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WO2008023003A1 - Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen Download PDF

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WO2008023003A1
WO2008023003A1 PCT/EP2007/058653 EP2007058653W WO2008023003A1 WO 2008023003 A1 WO2008023003 A1 WO 2008023003A1 EP 2007058653 W EP2007058653 W EP 2007058653W WO 2008023003 A1 WO2008023003 A1 WO 2008023003A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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amino
quinazoline
methoxy
phenyl
chloro
Prior art date
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PCT/EP2007/058653
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English (en)
French (fr)
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WO2008023003A8 (de
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Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Priority to AU2007287536A priority patent/AU2007287536A1/en
Priority to EP07802745A priority patent/EP2094271A2/de
Priority to CA002661496A priority patent/CA2661496A1/en
Priority to BRPI0715855-6A priority patent/BRPI0715855A2/pt
Priority to MX2009001355A priority patent/MX2009001355A/es
Priority to EA200900269A priority patent/EA200900269A1/ru
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Publication of WO2008023003A8 publication Critical patent/WO2008023003A8/de
Priority to NO20090067A priority patent/NO20090067L/no
Priority to IL197125A priority patent/IL197125A0/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to novel drug combinations, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • radicals R 1 , R 2 and R 3 may have the meanings mentioned in the claims and in the description, contain at least one further active compound 2, processes for their preparation and their use as medicaments.
  • the present invention relates to drug combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1
  • R 1 and R 2 alkylene independently H, halogen or C 4 alkyl or together d- 6;
  • H H, halogen, OH, d -4 alkyl, or O-Ci -4 alkyl; optionally, in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, hydrates or solvates, contain at least one further active ingredient 2.
  • the present invention preferably relates to medicament combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient 2 contain one or more compounds selected from the classes of the anticholinergics (2a), PDE-IV inhibitors (2b), Steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy
  • R 1 and R 2 are identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH or methoxy
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned novel compounds of the formula I in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates.
  • Particular preference is given here to compounds of the formula 1 in the form of the enantiomerically pure compounds, the R enantiomers of the compounds of the formula 1 being of outstanding importance in accordance with the invention.
  • the R-enantiomers of the compounds of the formula 1 can be represented by the general formula I-1
  • drugs combinations which, in addition to one or more, preferably a compound of general formula 1, selected from the compounds 1.1: N- (5- ⁇ 2- [1,1-dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo -4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.2: N- (5- ⁇ 2- [1, 1-Dimethyl-3- (2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide
  • drugs combinations which, in addition to one or more, preferably one compound of the general formula 1 selected from the compounds 1.7: N- (5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4,4 -dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide 1.8: N- [5- (2- ⁇ 1, 1-Dimethyl-3- [spiro (cyclohexane-1, 4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -2 hydroxy-phenyl] -methanesulfonamide
  • Preferred drug combinations contain, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1 as further active ingredient one or more, preferably an anticholinergic 2a, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the anticholinergic agent 2a is preferably selected from the group consisting of tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2), flutropium salts (2a.3), ipratropium salts (2a.4), glycopyrronium salts (2a.5), Trospium salts (2a.6) and the compounds of the formulas 2a.7 to 2a.13.
  • the cations tiotropium, oxitropium, flutropium, ipratropium, glycopyrronium and trospium are the pharmacologically active constituents.
  • An explicit reference to the aforementioned cations is made by the names 2a.1 'to 2a .6 ⁇ Any reference to the aforementioned salts 2a.1 to 2a.6 naturally includes a reference to the corresponding cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 1 ), ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 ').
  • the salts 2a.1 to 2a.6 mean those compounds which, in addition to the cations tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2'), flutropium (2a.3 '), ipratropium (2a.4' ), Glycopyrronium (2a.5 ') and trospium (2a.6') as counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, Benzoate or p-toluenesulfonate containing chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate as counterions are preferred.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • the chloride is particularly preferred.
  • the methanesulfonates and bromides are of particular importance.
  • drug combinations containing tiotropium salts (2a.1), oxitropium salts (2a.2) or ipratropium salts (2a.4) are of particular importance.
  • the particular bromides being particularly important according to the invention.
  • the tiotropium bromide is particularly important according to the invention.
  • the abovementioned salts can be present in the medicament combinations according to the invention optionally in the form of their solvates or hydrates, preferably in the form of their hydrates.
  • the drug combinations according to the invention preferably contain this in the form of the crystalline tiotropium bromide monohydrate, which is known from WO 02/30928.
  • the tiotropium bromide is employed in anhydrous form in the medicament combinations according to the invention, the anhydrous crystalline tiotropium bromide is preferably used, which is known from WO 03/000265.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.1 to 2a.6 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.1; 1.4 and 2a.2; 1.4 and 2a.3; 1.4 and 2a.4; 1.4 and 2a.5; 1.4 and 2a.6; 1.5 and 2a.1; 1.5 and 2a.2; 1.5 and 2a.3; 1.5 and 2a.4; 1.5 and 2a.5; 1.5 and 2a.6; 1.6 and 2a.1; 1.6 and 2a.2; 1.6 and 2a.3; 1.6 and 2a.4; 1.6 and 2a.5; 1.6 and 2a.6; 1.7 and 2a.1; 1.7 and 2a.2; 1.7 and 2a.3; 1.7 and 2a.4; 1.7 and 2a.5; 1.7 and 2a.6; 1.7 and 2a.1; 1.7 and 2a.2; 1.7 and 2a.3;
  • the aforementioned anticholinergics have chiral carbon centers.
  • the medicament combinations according to the invention may contain the anticholinergics in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or racemates, wherein preferably enantiomerically pure anticholinergics are used.
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.7
  • X is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate means
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein X "is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, preferably bromide,
  • Preferred drug combinations contain salts of formula 2a.7, wherein
  • X is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
  • Particularly preferred drug combinations contain the compound of formula 2a.7 in the form of the bromide. Of particular importance are those drug combinations which contain the enantiomers of formula 2a.7-en
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.7 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.7; 1.4 and 2a.7-en; 1.5 and 2a.7; 1.5 and 2a.7-en; 1.6 and 2a.7; 1.6 and 2a.7-en; 1.7 and 2a.7; 1.7 and 2a.7-en; 1.8 and 2a.7; 1.8 and 2a.7-en; 1.9 and 2a.7; 1.9 and 2a.7-en; 1.10 and 2a.7; 1.10 and 2a.7-en; 1.11 and 2a.7; 1.11 and 2a.7-en; 1.12 and 2a.7; 1.12 and 2a.7-en; 1.13 and 2a.7; 1.13 and 2a.7-en; 1.14 and 2a.7 or 1.14 and 2a.7-en; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereo
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the salts of the formula 2a.8
  • the drug combinations according to the invention may contain the anticholinergic acid of formula 2a.8 (or 2a.8-base) in the form of their enantiomers, mixtures of enantiomers or racemates.
  • the anticholinergics of formula 2a.8 (or 2a.8-base) are included in the form of their R-enantiomers.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.8 are combinations containing the compounds 1.4 and 2a.8.1; 1.4 and 2a.8.2; 1.5 and 2a.8.1; 1.5 and 2a.8.2; 1.6 and 2a.8.1; 1.6 and 2a.8.2; 1.7 and 2a.8.1; 1.7 and 2a.8.2; 1.8 and 2a.8.1; 1.8 and 2a.8.2; 1.9 and 2a.8.1; 1.9 and 2a.8.2; 1.10 and 2a.8.1; 1.10 and 2a.8.2; 1.11 and 2a.8.1; 1.11 and 2a.8.2; 1.12 and 2a.8.1; 1.12 and 2a.8.2; 1.13 and 2a.8.1; 1.13 and 2a.8.2; 1.14 and 2a.8.1 or 1.14 and 2a.8.2; each optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereo
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.9
  • A is a divalent group selected from the groups
  • X is one of the abovementioned singly negatively charged anions, preferably chloride, bromide or methanesulfonate,
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, which may optionally be substituted by
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 identical or different, denote hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 ;
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, -CH 2 -F, -CH 2 -CH 2 -F,
  • Preferred compounds of the formula 2a.9 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • R 1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 same or different, represent hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or fluorine;
  • R 7 is hydrogen, methyl or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.9 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.9 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.9.1; 1.4 and 2a.9.2; 1.4 and 2a.9.3; 1.4 and 2a.9.4; 1.5 and 2a.9.1; 1.5 and 2a.9.2; 1.5 and 2a.9.3; 1.5 and 2a.9.4; 1.6 and 2a.9.1; 1.6 and 2a.9.2; 1.6 and 2a.9.3; 1.6 and 2a.9.4; 1.7 and 2a.9.1; 1.7 and 2a.9.2; 1.7 and 2a.9.3; 1.7 and 2a.9.4; 1.8 and 2a.9.1; 1.8 and 2a.9.2; 1.8 and 2a.9.3; 1.8 and 2a.9.4; 1.9 and 2a.9.1; 1.9 and 2a.9.2; 1.9 and 2a.9.3; 1.9 and 2a.9.4; 1.10 and 2a
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.10 wherein
  • A, X " , R 1 and R 2 may have the abovementioned meanings and R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 , identical or different, represent hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 , wherein at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • preferred compounds of formula 2a.10 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 1 and R 2 are the same or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 identical or different, denote hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, where at least one of the groups R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 can not be hydrogen.
  • the compounds of the formula 2a.1O may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.10 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.10.1; 1.4 and 2a.10.2; 1.4 and 2a.10.3; 1.4 and 2a.10.4; 1.4 and 2a.10.5; 1.4 and 2a.10.6; 1.5 and 2a.10.1; 1.5 and 2a.10.2; 1.5 and 2a.10.3; 1.5 and 2a.10.4; 1.5 and 2a.10.5; 1.5 and 2a.10.6, 1.6 and 2a.10.1; 1.6 and 2a.10.2; 1.6 and 2a.10.3; 1.6 and 2a.10.4; 1.6 and 2a.10.5; 1.6 and 2a.10.6; 1.7 and 2a.10.1; 1.7 and 2a.10.2; 1.7 and 2a.10.3; 1.7 and 2a.10.4; 1.7 and 2a.10.5; 1.6 and 2a.10.6; 1.7 and 2a.10.1; 1.7 and 2
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.11
  • a and X " may have the meanings given above and in which
  • R 15 is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • RR 1 '' aanndd RR 2 " ' are the same or different, dC 5 -alkyl which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different, hydrogen, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, hydroxy, -CF 3 , -CHF 2 , CN, NO 2 or Halogen, mean.
  • Preferred compounds of the formula 2a.11 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • A is a divalent group selected from
  • X is an anion selected from chloride, bromide and methanesulfonate, preferably
  • R 15 is hydroxy, methyl or fluoro, preferably methyl or hydroxy
  • R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 ' and R 14' are identical or different and denote hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.11 are those in which A is a divalent group selected from
  • R 15 is hydroxy or methyl, preferably methyl;
  • R 1 ' and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 13 , R 14 , R 13 and R 14 are identical or different, hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.11 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.11 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.11.1; 1.4 and 2a.11.2; 1.4 and 2a.11.3; 1.4 and 2a.11.4; 1.4 and 2a.11.5; 1.4 and 2a.11.6; 1.5 and 2a.11.1; 1.5 and 2a.11.2; 1.5 and 2a.11.3; 1.5 and 2a.11.4; 1.5 and 2a.11.5; 1.5 and 2a.11.6, 1.6 and 2a.11.1; 1.6 and 2a.11.2; 1.6 and 2a.11.3; 1.6 and 2a.11.4; 1.6 and 2a.11.5; 1.6 and 2a.11.6; 1.7 and 2a.11.1; 1.7 and 2a.11.2; 1.7 and 2a.11.3; 1.7 and 2a.11.4; 1.7 and 2a.11.5; 1.6 and 2a.11.6; 1.7 and 2a.11.1
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.12
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy,
  • R 1 and R 2 are identical or different, -dC 5 -alkyl, which may optionally be substituted by -C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or R 1 and R 2 together form a -Cs-Cs-alkylene bridge;
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl,
  • R x and R x are identical or different, hydrogen, -dC 4 -alkyl, -dC 4 -alkyloxy,
  • R x and R x together form a single bond or one of the divalent groups O, S, NH, CH 2 , CH 2 -CH 2 , N (dC 4 alkyl), CH (C r C 4 alkyl) and -C (C r C 4 alkyl) 2 .
  • Preferred compounds of the formula 2a.12 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide;
  • R 16 is hydrogen, hydroxy, -C r C 4 alkyl, -C r C 4 alkyloxy, -CF 3 , -CHF 2 ,
  • R 1 "and R 2 are the same or different, dC 4 alkyl which may optionally be substituted by hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine, or R 1 and R 2 together a -C 3 -C 4 -alkylene;
  • R 17, R 18, R 17 'and R 18' are hydrogen, C r C 4 alkyl, dC 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2, fluorine, chlorine or bromine;
  • R x and R x are identical or different, are hydrogen, CrC 4 alkyl, dC 4 alkyloxy,
  • R x and R x ' together represent a single bond or a divalent group selected from O, S, NH- and CH 2 .
  • X is chloride, bromide, or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, R 17 , R 18 , R 17 and R 18 , identical or different, are hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x are the same or different, hydrogen, -CF 3 or fluorine, preferably
  • R x and R x together denote a single bond or -O-.
  • R 16 is hydrogen, hydroxy or methyl;
  • R 1 " and R 2" are methyl
  • R 17 , R 18 , R 17 ' and R 18 are hydrogen or fluorine, preferably hydrogen;
  • R x and R x are identical or different, hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x together represent a single bond or the group -O-.
  • the compounds of the formula 2a.12 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.12 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.12.1; 1.4 and 2a.12.2; 1.4 and 2a.12.3; 1.4 and 2a.12.4; 1.4 and 2a.12.5; 1.4 and 2a.12.6; 1.4 and 2a.12.7; 1.5 and 2a.12.1; 1.5 and 2a.12.2; 1.5 and 2a.12.3; 1.5 and 2a.12.4; 1.5 and 2a.12.5; 1.5 and 2a.12.6; 1.5 and 2a.12.7; 1.6 and 2a.12.1; 1.6 and 2a.12.2; 1.6 and 2a.12.3; 1.6 and 2a.12.4; 1.6 and 2a.12.5; 1.6 and 2a.12.6; 1.6 and 2a.12.7; 1.7 and 2a.12.1; 1.6 and 2a.12.2; 1.6 and 2a.12.3; 1.6 and 2a.12.4
  • the anticholinergics 2a contained in the drug combinations according to the invention are selected from the compounds of the formula 2a.13
  • X " may have the meanings given above and in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy, methyl, hydroxymethyl, ethyl, -CF 3 , CHF 2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are identical or different, C 1 -C 5 -alkyl, which may optionally be substituted by C 3 -C 6 -cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 " and R 2" together represent a -C 3 -C 5 -alkylene bridge;
  • R 20, R 21, R 20 'and R 21' are identical or different are hydrogen, C r C 4 alkyl, -dC mean 4 -alkyloxy, hydroxy, -CF 3, -CHF 2, CN, NO 2 or halogen ,
  • Preferred compounds of the formula 2a.13 in the context of the drug combinations according to the invention are those in which
  • a ' is a divalent group selected from
  • X is chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide
  • R 19 is hydroxy or methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 20 , R 21 , R 20 ' and R 21' are identical or different, hydrogen, -CF 3 , -CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine mean.
  • particularly preferred compounds of formula 2a.13 are those in which A 'is a divalent group selected from
  • R 19 is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R 1 " and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl, R 3 , R 4 , R 3 and R 4 are identical or different and denote hydrogen or fluorine.
  • the compounds of the formula 2a.13 may optionally be present in the form of their enantiomers, mixtures of their enantiomers or racemates, and optionally in the form of their hydrates and / or solvates.
  • Examples of drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the abovementioned anticholinergics 2a.13 are combinations comprising the compounds 1.4 and 2a.13.1; 1.4 and 2a.13.2; 1.4 and 2a.13.3; 1.4 and 2a.13.4; 1.4 and 2a.13.5; 1.4 and 2a.13.6; 1.4 and 2a.13.7; 1.5 and 2a.13.1; 1.5 and 2a.13.2; 1.5 and 2a.13.3; 1.5 and 2a.13.4; 1.5 and 2a.13.5; 1.5 and 2a.13.6; 1.5 and 2a.13.7; 1.6 and 2a.13.1; 1.6 and 2a.13.2; 1.6 and 2a.13.3; 1.6 and 2a.13.4; 1.6 and 2
  • anticholinergics 2 1 is to be understood as referring to the pharmacologically active cations of the respective salts. These cations are tiotropium (2a.1 '), oxitropium (2a.2 1 ), flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4 '), glycopyrronium (2a.5'), trospium (2a.6 '), and the following cations
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a PDE IV inhibitor 2b, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • PDE IV inhibitor 2b is preferably selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW -842470), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridine-1-yl) -difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentine, (-) p - [(4aR * , 10oS * ) -9 -Ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R) - ( +) - 1- (4-bromobenzyl) -4 -
  • the PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of enprofylline (2b.1), roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470 ) (2b.4), N- (3,5-dichloro-1-oxopyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide (2b.5), T-440 (2b.6), T -2585 (2b.7), arofylline (2b.8), cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid] (2b.9), 2-carbomethoxy-4- cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3
  • PDE IV inhibitor 2b is selected from the group consisting of roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofylline (2b.8), 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-one (2b.10), cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl) cyclohexan-1-ol] (2b.11), atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2-thienyl ) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridine (2b.2O
  • salts with pharmacologically acceptable acids for the formation of the compounds 2b are optionally in the position, for example, salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
  • Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Examples of preferred drug combinations according to the invention of preferred compounds of formula 1 with the aforementioned PDE IV inhibitors 2b are combinations comprising the compounds 1.4 and 2b.1; 1.4 and 2b.2; 1.4 and 2b.3; 1.4 and 2b.4; 1.4 and 2b.5; 1.4 and 2b.6; 1.4 and 2b.7; 1.4 and 2b.8; 1.4 and 2b.9; 1.4 and 2b.1O; 1.4 and 2b.11; 1.4 and 2b.12; 1.4 and 2b.13; 1.4 and 2b.14; 1.4 and 2b.15; 1.4 and 2b.16; 1.4 and 2b.17; 1.4 and 2b.18; 1.4 and 2b.19; 1.4 and 2b.2O; 1.4 and 2b.21; 1.5 and 2b.1; 1.5 and 2b.2; 1.5 and 2b.3; 1.5 and 2b.4; 1.5 and 2b.5; 1.5 and 2b.6; 1.5 and 2b.7; 1.5 and
  • compositions according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably one steroid 2c, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • steroid 2c is preferably selected from the group consisting of prednisolone (2c.1), prednisone (2c.2), butixocortepionate (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolide (2c.5) , Beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1, 4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 ⁇ -hydroxy
  • steroid 2c is selected from the group consisting of flunisolide (2c.5), beclomethasone (2c.6), triamcinolone (2c.7), budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.1O), ciclesonide (2c.11), rofleponide (2c.12), ST-126 (2c.13), dexamethasone (2c.14), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-1 1 ⁇ -hydroxy- 16 ⁇ -Methyl-3-oxo-17 ⁇ -propionyloxy-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -
  • the steroid 2c is selected from the group consisting of budesonide (2c.8), fluticasone (2c.9), mometasone (2c.10), ciclesonide (2c.11), 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-17 ⁇ - [(2-furanylcarbonyl) oxy] -1,1 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17 ⁇ -carbothionic acid (S) -fluoromethyl ester (2c.15) and etiprednol-dichloroacetate (2c .17), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • any reference to steroids 2c includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids 2c may be: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates preference is given according to the invention to those which contain, as compound of the formula 1, one of the compounds 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13, or 1.14.
  • Further preferred drug combinations according to the invention furthermore comprise, in addition to one or more, preferably one compound of formula 1, as further active ingredient one or more, preferably a LTD4-antagonist 2d, optionally in combination with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the LTD4 antagonist 2d is preferably selected from the group consisting of montelukast (2d.1), 1 - (((R) - (3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropaneacetic acid (2d.2), 1 - (((1 (R) -3 (3- (2-) 3-dichlorothieno [3,2-b] pyridin-5-yl) - (E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropane acetic acid (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), [2 - [[2- (4-tert-butoxy-2-but
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11) and L-733321 (2d.12 ), optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • the LTD4 antagonist 2d is selected from the group consisting of montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7) , MN-001 (2d.8) and MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), with montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) and zafirlukast (2d.5) being particularly preferred, if appropriate in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate , Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • salts or derivatives which the compounds 2d are able to form are understood as meaning alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned LTD4-antagonists 2d are combinations comprising the compounds 1.4 and 2d.1; 1.4 and 2d.2; 1.4 and 2d.3; 1.4 and 2d.4; 1.4 and 2d.5; 1.4 and 2d.6; 1.4 and 2d.7; 1.4 and 2d.8; 1.4 and 2d.9; 1.4 and 2d.1O; 1.4 and 2d.11; 1.4 and 2d.12; 1.5 and 2d.1; 1.5 and 2d.2; 1.5 and 2d.3; 1.5 and 2d.4; 1.5 and 2d.5; 1.5 and 2d.6; 1.5 and 2d.7; 1.5 and 2d.8; 1.5 and 2d.9; 1.5 and 2d.1O; 1.5 and 2d.11; 1.5 and 2d.12; 1.6 and 2d.1; 1.6 and 2d.2; 1.6 and 2d.3; 1.6 and 2d.4; 1.6 and
  • EGFR inhibitor 2e is selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophen
  • the EGFR inhibitor 2e is preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2 -butene-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-diethylamino) -1-oxo-2 -but-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N-dimethylamino) -1-oxo-2 -butene-1-yl-amino-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R)
  • the EGFR inhibitors 2a which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholine-4-] are particularly preferably used in the context of the medicament combinations according to the invention.
  • Hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • Examples of preferred pharmaceutical combinations according to the invention of preferred compounds of the formula 1 with the abovementioned EGFR inhibitors 2e are combinations comprising the compounds 1.4 and 2e.1; 1.4 and 2e.2; 1.4 and 2e.3; 1.4 and 2e.4; 1.4 and 2e.5; 1.4 and 2e.6; 1.4 and 2e.7; 1.4 and 2e.8; 1.4 and 2e.9; 1.4 and 2e.1O; 1.4 and 2e.11; 1.4 and 2e.12; 1.4 and 2e.13; 1.4 and 2e.14; 1.4 and 2e.15; 1.4 and 2e.16; 1.4 and 2e.17; 1.4 and 2e.18; 1.4 and 2e.19; 1.4 and 2e.2O; 1.4 and 2e.21; 1.4 and 2e.22; 1.4 and 2e.23; 1.4 and 2e.24; 1.4 and 2e.25; 1.5 and 2e.1; 1.5 and 2e.2; 1.5 and
  • the medicament combinations according to the invention of compounds of the formula 1 with at least one further active ingredient 2 are not restricted to binary active substance combinations.
  • the above-mentioned partly exemplarily named combinations which, in addition to a compound of the formula 1, contain a further active ingredient 2, may further comprise a third or fourth, preferably a third active ingredient which is likewise selected from the abovementioned group of anticholinergics (2a), PDEIV inhibitors ( 2b), steroids (2c), LTD4 antagonists (2d) and EGFR inhibitors (2e).
  • G a compound of formula 1, a PDEIV inhibitor (2b), an EGFR inhibitor (2e); H) a compound of formula 1, a steroid (2c), a LTD4 antagonist (2d); I) a compound of formula 1, a steroid (2c), an EGFR inhibitor (2e);
  • the combined application of both active substances in a single administration form or formulation, or the separate applications of the two is the combination of drugs of components 1 and 2
  • One aspect of the present invention relates to the above-mentioned medicaments which contain, in addition to therapeutically effective amounts of 1 and 2, no pharmaceutically acceptable carrier.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, Pr or Bu are also used to designate the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert. Butyl etc.
  • cycloalkyl groups are understood as meaning alicyclic groups having 3 to 6 carbon atoms. These are the groups cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Of particular importance in the context of the present invention is cyclopropyl.
  • the alkylene groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • the alkylene-halogen groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably doubly substituted by a halogen. Accordingly, as alkylene-OH groups, unless stated otherwise, branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted by a hydroxy.
  • alkyloxy groups unless otherwise stated, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example, mention may be made of: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO, EtO, PrO or BuO are also optionally used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propoxy and butoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec-butyloxy and tert.
  • alkoxy is also used.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • alkylene-alkyloxy groups are branched and unbranched divalent alkyl bridges having 1 to 4 carbon atoms which are monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, preferably monosubstituted by an alkyloxy group.
  • -O-CO-alkyl groups denote branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an ester group.
  • the alkyl groups are bonded directly to the carbonyl carbon of the ester group.
  • -O-CO-alkyl-halogen group in an analogous way is the Denote -O-CO-alkyl-halogen group.
  • the group -O-CO-CF 3 stands for trifluoroacetate.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the group CO denotes a carbonyl group.
  • Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids of the compounds 1 include salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
  • Hydromethanesulfonate hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate understood.
  • the salts of hydrochloric acid the salts of hydrochloric acid
  • Methanesulfonic acid, benzoic acid and acetic acid according to the invention particularly preferred.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of the active compounds 1 for the preparation of a one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a one or more, preferably an active ingredient 2-containing drug for the treatment of inflammatory and obstructive airways diseases, for the prevention of premature labor in obstetrics (tocolysis), to restore the sinus rhythm in the heart in atrio-ventricular block, to repair bradykaler arrhythmias (antiarrhythmic), for the treatment of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • a preferred aspect of the present invention relates to the use of therapeutically effective amounts of the active ingredients 1 for the preparation of a medicament containing one or more, preferably an active ingredient 2, for the treatment of Respiratory disorders selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of various origins, pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and all forms of pulmonary edema.
  • Respiratory disorders selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of various origins, pulmonary emphysema of various origins, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, bronchitis of various origins, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS) and all forms of pulmonary edema.
  • obstructive pulmonary diseases which are selected from the group consisting of bronchial asthma, pediatric asthma, severe asthma, acute asthma attack, chronic bronchitis and COPD (chronic obstructive pulmonary disease) , wherein the use for the preparation of a medicament for the treatment of bronchial asthma and COPD according to the invention is particularly preferred.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, restrictive lung diseases caused by occupational noxae, such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors such as lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • interstitial lung diseases which are selected from the group consisting of infectious pneumonia, for example due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens , Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagen, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatous diseases such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
  • infectious pneumonia for example due to an infection with viruses, bacteria, fungi, protozoa, helminths or other pathogens
  • Pneumonitis due to different causes, such as aspiration and left heart failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagen, such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis,
  • bronchitis such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • the above-mentioned use of the drug combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the abovementioned use of the medicament combinations according to the invention for the preparation of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention further relates to the use of therapeutically effective amounts of an active ingredient of the formula 1 in combination with therapeutically effective amounts of an active ingredient 2 for the preparation of a medicament for the treatment of one of the abovementioned disorders.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of one of the abovementioned disorders, which is characterized in that therapeutically effective amounts of an active compound of the formula 1 are administered in combination with therapeutically effective amounts of an active compound 2.
  • 0.1 to 1000 ⁇ g of a compound of the formula 1 can be administered per single administration.
  • 1 to 500 ⁇ g, particularly preferably 3 to 100 ⁇ g of the compound of the formula 1 are administered per single administration, a dosage range of 5 to 75 ⁇ g, preferably of 7 to 50 ⁇ g, being preferred according to the invention.
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably applied in such an amount that 9 to 40 ⁇ g, more preferably 11 to 30 ⁇ g, furthermore preferably 12 to 25 ⁇ g of the compound of formula 1 are administered per single administration.
  • 5 ⁇ g, 7.5 ⁇ g, 10 ⁇ g, 12.5 ⁇ g, 15 ⁇ g, 17.5 ⁇ g, 20 ⁇ g, 22.5 ⁇ g, 25 ⁇ g, 27.5 ⁇ g, 30 ⁇ g, 32.5 ⁇ g may be used per single dose , 35 ⁇ g, 37.5 ⁇ g, 40 ⁇ g, 42.5 ⁇ g, 45 ⁇ g, 47.5 ⁇ g, 50 ⁇ g, 52.5 ⁇ g, 55 ⁇ g, 57.5 ⁇ g, 60 ⁇ g, 62.5 ⁇ g, 65 ⁇ g, 67.5 ⁇ g, 70 ⁇ g, 72.5 ⁇ g or 75 ⁇ g a compound of formula 1 are applied.
  • the above dosages refer to the compounds of formula 1 in the form of their free base. If the compounds of the formula 1 are administered in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts, the dose ranges for the acid addition salts, taking into account the molecular weight of the acids used, are readily calculable by a person skilled in the art from the above-mentioned dose ranges. Particularly preferred, the compounds of the Formula 1 at the above dose ranges in the form of the enantiomerically pure compounds, particularly preferably applied in the form of their R-enantiomers.
  • the amount of anticholinergic agent used varies greatly depending on the choice of the active ingredient.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.V) can be applied that 0.1 to 80 ⁇ g, preferably 0.5 to 60 ⁇ g, particularly preferably about 1, are used per single dose - 50 ⁇ g 2a.1 'are included.
  • 2a.V anticholinergic agent
  • the particular appropriate amount of used salt 2a.1 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the active substance applied by way of example given above by way of example corresponds to quantities of 2a.
  • V The following amounts of 2a.1: 3 ⁇ g, 6 ⁇ g, 12 ⁇ g, 21, 7 ⁇ g, 24.1 ⁇ g, 43.3 ⁇ g and 48.1 ⁇ g 2a.1 applied per single dose.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once or twice a day, with the once daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.2') can be applied that for each single dose 1 - 500 ⁇ g, preferably 5 - 300 micrograms, more preferably 15-200 micrograms 2a.2 1 are included.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.3') can be administered that for each single dose 1 to 500 ⁇ g, preferably 5 to 300 ⁇ g, particularly preferably 15 to 200 ⁇ g 2a.3 1 are included.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.4') can be applied that 1-150 ⁇ g, preferably 5-300 ⁇ g, particularly preferably 20-200 ⁇ g, are administered once per single dose 2a.4 1 are included.
  • 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g, 105 ⁇ g are applied 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g or 200 ug 2a.4.
  • the dosages mentioned above are preferably administered one to four times daily, with the application of two to three times, particularly preferably three times a day, being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.5') can be administered that for each single dose 1 to 500 ⁇ g, preferably 5 to 300 ⁇ g, more preferably 15 to 200 ⁇ g are contained.
  • the dosages mentioned above are preferably applied once to four times daily, with the two to three times daily application being particularly preferred according to the invention.
  • such amounts of anticholinergic (2a.6') can be applied that per single dose 1000-6500 ⁇ g, preferably 2000-6000 ⁇ g, more preferably 3000-5500 ⁇ g, especially preferably 4000 - 5000 ⁇ g 2a.6 'are included.
  • 3500 .mu.g, 3750 .mu.g, 4000 .mu.g, 4250 .mu.g, 4500 .mu.g, 4750 .mu.g, or 5000 .mu.g 2a.6 ' can be administered per single administration.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.7') can be administered that 50 to 1000 ⁇ g, preferably 100 to 800 ⁇ g, particularly preferably 200 to 700 ⁇ g, are preferred for each single dose preferably 300-600 ⁇ g 2a. T are included.
  • 300 ⁇ g, 350 ⁇ g, 400 ⁇ g, 450 ⁇ g, 500 ⁇ g, 550 ⁇ g, or 600 ⁇ g 2a.7 ' can be administered per single administration.
  • the particular appropriate amount of used salt 2a.7 or optionally used for reaching hydrates or solvates are easily calculable for the skilled person depending on the choice of anion.
  • the application of the above dosages preferably one to three times daily, wherein the once to twice, more preferably once daily application according to the invention is particularly preferred.
  • such amounts of anticholinergic agent (2a.9 'or 2a.10') can be applied that for each single dose 1-500 ⁇ g, preferably 5 300 ⁇ g, more preferably 15-200 ⁇ g 2a.9 1 or 2a.10 'are contained.
  • 15 ⁇ g, 20 ⁇ g, 25 ⁇ g, 30 ⁇ g, 35 ⁇ g, 40 ⁇ g, 45 ⁇ g, 50 ⁇ g, 55 ⁇ g, 60 ⁇ g, 65 ⁇ g, 70 ⁇ g, 75 ⁇ g, 80 ⁇ g, 85 ⁇ g, 90 ⁇ g, 95 ⁇ g, 100 ⁇ g , 105 ⁇ g, 110 ⁇ g, 115 ⁇ g, 120 ⁇ g, 125 ⁇ g, 130 ⁇ g, 135 ⁇ g, 140 ⁇ g, 145 ⁇ g, 150 ⁇ g, 155 ⁇ g, 160 ⁇ g, 165 ⁇ g, 170 ⁇ g, 175 ⁇ g, 180 ⁇ g, 185 ⁇ g, 190 ⁇ g, 195 ⁇ g or 200 ⁇ g 2a.9 'or 2a.1O' become.
  • the dosages mentioned above are preferably administered once to three times daily, the one to twice, particularly preferably once daily, application being particularly preferred according to the invention.
  • the administration of the abovementioned dosages is preferably carried out one to three times a day, whereby the one to two times, particularly preferably once daily application is particularly preferred according to the invention.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a PDE IV inhibitor 2b, it is preferable to apply about 1-10000 ⁇ g 2b per single dose.
  • Such amounts of 2b are preferably applied so that 10 to 5000 .mu.g, preferably 50 to 2500 .mu.g, particularly preferably 100 to 1000 .mu.g, are contained per single administration.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a steroid 2c, preferably about 1-10000 ⁇ g 2c are administered per single dose.
  • Such amounts of 2c are preferably applied so that 5 to 5000 .mu.g, preferably 5 to 2500 .mu.g, more preferably 10 to 1000 .mu.g 2c are contained per single dose.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with a LTD4-antagonist 2d, preferably about 0.01-500 mg 2 d are administered per single dose.
  • Such amounts of 2d are preferably applied such that 0.1 to 250 mg, preferably 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg of 2 d are contained per single dose.
  • acid addition salts, salts or derivatives of 2d the appropriate amount of the salt / derivative used can easily be calculated by the person skilled in the art, depending on the choice of salt / derivative from the above values.
  • the compounds of the formula 1 are administered in combination with an EGFR inhibitor 2e, preferably about 100-15,000 ⁇ g 2e are administered per single dose.
  • Such amounts of 2e are preferably applied such that 500 to 10,000 ⁇ g, preferably 750 to 8000 ⁇ g, particularly preferably 1000 to 7000 ⁇ g of 2e are contained per single administration.
  • the two active ingredient components 1 and 2 can be administered together or spatially separated in a manner known per se by inhalation, orally, parenterally or by other means in widely customary formulations such as, for example, tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, Powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents can be applied.
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 and 2 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0 , 1 to 50 wt .-% of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk), ground synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and dextrose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk),
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • component 1 is applied by inhalation.
  • component 2 may also be more common, for example orally or else parenterally based on the prior art, given separate administration of the two active substances
  • Formulations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, powders and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the medicament combinations according to the invention are administered by inhalation by means of a single dosage form containing both active compounds 1 and 2 or containing them by separate, in each case only one of the active compounds 1 and 2, suitable for administration by inhalation.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • Inventive inhalable powders comprising the active ingredient combination of 1 and 2 may consist solely of the active substances mentioned or of a mixture of the active substances mentioned with physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms according to the invention may contain the active ingredient combination of 1 and 2 either together in one or in two separate administration forms. These administration forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention may contain 1 and 2, either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo - And polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo - And polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • micronized active compound 1 and 2 preferably having an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 6 .mu.m, the excipient or excipient mixture added.
  • inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders of the invention may be provided and applied either in the form of a single powder mixture containing both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders containing only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 also contain a physiologically acceptable excipient, can be administered, for example, by means of inhalers comprising a single dose from a supply by means of a measuring chamber as described in US 4570630A or other apparatus such as be described in DE 36 25 685 A, dosing.
  • the inhalable powders according to the invention optionally in association with a physiologically acceptable excipient 1 and 2 237507 A may be disclosed, for example, by the known by the name Turbuhaler ® inhaler or using inhalers as described for example in EP be applied.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to 1 and 2 contain physiologically acceptable auxiliaries are preferably filled into capsules (called inhalers) which are used in inhalers such as, for example, in WO 94/28958.
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler for use of the medicament combination according to the invention in inhalants is shown in FIG.
  • This inhaler (Handihaler ® ) for the inhalation of powdered medicines from capsules is characterized by a housing 1, comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an axis 10 with the housing 1, the deck 3 and a cap 1 1 connected mouthpiece 12, and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • a housing 1 comprising two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 attached via a screen 4, one with Deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a provided with two ground needles 7, is provided against a spring 8 movable pusher 9, and a hinged via an
  • fill quantities of from 1 to 30 mg per capsule are suitable. These contain, according to the invention either together or separately in each case the doses already mentioned above for 1 and 2 per single dose.
  • propellant-containing inhalable aerosols according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 and 2 may be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, wherein 1 and 2 either dissolved both, both dispersed or dissolved only one component and the other may be contained dispersed.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalable aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane
  • halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from TG1 1, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, wherein the Propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof are preferred.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may also contain further constituents such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention may contain up to 5% by weight of active compound 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2. If the active compounds 1 and / or 2 are present in dispersed form, the active substance particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 6 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-containing aerosols as described above in association with one or more inhalers suitable for administering these aerosols.
  • the present invention relates to inhalers, characterized in that they contain the propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be equipped with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the abovementioned propellant-containing inhalation aerosols according to the invention.
  • Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the propellant-containing inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • propellant-free inhalable solutions or suspensions containing the active compound combinations according to the invention contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic in admixture with aqueous solvents.
  • aqueous or alcoholic solvent mixtures the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% by volume, in particular up to 60% by volume of ethanol. The remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, with suitable acids. To adjust this pH, acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, Formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • the organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • EDTA editic acid
  • sodium edetate sodium edetate
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, more preferably below 20 mg / 100 ml.
  • those inhalation solutions are preferred in which the content of sodium edetate at 0 to 10mg / 100ml lies.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, the useful life of the finished drug formulation ensure or extend flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the abovementioned preservatives are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • Preferred formulations contain, apart from the solvent water and the active ingredient combination of 1 and 2, only benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • the propellant-free inhalable solutions according to the invention are particularly those inhalers that can nebulise a small amount of a liquid formulation in the therapeutically necessary dosage within a few seconds in a therapeutically inhalant suitable aerosol.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use for example, in International Patent Application WO 91/14468 as well as in WO 97/12687 (there in particular Figures 6a and 6b) described in detail.
  • the nebulizer described therein (devices) are also known by the name Respimat ®.
  • Example 1 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] - 1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • Example 5 N- (2-Hydroxy-5- ⁇ 1-hydroxy-2- [3- (6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine) 1 -yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • Example 7 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino ] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] 1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide 260 mg (0.386 mmol) of N- (2-benzyloxy-5- ⁇ 2- [1, 1-dimethyl-3- (2-oxo-4 , 4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3-oxazin-1-yl) propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide hydrochloride in 8 mL of methanol are obtained in the presence of 26 mg of palladium Charcoal (10%) hydrogenated at room temperature.
  • Example 8 N- [5- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-3-spiro (cyclohexane-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 10 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1-dimethylpropylamino ] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxy-phenyl) -methanesulfonamide:
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the rotation of (R) -N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide hydrochloride (cocrystallized with one molecule of acetone) is -28.8 ° (c 1%, in methanol at 20 0 C).
  • Example 11 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 12 N - (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 13 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 14 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN ZUR BEHANDLUNG VON ATEMWEGSERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0002
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder d-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; und
H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl; bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a), PDE-IV-lnhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten. Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Bevorzugt sind ferner die obigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 , worin R1 und R2 Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH oder Methoxy;
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten neuen Verbindungen der Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel /?-1
Figure imgf000006_0001
worin die Reste R1, R2 und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Verfahren zur Auftrennung von Racematen in die jeweiligen Enantiomere sind im Stand der Technik bekannt und können zur Darstellung der enantiomerenreinen R- bzw. S-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 in analoger Art und Weise zur Anwendung gelangen.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen 1.1 : N-(5-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.2: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
1.6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.8: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.9: N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclopropyl-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 ausgewählt aus den Verbindungen 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
1.9: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum 2a, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen ist das Anticholinergikum 2a bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen (2a.1 ), Oxitropiumsalzen (2a.2), Flutropiumsalzen (2a.3), Ipratropiumsalzen (2a.4), Glycopyrroniumsalzen (2a.5), Trospiumsalzen (2a.6) und den Verbindungen der Formeln 2a.7 bis 2a.13.
In den vorstehend genannten Salzen 2a.1 bis 2a.6 stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium, Flutropium, Ipratropium, Glycopyrronium und Trospium die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Eine explizite Bezugnahme auf die vorstehend genannten Kationen erfolgt durch die Bezeichnungen 2a.1' bis 2a.6\ Jede Bezugnahme auf die vorstehend genannten Salze 2a.1 bis 2a.6 schließt naturgemäß eine Bezugnahme auf die entsprechenden Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.31), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') mit ein.
Unter den Salzen 2a.1 bis 2a.6 werden erfindungsgemäß diejenigen Verbindungen verstanden, die neben den Kationen Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.2'), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5') und Trospium (2a.6') als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat enthalten, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Im Fall der Trospiumsalze (2a.6) ist das Chlorid besonders bevorzugt. Bei den anderen Salzen 2a.1 bis 2a.5 sind die Methansulfonate und Bromide von besonderer Bedeutung. Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalze (2a.1 ), Oxitropiumsalze (2a.2) oder Ipratropiumsalze (2a.4) enthalten, wobei die jeweiligen Bromide erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. Von besonderer Bedeutung ist das Tiotropiumbromid. Die vorstehend genannten Salze können in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen gegebenenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate, bevorzugt in Form ihrer Hydrate vorliegen. Im Falle des Tiotropiumbromids enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen dieses bevorzugt in Form des kristallinen Tiotropiumbromid Monohydrats, welches aus der WO 02/30928 bekannt ist. Wird das Tiotropiumbromid in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in wasserfreier Form eingesetzt, so gelangt bevorzugt das wasserfreie kristalline Tiotropiumbromid zur Anwendung, welches aus der WO 03/000265 bekannt ist.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.1 bis 2a.6 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.1 ; 1.4 und 2a.2; 1.4 und 2a.3; 1.4 und 2a.4; 1.4 und 2a.5; 1.4 und 2a.6; 1.5 und 2a.1 ; 1.5 und 2a.2; 1.5 und 2a.3; 1.5 und 2a.4; 1.5 und 2a.5; 1.5 und 2a.6; 1.6 und 2a.1 ; 1.6 und 2a.2; 1.6 und 2a.3; 1.6 und 2a.4; 1.6 und 2a.5; 1.6 und 2a.6; 1.7 und 2a.1 ; 1.7 und 2a.2; 1.7 und 2a.3; 1.7 und 2a.4; 1.7 und 2a.5; 1.7 und 2a.6; 1.8 und 2a.1 ; 1.8 und 2a.2; 1.8 und 2a.3; 1.8 und 2a.4; 1.8 und 2a.5; 1.8 und 2a.6; 1.9 und 2a.1 ; 1.9 und 2a.2; 1.9 und 2a.3; 1.9 und 2a.4; 1.9 und 2a.5; 1.9 und 2a.6; 1.10 und 2a.1 ; 1.10 und 2a.2; 1.10 und 2a.3; 1.10 und 2a.4; 1.10 und 2a.5; 1.10 und 2a.6; 1.11 und 2a.1 ; 1.11 und 2a.2; 1.11 und 2a.3; 1.11 und 2a.4; 1.11 und 2a.5; 1.11 und 2a.6; 1.12 und 2a.1 ; 1.12 und 2a.2; 1.12 und 2a.3; 1.12 und 2a.4; 1.12 und 2a.5; 1.12 und 2a.6; 1.13 und 2a.1 ; 1.13 und 2a.2; 1.13 und 2a.3; 1.13 und 2a.4; 1.13 und 2a.5; 1.13 und 2a.6; 1.14 und 2a.1 ; 1.14 und 2a.2; 1.14 und 2a.3; 1.14 und 2a.4; 1.14 und 2a.5; 1.14 und 2a.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a eine der Verbindungen 2a.1 , 2a.2 oder 2a.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.1 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Gegebenenfalls weisen die vorstehend genannten Anticholinergika chirale Kohlenstoffzentren auf. In diesem Fall können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Anticholinergika in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten, wobei vorzugsweise enantiomerenreine Anticholinergika zum Einsatz gelangen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.7
Figure imgf000010_0001
worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt Bromid bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Salze der Formel 2a.7, worin
X " ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten die Verbindung der Formel 2a.7 in Form des Bromids. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel 2a.7-en
Figure imgf000011_0001
enthalten, worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.7 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.7; 1.4 und 2a.7-en; 1.5 und 2a.7; 1.5 und 2a.7-en; 1.6 und 2a.7; 1.6 und 2a.7-en; 1.7 und 2a.7; 1.7 und 2a.7-en; 1.8 und 2a.7; 1.8 und 2a.7-en; 1.9 und 2a.7; 1.9 und 2a.7-en; 1.10 und 2a.7; 1.10 und 2a.7-en; 1.11 und 2a.7; 1.11 und 2a.7-en; 1.12 und 2a.7; 1.12 und 2a.7-en; 1.13 und 2a.7; 1.13 und 2a.7-en; 1.14 und 2a.7 oder 1.14 und 2a.7-en; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Salzen der Formel 2a.8
Figure imgf000012_0001
worin R entweder Methyl (2a.8.1 ) oder Ethyl (2a.8.2) bedeuten und worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel 2a.8 in Form der freien Base 2a.8-base
Figure imgf000012_0002
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können das Anticholinergikum der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer Enantiomere, Mischungen der Enantiomere oder Racemate enthalten. Vorzugsweise sind die Anticholinergika der Formel 2a.8 (oder 2a.8-base) in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.8 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.8.1 ; 1.4 und 2a.8.2; 1.5 und 2a.8.1 ; 1.5 und 2a.8.2; 1.6 und 2a.8.1 ; 1.6 und 2a.8.2; 1.7 und 2a.8.1 ; 1.7 und 2a.8.2; 1.8 und 2a.8.1 ; 1.8 und 2a.8.2; 1.9 und 2a.8.1 ; 1.9 und 2a.8.2; 1.10 und 2a.8.1 ; 1.10 und 2a.8.2; 1.11 und 2a.8.1 ; 1.11 und 2a.8.2; 1.12 und 2a.8.1 ; 1.12 und 2a.8.2; 1.13 und 2a.8.1 ; 1.13 und 2a.8.2; 1.14 und 2a.8.1 oder 1.14 und 2a.8.2; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.9
Figure imgf000013_0001
worin A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
\ _ / \ _ / \ /
S u • μ~μ und A~A
H2 H2 H H H o H .
X " eine der vorstehend genannten einfach negativ geladenen Anionen, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat,
R1 und R2 gleich oder verschieden eine Gruppe ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch
Hydroxy oder Fluor, bevorzugt unsubstituiertes Methyl; R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2;
R7 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, -CH2-F, -CH2-CH2-F,
-0-CH2F, -0-CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -0-COMe, -0-COEt, -0-COCF3,
Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.9 sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32899).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.9 sind solche, in denen
X " Bromid;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R3, R4, R5 und R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Chlor oder Fluor;
R7 Wasserstoff, Methyl oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen, die solche Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000014_0001
bedeutet.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.9 enthalten:
- 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid (2a.9.1 ),
- 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid (2a.9.2),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid (2a.9.3),
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid (2a.9.4), Die Verbindungen der Formel 2a.9 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.9 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.9.1 ; 1.4 und 2a.9.2; 1.4 und 2a.9.3; 1.4 und 2a.9.4; 1.5 und 2a.9.1 ; 1.5 und 2a.9.2; 1.5 und 2a.9.3; 1.5 und 2a.9.4; 1.6 und 2a.9.1 ; 1.6 und 2a.9.2; 1.6 und 2a.9.3; 1.6 und 2a.9.4; 1.7 und 2a.9.1 ; 1.7 und 2a.9.2; 1.7 und 2a.9.3; 1.7 und 2a.9.4; 1.8 und 2a.9.1 ; 1.8 und 2a.9.2; 1.8 und 2a.9.3; 1.8 und 2a.9.4; 1.9 und 2a.9.1 ; 1.9 und 2a.9.2; 1.9 und 2a.9.3; 1.9 und 2a.9.4; 1.10 und 2a.9.1 ; 1.10 und 2a.9.2; 1.10 und 2a.9.3; 1.10 und 2a.9.4; 1.11 und 2a.9.1 ; 1.11 und 2a.9.2; 1.11 und 2a.9.3; 1.11 und 2a.9.4; 1.12 und 2a.9.1 ; 1.12 und 2a.9.2; 1.12 und 2a.9.3; 1.12 und 2a.9.4; 1.13 und 2a.9.1 ; 1.13 und 2a.9.2; 1.13 und 2a.9.3; 1.13 und 2a.9.4; 1.14 und 2a.9.1 ; 1.14 und 2a.9.2; 1.14 und 2a.9.3; 1.14 und 2a.9.4; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10,
1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.9 eine der Verbindungen 2a.9.1 oder 2a.9.2 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindung 2a.9.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.10
Figure imgf000016_0001
worin
A, X ", R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin R7, R8, R9, R10, R11 und R12 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methyloxy, Ethyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, CN, CF3 oder NO2, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.
Die Verbindungen der Formel 2a.1O sind im Stand der Technik bekannt (WO 02/32898).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.10 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
\ _ / \_J
C-C Und ^V7^ H H H 0 H .
X " Bromid; R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl;
R7, R8, R9, R10, R11 und R12, gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor, bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R7, R8, R9, R10, R11 und R12 nicht Wasserstoff sein kann.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.10 enthalten:
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.1 ),
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.2), - 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.3),
- 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.4), - 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid (2a.10.5),
- S.S'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid (2a.10.6).
Die Verbindungen der Formel 2a.1O können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.10 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.10.1 ; 1.4 und 2a.10.2; 1.4 und 2a.10.3; 1.4 und 2a.10.4; 1.4 und 2a.10.5; 1.4 und 2a.10.6; 1.5 und 2a.10.1 ; 1.5 und 2a.10.2; 1.5 und 2a.10.3; 1.5 und 2a.10.4; 1.5 und 2a.10.5; 1.5 und 2a.10.6;1.6 und 2a.10.1 ; 1.6 und 2a.10.2; 1.6 und 2a.10.3; 1.6 und 2a.10.4; 1.6 und 2a.10.5; 1.6 und 2a.10.6; 1.7 und 2a.10.1 ; 1.7 und 2a.10.2; 1.7 und 2a.10.3; 1.7 und 2a.10.4; 1.7 und 2a.10.5; 1.7 und 2a.10.6; 1.8 und 2a.10.1 ; 1.8 und 2a.10.2; 1.8 und 2a.10.3; 1.8 und 2a.10.4; 1.8 und 2a.10.5; 1.8 und 2a.10.6; 1.9 und 2a.10.1 ; 1.9 und 2a.10.2; 1.9 und 2a.10.3; 1.9 und 2a.10.4; 1.9 und 2a.10.5; 1.9 und 2a.10.6; 1.10 und 2a.10.1 ; 1.10 und 2a.10.2; 1.10 und 2a.10.3; 1.10 und 2a.10.4; 1.10 und 2a.10.5; 1.10 und 2a.10.6; 1.11 und 2a.10.1 ; 1.11 und 2a.10.2; 1.11 und 2a.10.3; 1.11 und 2a.10.4; 1.11 und 2a.10.5; 1.11 und 2a.10.6; 1.12 und 2a.10.1 ; 1.12 und 2a.10.2; 1.12 und 2a.10.3; 1.12 und 2a.10.4; 1.12 und
2a.10.5; 1.12 und 2a.10.6; 1.13 und 2a.10.1 ; 1.13 und 2a.10.2; 1.13 und 2a.10.3; 1.13 und 2a.10.4; 1.13 und 2a.10.5; 1.13 und 2a.10.6; 1.14 und 2a.10.1 ; 1.14 und 2a.10.2; 1.14 und 2a.10.3; 1.14 und 2a.10.4; 1.14 und 2a.10.5; 1.14 und 2a.10.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.10 eine der Verbindungen 2a.10.1 , 2a.10.2 , 2a.10.3 oder 2a.10.4 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.10.1 oder 2a.10.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.11
Figure imgf000018_0001
worin
A und X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben können und worin
R15 Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R R1'' uunndd R R2"' gleich oder verschieden, d-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -Cs-Cs-Alkylenbrücke; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.11 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064419).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen
A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000018_0002
X ein Anion ausgewählt aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt
Bromid;
R15 Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy;
R1' und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13' und R14' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.11 sind solche, in denen A eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
\ _ / \ /
2~S und *ATA H H H 0 H
X " Bromid;
R15 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl; R1' und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R13, R14, R13 und R14 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.11 enthalten:
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.1 );
- θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.2);
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.3);
- 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.4); - θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.11.5);
- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.11.6);
Die Verbindungen der Formel 2a.11 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.11 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.11.1 ; 1.4 und 2a.11.2; 1.4 und 2a.11.3; 1.4 und 2a.11.4; 1.4 und 2a.11.5; 1.4 und 2a.11.6; 1.5 und 2a.11.1 ; 1.5 und 2a.11.2; 1.5 und 2a.11.3; 1.5 und 2a.11.4; 1.5 und 2a.11.5; 1.5 und 2a.11.6;1.6 und 2a.11.1 ; 1.6 und 2a.11.2; 1.6 und 2a.11.3; 1.6 und 2a.11.4; 1.6 und 2a.11.5; 1.6 und 2a.11.6; 1.7 und 2a.11.1 ; 1.7 und 2a.11.2; 1.7 und 2a.11.3; 1.7 und 2a.11.4; 1.7 und 2a.11.5; 1.7 und 2a.11.6; 1.8 und 2a.11.1 ; 1.8 und 2a.11.2; 1.8 und 2a.11.3; 1.8 und 2a.11.4; 1.8 und 2a.11.5; 1.8 und 2a.11.6; 1.9 und 2a.11.1 ; 1.9 und 2a.11.2; 1.9 und 2a.11.3; 1.9 und 2a.11.4; 1.9 und 2a.11.5; 1.9 und 2a.11.6; 1.10 und 2a.11.1 ; 1.10 und 2a.11.2; 1.10 und 2a.11.3; 1.10 und 2a.11.4; 1.10 und 2a.11.5; 1.10 und 2a.11.6; 1.11 und 2a.11.1 ; 1.11 und 2a.11.2; 1.11 und 2a.11.3; 1.11 und 2a.11.4; 1.11 und 2a.11.5; 1.11 und 2a.11.6; 1.12 und 2a.11.1 ; 1.12 und 2a.11.2; 1.12 und 2a.11.3; 1.12 und 2a.11.4; 1.12 und 2a.11.5; 1.12 und 2a.11.6; 1.13 und 2a.11.1 ; 1.13 und 2a.11.2; 1.13 und 2a.11.3; 1.13 und 2a.11.4; 1.13 und 2a.11.5; 1.13 und 2a.11.6; 1.14 und 2a.11.1 ; 1.14 und 2a.11.2; 1.14 und 2a.11.3; 1.14 und 2a.11.4; 1.14 und 2a.11.5; 1.14 und 2a.11.6; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.11.2, 2a.11.4 , 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.11.5 oder 2a.11.6 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.12
Figure imgf000020_0001
2a.12 worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH, CH2, CH=CH oder
N(CrC4-Alkyl); R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy,
-d-C4-Alkylen-Halogen, -O-d-C^Alkylen-Halogen, -d-C4-Alkylen-OH, -CF3, CHF2, -Ci-C4-Alkylen-CrC4-alkyloxy, -O-COCrC4-Alkyl, -O-COd-OrAlkylen-halogen, -Ci-C4-Alkylen-C3-C6-cycloalkyl, -0-COCF3 oder Halogen; R1 und R2 gleich oder verschieden, -d-C5-Alkyl, das gegebenenfalls durch -C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder R1 und R2 gemeinsam eine -Cs-Cs-Alkylenbrücke; R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl,
-d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -d-C4-Alkyl, -d-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder eine der zweibindigen Gruppen O, S, NH, CH2, CH2-CH2, N(d-C4-alkyl), CH(CrC4-alkyl) und -C(CrC4-alkyl)2, bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.12 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064418).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid; D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich O, S, NH oder CH=CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy, -CrC4-Alkyl, -CrC4-Alkyloxy, -CF3, -CHF2,
Fluor, Chlor oder Brom; R1" und R2 gleich oder verschieden, d-C4-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, oder R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C4-Alkylenbrücke;
R17, R18, R17' und R18', gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, CrC4-Alkyl, d-C4-Alkyloxy,
Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2, Fluor, Chlor oder Brom, oder Rx und Rx' gemeinsam eine Einfachbindung oder eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus O, S, NH- und CH2, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.12 sind solche, in denen
X " Chlorid, Bromid, oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
D und B gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, S oder CH=CH;
R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1" und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl; R17, R18, R17 und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff; Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3 oder Fluor, bevorzugt
Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder -O-, bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte
Verbindungen der Formel 2a.12 sind ferner solche, in denen
X " Bromid;
D und B -CH=CH-; R16 Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl;
R1" und R2" Methyl;
R17, R18, R17' und R18 , gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff;
Rx und Rx gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff, oder Rx und Rx gemeinsam eine Einfachbindung oder die Gruppe -O-, bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.12 enthalten:
- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.1 );
- 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.2);
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.3);
- θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid (2a.12.4); - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.5);
- θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.6);
- 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester -Methobromid (2a.12.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.12 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein.
Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergikan 2a.12 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.12.1 ; 1.4 und 2a.12.2; 1.4 und 2a.12.3; 1.4 und 2a.12.4; 1.4 und 2a.12.5; 1.4 und 2a.12.6; 1.4 und 2a.12.7; 1.5 und 2a.12.1 ; 1.5 und 2a.12.2; 1.5 und 2a.12.3; 1.5 und 2a.12.4; 1.5 und 2a.12.5; 1.5 und 2a.12.6; 1.5 und 2a.12.7; 1.6 und 2a.12.1 ; 1.6 und 2a.12.2; 1.6 und 2a.12.3; 1.6 und 2a.12.4; 1.6 und 2a.12.5; 1.6 und 2a.12.6; 1.6 und 2a.12.7; 1.7 und 2a.12.1 ; 1.7 und 2a.12.2; 1.7 und 2a.12.3; 1.7 und 2a.12.4; 1.7 und 2a.12.5; 1.7 und 2a.12.6; 1.7 und 2a.12.7; 1.8 und 2a.12.1 ; 1.8 und 2a.12.2; 1.8 und 2a.12.3; 1.8 und 2a.12.4; 1.8 und 2a.12.5; 1.8 und 2a.12.6; 1.8 und 2a.12.7; 1.9 und 2a.12.1 ; 1.9 und 2a.12.2; 1.9 und 2a.12.3; 1.9 und 2a.12.4; 1.9 und 2a.12.5; 1.9 und 2a.12.6; 1.9 und 2a.12.7; 1.10 und 2a.12.1 ; 1.10 und 2a.12.2; 1.10 und 2a.12.3; 1.10 und 2a.12.4; 1.10 und 2a.12.5; 1.10 und 2a.12.6; 1.10 und 2a.12.7; 1.11 und 2a.12.1 ; 1.11 und 2a.12.2; 1.11 und 2a.12.3; 1.11 und 2a.12.4; 1.11 und 2a.12.5; 1.11 und 2a.12.6; 1.11 und 2a.12.7; 1.12 und 2a.12.1 ; 1.12 und 2a.12.2; 1.12 und 2a.12.3; 1.12 und 2a.12.4; 1.12 und 2a.12.5; 1.12 und 2a.12.6; 1.12 und 2a.12.7; 1.13 und 2a.12.1 ; 1.13 und 2a.12.2; 1.13 und 2a.12.3; 1.13 und 2a.12.4; 1.13 und 2a.12.5; 1.13 und 2a.12.6; 1.13 und 2a.12.7; 1.14 und 2a.12.1 ; 1.14 und
2a.12.2; 1.14 und 2a.12.3; 1.14 und 2a.12.4; 1.14 und 2a.12.5; 1.14 und 2a.12.6; 1.14 und 2a.12.7; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.12 eine der Verbindungen 2a.12.1 2a.12.2 , 2a.12.5 oder 2a.12.7 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.12.1 oder 2a.12.2 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthaltenen Anticholinergika 2a ausgewählt aus den Verbindungen der Formel 2a.13
Figure imgf000024_0001
worin X " die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann und worin A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000024_0002
R19 Hydroxy, Methyl, Hydroxymethyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor; R1 und R2 gleich oder verschieden, Ci-C5-Alkyl, welches gegebenenfalls substituiert sein kann durch C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen, oder
R1 " und R2" gemeinsam eine -C3-C5-Alkylenbrücke; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, -d-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 2a.13 sind im Stand der Technik bekannt (WO 03/064417).
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen
A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000025_0001
X " Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, bevorzugt Bromid;
R19 Hydroxy oder Methyl;
R1 " und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R20, R21, R20' und R21' gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 2a.13 sind solche, in denen A' eine zweibindige Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000025_0002
X " Bromid;
R19 Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R1 " und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3, R4, R3 und R4 gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Von besonderer Bedeutung sind diejenigen Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 2a.13 enthalten: - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.1 );
- θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester Methobromid (2a.13.2);
- 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.3);
- θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.4);
- 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (2a.13.5); - θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester -Methobromid (2a.13.6);
- 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (2a.13.7).
Die Verbindungen der Formel 2a.13 können gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Mischungen ihrer Enantiomere oder Racemate, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate und/oder Solvate enthalten sein. Beispiele für erfindungsgemäße Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Anticholinergika 2a.13 sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2a.13.1 ; 1.4 und 2a.13.2; 1.4 und 2a.13.3; 1.4 und 2a.13.4; 1.4 und 2a.13.5; 1.4 und 2a.13.6; 1.4 und 2a.13.7; 1.5 und 2a.13.1 ; 1.5 und 2a.13.2; 1.5 und 2a.13.3; 1.5 und 2a.13.4; 1.5 und 2a.13.5; 1.5 und 2a.13.6; 1.5 und 2a.13.7; 1.6 und 2a.13.1 ; 1.6 und 2a.13.2; 1.6 und 2a.13.3; 1.6 und 2a.13.4; 1.6 und 2a.13.5; 1.6 und 2a.13.6; 1.6 und 2a.13.7; 1.7 und 2a.13.1 ; 1.7 und 2a.13.2; 1.7 und 2a.13.3; 1.7 und 2a.13.4; 1.7 und 2a.13.5; 1.7 und 2a.13.6; 1.7 und 2a.13.7; 1.8 und 2a.13.1 ; 1.8 und 2a.13.2; 1.8 und 2a.13.3; 1.8 und 2a.13.4; 1.8 und 2a.13.5; 1.8 und 2a.13.6; 1.8 und 2a.13.7; 1.9 und 2a.13.1 ; 1.9 und 2a.13.2; 1.9 und 2a.13.3; 1.9 und 2a.13.4; 1.9 und 2a.13.5; 1.9 und 2a.13.6; 1.9 und 2a.13.7; 1.10 und 2a.13.1 ; 1.10 und 2a.13.2; 1.10 und 2a.13.3; 1.10 und 2a.13.4; 1.10 und 2a.13.5; 1.10 und 2a.13.6; 1.10 und 2a.13.7; 1.11 und 2a.13.1 ; 1.11 und 2a.13.2; 1.11 und 2a.13.3; 1.11 und 2a.13.4; 1.11 und 2a.13.5; 1.11 und 2a.13.6; 1.11 und 2a.13.7; 1.12 und 2a.13.1 ; 1.12 und 2a.13.2; 1.12 und 2a.13.3; 1.12 und 2a.13.4; 1.12 und 2a.13.5; 1.12 und 2a.13.6; 1.12 und 2a.13.7; 1.13 und 2a.13.1 ; 1.13 und 2a.13.2; 1.13 und 2a.13.3; 1.13 und 2a.13.4; 1.13 und 2a.13.5; 1.13 und 2a.13.6; 1.13 und 2a.13.7; 1.14 und 2a.13.1 ; 1.14 und 2a.13.2; 1.14 und 2a.13.3; 1.14 und 2a.13.4; 1.14 und 2a.13.5; 1.14 und 2a.13.6; 1.14 und 2a.13.7; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2a.11 eine der Verbindungen 2a.13.2, 2a.13.3 , 2a.13.4 oder 2a.13.5 enthalten, wobei jene Kombinationen, die die Verbindungen 2a.13.3 oder 2a.13.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist eine Bezugnahme auf Anticholinergika 21 als Bezugnahme auf die pharmakologisch aktiven Kationen der jeweiligen Salze zu verstehen. Diese Kationen sind Tiotropium (2a.1'), Oxitropium (2a.21), Flutropium (2a.3'), Ipratropium (2a.4'), Glycopyrronium (2a.5'), Trospium (2a.6') sowie die nachstehenden Kationen
Figure imgf000027_0001
2a.7" 2a.8';
Figure imgf000027_0002
2a.9' 2a.1O'
Figure imgf000027_0003
2a.111 2a.12"; oder
Figure imgf000027_0004
2a.13'.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen PDE IV-lnhibitor 2b, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-Dichloro- 1 -oxo-pyridin^-yl^-difluoromethoxy-S-cyclopropylmethoxybenzamid, NCS-613, Pumafentine, (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid, (R)-(+)-1-(4- Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon, 3-(Cyclopentyloxy-4- methoxyphenyl)-1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, cis[4- Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure], 2- carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1- on, cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -ol], (R)- (+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat, (S)-(-)-Ethyl[4- (S-cyclopentyloxy^-methoxypheny^pyrrolidin^-ylidenJacetat, CDP840, Bay-198004, D- 4418, PD-168787, T-440, T-2585, Arofyllin, Atizoram, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)- 9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin (2b.1 ), Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)- 4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), Arofyllin (2b.8), Cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 - carbonsäure] (2b.9), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), PD- 168787 (2b.12), Atizoram (2b.13), V- 1 1294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9H- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der PDE IV-lnhibitor 2b ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Roflumilast (2b.2), Ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), Arofyllin (2b.8), 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1 -on (2b.10), Cis[4-cyano-4-(3- cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (2b.11 ), Atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin (2b.2O) und 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/- pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin (2b.21 ), wobei Roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) und AWD-12-281 (2b.4) besondere Bedeutung zukommt, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2b gegebenenfalls in der Lage sind werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten PDE IV-lnhibitoren 2b sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2b.1 ; 1.4 und 2b.2; 1.4 und 2b.3; 1.4 und 2b.4; 1.4 und 2b.5; 1.4 und 2b.6; 1.4 und 2b.7; 1.4 und 2b.8; 1.4 und 2b.9; 1.4 und 2b.1O; 1.4 und 2b.11; 1.4 und 2b.12; 1.4 und 2b.13; 1.4 und 2b.14; 1.4 und 2b.15; 1.4 und 2b.16; 1.4 und 2b.17; 1.4 und 2b.18; 1.4 und 2b.19; 1.4 und 2b.2O; 1.4 und 2b.21; 1.5 und 2b.1; 1.5 und 2b.2; 1.5 und 2b.3; 1.5 und 2b.4; 1.5 und 2b.5; 1.5 und 2b.6; 1.5 und 2b.7; 1.5 und 2b.8; 1.5 und 2b.9; 1.5 und 2b.1O; 1.5 und 2b.11; 1.5 und 2b.12; 1.5 und 2b.13; 1.5 und 2b.14; 1.5 und 2b.15; 1.5 und 2b.16; 1.5 und 2b.17; 1.5 und 2b.18;
1.5 und 2b.19; 1.5 und 2b.2O; 1.5 und 2b.21; 1.6 und 2b.1; 1.6 und 2b.2; 1.6 und 2b.3;
1.6 und 2b.4; 1.6 und 2b.5; 1.6 und 2b.6; 1.6 und 2b.7; 1.6 und 2b.8; 1.6 und 2b.9; 1.6 und 2b.1O; 1.6 und 2b.11; 1.6 und 2b.12; 1.6 und 2b.13; 1.6 und 2b.14; 1.6 und 2b.15;
1.6 und 2b.16; 1.6 und 2b.17; 1.6 und 2b.18; 1.6 und 2b.19; 1.6 und 2b.2O; 1.6 und 2b.21; 1.7 und 2b.1; 1.7 und 2b.2; 1.7 und 2b.3; 1.7 und 2b.4; 1.7 und 2b.5; 1.7 und 2b.6;
1.7 und 2b.7; 1.7 und 2b.8; 1.7 und 2b.9; 1.7 und 2b.1O; 1.7 und 2b.11; 1.7 und 2b.12; 1.7 und 2b.13; 1.7 und 2b.14; 1.7 und 2b.15; 1.7 und 2b.16; 1.7 und 2b.17; 1.7 und 2b.18; 1.7 und 2b.19; 1.7 und 2b.2O; 1.7 und 2b.21; 1.8 und 2b.1; 1.8 und 2b.2; 1.8 und 2b.3; 1.8 und 2b.4; 1.8 und 2b.5; 1.8 und 2b.6; 1.8 und 2b.7; 1.8 und 2b.8; 1.8 und 2b.9; 1.8 und 2b.1O; 1.8 und 2b.11; 1.8 und 2b.12; 1.8 und 2b.13; 1.8 und 2b.14; 1.8 und 2b.15; 1.8 und 2b.16; 1.8 und 2b.17; 1.8 und 2b.18; 1.8 und 2b.19; 1.8 und 2b.2O; 1.8 und 2b.21; 1.9 und 2b.1; 1.9 und 2b.2; 1.9 und 2b.3; 1.9 und 2b.4; 1.9 und 2b.5; 1.9 und 2b.6; 1.9 und 2b.7; 1.9 und 2b.8; 1.9 und 2b.9; 1.9 und 2b.1O; 1.9 und 2b.11; 1.9 und 2b.12; 1.9 und 2b.13; 1.9 und 2b.14; 1.9 und 2b.15; 1.9 und 2b.16; 1.9 und 2b.17; 1.9 und 2b.18; 1.9 und 2b.19; 1.9 und 2b.2O; 1.9 und 2b.21; 1.10 und 2b.1; 1.10 und 2b.2; 1.10 und 2b.3; 1.10 und 2b.4; 1.10 und 2b.5; 1.10 und 2b.6; 1.10 und 2b.7; 1.10 und 2b.8; 1.10 und 2b.9; 1.10 und 2b.1O; 1.10 und 2b.11; 1.10 und 2b.12; 1.10 und 2b.13;
1.10 und 2b.14; 1.10 und 2b.15; 1.10 und 2b.16; 1.10 und 2b.17; 1.10 und 2b.18; 1.10 und 2b.19; 1.10 und 2b.2O; 1.10 und 2b.21; 1.11 und 2b.1; 1.11 und 2b.2; 1.11 und 2b.3; 1.11 und 2b.4; 1.11 und 2b.5; 1.11 und 2b.6; 1.11 und 2b.7; 1.11 und 2b.8; 1.11 und 2b.9; 1.11 und 2b.1O; 1.11 und 2b.11; 1.11 und 2b.12; 1.11 und 2b.13; 1.11 und 2b.14;
1.11 und 2b.15; 1.11 und 2b.16; 1.11 und 2b.17; 1.11 und 2b.18; 1.11 und 2b.19; 1.11 und 2b.2O; 1.11 und 2b.21; 1.12 und 2b.1; 1.12 und 2b.2; 1.12 und 2b.3; 1.12 und 2b.4;
1.12 und 2b.5; 1.12 und 2b.6; 1.12 und 2b.7; 1.12 und 2b.8; 1.12 und 2b.9; 1.12 und 2b.1O; 1.12 und 2b.11; 1.12 und 2b.12; 1.12 und 2b.13; 1.12 und 2b.14; 1.12 und 2b.15;
1.12 und 2b.16; 1.12 und 2b.17; 1.12 und 2b.18; 1.12 und 2b.19; 1.12 und 2b.2O; 1.12 und 2b.21; 1.13 und 2b.1; 1.13 und 2b.2; 1.13 und 2b.3; 1.13 und 2b.4; 1.13 und 2b.5;
1.13 und 2b.6; 1.13 und 2b.7; 1.13 und 2b.8; 1.13 und 2b.9; 1.13 und 2b.1O; 1.13 und 2b.11 ; 1.13 und 2b.12; 1.13 und 2b.13; 1.13 und 2b.14; 1.13 und 2b.15; 1.13 und 2b.16;
1.13 und 2b.17; 1.13 und 2b.18; 1.13 und 2b.19; 1.13 und 2b.2O; 1.13 und 2b.21 ;
1.14 und 2b.1 ; 1.14 und 2b.2; 1.14 und 2b.3; 1.14 und 2b.4; 1.14 und 2b.5; 1.14 und 2b.6; 1.14 und 2b.7; 1.14 und 2b.8; 1.14 und 2b.9; 1.14 und 2b.1O; 1.14 und 2b.11 ; 1.14 und 2b.12; 1.14 und 2b.13; 1.14 und 2b.14; 1.14 und 2b.15; 1.14 und 2b.16; 1.14 und 2b.17; 1.14 und 2b.18; 1.14 und 2b.19; 1.14 und 2b.2O; 1.14 und 2b.21 ; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2b eine der Verbindungen 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.1O, 2b.11 , 2b.13, 2b.19, 2b.2O oder 2b.21 , enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2b.2, 2b.4 oder 2b.19 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt ein Steroid 2c, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon (2c.1 ), Prednison (2c.2), Butixocortpropionat (2c.3), RPR-106541 (2c.4), Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (BNP-166, 2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolid (2c.5), Beclomethason (2c.6), Triamcinolon (2c.7), Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.1O), Ciclesonid (2c.11 ), Rofleponid (2c.12), ST-126 (2c.13), Dexamethason (2c.14), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2- furanylcarbonyl)oxy]-11 ß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15), 6α,9α-Difluoro-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl-3- oxo-17α-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan- 3S-yl)ester (2c.16) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist das Steroid 2c ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Budesonid (2c.8), Fluticason (2c.9), Mometason (2c.10), Ciclesonid (2c.11 ), 6α,9α-Difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 ß-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbothionsäure (S)-fluoromethylester (2c.15) und Etiprednol-dichloroacetat (2c.17), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Jede Bezugnahme auf Steroide 2c schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide 2c können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten Steroiden 2c sind
Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2c.1 ; 1.4 und 2c.2; 1.4 und 2c.3; 1.4 und 2c.4; 1.4 und 2c.5; 1.4 und 2c.6; 1.4 und 2c.7; 1.4 und 2c.8; 1.4 und 2c.9; 1.4 und 2c.1O; 1.4 und 2c.11 ; 1.4 und 2c.12; 1.4 und 2c.13; 1.4 und 2c.14; 1.4 und 2c.15; 1.4 und 2c.16; 1.4 und 2c.17; 1.5 und 2c.1; 1.5 und 2c.2; 1.5 und 2c.3; 1.5 und 2c.4; 1.5 und 2c.5; 1.5 und 2c.6; 1.5 und 2c.7; 1.5 und 2c.8; 1.5 und 2c.9; 1.5 und 2c.1O; 1.5 und 2c.11; 1.5 und 2c.12; 1.5 und 2c.13; 1.5 und 2c.14; 1.5 und 2c.15; 1.5 und 2c.16; 1.5 und 2c.17; 1.6 und 2c.1; 1.6 und 2c.2; 1.6 und 2c.3; 1.6 und 2c.4; 1.6 und 2c.5; 1.6 und 2c.6; 1.6 und 2c.7; 1.6 und 2c.8; 1.6 und 2c.9; 1.6 und 2c.1O; 1.6 und 2c.11; 1.6 und 2c.12; 1.6 und 2c.13; 1.6 und 2c.14; 1.6 und 2c.15; 1.6 und 2c.16; 1.6 und 2c.17; 1.7 und 2c.1; 1.7 und 2c.2; 1.7 und 2c.3; 1.7 und 2c.4; 1.7 und 2c.5; 1.7 und 2c.6; 1.7 und 2c.7; 1.7 und 2c.8; 1.7 und 2c.9; 1.7 und 2c.1O; 1.7 und 2c.11; 1.7 und 2c.12; 1.7 und 2c.13; 1.7 und 2c.14; 1.7 und 2c.15; 1.7 und 2c.16; 1.7 und 2c.17; 1.8 und 2c.1; 1.8 und 2c.2; 1.8 und 2c.3; 1.8 und 2c.4; 1.8 und 2c.5; 1.8 und 2c.6; 1.8 und 2c.7; 1.8 und 2c.8; 1.8 und 2c.9; 1.8 und 2c.1O; 1.8 und 2c.11; 1.8 und 2c.12; 1.8 und 2c.13; 1.8 und 2c.14; 1.8 und 2c.15; 1.8 und 2c.16; 1.8 und 2c.17; 1.9 und 2c.1; 1.9 und 2c.2; 1.9 und 2c.3; 1.9 und 2c.4; 1.9 und 2c.5; 1.9 und 2c.6; 1.9 und 2c.7; 1.9 und 2c.8; 1.9 und 2c.9; 1.9 und 2c.1O; 1.9 und 2c.11; 1.9 und 2c.12; 1.9 und 2c.13; 1.9 und 2c.14; 1.9 und 2c.15; 1.9 und 2c.16; 1.9 und 2c.17; 1.10 und 2c.1; 1.10 und 2c.2; 1.10 und 2c.3; 1.10 und 2c.4; 1.10 und 2c.5; 1.10 und 2c.6; 1.10 und 2c.7; 1.10 und 2c.8; 1.10 und 2c.9; 1.10 und 2c.1O; 1.10 und 2c.11;
1.10 und 2c.12; 1.10 und 2c.13; 1.10 und 2c.14; 1.10 und 2c.15; 1.10 und 2c.16; 1.10 und 2c.17; 1.11 und 2c.1; 1.11 und 2c.2; 1.11 und 2c.3; 1.11 und 2c.4; 1.11 und 2c.5;
1.11 und 2c.6; 1.11 und 2c.7; 1.11 und 2c.8; 1.11 und 2c.9; 1.11 und 2c.1O; 1.11 und 2c.11; 1.11 und 2c.12; 1.11 und 2c.13; 1.11 und 2c.14; 1.11 und 2c.15; 1.11 und 2c.16;
1.11 und 2c.17; 1.12 und 2c.1; 1.12 und 2c.2; 1.12 und 2c.3; 1.12 und 2c.4; 1.12 und 2c.5; 1.12 und 2c.6; 1.12 und 2c.7; 1.12 und 2c.8; 1.12 und 2c.9; 1.12 und 2c.1O; 1.12 und 2c.11; 1.12 und 2c.12; 1.12 und 2c.13; 1.12 und 2c.14; 1.12 und 2c.15; 1.12 und 2c.16; 1.12 und 2c.17; 1.13 und 2c.1; 1.13 und 2c.2; 1.13 und 2c.3; 1.13 und 2c.4; 1.13 und 2c.5; 1.13 und 2c.6; 1.13 und 2c.7; 1.13 und 2c.8; 1.13 und 2c.9; 1.13 und 2c.1O;
1.13 und 2c.11; 1.13 und 2c.12; 1.13 und 2c.13; 1.13 und 2c.14; 1.13 und 2c.15; 1.13 und 2c.16; 1.13 und 2c.17; 1.14 und 2c.1; 1.14 und 2c.2; 1.14 und 2c.3; 1.14 und 2c.4;
1.14 und 2c.5; 1.14 und 2c.6; 1.14 und 2c.7; 1.14 und 2c.8; 1.14 und 2c.9; 1.14 und 2c.1O; 1.14 und 2c.11; 1.14 und 2c.12; 1.14 und 2c.13; 1.14 und 2c.14; 1.14 und 2c.15; 1.14 und 2c.16; 1.14 und 2c.17; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2c eine der Verbindungen 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 oder 2c.17 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2c.8, 2c.9, 2c.1O, 2c.11 , 2c.15 oder 2c.17 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen LTD4-Antagonist 2d, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2- quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan- essigsäure (2d.2), 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)- ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropan- essigsaure (2d.3), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5- benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L- 733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC- 847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.1O), VUF-K-8707 (2d.11 ) und L-733321 (2d.12), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. In besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen ist der LTD4-Antagonist 2d ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4), Zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) und MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), wobei Montelukast (2d.1 ), Pranlukast (2d.4) und Zafirlukast (2d.5) besonders bevorzugt sind, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sowie gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die Verbindungen 2d gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten LTD4-Antagonisten 2d sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2d.1 ; 1.4 und 2d.2; 1.4 und 2d.3; 1.4 und 2d.4; 1.4 und 2d.5; 1.4 und 2d.6; 1.4 und 2d.7; 1.4 und 2d.8; 1.4 und 2d.9; 1.4 und 2d.1O; 1.4 und 2d.11 ; 1.4 und 2d.12; 1.5 und 2d.1 ; 1.5 und 2d.2; 1.5 und 2d.3; 1.5 und 2d.4; 1.5 und 2d.5; 1.5 und 2d.6; 1.5 und 2d.7; 1.5 und 2d.8; 1.5 und 2d.9; 1.5 und 2d.1O; 1.5 und 2d.11 ; 1.5 und 2d.12; 1.6 und 2d.1 ; 1.6 und 2d.2; 1.6 und 2d.3; 1.6 und 2d.4; 1.6 und 2d.5; 1.6 und 2d.6; 1.6 und 2d.7; 1.6 und 2d.8; 1.6 und 2d.9; 1.6 und 2d.1O; 1.6 und 2d.11 ; 1.6 und 2d.12; 1.7 und 2d.1 ; 1.7 und 2d.2; 1.7 und 2d.3; 1.7 und 2d.4; 1.7 und 2d.5; 1.7 und 2d.6; 1.7 und 2d.7; 1.7 und 2d.8; 1.7 und 2d.9; 1.7 und 2d.1O; 1.7 und 2d.11 ; 1.7 und 2d.12; 1.8 und 2d.1 ; 1.8 und 2d.2; 1.8 und 2d.3; 1.8 und 2d.4; 1.8 und 2d.5; 1.8 und 2d.6; 1.8 und 2d.7; 1.8 und 2d.8; 1.8 und 2d.9; 1.8 und 2d.1O; 1.8 und 2d.11 ; 1.8 und 2d.12; 1.9 und 2d.1 ; 1.9 und 2d.2; 1.9 und 2d.3; 1.9 und 2d.4; 1.9 und 2d.5; 1.9 und 2d.6; 1.9 und 2d.7; 1.9 und 2d.8; 1.9 und 2d.9; 1.9 und 2d.1O; 1.9 und 2d.11 ; 1.9 und 2d.12; 1.10 und 2d.1 ; 1.10 und 2d.2; 1.10 und 2d.3; 1.10 und 2d.4; 1.10 und 2d.5; 1.10 und 2d.6; 1.10 und 2d.7; 1.10 und 2d.8; 1.10 und 2d.9; 1.10 und 2d.1O; 1.10 und 2d.11 ; 1.10 und 2d.12; 1.11 und 2d.1 ; 1.11 und 2d.2; 1.11 und 2d.3; 1.11 und 2d.4; 1.11 und 2d.5; 1.11 und 2d.6; 1.11 und 2d.7; 1.11 und 2d.8; 1.11 und 2d.9; 1.11 und 2d.1O; 1.11 und 2d.11 ; 1.11 und 2d.12; 1.12 und 2d.1 ; 1.12 und 2d.2; 1.12 und 2d.3; 1.12 und 2d.4; 1.12 und 2d.5; 1.12 und 2d.6; 1.12 und 2d.7; 1.12 und 2d.8; 1.12 und
2d.9; 1.12 und 2d.1O; 1.12 und 2d.11 ; 1.12 und 2d.12; 1.13 und 2d.1 ; 1.13 und 2d.2; 1.13 und 2d.3; 1.13 und 2d.4; 1.13 und 2d.5; 1.13 und 2d.6; 1.13 und 2d.7; 1.13 und 2d.8; 1.13 und 2d.9; 1.13 und 2d.1O; 1.13 und 2d.11 ; 1.13 und 2d.12; 1.14 und 2d.1 ; 1.14 und 2d.2; 1.14 und 2d.3; 1.14 und 2d.4; 1.14 und 2d.5; 1.14 und 2d.6; 1.14 und 2d.7; 1.14 und 2d.8; 1.14 und 2d.9; 1.14 und 2d.1O; 1.14 und 2d.11 ; 1.14 und 2d.12; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate.
Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2d eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.1O, 2d.11 oder 2d.12, enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 oder 2d.9 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind, wobei jenen Kombinationen, die eine der Verbindungen 2d.1 , 2d.4 oder 2d.5 enthalten, herausragende Bedeutung zukommt.
Erfindungsgemäß ferner bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten neben ein oder mehrerer, bevorzugt einer Verbindung der Formel 1 als weiteren Wirkstoff ein oder mehrere, bevorzugt einen EGFR-Hemmer 2e, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen. In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/?)-2- methoxymethyl-θ-oxo-morpholin^-yO-i-oxo^-buten-i-yOamino^-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(/?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((/?)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyO-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylϊamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(/?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(/?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin! 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^rans^-amino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-pheny^aminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl^arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yOcarbonylJ-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor^-fluor-phenyOaminol-θ-^is^^N-f^etrahydropyran^-yOcarbonyO-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis- 4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
In solchen Arzneimittelkombinationen ist der EGFR-Hemmer 2e bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo^-buten-i-yljaminoj-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2- methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin , 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4- yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3- fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2- yl)chinazolin , 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyOaminol-θ-^rans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -
[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl^arbonylaminol-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^rans^-ethansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^y-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- pheny^aminol-θ-ti-^ert.-butyloxycarbony^-piperidin^-yloxyl^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -y^carbonylJ-N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i - yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 - yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 - [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- (piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1- [(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- pheny^aminol-θ-^-^-methoxyethy^carbonyll-piperidin^-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl- N-methyl-amino^cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- methyl-amino)-cyclohexan-1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyOaminol-θ-^rans^-dimethylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2- dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, und Cetuximab, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die EGFR-Hemmer 2a zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]- 6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- [2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran^-y^-N-methyl-aminol-i-oxo^-buten-i-ylJamino^-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2-buten-1 -yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]- 6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4- [(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)- piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans^-methansulfonylamino-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl- piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1- (2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3- Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl- amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (trans-4-methylamino-cyclohexan-i -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7- methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin , 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR- Hemmer 2e diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.1 ),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2e.2), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin (2e.3),
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2e.4),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2e.5), - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.6),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin (2e.7), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin (2e.8),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.9), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.1O),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin (2e.11 ),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.12), - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.13),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.14),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.15),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2e.16),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.17), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.18),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.19),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin (2e.2O),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin (2e.21 ),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2e.22), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2e.23),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2e.24) und - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2e.25), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren zu deren Bildung die Verbindungen 2e gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Beispiele für erfindungsgemäße bevorzugte Arzneimittelkombinationen bevorzugter Verbindungen der Formel 1 mit den vorstehend genannten EGFR-Hemmern 2e sind Kombinationen enthaltend die Verbindungen 1.4 und 2e.1 ; 1.4 und 2e.2; 1.4 und 2e.3; 1.4 und 2e.4; 1.4 und 2e.5; 1.4 und 2e.6; 1.4 und 2e.7; 1.4 und 2e.8; 1.4 und 2e.9; 1.4 und 2e.1O; 1.4 und 2e.11 ; 1.4 und 2e.12; 1.4 und 2e.13; 1.4 und 2e.14; 1.4 und 2e.15; 1.4 und 2e.16; 1.4 und 2e.17; 1.4 und 2e.18; 1.4 und 2e.19; 1.4 und 2e.2O; 1.4 und 2e.21 ; 1.4 und 2e.22; 1.4 und 2e.23; 1.4 und 2e.24; 1.4 und 2e.25; 1.5 und 2e.1 ; 1.5 und 2e.2; 1.5 und 2e.3; 1.5 und 2e.4; 1.5 und 2e.5; 1.5 und 2e.6; 1.5 und 2e.7; 1.5 und 2e.8; 1.5 und 2e.9; 1.5 und 2e.1O; 1.5 und 2e.11 ; 1.5 und 2e.12; 1.5 und 2e.13; 1.5 und 2e.14; 1.5 und 2e.15; 1.5 und 2e.16; 1.5 und 2e.17; 1.5 und 2e.18; 1.5 und 2e.19; 1.5 und 2e.2O; 1.5 und 2e.21 ;
1.5 und 2e.22; 1.5 und 2e.23; 1.5 und 2e.24; 1.5 und 2e.25; 1.6 und 2e.1 ; 1.6 und 2e.2;
1.6 und 2e.3; 1.6 und 2e.4; 1.6 und 2e.5; 1.6 und 2e.6; 1.6 und 2e.7; 1.6 und 2e.8; 1.6 und 2e.9; 1.6 und 2e.1O; 1.6 und 2e.11 ; 1.6 und 2e.12; 1.6 und 2e.13; 1.6 und 2e.14; 1.6 und 2e.15; 1.6 und 2e.16; 1.6 und 2e.17; 1.6 und 2e.18; 1.6 und 2e.19; 1.6 und 2e.2O; 1.6 und 2e.21 ; 1.6 und 2e.22; 1.6 und 2e.23; 1.6 und 2e.24; 1.6 und 2e.25; 1.7 und 2e.1 ; 1.7 und 2e.2; 1.7 und 2e.3; 1.7 und 2e.4; 1.7 und 2e.5; 1.7 und 2e.6; 1.7 und 2e.7; 1.7 und 2e.8; 1.7 und 2e.9; 1.7 und 2e.1O; 1.7 und 2e.11 ; 1.7 und 2e.12; 1.7 und 2e.13; 1.7 und 2e.14; 1.7 und 2e.15; 1.7 und 2e.16; 1.7 und 2e.17; 1.7 und 2e.18; 1.7 und 2e.19; 1.7 und 2e.2O; 1.7 und 2e.21 ; 1.7 und 2e.22; 1.7 und 2e.23; 1.7 und 2e.24; 1.7 und 2e.25; 1.8 und 2e.1; 1.8 und 2e.2; 1.8 und 2e.3; 1.8 und 2e.4; 1.8 und 2e.5; 1.8 und 2e.6; 1.8 und 2e.7; 1.8 und 2e.8; 1.8 und 2e.9; 1.8 und 2e.1O; 1.8 und 2e.11; 1.8 und 2e.12; 1.8 und 2e.13; 1.8 und 2e.14; 1.8 und 2e.15; 1.8 und 2e.16; 1.8 und 2e.17; 1.8 und 2e.18; 1.8 und 2e.19; 1.8 und 2e.2O; 1.8 und 2e.21; 1.8 und 2e.22; 1.8 und 2e.23; 1.8 und 2e.24; 1.8 und 2e.25; 1.9 und 2e.1; 1.9 und 2e.2; 1.9 und 2e.3; 1.9 und 2e.4; 1.9 und 2e.5; 1.9 und 2e.6; 1.9 und 2e.7; 1.9 und 2e.8; 1.9 und 2e.9; 1.9 und 2e.1O; 1.9 und 2e.11; 1.9 und 2e.12; 1.9 und 2e.13; 1.9 und 2e.14; 1.9 und 2e.15; 1.9 und 2e.16; 1.9 und 2e.17; 1.9 und 2e.18; 1.9 und 2e.19; 1.9 und 2e.2O; 1.9 und 2e.21; 1.9 und 2e.22; 1.9 und 2e.23; 1.9 und 2e.24; 1.9 und 2e.25; 1.10 und 2e.1; 1.10 und 2e.2; 1.10 und 2e.3; 1.10 und 2e.4; 1.10 und 2e.5; 1.10 und 2e.6; 1.10 und 2e.7; 1.10 und 2e.8; 1.10 und 2e.9; 1.10 und 2e.1O; 1.10 und 2e.11; 1.10 und 2e.12; 1.10 und 2e.13; 1.10 und 2e.14; 1.10 und 2e.15; 1.10 und 2e.16;
1.10 und 2e.17; 1.10 und 2e.18; 1.10 und 2e.19; 1.10 und 2e.2O; 1.10 und 2e.21; 1.10 und 2e.22; 1.10 und 2e.23; 1.10 und 2e.24; 1.10 und 2e.25; 1.11 und 2e.1; 1.11 und 2e.2;
1.11 und 2e.3; 1.11 und 2e.4; 1.11 und 2e.5; 1.11 und 2e.6; 1.11 und 2e.7; 1.11 und 2e.8; 1.11 und 2e.9; 1.11 und 2e.1O; 1.11 und 2e.11; 1.11 und 2e.12; 1.11 und 2e.13; 1.11 und
2e.14; 1.11 und 2e.15; 1.11 und 2e.16; 1.11 und 2e.17; 1.11 und 2e.18; 1.11 und 2e.19;
1.11 und 2e.2O; 1.11 und 2e.21; 1.11 und 2e.22; 1.11 und 2e.23; 1.11 und 2e.24; 1.11 und 2e.25; 1.12 und 2e.1; 1.12 und 2e.2; 1.12 und 2e.3; 1.12 und 2e.4; 1.12 und 2e.5;
1.12 und 2e.6; 1.12 und 2e.7; 1.12 und 2e.8; 1.12 und 2e.9; 1.12 und 2e.1O; 1.12 und 2e.11; 1.12 und 2e.12; 1.12 und 2e.13; 1.12 und 2e.14; 1.12 und 2e.15; 1.12 und 2e.16;
1.12 und 2e.17; 1.12 und 2e.18; 1.12 und 2e.19; 1.12 und 2e.2O; 1.12 und 2e.21; 1.12 und 2e.22; 1.12 und 2e.23; 1.12 und 2e.24; 1.12 und 2e.25; 1.13 und 2e.1; 1.13 und 2e.2;
1.13 und 2e.3; 1.13 und 2e.4; 1.13 und 2e.5; 1.13 und 2e.6; 1.13 und 2e.7; 1.13 und 2e.8; 1.13 und 2e.9; 1.13 und 2e.1O; 1.13 und 2e.11; 1.13 und 2e.12; 1.13 und 2e.13; 1.13 und 2e.14; 1.13 und 2e.15; 1.13 und 2e.16; 1.13 und 2e.17; 1.13 und 2e.18; 1.13 und 2e.19;
1.13 und 2e.2O; 1.13 und 2e.21; 1.13 und 2e.22; 1.13 und 2e.23; 1.13 und 2e.24; 1.13 und 2e.25; 1.14 und 2e.1; 1.14 und 2e.2; 1.14 und 2e.3; 1.14 und 2e.4; 1.14 und 2e.5;
1.14 und 2e.6; 1.14 und 2e.7; 1.14 und 2e.8; 1.14 und 2e.9; 1.14 und 2e.1O; 1.14 und 2e.11; 1.14 und 2e.12; 1.14 und 2e.13; 1.14 und 2e.14; 1.14 und 2e.15; 1.14 und 2e.16; 1.14 und 2e.17; 1.14 und 2e.18; 1.14 und 2e.19; 1.14 und 2e.2O; 1.14 und 2e.21; 1.14 und 2e.22; 1.14 und 2e.23; 1.14 und 2e.24; 1.14 und 2e.25; jeweils gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate und/oder Hydrate. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß diejenigen bevorzugt, die als Verbindung der Formel 1 eine der Verbindungen 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11 , 1.12, 1.13, oder 1.14 enthalten. Von den vorstehend genannten Kombinationen sind erfindungsgemäß ferner diejenigen bevorzugt, die als Verbindung 2e eine der Verbindungen 2e.1 , 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.1O, 2e.11 , 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.2O, 2e.21 , 2e.22, 2e.23, 2e.24 oder 2e.25 enthalten, wobei jene Kombinationen, die eine der Verbindungen 2e.2, 2e.3 oder 2e.4 enthalten, erfindungsgemäß besonders bedeutsam sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus Verbindungen der Formel 1 mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2 sind nicht beschränkt auf binäre Wirkstoffkombinationen. Die vorstehend teils exemplarisch genannten Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten, können ferner einen dritten oder vierten, vorzugsweise einen dritten Wirkstoff enthalten, der ebenfalls aus der vorstehend genannten Gruppe von Anticholinergika (2a), PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmern (2e) ausgewählt ist.
Besonders bevorzugte Kombinationen, die neben einer Verbindung der Formel 1 zwei weitere Wirkstoffe enthalten sind ausgewählt aus den nachstehend aufgeführten Wirkstoffkombinationen. Es sind dies Arzneimittelkombinationen, die beispielsweise enthalten können:
A) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein PDEIV-Inhibitor (2b);
B) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein Steroid (2c);
C) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein LTD4-Antagonist (2d); D) eine Verbindung der Formel 1 , ein Anticholinergikum (2a), ein EGFR-Hemmer (2e);
E) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein Steroid (2c);
F) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein LTD4-Antagonist (2d);
G) eine Verbindung der Formel 1 , ein PDEIV-Inhibitor (2b), ein EGFR-Hemmer (2e); H) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein LTD4-Antagonist (2d); I) eine Verbindung der Formel 1 , ein Steroid (2c), ein EGFR-Hemmer (2e);
J) eine Verbindung der Formel 1 , ein LTD4-Antagonist (2d), ein EGFR-Hemmer (2e). Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind all diejenigen im Rahmen der vorliegenden Erfindung offenbarten Arzneimittelkombinationen, die die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer R-Enantiomere enthalten.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter Arzneimittelkombination der Komponenten 1 und 2 die gemeinsame Applikation beider Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform bzw. Formulierung oder die getrennte Applikationen der beiden
Wirkstoffe in getrennten Darreichungsformen verstanden. Werden die Wirkstoffe 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen appliziert, kann diese getrennte Applikation gleichzeitig oder zeitlich abgestuft, das heißt nacheinander erfolgen. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittelkombinationen, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff enthalten. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Arzneimittel, welche neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Pr oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl etc.
Als Cycloalkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, alicyclische Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Gruppen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Cyclopropyl. Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PrO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfasst iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert. -Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -0-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Unter Säureadditionssalzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren der Verbindungen 1 werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden. Von den vorstehend genannten Säureadditionssalzen sind die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der
Methansulfonsäure, der Benzoesäure und der Essigsäure erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
INDIKATIONEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen der Wirkstoffe 1 zur Herstellung eines einen oder mehrere, bevorzugt einen Wirkstoff 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von obstruktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall, chronische Bronchitis und COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale und COPD erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD oder α1-Proteinase-lnhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingte Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen, Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD. FORMULIERUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung therapeutisch wirksamer Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung einer der vorstehend genannten Erkrankungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs der Formel 1 in Kombination mit therapeutisch wirksamen Mengen eines Wirkstoffs 2 appliziert werden.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können pro Einmalgabe beispielsweise 0,1 - 1000μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden. Bevorzugt werden pro Einmalgabe 1 - 500 μg, besonders bevorzugt 3 - 100 μg der Verbindung der Formel 1 appliziert, wobei ein Dosierungsbereich von 5 - 75μg, bevorzugt von 7 - 50 μg erfindungsgemäß bevorzugt ist. Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer solchen Menge appliziert, dass pro Einmalgabe 9 - 40 μg, besonders bevorzugt 11 - 30μg, ferner bevorzugt 12 - 25 μg der Verbindung der Formel 1 verabreicht werden. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 5μg, 7,5μg, 10μg, 12,5μg, 15μg, 17,5μg, 20μg, 22,5μg, 25μg, 27,5μg, 30μg, 32,5μg, 35μg, 37,5μg, 40μg, 42,5μg, 45μg, 47,5μg, 50μg, 52,5μg, 55μg, 57,5μg, 60μg, 62,5μg, 65μg, 67,5μg, 70μg, 72,5μg oder 75μg einer Verbindung der Formel 1 appliziert werden.
Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer freien Base. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze appliziert, sind aus vorstehend genannten Dosisbereichen die entsprechenden Dosisbereiche für die Säureadditionssalze unter Berücksichtigung des Molekulargewichts der verwendeten Säuren für den Fachmann leicht berechenbar. Besonders bevorzugt, werden die Verbindungen der Formel 1 bei o.g. Dosisbereichen in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, besonders bevorzugt in Form ihrer R-Enantiomere appliziert.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Anticholinergikum 2a appliziert, variiert die Menge des eingesetzten Anticholinergikums stark in Abhängigkeit von der Wahl des Wirkstoffs.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken können im Falle des Tiotropiums 2a.1' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.V) appliziert werden, dass pro Einmalgabe 0,1 - 80μg, bevorzugt 0,5 - 60 μg, besonders bevorzugt etwa 1 - 50μg 2a.1' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 2, 5μg, 5μg, 10μg, 18μg, 20μg, 36μg oder 40μg 2a.1' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.1 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Wird als erfindungsgemäß bevorzugtes Tiotropiumsalz 2a.1 beispielsweise Tiotropiumbromid verwendet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoff mengen von 2a. V den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 2a.1 : 3μg, 6μg, 12μg, 21 ,7μg, 24,1 μg, 43,3μg und 48,1 μg 2a.1. Im Falle des Tiotropiums 2a.1' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- oder zweimal täglich, wobei die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.2' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.2') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.21 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.2' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.2 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Oxitropiums 2a.2' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.3' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.3') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.31 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.3' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.3 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Flutropiums 2a.3' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.4' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.4') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 20-200 μg 2a.41 enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.41 appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.4 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Ipratropiums 2a.4' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal, besonders bevorzugt die dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.5' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.5') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 1 15μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.5' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.5 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Glycopyrroniums 2a.5' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.6' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.6') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1000 - 6500μg, bevorzugt 2000 - 6000μg, besonders bevorzugt 3000 - 5500μg, besonders bevorzugt 4000 - 5000μg 2a.6' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 3500μg, 3750μg, 4000μg, 4250μg, 4500μg, 4750μg, oder 5000μg 2a.6' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.6 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Trospiums 2a.6' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis viermal täglich, wobei die zwei- bis dreimal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle des Kations 2a.7' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.7') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 50 - 1000μg, bevorzugt 100 - 800μg, besonders bevorzugt 200 - 700μg, besonders bevorzugt 300 - 600μg 2a. T enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 300μg, 350μg, 400μg, 450μg, 500μg, 550μg, oder 600μg 2a.7' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.7 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle des Kations 2a.7' erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der Kationen 2a.9' und 2a.1O' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.9' oder 2a.10') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 15-200 μg 2a.91 oder 2a.10' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.9' oder 2a.1O' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.91 oder 2a.10'oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar. Im Falle der Kationen 2a.9' oder 2a.10'erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können im Falle der Kationen 2a.111 bis 2a.13' solche Mengen an Anticholinergikum (2a.111, 2a.12' oder 2a.13') appliziert werden, dass pro Einmalgabe 1 - 500μg, bevorzugt 5 - 300 μg, besonders bevorzugt 10-200 μg 2a.11', 2a.12' oder 2a.13' enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 105μg, 1 10μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg oder 200μg 2a.111, 2a.12' oder 2a.13' appliziert werden. Die jeweils entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 oder gegebenenfalls zum Einsatz gelangender Hydrate oder Solvate sind für den Fachmann je nach Wahl des Anions leicht berechenbar.
Im Falle der Kationen 2a.11 , 2a.12 oder 2a.13 erfolgt die Applikation der vorstehend genannten Dosierungen vorzugsweise ein- bis dreimal täglich, wobei die ein- bis zweimal, besonders bevorzugt die einmal tägliche Applikation erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem PDE IV-lnhibitor 2b appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2b pro Einmalgabe appliziert.
Bevorzugt werden solche Mengen an 2b appliziert, dass pro Einmalgabe 10 - 5000μg, bevorzugt 50 - 2500 μg, besonders bevorzugt 100-1000 μg 2b enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2b appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2b ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem Steroid 2c appliziert, werden vorzugsweise etwa 1 - 10000 μg 2c pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2c appliziert, dass pro Einmalgabe 5 - 5000μg, bevorzugt 5 - 2500 μg, besonders bevorzugt 10-1000 μg 2c enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 10μg, 15μg, 20μg, 25μg, 30μg, 35μg, 40μg, 45μg, 50μg, 55μg, 60μg, 65μg, 70μg, 75μg, 80μg, 85μg, 90μg, 95μg, 100μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 31Oμg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 71Oμg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg oder 1000μg 2c appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Salzen oder Derivaten von 2c ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem LTD4-Antagonisten 2d appliziert, werden vorzugsweise etwa 0,01 - 500 mg 2d pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2d appliziert, dass pro Einmalgabe 0,1 - 250mg, bevorzugt 0,5 - 100 mg, besonders bevorzugt 1-50 mg 2d enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung daraufzu beschränken, können pro Einmalgabe 1mg, 2,5mg, 5mg, 5,5mg, 7 mg, 7, 5mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 17,5mg, 20mg, 22,5mg, 25mg, 27,5mg, 30mg, 32,5mg, 35mg, 37,5mg, 40mg, 42,5mg, 45mg, 47,5mg oder 50mg 2d appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen, Salzen oder Derivaten von 2d ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes/Derivates für den Fachmann je nach Wahl des Salzes/Derivates aus vorstehenden Werten leicht berechenbar. Werden die Verbindungen der Formel 1 in Kombination mit einem EGFR-Hemmer 2e appliziert, werden vorzugsweise etwa 100 - 15000 μg 2e pro Einmalgabe appliziert. Bevorzugt werden solche Mengen an 2e appliziert, dass pro Einmalgabe 500 - 10000μg, bevorzugt 750 - 8000 μg, besonders bevorzugt 1000-7000 μg 2e enthalten sind. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darauf zu beschränken, können pro Einmalgabe 1000μg, 1 150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 1450μg, 1500μg, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850μg, 1900μg, 1950μg, 2000μg, 2050μg, 2100μg, 2150μg, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400μg, 2450μg, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750μg, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050μg, 3100μg, 3150μg, 3200μg, 3250μg, 3300μg, 3350μg, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600μg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950μg, 4000μg, 4050μg, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, oder 7000μg 2e appliziert werden. Bei gegebenenfalls zum Einsatz gelangenden Säureadditionssalzen von 2e ist die entsprechende Menge des zum Einsatz gelangenden Salzes für den Fachmann je nach Wahl der Säure aus vorstehenden Werten leicht berechenbar.
Die beiden Wirkstoffkomponenten 1 und 2 können - zusammen oder räumlich getrennt - jeweils in an sich bekannter Weise inhalativ, oral, parenteral oder auf anderem Wege in weitestgehend üblichen Formulierungen wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 und 2 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Vorzugsweise wird auch bei getrennter Applikation der beiden Komponenten 1 und 2 zumindest die Komponente 1 inhalativ appliziert. Wird die Komponente 1 inhalativ appliziert, kann die Komponente 2 bei getrennter Gabe der beiden Wirkstoffe auch beispielsweise oral oder auch parenteral auf Basis im Stand der Technik üblicher
Formulierungen wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Pulver und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel, appliziert werden.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen allerdings inhalativ mittels einer einzigen, beide Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden oder mittels getrennter, jeweils nur einen der Wirkstoffe 1 und 2 enthaltenden, für die inhalative Anwendung geeigneten Darreichungsform appliziert. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus 1 und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen:
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können 1 und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe 1 und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, dem Hilfsstoff oder der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden. Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben 1 und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbohaler® bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie beispielsweise in der EP 237507 A offenbart werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben 1 und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu so genannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler®) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 1 1 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes. Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils getrennt die bereits vorstehend für 1 und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG1 1 , TG12, TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2. Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor, weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen: Erfindungsgemäß treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 und 2 getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden.
Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100 ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem
Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μl_, bevorzugt weniger als 50 μl_, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μl_ Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Die vorstehend genannten Vertreter der Wirkstoffe 2 sind im Stand der Technik bekannt. Die Verbindungen der Formel 1 sind dagegen noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der Illustration möglicher synthetischer Zugänge zu den neuen Verbindungen der Formel 1. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1 : N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000072_0001
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 2: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000072_0002
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000073_0001
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000073_0002
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Beispiel 5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
Figure imgf000074_0001
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
Figure imgf000074_0002
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken. HPLC-Methode (Methode A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; Säulentemperatur: 200C; Gradient: Acetonitril/Phosphat-Puffer (pH 7) 20:80 → 80:20 in 30 Minuten; Fluss: 1.0 ml_ / min; Detektion bei 220 und 254 nm.
SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE 1- 8
Zwischenprodukt 1 : 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000075_0001
a) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol: Zu einer Lösung von 7.00 ml_ (54.0 mmol) Anthranilsäuremethylester in abs. THF (70 ml_) werden bei 00C innerhalb von 30 Minuten 90 ml_ (180.0 mmol) Propylmagnesiumchlorid (2 M in Ether) zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml_ 3 molarer wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.70 g (60%).
b) {3-[2-(1-Hydroxy-1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu einer Lösung von 3.10 g (14.05 mmol) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol und 3.60 g (17.88 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in Methanol (40 mL) und Essigsäure (6 mL) werden 1.40 g (22.27 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.00 g (quantitative Ausbeute).
c) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 6.00 g (15.28 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy- 1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 5.32 ml_ (38.21 mmol) Triethylamin in abs. THF (80 ml_) werden bei 00C 8.85 ml_ (16.81 mmol) Phosgen-Lösung (20 Gew% in Toluol) langsam zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Eis versetzt und mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 6:1 ) wird das Produkt als gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 4.57 g (71%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2-on: Eine Lösung von 4.20 g (10.03 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/]- [1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 35 mL Ameisensäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt und mit
Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 mL) aufgenommen und mit 4 mL Salzsäure in Ethylacetat (gesättigt) versetzt. Die Lösung wird eingedampft und zweimal mit wenig Ethanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mit
Diisopropylether ergibt das Produkt als hygroskopisches Hydrochloridsalz. Ausbeute: 2.60 g (73%).
Zwischenprodukt 2: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000077_0001
a) 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1a durch Reaktion von 2-Amino-4-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei -78°C unter Erwärmung auf Raumtemperatur erhalten. Ausbeute: 4.1 g (99%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 98:2) gereinigt. Ausbeute: 7.70 g (99%).
c) [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.20 g (51 %).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2- oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309.
Zwischenprodukt 3: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-on
Figure imgf000078_0001
a) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)-cyclopropanol: Zu einer Lösung von 18.5 g (55.8 mmol) 2- Dibenzylamino-benzoesäuremethylester in 150 mL THF werden bei Raumtemperatur 2.45 mL (8.4 mmol) Titantetraisopropylat langsam zugetropft. Nach einer Stunde rühren werden 40.9 mL (122.7 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben. Man lässt eine Stunde rühren, gibt weitere 4 mL 3 molare Ethylmagnesiumbromid-Lösung zu und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung vorliegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 20:1 ). Gelbes Öl. Ausbeute: 10.0 g (54%).
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)- cyclopropanol werden in 70 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1 ). Weißer Feststoff. Ausbeute: 1.80 g (40%).
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert- butylester: Herstellung in Analogie zu dem für das Zwischenprodukt 1 b beschriebenen Verfahren aus 1.77 g (1 1.86 mmol) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol und 3.15 g (15.66 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das erhaltene
Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.60 g.
d){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von 2.60 g (7.74 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure tert-butylester erhalten. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.60 g.
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on: Erhalten in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 1 d beschriebenen Verfahren aus der Umsetzung von 3.10 g (8.60 mmol){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 30 ml_ Ameisensäure. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.10 g (94%).
Zwischenprodukt 4: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000079_0001
a) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol: Zu einer Lösung von 7.77 ml_ (60 mmol) 2-Amino- methylbenzoesäure in 130 mL THF werden bei -400C 10O mL einer 3 molaren Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether getropft. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dunkelrotes Öl, das auskristallisiert und direkt weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 10.9 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 180.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu 5.70 g (31.8 mmol) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol und 2.63 mL (47.7 mmol) Essigsäure in 18 mL Methanol werden bei Raumtemperatur 3.16 g (47.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 7.04 g (35 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 18 mL Methanol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird vier Stunden gerührt, mit 1 molarer Salzsäure versetzt (Gasentwicklung) und dann mit wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient mit 0.1 % Ammoniak). Gelbes Öl. Ausbeute: 4.25 g (37%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 365.
c) [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure- tert-butylester: Zu einer Lösung von 3.50 g (9.6 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)- phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3.37 mL (24 mmol) Triethylamin in 35 mL THF werden bei 0 bis 5°C 2.91 g (9.6 mmol) Triphosgen gegeben. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Öl direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.33 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 391.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Zu einer Lösung von 3.20 g [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (ca. 75%ig) in 25 mL Dichlormethan werden unter Kühlung mit dem Eisbad 25 mL Trifluoressigsäure getropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, destilliert die Lösungsmittel ab und entfernt Säurereste durch wiederholte Kodestillation mit Toluol. Zur Freisetzung der freien Base wird der Rückstand mit 1 molarer Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die freie Base wird in 8 mL Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Es wird über Nacht gerührt und der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2.15 g (Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 291.
Zwischenprodukt 5: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-on
Figure imgf000080_0001
a) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol: Zu einer Lösung von 20.0 g (80.32 mmol) 2-Nitro- iodbenzol in 150 ml_ THF werden bei -50 0C unter Stickstoff 40.16 ml_ (80.32 mmol) Phenylmagnesiumchlorid (2 M in THF) zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren werden 9.98 ml_ (96.30 mmol) Cyclohexanon schnell zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwei Stunden gerührt und mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 20:1 ) liefert das Produkt als bräunliches Öl. Ausbeute: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat =10:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 204.
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol in 70 mL Ethanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan ausgefällt. Ausbeute: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174.
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Die Verbindung wird analog Zwischenprodukt 1 b aus 1-(2-Amino-phenyl)- cyclohexanol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7:1 ) liefert das Produkt in Form eines farblosen Öls. Ausbeute: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ).
d) {1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1c aus {3-[2-(1- Hydroxy-cyclohexy^-phenylaminol-I J-dimethyl-propy^-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 ).
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on:
Herstellung analog Zwischenprodukt 1d aus [1 ,1-Dimethyl-3-(spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H- 3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303. Zwischenprodukt 6: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000082_0001
a) 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 a durch Reaktion von 2-Amino-3-methoxy-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C → RT erhalten. Ausbeute: 5.20 g (92%); HPLC-MS: R1 = 12.85 Min. (Methode A); ESI-MS: [M+H]+ = 210.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.60 g (47%).
c) [3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.60 g (94%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-8- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321.
Zwischenprodukt 7: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000083_0001
a) 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Herstellung analog Zwischenprodukt 1a aus 2- Amino-5-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 8:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.00 g (74%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 6:1 → 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.50 g (41 %).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung in Analogie zu Zwischenprodukt 1 c aus {3-[2- (1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Farbloses Öl. Ausbeute: 4.8 g.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Die Zielverbindung wird als freie Base analog Zwischenprodukt 1d aus [3-(4,4-Diethyl-6-fluor- 2-oxo-4H-benzo[<^[1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (99%).
Zwischenprodukt 8: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
Figure imgf000084_0001
a) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird aus der Umsetzung von 4.00 g (22 mmol) 2-Amino-5-methoxy-benzoesäuremethylester mit 5 Äquivalenten Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C -> RT erhalten. Braunes Öl. Ausbeute: 4.47 g (97%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 b aus 4.45 g (21 mmol) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und 5.66 g (28 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3- oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Braunes Öl. Ausbeute: 6.00 g (72%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c aus 6.00 g (15.2 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl- propyl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Gelbes Öl. Ausbeute: 3.10 g (48%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Hergestellt analog Zwischenprodukt 1 d aus 3.10 g (8.5 mmol) [3-(4,4-Diethyl-6- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester. Das Produkt wird als freie Base isoliert und nicht in ein Hydrochloridsalz überführt. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.20 g (98%).
Beispiel 7: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000085_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 !1-dimethyl-3-(2-oxo-4!4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Zu einer Lösung von 200 mg (0.564 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2- on hydrochlorid in 5 ml_ THF werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 86 μl (0.619 mmol) Triethylamin gegeben. Man lässt 30 Minuten rühren, setzt 218 mg (0.575 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid zu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird auf 100C gekühlt, mit 51 mg (2.34 mmol) Lithiumborhydrid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Es wird erneut auf 100C gekühlt und mit 15 mL Wasser und 20 mL Dichlormethan verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 8 mL Ethylacetat gelöst und durch Zugabe gesättigter Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 260 mg (67%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 19.8 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 260 mg (0.386 mmol) N-(2- Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid in 8 mL Methanol werden in Gegenwart von 26 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 120 mg (53%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 548; HPLC: R1 = 14.7 Minuten (Methode A). Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 8: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
Figure imgf000086_0001
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: Herstellung in Analogie zu dem für Beispiel 7a beschriebenen Verfahren aus 250 mg (0.66 mmol) N-[2- Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.66 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on. Abweichend wird das als Hydrochlorid anfallende Produkt noch chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1 ). Ausbeute: 190 mg (46%), HPLC: R1 = 17.8 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: 190 mg (0.31 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid werden analog Beispiel 7b hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, mit 8 mL Ethylacetat versetzt und durch Zugabe von Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt und filtriert. Ausbeute: 40 mg (23%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 532; HPLC: R1 = 1 1.8 Minuten (Methode A). Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 9: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
Figure imgf000087_0001
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: 292 mg (0.77 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.77 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit 8 ml_ Ethylacetat versetzt und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 400 mg (84%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 15.2 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: Das Produkt wird analog Beispiel 1 b aus 400 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl- 1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]- methansulfonamid hydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 230 mg (67%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 490; HPLC: R1 = 8.9 Minuten (Methode A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Beispiel 10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid:
Figure imgf000088_0001
379 mg (1 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 290 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4- dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden in 5 ml_ Ethanol suspendiert und auf 700C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 700C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 113 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 ml_ gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol (15:1 ) nachgewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch (Dichlormethan mit 0-10% Methanol/Ammoniak = 9:1 ) gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in 10 ml_
Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 338 mg (65% über 2 Stufen); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 520.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Der Drehwert von (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid (kokristallisiert mit einem Molekül Aceton) beträgt -28.8° (c = 1%, in Methanol bei 200C).
Beispiel 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000089_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[D][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet. Stattdessen wird die freie Base chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 180 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.4 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 175 mg N-(2- Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat in 9 ml_ Methanol werden in Gegenwart von 40 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Weißer Feststoff. Ausbeute: 131 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000090_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d]- [1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet und die freie Base wird chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 220 mg (Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.7 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Herstellung analog Beispiel 1 1 b aus 210 mg N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid trifluoracetat. Grauer Feststoff. Ausbeute: 154 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000091_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 237 mg (0.625 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8- methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Anschließend wird das so erhaltene Hydrochlorid (330 mg) weiter chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 90 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.6 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 80 mg (0.1 18 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat werden analog Beispiel 11 b hydriert. Beiger Feststoff. Ausbeute: 70 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Figure imgf000092_0001
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 235 mg (0.619 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt. Abweichend wird das Rohprodukt nicht als Hydrochlorid ausgefällt, sondern chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 150 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 16.9 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Die Zielverbindung wird aus N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat analog Beispiel 11 b hergestellt. Grauer Feststoff (Trifluoracetat). Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000093_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder Ci-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; und R3 H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl;
bedeuten, wenigstens einen weiteren Wirkstoff 2 enthalten.
2. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , die neben einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Anticholinergika (2a),
PDEIV-Inhibitoren (2b), Steroide (2c), LTD4-Antagonisten (2d) und EGFR-Hemmer (2e).
3. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 oder 2, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy
bedeuten.
4. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-
CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy,
bedeuten.
5. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten.
6. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Form der Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren sowie gegebenenfalls in Form der Solvate und/oder Hydrate enthalten.
7. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Anticholinergikum (2a) enthalten.
8. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen PDE IV-lnhibitor (2b) enthalten.
9. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 ein Steroid (2c) enthalten.
10. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
11. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als weiteren Wirkstoff 2 einen EGFR-Hemmer (2e) enthalten.
12. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a) sowie therapeutische Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b) enthalten.
13. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.
14. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
15. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Anticholinergikums (2a), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
16. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines Steroids (2c) enthalten.
17. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
18. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines PDEIV- Inhibitors (2b), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
19. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d) enthalten.
20. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines Steroids (2c), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
21. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 ferner therapeutisch wirksame Mengen eines LTD4-Antagonisten (2d), sowie therapeutische Mengen eines EGFR-Hemmers (2e) enthalten.
22. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
23. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass sie neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
24. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
25. Arzneimittelkombination nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.
26. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die
Darreichungsform ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
27. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol ist, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
28. Arzneimittelkombination nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass das
Inhalationsaerosol als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
29. Arzneimittelkombination nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibgas TG1 1 , TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
30. Arzneimittelkombination nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Darreichungsform um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
31. Verwendung einer Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut.
32. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus im Herzen bei atrioventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut, in Kombination mit wenigstens einem weiteren Wirkstoff 2.
33. Verwendung nach Anspruch 31 oder 32, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktive Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
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