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FR2983859A1 - Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique - Google Patents

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FR2983859A1
FR2983859A1 FR1161458A FR1161458A FR2983859A1 FR 2983859 A1 FR2983859 A1 FR 2983859A1 FR 1161458 A FR1161458 A FR 1161458A FR 1161458 A FR1161458 A FR 1161458A FR 2983859 A1 FR2983859 A1 FR 2983859A1
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Martine Artiaga
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Laurent Hortala
Serge Martinez
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Sanofi SA
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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - R représente un phényle substitué ; - R représente : . un phényle substitué ; . un groupe hétéro-aromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois ; - R représente un groupe Alk ; - R représente un atome d'hydrogène ou un (C -C )alkyle ; - R représente un atome d'hydrogène, un (C -C )cycloalkyle, un -(C -C )alkyl-O-Alk ; - ou bien R et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi azétidin-l-yle, pyrrolidin-l-yle, pipéridin-l-yle, morpholin-4-yle ; - R représente un groupe -COOAlk, un groupe -CONH , un groupe - NHSO Alk ; - Alk représente un (C -C )alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Procédé de préparation et application diagnostique et en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 1,3,5-TRIAZINE-2-AMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN DIAGNOSTIQUE ET EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 1,3,5-triazine-2-amine, ayant une affinité pour les récepteurs des cannabinoïdes de type 2 (CB2), à leur préparation et à leur application en diagnostique et en thérapeutique. Le 49-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15 : 191-220]. De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [Klein et al., Immunology Today (1998) 19 : 373-381], le contrôle de la douleur [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63 : 569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27 : 289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press : Totowa, New Jersey, USA]. Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité, couplés aux protéines G, présents au niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54 : 161-2002]. Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CB1) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346 : 561-564]. Par ailleurs, Munro et al. [Nature (1993) 365 : 61- 65] ont cloné un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54 : 161-202]. Des travaux récents ont également démontré une faible expression du récepteur CB2 dans certaines structures du système nerveux central, en particulier dans les cellules gliales (microglie et astrocytes), mais surtout une sur-expression importante de ces récepteurs gliaux dans des conditions pathologiques impliquant une neuroinflammation, telles que la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la Sclérose Latérale Amyotrophique, la sclérose en plaque, l'encéphalopathie liée au VIH, le syndrome de Down et l'ischémie [Fernandez-Ruiz et al., Trends Pharmacol. Sci. (2007) 28, 39-45, et Benito et al. Cannabinoids and the Brain, Springer Ed. (2008), 331-359], ainsi que dans la maladie de Parkinson [Garcia et al. ICRS (2011) P3-2]. Certains dérivés indoliques ont été cités dans l'art antérieur comme présentant une affinité pour les récepteurs CB2 : on peut citer les demandes de brevets US 5 532 237, EP 833 818, US 4 581 354, WO 2002/42269, W02003/097597, WO 2006/069 196, WO 2007/057 571. La demande internationale WO 2001/047921 décrit des dérivés de triazine comme inhibiteurs de kinase. La demande internationale WO 2009/091388 décrit des dérivés de triazine qui possèdent une activité antivirale. D'autre part l'utilisation de ligands CB2 radiomarqués au carbone-11 ou au fluor-18 en tant que marqueurs TEP (Tomographie par Emission de Positon) a été décrite par plusieurs auteurs [AM. Fujinaga et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2010) 20, 15651568 ; A.G. Horti et al. Bioorg. Med. Chem. (2010) 18, 5202-5207 ; N. Evens et al.
Bioorg. Med. Chem. (2011) 19, 4499-4505.] On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de 1,3,5-triazine-2-amine qui présentent un forte affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs CB2 des cannabinoïdes. Ces composés présentent un effet modulateur sur l'activité des récepteurs CB2. Par effet modulateur on entend notamment des effets agonistes, antagonistes et/ou agonistes inverses. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : /CH27CHRi HN N (I) R2 N OR3 dans laquelle : - R1 représente un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -Alk, un groupe - OAlk ; - R2 représente : . un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un hydroxy, un nitro, un groupe -Alk, -OAlk, -SAlk, -S02Alk, -COAlk, -SO2NR4R5, un -(C1- C6)alkyl-OH, un -(C1-C4)alkyl-COOAlk, un -O-(C1-C4)alkyl-R6, un méthylènedioxy, un éthylènedioxy ; . un groupe hétéro-aromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un groupe -Alk, un groupe -OAlk, un groupe -SAlk ou -N(Alk)2; - R3 représente un groupe Alk ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un (C3-C6)cycloalkyle, un -(C1-C4)alky1-0- Alk ; - ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : azétidin- 1 -yle, pyrrolidin- 1 -yle, pipéridin- 1 - yle, morpholin-4-yle ; - R6 représente un groupe -COOA1k, un groupe -CONH2, un groupe -NHSO2Alk ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor. Les composés de formule (I) peuvent contenir un ou plusieurs radioisotopes permettant leur détection par des méthodes de diagnostique telle que, par exemple l'imagerie TEP (Tomographie par Emission de Positon) ou l'imagerie TEMP (Tomographie d'Emission MonoPhotonique, dite aussi SPECT). En particulier les atomes de carbone, fluor ou d'iode peuvent être remplaçés par les isotopes carbone- 11, fluor-18 ou iode-123 lorsqu'ils sont contenus respectivement dans un groupe méthoxy, fluoroalkyle tel que OCH2F ou iodoaryle. Les composés de formule (I) peuvent également contenir un ou plusieurs atome de deutérium. Les composés ainsi radiomarqués font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Par (C1-C4)alkyle ou, respectivement (C1-C6)alkyle, on entend un radical carboné linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ou, respectivement de 1 à 6 atomes de carbone tel que en particulier : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle. Par (C1-C4)alcoxy, on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy.
Par (C3-C6)cycloalkyle, on entend un radical carboné cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Par atome d'halogène, on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par groupe hétéro-aromatique on entend par exemple un pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxadiazolyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, isothiazolyle, isochromanyle, chromanyle, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridyle. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe 0Alk ; - R2 représente : . un phényle substitué une ou deux fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un hydroxy, un nitro, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un -S-(C1-C4)alkyl, un -502-(C1C4)alkyl, un -CO-(C1-C4)alkyl, un -SO2NR4R5, un (C1-C6)alkyl-OH, un (C1-C4)alkyl-COO-(C1-C4)alkyl, un -0-(C -C4)alkyl-R6 ,un méthylènedioxy, un éthylènedioxy ; un groupe hétéro-aromatique choisi parmi un pyridyle, un indolyle, un benzofuranyle, un benzothiényle, un benzoxadiazolyle, un quinolyle, un isoquinolyle; ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un -S(C1-C4)alkyl, un N- [(C1-C4) alkyl]2 ; - R3 représente un groupe Alk ; - R4 représente un atome d'hydrogène ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un (C3-C6)cycloalkyle, un (C1-C4)alkyl-OAlk - ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical morpholin-4-yle ; - R6 représente un groupe -COO-(C1-C4)alkyl, un groupe -CONH2, un groupe - NHS02-(C1-C4)alkyl ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.35 Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un 4-fluorophényle, un 4-(fluorométhoxy)phényle, un 4- (difluorométhoxy)phényle, un 4-(trifluorométhoxy)phényle ; - R2 représente : . un 3-méthoxyphényle, un 3-isopropoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3- nitrophényle, un 4-(méthylthio)phényle, un 3-(3-méthoxy-3-oxopropyl)phényle, un 3,4-méthylènedioxyphényle, un 3,4-éthylènedioxyphényle, un 3- (méthylsulfonyl)phényle, un 3-acéty1-2-fluorophényle, un 3- [(cyclopropylamino)sulfonyl]phényle, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4- méthoxyphényle, un 4-chloro-3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phényle, un 4- fluoro-3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phényle, un 4-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)-3- méthoxyphényle, un 3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phényle, un 3-(1-hydroxy-l- méthyléthyl)-4-méthoxyphényle, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4- (hydroxyméthyl)phényle, un 4-chloro-3 - { [(2- méthoxyéthyl)amino]sulfonylIphényle, un 4-chloro-3-morpholin-4- ylsulfonyl)phényle, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4-méthylphényle, un 3- (1-éthyl-l-hydroxypropyl)phényle, un 4-chloro-3-hydroxyphényle, un 4-chloro- 3-[(cyclopropylamino)sulfonyl]phényle, un 4-chloro-3-(2-éthoxy-2- oxoéthoxy)phényle, un 3-cyano-4-méthoxyphényle, un 3-(2-amino-2- oxoéthoxy)-4-chlorophényle, un 4-chloro-3- {3- [(méthylsulfonyl)amino]propoxy}phényle ; un 6-(diméthylamino)pyridin-3-yle, un 5-bromo-1H-indo1-2-yle, un 4-chloro1H-indol-2-yle, un 5-chloro-1H-indo1-2-yle, un 5-fluoro-1H-indo1-2-yle, un 6- fluoro-1H-indo1-2-yle, un 5-méthy1-1H-indo1-2-yle, un 4-méthoxy-1H-indo1-2- yle, un 5-méthoxy-1H-indol-2-yle, un 5-cyano-1H-indol-2-yle, un 5- (méthylthio)-1H-indo1-2-yle, un 1H-indol-4-yle, un 1H-indo1-5-yle, un 1Hindol-6-yle, un 1-benzofuran-2-yle, un 2,1,3-benzoxadiazol-5-yle, un quinolin3-yle, un quinolin-4-yle, un quinolin-5-yle, un quinolin-6-yle, un quinolin-8-yle, un 5-fluoroquinolin-8-yle, un 8-méthylquinolin-5-yle, un 8-méthoxy-2- méthylquinolin-5-yle, un isoquinolin-4-yle, un isoquinolin-5-yle, un 1- benzothièn-2-yle, un 5-méthoxy-l-benzofuran-2-yle, un 5-chloro-l-benzofuran2-yle ; - R3 représente un méthyle ou un fluorométhoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.35 Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(3-méthoxyphény1)-1,3,5-triazin-2- amine ; - -(4-chloro-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- amine ; - 4-(3,4-dimethoxyphény1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- amine ; - 4-(5-fluoro-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin- 2-amine ; - 4-(4-chloro-1H-indo1-2-y1)-N- { 2- [4-(difluorométhoxy)phényl] éthy1I-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-amine ; - 4-(5-bromo-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin- 2-amine ; - 4-(5-chloro-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin- 2-amine ; - 2-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1) -1H-indole- 5-carbonitrile ; - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(5-méthyl-1H-indol-2-y1)-1,3, 5-triazin- 2-amine ; - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-(5-fluoroquinolin-8-y1)-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- amine ; - 2- [2-chl oro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]aminoI-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]propan-2-ol ; - N-cyclopropy1-3-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- yl)benzènesulfonamide ; - 2-[4-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxyphényl]propan-2-ol ; - 2- { 2-chl oro-5- [4-( { 2- [4-(difluorométhoxy)phényl] éthyl}amino)-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol ; - 2- { 2-chl oro-5- [4-méthoxy-6-( { 2- [4-(trifluorométhoxy)phényl] éthyl}amino)-1,3,5- triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol ; - 4-(1-benzothien-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- amine ; - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(5-méthoxy-l-benzofuran-2-y1)-1,3, 5- triazin-2-amine ; - 2- { 5- [4-( { 2- [4-(difluorométhoxy)phényl] éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- y1]-2-méthoxyphényl propan-2-ol ; - 4-(5-chloro-l-benzofuran-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5- triazin-2-amine ; - 2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-N- (2-méthoxyéthyl)b enzènesulfonami de ; - 4- [4-chl oro-3 -(morpholin-4-ylsulfonyl)phényl] -N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6- méthoxy-1,3,5-triazin-2-amine ; - 2- { 2-méthoxy-544-méthoxy-64 { 244-(trifluorométhoxy)phényl] éthyl}amino)- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl propan-2-ol ; - N-cyclopropy1-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1,3, 5-triazin-2-y1]-2-méthylbenzènesulfonamide ; - 2- [3 -(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]propan-2-ol ; - 3 - [3 -(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]pentan-3-ol ; - 2- [5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]aminoI-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxyphényl]propan-2-ol ; - N-cyclopropy1-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- y1)-2-(hydroxyméthyl)benzènesulfonamide ; - N-cyclopropy1-344-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1,3, 5-triazin-2-yl]benzènesulfonamide ; - 2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénol ; - 2-chloro-N-cyclopropy1-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl)benzènesulfonamide ; - [2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy]acétate d'éthyle ; - 5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxybenzonitrile ; - 2- [2-chl oro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]aminoI-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy]acétamide ; - N- {3 - [2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy]propyl méthanesulfonamide ; - N-(3- {2-chloro-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-yl]phénoxy}propyl)méthanesulfonamide ; - 2- {2-chloro-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl]phénoxy}acétamide ; - 2- {2-chloro-544-({244-(fluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl]phénylIpropan-2-ol ; - 2- { 5444 { 244-(fluorométhoxy)phényl] éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- y1]-2-méthoxyphényl propan-2-ol ; - 2-{2-chloro-5-[4-(fluorométhoxy)-6-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-1,3,5- triazin-2-yl]phénylIpropan-2-ol ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur GP un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 4th Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule : CH-CH-R / 2 2 1 HN 1\1)1-1 Hal/NOR3 dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), Hal représente un atome d'halogène, avec un acide boronique ou un dérivé ester de cet acide de formule : R2-B(OH)2 ou Me 0 Me R2-B Me (III a) (III b) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels avec des acides minéraux ou organiques. La réaction s'effectue en présence d'un complexe du palladium tel que, par exemple, le tétrakis (triphénylphosphine)palladium, et en présence d'une base telle que, par exemple, le carbonate de césium ou le carbonate de sodium. Le solvant utilisé est, par exemple, le 1,2-diméthoxyéthane, le toluène, le méthanol, l'éthanol, l'eau ou le mélange de ces solvants. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
On peut également préparer des composés de formule (I) à partir d'autres composés de formule (I), en fonction de la nature des substituants. Ainsi par exemple, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un phényle substitué par un groupe -O-(C1-C4)alkyl-R6 dans lequel R6 = - COOAlk par réaction d'une composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un phényle substitué par un hydroxy avec un composé de formule Hal-(C1-C4)alkyl- COOAlk. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétone et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. De même, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un phényle substitué par un groupe -O-(C1-C4)alkyl-R6 dans lequel R6 = - CONH2 par hydrolyse acide ou basique d'un composé de formule (I) correspondant dans laquelle R6 = -COOAlk puis réaction de l'acide intermédiaire obtenu avec l'ammoniaque, en présence d'un agent de couplage tel que le 1,1'- carbonyldiimidazole.
On peut aussi préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un (C1-C4)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 = CH3 avec du méthylate de sodium puis réaction du composé hydroxyle intermédiaire obtenu avec un halogénure de (C1- C4)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou avec un dérivé sulfonate correspondant, en présence d'une base telle que le carbonate de césium.
Selon une variante du procédé on peut préparer des composés de formule (I) à partir de composés intermédiaires correspondant. Ainsi, par exemple, on peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un phényle substitué par un groupe OAlk dans lequel Alk = (C1- C4)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor par réaction du composé phénolique correspondant avec un dérivé sulfonate de (C1-C4)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, en présence d'une base telle que le carbonate de césium. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule : Hal N/Ç-N (IV) HalNLOR3 dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal 20 représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec un composé de formule: H2N-CH2-CH2-R1 (V) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue en présence d'une base telle que, par exemple, la N,Ndiisopropyléthylamine, dans un solvant tel que, par exemple, l'acétonitrile et à une 25 température comprise entre 0°C et la température ambiante. Les composés de formule (III a) et (III b) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans J. Org. Chem., 2002, 67, 7551-7552 ; J. Org. Chem., 2007, 72, 5046-5055 ; Synthesis, 2005, 20, 3581-3588 ; WO 2007/064931. 30 Les composés de formule (IV) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues. Ainsi la 2,4-dichloro-6-méthoxy-1,3,5-triazine est commerciale. Les composés de formule (V) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 2006/044732. De façon particulière, on peut également préparer les composés de formule (V) 35 selon le SCHEMA I ci-après dans lequel R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Alk représente un (C1-C2)alkyle.15 SCHEMA I a1 R1-CH2-COOAlk R1-CH2-CH2-OH 11. o R1-CH2-CH2-1\TH2 R1-CH -CH2 -N ci'// FIED A l'étape al du SCHEMA I, on réduit un ester de formule (VI) selon les méthodes classiques. On fait réagir à l'étape bi, l'alcool de formule (VII) ainsi obtenu avec le 1Hisoindole-1,3-(21/)-dione pour obtenir le composé de formule (VIII). La réaction s'effectue en présence de diéthylazodicarboxylate et de triphénylphosphine, dans un solvant tel que, par exemple, le tétrahydrofurane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. On fait réagir, à l'étape ç1, le composé de formule (VIII) avec l'hydrazine monohydrate dans un solvant tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (VI) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs radioisotopes permettant leur détection par des méthodes de diagnostiques. Ces radioisotopes peuvent être introduits par des méthodes connues de l'homme de l'art telles que, par exemple, celles décrites dans P.W. Miller et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (2008) 47, 8998-9033 ou dans F. Boisa et al. Nucl. Med. Biol. (2008) 35, 53- 59. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle, BOC : ter-butyloxycarbonyle, CLHP : chromatographie liquide haute performance, DCM : dichlorométhane, DIPEA : diisopropyléthylamine, DMAP : 4-diméthylaminopyridine, DME : 1,2-diméthoxyéthane, DMF : N,N-diméthylformamide, DMSO : diméthylsulfoxyde, éther : éther diéthylique, éther chlorhydrique 2N : solution 2 N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique, éther iso : éther diisopropylique, F : point de fusion, Me0H : méthanol, Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,22 g de K2504 dans 1 litre d'eau, TA : température ambiante, Tétrakis : tetrakis(triphénylphosphine)palladium, TFA : acide trifluoroacétique, THF : tétrahydrofurane. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques b sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé. Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapport volumétriques. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (Chromatographie Liquide/ détection UV/Spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (mx+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Les conditions utilisées sont les suivantes : Conditions M1 On utilise une colonne Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 iam ; Eluant : A : H2O + 0,05 % TFA pH 3 ; acétonitrile (97/3) ; B : acétonitrile / 0,035 % TFA ; Gradient : Temps (mn) % A % B 0 99 1 2,3 5 95 2,9 5 95 3 99 1 3,5 99 1 Débit : 1 ml/minute ; Détection UV : X = 220 nm ; Conditions M2 On utilise une colonne X-Bridge C18 (30 x 2,1 mm) 2,5 iam ; Eluant : A : AcONH4 10 mM ; pH 7 ; acétonitrile (97/3) ; B : acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A 0 0 4 100 8 100 8,1 0 10 0 Débit : 0,8 ml/minute ; Détection UV : X = 220 nm ; L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode electrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (mx+) ou de la formation d' adduits avec d'autres cations tels que N+, K+, etc... . PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (V). Préparation 1.1 Chlorhydrate de 2-[4-(trifluorométhoxy)phényl]éthanamine. (V) : R1 = On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits à l'étape 1, Méthode A ou Méthode B, de l'Exemple 5 dans WO 2006/044732. 35 2. Préparations des composés de formule (II). Préparation 2.1 10 15 20 25 30 OCF3 4-Chloro-N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-amine. (II) : R1 = ; R3 = CH3 ; Hal = Cl On refroidit au bain de glace une solution de 10 g de 2,4-dichloro-6-méthoxy- 1,3,5-triazine dans 200 ml d'acétonitrile, ajoute 8,73 ml de DIPEA puis 6,56 ml de 2- (4-fluorophényl)éthanamine et laisse sous agitation. On essore le précipité formé, le lave à l'AcOEt et le sèche. On obtient 13,7 g du composé attendu. Préparation 2.2 4-Chloro-N- { 244-(difluorométhoxy)phényl] éthy1}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- amine. (II) : R1 = OCHF2 ; R3 = CH3 ; Hal = Cl On refroidit au bain de glace une solution de 1,8 g de 2,4-dichloro-6-méthoxy- 1,3,5-triazine dans 40 ml d'acétonitrile, ajoute 1,28 ml de DIPEA puis 1,68 g de 244- (difluorométhoxy)phényl]éthanamine et laisse 30 minutes sous agitation. On dilue le mélange réactionnel par ajout de 100 ml d'AcOEt et 50 ml d'eau, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans du DCM, filtre l'insoluble et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (95/5 ; v/v) à (80/20 ; v/v). On obtient 0,94 g du composé attendu. Préparation 2.3 4-Chloro-6-méthoxy-N- { 2- [4-(trifluorométhoxy)phényl] éthy1I-1,3,5-tri azin-2- amine. (II) : R1 = OCF3 ; R3 = CH3 ; Hal = Cl On refroidit au bain de glace une solution de 5 g de 2,4-dichloro-6-méthoxy- 1,3,5-triazine dans 50 ml d'acétonitrile, ajoute 3,55 ml de DIPEA puis 5,13 g de 244- (trifluorométhoxy)phényl]éthanamine et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre en partie le mélange réactionnel sous vide, ajoute un mélange AcOEt/eau, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On essore le précipité qui se forme lors de l'évaporation, le lave à l'AcOEt et le sèche. On obtient 7,89 g du composé attendu. 15 20 25 30 15 3. Préparations des composés de formule (III). Préparation 3.1 N-Cyclopropy1-2-méthoxy-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzènesulfonamide. (III b) : R2 = OCH3 ; SO2NH A- Chlorure de 5-bromo-2-méthoxybenzènesulfonyle. On refroidit à 5-10°C, 10,7 ml d'acide chlorosulfurique, ajoute, goutte à goutte, 6,7 ml de 1-bromo-4-méthoxybenzène et laisse 1 heure sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 9,8 g du composé attendu, F = 105-107°C. B- 5-Bromo-N-cyclopropy1-2-méthoxyb enzènesulfonami de. On refroidit à 0°C une solution de 0,49 g de cyclopropylamine dans 20 ml de DCM, ajoute par portion 2 g du composé de l'étape précédente et laisse 3 jours sous agitation à TA. On lave la phase organique par une solution à 10 % d'HC1, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend l'huile ainsi obtenue dans l'éther iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 1,32 g du composé attendu. C- N-Cyclopropy1-2-m éthoxy-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-di oxab orol an-2- yl)benzènesulfonamide On chauffe à 80°C pendant 24 heures un mélange de 1,32 g du composé de l'étape précédente, 1,31 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 1,27 g d'acétate de potassium et 0,5 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 13 ml de DMF. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt et lave la phase organique par une solution tampon pH = 2. On filtre la phase organique, sèche le filtrat sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On triture le résidu dans l'éther iso et essore le précipité formé. On obtient 1,04 g du composé attendu. Préparation 3.2 2-[3 -(4,4,5,5-tétram éthyl-1,3 ,2-dioxab orolan-2-yl)phényl] propan-2-ol. (Ill b) : R2 = C(CH3)2-OH 35 A- 2-(3-Bromophényl)propan-2-ol. On prépare une solution d'iodure de méthyl magnésium à partir de 5,79 ml d'iodure de méthyle et 2,2 g de tournures de magnésium dans l'éther à reflux. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 5 g de 3-bromo-benzoate de méthyle dans 110 ml d'éther et chauffe à reflux pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur glace/NH4C1 saturée, décante, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 4,98 g du composé attendu B- 24344,4,5, 5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2-yl)phényl]propan-2-ol.
A une solution de 4,9 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DMF, on ajoute 7,1 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 6,7 g d'acétate de potassium puis 2,6 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à 120°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ;v/v) à (90/10 ;v/v). On obtient 4,3 g du composé attendu. Préparation 3.3 2[2-Chloro-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl] propan-2-ol. (Ill b) : R2 = C(CH3)2-OH A- 2-(5-Bromo-2-chlorophényl)propan-2-ol. On prépare une solution d'iodure de méthyl magnésium à partir de 2,02 ml d'iodure de méthyle et 0,76 g de tournures de magnésium dans l'éther à reflux. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 2g de 5- bromo-2-chlorobenzoate de méthyle dans 40 ml d'éther et chauffe à reflux pendant 1 heure 30 minutes. On verse le mélange réactionnel sur glace/NH4C1 saturée, décante, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,98 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristallise. B- 242-Chl oro-5 -(4,4,5, 5-tétraméthy1-1,3 ,2-di oxab orol an-2-yl)phényl]propan-2- ol.
A une solution de 3 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DMF, on ajoute 3,66 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 3,54 g CI d'acétate de potassium puis 1,39 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à 60°C pendant 12 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, filtre la phase organique, sèche le filtrat sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'heptane à chaud, élimine les goudrons et concentre sous vide le solvant. On obtient 3,1 g du composé attendu sous forme d'huile qui cristalline. Préparation 3.4 3 -[3 -(4,4, 5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2-yl)phényl]pentan-3 -ol. (III b) : R2= C(CH2CH3)2-OH A- 3 -(3 -Bromophényl)pentan-3 -ol. On prépare une solution d'iodure d'éthyl magnésium à partir de 6,14 ml d'iodure d'éthyle et 1,87 g de tournures de magnésium dans l'éther à reflux. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 5 g de 3-bromo-benzoate de méthyle dans 110 ml d'éther et chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. On verse le mélange réactionnel sur glace/NH4C1 saturée, décante, lave la phase organique par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 6,3 g du composé attendu. B- 3 4344,4,5, 5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2-yl)phényl]pentan-3 -ol. A une solution de 6,2 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de DMF, on ajoute 7,9 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 7,5 g d'acétate de potassium puis 2,95 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à 120°C pendant 3 heures et 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ;v/v) à (80/20 ;v/v). On obtient 3,3 g du composé attendu. Préparation 3.5 Acide [1-(tert-butoxycarb ony1)-4-chloro-1H-indo1-2-yl]boronique. Cl (III a) : R2 = A- 4-Chloro-1H-indole-1-carboxylate de tert-butyle. A une solution de 3,6 g de 4-chloro-1H-indole dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute 5,7 g de di-tert-butyldicarbonate et 0,03 g de DMAP et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans une solution tampon pH = 2, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 6 g du composé attendu. B- Acide [1-(tert-butoxycarb ony1)-4-chloro-1H-indo1-2-yl]boronique. On refroidit à 0°C un mélange de 1,5 g du composé de l'étape précédente et 1,68 g de triisopropylborate dans 15 ml de THF, puis ajoute 5,16 ml d'une solution 1,5 M de lithium diisopropylamide dans le THF et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On acidifie le mélange réactionnel à pH = 3-2 par ajout d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,68 g du composé attendu.
Préparation 3.6 Acide [1-(tert-butoxycarb ony1)-4-méthoxy-1H-indo1-2-yl]boronique. OCH3 (III a) : R2 = Boc A- 1-[(E)-2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)vinyl]pyrrolidine. A une solution de 10 g de 1-méthoxy-2-méthyl-3-nitrobenzène dans ... ml de DMI, on ajoute 8,74 ml de N,N-diméthylformamidediméthylacétal et 5,44 ml de pyrrolidine puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange de moitié, sous vide, verse le mélange restant dans éther/eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 14,6 g du composé attendu sous forme d'huile rouge. B- 4-Méthoxy-1H-indole.
Préparation de poudre de zinc activé : On laisse 1 heure sous agitation à TA une suspension de 150 g de poudre de zinc dans 500 ml d'HC1 0,5N. On essore la suspension, lave à l'eau jusqu'à pH neutre, à l'EtOH anhydre puis à l'éther et sèche. A une solution de 10 g du composé de l'étape précédente dans 46 ml d'acide acétique on ajoute, par fractions, 31,6 g de zinc activé en maintenant la température entre 20 et 30°C à l'aide d'un bain de glace. On laisse le mélange réactionnel 30 minutes sous agitation à TA et le filtre. On extrait le filtrat à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution de NaHCO3, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (98/2 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 1,6 g du composé attendu. C- 4-Méthoxy-1H-indole-l-carboxylate de tert-butyle. A une solution de 1,6 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml d'acétonitrile on ajoute 2,6 g de di-tert-butyldicarbonate et 0,03 g de DMAP et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans une solution tampon pH = 2, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (98/2 ; v/v) à (95/5 ; v/v). On obtient 2,4 g du composé attendu. D- Aci de [1-(tert-butoxycarb ony1)-4-méthoxy-1H-indo1-2-yl] b oronique.
On refroidit à 0°C une solution de 2,4 g du composé de l'étape précédente et 2,74 g de triisopropylborate dans 25 ml de THF puis ajoute 8,41 ml d'une solution 1,5 N de lithium diisopropylamide et laisse 1 heure sous agitation en laissant remonter la température à TA. On acidifie le mélange réactionnel à pH = 3-2 par ajout d'une solution tampon pH = 2, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,7 g du composé attendu. Préparation 3.7 Acide [1-(tert-butoxycarb ony1)-5-fluoro-1H-indol-2-yl]boronique. F (III a) : R2 = N B oc On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans J. Org. Chem., 2002, 67, 7551-7552.
Préparation 3.8 2-Chloro-5-(4,4,5,5-tétraméthy1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol. (Ill b) : R2= OH A une solution de 5 g de 5-bromo-2-chlorophénol dans 100 ml de DMF, on ajoute 7,5 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 7,1 g d'acétate de Cl potassium puis 1,97 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 2 heures . On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ;v/v) à (80/20 ;v/v). On obtient 7 g du composé attendu. Préparation 3.9 N- { 3 [2-Chl oro-5-(4,4, 5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-dioxab orolan-2- yl)phénoxy]propylIméthanesulfonamide. (Ill b) : R2= Cl 20 25 30 35 O-(CH2)3-NHSO2-CH3 A- 243 -(5-Bromo-2-chl orophénoxy)propyl] e-1,3 (21/)-dione. On refroidit au bain de glace une suspension de 1,42 g de NaH à 60% dans l'huile dans 80 ml de DMF, ajoute, en goutte à goutte rapidement, une solution de 5 g de 5- bromo-2-chlorophénol dans 80 ml de DMF et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On refroidit le mélange réactionnel au bain de glace, ajoute, en goutte à goutte rapidement, une solution de 9,7 g de 2-(3-bromopropy1)-1H-isoindole-1,3(21/)-dione dans 80 ml de DMF et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre partiellement le solvant sous vide, ajoute de l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'éther chaud et laisse une nuit sous agitation à TA. On essore le précipité formé, le lave à l'éther puis au pentane. On obtient 8,9 g du composé attendu. B- 3 -(5-B romo-2-chl orophénoxy)prop an-l-amine. A une solution de 3 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 100 ml d'EtOH à 95% on ajoute 0,75 ml d'hydrazine monohydrate et chauffe à reflux pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange DCM/NaOH 10%, décante, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 1,75 g du composé attendu. C- N- [3 -(5 -B romo-2-chl orophénoxy)propyl] m éthane sul fo nami de. A une solution de 1,7 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 15 ml de DCM on ajoute 2,24 ml de triéthylamine et refroidit au bain de glace. On ajoute ensuite, en goutte à goutte, une solution de 0,55 ml de chlorure de méthane sulfonyle dans 0,5 ml de DCM et laisse 1 heure sous agitation à TA. On extrait le mélange réactionnel au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH=2, par une solution saturée de NaC1, par une solution saturée de NaHCO3, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,4 g du composé attendu. D- N-{ 3 42-Chl oro-5-(4,4, 5,5-tétraméthy1-1,3 ,2-di oxab orol an-2- yl)phénoxy]propyl}méthanesulfonamide. A une solution de 2,3 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 60 ml de DMI, on ajoute 2,1 g de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octaméthy1-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane, 1,98 g d'acétate de potassium puis 0,55 g de tetrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes . On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 10 %, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On obtient 1,8 g du composé attendu.
EXEMPLES EXEMPLE 1 : Composé N° 1 Chlorhydrate de N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(3-méthoxyphény1)- 1,3, 5-triazin-2-amine.
A un mélange de 0,5 g du composé de la Préparation 2.1 et de 0,4 g d'acide (3- méthoxyphényl)boronique dans 24 ml d'un mélange toluène/EtOH (3/1 ; v/v) on ajoute 8 ml d'une solution 2M de Na2CO3 et 0,4 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On dilue le mélange réactionnel par ajout d'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaC1, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (30/70 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans l'éther, ajoute goutte à goutte, une solution d'éther chlorhydrique 2N et laisse 15 minutes sous agitation. On essore le précipité formé, le lave et le sèche sous vide. On obtient 0,13 g du composé attendu, F = 194°C. EXEMPLE 2 : Composé N° 12 N-cyclopropyl-5 (4-[ [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino]-6-méthoxy-1,3,5 -triazin-2- y1)-2-méthoxyb enzène sul fonami de. A un mélange de 0,3 g du composé de la Préparation 2.1 et de 0,47 g du composé de la Préparation 3.1 dans 10 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 1,04 g de Cs2CO3 et 0,06 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et laisse sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (50/50 ; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu, F = 200-201°C. EXEMPLE 3 : Composé N° 18 4-(4-Chl oro-1H-indo1-2-y1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-méthoxy-1,3,5-triazin2-amine. A- 4-Chloro-2-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino1-6-méthoxy-1,3 ,2-triazin-2- y1)-1H-indole-l-carboxylate de tert-butyle. A un mélange de 0,7 g du composé de la Préparation 2. 1, 0,8 g du composé de la Préparation 3.5 dans 20 ml d'un mélange toluène/EtOH (75/25 ; v/v) on ajoute 9,9 ml d'une solution 2 N de Na2CO3 puis 0,029 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans glace/eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane de (2/98 ; v/v) à (5/95 ; v/v). On obtient 0,28 g du composé attendu. B- 4-(4-Chl oro-1H-indo1-2-y1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-m éthoxy-1,3,5- triazin-2-amine. A une solution de 0,25 g du composé de l'étape précédente dans 5 ml de dioxane, on ajoute, goutte à goutte, 0,38 ml d'une solution 4N d'HC1 dans le dioxane et laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans 10 ml de DCM, ajoute 2,5 ml de TFA et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaHCO3, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/Me0H (98/2 ; v/v). On obtient 0,11 g du composé attendu. EXEMPLE 4 : Composé N° 20 Trifluoroacétate de 4-(5-fluoro-1H-indo1-2-y1)-N42-(4-fluorophényl)éthyl]-6- méthoxy-1,3,5-triazin-2-amine. A- 5- Fluoro-2-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- y1)-1H-indole-l-carboxylate de tert-butyle. A un mélange de 0,5 g du composé de la Préparation 2.1 et 0,52 g du composé de la Préparation 3.7 dans 50 ml d'un mélange DME/eau (70/30 ; v/v) on ajoute 1,36 g de Cs2CO3 et 0,02 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 12 heures. On verse le mélange réationnel dans glace/eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (2/98 ; v/v) à (10/90 ; v/v). On obtient 0,17 g du composé attendu. B- Trifluoroacétate de 4-(5-fluoro-1H-indo1-2-y1)-N42-(4-fluorophényl)éthyl]- 6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-amine. A une solution de 0,17g du composé de l'étape précédente dans 10 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 0,14 ml de TFA et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu au DCM et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (98/2 ; v/v) à (90/10 ; v/v). On obtient 0,06 g du composé attendu, F = 63°C. EXEMPLE 5 : Composé N° 46 2- {2-Chloro-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthyl } amino)-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl } prop an-2-ol. A une solution de 0,43 g du composé de la Préparation 2.2 dans 10 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 0,58 g du composé de la Préparation 3.3 puis 1,27 g de Cs2CO3 et 0,15 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et laisse 48 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au cyclohexane puis par le mélange AcOEt/cyclohexane (60/40 ; v/v). On obtient 0,39 g du composé attendu, F = 127°C. EXEMPLE 6 : Composé N° 56 2- [3 -(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino} -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]propan-2-ol. A une solution de 0,4 g du composé de la Préparation 2.1 dans 10 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 0,89 g du composé de la Préparation 3.2 puis 0,82 g de Cs2CO3 et 0,1 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther, essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 0,385 g du composé attendu. EXEMPLE 7 : Composé N° 61 2-Chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino} -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénol. A une solution de 0,5 g du composé de la Préparation 2.1 dans 10 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 0,9 g du composé de la Préparation 3.8 puis 1,02 g de Cs2CO3 et 0,14 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 3 heures et 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (70/30 ; v/v).On obtient 0,630 g du composé attendu. EXEMPLE 8 : Composé N° 63 [2-Chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino} -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy] acétate d' éthyle. A un mélange de 0,55 g du composé N° 61 et 0,22 g de K2CO3 dans 15 ml d'acétone on ajoute 0,17 ml de bromoacétate d'éthyle et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (80/20 ; v/v).On obtient 0,5 g du composé attendu. EXEMPLE 9 : Composé N° 65 2- [2-Chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino } -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy] acétamide. A- Acide [2-Chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino} -6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl)phénoxy]acétique. A un mélange de 0,2 g du composé N° 63 dans 7 ml de THF on ajoute 1 ml d'eau puis 0,02 g d'hydroxyde de lithium monohydrate et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans l'eau, acidifie par ajout d'HC1 concentré, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 0,12 g du composé attendu. B- 2- [2-Chl oro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino} -6-méthoxy-1,3,5-triazin- 2-yl)phénoxy]acétamide.
A une solution de 0,18 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 5 ml de D1\11 on ajoute 0,15 g de 1,1'-carbonyldiimidazole puis 0,4 ml d'une solution à 20% d'ammoniaque et laisse 24 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaC1, par une solution tampon PH=2, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/Me0H de (98/2 ; v/v) à (90/10 ; v/v). On obtient 0,051 g du composé attendu. EXEMPLE 10 : Composé N° 67 N-(3- {2-chloro-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthyl } amino)-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-yl]phénoxy }propyl)méthanesulfonamide. A une solution de 0,4 g du composé de la Préparation 2.2 dans 10 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 0,7 g du composé de la Préparation 3.9 puis 0,7 g de Cs2CO3 et 0,1 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (50/50 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther, essore le précipité formé, le lave à l'éther et le sèche. On obtient 0,51 g du composé attendu. EXEMPLE 11 : Composé N° 69 2- {2-chloro-544-({244-(fluorométhoxy)phényl]éthyl } amino)-6-méthoxy-1,3,5triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol. A- 4-(2- { [4-(4-chlorophény1)-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-yl]amino} éthyl)phénol.
On refroidit au bain de glace une suspensionde 5 g de 2,4-dichloro-6-méthoxy- 1,3,5-triazine dans 100 ml d'acétonitrile, ajoute, en goutte à goutte, 4,89 ml de DIPEA puis une solution de 3,85 g de 4-(2-aminoéthyl)phénol dans 50 ml d'acétonitrile et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther iso, laisse sous agitation à chaud puis à TA, essore le produit solide et le lave à l'éther iso. On chromatographie sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 5,3 g du composé attendu. B- 4- [2-( { 4- [4-chloro-3 -(1-hydroxy-1-méthyléthyl)phény1]-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-y1} amino)éthyl]phénol.
A une solution de 2,5 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 50 ml d'un mélange DME/eau (80/20 ; v/v) on ajoute 5,3 g du composé de la Préparation 3.3 puis 5,15 g de Cs2CO3 et 0,73 g de tétrakis (triphénylphosphine)palladium et chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ;v/v) à (80/20 ;v/v).On obtient 2,8 g du composé attendu. C- 2- {2-chloro-544-({2-[4-(fluorométhoxy)phényl]éthyl} amino)-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol. On chauffe à 80°C pendant 3 heures et 30 minutes, dans un tube scellé, un mélange de 0,3 g du composé obtenu à l'étape précèdente, 0,15 g de 4- méthylbenzènesulfonate de fluorométhyle et 0,47 g de Cs2CO3 dans 4 ml de DMF. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ; v/v) à (70/30 ; v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu. Le TABLEAU I qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne "Sel", "-" représente un composé sous forme de base libre, alors que "HCl" représente un composé sous forme de chlorhydrate ; - Me représente un radical méthyle ; - iPr représente un radical isopropyle ; - Et représente un radical éthyle. TABLEAU I H N '../01-12OH2R1 N N (I) R3 = Me R2 N OMe 5 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions HC1 1 . 355 ; 1,73 11 F MeO Ml 2 383 ; 1,95 - 11 F OiPr Ml 3 385 ; 1,57 Me0 - 411 F MeO M1 4 370 ; 1,38 411 F NO2 M1 371 ; 1,86 411 MeS - F M1 6 411 ; 1,76 40 411 F CH2CH2COOMe M1 0 7 369 ; 4,64 0 411 F - M2 0 8 383 ; 1,23 11 0 411 F M1 9 403 ; 1,28 - 411 F SO2Me M1 35 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 10 385 ; 1,32 M1 - F - F COMe 11 0, 444 ; 1,31 0 M1 ,S. NH - F 12 MeO 474 ; 1,92 M1 e, 0, S / 0 NH - F 13 Cl 417 ; 2,15 HO M1 11 - F Me Me 14 F 401 ; 1,82 HO M1 - F Me Me 15 HO 413 ; 1,95 Me 1\41 Me MeO - - F 16 Me 369 ; 1,02 N \ M1 . Me N - F 17 F Br le H N HC1 442 ; 1,95 M1 - / 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 18 F F le H 398 ; 1,92 N M1 / CI 19 CI * H N HC1 398 ; 1,91 M1 411 F / 20 F gli H TFA IV/ 382 ; 1,77 M1 411 F 21 F le H N TFA 382 ; 2,07 M1 411 F / 22 Me go H N 378 ; 1,87 M1 411 F / 23 Me" low H N TFA 0 / 394 ; 1,70 M1 411 F 24 Me el H N TFA 394 ; 1,67 M1 411 F / 25 go H N HC1 F\J / 389 ; 1,72 M1 F F 26 Me I \ 410 ; 4,00 S M2 411 F el N H 35 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 27 F 364 , 4,62 le - H N / M2 28 364 , 4,62 kil - F M2 H N 29 364 , 1,19 - F M1 30 F \ 365 , 1,37 - 0 M1 31 I N 367 , 1,39 o M1 N - - F 32 376 , 4,67 \ - F M2 33 376 , 1,14 - F N\ M1 / 34 376 , 3,98 ie - F N M2 35 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 35 376 , 4,32 M2 N 111 411 F 36 376 ; 0,98 M1 \ 411 F 37 / 394 , 1,59 F M1 N 411 F - 38 390 , 1,19 M1 Me N\ 411 F / 39 Me 420 , 1,02 \O M1 Me 4.0 N / / 411 F 40 376 , 3,58 M2 - 411 F 41 376 , 1,04 M1 N / 411 F 42 -CHF2 le H N TFA CI 446 , 1,92 M1 / Il O 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 43 F el N HC1 430 , 1,79 M1 - 0-CHF2 / 44 Me Me HO 431 , 1,90 M1 - O-CHF 45 Me 449 , 1,84 M M1 HO Me - 0-CHF2 F 40 46 HO MeMe 465 ; 2,15 M1 - 0-CHF2 Cl 480fr 47 lael \ 381 , 2,28 M1 - F S 48 MeO 395 , 2,06 M1 F - 0 49 HO MeMe 461 ; 1,92 M1 - 0-CHF2 MeO 50 HO MeMe 483 , 2,28 M1 - OCF3 CI 480fr 35 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. + MH ; tr (mn) Conditions 51 F CI el 399 ; 2,25 M1 F 0 52 0 495 ; 1,98 // 0 M1 MeO \ H 1\1 CI 411 F 4804 53 C) N-S- /-/-0 o 507 ; 2,09 M1 411 F CI . 54 OCF3 MeO HO 479 ; 2,07 M1 MeMe 411 . 4O 11,0 506 ; 2,02 MI H55 S Il 0-CHF2 Me 101 56 F HO Me Me 383 ; 1,86 M1 411 57 HO Me Me 411 ; 2,08 M1 411 F . 35 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions HO MeMe 58 413 ; 1,89 - F Me0 ml 4 0' ,0 - F N--S H 59 474 , 1,82 HO le M1 - 60 O=S' 492 , 3,71 - 0-CHF2 '0 M2 NH HO 61 375 , 3,72 - F Cl M2 le ..._____H N 0 \ ii 0=S 62 - F 478 , 2,05 Cl M1 Me 0---/ o 63 o 461 , 2,21 - F M1 CI 4I 35 10 15 20 25 30 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 64 N 380 ; 2,02 Me M1 - F \O 41 65 NH2 432 ; 3,55 M2 0 0 F - CI . 66 o 510 ; 2,02 Il H M1 0=S-N M\ Me \ \ O - F ci - 67 0 558 ; 2,03 \\ M1 Me S=0 HN 0 F Il 0 ( F CI - 68 NH2 480 ; 3,01 M1 0 0 . O F F CI - 35 Composés R1 R2 Sel No. MH+ ; tr (mn) Conditions 69 rF HO Me 447 , 2,07 Me M1 C Cl - 70 rF Me 443 , 1,83 Me M1 HO Me \ o - EXEMPLE 12 : Composé N° 71 15 2-{2-chloro-5-[4-(fluorométhoxy)-6-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-1,3,5- triazin-2-yl]phényl }propan-2-ol. A- 4- [4-Chl oro-3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phény1]-6- { [2-(4- fluorophényl)éthyl]amino}-1,3,5-triazin-2-ol. A 27,43 ml d'une solution à 25% en poids de méthylate de sodium dans le Me0H 20 on ajoute 1 g du composé N° 13 et 20 ml de Me0H puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution tampon pH=2, par une solution saturée de NaC1, par une solution saturée de NaHCO3, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu 25 sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (95/5 ;v/v). On obtient 0,47 g du composé attendu. B- { 4- [4-chl oro-3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phény1]-6-hydroxy-1,3,5-triazin-2- yl}[2-(4-fluorophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle. A un mélange de de 0,47 g du composé obtenu à l'étape précèdente dans 15 ml de 30 THF on ajoute 0,37 g de di-tert- butyldicarbonate puis 0,72 g de Cs2CO3 et laisse 3 heures et 30 minutes sous agitation à TA. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures et concentre sous vide. On extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant 35 au cyclohexane puis par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ;v/v). On obtient 0,3 g du composé attendu. 10 C- { 4- [4-chl oro-3-(1-hy droxy-l-m éthyl éthyl)phényl] -6-(fluorométhoxy)-1,3,5- triazin-2-y1}[2-(4-fluorophényl)éthyl]carbamate de tert-butyle. On chauffe à 100°C pendant 4 heures, dans un tube scellé, un mélange de 0,17 g du composé obtenu à l'étape précèdente, 0,1 g de 4-méthylbenzènesulfonate de fluorométhyle et 0,22 g de Cs2CO3 dans 4 ml de DMF. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaC1, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0 ;v/v) à (90/10 ;v/v). On obtient 0,12 g du composé attendu. D- 2-{2-chloro-544-(fluorométhoxy)-6-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-1,3,5- triazin-2-yl]phényl }propan-2-ol. A une solution de 0,12 g du composé obtenu à l'étape précèdent dans 3 ml de DCM on ajoute 0,09 ml de TFA et laisse une nuit sous agitation à TA. On rajoute 0,09 ml de TFA et chauffe à 30°C pendant 8 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au cyclohexane puis par le mélange cyclohexane/AcOEt (80/20 ;v/v). On obtient 0,095 g du composé attendu. + = 435 ; tr = 2,16 mn (Méthode M1).
Les composés selon l'invention ont montré une très bonne affinité in vitro (CI50 < 50 nM) pour les récepteurs CB2 humains ainsi qu'une bonne sélectivité vis-à-vis des récepteurs CB1 humains. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, avec des membranes issues soit de tissus de rongeur, soit de lignée cellulaires recombinantes dans lesquelles les récepteurs CB2 humains ont été exprimés (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65). L'affinité des composés est exprimée sous forme de CI50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du ligand tritié utilisé in vitro). Les composés selon l'invention ont montré un effet modulateur sur les récepteurs CB2. Notamment, les composés selon l'invention présentent des propriétés de nature agoniste, agoniste inverse et/ou antagoniste. La nature agoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La nature antagoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles de réversion de l'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) induite par un agoniste des récepteurs CB2 comme décrit dans M. RinaldiCarmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650.
La nature agoniste inverse des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'activation de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M. Portier et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589. Les composés selon l'invention sont capables de pénétrer dans le cerveau, après administration par voie intra-veineuse ou par voie orale. La pénétration des composés dans le cerveau a été démontrée par étude pharmacocinétique, en dosant la quantité de produit présent dans le cerveau après administration par voie intra-veineuse ou par voie orale chez la souris. Les composés selon l'invention, tel quel ou sous forme radiomarquée, peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques ou comme outils de diagnostique chez l'homme ou chez l'animal, pour la détection et le marquage des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) contenant un ou plusieurs isotopes compatibles avec son utilisation en tant que marqueur d'imagerie par Tomographie par Emission de Positon (TEP) ou par Tomographie d'Emission Monophotonique (Single photon emission computed tomography, SPECT), tel que par exemple le carbone-11, le fluor-18, l'iode-123 pour le diagnostique de maladies liées à une sur-expression des récepteurs CB2. On peut citer par exemple les maladies associées à une neuroinflammation telle que la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la Sclérose Latérale Amyotrophique, la sclérose en plaque, l'encéphalopathie liée au VIH, l'ischémie, le stroke, la maladie de Parkinson , mais également des maladies périphériques dans lesquelles le récepteur CB2 est impliqué, telles que l'atherosclerose, l'inflammation endométriale, les fibroses, en particulier fibrose hépatique, les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, la cirrhose, virale et toxique ainsi que les stéatohépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie. De plus, les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs compatibles avec leur utilisation en tant que médicaments et/ou compositions pharmaceutiques. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, pharmaceutiquement acceptable pour la prévention et/ou le traitement de toute pathologie humaine et/ou à usage vétérinaire. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) pour la prévention ou le traitement de maladies impliquant les récepteurs CB2.
On peut par exemple citer les maladies ou affections ci-après : - Les désordres du système immunitaire : notamment les maladies auto-immunes incluant de façon non exhaustive : le psoriasis, le lupus érythémateux, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sjiigrer's, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Charcot, la maladie de Behcet's, les anémies auto- immunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, et les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; - Les maladies allergiques : notamment l'hypersensibilité retardée ou immédiate, l'asthme, la rhinite allergique, la dermatite de contact et la conjonctivite allergique ; - Les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne incluant notamment le SIDA et les méningites ; - L'amylose et les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïétique ; - Les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, la cirrhose, virale et toxique ainsi que les stéatohépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; - Les maladies inflammatoires : notamment les maladies articulaires: l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la spondylite, la goutte, la vascularite, la maladie de Crohn, la maladie du colon irritable, le syndrome du colon irritable (en anglais IBD : inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome) la colite ulcérative et la pancréatite aiguë. - Les maladies osseuses et l'ostéoporose. - La douleur : notamment les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques et les douleurs aiguës périphériques. - Les affections oculaires : notamment l'hypertension oculaire et le glaucome. - Les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème. - Les maladies du système nerveux central et les maladies neuro dégénératives : notamment le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la démence sénile, la chorée, la chorée de Huntington, l'épilepsie, les psychoses, la dépression et les lésions de la moelle épinière. - La migraine, le stress, les maladies d'origine psychosomatique, les crises de panique (attaque de panique ou crise d'angoisse aigüe), l'épilepsie, les troubles du mouvement, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie. - Les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque. - L'ischémie rénale. - Les cancers : notamment les tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (exemples : glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-épithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes). - Les troubles gastro-intestinaux, les troubles diarrhéiques, les ulcères, les troubles vésicaux et urinaires, les néphrites, les troubles d'origine endocrinienne, le choc hémorragique, le choc septique, la maladie de Raynaud et les troubles de la fertilité. - L'obésité; le diabète de type II, le syndrome métabolique, la résistance à l'insuline et l'inflammation du tissu adipeux. - Les fibroses : pulmonaire, rénale, hépatique et dermique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention seront utiles pour la prévention et/ou le traitement de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neuro dégénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation du tissu adipeux et des fibroses.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des maladies ci-dessus mentionnées, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter ces maladies fait partie intégrante de l'invention. Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les aérosols, les formes d'administration topique, transdermique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et les formes d'administration rectale.
Pour l'administration topique on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, des pommades, des gels, ou des lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire. 15 20 25 30 35

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I): /CH27CHRi HN N/L-N (I) R2 N OR3 dans laquelle : - R1 représente un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe -Alk, un groupe OAlk ; - R2 représente : . un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un hydroxy, un nitro, un groupe -Alk, -OAlk, -SAlk, -SO2Alk, -COAlk, -SO2NR4R5, un -(C1-C6)alkylOH, un -(C1-C4)alkyl-COOAlk, un -O-(C1-C4)alkyl-R6, un méthylènedioxy, un éthylènedioxy ; . un groupe hétéro-aromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un groupe -Alk, un groupe -OAlk, un groupe - SAlk ou -N(Alk)2; - R3 représente un groupe Alk ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un (C3-C6)cycloalkyle, un -(C1-C4)alky1- 0-Alk ; - ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : azétidin- 1 -yle, pyrrolidin- 1 -yle, pipéridin- 1 -yle, morpholin-4-yle ; - R6 représente un groupe -COOAlk, un groupe -CONH2, un groupe - NHSO2Alk ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - R1 représente un phényle substitué par un atome d'halogène ou un groupe 0Alk ; R2 représente : . un phényle substitué une ou deux fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un hydroxy, un nitro, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un -S-(C1-C4)alkyl, un -S02-(C1-C4)alkyl, un -CO-(C1-C4)alkyl, un -SO2NR4R5, un (C1-C6)alkyl-OH, un (C1-C4)alkylCOO-(C1-C4)alkyl, un -0-(C -C4)alkyl-R6 ,un méthylènedioxy, un éthylènedioxy ; . un groupe hétéro-aromatique choisi parmi un pyridyle, un indolyle, un benzofuranyle, un benzothiényle, un benzoxadiazolyle, un quinolyle, un isoquinolyle; ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou deux fois par un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un -S-(C1- C4)alkyl, un N-[(C1-C4) alkyl]2 ; - R3 représente un groupe Alk ; - R4 représente un atome d'hydrogène ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un (C3-C6)cycloalkyle, un (C1-C4)alky1- 0Alk ; - ou bien R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical morpholin-4-yle ; - R6 représente un groupe -000-(C1-C4)alkyl, un groupe -CONH2, un groupe - NHS02-(C1-C4)alkyl ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
  3. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - R1 représente un
  4. 4-fluorophényle, un 4-(fluorométhoxy)phényle, un 4- (difluorométhoxy)phényle, un 4-(trifluorométhoxy)phényle ; - R2 représente : . un 3-méthoxyphényle, un 3-isopropoxyphényle, un 3,4-diméthoxyphényle, un 3- nitrophényle, un 4-(méthylthio)phényle, un 3-(3-méthoxy-3-oxopropyl)phényle, un 3 ,4-méthylènedi oxyphényl e, un 3 ,4-éthylènedi oxyphényl e, un 3- (méthyl sulfonyl)phényle, un 3 -acéty1-2-fluorophényle, un 3- [(cyclopropylamino)sulfonyl]phényle, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4- méthoxyphényle, un 4-chloro-3-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)phényle, un 4-fluoro-3 -(1-hy droxy-l-m éthyl éthyl)phényl e, un 4-(1-hydroxy-l-méthyléthyl)-3- méthoxyphényle, un 3 -(1-hy droxy-l-m éthyl éthyl)phényle, un 3 -(1-hy droxy-1- m éthyl éthyl)-4-m éthoxyphényl e, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4- (hydroxyméthyl)phényle, un 4-chloro-3-{ [(2- méthoxyéthyl)amino]sulfonyl }phényle, un 4-chloro-3-morpholin-4- ylsulfonyl)phényle, un 3-[(cyclopropylamino)sulfony1]-4-méthylphényle, un 3-(1- éthyl-l-hydroxypropyl)phényle, un 4-chloro-3-hydroxyphényle, un 4-chloro-3- [(cyclopropylamino)sulfonyl]phényle, un 4-chloro-3-(2-éthoxy-2- oxoéthoxy)phényl e, un 3-cyano-4-méthoxyphényle, un 3-(2-amino-2-oxoéthoxy)- 4-chlorophényle, un 4-chloro-3-{3-[(méthylsulfonyl)amino]propoxy}phényle ; . un 6-(diméthylamino)pyridin-3-yle, un
  5. 5-bromo-1H-indo1-2-yle, un 4-chloro1H-indol-2-yle, un 5-chloro-1H-indo1-2-yle, un 5-fluoro-1H-indo1-2-yle, un
  6. 6- fluoro-1H-indo1-2-yle, un 5-méthy1-1H-indo1-2-yle, un 4-méthoxy-1H-indo1-2- yle, un 5-méthoxy-1H-indo1-2-yle, un 5-cyano-1H-indo1-2-yle, un 5-(méthylthio)- 1H-indol-2-yle, un 1H-indol-4-yle, un 1H-indol-5-yle, un 1H-indol-6-yle, un 1- benzofuran-2-yle, un 2,1,3-benzoxadiazol-5-yle, un quinolin-3-yle, un quinolin-4- yle, un quinolin-5-yle, un quinolin-6-yle, un quinolin-8-yle, un 5-fluoroquinolin8-yle, un 8-méthylquinolin-5-yle, un 8-méthoxy-2-méthylquinolin-5-yle, un isoquinolin-4-yle, un isoquinolin-5-yle, un 1-benzothièn-2-yle, un 5-méthoxy-1- benzofuran-2-yle, un 5-chloro-l-benzofuran-2-yle ; - R3 représente un méthyle ou un fluorométhoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) choisi parmi : - N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -4-méthoxy-6-(3 -méthoxyphény1)-1,3,5-triazin-2- amine ; -(4-chl oro-1H-indo1-2-y1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- amine ; - 4-(3 ,4-dimethoxyphény1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-m éthoxy-1,3,5-tri azin2-amine ; - 4-(5-fluoro-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-amine ; - 4-(4-chloro-1H-indo1-2-y1)-N- {244-(difluorométhoxy)phényl]éthyl } -6- m éthoxy-1,3,5-triazin-2-amine ; - 4-(5-bromo-1H-indo1-2-y1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-m éthoxy-1,3,5- triazin-2-amine ;- 4-(5-chloro-1H-indo1-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-amine ; - 2-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1) -1Hindole-5-carbonitrile ; - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(5-méthyl-1H-indol-2-y1)-1,3,5- triazin-2-amine ; - N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -4-(5-fluoroquinolin-8-y1)-6-méthoxy-1,3,5-triazin2-amine ; - 2-[2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]propan-2-ol ; - N-cycl opropy1-3 -(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin2-yl) benzènesulfonamide ; - 2-[4-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxyphényl]propan-2-ol ; - 2- {2-chloro-5-[4-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl propan-2-ol ; - 2- { 2-chl oro-5- [4-méthoxy-6-( { 2- [4-(trifluorométhoxy)phényl] éthylIamino)- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl propan-2-ol ; - 4-(1-b enzothi en-2-y1)-N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- amine ; - N-[2-(4-fluorophényl)éthy1]-4-méthoxy-6-(5-méthoxy-l-benzofuran-2-y1)-1,3, 5- triazin-2-amine ; - 2- { 5444 { 244-(difluorométhoxy)phényl] éthyl}amino)-6-méthoxy-1,3,5-triazin2-y1]-2-méthoxyphényl propan-2-ol ; - 4-(5-chloro-l-benzofuran-2-y1)-N-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-6-méthoxy-1,3, 5- triazin-2-amine ; - 2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl] amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)- N-(2-méthoxy éthyl)benzène sulfonami de ; - 4-[4-chloro-3 -(morpholin-4-ylsulfonyl)phényl] -N- [2-(4-fluorophényl)éthyl] -6- méthoxy-1,3,5-triazin-2-amine ; - 2- { 2-méthoxy-5- [4-méthoxy-6-( { 2- [4-(trifluorométhoxy)phényl] éthylIamino)- 1,3,5-triazin-2-yl]phényl propan-2-ol ; - N-cyclopropy1-5-[4-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1, 3,5-triazin-2-y1]-2-méthylbenzènesulfonamide ; - 2-[3 -(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]propan-2-ol ;- 3-[3-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phényl]pentan-3-ol ; - 2-[5-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxyphényl]propan-2-ol ; - N-cyclopropy1-5-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3, 5-triazin- 2-y1)-2-(hydroxyméthyl)benzènesulfonamide ; - N-cyclopropy1-3-[4-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1, 3,5-triazin-2-yl]benzènesulfonamide ; - 2-chloro-5-(4-{ [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénol ; - 2-chloro-N-cyclopropy1-5-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy1,3, 5-triazin-2-yl)benzènesulfonamide ; - [2-chloro-5-(4- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- yl)phénoxy]acétate d'éthyle ; - 5-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2-y1)-2- méthoxybenzonitrile ; - 2-[2-chloro-5-(4-{[2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3, 5-triazin-2- yl)phénoxy]acétamide ; - N-{3-[2-chloro-5-(4-{ [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-6-méthoxy-1,3,5-triazin- 2-yl)phénoxy]propyl Iméthanesulfonamide ; - N-(3- {2-chloro-544-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1,3, 5-triazin-2-yl]phénoxy}propyl)méthanesulfonamide ; - 2- {2-chloro-5-[4-({244-(difluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy1,3, 5-triazin-2-yl]phénoxy }acétamide ; - 2- {2-chloro-544-({244-(fluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5- triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol ; - 2- {5-[4-({2-[4-(fluorométhoxy)phényl]éthylIamino)-6-méthoxy-1,3,5-triazin-2- y1]-2-méthoxyphényl }propan-2-ol ; - 2- {2-chloro-5-[4-(fluorométhoxy)-6- { [2-(4-fluorophényl)éthyl]amino}-1,3,5- triazin-2-yl]phényl}propan-2-ol ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule :35/CH27CH2Ri HN N/Ç-N Hal-N OR3 dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis pour un composé de formule (I), Hal représente un atome d'halogène, avec un acide boronique ou un dérivé ester de cet acide de formule : R2-B(OH)2 ou Me 0 Me R2-B Me (III b) (III a) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I), à la revendication 1. 6. Procédé de préparation des composés de formule (II) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule : Hal N/Ç-N (IV) HalNLOR3 dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal 25 représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec un composé de formule: H2N-CH2-CH2-R1 (V) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1. 30
  7. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
  8. 8. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, un sel 35 pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.20
  9. 9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour le traitement ou la prévention de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neuro dégénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline, de l'inflammation du tissu adipeux et des fibroses.
  10. 10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 contenant un ou plusieurs isotopes compatibles avec son utilisation en tant que marqueur d'imagerie par Tomographie par Emission de Positon (TEP) ou par Tomographie d'Emission Monophotonique, choisis parmi le carbone-11, le fluor- 18, l'iode-123 pour le diagnostique de maladies liées à une sur-expression des récepteurs CB2 choisies parmi la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la Sclérose Latérale Amyotrophique, la sclérose en plaque, l'encéphalopathie liée au VIH, l'ischémie, le stroke, la maladie de Parkinson, et pour le diagnostique des maladies périphériques dans lesquelles le récepteur CB2 est impliqué, telles que l'atherosclerose, l'inflammation endométriale, les fibroses, les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, la cirrhose, virale et toxique ainsi que les stéatohépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie. 25 30 35
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