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MX2009001355A - Combinaciones farmacologicas para el tratamiento de enfermedades de las vias aereas. - Google Patents

Combinaciones farmacologicas para el tratamiento de enfermedades de las vias aereas.

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Publication number
MX2009001355A
MX2009001355A MX2009001355A MX2009001355A MX2009001355A MX 2009001355 A MX2009001355 A MX 2009001355A MX 2009001355 A MX2009001355 A MX 2009001355A MX 2009001355 A MX2009001355 A MX 2009001355A MX 2009001355 A MX2009001355 A MX 2009001355A
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MX
Mexico
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amino
phenyl
methoxy
quinazoline
pharmacological
Prior art date
Application number
MX2009001355A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Bouyssou
Andreas Schnapp
Ingo Konetzki
Sabine Pestel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, con preferencia un compuesto de la fórmula general (1) (ver fórmula 1) en la que los grupos R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, contienen al menos otro principio activo 2, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos.

Description

COMBINACIONES FARMACOLÓGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LAS VÍAS AÉREAS La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1 en la que los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, contienen al menos otro principio activo 2, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1 en donde R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, H, halógeno o alquilo Ci- o juntos son alquileno Ci-ß; y R3 es H, halógeno, OH, alquilo Ci-4 u O-alquilo Ci^; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente tolerables, contienen al menos de otro principio activo 2. Con preferencia, la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas que contienen, además de uno o varios, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo 2 uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los anticolinérgicos (2a), inhibidores de PDE IV (2b), esteroides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inhibidores de EGFR (2e). Se prefieren las combinaciones farmacológicas anteriores que contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1 , en donde R1 y R2 iguales o diferentes, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-¡ R3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente tolerables, contienen al menos de otro principio activo 2. Se prefieren las combinaciones farmacológicas anteriores que contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1 , en donde R1 y R2 iguales o diferentes, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 R3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente tolerables, contienen al menos de otro principio activo 2. Se prefieren, además, las combinaciones farmacológicas anteriores que contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-¡ R3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi. eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente tolerables, contienen al menos de otro principio activo 2. Se prefieren, además, las combinaciones farmacológicas anteriores que contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula general 1, en donde R y R2 iguales o diferentes, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2_ o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, OH o metoxi; eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, hidratos o solvatos farmacéuticamente tolerables, contienen al menos de otro principio activo 2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula 1 antes mencionados, en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiomeros individuales o racematos. En este sentido, se prefieren especialmente los compuestos de fórmula 1 en forma de los compuestos enantioméricos puros, en los que los enantiomeros R de los compuestos de fórmula 1 son de importancia destacada según, la invención. Los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1 se pueden obtener por medio de la fórmula general R-1 ^ ^ en donde los radicales R1, R2 y R3 pueden tener los significados antes mencionados. Los procedimientos para resolver racematos en los correspondientes enantiómeros son conocidos en el estado de la técnica y se pueden aplicar para obtener los enantiómeros R o S enantioméricamente puros de los compuestos de la fórmula 1 de una manera análoga. Además, se prefieren en especial combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, preferentemente de un compuesto de la fórmula general 1 seleccionado de los compuestos 1.1 : N-(5-{2-[1 ,1 -dimetil-3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida 1.2: N-(5-{2-[1 ,1 -dimetil-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida 1.3: N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.4: N-(5-{2-[3 4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 I3]oxazin-1-il)-1 )1-dimetil· propilam¡no]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.5: N-(2-hidroxi-5-{1 -hidroxi-2-[3-(6-hidroxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimet¡l-propilamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida 1.6: N-(2-hidroxi-5-{1 -hidroxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.8: N-(5-(2-{1 , 1 -dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3', 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.9: N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,4·-2?-3', 1'-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonam 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulf^ eventualmente en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos 0 solvatos. Además, se prefieren en especial combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, preferentemente de un compuesto de la fórmula general 1 seleccionado de los compuestos 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 1.8: N-(5-(2-{1 , 1 -dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2?-3', 1 -benzoxazin)-2'-oxo-1 - il]-prop¡lam¡no}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.9: N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(c¡cloprop¡l-1.^H-S'.l'-benzoxazin^'-oxo-l-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-d¡et¡l-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1-il)-1 ,1-d¡metil-propilamino]-1-h¡drox¡-etil}-2-h¡droxi-fen¡l)-metanosulfonamida 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-d¡etil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-prop¡lam¡no]-1-hidroxi-etil}-2-hidrox¡-fenil)-metanosulfonam¡da 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1 -il)-1 ,1-dimet¡l-prop¡lamino]-1-hidrox¡-etil}-2-h¡drox¡-fenil)-metanosulfonam¡da 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-diet¡l-8-metox¡-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxaz¡n-1-il)-1 ,1-dimetil-prop¡lamino]-1-hidroxi-et¡l}-2-hidroxi-fen¡l)-metanosulfonamid 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-¡l)-1 ,1-dimetil-prop¡lam¡no]-1-hidroxi-et¡l}-2-h¡drox¡-fenil)-metanosulfonam¡da eventualmente * en forma de sus tautómeros, mezclas de los tautómeros, hidratos o solvatos. Las combinaciones farmacológicas preferidas contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, uno o varios, con preferencia un anticolinérgico 2a, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables. En las combinaciones farmacológicas según la invención, el anticolinérgico 2a está seleccionado con preferencia del grupo compuesto por sales de tiotropio (2a.1), sales de oxitropio (2a.2), sales de flutropio (2a.3), sales de ipratropio (2a.4), sales de glucopirronio (2a.5), sales de trospio (2a.6) y los compuestos de las fórmulas 2a.7 a 2a.13.
En las sales 2a.1 a 2a.6 antes mencionadas, los cationes tiotropio, oxitropio, flutropio, ipratropio, glucopirronio y trospio representan los componentes farmacológicamente activos. Una referencia explícita a los cationes previamente mencionados se realiza por medio de las denominaciones 2a.1' a 2a.6\ Cada referencia a las sales 2a.1 a 2a.6 antes mencionadas incluye naturalmente una referencia a los correspondientes cationes tiotropio (2a.1'), oxitropio (2a.2'), flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glucopirronio (2a.5'), trospio (2a.6"). Por las sales 2a.1 a 2a.6 se entienden de acuerdo con la invención aquellos compuestos los cuales, junto a los cationes tiotropio (2a. V), oxitropio (2a.2'), flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glucopirronio (2a.5') y trospio (2a.6') en calidad de ion conjugado (anión) contienen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, prefiriéndose como iones conjugados cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. En el caso de las sales de trospio (2a.6), se prefiere en especial el cloruro. En el caso de las otras sales 2a.1 a 2a.5 tienen particular importancia los metanosulfonatos y bromuros. Son de especial importancia las combinaciones farmacológicas que contienen sales de tiotropio (2a.1), sales de oxitropio (2a.2) o sales de ipratropio (2a.4), en donde cada uno de los pertinentes bromuros es de particular importancia según la invención. Es particularmente importante el bromuro de tiotropio. Las sales precedentemente mencionadas pueden presentarse en las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, preferiblemente en forma de sus hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen a éste preferiblemente en forma del bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, el cual es conocido del documento WO 02/30928. Si el bromuro de tiotropio en las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención se emplea en forma anhidra, pasa entonces a emplearse preferiblemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro, el cual es conocido por el documento WO 03/000265. Ejemplos de combinaciones farmacológicas preferidas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.1 a 2a.6 mencionados precedentemente son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.1 ; 1.4 y 2a.2; 1.4 y 2a.3; 1.4 y 2a.4; 1.4 y 2a.5; 1.4 y 2a.6; 1.5 y 2a.1 ; 1.5 y 2a.2; 1.5 y 2a.3; 1.5 y 2a.4; 1.5 y 2a.5; 1.5 y 2a.6; 1.6 y 2a.1 ; 1.6 y 2a.2; 1.6 y 2a.3; 1.6 y 2a.4; 1.6 y 2a.5; 1.6 y 2a.6; 1.7 y 2a.1 ; 1.7 y 2a.2; 1.7 y 2a.3; 1.7 y 2a.4; 1.7 y 2a.5; 1.7 y 2a.6; 1.8 y 2a.1; 1.8 y 2a.2; 1.8 y 2a.3; 1.8 y 2a.4; 1.8 y 2a.5; 1.8 y 2a.6; 1.9 y 2a.1 ; 1.9 y 2a.2; 1.9 y 2a.3; 1.9 y 2a.4; 1.9 y 2a.5; 1.9 y 2a.6; 1.10 y 2a.1 ; 1.10 y 2a.2; 1.10 y 2a.3; 1.10 y 2a.4; 1.10 y 2a.5; 1.10 y 2a.6; 1.11 y 2a.1 ; 1.11 y 2a.2; 1.11 y 2a.3; 1.11 y 2a.4; 1.11 y 2a.5; 1.11 y 2a.6; 1.12 y 2a.1; 1.12 y 2a.2; 1.12 y 2a.3; 1.12 y 2a.4; 1.12 y 2a.5; 1.12 y 2a.6; 1.13 y 2a.1; 1.13 y 2a.2; 1.13 y 2a.3; 1.13 y 2a.4; 1.13 y 2a.5; 1.13 y 2a.6; 1.14 y 2a.1; 1.14 y 2a.2; 1.14 y 2a.3; 1.14 y 2a.4; 1.14 y 2a.5; 1.14 y 2a.6; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a, contienen uno de los compuestos 2a.1, 2a.2 o 2a.4, en donde cualquier combinación que contiene el compuesto 2a.1 es particularmente importante según la invención. Eventualmente, los anticolinérgicos previamente mencionados presentan centros quirales de carbono. En este caso, las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención contienen los anticolinérgicos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos, pasando preferiblemente a emplearse anticolinérgicos puros en cuanto a los enantiómeros. En una realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.7 en donde X " significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión seleccionado del grupo consistente en fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Las combinaciones farmacológicas preferidas contienen sales de la fórmula 2a.7, en donde X " significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión seleccionado del grupo consistente en fluoruro, cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, preferiblemente bromuro, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Las combinaciones farmacológicas preferidas contienen sales de la fórmula 2a.7, en donde X " significa un anión cargado negativamente una vez, preferiblemente un anión seleccionado del grupo consistente en cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o hidratos. Las combinaciones farmacológicas especialmente preferidas contienen el compuesto de la fórmula 2a.7 en forma de bromuro. De particular importancia son las combinaciones de medicamentos que contienen los enantiómeros de la fórmula 2a.7-en en donde X " puede presentar los significados precedentemente mencionados. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.7 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.7; 1.4 y 2a.7-en; 1.5 y 2a.7; 1.5 y 2a.7-en; 1.6 y 2a.7; 1.6 y 2a.7-en; 1.7 y 2a.7; 1.7 y 2a.7-en; 1.8 y 2a.7; 1.8 y 2a.7-en; 1.9 y 2a.7; 1.9 y 2a.7-en; 1.10 y 2a.7; y 2a.7-en; 1.11 y 2a.7; 1.11 y 2a.7-en; 1.12 y 2a.7; 1.12 y 2a.7-en; 1.13 y 2a.7; 1.13 y 2a.7-en; 1.14 y 2a.7 o 1.14 y 2a.7-en; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.8 en donde R significa metilo (2a.8.1) o etilo (2a.8.2) y en donde X " puede presentar los significados precedentemente mencionados. En una forma de realización alternativa el compuesto de la fórmula 2a.8 está contenido en forma de la base libre 2a.8-base Las combinaciones farmacológicas según la invención pueden contener el anticolinérgico de la fórmula 2a.8 (o base 2a.8) en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos. Con preferencia, los anticolinérgicos de la fórmula 2a.8 (o base 2a.8) están contenidos en forma de sus enantiómeros R. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.8 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.8.1; 1.4 y 2a.8.2; 1.5 y 2a.8.1 ; 1.5 y 2a.8.2; 1.6 y 2a.8.1; 1.6 y 2a.8.2; 1.7 y 2a.8.1 ; 1.7 y 2a.8.2; 1.8 y 2a.8.1 ; 1.8 y 2a.8.2; 1.9 y 2a.8.1 ; 1.9 y 2a.8.2; 1.10 y 2a.8.1 ; 1.10 y 2a.8.2; 1.11 y 2a.8.1 ; 1.11 y 2a.8.2; 1.12 y 2a.8.1 ; 1.12 y 2a.8.2; 1.13 y 2a.8.1 ; 1.13 y 2a.8.2; 1.14 y 2a.8.1 o 1.14 y 2a.8.2; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.9 en donde A significa un grupo divalente seleccionado de los grupos X" significa uno de los aniones cargados negativamente una vez, precedentemente mencionados, preferiblemente cloruro, bromuro o metanosulfonato, R1 y R2 iguales o diferentes, significan un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo, que puede estar eventualmente sustituido con hidroxi o fluoro, preferiblemente metilo no sustituido; R3, R4, R5 y R6, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF3 o NO2; hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2F, -O-CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CH2OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-Oet, -CH2-CH2-Oet, -O-COMe, -O-COet, -O-COCF3, flúor, cloro o bromo. Los compuestos de la fórmula 2a.9 se conocen en el estado de la técnica (documento WO 02/32899). En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos preferidos de la fórmula 2a.9 aquellos en los que X " bromuro; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo o etilo, preferiblemente metilo; R3, R4, R5 y R6, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, metiloxi, cloro o flúor; R7 hidrógeno, metilo o flúor. De particular importancia son las combinaciones farmacológicas que contienen aquellos compuestos de la fórmula 2a.9 en los que A significa un grupo de doble enlace seleccionado de Son de especial importancia aquellas combinaciones farmacológicas que, además de un compuesto de la fórmula 1, contienen uno de los siguientes compuestos de la fórmula 2a.9: - metobromuro de éster tropenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico (2a.9.1 ), - metobromuro de éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico (2a.9.2), - metobromuro de éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético (2a.9.3), - metobromuro de éster tropenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético (2a.9.4), Los compuestos de la fórmula 2a.9 pueden estar contenidos eventualmente en forma de sus enantiomeros, mezclas de sus enantiomeros o racematos, así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolínérgicos 2a.9 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.9.1 ; 1.4 y 2a.9.2; 1.4 y 2a.9.3; 1.4 y 2a.9.4; 1.5 y 2a.9.1; 1.5 y 2a.9.2; 1.5 y 2a.9.3; 1.5 y 2a.9.4; 1.6 y 2a.9.1 ; 1.6 y 2a.9.2; 1.6 y 2a.9.3; 1.6 y 2a.9.4; 1.7 y 2a.9.1; 1.7 y 2a.9.2; 1.7 y 2a.9.3; 1.7 y 2a.9.4; 1.8 y 2a.9.1; 1.8 y 2a.9.2; 1.8 y 2a.9.3; 1.8 y 2a.9.4; 1.9 y 2a.9.1 ; 1.9 y 2a.9.2; 1.9 y 2a.9.3; 1.9 y 2a.9.4; 1.10 y 2a.9.1; 1.10 y 2a.9.2; 1.10 y 2a.9.3; 1.10 y 2a.9.4; 1.11 y 2a.9.1; 1.11 y 2a.9.2; 1.11 y 2a.9.3; 1.11 y 2a.9.4; 1.12 y 2a.9.1; 1.12 y 2a.9.2; 1.12 y 2a.9.3; 1.12 y 2a.9.4; 1.13 y 2a.9.1; 1.13 y 2a.9.2; 1.13 y 2a.9.3; 1.13 y 2a.9.4; 1.14 y 2a.9.1; 1.14 y 2a.9.2; 1.14 y 2a.9.3; 1.14 y 2a.9.4; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a.9, contienen uno de los compuestos 2a.9.1 o 2a.9.2, en donde cualquier combinación que contiene el compuesto 2a.9.2 es particularmente importante según la invención. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.10 en donde A, X ", R1 y R2 pueden tener los significados precedentemente mencionados, y en donde R7, R8, R9, R10, R11 y R12, iguales o distintos, hidrógeno, metilo, etilo, metiloxi, etiloxi, hidroxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF3 o NO2, en donde al menos uno de los grupos R7, R8, R9, R10, R11 y R12 no puede ser hidrógeno. Los compuestos de la fórmula 2a.10 se conocen en el estado de la técnica (documento WO 02/32898). En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos preferidos de la fórmula 2a.10 aquellos en los que A significa un grupo de doble enlace seleccionado de X " bromuro; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo o etilo, preferiblemente metilo; R7, R8, R9, R10, R 1 y R12, iguales o diferentes, significan hidrógeno, fluoro, cloro o bromo, preferiblemente fluoro, en donde al menos uno de los grupos R7, R8, R9, R10, R11 y R12 no puede ser hidrógeno. Son de especial importancia aquellas combinaciones farmacológicas que, además de un compuesto de la fórmula 1, contienen uno de los siguientes compuestos de la fórmula 2a.10: - metobromuro de éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico (2a.10.1), - metobromuro de éster escopínico del ácido S.S'A^-tetrafluorobencílico (2a.10.2), - metobromuro de éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico (2a.10.3), - metobromuro de éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico (2a.10.4), - metobromuro de éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico (2a.10.5), - metobromuro de éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico (2a.10.6). Los compuestos de la fórmula 2a.10 pueden estar contenidos eventualmente en forma de sus enantiomeros, mezclas de sus enantiomeros o racematos, así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos.
Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.10 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.10.1; 1.4 y 2a.10.2; 1.4 y 2a.10.3; 1.4 y 2a.10.4; 1.4 y 2a.10.5; 1.4 y 2a.10.6; 1.5 y 2a.10.1; 1.5 y 2a.10.2; 1.5 y 2a.10.3; 1.5 y 2a.10.4; 1.5 y 2a.10.5; 1.5 y 2a.10.6;1.6 y 2a.10.1 ; 1.6 y 2a.10.2; 1.6 y 2a.10.3¡ 1.6 y 2a.10.4; 1.6 y 2a.10.5; 1.6 y 2a.10.6; 1.7 y 2a.10.1 ; 1.7 y 2a.10.2; 1.7 y 2a.10.3; 1.7 y 2a.10.4; 1.7 y 2a.10.5; 1.7 y 2a.10.6; 1.8 y 2a.10.1; 1.8 y 2a.10.2; 1.8 y 2a.10.3; 1.8 y 2a.10.4; 1.8 y 2a.10.5; 1.8 y 2a.10.6; 1.9 y 2a.10.1 ; 1.9 y 2a.10.2; 1.9 y 2a.10.3; 1.9 y 2a.10.4; 1.9 y 2a.10.5; 1.9 y 2a.10.6; 1.10 y 2a.10.1 ; 1.10 y 2a.10.2; 1.10 y 2a.10.3; 1.10 y 2a.10.4; 1.10 y 2a.10.5; 1.10 y 2a.10.6; 1.11 y 2a.10.1; 1.11 y 2a.10.2; 1.11 y 2a.10.3; 1.11 y 2a.10.4; 1.11 y 2a.10.5; 1.11 y 2a.10.6; 1.12 y 2a.10.1 ; 1.12 y 2a.10.2; 1.12 y 2a.10.3; 1.12 y 2a.10.4; 1.12 y 2a.10.5; 1.12 y 2a.10.6; 1.13 y 2a.10.1; 1.13 y 2a.10.2; 1.13 y 2a.10.3; 1.13 y 2a.10.4; 1.13 y 2a.10.5, 1.13 y 2a.10.6; 1.14 y 2a.10.1; 1.14 y 2a.10.2; 1.14 y 2a.10.3; 1.14 y 2a.10.4; 1.14 y 2a.10.5; 1.14 y 2a.10.6; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a.10, contienen uno de los compuestos 2a.10.1 , 2a.10.2, 2a. 0.3 o 2a.10.4, en donde cualquier combinación, que contiene los compuestos 2a.10.1 o 2a.10.2 es particularmente importante según la invención. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.11 en donde A y X" pueden tener los significados precedentemente mencionados, y en donde R15 significa hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, -CF3, CHF2 o flúor; R1 y R2 iguales o diferentes, significan alquilo C1-C5, el cual puede estar eventualmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, o R1 y R2 juntos, significan un puente de alquileno C3-C5; R 3, R14, R13 y R14 iguales o diferentes, significan hidrógeno, -alquilo CrC4,-alquiloxi C C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02 o halógeno. Los compuestos de la fórmula 2a.11 se conocen en el estado de la técnica (documento WO 03/064419). En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos preferidos de la fórmula 2a.11 aquellos en los que A significa un grupo de doble enlace seleccionado de X " significa un anión seleccionado de cloruro, bromuro y metanosulfonato, preferiblemente bromuro; R15 hidroxi, metilo o flúor, con preferencia metilo o hidroxi; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo o etilo, preferiblemente metilo; R13, R14, R13 y R14 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3l -CHF2 o fluoro, preferiblemente hidrógeno o fluoro. En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 2a.11 aquellos en los que A significa un grupo de doble enlace seleccionado de X " bromuro; R15 significa hidroxi o metilo, preferiblemente metilo; R1 y R2, iguales o diferentes, significan metilo o etilo, preferiblemente metilo; R13, R14, R13 y R1 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o flúor. Son de especial importancia aquellas combinaciones farmacológicas que, además de un compuesto de la fórmula 1, contienen uno de los siguientes compuestos de la fórmula 2a.11 : - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico (2a.11.1); - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico (2a.11.2); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidrox¡-fluoren-9-carboxílico (2a.11.3); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico (2a.11.4); - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico (2a.11.5); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico (2a.11.6); Los compuestos de la fórmula 2a.11 pueden estar contenidos eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de sus enantiómeros o racematos, así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.11 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.11.1; 1.4 y 2a.11.2; 1.4 y 2a.11.3; 1.4 y 2a.11.4; 1.4 y 2a.11.5; 1.4 y 2a.11.6; 1.5 y 2a.11.1 ; 1.5 y 2a.11.2; 1.5 y 2a.11.3; 1.5 y 2a.11.4; 1.5 y 2a.11.5; 1.5 y 2a.11.6;1.6 y 2a.11.1 ; 1.6 y 2a.11.2; 1.6 y 2a.11.3; 1.6 y 2a.11.4; 1.6 y 2a.11.5; 1.6 y 2a.11.6; 1.7 y 2a.11.1; 1.7 y 2a.11.2; 1.7 y 2a.11.3; 1.7 y 2a.11.4; 1.7 y 2a.11.5; 1.7 y 2a.11.6; 1.8 y 2a.11.1 ; 1.8 y 2a.11.2; 1.8 y 2a.11.3; 1.8 y 2a.11.4; 1.8 y 2a.11.5; 1.8 y 2a.11.6; 1.9 y 2a.11.1 ; 1.9 y 2a.11.2; 1.9 y 2a.11.3; 1.9 y 2a.11.4; 1.9 y 2a.11.5; 1.9 y 2a.11.6; 1.10 y 2a.11.1; 1.10 y 2a.11.2; 1.10 y 2a.11.3; 1.10 y 2a.11.4; 1.10 y 2a.11.5; 1.10 y 2a.11.6; 1.11 y 2a.11.1; 1.11 y 2a.11.2; 1.11 y 2a.11.3; 1.11 y 2a.11.4; 1.11 y 2a.11.5; 1.11 y 2a.11.6; 1.12 y 2a.11.1; 1.12 y 2a.11.2; 1.12 y 2a.11.3; 1.12 y 2a.11.4; 1.12 y 2a.11.5; 1.12 y 2a.11.6; 1.13 y 2a.11.1; 1.13 y 2a.11.2; 1.13 y 2a.11.3; 1.13 y 2a.11.4; 1.13 y 2a.11.5; 1.13 y 2a.11.6; 1.14 y 2a.11.1 ; 1.14 y 2a.11.2; 1.14 y 2a.11.3; 1.14 y 2a.11.4; 1.14 y 2a.11.5; 1.14 y 2a.11.6; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a.11 , contienen uno de los compuestos 2a.11.2, 2a.11.4, 2a.11.5 o 2a.11.6, en donde cualquier combinación, que contiene los compuestos 2a.11.5 o 2a.11.6 es particularmente importante según la invención. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.12 en donde X' puede tener los significados precedentemente mencionados, y en donde D y B iguales o diferentes, preferiblemente son iguales a O, S, NH, CH2, CH=CH o N(alquilo C1-C4); R16 significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo C1-C4, -alquiloxi C1-C4, -alquilen CrC4-halógeno, -O-alquilen Ci-C4-halógeno, -alquilen CrC4-OH, -CF3, CHF2, -alquilen C C4-alquiloxi C1-C4, -O-COalquilo C C4,-0-COalquilen Ci-C4-halógeno, -alquilen CrC -cicloalquilo C3-C6l -O-COCF3 o halógeno; Rr y R2" iguales o diferentes, significan -alquilo C^Cs que eventualmente puede estar sustituido con -cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, Rr y R2' juntos, significan un puente de alquileno C3-C5; R 7, R18, R17 y R18 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -alquilo C C4,-alquiloxi C C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 o halógeno; Rx y Rx igual o diferente, hidrógeno, -alquilo CrC4, -alquil CrC -oxi, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 o halógeno, o Rx y Rx son juntos un enlace simple o uno de los grupos divalentes O, S, NH, CH2) CH2-CH2, N(alquilo C C4), CH(alquilo C1-C4) y -C(alquilo C C4)2. Los compuestos de la fórmula 2a.12 se conocen en el estado de la técnica (documento WO 03/064418). En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos preferidos de la fórmula 2a.12 aquellos en los que X * significa cloruro, bromuro o metanosulfonato, preferiblemente bromuro; D y B iguales o diferentes, preferiblemente son iguales a O, S, NH o CH=CH; R16 significa hidrógeno, hidroxi, -alquilo C1-C4, -alquiloxi C1-C4, -CF3, -CHF2, fluoro, cloro o bromo; Rr y R2" igual o diferente, alquilo C1-C4 que eventualmente puede estar sustituido con hidroxi, flúor, cloro o bromo, o Rr y R2" forman juntos un puente de alquileno R17, R18, R17 y R18 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -alquilo CrC4l alquiloxi C1-C4, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2, fluoro, cloro o bromo; Rx y Rx iguales o diferentes, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquil C1-C4-OXÍ, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2) flúor, cloro o bromo, o Rx y Rx juntos son un enlace simple o un grupo divalente seleccionado de O, S, NH- y CH2. En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 2a.12 aquellos en los que X " significa cloruro, bromuro o metanosulfonato, preferiblemente bromuro; D y B iguales o distintos, con preferencia iguales, S o CH=CH; R16 hidrógeno, hidroxi o metilo; Rr y R2" iguales o distintos, metilo o etilo; R 7, R 8, R17 y R18 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3 o fluoro, preferiblemente hidrógeno; Rx y Rx iguales o diferentes, hidrógeno, -CF3 o flúor, con preferencia hidrógeno, o Rx y Rx juntos un enlace simple u -O-. En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 2a.12 aquellos en los que X " bromuro; D y B -CH=CH-; R16 hidrógeno, hidroxi o metilo; Rr y R2" metilo; R17, R18, R17' y R18 , iguales o diferentes, significan hidrógeno o fluoro, preferiblemente hidrógeno; Rx y R iguales o diferentes, hidrógeno o flúor, con preferencia hidrógeno, o Rx y Rx juntos un enlace simple o el grupo -O-. Son de especial importancia aquellas combinaciones farmacológicas que, además de un compuesto de la fórmula 1 , contienen uno de los siguientes compuestos de la fórmula 2a.12: - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico (2a.12.1 ); - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico (2a.12.2); - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carbonxílico (2a.12.3); - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico (2a.12.4); - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico (2a.12.5); - metobromuro de éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico (2a.12.6); - metobromuro de éster metílico de éster ciclopropiltropínico del ácido 4,4'-difluorobencílico (2a.12.7). Los compuestos de la fórmula 2a.12 pueden estar contenidos eventualmente en forma de sus enantiomeros, mezclas de sus enantiomeros o racematos, así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.12 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.12.1 ; 1.4 y 2a.12.2; 1.4 y 2a.12.3; 1.4 y 2a.12.4; 1.4 y 2a.12.5; 1.4 y 2a.12.6; 1.4 y 2a.12.7; 1.5 y 2a.12.1; 1.5 y 2a.12.2; 1.5 y 2a.12.3; 1.5 y 2a.12.4; 1.5 y 2a.12.5; 1.5 y 2a.12.6; 1.5 y 2a.12.7; 1.6 y 2a.12.1 ; 1.6 y 2a.12.2; 1.6 y 2a.12.3; 1.6 y 2a.12.4; 1.6 y 2a.12.5; 1.6 y 2a.12.6; 1.6 y 2a.12.7; 1.7 y 2a.12.1; 1.7 y 2a.12.2; 1.7 y 2a.12.3; 1.7 y 2a.12.4; 1.7 y 2a.12.5; 1.7 y 2a.12.6; 1.7 y 2a.12.7; 1.8 y 2a.12.1 ; 1.8 y 2a.12.2; 1.8 y 2a.12.3; 1.8 y 2a.12.4; 1.8 y 2a.12.5; 1.8 y 2a.12.6; 1.8 y 2a.12.7; 1.9 y 2a.12.1 ; 1.9 y 2a.12.2; 1.9 y 2a.12.3; 1.9 y 2a.12.4; 1.9 y 2a.12.5; 1.9 y 2a.12.6; 1.9 y 2a.12.7; 1.10 y 2a.12.1 ; 1.10 y 2a.12.2; 1.10 y 2a.12.3; 1.10 y 2a.12.4; 1.10 y 2a.12.5; 1.10 y 2a.12.6; 1.10 y 2a.12.7; 1.11 y 2a.12.1 ; 1.11 y 2a.12.2; 1.11 y 2a.12.3; 1.11 y 2a.12.4; 1.11 y 2a.12.5; 1.11 y 2a.12.6; 1.11 y 2a.12.7; 1.12 y 2a.12.1; 1.12 y 2a.12.2; 1.12 y 2a.12.3; 1.12 y 2a.12.4; 1.12 y 2a.12.5; 1.12 y 2a.12.6; 1.12 y 2a.12.7; 1.13 y 2a.12.1 ; 1.13 y 2a.12.2; 1.13 y 2a.12.3; 1.13 y 2a.12.4; 1.13 y 2a.12.5; 1.13 y 2a.12.6; 1.13 y 2a.12.7; 1.14 y 2a.12.1; 1.14 y 2a.12.2; 1.14 y 2a.12.3; 1.14 y 2a.12.4; 1.14 y 2a.12.5; 1.14 y 2a.12.6; 1.14 y 2a.12.7; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a.12, contienen uno de los compuestos 2a.12.1, 2a.12.2, 2a.12.5 o 2a.12.7, en donde cualquier -combinación, que contiene los compuestos 2a.12.1 o 2a.12.2 es particularmente importante según la invención. En otra realización también preferida de la presente invención, se seleccionan los anticolinérgicos 2a contenidos en las combinaciones farmacológicas según la invención de las sales de la fórmula 2a.13 en donde X" puede tener los significados precedentemente mencionados, y donde significa un grupo de doble enlace seleccionado de R hidroxi, metilo, hidroximetilo, etilo, -CF3, CHF2 o flúor; R1 y R2 iguales o diferentes, significan alquilo C1-C5, el cual puede estar eventualmente sustituido con cicloalquilo C3-C6, hidroxi o halógeno, o R1 y R2 juntos, significan un puente de alquileno C3-C5; R20, R21, R20 y R21 , iguales o diferentes, significan hidrógeno, -alquilo C1-C4, -alquiloxi C C-j, hidroxi, -CF3, -CHF2, CN, N02 o halógeno. Los compuestos de la fórmula 2a.13 se conocen en el estado de la técnica (documento WO 03/064417). En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos preferidos de la fórmula 2a.13 aquellos en los que A' significa un grupo de doble enlace seleccionado de X " significa cloruro, bromuro o metanosulfonato, preferiblemente bromuro; R19 hidroxi o metilo; Rr y R2 iguales o diferentes, metilo o etilo, preferentemente metilo; R20, R21, R2o' y R2r iguales o diferentes, significan hidrógeno, -CF3, -CHF2 o fluoro, preferiblemente hidrógeno o fluoro. En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, son compuestos especialmente preferidos de la fórmula 2a.13 aquellos en los que A significa un grupo de doble enlace seleccionado de X " bromuro; R19 significa hidroxi o metilo, preferiblemente metilo; R1 " y R2 " iguales o diferentes, metilo o etilo, preferentemente metilo; R3, R4, R3 y R4 iguales o distintos, hidrógeno o flúor. Son de especial importancia aquellas combinaciones farmacológicas que, además de un compuesto de la fórmula 1, contienen uno de los siguientes compuestos de la fórmula 2a.13: - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico (2a.13.1); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico (2a.13.2); - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxíl¡co (2a.13.3); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico (2a.13.4); - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico (2a.13.5); - metobromuro de éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9-carboxílico (2a.13.6); - metobromuro de éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico (2a.13.7). Los compuestos de la fórmula 2a.13 pueden estar contenidos eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de sus enantiómeros o racematos, así como eventualmente en forma de sus hidratos y/o solvatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los anticolinérgicos 2a.13 precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2a.13.1; 1.4 y 2a.13.2; 1.4 y 2a.13.3; 1.4 y 2a.13.4; 1.4 y 2a.13.5; 1.4 y 2a.13.6; 1.4 y 2a.13.7; 1.5 y 2a.13.1 ; 1.5 y 2a.13.2; 1.5 y 2a.13.3; 1.5 y 2a.13.4; 1.5 y 2a.13.5; 1.5 y 2a.13.6; 1.5 y 2a.13.7; 1.6 y 2a.13.1; 1.6 y 2a.13.2; 1.6 y 2a.13.3; 1.6 y 2a.13.4; 1.6 y 2a.13.5; 1.6 y 2a.13.6; 1.6 y 2a.13.7; 1.7 y 2a.13.1; 1.7 y 2a.13.2; 1.7 y 2a.13.3; 1.7 y 2a.13.4; 1.7 y 2a.13.5; 1.7 y 2a.13.6; 1.7 y 2a.13.7; 1.8 y 2a.13.1; 1.8 y 2a.13.2; 1.8 y 2a.13.3; 1.8 y 2a.13.4; 1.8 y 2a.13.5; 1.8 y 2a.13.6; 1.8 y 2a.13.7; 1.9 y 2a.13.1 ; 1.9 y 2a.13.2; 1.9 y a.13.3; 1.9 y 2a.13.4; 1.9 y 2a.13.5; 1.9 y 2a.13.6; 1.9 y 2a.13.7; 1.10 y 2a.13.1; .10 y 2a.13.2; 1.10 y 2a.13.3; 1.10 y 2a.13.4; 1.10 y 2a.13.5; 1.10 y 2a.13.6; 1.10 y 2a.13.7; 1.11 y 2a.13.1; 1.11 y 2a.13.2; 1.11 y 2a.13.3; 1.11 y 2a.13.4; 1.11 y 2a.13.5; 1.11 y 2a.13.6; 1.11 y 2a.13.7; 1.12 y 2a.13.1; 1.12 y 2a.13.2; 1.12 y 2a.13.3; 1.12 y 2a.13.4; 1.12 y 2a.13.5; 1.12 y 2a.13.6; 1.12 y 2a.13.7; 1.13 y 2a.13.1; 1.13 y 2a.13.2; 1.13 y 2a.13.3; 1.13 y 2a.13.4; 1.13 y 2a.13.5; 1.13 y 2a.13.6; 1.13 y 2a.13.7; 1.14 y 2a.13.1; 1.14 y 2a.13.2; 1.14 y 2a.13.3; 1.14 y 2a.13.4; 1.14 y 2a.13.5; 1.14 y 2a.13.6; 1.14 y 2a.13.7; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2a.11, contienen uno de los compuestos 2a.13.2, 2a.13.3, 2a.13.4 o 2a.13.5, en donde cualquier combinación, que contiene los compuestos 2a.13.3 o 2a.13.4 es particularmente importante según la invención. En el marco de la presente invención, una referencia a los anticolinérgicos 2' se ha de entender como referencia a los cationes farmacológicamente activos de las sales pertinentes. Estos cationes son tiotropio (2a.1')P oxitropio (2a.2"), flutropio (2a.3'), ipratropio (2a.4'), glucopirronio (2a.5'), trospio (2a.6'), así como los cationes que figuran a continuación 2a.13' Las combinaciones farmacológicas también preferidas según la invención contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, uno o varios, con preferencia un inhibidor de PDE IV 2b, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables. En combinaciones farmacológicas de este tipo el inhibidor de PDE IV 2b se selecciona preferiblemente del grupo consistente en el grupo enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-dicloro-1 -oxo-pir¡din-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, NCS-613, pumafentina, (-)p-[(4aR*,10/)S*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona, cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico], 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol], acetato de (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], acetato de (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno], CDP840, Bay- 98004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, arofilina, atizoram, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(íerc.-butil)-9 - -pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. En combinaciones farmacológicas particularmente preferidas el inhibidor de PDE IV 2b se selecciona del grupo consistente en enprofilina (2b.1 ), roflumilast (2b.2), ariflo (Cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N- (3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (2b.5), T-440 (2b.6), T-2585 (2b.7), arofilina (2b.8), cisfácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] (2b.9), 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)c¡clohexan-1 -ona (2b.10), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol] (2b.11 ), PD-168787 (2b.12), atizoram (2b.13), V-1 1294A (2b.14), CI-1018 (2b.15), CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3l4-c]-1 ,2l4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.20) y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc.-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.21), eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. En combinaciones farmacológicas de particular preferencia, el inhibidor de PDE IV 2b está seleccionado del grupo compuesto por roflumilast (2b.2), ariflo (cilomilast) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), arofilina (2b.8), 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona (2b.10), cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol] (2b.11), atizoram (2b.13), Z-15370 (2b.19), 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.20) y 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(ferc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (2b.21 ), en donde se atribuye especial importancia a roflumilast (2b.2), Z-15370 (2b.19) y AWD-12-281 (2b.4), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente tolerables, para cuya formación están eventualmente en condiciones los compuestos 2b, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Ejemplos de combinaciones farmacológicas preferidas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los inhibidores de PDE IV 2b precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2b.1; 1.4 y 2b.2; 1.4 y 2b.3; 1.4 y 2b.4; 1.4 y 2b.5; 1.4 y 2b.6; 1.4 y 2b.7; 1.4 y 2b.8; 1.4 y 2b.9; 1.4 y 2b.10, 1.4 y 2b.11; 1.4 y 2b.12; 1.4 y 2b.13; 1.4 y 2b.14; 1.4 y 2b.15; 1.4 y 2b.16; 1.4 y 2b.17; 1.4 y 2b.18; 1.4 y 2b.19; 1.4 y 2b.20; 1.4 y 2b.21; 1.5 y 2b.1; 1.5 y 2b.2; 1.5 y 2b.3; 1.5 y 2b.4; 1.5 y 2b.5; 1.5 y 2b.6; 1.5 y 2b.7; 1.5 y 2b.8; 1.5 y 2b.9; 1.5 y 2b.10; 1.5 y 2b.11; 1.5 y 2b.12; 1.5 y 2b.13; 1.5 y 2b.14; 1.5 y 2b.15; 1.5 y 2b.16; 1.5 y 2b.17; 1.5 y 2b.18; 1.5 y 2b.19; 1.5 y 2b.20; 1.5 y 2b.21 ; 1.6 y 2b.1 ; 1.6 y 2b.2; 1.6 y 2b.3; 1.6 y b.4; 1.6 y 2b.5; 1.6 y 2b.6; 1.6 y 2b.7; 1.6 y 2b.8; 1.6 y 2b.9; 1.6 y 2b.10; 1.6 y b.11; 1.6 y 2b.12; 1.6 y 2b.13; 1.6 y 2b.14; 1.6 y 2b.15; 1.6 y 2b.16; 1.6 y 2b.17; .6 y 2b.18; 1.6 y 2b.19; 1.6 y 2b.20; 1.6 y 2b.21; 1.7 y 2b.1; 1.7 y 2b.2; 1.7 y 2b.3; 1.7 y 2b.4; 1.7 y 2b.5; 1.7 y 2b.6; 1.7 y 2b.7; 1.7 y 2b.8; 1.7 y 2b.9; 1.7 y 2b.10; 1.7 y 2b.11 ; 1.7 y 2b.12; 1.7 y 2b.13; 1.7 y 2b.14; 1.7 y 2b.15; 1.7 y 2b.16; 1.7 y 2b.17; 1.7 y 2b.18; 1.7 y 2b.19; 1.7 y 2b.20; 1.7 y 2b.21; 1.8 y 2b.1 ; 1.8 y 2b.2; 1.8 y 2b.3; 1.8 y 2b.4; 1.8 y 2b.5; 1.8 y 2b.6; 1.8 y 2b.7; 1.8 y 2b.8; 1.8 y 2b.9; 1.8 y 2b.10; 1.8 y 2b.11 ; 1.8 y 2b.12; 1.8 y 2b.13; 1.8 y 2b.14; 1.8 y 2b.15; 1.8 y 2b.16; 1.8 y 2b.17; 1.8 y 2b.18; 1.8 y 2b.19; 1.8 y 2b.20; 1.8 y 2b.21 ; 1.9 y 2b.1 ; 1.9 y 2b.2; 1.9 y 2b.3; 1.9 y 2b.4; 1.9 y 2b.5; 1.9 y 2b.6; 1.9 y 2b.7; 1.9 y 2b.8; 1.9 y 2b.9; 1.9 y 2b.10; 1.9 y 2b.11 ; 1.9 y 2b.12; 1.9 y 2b.13; 1.9 y 2b.14; 1.9 y 2b.15; 1.9 y 2b.16, 1.9 y 2b.17; 1.9 y 2b.18; 1.9 y 2b.19; 1.9 y 2b.20; 1.9 y 2b.21 ; 1.10 y 2b.1 ; 1.10 y 2b.2; 1.10 y 2b.3; 1.10 y 2b.4; 1.10 y 2b.5; 1.10 y 2b.6; 1.10 y 2b.7; 1.10 y 2b.8; 1.10 y 2b.9; 1.10 y 2b.10; 1.10 y 2b.11 ; 1.10 y 2b.12; 1.10 y 2b.13; 1.10 y 2b.14; 1.10 y 2b.15; 1.10 y 2b.16; 1.10 y 2b.17; 1.10 y 2b.18¡ 1.10 y 2b.19; 1.10 y 2b.20; 1.10 y 2b.21; 1.11 y 2b.1 ; 1.11 y 2b.2; 1.11 y 2b.3; 1.11 y 2b.4; 1.11 y 2b.5; 1.11 y 2b.6; 1.11 y 2b.7; 1.11 y 2b.8; 1.11 y 2b.9; 1.11 y 2b.10; 1.11 y 2b.11; 1.11 y 2b.12; 1.11 y 2b.13; 1.11 y 2b.14; 1.11 y 2b.15; 1.11 y 2b.16; 1.11 y 2b.17; 1.11 y 2b.18; 1.11 y 2b.19; 1.11 y 2b.20; 1.11 y 2b.21; 1.12 y 2b.1; 1.12 y 2b.2; 1.12 y 2b.3; 1.12 y 2b.4; 1.12 y 2b.5; 1.12 y 2b.6; 1.12 y 2b.7; 1.12 y 2b.8; 1.12 y 2b.9; 1.12 y 2b.10; 1.12 y 2b.11; 1.12 y 2b.12; 1.12 y 2b.13; 1.12 y 2b.14; 1.12 y 2b.15; 1.12 y 2b.16; 1.12 y 2b.17; 1.12 y 2b.18; 1.12 y 2b.19; 1.12 y 2b.20; 1.12 y 2b.21 ; 1.13 y 2b.1; 1.13 y 2b.2; 1.13 y 2b.3; 1.13 y 2b.4; 1.13 y 2b.5; 1.13 y 2b.6; 1.13 y 2b.7; 1.13 y 2b.8; 1.13 y 2b.9; 1.13 y 2b.10; 1.13 y 2b.11; 1.13 y 2b.12; 1.13 y 2b.13; 1.13 y 2b.14; 1.13 y 2b.15; 1.13 y 2b.16; 1.13 y 2b.17; 1.13 y 2b.18; 1.13 y 2b.19; 1.13 y 2b.20; 1.13 y 2b.21; 1.14 y 2b.1 ; 1.14 y 2b.2; 1.14 y 2b.3; 1.14 y 2b.4; 1.14 y 2b.5; 1.14 y 2b.6; 1.14 y 2b.7; 1.14 y 2b.8; 1.14 y 2b.9; 1.14 y 2b.10; 1.14 y 2b.11; 1.14 y 2b.12; 1.14 y 2b.13; 1.14 y 2b.14; 1.14 y 2b.15; 1.14 y 2b.16; 1.14 y 2b.17; 1.14 y 2b.18; 1.14 y 2b.19; 1.14 y 2b.20; 1.14 y 2b.21; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2b, contienen uno de los compuestos 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 2b.10, 2b.11 , 2b.13, 2b.19, 2b.20 o 2b.21 , en donde cualquier combinación que contiene uno de los compuestos 2b.2, 2b.4 o 2b.19 es particularmente importante según la invención. Las combinaciones farmacológicas también preferidas según la invención contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, uno o varios, con preferencia un esteroide 2c, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables. En combinaciones de medicamentos de este tipo el esteroide 2c se selecciona preferiblemente del grupo consistente en prednisolona (2c.1), prednisona (2c.2), propionato de butixocort (2c.3), RPR-106541 (2c.4), flunisolida (2c.5), beclometasona (2c.6), triamcinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11), rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), éster (S)-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbotionico (2c.15), éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a, 9a- difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-173-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17ß- carbotiónico (2c.16) y dicloroacetato de etiprednol (BNP-166, 2c.17), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos. En combinaciones de medicamentos particularmente preferidas el esteroide 2c se selecciona del grupo consistente en flunisolida (2c.5), beclometasona (2c.6), triamcinolona (2c.7), budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11), rofleponida (2c.12), ST-126 (2c.13), dexametasona (2c.14), éster (S)-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]- 1 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotiónico (2c.15), éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a, 9a-difluoro-11 ß-G^G???6a-?t?ß??-3-???-17a-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotiónico (2c.16) y dicloroacetato de etiprednol (2c.17), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o hidratos. En combinaciones de medicamentos particularmente preferidas el esteroide 2c se selecciona del grupo consistente en budesonida (2c.8), fluticasona (2c.9), mometasona (2c.10), ciclesonida (2c.11), éster (S)-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-1 ^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17ß-carbotión¡co (2c.15) y dicloroacetato de etiprednol (2c.17), eventualmente en forma de de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides 2c incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides 2c pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas preferidas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los esteroides 2c precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2c.1 ; 1.4 y 2c.2; 1.4 y 2c.3; 1.4 y 2c.4; 1.4 y 2c.5; 1.4 y 2c.6; 1.4 y 2c.7; 1.4 y 2c.8; 1.4 y 2c.9; 1.4 y 2c.10; 1.4 y 2c.11 ; 1.4 y 2c.12; 1.4 y 2c.13; 1.4 y 2c.14; 1.4 y 2c.15; 1.4 y 2c.16; 1.4 y 2c.17; 1.5 y 2c.1; 1.5 y 2c.2; 1.5 y 2c.3; 1.5 y 2c.4; 1.5 y 2c.5; 1.5 y 2c.6; 1.5 y 2c.7; 1.5 y 2c.8; 1.5 y 2c.9; 1.5 y 2c.10; 1.5 y 2c.11; 1.5 y 2c.12; 1.5 y 2c.13; 1.5 y 2c.14; 1.5 y 2c.15; 1.5 y 2c.16; 1.5 y 2c.17; 1.6 y 2c.1 ; 1.6 y 2c.2; 1.6 y 2c.3; 1.6 y 2c.4; 1.6 y 2c.5; 1.6 y 2c.6; 1.6 y 2c.7; 1.6 y 2c.8; 1.6 y 2c.9; 1.6 y 2c.10; 1.6 y 2c.11; 1.6 y 2c.12; 1.6 y 2c.13; 1.6 y 2c.14; 1.6 y 2c.15; 1.6 y 2c.16; 1.6 y 2c.17; 1.7 y 2c.1; 1.7 y 2c.2; 1.7 y 2c.3; 1.7 y 2c.4; 1.7 y 2c.5; 1.7 y 2c.6; 1.7 y 2c.7; 1.7 y 2c.8; 1.7 y 2c.9; 1.7 y 2c.10; 1.7 y 2c.11; 1.7 y 2c.12; 1.7 y 2c.13; 1.7 y 2c.14; 1.7 y 2c.15; 1.7 y 2c.16; 1.7 y 2c.17; 1.8 y 2c.1 ; 1.8 y 2c.2; 1.8 y 2c.3; 1.8 y 2c.4; 1.8 y 2c.5; 1.8 y 2c.6; 1.8 y 2c.7; 1.8 y 2c.8; 1.8 y 2c.9; 1.8 y 2c.10; 1.8 y 2c.11; 1.8 y 2c.12; 1.8 y 2c.13; 1.8 y 2c.14; 1.8 y 2c.15; 1.8 y 2c.16; 1.8 y 2c.17; 1.9 y 2c.1 ; 1.9 y 2c.2; 1.9 y 2c.3; 1.9 y 2c.4; 1.9 y 2c.5; 1.9 y 2c.6; 1.9 y 2c.7; 1.9 y 2c.8; 1.9 y 2c.9; 1.9 y 2c.10; 1.9 y 2c.11; 1.9 y 2c.12; 1.9 y 2c.13; 1.9 y 2c.14; 1.9 y 2c.15; 1.9 y 2c.16; 1.9 y 2c.17; 1.10 y 2c.1; 1.10 y 2c.2; 1.10 y 2c.3; 1.10 y 2c.4; 1.10 y 2c.5; 1.10 y 2c.6; 1.10 y 2c.7; 1.10 y 2c.8; 1.10 y 2c.9; 1.10 y 2c.10; 1.10 y 2c.11; 1.10 y 2c.12; 1.10 y 2c.13; 1.10 y 2c.14; 1.10 y 2c.15; 1.10 y 2c.16; 1.10 y 2c.17¡ 1.11 y 2c.1; 1.11 y 2c.2; 1.11 y 2c.3; 1.11 y 2c.4; 1.11 y 2c.5; 1.11 y 2c.6; 1.11 y 2c.7; 1.11 y 2c.8; 1.11 y 2c.9; 1.11 y 2c.10; 1.11 y 2c.11 ; 1.11 y 2c.12; 1.11 y 2c.13; 1.11 y 2c.14; 1.11 y 2c.15; 1.11 y 2c.16; 1.11 y 2c.17; 1.12 y 2c.1; 1.12 y 2c.2; 1.12 y 2c.3; 1.12 y 2c.4; 1.12 y 2c.5; 1.12 y 2c.6; 1.12 y 2c.7; 1.12 y 2c.8; 1.12 y 2c.9; 1.12 y 2c.10; 1.12 y 2c.11 ; 1.12 y 2c.12; 1.12 y 2c.13; 1.12 y 2c.14; 1.12 y 2c.15; 1.12 y 2c.16; 1.12 y 2c.17; 1.13 y 2c.1 ; 1.13 y 2c.2; 1.13 y 2c.3; 1.13 y 2c.4; 1.13 y 2c.5; 1.13 y 2c.6; 1.13 y 2c.7; 1.13 y 2c.8; 1.13 y 2c.9; 1.13 y 2c.10; 1.13 y 2c.11 ; 1.13 y 2c.12; 1.13 y 2c.13; 1.13 y 2c.14; 1.13 y 2c.15; 1.13 y 2c.16; 1.13 y 2c.17; 1.14 y 2c.1 ; 1.14 y 2c.2; 1.14 y 2c.3; 1.14 y 2c.4; 1.14 y 2c.5; 1.14 y 2c.6; 1.14 y 2c.7; 1.14 y 2c.8; 1.14 y 2c.9; 1.14 y 2c.10; 1.14 y 2c.11 ; 1.14 y 2c.12¡ 1.14 y 2c.13; 1.14 y 2c.14; 1.14 y 2c.15; 1.14 y 2c.16; 1.14 y 2c.17; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2c, contienen uno de los compuestos 2c.5, 2c.6, 2c.7, 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.12, 2c.13, 2c.14, 2c.15, 2c.16 o 2c.17, en donde cualquier combinación que contiene uno de los compuestos 2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.15 o 2c.17 es particularmente importante según la invención. Las combinaciones farmacológicas también preferidas según la invención contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, uno o varios, con preferencia un antagonista de LTD4 2d, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables. En combinaciones farmacológicas de este tipo el antagonista de LTD4 2d se selecciona preferiblemente del grupo consistente en montelukast (2d.1 ), ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2- propil)fenil)tio)metilciclo-propan-acético (2d.2), ácido 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético (2d.3), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) y L-733321 (2d.12), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. En combinaciones farmacológicas preferidas, el antagonista de LTD4 2d se selecciona del grupo consistente en montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K-8707 (2d.11) y L-733321 (2d.12), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos.
En combinaciones farmacológicas particularmente preferidas, el antagonista de LTD4 2d se selecciona del grupo consistente en montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4), zafirlukast (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), siendo particularmente preferidos montelukast (2d.1), pranlukast (2d.4) y zafirlukast (2d.5),eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, así como eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente tolerables, para cuya formación están eventualmente en condiciones los compuestos 2d, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Por sales o derivados que eventualmente están en condiciones para su formación se entienden los compuestos 2d, por ejemplo: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógenofosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Ejemplos de combinaciones farmacológicas preferidas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los antagonistas de LTD4 2d precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2d.1; 1.4 y 2d.2; 1.4 y 2d.3; 1.4 y 2d.4; 1.4 y 2d.5; 1.4 y 2d.6; 1.4 y 2d.7; 1.4 y 2d.8; 1.4 y 2d.9; 1.4 y 2d.10; 1.4 y 2d.11; 1.4 y 2d.12; 1.5 y 2d.1; 1.5 y 2d.2; 1.5 y 2d.3; 1.5 y 2d.4; 1.5 y 2d.5; 1.5 y 2d.6; 1.5 y 2d.7; 1.5 y 2d.8; 1.5 y 2d.9; 1.5 y 2d.10; 1.5 y 2d.11; 1.5 y 2d.12; 1.6 y 2d.1; 1.6 y 2d.2; 1.6 y 2d.3; 1.6 y 2d.4; 1.6 y 2d.5; 1.6 y 2d.6; 1.6 y 2d.7; 1.6 y 2d.8; 1.6 y 2d.9; 1.6 y 2d.10; 1.6 y 2d.11; 1.6 y 2d.12; 1.7 y 2d.1; 1.7 y 2d.2; 1.7 y 2d.3; 1.7 y 2d.4; 1.7 y 2d.5; 1.7 y 2d.6; 1.7 y 2d.7; 1.7 y 2d.8; 1.7 y 2d.9; 1.7 y 2d.10; 1.7 y 2d.11; 1.7 y 2d.12; 1.8 y 2d.1; 1.8 y 2d.2; 1.8 y 2d.3; 1.8 y 2d.4; 1.8 y 2d.5; 1.8 y 2d.6; 1.8 y 2d.7; 1.8y2d.8; 1.8 y 2d.9; 1.8 y 2d.10; 1.8y2d.11; 1.8y2d.12; 1.9y2d.1; 1.9 y 2d.2; 1.9 y 2d.3; 1.9 y 2d.4; 1.9 y 2d.5; 1.9 y 2d.6; 1.9 y 2d.7; 1.9 y 2d.8; 1.9 y 2d.9; 1.9 y 2d.10; 1.9 y 2d.11; 1.9 y 2d.12; 1.10 y 2d.1; 1.10 y 2d.2; 1.10 y 2d.3; 1.10y2d.4; 1.10y2d.5; 1.10y2d.6; 1.10y2d.7; 1.10y2d.8; 1.10y2d.9; 1.10 y 2d.10; 1.10 y 2d.11; 1.10 y 2d.12¡ 1.11 y 2d.1¡ 1.11 y 2d.2; 1.11 y 2d.3; 1.11 y 2d.4; 1.11 y2d.5; 1.11 y2d.6; 1.11 y 2d.7; 1.11 y 2d.8; 1.11 y 2d.9; 1.11 y2d.10; 1.11 y 2d.11; 1.11 y 2d.12; 1.12 y 2d.1; 1.12 y 2d.2; 1.12 y 2d.3; 1.12 y 2d.4; 1.12 y 2d.5; 1.12 y 2d.6; 1.12 y 2d.7; 1.12 y 2d.8; 1.12 y 2d.9; 1.12 y 2d.10; 1.12 y 2d.11; 1.12 y 2d.12; 1.13 y 2d.1; 1.13 y 2d.2; 1.13 y 2d.3; 1.13 y 2d.4; 1.13 y 2d.5; 1.13 y 2d.6; 1.13 y 2d.7; 1.13 y 2d.8; 1.13 y 2d.9; 1.13 y 2d.10; 1.13 y 2d.11; 1.13 y 2d.12; 1.14 y 2d.1; 1.14 y 2d.2; 1.14 y 2d.3; 1.14 y 2d.4; 1.14 y 2d.5; 1.14 y 2d.6; 1.14 y 2d.7; 1.14 y 2d.8; 1.14 y 2d.9; 1.14 y 2d.10; 1.14 y 2d.11; 1.14 y 2d.12; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2d, contienen uno de los compuestos 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 o 2d.12, en donde cualquier combinación que contiene uno de los compuestos 2d.1 , 2d.4, 2d.5, 2d.7, 2d.8 o 2d.9 es particularmente importante según la invención, en donde a cada combinación que contiene uno de los compuestos 2d.1 , 2d.4 o 2d.5 se le asigna una importancia excelente. Las combinaciones farmacológicas también preferidas según la invención contienen, además de uno o varios compuestos, con preferencia un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, uno o varios, con preferencia un inhibidor de EGFR 2e, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables. En estas combinaciones farmacológicas, el inhibidor de EGFR 2e está seleccionado del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6^[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((f?)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -iljaminoJ-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((/?)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2- oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(f?)-(1- fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[( ?)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(( ?)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-d¡metilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]amino}-7-[(R)-(tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡]^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-iJ]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6l7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcart3onil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil- etil)amino]metil}-furan-2-iI)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil- 2-oxo-morfol¡n-4-¡l)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- [(tetrahidrofuran-2-il)metox¡]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4- [N,N-b¡s-(2-metox¡-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}am¡no)-7-[(tetrah¡drofuran-2- ¡l)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etin¡l-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-d¡metil-2-oxo-morfolin-4- il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]am¡no}-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-[2-(2,2-d¡metil-6-oxo-morfol¡n-4-¡l)-etox¡]-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimet¡l-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrah¡drofuran-2-il)metox¡]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-d¡metil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metox¡]-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[1-(tert-but¡loxicarbon¡l)-piperidin-4-¡loxi]-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-¡loxi)-7-metox¡-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidrop¡ran-3-iloxi)-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbon¡l]-p¡peridin-4-¡loxi}-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-¡loxi]-7-metoxi-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilam^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4- il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoiO-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iioxi}-7-metox quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetilo-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina^ 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-m quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin- 4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin- 4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-pipendin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-{c¡s-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-¡lox¡}-7-metox¡-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)am¡no]-6-{1-[(3-metox¡propil-am quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[c¡s-4-(N-metansulfon¡l-N-metil- amino)-c¡clohexan-1-ilox¡]-7-metox¡-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-c¡clohexan-1-ilox¡]-7-metox quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N- metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metox¡-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4- il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF y Mab ICR-62, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. En estas combinaciones farmacológicas, el inhibidor de EGFR 2e está seleccionado con preferencia del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)r1 -oxo- 2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino^ ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]r6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{1-[(metox¡met¡l)carbonil]-p¡peridin-4-¡loxi}-7-metoxi-qu¡nazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acet¡lamino-et¡l)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarb^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cic^^ 1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}^ 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- [1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)am¡no]-6-(cis-4-acet¡lamino-ciclohexan-1-¡loxi)-7-metox¡-qu¡nazolina, 4-[(3-etin¡l-fen¡l)am¡no]-6-[1-(tert.-butilox¡carbon¡l)-piperidin-4-ilox¡]-7-metox¡- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metox¡- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N- metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}- ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4- [(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorc)-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6^cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)am¡no]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-p¡per¡din-4-ilox¡]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]^iperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-moi^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4- iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil- amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]- 6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-am ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazoli^ 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-meto^ quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina y cetuximab, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Se prefieren usar en especial en el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención los inhibidores de EGFR 2a, que están seleccionados del grupo compuesto por 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 - fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-N)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopenti quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil- amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)- 7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etoxi-quinolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidinr4-iloxi}-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1 -(2-acetilamino-etil)-piperidin-4- iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4- iloxi)-7-etoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4- N)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4 [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-m quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4r(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1- iloxi]-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[c¡s-4-(N-acetil-N- met¡l-am¡no)-ciclohexan-1-ilox¡]-7-metox¡-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fen¡l)am¡no]-6-(trans-4-met¡lam¡no-ciclohexan-1-ilox¡)-7-metox¡-quinazoli 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-met¡l-amino)-c¡cloh 1-iloxi]-7-metoxi-quinazol¡na, 4-[(3-cloro-4-fiuoro-fenil)amino]-6-(trans-4- dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-¡l)carbonil]-N-metil-amino}-c¡clohexan ilox¡)-7-metox¡-qu¡nazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilox¡)-7-metoxi-qui 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-p¡peridin-4-iloxi)-7-metox¡-quinazolin y 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-¡loxi}-7-metoxi-quinazolina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiomeros o diastereómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos y/o hidratos farmacológicamente tolerables. Las combinaciones farmacológicas particularmente preferidas de acuerdo con la invención contienen como inhibidores de EGFR 2e aquellos compuestos, los cuales se seleccionan del grupo consistente en - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina (2e.1 ), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina (2e.2), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina (2e.3), - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-am¡no]-1 -oxo-2- buten-1 -¡l}amino)-7-c¡cloprop¡lmetox¡-quinazolina (2e.4), - 4-[(3-et¡n¡l-fenil)amino]-6,7-b¡s-(2-metox¡-etoxi)-quinazolina (2e.5), - 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina (2e.6), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina (2e.7), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.8), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.9), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina (2e.10), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina (2e.11 ), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.12), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.13), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.14), - 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(m quinazolina (2e.15), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina (2e.16), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina (2e.17), . - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-[c¡s-4-(N-acetil-N-met¡l-amino)-ciclohexan-1- ¡lox¡]-7-metoxi-quinazol¡na (2e.18), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no^ metoxi-quinazolina (2e.19), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-met¡l-am¡no)- c¡clohexan-1 -¡loxi]-7-metox¡-qu¡nazolina (2e.20), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilam¡no-c¡clohexan-1-¡lox¡)-7- metoxi-quinazolina (2e.21 ), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-am¡no}-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.22), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-[2-(2,2-dimet¡l-6-oxo-morfolin-4-¡l)-etox¡]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metox¡]-quinazolina (2e.23), - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(1-metansulfonil-p¡peridin-4-¡loxi)-7-metoxi-quinazolina (2e.24) y - 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piper¡d¡n-4-¡lox¡)-7-metoxi-quinazolína (2e.25), eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables, sus solvatos y/o hidratos. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente tolerables, para cuya formación están eventualmente en condiciones los compuestos 2e, se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocioruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, . hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. Ejemplos de combinaciones farmacológicas preferidas según la invención de compuestos preferidos de la fórmula 1 con los inhibidores de EFGFR 2e precedentemente mencionados son combinaciones que contienen los compuestos 1.4 y 2e.1 ; 1.4 y 2e.2; 1.4 y 2e.3; 1.4 y 2e.4; 1.4 y 2e.5; 1.4 y 2e.6; 1.4 y 2e.7; 1.4 y 2e.8; 1.4 y 2e.9; 1.4 y 2e.10; 1.4 y 2e.11; 1.4 y 2e.12; 1.4 y 2e.13; 1.4 y 2e.14; 1.4 y 2e.15; 1.4 y 2e.16; 1.4 y 2e.17; 1.4 y 2e.18; 1.4 y 2e.19; 1.4 y 2e.20; 1.4 y 2e.21 ; 1.4 y 2e.22; 1.4 y 2e.23; 1.4 y 2e.24; 1.4 y 2e.25; 1.5 y 2e.1; 1.5 y 2e.2; 1.5 y 2e.3; 1.5 y 2e.4; 1.5 y 2e.5; 1.5 y 2e.6; 1.5 y 2e.7; 1.5 y 2e.8; 1.5 y 2e.9; 1.5 y 2e.10; 1.5 y 2e.11; 1.5 y 2e.12; 1.5 y 2e.13; 1.5 y 2e.14; 1.5 y 2e.15; 1.5 y 2e.16; 1.5 y 2e.17; 1.5 y 2e.18; 1.5 y 2e.19; 1.5 y 2e.20; 1.5 y 2e.21 ; 1.5 y 2e.22; 1.5 y 2e.23; 1.5 y 2e.24; 1.5 y 2e.25; 1.6 y 2e.1 ; 1.6 y 2e.2; 1.6 y 2e.3; 1.6 y 2e.4; 1.6 y 2e.5; 1.6 y 2e.6; 1.6 y 2e.7; 1.6 y 2e.8; 1.6 y 2e.9; 1.6 y 2e.10; 1.6 y 2e.11; 1.6 y 2e.12; 1.6 y 2e.13; 1.6 y 2e.14; 1.6 y 2e.15; 1.6 y 2e.16; 1.6 y 2e.17; 1.6 y 2e.18; 1.6 y 2e.19; 1.6 y 2e.20; 1.6 y 2e.21; 1.6 y 2e.22; 1.6 y 2e.23; 1.6 y 2e.24; 1.6 y 2e.25; 1.7 y 2e.1 ; 1.7 y 2e.2; 1.7 y 2e.3; 1.7 y 2e.4; 1.7 y 2e.5; 1.7 y 2e.6; 1.7 y 2e.7; 1.7 y 2e.8; 1.7 y 2e.9; 1.7 y 2e.10; 1.7 y 2e.11; 1.7 y 2e.12; 1.7 y 2e.13; 1.7 y 2e.14; 1.7 y 2e.15; 1.7 y 2e.16; 1.7 y 2e.17; 1.7 y 2e.18; 1.7 y 2e.19; 1.7 y 2e.20; 1.7 y 2e.21; 1.7 y 2e.22; 1.7 y 2e.23; 1.7 y 2e.24; 1.7 y 2e.25; 1.8 y 2e.1; 1.8 y 2e.2; 1.8 y 2e.3; 1.8 y 2e.4; 1.8 y 2e.5; 1.8 y 2e.6; 1.8 y 2e.7; 1.8 y 2e.8; 1.8 y 2e.9; 1.8 y 2e.10; 1.8 y 2e.11; 1.8 y 2e.12; 1.8 y 2e.13; 1.8 y 2e.14; 1.8 y 2e.15; 1.8 y 2e.16; 1.8 y 2e.17; 1.8 y 2e.18; 1.8 y 2e.19; 1.8 y 2e.20; 1.8 y 2e.21; 1.8 y 2e.22; 1.8 y 2e.23; 1.8 y 2e.24; 1.8 y 2e.25; 1.9 y 2e.1; 1.9 y 2e.2; 1.9 y 2e.3; 1.9 y 2e.4; 1.9 y 2e.5; 1.9 y 2e.6; 1.9 y 2e.7; 1.9 y 2e.8; 1.9 y 2e.9; 1.9 y 2e.10; 1.9 y 2e.11; 1.9 y 2e.12; 1.9 y 2e.13; 1.9 y 2e.14; 1.9 y 2e.15; 1.9 y 2e.16; 1.9 y 2e.17; 1.9 y 2e.18; 1.9 y 2e.19; 1.9 y 2e.20; 1.9 y 2e.21; 1.9 y 2e.22; 1.9 y 2e.23; 1.9 y 2e.24; 1.9 y 2e.25; 1.10 y 2e.1 ; 1.10 y 2e.2; 1.10 y 2e.3; 1.10 y 2e.4; 1.10 y 2e.5; 1.10 y 2e.6; 1.10 y 2e.7; 1.10 y 2e.8; 1.10 y 2e.9; 1.10 y 2e.10; 1.10 y 2e.11; 1.10 y 2e.12; 1.10 y 2e.13; 1.10 y 2e.14; 1.10 y 2e.15; 1.10 y 2e.16; 1.10 y 2e.17; 1.10 y 2e.18; 1.10 y 2e.19; 1.10 y 2e.20; 1.10 y 2e.21; 1.10 y 2e.22; 1.10 y 2e.23; 1.10 y 2e.24; 1.10 y 2e.25; 1.11 y 2e.1; 1.11 y 2e.2; 1.11 y 2e.3; 1.11 y 2e.4; 1.11 y 2e.5; 1.11 y 2e.6; 1.11 y 2e.7; 1.11 y 2e.8; 1.11 y 2e.9; 1.11 y 2e.10; 1.11 y 2e.11 ; 1.11 y 2e.12; 1.11 y 2e.13; 1.11 y 2e.14; 1.11 y 2e.15; 1.11 y 2e.16; 1.11 y 2e.17; 1.11 y 2e.18; 1.11 y 2e.19; 1.11 y 2e.20; 1.11 y 2e.21 ; 1.11 y 2e.22; 1.11 y 2e.23; 1.11 y 2e.24; 1.11 y 2e.25; 1.12 y 2e.1 ; 1.12 y 2e.2; 1.12 y 2e.3; 1.12 y 2e.4; 1.12 y 2e.5; 1.12 y 2e.6; 1.12 y 2e.7; 1.12 y 2e.8; 1.12 y 2e.9; 1.12 y 2e.10; 1.12 y 2e.11 ; 1.12 y 2e.12; 1.12 y 2e.13; 1.12 y 2e.14; 1.12 y 2e.15; 1.12 y 2e.16; 1.12 y 2e.17; 1.12 y 2e.18; 1.12 y 2e.19; 1.12 y 2e.20; 1.12 y 2e.21; 1.12 y 2e.22; 1.12 y 2e.23; 1.12 y 2e.24; 1.12 y 2e.25; 1.13 y 2e.1; 1.13 y 2e.2; 1.13 y 2e.3; 1.13 y 2e.4; 1.13 y 2e.5; 1.13 y 2e.6; 1.13 y 2e.7; 1.13 y 2e.8; 1.13 y 2e.9; 1.13 y 2e.10; 1.13 y 2e.11 ; 1.13 y 2e.12; 1.13 y 2e.13; 1.13 y 2e.14; 1.13 y 2e.15; 1.13 y 2e.16; 1.13 y 2e.17; 1.13 y 2e.18; 1.13 y 2e.19; 1.13 y 2e.20; 1.13 y 2e.21 ; 1.13 y 2e.22; 1.13 y 2e.23; 1.13 y 2e.24; 1.13 y 2e.25; 1.14 y 2e.1 ; 1.14 y 2e.2; 1.14 y 2e.3; 1.14 y 2e.4; 1.14 y 2e.5; 1.14 y 2e.6; 1.14 y 2e.7; 1.14 y 2e.8; 1.14 y 2e.9; 1.14 y 2e.10; 1.14 y 2e.11 ; 1.14 y 2e.12; 1.14 y 2e.13; 1.14 y 2e.14; 1.14 y 2e.15; 1.14 y 2e.16; 1.14 y 2e.17; 1.14 y 2e.18; 1.14 y 2e.19; 1.14 y 2e.20; 1.14 y 2e.21; 1.14 y 2e.22; 1.14 y 2e.23; 1.14 y 2e.24; 1.14 y 2e.25; en cada caso eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros, y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, sus solvatos y/o hidratos farmacológicamente compatibles. De las combinaciones previamente mencionadas, se prefieren según la invención aquellas que contienen como compuesto de la fórmula 1 uno de los compuestos 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 o 1.14. De las combinaciones previamente mencionadas se prefieren también según la invención aquellas que, como compuesto 2e, contienen uno de los compuestos 2e.1, 2e.2, 2e.3, 2e.4, 2e.10, 2e.11 , 2e.14, 2e.16, 2e.17, 2e.18, 2e.19, 2e.20, 2e.21 , 2e.22, 2e.23, 2e.24 o 2e.25, en donde cualquier combinación que contiene uno de los compuestos 2e.2, 2e.3 o 2e.4 es particularmente importante según la invención. Las combinaciones farmacológicas según la invención a partir de compuestos de la fórmula 1 con al menos otro principio activo 2 no están licon adas a combinaciones binarias de principios activos. Las combinaciones mencionadas precedentemente en parte como ejemplos que, además de un compuesto de la fórmula 1 , contienen otro principio activo 2, también pueden contener un tercero o cuarto, con preferencia un tercer principio activo que también está seleccionado del grupo precedentemente mencionado de anticolinérgicos (2a), inhibidores de PDE IV (2b), esteroides (2c), antagonistas de LTD4 (2d) e inhibidores de EGFR (2e). Las combinaciones de especial preferencia que contienen, además de un compuesto de la fórmula 1 otros dos principios activos, se seleccionan de las combinaciones de principios activos detalladas a continuación. Son éstas combinaciones de medicamentos las cuales pueden contener, por ejemplo: A) un compuesto de la fórmula 1 , un anticolinérgico (2a), un inhibidor de PDE IV (2b); B) un compuesto de la fórmula 1 , un anticolinérgico (2a), un esteroide (2c); C) un compuesto de la fórmula 1, un anticolinérgico (2a), un antagonista de LTD4 (2d); D) un compuesto de la fórmula 1, un anticolinérgico (2a), un inhibidor de EGFR (2e); E) un compuesto de la fórmula 1 , un inhibidor de PDE IV (2b), un esteroide (2c); F) un compuesto de la fórmula 1 , un inhibidor de PDE IV (2b), un antagonista de LTD4 (2d); G) un compuesto de la fórmula 1 , un inhibidor de PDE IV (2b), un inhibidor de EGFR (2e); H) un compuesto de la fórmula 1, un esteroide (2c), un antagonista de LTD4 (2d); I) un compuesto de la fórmula 1 , un esteroide (2c), un inhibidor de EGFR (2e); J) un compuesto de la fórmula 1, un antagonista de LTD4 (2d), un inhibidor de EGFR (2e). Se prefieren extraordinariamente según la invención aquellas combinaciones farmacológicas publicadas en el marco de la presente invención que contienen los compuestos de la fórmula 1 en forma de sus enantiómeros R.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS En el marco de la presente invención, por combinación farmacológica de los componentes 1 y 2 se entiende la aplicación conjunta de ambos principios activos en una única forma de administración o formulación o las aplicaciones separadas de ambos principios activos en formas de administración separadas. Cuando los principios activos 1 y 2 se aplican en formas de administración separadas, esta aplicación separada se puede realizar al mismo tiempo o escalonada en el tiempo, es decir, de forma sucesiva. Un aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas previamente mencionadas que contienen, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, un vehículo farmacéuticamente tolerable. Un aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos previamente mencionados que no contienen, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, un vehículo farmacéuticamente tolerable. Como grupos alquilo, siempre que no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para la designación de los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan eventualmente también las abreviaturas Me, Et, Pr o Bu. En la medida en que no se describa de otra manera, las definiciones propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos radicales. De esta manera, por ejemplo propilo comprende n-propilo e iso-propilo, butilo comprende iso-butilo, sec.-butilo y tere-butilo, etc. Por grupos cicloalquilo se entienden, siempre que no se indique otra cosa, grupos alicíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. En este caso se trata de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De acuerdo con la invención, el ciclopropilo tiene especial importancia en el marco de la presente invención. Como grupos alquileno, siempre que no se indique otra cosa, se designan puentes de alquilo de enlace doble ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. A título de ejemplo se mencionan: metileno, etileno, propileno o butileno. _ Como grupos halogenados de alquileno, siempre que no se indique otra cosa, se designan puentes de alquilo de doble enlace ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están mono-, di- o trisustituidos, con preferencia disustituidos con un halógeno. Conforme a ello, como grupos alquilen-OH, siempre que no se indique otra cosa, se designan puentes de alquilo de enlace doble ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están mono-, di- o trisustituidos, con preferencia monosustituidos con un hidroxi. Como grupos alquiloxi, siempre que no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de oxígeno. A título de ejemplo se mencionan: metiloxi, etiloxi, propiloxi o butiloxi. Para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se usan eventualmente las abreviaturas MeO-, EtO-, PrO- o BuO-. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propiloxi y butiloxi comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, por ejemplo propiloxi comprende n-propilox¡ e iso-propiloxi, butiloxi comprende iso-butiloxi, sec.-butiloxi y terc.-butiloxi, etc. Eventualmente, en el marco de la presente invención se usa la denominación alquiloxi además de la denominación alcoxi. Por lo tanto, para designar los grupos metiloxi, etiloxi, propiloxi o incluso butiloxi también se emplean eventualmente los términos metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Como grupos alquilen-alquiloxi, siempre que no se indique otra cosa, se designan puentes alquilo de enlace doble ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están mono-, di- o trisustituidos, con preferencia monosustituidos con un grupo alquiloxi.
Como grupos -O-CO-alquilo, siempre que no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un grupo éster. En este caso, los grupos alquilo están unidos directamente con un carbono del carbonilo del grupo éster. De manera análoga se debe entender la denominación grupo -O-CO-alquil- halógeno. El grupo -O-CO-CF3 es trifluoroacetato. Halógeno es, en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo. Siempre que no se indique lo contrario, flúor y bromo valen como halógenos preferidos. El grupo CO designa un grupo carbonilo. Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos de los compuestos 1 se entienden en este caso, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanosulfonato. De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metansulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético. INDICACIONES La presente invención se refiere, además, al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios, con preferencia un principio activo 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, para la inhibición de las contracciones prematuras en obstetricia (tocólisis), para la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para la subsanación de alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (agrandamiento de los vasos y aumento del volumen/tiempo cardíaco), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere al uso de de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios, preferiblemente un principio activo 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que se seleccionan del grupo que consiste en enfermedades obstructivas de los pulmones de diversa génesis, enfisema pulmonar de diversa génesis, enfermedades restrictivas de los pulmones, enfermedades intersticiales de los pulmones, fibrosis quística, bronquitis de diversa génesis, bronquiectasia, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de dificultad respiratoria aguda) y todas las formas del edema pulmonar. Se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma severo, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), teniendo especial preferencia según la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial y EPOC. También se prefiere el uso antes mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en EPOC o en déficit del inhibidor de la a1-proteinasa. Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades restrictivas de los pulmones, las cuales se seleccionan del grupo consistente en alveolitis alérgica, enfermedades restrictivas de los pulmones desencadenadas por noxas profesionales, tales como asbestosis o silicosis, y restricción en virtud de tumores pulmonares, tales como, por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas. Además, se prefiere el uso previamente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías de origen infeccioso, como por ejemplo debido a una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, neumonitis debido a génesis diversa, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por rayos o fibrosis, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, como, por ejemplo, morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (IPF). Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o mucoviscidiosis.
Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis, tales como, por ejemplo, bronquitis en virtud de infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica. Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquioextasis. Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (síndrome de dificultad respiratoria aguda). Además, se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas. Con especial preferencia, se refiere al uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. También es de singular importancia el uso previamente mencionado de la combinación farmacológica según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una vez por día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, con preferencia especial para el tratamiento de una vez por día de asma o EPOC.
FORMULACIÓN La presente invención se refiere, además, al uso de cantidades de eficacia terapéutica de un principio activo de la fórmula 1 en combinación con cantidades de eficacia terapéutica de un principio activo 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de una de las enfermedades previamente mencionadas. La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de una de las enfermedades previamente mencionadas que está caracterizado porque se aplican cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo de la fórmula 1 en combinación con cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo 2. En el marco de las combinaciones farmacológicas según la invención, se pueden aplicar por dosis única, por ejemplo, 0.1 - 1000 pg de un compuesto de la fórmula 1. Con preferencia, se aplican por dosis única 1 - 500 pg, con preferencia especial 3 - 100 pg del compuesto de la fórmula 1 , en donde se prefiere según la invención un intervalo de dosificación de 5 - 75 pg, con preferencia de 7 - 50 pg. Se prefieren muy especialmente los medicamentos según la invención en una cantidad tal que por dosis única se administren 9 - 40 pg, con preferencia especial 11 - 30 pg, con mayor preferencia 12 - 25 pg del compuesto de la fórmula 1. A modo de ejemplo y sin limitar el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 5 pg, 7.5 pg, 10 pg, 12.5 pg, 15 pg, 17.5 pg, 20 pg, 22.5 pg, 25 pg, 27.5 pg, 30 pg, 32.5 pg, 35 pg, 37.5 pg, 40 pg, 42.5 pg, 45 pg, 47.5 pg, 50 pg, 52.5 pg, 55 pg, 57.5 pg, 60 pg, 62.5 pg, 65 pg, 67.5 pg, 70 pg, 72.5 pg o 75 pg de un compuesto de la fórmula 1. Las dosificaciones previamente mencionadas .se refieren a los compuestos de la fórmula 1 en forma de sus bases libres. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en forma de sus sales por adición de ácidos de tolerancia farmacéutica, a partir de los intervalos de dosis previamente mencionados los intervalos de dosis correspondientes para las sales por adición de ácidos pueden ser calculados fácilmente por el especialista teniendo en cuenta el peso molecular de los ácidos utilizados. Se prefiere en especial cuando los compuestos de la fórmula 1 se aplican con los intervalos de dosis antes mencionados en forma de compuestos enantioméricamente puros, con preferencia especial en forma de sus enantiómeros R. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en combinación con un anticolinérgico 2a, la cantidad del anticolinérgico empleado varía fuertemente en función de la elección del principio activo. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del tiotropio 2a.1' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.1') que por administración única estén contenidos 0.1 - 80 pg, con preferencia 0.5 - 60 pg, con preferencia especial aproximadamente 1 - 50 pg de 2a.1'. A modo de ejemplo y sin limitar el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 2.5 pg, 5 pg, 10 pg, 18 pg, 20 pg, 36 pg o 40 pg de 2a.1\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.1 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. Si como sal de tiotropio 2a.1 preferida según la invención se usa bromuro de tiotropio, las cantidades de principio activo de 2a.1" aplicadas por dosis única como se mencionó antes a modo de ejemplo corresponden a las siguientes cantidades de 2a.1 aplicadas por dosis única: 3 pg, 6 pg, 12 pg, 21.7 pg, 24.1 pg, 43.3 pg y 48.1 pg de 2a.1. En el caso del tiotropio 2a.1\ la aplicación de las dosis previamente mencionadas se realiza con preferencia una o dos veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación diaria única según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del tiotropio 2a.2' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.2') que por administración única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial aproximadamente 15 - 200 pg de 2a.2'. A modo de ejemplo y sin limitar el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.2\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.2 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del oxitropio 2a.2\ la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente una a cuatro veces por día, en donde se prefiere en especial según la invención la aplicación de dos a tres veces diarias. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del catión 2a.3' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.3') que por dosis única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial 15-200 pg de 2a.3\ A modo de ejemplo y sin limitar el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.3'. La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.3 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del flutropio 2a.3\ la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente una a cuatro veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de dos a tres veces por día según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del catión 2a.4' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.4') que por dosis única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial 20-200 pg de 2a.4'. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.4\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.4 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del ipratropio 2a.4\ la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente una a cuatro veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de dos a tres veces, con preferencia especial la aplicación de tres veces diarias según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del catión 2a.5' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.5') que por dosis única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial -200 pg. A modo de ejemplo y sin limitar el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.5\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.5 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del glucopirronio 2a.5', la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente de una a cuatro veces diarias, en donde se prefiere en especial la aplicación de dos a tres veces diarias según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del catión 2a.6' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.6') que por dosis única estén contenidos 1000 - 6500 pg, con preferencia 2000 - 6000 pg, con preferencia especial 3000 - 5500 pg, con preferencia especial 4000 - 5000 pg de 2a.6'. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 3500 pg, 3750 pg, 4000 pg, 4250 pg, 4500 pg, 4750 pg, o 5000 pg de 2a.6\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.6 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del trospio 2a.6\ la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente de una a cuatro veces o veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de dos a tres veces diarias según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso del catión de 2a.7' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.7') que por dosis única estén contenidos 50 - 1000 pg, con preferencia 100 - 800 pg, con preferencia especial 200 - 700 pg, con preferencia especial 300 - 600 pg de 2a.7\ A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 300 pg, 350 pg, 400 pg, 450 pg, 500 pg, 550 pg, o 600 pg de 2a.7\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal 2a.7 que se usa o eventualmente los hidratos o solvatos que se usan, es fácilmente calculable por el especialista según la elección del anión. En el caso del catión de 2a.7\ la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente de una a tres veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de una a dos veces, con preferencia especial la aplicación de una vez por día según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso de los cationes 2a.9' y 2a.10* se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.9* o 2a.10') que por dosis única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial 15-200 pg 2a.9' o 2a.10*. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.9' o 2a.10\ La cantidad correspondiente en cada caso de la sal empleada 2a.9' o 2a.10'o eventualmente los hidratos o solvatos empleados son fácilmente calculables por el especialista según la selección del anión. En el caso de los cationes de 2a.9' o 2a.10', la aplicación de las dosis previamente mencionadas se realiza preferentemente de una a tres veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de tres veces por día según la invención. Sin restringir el alcance de la invención, en el caso de los cationes 2a.11* a 2a.13' se pueden aplicar tales cantidades de anticolinérgico (2a.11\ 2a.12' o 2a.13') que por dosis única estén contenidos 1 - 500 pg, con preferencia 5 - 300 pg, con preferencia especial 10-200 pg de 2a.11', 2a.12' o 2a.13\ A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 10 pg, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 pg, 100 pg, 105 pg, 110 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg o 200 pg de 2a.11\ 2a.12' o 2a.13'. La cantidad correspondiente en cada caso de la sal empleada 2a.11 , 2a. 2 o 2a.13 o eventualmente los hidratos o solvatos empleados son fácilmente calculables por el especialista según la selección del anión. En el caso de los cationes de 2a.11, 2a.12 o 2a.13, la aplicación de las dosis antes mencionadas se realiza preferentemente de una a tres veces por día, en donde se prefiere en especial la aplicación de una a dos veces, con preferencia especial la aplicación de una vez por día según la invención. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en combinación con un inhibidor de PDE IV 2b, se aplican con preferencia aproximadamente 1 - 10000 pg de 2b por dosis única. Se prefieren aquellas cantidades de 2b que por unidad de dosis estén contenidos 10 - 5000 pg, con preferencia 50 - 2500 pg, con preferencia especial 100-1000 pg de 2b. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 100 pg, 115 pg, 120 pg, 125 pg, 130 pg, 135 pg, 140 pg, 145 pg, 150 pg, 155 pg, 160 pg, 165 pg, 170 pg, 175 pg, 180 pg, 185 pg, 190 pg, 195 pg,-200 pg, 205. pg, 210 pg, 215 pg, 220 pg, 225 pg, 230 pg, 235 pg, 240 pg, 245 pg, 250 pg, 255 pg, 260 pg, 265 pg, 270 pg, 275 pg, 280 pg, 285 pg, 290 pg, 295 pg, 300 pg, 305 pg, 310 pg, 315 pg, 320 pg, 325 pg, 330 pg, 335 pg, 340 pg, 345 pg, 350 pg, 355 pg, 360 pg, 365 pg, 370 pg, 375 pg, 380 pg, 385 pg, 390 pg, 395 pg, 400 pg, 405 pg, 410 pg, 415 pg, 420 pg, 425 pg, 430 pg, 435 pg, 440 pg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460 pg, 465 pg, 470 pg, 475 pg, 480 pg, 485 pg, 490 pg, 495 pg, 500 pg, 505 pg, 510 pg, 515 pg, 520 pg, 525 pg, 530 pg, 535 pg, 540 pg, 545 pg, 550 pg, 555 pg, 560 pg, 565 pg, 570 pg, 575 pg, 580 pg, 585 pg, 590 pg, 595 pg, 600 pg, 605 pg, 610 pg, 615 pg, 620 pg, 625 pg, 630 pg, 635 pg, 640 pg, 645 pg, 650 pg, 655 pg, 660 pg, 665 pg, 670 pg, 675 pg, 680 pg, 685 pg, 690 pg, 695 pg, 700 pg, 705 pg, 710 pg, 715 pg, 720 pg, 725 pg, 730 pg, 735 pg, 740 pg, 745 pg, 750 pg, 755 pg, 760 pg, 765 pg, 770 pg, 775 pg, 780 pg, 785 pg, 790 pg, 795 pg, 800 pg, 805 pg, 810 pg, 815 pg, 820 pg, 825 pg, 830 pg, 835 pg, 840 pg, 845 pg, 850 pg, 855 pg, 860 pg, 865 pg, 870 pg, 875 pg, 880 pg, 885 pg, 890 pg, 895 pg, 900 pg, 905 pg, 910 pg, 915 pg, 920 pg, 925 pg, 930 pg, 935 pg, 940 pg, 945 pg, 950 pg, 955 pg, 960 pg, 965 pg, 970 pg, 975 pg, 980 pg, 985 pg, 990 pg, 995 pg o 1000 pg de 2b. En el caso de las sales por adición de ácidos eventualmente usadas de 2b, la cantidad correspondiente de la sal empleada es fácilmente calculable para el especialista según la elección del ácido a partir de los valores anteriores. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en combinación con un esteroide 2c, se aplican con preferencia aproximadamente 1 - 10000 pg de 2c por dosis única. Se prefieren aplicar aquellas cantidades de 2c que por dosis única estén contenidos 5 - 5000 pg, con preferencia 5 - 2500 pg, con preferencia especial 10-1000 pg de 2c. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 10 pg, 15 pg, 20 pg, 25 pg, pg, 35 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 70 pg, 75 pg, 80 pg, 85 pg, 90 pg, 95 M9, 100 pg, 1 15 M9, 120 g, 125 Mg, 130 Mg, 135 g, 140 Mg, 145 Mg, 150 Mg, 155 Mg, 160 Mg, 165 Mg, 170 Mg, 175 Mg, 180 Mg, 185 Mg, 190 M9, 195 Mg, 200 Mg, 205 Mg, 210 Mg, 215 Mg, 220 Mg, 225 Mg, 230 Mg, 235 Mg, 240 Mg, 245 Mg, 250 Mg, 255 Mg, 260 Mg, 265 Mg, 270 Mg, 275 Mg, 280 Mg, 285 Mg, 290 Mg, 295 Mg, 300 Mg, 305 Mg, 310 Mg, 315 Mg, 320 Mg, 325 Mg, 330 Mg, 335 Mg, 340 Mg, 345 Mg, 350 Mg, 355 Mg, 360 9, 365 Mg, 370 Mg, 375 Mg, 380 Mg, 385 Mg, 390 Mg, 395 Mg, 400 Mg, 405 Mg, 410 Mg, 415 Mg, 420 Mg, 425 Mg, 430 Mg, 435 Mg, 440 Mg, 445 pg, 450 pg, 455 pg, 460 g, 465 pg, 470 pg, 475 pg, 480 pg, 485 pg, 490 pg, 495 pg, 500 pg, 505 pg, 510 pg, 515 Mg, 520 g, 525 Mg, 530 Mg, 535 g, 540 g, 545 Mg, 550 Mg, 555 g, 560 Mg, 565 Mg, 570 Mg, 575 Mg, 580 g, 585 Mg, 590 Mg, 595 Mg, 600 Mg, 605 Mg, 610 Mg, 615 Mg, 620 Mg, 625 Mg, 630 Mg, 635 Mg, 640 Mg, 645 Mg, 650 Mg, 655 Mg, 660 Mg, 665 Mg, 670 Mg, 675 Mg, 680 Mg, 685 Mg, 690 Mg, 695 Mg, 700 Mg, 705 Mg, 710 Mg, 715 Mg, 720 Mg, 725 Mg, 730 Mg, 735 Mg, 740 g, 745 Mg, 750 Mg, 755 Mg, 760 Mg, 765 Mg, 770 Mg, 775 Mg, 780 Mg, 785 Mg, 790 Mg, 795 Mg, 800 Mg, 805 Mg, 810 Mg, 815 Mg, 820 Mg, 825 Mg, 830 Mg, 835 Mg, 840 Mg, 845 Mg, 850 Mg, 855 Mg, 860 Mg, 865 Mg, 870 Mg, 875 Mg, 880 Mg, 885 Mg, 890 Mg, 895 Mg, 900 M9, 905 M9, 910 Mg, 915 Mg, 920 Mg, 925 Mg, 930 Mg, 935 Mg, 940 Mg, 945 Mg, 950 Mg, 955 Mg, 960 Mg, 965 Mg, 970 Mg, 975 Mg, 980 Mg, 985 Mg, 990 Mg, 995 Mg o 1000 Mg de 2c. En el caso de sales o derivados de 2c empleados, la cantidad correspondiente de la sal/derivado usada es fácilmente calculable por el especialista según la elección de la sal/derivado a partir de los valores anteriores. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en combinación con un antagonista de LTD4 2d, se aplican con preferencia aproximadamente 0.01 - 500 mg de 2d por dosis única. Con preferencia se aplican aquellas cantidades de 2d que por dosis única estén contenidos 0.1 - 250 mg, con preferencia 0.5 - 100 mg, con preferencia especial 1-50 mg de 2d. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 5.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 25 mg, 27.5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37.5 mg, 40 mg, 42.5 mg, 45 mg, 47.5 mg o 50 mg de 2d. En el caso de sales por adición de ácidos, sales o derivados de 2d eventualmente usados, la cantidad correspondiente de la sal/derivado usada es fácilmente calculable por el especialista según la elección de la sal/derivado a partir de los valores anteriores. Si los compuestos de la fórmula 1 se aplican en combinación con un inhibidor de EGFR 2e, se aplican con preferencia aproximadamente 100 - 15000 pg de 2e por dosis única. Con preferencia se aplican aquellas cantidades de 2e que por dosis única estén contenidos 500 - 10000 pg, con preferencia 750 - 8000 pg, con preferencia especial 1000-7000 pg de 2e. A modo de ejemplo y sin restringir el objeto de la presente invención, se pueden aplicar por dosis única 1000 pg, 1150 pg, 1200 pg, 1250 pg, 1300 pg, 1350 pg, 1400 pg, 1450 pg, 1500 pg, 1550 pg, 1600 pg, 1650 pg, 1700 pg, 1750 pg, 1800 pg, 1850 pg, 1900 pg, 1950 pg, 2000 pg, 2050 pg, 2100 pg, 2150 pg, 2200 pg, 2250 pg, 2300 pg, 2350 pg, 2400 pg, 2450 pg, 2500 pg, 2550 pg, 2600 pg, 2650 pg, 2700 pg, 2750 pg, 2800 pg, 2850 pg, 2900 pg, 2950 pg, 3000 pg, 3050 pg, 3100 pg, 3150 pg, 3200 pg, 3250 pg, 3300 pg, 3350 pg, 3400 pg, 3450 pg, 3500 pg, 3550 pg, 3600 pg, 3650 pg, 3700 pg, 3750 pg, 3800 pg, 3850 pg, 3900 pg, 3950 pg, 4000 pg, 4050 pg, 4100 pg, 4150 pg, 4200 pg, 4250 pg, 4300 pg, 4350 pg, 4400 pg, 4450 pg, 4500 pg, 4550 pg, 4600 pg, 4650 pg, 4700 pg, 4750 pg, 4800 pg, 4850 pg, 4900 pg, 4950 pg, 5000 pg, 5050 pg, 5100 pg, 5150 pg, 5200 pg, 5250 pg, 5300 pg, 5350 pg, 5400 pg, 5450 pg, 5500 pg, 5550 pg, 5600 pg, 5650 pg, 5700 pg, 5750 pg, 5800 pg, 5850 ug, 5900 pg, 5950 pg, 6000 pg, 6050 pg, 6100 pg, 6150 pg, 6200 pg, 6250 pg, 6300 pg, 6350 pg, 6400 pg, 6450 pg, 6500 pg, 6550 pg, 6600 pg, 6650 pg, 6700 pg, 6750 pg, 6800 pg, 6850 pg, 6900 pg, 6950 pg, o 7000 pg de 2e. En el caso de sales por adición de ácidos de 2e usadas eventualmente, la cantidad correspondiente de la sal empleada es fácilmente calculable por el especialista según la elección del ácido a partir de los valores anteriores. Los dos componentes activos 1 y 2 se pueden aplicar -juntas o separadas en el tiempo- de una forma en sí conocida por vía inhalativa, oral, parenteral u otra vía en las formulaciones más usuales tales como, por ejemplo, comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones, polvos y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Las formas de aplicación apropiadas para administrar los compuestos de la fórmula 1 y 2 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, polvos, etc. La proporción de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo del 0,05 al 90% en peso, con preferencia del 0,1 al 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo).. Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. En correspondencia, se pueden preparar grageas revistiendo núcleos, preparados de modo análogo a los comprimidos, con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede estar compuesto también por varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, la envoltura de la gragea puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes arriba mencionados en el caso de los comprimidos. Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener, adicionalmente, además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p ej. sustancias aromatizantes, tales como vanillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones se preparan de la manera habitual, por ejemplo añadiendo agentes isotonizantes, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar eventualmente como solubilizantes y/o coadyuvantes de la disolución, por ejemplo en el caso del uso de agua como diluyente, disolventes orgánicos, y envasándolas en viales para inyección, ampollas o viales para infusión. Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o, respectivamente combinaciones de principios activos, se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Se pueden preparar supositorios apropiados, por ejemplo, mediante mezcladura con excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol, o sus derivados. Como excipientes se han de mencionar, a modo de ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de aceite mineral), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, greda), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y dextrosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías residuales de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico). En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferentemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, para la formación de comprimidos se pueden utilizar conjuntamente agentes deslizantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.
Con preferencia, también en el caso de una aplicación separada de ambos componentes 1 y 2, por lo menos el componente 1 se aplica por inhalación. Si el componente 1 se aplica por inhalación, el componente 2 se puede aplicar por administración separada de ambos principios activos también, por ejemplo, por vía oral o también parenteral a base de formulaciones usuales en el estado de la técnica, tales como comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones, polvos y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Con preferencia, las combinaciones farmacológicas según la invención también se pueden aplicar, sin embargo por inhalación, por medio de formas de administración apropiadas para la aplicación inhalativa que contienen un único, ambos principios activos 1 y 2 o por medio de formas de administración apropiadas para la aplicación inhalativa que contienen sólo uno de los principios activos 1 y 2 separados. Como formas de aplicación inhalables se consideran polvos para inhalación, aerosoles dosificables con contenido de gas propelente o disoluciones para inhalación sin gas propelente. Los polvos para inhalación según la invención que contienen la combinación de principios activos de 1 y 2 pueden estar compuestos sólo de los principios activos mencionados o de una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente tolerables. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas de administración según la invención pueden contener la combinación de. principios _ activos de 1 y 2 ya sea junto en una o en dos formas de aplicación separadas. Estas formas de administración aplicables en el marco de la presente invención se describen en la siguiente sección de la descripción de forma detallada. A) Polvos para inhalación que contienen las combinaciones de principios activos según la invención: Los polvos para inhalación según la invención pueden contener 1 y 2 ya sea solos o en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos apropiados. Si los principios activos 1 y 2 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para obtener estos polvos para inhalación según la invención se puede usar los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (p. ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligosacáridos y polisacáridos (p. ej. dextranos), polialcoholes (p. ej., sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Con preferencia se emplean monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa, trehalosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 pm, con preferencia entre 10 y 150 pm, con preferencia especial entre 15 y 80 pm. Eventualmente, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 pm a los coadyuvantes anteriormente mencionados Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo precedentemente citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para preparar los polvos para inhalación según la invención, se añade el principio activo micronizado 1 y 2, con preferencia con un tamaño medio de partícula de 0.5 a 10 pm, con preferencia especial de 1 a 6 pm, al coadyuvante o la mezcla de coadyuvantes. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación conforme a la invención por molienda y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes. Los polvos para inhalación según la invención se pueden preparar y aplicar ya sea en forma de una única mezcla de polvos que contiene tanto 1 como también 2 o en forma de polvos para inhalación separados que únicamente contienen 1 y 2. Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los polvos para inhalación según la invención que, además de 1 y 2, también contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, por medio de inhaladores que dosifican dosis individuales desde una reserva por medio de una cámara de medición, tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Los polvos para inhalación según la invención, que contienen 1 y 2 eventualmente en combinación con un coadyuvante fisiológicamente inocuo, se pueden aplicar, por ejemplo, mediante del inhalador conocido con el nombre de Turbohaler® o bien con inhaladores tal como se revelan, por ejemplo, en el documento EP 237507 A. Con preferencia, los polvos para inhalación según la invención que contienen, además de 1 y 2, los excipientes fisiológicamente inocuos, se envasan en cápsulas (en las llamadas inhaletas), que se usar en inhaladores tal como se describe, a modo de ejemplo, en el documento WO 94/28958. De la Figura 1 se puede extraer un inhalador especialmente preferido para utilizar la combinación farmacológica según la invención en inhaletas. Este inhalador (Handihaler®) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1 , que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3, en la cual se encuentran aberturas para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la cual está previsto un pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas y movible en contra de un muelle 8, así como una boquilla 12 unida de forma abatible a través de un eje 10 con la carcasa , la tapadera 3 y una caperuza 11 , así como agujeros 13 para el paso del aire para el ajuste de la resistencia de flujo. Si los polvos para inhalación según la invención se envasa en cápsulas en el sentido del uso preferido previamente mencionado, se ofrecen cantidades de relleno de 1 a 30 mg por cápsula. Ellas contienen según la invención en conjunto o separadas las dosis mencionadas previamente para 1 y 2 por dosis única. B) Aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención: Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener 1 y 2 en el gas propelente en forma disuelta o dispersa. En este caso, 1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración conjunta, en donde 1 y 2 pueden estar contenidos ambos en forma disuelta, ambos en forma dispersa o sólo un componente disuelto y el otro disperso. Los gases propulsores empleables para la producción de los aerosoles para inhalación de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica. Gases propelentes apropiados son seleccionados del grupo compuesto por hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano e hidrocarburos halogenados tales como, con preferencia, derivados clorados y fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores antes mencionados pueden ser utilizados en ese caso solo o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes de especial preferencia son derivados alcanoicos halogenados seleccionados de TG11 , TG12, TG134a (1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de ellos, prefiriendo los gases propelentes TG134a, TG227 y sus mezclas. Además, los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener otros componentes tales como codisolventes, estabilizantes, agentes tensioactivos, antioxidantes, lubricantes, así como agentes para regular el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos por el estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener hasta el 5% en peso de principio activo 1 y/o 2. Los aerosoles según la invención contienen, por ejemplo, 0.002 al 5% en peso, 0.01 al 3% en peso, 0.015 al 2% en peso, 0.1 al 2% en peso, 0.5 al 2% en peso o 0.5 al 1 % en peso de principio activo 1 y/o 2. Si los principios activos 1 y/o 2 se hallan en forma dispersa, las partículas de principio activo presentan un tamaño medio de partícula de hasta 10 pm, con preferencia de 0.1 a 6 pm, con preferencia especial de 1 a 5 pm.
Los aerosoles para inhalación con gas propelente según la invención, mencionados con anterioridad, se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers). De manera correspondiente, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido en gases propulsores, tales como se han descrito precedentemente, en unión con uno o varios inhaladores adecuados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido en gases propulsores de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. La presente invención se refiere, además, a cartuchos, los cuales, equipados con una válvula adecuada, pueden pasar a emplearse en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores de acuerdo con la invención, precedentemente descritos. Cartuchos adecuados y procedimientos para el llenado de estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con contenido en gases propulsores de acuerdo con la invención son conocidos por el estado de la técnica. C) Soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención: Soluciones para inhalación exentas de gases propulsores de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanolicas, en mezcla con disolventes acuosos. En el caso de mezclas de disolventes acuosos/etanólicos, la proporción en etanol respecto del agua no está limitada, pero el límite máximo es, con preferencia, de hasta el 70% en volumen, en especial de hasta el 60% en volumen en etanol. Los restantes % en volumen se completan con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 separados o juntos se regulan con ácidos apropiados en un valor pH de 2 a 7, con preferencia de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente adecuados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También pueden usarse los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con uno de los principios activos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente pueden emplearse también mezclas de los ácidos mencionados, especialmente en los casos de ácidos que, junto a sus propiedades de acidificación, posean también otras propiedades, p. ej. como sustancias saboreantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. De acuerdo con la invención, en la presente formulación se puede renunciar a la adición de ácido edítico (EDTA) o a una de sus sales conocidas, edetato de sodio, en calidad de estabilizador o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuesto(s). En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido respecto de edetato sódico está por debajo de 100 mg/100 mi, con preferencia por debajo de 50 mg/100 mi, con preferencia especial por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren aquellas disoluciones para inhalación en las que el contenido en edetato sódico varíe entre 0 y 10 mg/100 mi. A las disoluciones para inhalación sin gas propelente según la invención se pueden añadir codisolventes y/u otros coadyuvantes. Co-disolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Preferiblemente, estas sustancias no despliegan ningún efecto farmacológico o bien, en el contexto de la terapia buscada, no despliegan ningún efecto farmacológico digno de mención o al menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. A los aditivos pertencen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio como isotonificante. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear conservantes para proteger a la formulación de contaminación con gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Las sustancias conservantes precedentemente mencionadas están contenidas preferiblemente en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, de manera particularmente preferida entre 5 y 20 mg/100 mi. Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y la combinación de principios activos de 1 y 2, sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico. En otra forma de realización preferida, se renuncia al edetato de sodio. Para la administración de las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores de acuerdo con la invención son particularmente adecuados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria, en el espacio de pocos segundos, en un aerosol terapéutico adecuado para la inhalación. En el marco de la presente invención se prefieren aquellos nebulizadores, en los que se puede nebulizar una cantidad inferior a 100 pl, con preferencia inferior a 50 µ?, con preferencia especial entre 10 y 30 µ? de disolución de principio activo preferentemente con urv disparo en un aerosol con un tamaño de partícula promedio inferior a 20 pm, con preferencia inferior a 10 pm, de modo que la proporción inhalable del aerosol corresponda ya a la cantidad terapéuticamente eficaz. Un dispositivo de este tipo para la administración sin gas propelente de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para uso por inhalación se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud internacional de patente WO 91/14468, como también en el documento WO 97/12687 (allí, en especial las Figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (Devices) allí descritos se conocen también bajo la denominación Respimat0. Los representantes previamente mencionados de los principios activos 2 se conocen en el estado de la técnica. Los compuestos de la fórmula 1, por el contrario, aún no se conocen en el estado de la técnica. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para ilustrar accesos sintéticos posibles a los nuevos compuestos de la fórmula 1. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para la mayor explicación de la invención, sin limitar las mismas al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo. EJEMPLOS Ejemplo 1 N-(5-{2-[1,1-dimeti|.3-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los diástereoisomeros individuales de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 2: N-(5-{2-[1 ,1-dimet¡l-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)- propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metansulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 3: N-(5-{2-[3-(4-etil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-¡l)-1,1-dimetil- propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los diastereoisómeros individuales de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 4 N-(5-{2-[3-(4,4-dlmetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1- dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica.
Ejemplo 5: N-(2-hidroxi-5-{1-h¡droxi-2-[3-(6-h¡drox¡-4,4-d¡metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-¡l)-1,1-dimetil-prop¡lamino]-etil}-fenil)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Ejemplo 6: N-(2-hidroxi-5-{1-hidroxi-2-[3-(6-metoxi-4,4-dimetil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-etil}-fen¡l)-metanosulfonamida El compuesto se conoce del documento EP 43940. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para una ilustración más amplia de nuevos compuestos conformes a la invención. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para la mayor explicación de la invención, sin limitar las mismas al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo. Método HPLC (Método A): simetría C18 (Waters): 3.5 pm; 4.6 x 150 mm; temperatura de la columna: 20 °C; gradiente: tampón acetonitrilol/fosfato (pH 7) 20:80 ? 80:20 en 30 minutos; caudal: 1.0 mL / min; detección a 220 y 254 nm.
SÍNTESIS DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS 1- 8 Producto intermedio 1: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1,4-dihidro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona a) 4-(2-amino-fenil)-heptano-4-ol: A una solución de 7.00 mL (54.0 mmol) de éster metílico del ácido antranílico en THF abs. (70 mL) se añaden gota a gota a 0°C en el espacio de 30 minutos 90 mL (180.0 mmol) de cloruro de propilmagnesio (2 M en éter). La mezcla se agita durante una hora a la temperatura ambiente y después se mezcla con 100 mL de solución acuosa de cloruro amónico 3 molar y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae hasta el agotamiento con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de hidrógeno-carbonato de potasio y solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6.70 g (60%). éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-1-propíl-butil)-fenílamino]-1 ,1-dimetil-prop¡l}-carbámico: A una solución de 3.10 g (14.05 mmol) de 4-(2-amino-fenil)-heptan-4-ol y 3.60 g (17.88 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico en metanol (40 mL) y ácido acético (6 mL) se añaden 1.40 g (22.27 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con solución de hidrógeno-sulfato de potasio 0.5 molar y solución saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra a vacío. El producto crudo se emplea sin ulterior purificación en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 6,00 g (rendimiento cuantitativo). c) éster terc-butílico del ácido [1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propil]-carbámico: A una solución de 6.00 g (15.28 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-1-propil-butil)-fenilamino]- 1 ,1-dimetil-propil}-carbámico y 5 y 32 mL (38 y 21 mmol) de trietilamina en THF abs.(80 mL) se añaden lentamente gota a gota a 0°C 8.85 mL (16.81 mmol) de solución de fosgeno (20% en peso en tolueno). La mezcla se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, se mezcla con hielo y se basifica con solución acuosa saturada de amoníaco. La fase acuosa se extrae exhaustivamente con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran a vacío. Después de cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 6:1 ) se obtiene el producto en forma de un aceite amarillo. Rendimiento: 4.57 g (71 %). d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dipropil-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: Una solución de 4.20 g (10.03 mmol) de éster terc-butílico de ácido [1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[c][1 ,3]oxaz¡n-1-il)-propil]-carbámico en 35 mL de ácido fórmico se agita durante 24 h a TA y, a continuación, se vierte sobre hielo. La fase acuosa se basifica con solución acuosa saturada de amoníaco y se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran a vacío. El residuo se recoge en acetato de etilo (50 mL) y se mezcla con 4 mL de ácido clorhídrico en acetato de etilo (saturado). La solución se concentra por evaporación y se recoge dos veces con un poco de etanol y se concentra a vacío. La trituración del residuo con diisopropiléter proporciona el producto en forma de sal hidrocloruro higroscópica. Rendimiento: 2.60 g (73%). Producto intermedio 2: 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluor-1,4-díh¡dro-benzo[d][1,3]oxaz¡n-2-ona a) 3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol: el producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1a por reacción de éster metílico del ácido 2-amino-4-fluoro-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78°C bajo calentamiento a la temperatura ambiente. Rendimiento: 4.1 g (99%). b) éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1b partiendo de 3-(2-amino-4-fluoro-fenil)-pentan-3-ol y éster terc.-butílico de ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-prop¡l)-carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol = 100:0 ? 98:2). Rendimiento: 7.70 g (99%). c) éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-5-fluoro-fenilam¡no]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 4.20 g (51%). d) 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-7-fluoro-1 ,4-dihidro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: El producto se prepara análogamente al producto intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-7-fluoro-2- oxo-4 -/-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309. Producto intermedio 3: 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro (ciclopropil-1,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona a) 1-(2-dibencilamino-fenil)-ciclopropanol: a una solución de 18.5 g (55.8 mmol) de éster metílico del ácido 2-dibencilamino-benzoico en 150 mL de THF se añaden lentamente, gota a gota, a la temperatura ambiente 2.45 mL (8.4 mmol) de tetraisopropilato de titanio. Después de agitar durante una hora, se añaden 40.9 mL (122,7 mmol) de bromuro de etil magnesio (3 M en dietiléter). Se deja en agitación una hora, se añaden otros 4 mL de solución de bromuro de etilmagnesio 3 molar y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcla con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. A la fase acuosa se añade ácido clorhídrico 1 molar hasta que aparece una solución transparente y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de hidrogenocarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía (hexano/acetato de etilo = 20:1 ). Aceite amarillo. Rendimiento: 10.0 g (54%). b) 1-(2-amino-fenil)-ciclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) de 1-(2-dibencilamino-fenil)-ciclopropanoI se disuelven en 70 mL de meanol y en presencia de 1 g de paladio sobre carbón (al 10%) se hidrogena a 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se filtra con succión, el filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice; ciclohexano / acetato de etilo = 5:1 ). Sólido blanco. Rendimiento: 1.80 g (40%). c) éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)- fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: preparación análoga al procedimiento descrito para el producto intermedio 1 b a partir de 1.77 g (11.86 mmol) de 1-(2- amino-fenil)-ciclopropanol y 3.15 g (15.66 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciciohexano/acetato de etilo 4:1 ). Aceite amarillo. Rendimiento: 2.60 g. d) éster terc-butílico del ácido [1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3', -benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1c partiendo de 2.60 g 87.74 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclopropil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil)-carbámico. Desviándonos, se renuncia a una purificación por cromatografía en columna. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.60 g. e) 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclopropil-1 ,4'-2H-3', 1 '-benzoxazin)-2'-ona Obtenida análogamente al procedimiento descrito para la etapa intermedia a partir de la reacción de 3.10 g (8.60 mmol) de éster terc-butílico del ácido {1 ,1-dimetil-3-[espiro(c¡cloproil-1 ,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-propil}-carbámico y 30 mL de ácido fórmico. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.10 g (94%). Producto intermedio 4: 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona . a) 3-(2-amino-fenil)-pentano-3-ol: a una solución de 7.77 mL (60 mmol) de ácido 2-amino-metilbenzoico en 130 mL de THF se añaden gota a gota a -40°C 100 mL de una solución 3 molar de bromuro de etilmagnesio en dietiléter. Se agita durante una noche bajo calentamiento a la temperatura ambiente, se añade solución saturada de cloruro de amonio, se acidifica con ácido clorhídrico 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se extraen con agua, se secan con sulfato de sodio y se concentran. Aceite de color rojo oscuro que se recristaliza y se sigue haciendo reaccionar. Rendimiento: 10.9 g; espectroscopia de masas: [M+H]+ = 180. b) Ester terc-butílico del ácido {3-[2-(1 -etil-1 -hidroxi-propil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: a 5.70 g (31.8 mmol) de 3-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol y 2.63 mL (47.7 mmol) de ácido acético en 18 mL de metanol se añaden a la temperatura ambiente 3.16 g (47.7 mmol) de cianoborhidruro de sodio. A continuación, se añade lentamente, gota a gota, una solución de 7.04 g (35 mmol) de terc-butil éster del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico en 18 mL de metanol. Finalizada la adición se agita durante cuatro horas, se añade ácido clorhídrico 1 molar (desarrollo de gases) y después se basifica con solución acuosa de amoníaco. Se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se liberan del disolvente. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de diclorometano/metanol con 0.1% de amoníaco. Aceite amarillo. Rendimiento: 4.25 g (37%); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 365. c) Ester terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: a una solución de 3.50 g (9.6 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-fenilamino]- 1 ,1-dimetil-propil}-carbámico y 3.37 mL (24 mmol) de trietilamina en 35 ml_ de THF se añaden a 0 hasta 5°C 2.91 mL (9.6 mmol) de trifosgeno. Se deja agitando durante una noche a la temperatura ambiente y el precipitado formado se filtra con succión. El filtrado se concentra y el producto bruto remanente se sigue haciendo reaccionar directamente. Rendimiento: 3.33 g; espectroscopia de masas: [M+H]+ = 391 . d) 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: a una solución de 3.20 g de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico (aprox. al 75%) en 25 mL de diclorometano se añaden gota a gota, bajo refrigeración en baño de hielo, 25 mL de ácido trifluoroacético. Se deja en agitación durante 2 horas a la temperatura ambiente, los disolventes se separan por desilación y los residuos de ácido se separan por codestilación repetida con tolueno. Para la liberación de la base libre se mezcla el residuo con lejía de sodio 1 molar y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan con sulfato de sodio y se concentran. La base libre se disuelve en 8 mL de metanol y se mezcla con ácido clorhídrico etérico. Se agita durante una noche y el precipitado formado se filtra con succión y se lava con dietiléter. Rendimiento: 2.15 g (hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 291. Producto intermedio 5: 1-(3-Amino-3-metil-butil)-espiro (ciclohexan-1,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-ona a) 1-(2-Nitro-fenil)-ciclohexanol: A una solución de 20.0 g (80.32 mmol) de 2-nitro-yodobenceno en 150 mL de THF se añaden gota a gota a -50 °C bajo nitrógeno 40.16 mL (80.32 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M en THF). Después de agitar durante 15 minutos se añaden rápidamente 9.98 mL (96.30 mmol) de ciclohexanona. La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente, se agita durante dos horas y se le añade solución de cloruro de amonio. La fase acuosa se separa y se extrae exhaustivamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se concentran. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 20:1 ) proporciona el producto cormo aceite amarronado. Rendimiento: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =10:1 ); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 204. b) 1-(2-amino-fenil)-ciclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) de 1-(2-nitro-fenil)-ciclohexanol en 70 mL de etanol se hidrogenan durante 4 horas en presenciar de níquel Raney-Nickel a la temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración a través de Celite y el filtrado se concentra a vacío. El residuo se precipita en hexano. Rendimiento: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =4:1 ); ESI-MS: [M+H-H20]+ = 174. c) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: el compuesto se obtiene análogamente al producto intermedio 1b a partir de 1 -(2-amino-fenil)-ciclohexanol y éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. La cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 7:1) proporciona el producto en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 4:1 ); d) Éster terc-butílico del ácido {1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclohexan-1 ,4'- 2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil}-carbámico: Preparación análoga al producto intermedio 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-hidroxi-ciclohexil)-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1 ); e) 1-(3-amino-3-metil-butil)-espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-ona Preparación análoga al producto intermedio 1d) a partir de éster terc-butílico del ácido 1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propil-carbámico: Rendimiento: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (gel de sílice, diclorometano/metanol/amoníaco = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303. Producto intermedio 6: 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1a mediante reacción de éster metílico de ácido 2-amino-3-metoxi-benzoico y bromuro de etilmagnesio en diclorometano a -78 °C ? TA. Rendimiento: 5.20 g (92%); HPLC-MS: Rt = 12.85 min (método A); ESI-MS: [M+H]+ = 210. b) Ester terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-6-metoxi- fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: el producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1 b partiendo de 3-(2-amino-3-metoxi-fenil)-pentan-3-ol y éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 4:1 ). Rendimiento: 4.60 g (47%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1c a partir de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidrox¡-propil)-6-metoxi-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico. Rendimiento: 4.60 g (94%). 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: El producto se prepara análogamente al producto intermedio 1d partiendo de éster terc-butílico de ácido [3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico como base libre. Rendimiento: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321. Producto intermedio 7: 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-fluor-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-5-fluoro-fenil)-pentan-3-ol: Preparación análoga al producto intermedio 1a a partir de éster metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico y bromuro de etilmagnesio El producto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 8:1 ). Rendimiento: 6.00 g (74%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-4-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1 b partiendo de 3-(2-amino-5-fluoro-fenil)-pentan-3-ol y éster terc.-butílico de ácido (1 ,1-dimetil-3-oxo-propil)-carbámico. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexa no/acetato de etilo 6:1 ? 2:1 ). Rendimiento: 4.50 g (41%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermedio 1c partiendo de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-4-fluoro-fenilamino]-1 ,1-dimetil-propil)-carbámico. Desviándonos, se renuncia a una purificación por cromatografía en columna. Aceite incoloro. Rendimiento: 4.8 g. 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-fluoro-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: El producto meta se prepara como base libre análogamente al producto intermediario 1d a partir de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[c(][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propil]-carbámico en forma de base libre. Rendimiento: 3.00 g (99%). Producto intermedio 8: 1-(3-Amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metoxi-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona a) 3-(2-amino-5-metoxi-fenil)-pentan-3-ol: El producto se obtiene de la reacción de 4.00 g (22 mmol) de éster metílico del ácido 2-amino-5-metox¡-benzoico con 5 equivalentes de bromuro de etilmagnesio en diclorometano a - 78 °C -> TA. Aceite pardo. Rendimiento: 4.47 g (97%). b) Éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1 -etil-1-hidroxi-propil)-4-metoxi-fenílamino]-1 ,1-dimetil-propil}-carbámico: preparación análoga al procedimiento descrito para el producto intermedio 1 b a partir de 4.45 g (21 mmol) de 3-(2-5-amino-fenil)-3-ciclopropanol y 5.66 g (28 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 ,1-dimethyl-3-oxo-propil)-carbámico. Aceite pardo. Rendimiento: 6.00 g (72%). c) Éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1 -dimetil-propil]-carbámico: El producto se obtiene análogamente al producto intermediario 1 c a partir de 6.00 g (15.2 mmol) de éster terc-butílico del ácido {3-[2-(1-etil-1-hidroxi-propil)-4-metoxi-fenilamino]-1 ,1-d¡metil-propil}-carbámico. Aceite amarillo. Rendimiento: 3.10 g (48%). d) 1 -(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metoxi-1 ,4-dihídro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona: Preparado de forma análoga al producto intermediario 1 d a partir de 3.10 g (8.5 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4/- -benzo[o [1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propil]-carbámico. El producto se aisla como base libre y no se convierte en una sal de hidrocloruro. Aceite amarillo. Rendimiento: 2.20 g (98%). Ejemplo 7: N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-d¡propil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fen¡l)-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-propilamino]-1 -hidroxi-et¡l}-fenil)-metanosulfonamida: a una solución de 200 mg (0.564 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-amino-3-metil- butll)-4,4-dipropll-1 ,4-dihldro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona en 5 mL de THF se añaden a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno 86 µ? (0.619 mmol) de trietilamina. Se deja agitar durante 30 minutos, se añaden 218 mg (0.575 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y se sigue agitando 2 horas más a la temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 10°C, se mezcla con 51 mg (2.34 mmol) borohidruro de litio, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se enfría nuevamente a 10°C y se diluye con 15 mL de agua y 20 mL de diclorometano. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato de sodio y se concentran. El residuo se diluye en 8 mL de acetato de etilo y se acidifica a pH 2 por adición de ácido clorhídrico saturado en acetato de etilo. El precipitado que se forma se separa por filtración, se lava con acetato de etilo y se concentra. Rendimiento: 260 mg (67%, hidrocloruro); HPLC: Rt = 19.8 minutos (método A); b) N-(5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 260 mg (0.386 mmol) de hidrocloruro de N-(2-benciloxi-5-{2-[1 ,1-dimetil-3-(2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-propilamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida en 8 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 26 mg de paladio sobre carbón (al 10%) a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración a través de celite y se lava con metanol. El filtrado se concentra a vació y el residuo se tritura con dietiléter. Rendimiento: 120 mg (53%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 548; HPLC: Rt = 14,7 minutos (método A). Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 8: N-(5-(2-{1,1-dimetil-3-[espiro (cidohexan-l^'^H-S'.r-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidrox¡-fenil]-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(ciclohexan-1 ,^?'-ß',?'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida: preparación análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 7a a partir de 250 mg (0.66 mmol) e N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.66 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butilJ-espiroícicIohexan-l ^'^H-S'.l'-benzoxazin^'-ona. Variando, el producto resultante como hidrocloruro se purifica aún cromatográficamente (gel de sílice, diclorometano/metanol = 50:1 ). Rendimiento: 190 mg (46%), HPLC: Rt = 17.8 minutos (método A); b) N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro(ciclohexan-1 ,4,-2H-3,>1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida: 190 mg (0.31 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(ciclohexan-1 ,4'-2H-3',1'-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil]-fenil]-metanosulfonamida se hidrogenan análogamente al Ejemplo 7b. Después de separar el catalizador, el filtrado se libera del disolvente, se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y, por adición de ácido clorhídrico en acetato de tilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se trirura en dietiléter y se filtra. Rendimiento: 40 mg (23%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 1 1.8 minutos (método A); Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 9: N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclopropil-I . '-ZH-S'.r-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-propilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro(ciclopropil-1 ,^?'^', 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-il]-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanosulfonamida 292 mg (0.77 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.77 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butilJ-espiroíciclopropil-l ^'^H-S'.l '-benzoxazin^'-ona. El producto bruto se mezcla con 8 mL de acetato de etilo y con ácido clorhídrico en acetato de etilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se tritura en dietiléter. Sólido blanco. Rendimiento: 400 mg (84%, hidrocloruro); Rt = 15.2 minutos (método A); b) N-(5-(2-{1 ,1-dimetil-3-[espiro (ciclopropil- '^H-SM'- benzoxazin)- 2'-oxo-1 -il]-propilamino}-1 -hidroxi-etil)-2-hidroxi-fenil]-metanosulfonamida. El producto se prepara análogamente al Ejemplo 1 b a partir de 400 mg (0.65 mmol) de hidrocloruro de N-[2-benciloxi-5-(2-{3-[espiro (ciclopropil-1 ,4'-2?-3' , 1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1 -il]-1 , 1 -dimetil-propilamino}-1 -hidroxi-etil]-fenil]-metanosulfonamida. Rendimiento: 230 mg (67%, hidrocloruro); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 490; HPLC: Rt = 8.9 minutos (método A); Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 10: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-¡l)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida 379 mg (1 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 290 mg (1 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona se suspenden en 5 ml_ de etanol y se calientan a 70°C. La disolución formada se agita durante una hora a 70°C y luego se enfría a temperatura ambiente. Después de la adición de 113 mg (3 mmol) de borohidruro de sodio, se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente, se mezcla con 0.7 mi de solución saturada de carbonato de potasio y se agita durante otros 30 minutos. Se filtra sobre óxido de aluminio (básico), se sigue lavando repetidamente con diclorometano/metanol (15:1 ) y se concentra. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía (diclorometano con 0-10% de metanol/amoníaco = 9:1). El éter bencílico así obtenido se disuelve en 10 mL de metanol y se hidrogena con paladio sobre carbón como catalizador a 1 bar de presión hidráulica. A continuación se filtra el catalizador y se concentra el filtrado. Sólido blanco. Rendimiento: 338 mg (65% a través de 2 etapas); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 520. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. El poder rotatorio del hidrocloruro de (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida (cocristalizado con una molécula de acetona) es -28.8° (c = 1%, en metanol a 20°C). Ejemplo 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-h¡droxi-etil}-2-h¡droxi-feníl)-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 - h id roxi-eti l}-f e n i I )-metanosulfonamida: reacción de 246 mg (0.65 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0,65 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-fluoro-1 ,4-d¡hidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona, análogamente al Ejemplo 7a. Desviándonos, se renuncia a la preparación del hidrocloruro. En lugar de ello, la base libre se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 180 mg (-trifluoroacetato); Rt = 17.4 minutos (método A); b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: 175 mg de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida en 9 mL de metanol se hidrogenan en presencia de 40 mg de níquel Raney a la temperatura ambiente y 3 bar de presión de hidrógeno. Se separa por filtración el catalizador y se elimina del filtrado el disolvente. Sólido blanco. Rendimiento: 131 mg (-trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 12: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidrox¡-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][ ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidrox¡-etil}-fenil)-metanosulfonamida: 246 mg (0.65 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi- acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.65 mmol) de 1-(3-amino-3-metil- butil)-4,4-d¡etil-7-fluoro-1 ,4-dih¡dro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona, se hacen reaccionar análogamente al Ejemplo 7a y se elaboran. Desviándonos, se renuncia a la preparación del hidrocloruro y la base libre se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 220 mg (-trifluoroacetato); Rt = 17.7 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: preparación análoga al Ejemplo 11 b a partir de 210 mg de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino}-1 -hidroxi-etil]-fenil]-metanosulfonamida. Sólido gris. Rendimiento: 154 mg (-trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 538. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 13: N-(5-{2-[3-(4,4-diet¡l-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)- metanosulfonamida: reacción de 237 mg (0.625 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-8-metoxi-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona, análogamente al Ejemplo 7a. El producto bruto se disuelve en acetato de etilo y con ácido clorhídrico en acetato de etilo se acidifica a pH 2. El disolvente se separa por destilación y el residuo se tritura en dietiléter. A continuación, el hidrocloruro así obtenido (330 mg) se purifica ulteriormente por cromatografía Rendimiento: 90 mg (trifluoroacetato); Rt = 17.6 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: 80 mg (0.118 mmol) de trifluoroacetato de N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino}-1-hidroxi-etil]-fenil]-metanosulfonamida se hidrogenan análogamente al Ejemplo 11b. Sólido beige. Rendimiento: 70 mg (-trifluoroacetato); espectroscopia de masas: [M+H]+ = 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención. Ejemplo 14: N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1,1-d¡metil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-h¡droxi-fenil)-metanosulfonamida a) N-(2-benciloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -il)-1 , 1 -dimetil-propilamino]-1 -hidroxi-etil}-fenil)- metanosulfonamida: reacción de 235 mg (0.619 mmol) de N-[2-benciloxi-5-(2-etoxi-2-hidroxi-acetil)-fenil]-metanosulfonamida y 200 mg (0.624 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-4,4-dietil-6-metoxi-1 ,4-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-ona, análogamente al Ejemplo 7a. Desviándonos, el producto crudo no se produce como hidrocloruro, sino que se purifica por cromatografía (fase inversa, gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético). Rendimiento: 150 mg (-trifluoroacetato); Rt = 16.9 minutos (método A). b) N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-2-hidroxi-fenil)-metanosulfonamida: El compuesto meta se prepara a partir de trifluoroacetato de N-(2-benviloxi-5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-il)-1 ,1-dimetil-propilamino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metansulfonamida análogamente al Ejemplo 11b. Sólido gris (trifluoroacetato). Espectroscopia de masas: [M+H]+ = 550. Los enantiómeros (R) y (S) de este ejemplo de realización se pueden obtener según métodos habituales, conocidos en el estado actual de la técnica. El enantiómero (R) de este ejemplo de realización tiene particular importancia conforme a la invención.

Claims (33)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en donde R1 y R2 son, de modo independiente entre sí, H, halógeno o alquilo C-i-4 o juntos son alquileno Ci-6; y R3 es H, halógeno, OH, alquilo Ci- u O-alquilo C-i- ; contienen al menos otro principio activo 2.
  2. 2. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con la reivindicación 1 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula 1 contienen como otro principio activo 2 uno o varios compuestos que están seleccionados de las clases de los anticolinérgicos, inhibidores de PDE IV, esteroides, antagonistas de LTD4 e inhibidores de EGFR.
  3. 3. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que contienen uno o varios compuestos de la fórmula general 1, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, butilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, cloro, OH, metilo, etilo, metoxi o etoxi.
  4. 4. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 ó 3, que contienen uno o varios compuestos de la fórmula general 1, en donde R1 y R2 iguales o diferentes, etilo, propilo o conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 hidrógeno, flúor, OH, metilo o metoxi.
  5. 5.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 que contienen uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de cada uno de los enantiómeros o racematos.
  6. 6.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que contienen uno o varios compuestos de la fórmula general 1 en forma de sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de solvatos y/o hidratos.
  7. 7.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como otro principio activo 2 un anticolinérgico.
  8. 8. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como otro principio activo 2 un inhibidor de PDE IV.
  9. 9. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como otro principio activo 2 un esteroide.
  10. 10. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como otro principio activo 2 un antagonista de LTD4.
  11. 11. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 que, además de uno o varios compuestos de la fórmula general 1 contienen como otro principio activo 2 un inhibidor de EGFR.
  12. 12.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un anticolinérgico así como cantidades terapéuticas de un inhibidor de PDE IV.
  13. 13.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un anticolinérgico, así como cantidades terapéuticas de un esferoide.
  14. 14. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un anticolinérgico, así como cantidades terapéuticas de un antagonista de LTD4.
  15. 15. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un anticolinérgico, así como cantidades terapéuticas de un inhibidor de EGFR.
  16. 16. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de PDE IV, así como cantidades terapéuticas de un esferoide.
  17. 17. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de PDE IV, así como cantidades terapéuticas de un antagonista de LTD4.
  18. 18. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de PDE IV, así como cantidades terapéuticas de un inhibidor de EGFR.
  19. 19. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un esferoide, así como cantidades terapéuticas de un antagonista de LTD4.
  20. 20. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un esferoide, así como cantidades terapéuticas de un inhibidor de EGFR.
  21. 21. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 también contienen cantidades terapéuticamente efectivas de un antagonista de LTD4, así como cantidades terapéuticas de un inhibidor de EGFR.
  22. 22. - Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 contienen un vehículo de tolerancia farmacéutica.
  23. 23.- Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 no contienen un vehículo de tolerancia farmacéutica.
  24. 24. - Combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque está presente como una forma de administración apropiada para inhalación.
  25. 25. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizada porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo de polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones o suspensiones sin gas propelente para inhalación.
  26. 26. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque la forma de administración es un polvo para inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos apropiados, seleccionados del grupo compuesto por monosacáridos, disacáridos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos excipientes entre sí.
  27. 27. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque la forma de administración es un aerosol con gas propelente para inhalación que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.
  28. 28. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizada porque el aerosol para inhalación contiene como gas propelente hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, del etano, del propano, del butano, del ciclopropano o del ciclobutano.
  29. 29. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizada porque el gas propelente representa TG11 , TG12, TG134a, TG227 o una mezcla de ellos, con preferencia TG134a, TG227 o una mezcla de ellos.
  30. 30. - Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque en el caso de la forma de administración se trata de una solución o suspensión sin gas propelente para inhalación que contiene como disolvente agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.
  31. 31. - Uso de una combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 30 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías aéreas, para inhibición de contracciones tempranas en obstetricia (tocólisis), para la recomposición del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para eliminar los trastornos del ritmo cardíaco bradicárdico (antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (ensanchamiento de los vasos y aumento del volumen del tiempo cardíaco), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.
  32. 32. - Uso de un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 30 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías aéreas, para inhibición de contracciones tempranas en obstetricia (tocólisis), para la recomposición del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para eliminar los trastornos del ritmo cardíaco bradicárdico (antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (ensanchamiento de los vasos y aumento del volumen del tiempo cardíaco )2, así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel, en combinación con al menos otro principio activo 2.
  33. 33.- Uso de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de génesis diversa, enfisemas pulmonares de génesis diversa, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de génesis diversa, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.
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