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WO2007043433A1 - ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法 - Google Patents

２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法 Download PDF

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WO2007043433A1
WO2007043433A1 PCT/JP2006/319961 JP2006319961W WO2007043433A1 WO 2007043433 A1 WO2007043433 A1 WO 2007043433A1 JP 2006319961 W JP2006319961 W JP 2006319961W WO 2007043433 A1 WO2007043433 A1 WO 2007043433A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
carbon atoms
liver disease
liver
carbon
Prior art date
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PCT/JP2006/319961
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English (en)
French (fr)
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Takashi Kaneko
Eiji Kobayashi
Tokutarou Yasue
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • a therapeutic agent for liver diseases and a method for treating liver diseases comprising 2 amino-1,3 propanediol derivatives as active ingredients
  • the present invention relates to a diarylsulfide or diarylether derivative having a 2-amino-1,3-propandiol structure, which is a sphingosine 1-phosphate acceptor ligand, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for liver diseases, which comprises Japanese products as active ingredients.
  • Hepatitis which is one of liver disorders, is mainly caused by viruses, alcohols, and drugs, and the most common is viral hepatitis caused by viruses.
  • This viral hepatitis is caused by the hepatitis virus settled in the liver.
  • hepatitis B and hepatitis C are known to have extremely high rates of not only acute liver injury but also cirrhosis and liver cancer.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 In Japan, death from liver cancer and cirrhosis exceeds 40,000 people per year. Of these, about 70% are infected with hepatitis C virus and about 20% are infected with hepatitis B virus (Non-patent Document 3). .
  • Non-patent Document 4 interferon (IFN), and the effects of combined use of IFN preparations and ribavirin are not fully satisfactory!
  • IFN interferon
  • Non-patent Document 6 Virus-induced hepatocellular damage is more than the patient's own cytotoxic T cells, rather than the virus itself directly damaging hepatocytes. It is said that immune cells, such as destroying hepatocytes to eliminate virus-infected hepatocytes, result from an immune response.
  • immune cells such as destroying hepatocytes to eliminate virus-infected hepatocytes, result from an immune response.
  • the ideal treatment desired for viral hepatitis is the elimination of viruses.
  • the viral load is not necessarily correlated with the degree of inflammation in hepatitis B as well as hepatitis C! /.
  • An object of the present invention is to provide a compound that suppresses T cell activation as a specific method for suppressing the induction of hepatitis.
  • Non-Patent Document 2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 6547 (1990)
  • Non-patent literature 3 General clinical practice, 54: 449 (2005).
  • Non-Patent Document 4 N. Engl. J. Med., 348: 848 (2003)
  • Non-Patent Document 5 N. Engl. J. Med., 347: 975 (2002)
  • Non-Patent Document 6 J. Clin. Invest., 99: 1472 (1997)
  • Patent document 1 WO2003Z029184 non-fret
  • Patent Document 2 WO2003Z029205 Nonfret
  • An object of the present invention is to provide a diallylsulfide or dialyl ether derivative having a 2-amino-1,3-propanediol structure, which is a sphingosine mono-phosphate acceptor ligand, and a pharmaceutical agent.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for organ diseases, particularly a therapeutic agent for liver diseases, which contains acceptable salts and hydrates as active ingredients.
  • the present inventors have disclosed a sialgosin mono-phosphate acceptor ligand, a 2-amino-1,3-propanediol structure having a diarylsulfide or dialyl ether derivative, and a pharmaceutically acceptable It has been found that the salts and hydrates thereof are excellent organ disease therapeutic agents, particularly liver disease therapeutic agents, and have completed the present invention.
  • R is a halogen atom, torino, romethyl group, hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an aralkyl group, or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Lucoxy group trifluoromethyloxy group, phenoxy group, cyclohexylmethyloxy group, aralkyloxy group which may have a substituent, pyridylmethyloxy group, cinnamyloxy group, naphthylmethyloxy group, phenoxymethyl Group, hydroxymethyl group, hydroxyl group, lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfur group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylsulfol group having 1 to 4 carbon atoms, benzylthio group, acetyl group Represents a nitro group or a cyano group, and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, torino, a romethyl group, carbon
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, carbon.
  • X represents 0, S, SO or SO
  • n represents an integer of 1 to 4
  • liver diseases comprising a diarylsulfide or diarylether derivative having a 2-amino-1,3-propanediol structure represented by the formula, and a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof as an active ingredient Agent
  • the derivative represented by the general formula (1) is 2-amino-2- [4 (3-benzyloxyf 1)
  • the therapeutic agent for liver diseases according to 1) characterized by comprising 2 chlorophenols] ethyl 1, 3 propanediol and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof as active ingredients.
  • the compound represented by the above general formula (1) is 2-amino-2- [4 (3-benzyloxyphenylthio) 2-chlorophenyl] ethyl-1,3 propanediol hydrochloride and its hydrate are effective.
  • liver disease therapeutic agent according to 1) to 3) above, wherein the liver disease is hepatitis, fatty liver, toxic liver injury, cirrhosis or diabetes-derived liver disease.
  • R is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group that may have a substituent, an aralkyl group, or a lower group having 1 to 4 carbon atoms.
  • liver disease is hepatitis, fatty liver, toxic liver injury, liver cirrhosis or diabetes-derived liver disease.
  • the present invention relates to a diarylsulfide or diaryl ether derivative having a 2-amino-1,3-propandiol structure which is a sphingosine 1-phosphate acceptor ligand, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water.
  • a therapeutic agent for organ diseases particularly a therapeutic agent for liver diseases, comprising a Japanese product as an active ingredient.
  • the present invention provides an effective treatment method for hepatitis, fatty liver, toxic liver injury, cirrhosis or liver disease derived from diabetes.
  • FIG. L A graph showing the inhibitory effect of KRP-203 on ALT increase by Con A (p: Fish er's PLSD test value).
  • FIG. 2 is a photomicrograph showing the inhibitory effect of KRP 203 on hepatocyte inflammatory cell infiltration and hepatocyte necrosis induced by Con A (hematoxylin-eosin staining, 100 times).
  • A represents control and B represents KRP-203 lmg / kg administration.
  • FIG. 3 is a photomicrograph showing the inhibitory effect of KRP-203 on CD4 + T cell infiltration into the liver induced by Con A (immunostaining with anti-CD4 antibody, 200 times).
  • A control
  • B KRP-203 lmg / kg administration is shown.
  • novel sphingosin-1-phosphate acceptor ligand of the present invention which is a diarylsulfide or diarylether derivative having a 2-amino-1,3-propanediol structure, has the following general formula (1 )
  • halogen atom is a halogen atom, a trihalomethyl group, a hydroxy group, a lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a phenyl group that may have a substituent, an aralkyl group, or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • halogen atom represents a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • trihalomethyl group represents a trifluoromethyl group or a trichloromethyl group.
  • the “lower alkyl group having 1 to 7 carbon atoms” means, for example, straight chain or branched carbon atoms of 1 to 7 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, etc. These hydrocarbons are mentioned.
  • the "phenoxy group which may have a substituent" is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a carbon atom at an arbitrary position on the benzene ring.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, a trifluoromethyl group, a carbon atom at an arbitrary position on the benzene ring.
  • examples thereof include those having a lower alkyl group having 1 to 4 prime numbers and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the “aralkyl group” in the “aralkyl group” and “aralkyloxy group” include benzyl group, diphenylmethyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group.
  • a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms a lower alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms”, “a lower alkylsulfier group having 1 to 4 carbon atoms”, “lower alkyl sulfo group having 1 to 4 carbon atoms”,
  • the “lower alkyl group” such as “a group” represents a linear or branched hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc., and may have a substituent.
  • a ⁇ Aralkyl group '' means a halogen atom such as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethyl group, lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms at any position on the benzene ring. Those having 4 lower alkoxy groups.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) in the present invention includes hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, Examples include acid addition salts such as citrate and tartrate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) is disclosed in, for example, the WO03Z029184 pamphlet and the WO03Z029205 pamphlet, and can be produced by the methods described in these publications.
  • the therapeutic agent of the present invention is administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage form of the compound can be changed depending on the properties of the compound, but can be prepared as an oral preparation or a parenteral preparation.
  • active ingredients are mixed with physiologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prepare granules, powders, tablets, capsules, syrups, suppositories, suspensions, solutions, etc. can do.
  • the clinical dose varies depending on the intended use, body weight, age, and condition of treatment, but is usually 0.01- per person as a single dose: LOOmg, preferably 0.1-5mg 1 day
  • Concanavalin A (hereinafter referred to as “Con A”) was dissolved in a phosphate buffer solution (PBS), and 0.2 ml was administered intravenously to a mouse at 40 mgZkg.
  • KRP-203 was suspended in distilled water, and 0.1 mg per 10 g of body weight was orally administered 24 hours before the administration of Con A to obtain the required dose.
  • Mice were sacrificed 24 hours after ConA administration, and serum transaminase activity was measured.
  • the liver was refluxed with 30 mL of 0.1% EDTA-PBS, and the liver infiltrate was collected (Reference, Eur.
  • specimens were prepared as follows.
  • the liver was fixed with 10% formalin and embedded in paraffin to prepare a section.
  • the cells were stained with hemoxylin-eosin and observed for cell infiltration.
  • it was frozen in Tissue Tek with liquid nitrogen, frozen in Cryostat, and fixed with acetone.
  • the sections were immunostained using anti-mouse CD4 antibody, piotinized anti-rat IgG antibody, streptavidin-alexa488, and observed for CD 4+ T cell infiltration.
  • Table 1 shows the types and number of cells infiltrating the liver.
  • the total number of infiltrating cells decreased by about 50%.
  • infiltration of CD3 +, CD4 + T cells and B220 + B cells was markedly suppressed.
  • Inhibition of CD8 + T cells and NK- T cells is mild It was a force that had almost no effect on the infiltration of NK cells and monocytes.
  • KRP-203 suppresses the initiation and spread of inflammation by suppressing the infiltration of T cells into the liver, and can be used for the prevention and treatment of the development of hepatitis.
  • Formulation example capsule (in 1 capsule)
  • diarylsulfide or diarylether derivatives having a 2-amino-1,3-propanediol structure and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof are useful as therapeutic agents for liver diseases.
  • the compound of the present invention is useful for organ diseases in which activated lymphocytes are mainly involved in pathogenesis in addition to liver diseases.
  • organ diseases include glomerulonephritis 'renal disease of tubulointerstitial disorder, vascular disorders such as arteriosclerosis, and other autoimmune organ disorders (such as autoimmune hepatitis' primary biliary cirrhosis).
  • Splenitis such as hepatitis, insulin-dependent diabetes mellitus, Graves' disease, thyroid feast such as Hashimoto's disease, nephritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis), kidney / cardiac disease associated with organ ischemia reperfusion disorder, etc.
  • Possible organ damage Possible organ damage.
  • diseases caused by activation of lymphocytes due to infectious diseases are considered. Specifically, viral myocarditis, nephritis associated with staphylococci, toxic shock syndrome, nephritis associated with streptococci, toxic shock-like syndrome, psoriasis, etc., Elsica infection, Kawasaki Useful for treatment of diseases and the like.
  • diarylsulfide or diaryl ether derivative having a 2-amino-1,3-propanediol structure of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt and hydrate thereof are used as a therapeutic agent for organ disease, particularly liver disease. Useful as a therapeutic agent.

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Description

明 細 書
2 アミノー 1， 3 プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患 治療剤および肝臓疾患治療方法
技術分野
[0001] 本発明はスフインゴシン 1 燐酸受容体ァゴ-ストである 2 アミノー 1, 3 プロ パンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘導体又は 薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする新規な肝臓疾患治療 剤に関する。
背景技術
[0002] 肝障害の一つである肝炎は主に、ウィルス、アルコール、および薬物によって引き 起こされるが、その中で最も多いのは、ウィルスを原因とするウィルス性肝炎である。 このウィルス性肝炎は肝臓に肝炎ウィルスが住み着くことによって引き起こされ、特に B型肝炎と C型肝炎は、急性肝障害のみならず肝硬変や肝臓癌への移行率が極め て高いことが知られている（非特許文献 1及び 2)。わが国の肝癌ならびに肝硬変によ る死亡は年間 4万人を超えている力 このうち約 7割に C型肝炎ウィルス、約 2割に B 型肝炎ウィルス感染を認めて ヽる (非特許文献 3)。
[0003] 近年、 B型 C型肝炎ウィルスの治療薬の開発が進んで 、る。しかし、最も期待される B型肝炎治療薬の一つであるラミブジンであっても、すべての患者力 HVBを除去 することはできな!、（非特許文献 4)。 HVCに対する最近の治療の進歩はインターフ ェロン (IFN)の導入によってもたらされ力 IFN製剤とリバビリンなどとの併用による 効果も十分満足の 、くものではな!、 (非特許文献 5)。これまでの治療薬の進歩にも かかわらず、ウィルスの持続感染をしている大勢の人々の治療がさらに必要である。 何故なら、持続的な肝炎は肝硬変力 最終的に肝細胞癌の発現につながるからであ る。
[0004] 近年、ウィルス性肝炎はウィルスの消失を伴わない宿主とウィルスとの不完全な免 疫学的相互作用として認識されている（非特許文献 6)。ウィルスによる肝細胞障害は 、ウィルス自身が直接肝細胞を障害するというよりも、患者自身の細胞障害性 T細胞 などの免疫細胞がウィルス感染肝細胞を排除するために肝細胞を破壊する、と 、う 免疫応答の結果生じるとされている。もちろん、ウィルス肝炎に対する望まれる理想 的な治療はウィルスの排除である。ウィルス量は C型肝炎同様 B型肝炎においてもそ の炎症の程度と必然的に相関するものではな！/、。
[0005] 無症候性の HVB保有者は高 、ウィルス量であるにも関わらず肝炎は見られな!/、。
肝炎ウィルスを排除できな 、場合、肝炎ウィルスを持った患者にする別な求める状態 として、無症候性 HVB保有者の状態が存在する。それは、炎症を伴わないウィルス との共生である。本発明は、肝炎の誘発を抑制する具体的な方法として、 T細胞活性 化を抑制する化合物を提供することにある。
[0006] なお、本願に記載する 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール誘導体は、既に開示さ れている化合物（特許文献 1及び 2)で免疫抑制剤として有用であることが知られてい る。し力 具体的な疾患として肝臓疾患については何ら記載されてはおらず、また肝 炎等に有効であるとの示唆もな 、。
非特許文献 l :Annu. Rev. Biochem, 56: 651 (1987)
非特許文献 2 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 6547 (1990)
非特許文献 3 :総合臨床， 54 : 449 (2005) .
非特許文献 4: N. Engl. J. Med., 348:848 (2003)
非特許文献 5 :N. Engl. J. Med., 347: 975 (2002)
非特許文献 6 : J. Clin. Invest., 99: 1472 (1997)
特許文献 1： WO2003Z029184ノ ンフレット
特許文献 2： WO2003Z029205ノ ンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、スフインゴシン一 1—燐酸受容体ァゴ-ストである 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘 導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする臓器疾患治 療薬、特に肝臓疾患治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段 [0008] 本発明者らは、スフインゴシン一 1—燐酸受容体ァゴ-ストである 2—アミノー 1, 3- プロパンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘導体 及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和物が、優れた臓器疾患治療薬、特に 肝臓疾患治療剤であることを見出し、本発明を完成したものである。
[0009] 即ち、本発明は
1)一般式 (1)
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rはハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級ァ ルキル基、置換基を有しても良いフエニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級ァ ルコキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ 基、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミル ォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキ シェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスル フィエル基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基、ベンジルチオ基、ァセチル 基、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭
2
素数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フ ネチル基又は ベンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素
3
数 1〜4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数 1〜7の低級 アルキル基、フエ-ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4 の低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示
2
す]で表される 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール構造を有するジァリールスルフィ ド又はジァリールエーテル誘導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を 有効成分とする肝臓疾患治療剤、
2)前記一般式（ 1 )で表される誘導体が 2—アミノー 2— [4一（3—ベンジルォキシフ ェ-ルチオ） 2 クロ口フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール及び薬学的に 許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とすることを特徴とする 1)に記載の肝 臓疾患治療剤、
3)前記一般式（ 1 )で表される化合物が 2 ァミノ 2— [4一（3 ベンジルォキシフ ェ-ルチオ） 2 クロ口フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール塩酸塩ならびに その水和物を有効成分とすることを特徴とする 1)に記載の肝臓疾患治療剤、
4)肝臓疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患 である上記 1)〜3)に記載の肝臓疾患治療剤。
5)—般式 (1)
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフエ二ル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニル基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フ ネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
1〜4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数 1〜7の低級ァ ルキル基、フエ-ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]で表される 2 アミノー 1, 3 プロパンジオール構造を有するジァリールスルフイド 又はジァリールエーテル誘導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を 有効成分として用いることを特徴とする肝臓疾患の治療方法、
6)肝臓疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患 である上記 5)に記載の肝臓疾患の治療方法、に関するものである。
発明の効果
[0012] 本発明はスフインゴシン 1 燐酸受容体ァゴ-ストである 2 アミノー 1, 3 プロ パンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘導体及び 薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を有効成分とする臓器疾患治療薬、特に 肝臓疾患治療剤を提供する。本発明によって肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変 又は糖尿病由来の肝臓疾患等の有効な治療方法が提供される。
図面の簡単な説明
[0013] [図 l]Con Aによる ALT上昇に対する KRP— 203の抑制効果を示すグラフ（p: Fish er' s PLSD検定値）。
[図 2]Con Aで誘発される肝臓への炎症細胞浸潤および肝細胞壊死に対する KRP 203の抑制作用（へマトキシリン-ェォジン染色、 100倍)を示す顕微鏡写真。図中 、 Aはコントローノレ、 Bは KRP— 203 lmg/kg投与を示す。
[図 3]Con Aで誘発される肝臓への CD4+ T細胞浸潤に対する KRP— 203の抑制 作用（抗 CD4抗体による免疫染色、 200倍)を示す顕微鏡写真。図中、 A:コントロール 、B : KRP- 203 lmg/kg投与を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明の新規なスフインゴシン— 1—燐酸受容体ァゴ-ストである 2 アミノー 1, 3 プロパンジオール構造を有するジァリールスルフイド又はジァリールエーテル誘導 体としては下記一般式（1)
[0015] [化 3]
( 1 )
Figure imgf000007_0001
[式中、 はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフエ二ル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニル基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フ ネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
1〜4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数 1〜7の低級ァ ルキル基、フエ-ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]で表される化合物又は薬学的に許容される塩ならびに水和物である。
[0016] 本発明の一般式（1)において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルォロメチル基、トリクロロメチル基 を表し、「炭素数 1〜7の低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、 tーブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは 分岐した炭素数 1〜7の炭化水素が挙げられる。
[0017] 「置換基を有しても良いフエノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原 子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭 素数 1〜4の低級アルキル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げ られる。「ァラルキル基」、「ァラルキルォキシ基」の「ァラルキル基」とはべンジル基、 ジフエニルメチル基、フエネチル基、フエ-ルプロピル基が挙げられる。また「炭素数 1〜4の低級アルコキシ基」、「炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基」、「炭素数 1〜4 の低級アルキルスルフィエル基」、「炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基」など の「低級アルキル基」とは、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチルな どの直鎖もしくは分岐した炭素数 1〜4の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いァ ラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数 1〜4の低級アルキル 基、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
[0018] 本発明における一般式（1)で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩 酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クェン酸、 酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
[0019] より具体的には 2 アミノー 2— [4— (3—ベンジルォキシフエ-ルチオ） 2 クロ 口フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール又はその塩酸塩が挙げられる。
[0020] 一般式（1)で示される本発明化合物は、例えば WO03Z029184パンフレットおよ び WO03Z029205パンフレットなどで開示されており、これらの公報の方法によつ て製造することができる。
[0021] このようにして得られる本発明化合物及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和 物は、臓器疾患治療薬、特に肝臓疾患治療剤として有用である。
[0022] 本発明の治療剤は全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。化 合物の剤形は、化合物の性状に応じて変更可能であるが、経口製剤または非経口 製剤として調製可能である。すなわち有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦 形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、 座薬、懸濁剤、溶液剤などを調整することができる。
[0023] 臨床的な投与量としては、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける状態により変 化するが、通常 1回量として一人あたり 0. 01〜： LOOmg、好ましくは 0. l〜5mg、 1日
1〜3回が好都合である。
[0024] (実施例）
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。本実施例では特に一般式の 化合物のうち、 2 アミノー 2— [4一（3 べンジルォキシフエ-ルチオ）ー2 クロ口 フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール塩酸塩（以下、「： RP— 203」と略記する )について述べる力 本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない 実施例 1 [0025] Concanavalin Aで誘発される肝炎の抑制作用
マウスは日本チャールズリバ一力も雄性 BALB/c8〜 12週齢のものを購入し使用 した。 Concanavalin A (以下 Con A)をリン酸緩衝液（PBS)に溶解し、マウスの 静脈内に 40mgZkgになるように 0. 2mlを投与した。 KRP— 203は蒸留水に懸濁し 、必要用量になるように体重 10g当たりに 0. lmgを Con A投与 24時間前に経口投 与した。マウスを ConA投与 24時間後に屠殺し、血清中のトランスアミナーゼ活性を 測定した。また、 30mLの 0. 1% EDTA— PBSで肝臓を還流し、肝浸潤物を回収 した (文献、 Eur.
J. Immunol, 17: 37,1987)。抹消血中のリンパ球の混入を避けるため、回収されるは じめの 0. 1% EDTA-PBS 2. 5mLは廃棄した。収集された細胞は抗 CD4抗体 、抗 CD8抗体、抗 CD3抗体、抗 CD45ZB220抗体、抗 CDl lb抗体、抗 Ly— 49C 抗体で染色し F ACS Caliburで計数した。
[0026] さらに、組織学的検討を加えるために以下のように標本を作製した。肝臓を 10%ホ ルマリンで固定し、パラフィン包埋し、切片を作製した。それをへモキシリン—ェォジ ン染色し細胞浸潤の様子を観察した。また、液体窒素で Tissue Tek中に凍結し、 C ryostatにて凍結切片とし、アセトンで固定した。その切片を抗マウス CD4抗体、ピオ チン化抗ラット— IgG抗体、ストレプトアビジン— alexa488を用いて免疫染色し、 CD 4+T細胞の浸潤を観察した。
(結果）
Con A誘発肝炎モデルにおける ALT活性値を測定した結果を図 1に示した。 KR P— 203を Con A投与 24時間前に経口投与し、 Con A投与 24時間後の血清中 A TL活性値を図 1に示した。 Con Aにより肝炎が誘発されると肝障害の指標となる A TLが上昇するが、 KRP— 203の 0. lmgZkgおよび lmgZkgの前投与によって A TLの上昇が有意に抑制された。さらに、 0. 0 lmgZkgの低投与量群でも抑制する 傾向が観察された。
肝臓に浸潤した細胞の種類と数にっ ヽて表 1に示した。 KRP— 203の投与群では 浸潤細胞の総数が約 50%減少した。特に CD3+、 CD4+の T細胞や B220+の B細 胞の浸潤は著明に抑制された。 CD8+の T細胞および NK— T細胞の浸潤抑制は軽 度であり、 NK細胞や単球の浸潤にはほとんど影響が見られな力 た。
[表 1] 表 1 肝臓に浸潤した細胞種と細胞数
細胞数 ( 105) コン卜ロール KRP-203 lmg kg
Total cells 31.8 士 8.4 16.3 土 3.5*
CD4+ 2.97 士 0.99 0.93 土 0.33本
CD8+ 3.92 士 0.96 2.53 土 0.64
CD3+ NK- 8.24 土 1.30 2.29 土 0.53* K+ CD3- 0.51 土 0.24 0.40 土 0.24
B220f 6.24 土 2.06 2.06 土 0.21*
CDllb+ 10.72 土 4.36 8.47 土 2.75 糸且織学的所見を図 2および図 3に示した。無処置群の肝臓では Con Aによって単 核球や多形核球の浸潤および塊状の壊死性領域が観察された。また、空胞化した 肝細胞も見られた（図 2A)。 KRP— 203を処置したマウスの肝臓では単核球の浸潤 や壊死性変化はほとんど観察されな力 た（図 2B)。また、免疫染色により CD4+ T 細胞を観察するとコントロール群（図 3A)では CD4+ T細胞の浸潤が認められたが 、 KRP— 203処置群（図 3B)では認められな力つた。
[0028] 以上のことから、 KRP— 203は肝臓への T細胞の浸潤を抑制することで炎症の惹 起および伸展を抑制し、肝炎の発症の予防および治療に利用できることが明らかに なった。
実施例 2
[0029] 処方例：カプセル剤（1カプセル中）
組成
ィ匕合物（KRP— 203) 0. lmg
D—マンニトール 247.5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
即ち、化合物と D—マン-トールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合し て混合末を調製した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。 産業上の利用可能性
[0030] 上記のように、本発明化合物は Con A誘発肝炎モデルにおいて、肝臓への T細 胞の浸潤、集積を抑制することで肝炎の発症、伸展を抑制する効果を示すことが明ら 力となった。従って、 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール構造を有するジァリールス ルフイド又はジァリールエーテル誘導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水 和物は肝臓疾患治療剤として有用である。
[0031] さらに、本願化合物は肝臓疾患以外にも活性ィ匕したリンパ球が病態形成に主に関 与する臓器疾患に対して本発明化合物は有用である。このような臓器疾患としては、 糸球体腎炎'尿細管間質障害当の腎疾患、動脈硬化等の血管障害、その他の自己 免疫性の臓器障害（自己免疫性肝炎'原発性胆汁性肝硬変等の肝炎、インスリン依 存型糖尿病等の脾炎、バセドウ病 ·橋本病等の甲状腺宴、腎炎、多発性硬化症、重 症筋無力症等)、臓器虚血再還流障害に伴う腎臓 ·心臓病等の臓器障害が考えられ る。さらに、感染症によりリンパ球が活性ィ匕されることにより起こる疾患が考えられる。 具体的には、ウィルス性心筋炎、ブドウ球菌に関連して起こる腎炎 ·毒素ショック症候 群等、連鎖球菌等に関連して起こる腎炎 ·毒素ショック様症候群 ·乾癬等、エルシ二 ァ感染症、川崎病等の治療に有用である。
[0032] 従って、本発明の 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール構造を有するジァリールス ルフイド又はジァリールエーテル誘導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水 和物は臓器疾患治療薬、特に肝臓疾患治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000013_0001
[式中、 はハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級ァ ルキル基、置換基を有しても良いフエニル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級ァ ルコキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ 基、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミル ォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキ シェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスル フィエル基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基、ベンジルチオ基、ァセチル 基、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭
2
素数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フ ネチル基又は ベンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素
3
数 1〜4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数 1〜7の低級 アルキル基、フエ-ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4 の低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示
2
す]で表される 2—アミノー 1, 3—プロパンジオール構造を有するジァリールスルフィ ド又はジァリールエーテル誘導体又は薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を 有効成分とすることを特徴とする肝臓疾患治療剤。
[2] 前記一般式（1)で表される誘導体が 2—アミノー 2— [4一（3—べンジルォキシフエ -ルチオ）ー2—クロ口フエ-ル]ェチルー 1, 3—プロパンジオール又は薬学的に許 容されるその塩ならびに水和物を有効成分とすることを特徴とする請求項 1に記載の 肝臓疾患治療剤。
[3] 前記一般式（1)で表される化合物が 2—アミノー 2— [4一（3—べンジルォキシフエ 二ルチオ） 2 クロ口フエ-ル]ェチルー 1, 3 プロパンジオール塩酸塩ならびに その水和物を有効成分とすることを特徴とする請求項 1に記載の肝臓疾患治療剤。
[4] 肝臓疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患 である請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の肝臓疾患治療剤。
[5] 一般式 (1)
[化 2]
Figure imgf000014_0001
[式中、 Rはハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数 1〜7の低級アル キル基、置換基を有しても良いフエ二ル基、ァラルキル基、炭素数 1〜4の低級アル コキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、フエノキシ基、シクロへキシルメチルォキシ基 、置換基を有しても良いァラルキルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、シンナミルォ キシ基、ナフチルメチルォキシ基、フエノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ ェチル基、炭素数 1〜4の低級アルキルチオ基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルフ ィニル基、炭素数 1〜4の低級アルキルスルホ-ル基、ベンジルチオ基、ァセチル基 、ニトロ基又はシァノ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリノ、ロメチル基、炭素
2
数 1〜4の低級アルコキシ基、炭素数 1〜7の低級アルキル基、フ ネチル基又はべ ンジルォキシ基を示し、 Rは水素原子、ハロゲン原子、トリフルォロメチル基、炭素数
3
1〜4の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルォキシ基、炭素数 1〜7の低級ァ ルキル基、フエ-ル基、炭素数 1〜4の低級アルコキシメチル基又は炭素数 1〜4の 低級アルキルチオ基を示し、 Xは 0、 S、 SO又は SOを示し、 nは 1〜4の整数を示す
2
]で表される 2 アミノー 1, 3 プロパンジオール構造を有するジァリールスルフイド 又はジァリールエーテル誘導体及び薬学的に許容されるその塩ならびに水和物を 有効成分として用いることを特徴とする肝臓疾患の治療方法。
肝臓疾患が、肝炎、脂肪肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患 である請求項 5に記載の肝臓疾患の治療方法。
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