. involving cannabinoid receptors CBj and / or
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular CB2 receptor agonists and / or CB 1 cannabinoids.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • These drugs find their use in therapeutics especially as psychotropic medication, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, psychoses in general, schizophrenia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, spinal cord injuries, vertigo, panic attack attacks. , epilepsy, movement disorders, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as a medicament for the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease.
  • the compounds of formula (I) may be useful as a neuroprotector, in the treatment of ischemia, head trauma and in the treatment of neurodegenerative diseases, including chorea, Huntington's disease, syndrome Tourette, Parkinson's disease, multiple sclerosis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of pain and inflammation: neuropathic pain, diabetic neuropathy, peripheral acute pain, chronic inflammatory pain, cancer pain, pain associated with multiple sclerosis. Ocular conditions such as ocular hypertension, glaucoma or uveal inflammation.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia) associated or not with chemotherapeutic treatments.
  • appetite disorders such as loss of appetite (cachexia) associated or not with chemotherapeutic treatments.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be used as a medicament for the treatment of diseases of the gastrointestinal system (Crohn's disease, irritable or inflammable bowel disease (in English IBS and IBD), ulcer, ulcerative colitis, GERD and its consequences (chronic laryngitis), regurgitation, intestinal spasm, uterine spasms, loosening vomiting (especially those following chemotherapy), bladder and urinary disorders, glomerulonephritis, cystitis, renal ischemia.
  • diseases of the gastrointestinal system Crohn's disease, irritable or inflammable bowel disease (in English IBS and IBD), ulcer, ulcerative colitis, GERD and its consequences (chronic laryngitis
  • Formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cardiovascular diseases (in particular hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction and cardiac ischemia), hemorrhagic shock, shock septic, chronic cirrhosis of the liver, hepatitis, acute or chronic pancreatitis, lung diseases such as respiratory diseases, asthma, cough, chronic bronchitis, chronic obstruction of COPD: chronic obstructive pulmonary disease, emphysema or sleep-related breathing disorders, Raynaud's disease, glaucoma, fertility disorders, bone diseases such as osteoporosis, Paget's disease.
  • cardiovascular diseases in particular hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction and cardiac ischemia
  • hemorrhagic shock shock septic
  • chronic cirrhosis of the liver hepatitis
  • acute or chronic pancreatitis acute or chronic pancreatitis
  • lung diseases such as respiratory diseases, asthma, cough, chronic bron
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases such as psoriasis, lupus erythematosus, eczema, connective tissue or connective tissue diseases, Sjogrer syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis, undifferentiated spondyloarthritis,
  • autoimmune diseases such as psoriasis, lupus erythematosus, eczema, connective tissue or connective tissue diseases, Sjogrer syndrome, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, reactive arthritis, undifferentiated spondyloarthritis,
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament for the treatment of inflammatory diseases, especially joint diseases (rheumatoid arthritis, arthritis, rosteoarthritis, spondylitis, tendon synovitis). , gout), vasculitis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of allergic diseases such as delayed or immediate hypersensitivity, seasonal allergic rhinitis, contact dermatitis or dermatitis. allergic conjunctivitis.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as a medicament in the treatment of cancers: benign tumors of the skin, papillomas and cancerous tumors (melanoma), prostate tumors, tumors brain (glioblastomas, medullo-epitheliomas, medulloblastomas, neuroblastomas, embryonic origin tumors, astrocytomas, astroblastomas, ependymomas, oligodendrogliom.es, plexus tumor, neuroepitheliomas, epiphysis tumor, ependymoblastomas, neuroectodermosis, malignant meningiomas, sarcomatoses , malignant melanomas, schwannomas) and for the treatment of Guillain-Barré syndrome.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of appetite disorders such as loss of appetite (cachexia), for the treatment of neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents, for the treatment of disorders of the immune system, in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
  • appetite disorders such as loss of appetite (cachexia)
  • neurodegenerative diseases such as neurodegenerative diseases, demyelinating diseases and as neuroprotective and antitumor agents
  • disorders of the immune system in particular autoimmune diseases, for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis, for the treatment of pain (acute and / or or chronic) as well as for the treatment of inflammatory diseases.
  • autoimmune diseases for the treatment of diseases of the respiratory tract and bone, in particular osteoporosis
  • pain acute and / or or chronic
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the plaids " ⁇ âfépâ ⁇ ⁇ s ⁇ 3ù ⁇ it pàtie ⁇ H " .
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - A représente : . un radical (C<sub

Description

DERIVES DE PYRAZOLE CONDENSE5 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyrazole condensé, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon la présente invention présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CB^ des cannabinoïdes et sont des agonistes desdits récepteurs.
Le Δ9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15:191-220].
De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire "[Klëin êt àl, Immunolôgy Today
Figure imgf000002_0001
[Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63:569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27:289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press : Totowa, New Jersey, USA] .
Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité couplés aux protéines G, présents aux niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54:161-202].
Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CBi) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346:561-564]. Par ailleurs Munro et al. [Nature (1993) 365:61-65] ont clone un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire.
Certains dérivés indoliques ont été décrits dans le brevet EP 0 833 818 et la demande internationale WO 97/00860 comme agonistes des récepteurs CB2.
Certains dérivés du pyrazole ont été décrits dans les demandes internationales WO 97/21682 et WO 01/32629 comme antagonistes des récepteurs CB2.
La demande européenne EP 0 307 801-A décrit des composés de formule :
(a)
Figure imgf000002_0002
dans laquelle n, m, x, y, R, Rj , RJI , Rm, RrV5 RV et R-VI ont différentes valeurs. Ces composés sont des ingrédients actifs de composition insecticide.
On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de pyrazole condensé qui présentent une affinité pour les récepteurs CB2 et/ou CBj des cannabinoïdes et qui sont des agonistes desdits récepteurs.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans-laquelle : A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs 5 fois par un (C \ -C3)alkyle ;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- R2 représente : Q . un (Ci-Cio)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ; . un groupe -B-R4 ;
- R3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment $ parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; Q . un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
- B représente une liaison directe ou un radical (Ci~C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C 1 -C3)alkyle ; 5 - R4 représente : . un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci~C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical tritluorométhyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C \ -C4)alkyle ou un (C \ -C4)alcoxy ;
. un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou " He solvatsj à savoir sous forme d'associations ou de~cômBinâîsons âvëcTune" ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode.
Par (Ci~C2)alkylène ou respectivement (C3~C5)alkylène linéaire, on entend un radical bivalent de un à deux atomes de carbone ou respectivement de trois à cinq atomes de carbone choisi parmi le radical méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène. Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle,
Figure imgf000004_0001
on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone,de un à dix atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, fert-pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle. Par (Ci-C4)alcoxy, on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Les radicaux carbocy cliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo [2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle, bicyclo [3. l.ljheptyle, bicyclo[3.3.1]nonyle. Selon la présente invention, on distingue les composés de formule (I) pour lesquels : - A représente un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;
- W, Rj, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I).
Selon la présente invention, on distingue aussi les composés de formule (I) pour lesquels :
- A représente un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W, Rj, R2 et R3 étant tel que défini pour un composé de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente : . un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ; ". ûή radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ; - R2 représente un (C \ -Cg)alkyle ou un groupe -B-R4 ;
- R3 représente un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C3)alkyle, un (Ci-C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
- B représente une liaison directe ou un radical (Ci-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;
" R4 représente :
. un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C3)alkyle, un (C \- C3)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C125 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C \ -C3)alkyle ou un (C \ -C3)alcoxy. à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)s-,
-CH2-CH2-O-CH2-; -CH[CH(CH3)2] -CH2CH2-CH(CH3)-;
- et/ou W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- et/ou Ri représente un atome d'hydrogène ;
- et/ou R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyl éthyle, (lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2βn<io-yle, exo et endo-bicyc\o
[3.2.1]oct-3-yle,l,l-diméthyl-2-ρhényléthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4- éthylcyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2- méthyl-l-(trifluorométhyl)propyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, (lR)-6,6- diméthylbicyclo[3.1.1]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3.1]non-9-yle, l-(l-adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3-méthylcyclohexyle,
2,3 -diméthylcyclohexyle, 3 -noradamantyle, 1 -fer^butyl-2,2-diméthylpropyle, cyclopentyle ;
- et/ou R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-fert-butylphényle, un 2,3- ~ Ηrrnéliylphényle, un 3,4-diméthylphéήyle, un 4-mémoxyphënyïe7 un 2-naphtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule
(I) pour lesquels :
- A représente un radical -(CH2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH^-, -(CH^s-, -CH2-CH2-O-CH2-;-CH[CH(CH3)2]-CH2CH2-CH(CH3)-;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; - Rj représente un atome d'hydrogène ;
- R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyléthyle, (lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2ent/o-yle, em/o-bicyclo [3.2.1]oct-3- yle,l,l-diméthyl-2-phényléthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-méthyl-l- (trifluorométhyl)propyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle, (lR)-6,6- diméthylbicyclo[3.1. l]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3. l]non-9-yle, 1 -(I -adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3 -méthylcyclohexyle, 2,3 -diméthylcyclohexyle, 3 -noradamantyle, 1 ~fert-butyl-2,2~diméthylpropyle, cyclopentyle ;
- R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-fert-butyrphényle, un 2,3- diméthylphényle, un 3,4-diméthylphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2-naphtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole- 3-carboxamide ;
- N-[(lS)-l-cyclohexyléthyl]-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-dimétliyl-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(4-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ;
- l-(334-dicmorophényl)-N-[(lS)-l33-trimémylbicyclo[2,2,lJn'ept-2e«£/o-yl]- 4,5,6,7-tétrahycuO-lH-indazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichloropliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i:-indazole-3- carboxamide ;
- N-[endo -bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(3,4-dichloroρliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-li7- indazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l5l-dimétb.yl-2-pliényléthyl)-4,5,637-tétrahydro-lH"- indazole-3 -carboxamide ; - l-CS^-dichlorophény^-N-C^l-diméthylpropyO^^^J-tétrahydro-lH-indazole-
3 -carboxamide ;
- N-(cyclohexylméthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-dicMorophényl)-N-(2,2-diinéthylpropyl)-455,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ;
- N-(2-cyclohexyléthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrah.ydro-li?-indazole- 3 -carboxamide ;
- N-[endo -bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(2,4-dichloroρhényl)-4,5,657-tétrariydro-li/- indazole-3 -carboxamide ; - l-(2,4-dichlorophényl)-N-(2,2-diméthylρropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i-indazole-
3 -carboxamide ;
- N-I -adamantyl- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- l/f-indazole-3 - carboxamide ;
- 1 -(2,4~dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï'-indazole- 3 -carboxamide ; - 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH- indazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamatityl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,657,8-hexahydrocycloliepta[c] pyrazole-3-carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3,4-dichlorophényl)-l ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -cjpyrazole-
3-carboxamide ;
- N-2-adamantyl-l-(4-chlorobenzyl)-435,6,7-tétxahydro-li?-indazole-3-carboxa- mide ;
- 1 -(4-chlorobenzyl)-N-( 1 , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - carboxamide ;
-N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - càrbόxamide ;
-N-2-adamantyl-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(l,l-diméthylproρyl)-4,556,7-tétrahydro-lH-indazole-
3 -carboxamide ;
- N-(fert-butyl)-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-dicMoroberizyl)-N-(4-éthylcycloliexyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-'indazole-3- carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ;
- N-(l,l-diméthylpropyl)-l-(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH;-mdazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-dichloroρhényl)-N-[2-méthyl-l-(trifluorométliyl)propyl]-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- l<3,4-dicMoroρhényl)-N<1^3,4-tétrahydronaρhtaleα-l-yl)-l,4,5,6- tétrahydrocy clopenta[c]ρyrazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-dichloroρhényl)-6,6-diméthyl-N-(l,2,3,4-tétramétliylbutyl)-l,455,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(4-bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lJï-indazole-3-carboxa- mide ;
- l-(3-chlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,536,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ; - N-I -adamantyl- 1 -(3 -chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa¬ mide ; - l-(3-chloroρhényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;
- l-(3-chlorophényl)-N-(335-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3 -fluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxa- mide ;
- l-(3,4-dichlorophényO-N-C^l^^-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ;
- 1-(3,4-difluorophényO-N-ClJ^^-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-difluorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carbbxàmide ;
- l-(3,4-difluorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo-yl]- 4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ; - l-(3,4-difluorophényl)-N-(3-noradamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ;
- N-2-adamantyl-l-(3,4-dichlorophéiiyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3-chloro^-méthylphényO-N-C^l^^-tétraméthylbutyO-^S^J-tétrahydro- 1H-indazole-3 -carboxamide ;
- N-(l-tert-butyl-2,2-diméthylproρyl)-l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adaman1yl-l-(3-chloro-4-méthylph ényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3- carboxamide ; - l-(3-chloro-4-méthylphényl)-N-[(1S)-1,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2endo- yl]-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3-carboxamide ;
- l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro- 1H-indazole-3 -carboxamide ;
- 1 -(3 -chloro-4-métliylphényl)-N-(l ,2,3 ,4-tétrahydronaρhtalèn- 1 -yl)-4,5,6,7- tétrahydro-1H-indazole-3 -carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-isopropylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 - carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-tert-butylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H-indazole-3 - carboxamide ; - l-(3,4-diméthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-1H- indazole-3 -carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-diméthylphényl)-4J5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 - carboxamide ;
- l-(2-naρhtyl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ; - N- 1 -adamantyl- 1 -(2-naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ;
- 1 -(3,4-dichloroρhényl)-N-(l ,1 ,3,3-tétraméthylbutyl)- 1 ,4,5,6,7,8-hexahydro cyclohepta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétramé%lbutyl)-l,4,6,7-tétrahydro pyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide ; - l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétraliydro-liï- indazole-3 -carboxamide ;
• _ ' i-(7-cMoroquEόïyï-4-yl)-N-(l,U^ indazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(7-chloroquinolyl-4-yl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indazole-3- carboxamide ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec une aminé de formule :
HNRiR2 (IH) dans laquelle R^ et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I).
Lorsqu'on met en œuvre l'acide de formule (II) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexyl carbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(liy-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -1O0C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (II) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de^-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (II), avec une aminé HNR4R.2, dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorornéthane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylarnine, la
N-méthylmorpholine ou la pyridine.
Une variante consiste à préprarer l'anhydride mixte de l'acide de formule (II) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec une aminé HNRi R2, dans 1^1 solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par hydrolyse classique d'un ester de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci~C3)alkyle.
Ainsi la réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,4-dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier telles que dans WO 97/21682 ou dans J.
Chem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369-1376.. Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente une liaison se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci-C3)alkyle, avec un dérivé d'hydrazine de formule :
R3NH-NH2 (VI) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence d'un acide.
La réaction du composé de formule (V) avec le composé de formule (VI) s'effectue par chauffage à reflux dans l'acide acétique.
Les composés de formule (IV) dans laquelle W représente un radical -CH2- se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) et AIk représente un (Ci-C3)alkyle, avec un composé de formule :
R3-CH2-HaI- (VIII) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, de préférence le brome.
La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, dans un solvant tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (V) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle A est tel que défini pour un composé de formule (I) avec le sel de lithium de rhexaméthyldisilazane, dans un solvant tel que l'éther diéthylique et à une température comprise entre -70°C et -30°C. Puis on fait réagir in-situ le sel de métal alcalin obtenu intermédiairement avec un oxalate de di-(Ci-C3)alkyle à une température comprise entre -3O0C et la température ambiante pour obtenir le sel de cétoester de formule (V).
Les composés de formule (VI) sont connus ou se préparent selon des méthodes 5 connues.
Les composés de formule (VII) se préparent par réaction des composés de formule (V) avec l'hydrazine H2N-NH2 par chauffage à reflux dans l'acide acétique.
Les composés de formule (VIII) et les composés de formule (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. 10 Les composés de formule (II) et de formule (IV) sont nouveaux.
L'invention selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) et les composés de formule (IV). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Ainsi l'invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
90
- A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Cj-C3)alkyle ; . un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
95 - R3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis
10 indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C\-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; o r
L'invention a aussi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- AIk représente un (C \ -C3)alkyle ; A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ; 10 . un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- R-3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ; . un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis
20 indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C]: -C4)alkyle, un (C ^-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés ne dans le TABLEAU (III) ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique 30 DMSO : diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle 35 DIPEA : diisopropyléthylamine
TFA : acide trifluoroacétique BOP : benzotriazol-l-yloxytiis(diméthylamino)phosplioiiium liexafluoro phosphate
PyBOP : benzoMazol-l-yloxytis(pyrrolid.ino)phosphoniιιm hexafluorophosphate
Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique
F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre" d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplex, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé, spt : septuple!
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad.
Méthode A :
On utilise une colonne Symmetry Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3, 15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000015_0001
La détection UV est effectuée à λ = 220 nm et la détection de niasse en mode ionisation chimique ESI (de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif afin d'oserver les ions issus de la protonation des composés analysés (MH ).
Méthode B :
On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
Solvant A : CH3COONH4 10 mM dans l'eau à pH = 7
Solvant B : l'acétonitrile.
Gradient
Figure imgf000016_0001
La détection UV est effectuée à λ = 220 nm et la détection de masse en mode ESI positif.
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (V).
Préparation 1.1 2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclopent-l-èn-l-olate de lithium.
(V) : -A- = -(CBy3- ; AIk = -CH2-CH3 .
On refroidit à - 650C une suspension de 21,11 g de sel de lithium de l'hexaniéthyldisilazane dans 150 ml d'éther, ajoute en 30 minutes 13,25 ml de cyclopentanone puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à -30°C. On ajoute ensuite 21,39 vol d'oxalate de diéthyle et laisse 18 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 17,44 g du composé attendu.
Préparation 1.2
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]-5,5-diméthylcyclopent-l-èn-l-olate de lithium. (V) : -A- = -C(CH3)2-CH2-CH2- ; AIk = -CH2-CH3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 31,65 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 250 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 20 g de 2,2-diméthylcyclopentanone dans 150 ml d'éther et laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 25 ml d'oxalate de diéthyle dans 80 ml d'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 33,55 g du composé attendu.
Préparation 1.3
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohex-l-èn-l-olate de lithium.
(V) : -A- = -(CHj)4- ; AIk = -CH2-CH3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 29,5 ml de cyclohexanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 57,45 g du composé attendu sous forme de poudre jaune.
Préparation 1.4
2-[Ethoxy(oxo)acétyl]cyclohept-l-èn-l-olate de lithium.
(V) : -A- = -(CHj)5- ; AIk = -CH2-CH3 .
On refroidit à - 65°C une suspension de 50 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 300 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 33,5 ml de cycloheptanone dans 200 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 40,6 ml d'oxalate de diéthyle dans 100 ml d'éther et laisse 18 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 50,76 g du composé attendu.
Préparation 1.5 5-(Ethoxycarbonyl)-3,6-dihydro-2i?-pyran-4-olate de lithium.
(V) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2- . AIk = -CH2-CH3 .
On refroidit à - 6O0C une suspension de 28,8 g de sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane dans 170 ml d'éther, ajoute, goutte à goutte, une solution de 15 ml de tétrahydro-4H-pyran-4-one dans 110 ml d'éther puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à - 300C. On ajoute ensuite une solution de 22,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 60 ml d'éther et laisse 16 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore le précipité formé. On obtient 31,5 g du composé attendu.
Préparation 1.6 (3R, 6S)-2-[éthoxy(oxo)acétyl]-6-isopropyl-3-méthylcyclohex-l-èn-l-olate de lithium.
ELC. /CH,
Ξ y 3
(V) ; _A- = -CH-CH2-CH2-CH- - AIk = -CH2CH3 (S) (R)
On refroidit à -60°C une suspension de 10 g de sel de lithium de "rhexaméthyldisilazane dans 60 ml d'éther, ajoute, goutte-à goutte, une solution de -877-8 g de (2S, 5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexanone dans 40 ml d'éther et laisse sous agitation en laissant remonter la température à -3O0C. On ajoute ensuite une solution de 8,7 g d'oxalate de diéthyle dans 20 ml d'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On essore la précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 7,7 g du composé attendu.
2. Préparations des composés de formule (IV). Préparation 2.1 1 -(3 ,4-Dichlorophényl)- 1 ,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxylate d'éthyle.
(IV) : -A- = -(CIIj)3- ; W ; AIk ≈ -CH2-CH3 .
Figure imgf000018_0001
On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 7 g du composé obtenu à la
Préparation 1.1, 8,1 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et 175 ml d'acide acétique. Après refroidissement, on concentre l'acide acétique sous vide, reprend le résidu au toluène et concentre à nouveau sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 3,72 g du composé attendu que l'on utilise tel quel.
Préparation 2.2 l-(3,4-Dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3- carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- = -C(CH3)^CH2-CH2- ; W = liaison ; R3 ≈~Ç V-ci ; AIk = -CH2-CH3
Cl
A une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 200 ml d'acide acétique, on ajoute 10,09 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 14,89 g du composé attendu, F = 88°C. Préparation 2.3
1 -(4-CHorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.
(TV) : -A- = -(CHj)4- ; W = liaison ; R3 =-^ V-α ; AIk = -CH2-CH3 .
A un mélange de 18 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 375 ml d'acide acétique, on ajoute 15,75 g de chlorhydrate de 4-chlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 9,25 g du composé attendu.
Préparation 2.4 l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.
(TV) : -A- -CH2-CH3 -
Figure imgf000019_0001
A un mélange de 20,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 23,7 g de chlorhydrate de 3,4-chlorophénylhydrazine, chauffe à reflux pendant 5 heures et laisse 2 jours sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans un mélange glace/H2θ, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu.
Préparation 2.5 l-(2,4-Dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle. (IV) : -A- . AIk = -CH2-CH3 .
Figure imgf000020_0001
A un mélange de 15,8 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 400 ml d'acide acétique, on ajoute 16,53 g de chlorhydrate de 2,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 9,83 g du composé attendu sous forme d'huile orangée.
Préparation 2.6 l~X354-Dichlorόphéhyl)- 1,4,5,6,7,8^^ carboxylate d'éthyle.
(TV) : -A- ≈ -(CHj)5- ; W ; AIk ≈ -CH2-CH3 -
Figure imgf000020_0002
A un mélange de 15 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 14,7 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine et chauffe à reflux pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange eau/glace, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de
NaHCθ3, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCMMeOH (99/1 ; v/v). On obtient 7,48 g du composé attendu.
Préparation 2.7 1 -(3 ,4-Dichlorophényl)- 1 ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -c]pyrazole-3 -carboxylate d'éthyle.
(IV) : -A- .
Figure imgf000020_0003
A un mélange de 10,93 g du composé obtenu à la Préparation 1.5 dans 300 ml d'acide acétique, on ajoute 11,32 g de chlorhydrate de 3,4-dichlorophénylhydrazine, chauffe à 700C pendant 24 heures et laisse 48 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO_j. et évapore le solvant sous vide. On extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt/DCM (65/20/15 ; v/v/v). On sépare deux composés :
- un composé le moins polaire dont on obtient 3,74 g correspondant au 2-(3,4- dichlorophényl)-2,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxylate d'éthyle;
- un composé le plus polaire dont on obtient 1,06 g correspondant au composé de la Préparation 2.7.
Préparation 2.8 l-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.
(IV) : -A- = -(CHj)4- ; W = -CH2- ; R3 =-/ V-Cl ; AIk = -CH2-CH3 -
A) 4,5,6,7~tétrahydro-l/i-indazole-3~carboxylate d'éthyle.
A un mélange de 35 g du composé obtenu à la Préparation 1.3 dans 824 ml d'acide acétique, on ajoute 18 g de dichlorhydrate d'hydrazine et chauffe à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS O4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu au toluène et concentre le solvant sous vide. On obtient 33,3 g du composé attendu.
B) l-(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-li/-indazole-3-carboxylate d'éthyle.
On refroidit au bain de glace une solution de 6,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de toluène, ajoute, par fractions et sous atmosphère d'azote, 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite, goutte à goutte à TA, une solution de
8,26 g de bromure de 4-chlorobenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v) puis (60/40 ; v/v). On obtient 3,84 g du composé attendu. Préparation 2.9 l-(3,4-Dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle.
(IV) : -A- ; AIk ≈ -CH2-CH3 .
Figure imgf000021_0001
A une solution de 6,5 g du composé obtenu à la l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute à TA et par fractions, 1,9 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite 9,62 g de bromure de 3,4-dichlorobenzyle dans 30 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA3 on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante et concentre sous vide la phase organique. On extrait le résidu à I1AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaCl, sèche sur Na2SÛ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ; v/v). On obtient 7,16 g du composé attendu sous forme d'huile orangée.
Préparation 2.10
1 ~(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxylate d'éthyle.
(TV) : -A- = -(CHj)4- ; W ≈ -CH2- ; R3 -CH3 - AIk = -CH2-CH3
A un mélange de 6,5 g du composé obtenu à l'étape A de la Préparation 2.8 dans 50 ml de toluène, on ajoute, à TA et par fractions 1,14 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte et à TA, une solution de 7,43 g de bromure de 4-méthylbenzyle dans 15 ml de toluène puis chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, décante, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,58 g du composé attendu.
En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 2 ci-dessus, on prépare les composés de formule (IV) rassemblés dans le TABLEAU I ci-après :
TABLEAU I
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
2.12 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.13 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.14 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.15 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.16 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.17 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.18 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
2.19 -(CH2)4- liaison -CH2CH3
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
3. Préparations des composés de formule (II).
Préparation 3.1
Acide l-(3,4-dicHorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3- carboxylique.
(H) : -A-
Figure imgf000024_0002
A une suspension de 3,72 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 22 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,3 g de KOH dans 8 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 3 heures. On rajoute une solution de 0,7 g de KOH dans 4 ml d'eau et 11 ml de MeOH et poursuit le reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 3,19 g du composé attendu après séchage.
Préparation 3.2 Acide l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole-3 -carboxylique.
(II) : -A- ≈ -C(CHg)2-CH2-CH2- ; W ≈ liaison ; R3
Figure imgf000025_0001
A une suspension de 14,89 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 83 ml de MeOH, on ajoute une solution de 4,73 g de KOH dans 32 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 13,7 g du composé attendu, F = 1810C.
Préparation 3.3 Acide l-(4-chlbrophéήyl)-4,5;6,74etrahydrό-lH-mda^ote-3-carboxyliqu"e
(II) : -A- = -(CHj)4- ; W = liaison ; R3 =-/ Vci
A une solution de 3,41 g de KOH dans 23 ml d'eau, on ajoute une suspension de
9,25 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 dans 52 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA et essore le précipité formé. On obtient 8 g du composé attendu. F = 125,7°C. Préparation 3.4
Acide l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/iT-indazole-3-carboxylique.
(II) : -A- ≈ -(CHj)4- ; W = liaison ; R3
Figure imgf000025_0002
A un mélange de 12,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 dans 70 ml de
MeOH, on ajoute une solution de 4,1 g de KOH dans 25 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 11,22 g du composé attendu. F = 248°C.
Préparation 3.5
Acide l-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique.
(H) : -A-
Figure imgf000025_0003
A un mélange de 9,83 g du composé obtenu à la Préparation 2.5 dans 60 ml de
MeOH, on ajoute une solution de 3,25 de KOH dans 20 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 1 heure. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 8,17 g du composé attendu. F = 239°C.
Préparation 3.6
Acide l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[c]pyrazole-3- carboxylique.
(II) : -A-
Figure imgf000026_0001
A une solution de 2,38 g de KOH dans 16 ml d'eau, on ajoute une solution de 7,48 g du composé obtenu à la Préparation 2.6 dans 42 ml de MeOH et chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse d'HCl à 10 %, laisse 2 jours sous agitation à TA, essore" le précipité formé et sèche. On obtient 5,41 g du composé attendu. F = 165,80C.
Préparation 3.7 Acide l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazole-3- carboxylique.
(II) : -A- = -CH2-CH2-O-CH2- ; W
Figure imgf000026_0002
A une solution de 1,06 g du composé obtenu à la Préparation 2.7 dans 8 ml de
MeOH, on ajoute une solution de 0,38 g de KOH dans 3 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 2 heures. On ajoute, goutte à goutte, le mélange réactionnel sur une solution aqueuse d'HCl à 10 %, essore le précipité formé et sèche. On obtient 0,87 g du composé attendu. F = 208°C. Préparation 3.8
Acide 1 -(4-Chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxylique.
(II) : -A- = -(CH2)4-
Figure imgf000026_0003
A une solution de 3,84 g du composé obtenu à la Préparation 2.8 dans 21 ml de MeOH, on ajoute une solution de 1,35 g de KOH dans 9 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et sèche. On obtient 3,2 g du composé attendu. F = 167,40C.
Préparation 3.9
Acide l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique. (II) : -A-
Figure imgf000027_0001
A une solution de 7,1 g du composé obtenu à la Préparation 2.9 dans 40 ml de MeOH, on ajoute une solution de 2,25 g de KOH dans 15 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 6,27 g du composé attendu. F = 189°C.
Préparation 3.10
Acide l-(4-Méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxylique.
(II) : -A-= -(GH2-V ' W= -GH2- -; R3-
A une solution de 1,72 g de KOH dans 11,6 ml d'eau, on ajoute une solution de 4,58 g du composé obtenu à la Préparation 2.10 dans 26 ml de MeOH5 puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'HCl à 10 %, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 3,37 g du composé attendu. F = 1650C.
En suivant les modes opératoires décrits dans les Préparations 3 ci-dessus, on prépare les composés de formule (II) rassemblés dans le TABLEAU II ci-après :
TABLEAU II
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
EXEMPLE 1 : Composé n° 1
N- 1 -Adamantyl- 1 -(3,4-dicMorophényl)-l ,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c] pyrazole- 3-carboxamide.
A une solution de 0,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.1 et 0,51 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, on ajoute 0,335 g de chlorhydrate de 1- adamanty lamine puis 0,93 g de PyBOP et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide et chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (100/2 ; v/v). On obtient 0,51 g du composé attendu, F = 1050C.
RMN1H : DMSO-dg : δ (ppm) : 1,6 : s: 6H ; 2,05 : s : 9H ; 2,55 : mt : 2H ; 2,7 : mt : 2H ; 3,1 : mt : 2H ; 7,15 : s : IH ; 7,7 : mt : 2H ; 8,1 : d : IH. EXEMPLE 2 : Composé n° 5 l-(3,4-Dichlorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2,2,l]heρt-2encfo-yl]- 4,5,6,74étrahydro-lH-indazole-3-carboxamide.
A une solution de 0,754 g du composé obtenu à la Préparation 3.4 et 0,7 ml de triéthylamine dans 45 ml de DCM, on ajoute 0,46 g de chlorhydrate de (lS)-2endo- amino-l,3,3-triméthylbicyclo[2,2,l]heptane, puis 1,26 g de PyBOP et laisse 2 jours sous agitation à TA. On lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaHCθ3, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (99/1 ; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu, F = 136°C.
RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : s: 3H ; 0,9-1,8 : 2s + 2mt : 17H ; 2,7 : 2mt : 4H ; 3,6 : d : IH ; 7,0 : d : IH ; 7,6 : dd : IH ; 7,7 : d : IH ; 7,9 : d : IH. Le TABLEAU III qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
TABLEAU III
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
3
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Figure imgf000040_0001
2,35 : t : 2H ; 2,65 : t : 2H ; 7,0 : s : IH ; 7,55 : dd : IH ; 8,85 : d : IH ; 8,9 : d : IH.
Composé n° 6 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,6 : m : 10H ; 2,0 : s : 9H ; 3,7 : 2mt : 4H ; 7,0 : s : IH ; 7,6 : dd : IH ; 7,7 : d : IH ; 7,9 : d : IH.
Composé n° 9 : RMN1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 3H ; 1,2 : s : 6H ; 1,6 : mt : 6H ; 2,6 : 2mt : 4H ; 7,0 : s : IH ; 7,55 : dd : IH ; 7,75 : d : IH ; 8,85 : d : IH.
Composé n° 25 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 3H ; 1,3 : s : 6H ; 1,7 : mt : 6H ; 2,6 : mt : 4H ; 5,3 : s : 2H ; 6,75 : s : IH ; 7,0 : d : IH ; 7,4 : d : IH ; 7,6 : d : IH.
Composé n° 38 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,97 : s : 9H ; 1,41 : s : 6H ;
1.69 : mt : 4H ; 1,78 : s : 2H ; 2,70 : mt : 4H ; 7,01 : s : IH ; 7,57 : d : 2H ; 7,72 : d : 2H.
Composé n° 64 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : : 0,98 : s : 9H ; 1,42 : s : 6H ;
1.70 : mt : 4H ; 1,79 : s : 2H ; 2,38 : s : 3H ; 2,71 : mt : 4H ; 7,10 : s : IH ; 7,49 : mt : 2H ; 7,68 : se : IH.
Composé n° 67 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 1,55-1,80 : m : 1OH ; 2,04 : s : 9H ; 2,38 : s : 3H ; 2,69 : mt : 4H ; 7,00 : s : IH ; 7,45 : d : 2H ; 7,70 : t : IH. Composé n° 71 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,95 : s : 9H ; 1,21 : d : 6H ; 1,39 : s : 6H ; 1,67 : mt : 4H ; 1,75 : s : 2H ; 2,67 : mt : 4H ; 2,94 : spt : IH ; 7,01 : s : IH ; 7,36 : d : 2H ; 7,47 : d : 2H.
Composé n° 74 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,98 : s : 9H ; 1,32 : s : 9H ; 1,41 : s : 6H ; 1,70 : mt : 4H ; 1,78 : s : 2H ; 2,70 : mt : 4H ; 7,03 : s : IH ; 7,52 : système AA'+BB1 : 4H.
Composé n° 82 : RMN1H : DMSOd6 : δ (ppm) : 0,99 : s : 9H ; 1,44 : s : 6H ; 1,74 : mt : 4H ; 1,81 : s : 2H ; 2,74 : mt : 2H ; 2,82 : mt : 2H ; 7,14 : s : IH ; 7,53-7,69 : m : 2H ; 7,81 : d : IH ; 7,94-8,18 : m : 4H. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques.
Les composés selon l'invention ont montré une bonne affinité in vitro pour les récepteurs aux cannabinoïdes CBj et/ou CB2 qu'ils s'agissent de récepteurs humains ou de récepteurs de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244), avec des membranes issues de lignée cellulaires dans lesquelles les récepteurs CB^ et CB2 sont exprimés. Pour les récepteurs humains, l'affinité in vitro aux cannabinoïdes CB 1 et CB2 exprimé sous forme d'ICso
(concentration inhibitrice 50) est inférieure à 500 nM pour au moins un des récepteurs.
Ainsi, le composé n° 5 possède une IC50 = 14 nM pour les récepteurs CBj et une IC50 = 0,6 nM pour les récepteurs CB2.
D'autre part les composés selon l'invention se comportent in vitro comme des agonistes des récepteurs humains aux cannabinoïdes CBj et/ou CB2, ils diminuent la production d'AMPc dans les cellules stimulées par de la forskoline et ce en inhibant l'adénylate cyclase. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al, J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
Ainsi, le composé n° 5 possède une IC50 = 37 nM pour les récepteurs CBj et une IC50 = 2,5 nM pour les récepteurs CB2-
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I), ou de l'un de leurs solvats et/ou hydrates pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation de médicaments destinés à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBj et/ou
CB2.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments agonistes des récepteurs CB2 et/ou CB 1 des cannabinoïdes. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment comme médicament psychotrope, notamment pour le traitement des troubles psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les psychoses en général, la schizophrénie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des lésions de la moële épinière, des vertiges, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteur, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et dans le traitement des maladies neurodégénératives, incluant la maladie de chorée, la maladie de chorée de Huntington, le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement de la douleur et de l'inflammation : les douleurs neuropathiques, les neuropathies diabétiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire, les douleurs d'origine cancéreuse, les douleurs associées à la sclérose en plaques. Les affections oculaires telles que l'hypertension oculaire, le glaucome ou l' inflammation de l'uvée.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicament dans le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie) associés ou non aux traitements chimiothérapeutiques. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies du système gastro-intestinal (la maladie de Crohn, du colon irritable ou inflammé (en anglais IBS et IBD), des ulcères, de la colite ulcérative, du reflux gastrique (en anglais GERD) et de ses conséquences (laryngite chronique), de la régurgitation, des spasmes intestinaux, des spasmes utérin, du relâchement des sphincters (en anglais TLESRs), des nausées et vomissements (en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie), des troubles vésicaux et urinaires, de glomérulonéphrite, des cystites, de l'ischémie rénale. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies cardio-vasculaires (en particulier l'hypertension, l'artériosclérose, rinfarctus du myocarde et l'ischémie cardiaque), du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de l'hépatite, des pancréatites aiguës ou chroniques, des affections pulmonaires telles que les maladies des voies respiratoires, de l'asthme, de la toux, de la bronchite chronique, de l'obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), de l'emphysème ou des troubles respiratoires liés au sommeil, de la maladie de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des maladies de l'os telle que l'ostéoporose, la maladie de Paget. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des désordres du système immunitaire, notamment les maladies autoimrnunes telles que le psoriasis, le lupus érythémateux, l'eczéma, les maladies du tissu conjonctif ou connectivités, le syndrome de Sjôgrer, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de
Behcet, les anémies autoimmunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, les maladies affectant la lignées plamocytaire, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactérienne telles que le sida (en anglais AIDS), les méningites, les encéphalites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies inflammatoires notamment les maladies articulaires (l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite, rostéoarthrite, la spondylite, la synovite des tendons, la goutte), les vascularites. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des maladies d'origine allergiques telles que l'hypersensibilité retardées ou immédiate, la rhinite allergique saisonnière, la dermatite de contact ou la conjonctivite allergique.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicament dans le traitement des cancers: les tumeurs bégnines de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses (mélanome), les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-epithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliom.es, tumeur du plexus, neuro-epithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermose, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes) et pour le traitement du syndrome de Guillain- Barré. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le plaids"ëπâfépâή~së3uïïit pàtieïH".
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle : Q - A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs
Figure imgf000046_0002
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ; 5 - Rl représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle ;
- R2 représente :
. un (Cj-Cio)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ;
. un groupe -B-R4 ; " R-3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Cj-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (Ci-
C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ; - B représente une liaison directe ou un radical (Ci-C2)alkylène non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;
- R4 représente :
. un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment, parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12, n°n substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ou un (C^-C^alcoxy ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-l-yle. à l'état de base, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que :
A représente un radical -(0*2)3-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -(CH2^-, -(CH2)S-, -CH2-CH2-O-CH2-;-CH[CH(CH3)2]-CH2CH2-CH(CH3)-;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ; - R2 représente un radical 1-adamantyle, 2-adamantyle, (lS)-l-cyclohexyléthyle,
(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e/κfo-yle, endo-bicyclo [3.2.1]oct-3- yle,l,l-diméthyl-2-phénylëthyle, 1,1-diméthylpropyle, tert-butyle, 4-éthylcyclo hexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-méthyl-l- (trifluorométhyl)propyle, 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalèn- 1 -yle, ( 1 R)-6,6- diméthylbicyclo[3.1.1]hept-2exo-yle, bicyclo[3.3.1]non-9-yle, l-(l-adamantyl) éthyle, 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, 3,5-diméthyl-l-adamantyle, cis et trans-2- méthylcyclohexyle, 3,3,5-triméthylcyclohexyle, cis et trans-3-méthylcyclohexyle, 2,3-diméthylcyclohexyle, 3-noradamantyle, 1 -tert-butyl-2,2-diméthylρropyle, cyclopentyle ; - R3 représente un 4-chlorophényle, un 3,4-dichlorophényle, un 2,4-dichloro phényle, un 4-méthylphényle, un 4-bromophényle, un 3-chlorophényle, un 3- fluorophényle, un 3,5-dichlorophényle, un 3,4-difluorophényle, un 3-chloro-4- méthylphényle, un 4-isopropylphényle, un 4-ferA-butylphényle, un 2,3- diméthylphényle, un 3,4-diméthylphényle, un 4-méthoxyphényle, un 2-naρhtyle ; un 7-chloroquinolyl-4-yl ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-l,4,5,6-tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole- 3-carboxamide ; - N-[(l S)- 1 -cyclohexyléthyl]- 1 -(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl- 1 ,4,5,6- tétrahydrocy clopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3,4-dichlorophényl)-6,6-diméthyl-l,4,5,6-tétrahydrocyclo penta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(4-chlorophényl)-4,5,6:17-tétrahydro-liï:-indazole-3-carboxa- rnide ; - l-(3,4-dichlorophényl)-N-[(lS)-l53,3-triméthylbicyclo[2,2,l]liept-2e^o-yl]- 4,5,6,7-tétrahydro-li7-indazole-3-carboxainide ;
- N-l-adatnantyl-l-(3>4-dichlorophényl)-4,5,6J7-tétrahydro-l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-[e«Jo-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï- indazole-3 -carboxamide ;
- 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ;
- N-(cyclohexylméthyl)-l-(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-dicrJorophényl)-N-(2,
2-diméthylρropyl)-4J5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ; - N-(2-cyclohexyléthyl)- 1 -(3,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétraliydro- lH-indazole-
3 -carboxamide ;
- N-[enώ-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-l-(234-dichlorophényl)-4,5,657-tétrahydro-liï'- indazole-3 -carboxamide ;
- 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(2,2-diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole- 3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(2,4-dichlorophényl)-4,5,6,7-tétrab.ydro-17i-indazole-3- carboxamide ;
- l-(2,4-dichlorophényl)-N-(l,l-dimétliylproρyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole- 3 -carboxamide ; - 1 -(2,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 -diméthyl-2-phényléthyl)-4,5,6,7-tétrahydro- IH- indazole-3 -carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,4,5,6,7, 8-hexah.ydrocyclohepta[c] pyrazole-3 -carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,4,6,7-tétrahydropyrano [4,3 -c]pyrazole- 3 -carboxamide ;
- N-2-adamantyl-l-(4-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrariydro-lH-indazole-3-carboxa- mide ;
- l-(4-chlorobenzyl)-N-(l,l-dimétliylpropyl)-4,5,6,7-té1xaliydro-lJi-indazole-3- carboxamide ; -N- 1 -adamantyl- 1 -(3 ,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-2-adamantyl-l-(3,4-dichloroben2yl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/f-indazole-3- carboxamide ;
- 1 -(3,4-dichloroben2yl)-N-(l , 1 -diméthylpropyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole- 3-carboxamide ; - N-(tert-butyl)-l-(3,4-dichlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indaz;ole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(4-éthylcyclohexyl)-4,5,6,7-tétrahydro-li7-indazole-3- carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa- mide ;
- N-(1 , 1 -diméthylpropyl)-l -(4-méthylbenzyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-[2-méthyl-l-(trifluorométhyl)ρroρyl]-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ; - l-(3,4-dichloroρhényl)-N-(l,2,3,4-tétrahydronaphtalen-l-yl)-l,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- 1 -(3,4-dichloroρhényl)-6,6-diméthyl-N-(l ,2,3,4-tétraméthylbutyl)- 1 ,4,5,6- tétrahydrocyclopenta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(4~bromophényl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxa- mide ;
- l-(3-chloroρhényl)-N-(l3l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrariydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lϋZ-indazole-3-carboxa- mide ; - l-(3-chlorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e^o-yl]-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3 -carboxamide ;
- l-(3-chlorophényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,556,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3-fluoropliényl)-4,5,6,7-tétrah.ydro-li7-indazole-3-carboxa- mide ;
- 1 -(3,4-dichlorophényl)-N-(l , 1 ,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-difluoroρhényl)-N-(l,l,3J3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(354-difluoropliényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-mdazole-3- carboxamide ; - l-(3,4-difluorophényl)-N-[(lS)-l,3,3-triméthylbicyclo[2.2.1]hept-2e/2io-yl]- 4,5,6,7-tétxahydro-liî-indazole-3-carboxainide ;
- l-(3,4-difluorophényl)-N-(3-noradainantyl)-4,5,6,7-tétrahydxo-l/f-indazole-3- carboxamide ; - N-2-adamantyl-l-(3,4-dichloroρhényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3-chloro-4-méthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétramétb.ylbutyl)-45556,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ;
- N-(l-tert-butyl-2,2-diméthylρroρyl)-l-(3-chloro-4-méthylρhényl)-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(3-cMoro-4-méthylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-liï-indazole-3- cârboxamide ;
- l-(3-chloro-4-mé%lρhényl)-N-[(lS)-13,3-trimétb.ylbicyclo[2.2.1]lieρt-2e«<io- yl]-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ; - l-(3-cωoro-4-méthylρhényl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-455,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3-carboxamide ;
- 1 -(3 -chloro-4-méthylphényl)-N-(l ,2,3 ,4-tétrahydronaρhtalèn- 1 -yl)-4,5,6,7- tétrahydro-lH-indazole-3-carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(4-isopropylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- N-l-adamantyl-l-(4-tert-butylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- l-(3,4-diméthylphényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-455,6,7-tétrahydro-l/f- indazole-3 -carboxamide ; - N-l-adamantyl-l-(3,4-dimétliylphényl)-4,5,6,7-tétrahydro-l/i'-indazole-3- carboxamide ;
- l-(l-naρh1yl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-4,5,6,7-tétraliydro-lH-indazole-3- carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(I -naphtyl)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-indazole-3 -carboxamide ; - l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,353-tétraméthylbutyl)-l,455,6,7,8-hexahydro cyclohepta[c]pyrazole-3 -carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorophényl)-N-(l,l,3,3-tétraméthylbutyl)-l,4,6,7-tétrahydro pyrano[4,3-c]pyrazole-3-carboxamide ;
- l-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(3,5-diméthyl-l-adamantyl)-4,5,6,7-tétrahydro-lH- indazole-3-carboxamide ; - l-CV-chloroquinolyM-y^-N-C^l^^-tétraméthylbutyO-^S^J-tétrahydro-lH- indazole-3-carboxamide ;
- N- 1 -adamantyl- 1 -(7-chloroquinolyl-4-yl)-4,5,6,7-tétrahydro- lif-indazole-3 - carboxamide ; à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que : on fait réagir un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000051_0001
dans laquelle A, W et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec une aminé de formule :
HNRiR2 (m) dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1.
5. Composé de formule :
Figure imgf000051_0002
dans laquelle :
- A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C;[-C3)alkyle ;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- R3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj-C^alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C^alkyle, un (C\- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
6. Composé de formule :
Figure imgf000052_0001
dans laquelle :
- AIk représente un (C \ -C3)alkyle ;
- A représente :
. un radical (C3-C5)alkylène linéaire non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C3)alkyle ;
. un radical -CH2-CH2-O-CH2- ;
- W représente une liaison directe ou un radical -CH2- ;
- R3 représente :
. un phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy ;
. un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment par un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C;[-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un quinolyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Cj- C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
8. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications
1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et à prévenir les maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB2 et/ou CBj.
10. Utilisation selon la revendication 9 pour le traitement et la prévention des troubles de l'appétit telle que la perte d'appétit (cachexie), pour le traitement des maladies neurodégénératives, des maladies démyélinisantes et en tant qu'agents neuroprotecteurs et antitumoraux, pour le traitement des désordres du système immunitaire, en particulier les maladies autoimmunes, pour le traitement des maladies des voies respiratoires et de l'os, en particulier l'ostéoporose, pour le traitement des douleurs (aiguës et/ou chroniques) ainsi que pour le traitement des maladies inflammatoires.
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