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WO2005009999A1 - イミド化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2005009999A1
WO2005009999A1 PCT/JP2004/011035 JP2004011035W WO2005009999A1 WO 2005009999 A1 WO2005009999 A1 WO 2005009999A1 JP 2004011035 W JP2004011035 W JP 2004011035W WO 2005009999 A1 WO2005009999 A1 WO 2005009999A1
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WO
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hydrochloric acid
aqueous hydrochloric
solution
hydrochloride
acid solution
Prior art date
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PCT/JP2004/011035
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuzo Kakiya
Mayumi Oda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Publication date
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Priority to ES04748182T priority patent/ES2378990T3/es
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Definitions

  • the present invention relates to a compound of formula (2) useful as a psychotropic substance.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the imide compound hydrochloride which is excellent as an industrial production method.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, mildly treating the compound represented by the formula (1) with a hydrochloric acid aqueous solution in a hydrophilic solvent and crystallizing the compound.
  • the present inventors have found that a high-quality imide compound hydrochloride represented by the above formula (2) can be obtained in a high yield under a simple reaction condition, and the present invention has been completed.
  • the imide compound hydrochloride represented by the formula (2) or an enantiomer thereof are A hydrophilic solution of the compound represented by the formula (1) or its enantiomer (hereinafter, these may be simply referred to as the compound represented by the formula (1) or the compound (1)) is treated with an aqueous hydrochloric acid solution. It can be produced by crystallization.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-5-17440.
  • hydrophilic solvent examples include a ketone solvent, an ether solvent, and an alcohol solvent, and preferably a ketone solvent.
  • ketonic solvent examples include dialkyl ketones having 6 or less carbon atoms, such as acetone, methyl ethyl ketone, and 4-methyl-2-pentyne, preferably acetone and methyl ethyl ketone, and more preferably acetone. Is mentioned.
  • ether solvent examples include cyclic ethers having 6 or less carbon atoms such as tetrahydrofuran and dioxane, and acyclic dialkyl ethers having 6 or less carbon atoms such as dimethyl ether and getyl ether, and preferably tetrahydrofuran.
  • alcohol solvent examples include alcohols having 6 or less carbon atoms, such as 2-propanol, ethanol, methanol, and ethylene glycol, and preferably 2-propanol.
  • the amount of the hydrophilic solvent used is usually 3 to 100 times the weight (weight) of the compound (1).
  • the amount is preferably 5 to 30 times (weight), more preferably 7 to 15 times (weight).
  • the temperature at which compound (1) is dissolved in a hydrophilic solvent is usually in the range of 0 ° C to reflux temperature.
  • the range is from 25 ° C. to the reflux temperature.
  • the range is more preferably from 45 to the reflux temperature.
  • the concentration of hydrogen chloride in the aqueous hydrochloric acid solution is not particularly limited, and examples thereof include a 0.3 to 36% aqueous hydrochloric acid solution.
  • concentration of hydrogen chloride in the aqueous hydrochloric acid solution is not particularly limited, and examples thereof include a 0.3 to 36% aqueous hydrochloric acid solution.
  • from (0) the amount of hydrophilic solvent in the crystals of the imide compound hydrochloride, (ii) the amount of impurities in the crystals of the imide compound hydrochloride, and (iii) the yield (see Table 1) 1.8 to 14.
  • a 4% hydrochloric acid aqueous solution more preferably, about 3.0 to 5.0% hydrochloric acid aqueous solution is used.
  • the number of equivalents of hydrochloric acid is usually 0.9 to 3 equivalents to compound (1).
  • 1.0 to 2.0 equivalents are used, and more preferably 1.0 to 1.3 equivalents are used.
  • the temperature at which the compound (1) is crystallized by treating it with an aqueous hydrochloric acid solution in a hydrophilic solvent is not particularly limited, but may be carried out under cooling or with heating, usually from 0 ° C to the reflux temperature. Range, preferably from 25 ° C to reflux temperature, more preferably 50 . To the reflux temperature.
  • the method of mixing the hydrophilic solvent solution of the compound (1) with the aqueous hydrochloric acid solution is not particularly limited.
  • a method of adding the aqueous hydrochloric acid solution to the hydrophilic solvent solution of the compound (1), the method of adding the hydrophilic solvent of the compound (1) to the aqueous hydrochloric acid solution A method of adding a solution, a method of simultaneously adding a hydrophilic solvent solution of compound (1) and an aqueous solution of hydrochloric acid to one reaction vessel, and a method of mixing a mixed solution of aqueous hydrochloric acid and a hydrophilic solvent with the solution of compound (1) in a hydrophilic solvent.
  • a method of adding a solution of compound (1) in a hydrophilic solvent to a mixed solution of an aqueous hydrochloric acid solution and a hydrophilic solvent is not particularly limited.
  • the mixing is performed while adding one to the other over time.
  • the time in this case is, for example, 1 minute to 6 hours, and preferably 3 minutes to 3 hours.
  • the imide compound hydrochloride represented by the formula (2) can be obtained by filtering the crystals of the imide compound hydrochloride precipitated by the hydrochloric acid treatment according to a conventional method, for example, by filtration.
  • the temperature of the reaction slurry before filtration is not particularly limited, but is usually filtered after sufficient crystal precipitation by keeping the temperature under cooling or heating.
  • the temperature for keeping the reaction slurry warm can be selected usually from the range of 120 to 60 ° C, preferably from -10 to 25 ° C, more preferably from 0 to 10 ° C.
  • the imide compound hydrochloride (2) thus taken out can be taken out in a form excluding the solvent by drying.
  • the drying method is not particularly limited, and includes, for example, drying under reduced pressure, drying under normal pressure, and through-flow drying using an inert gas such as nitrogen or air current.
  • the drying temperature is not particularly limited, but drying can be performed under cooling or heating. Preferably, the temperature is 0 to 50 ° C.
  • imide compound hydrochloride represented by the formula (2) is useful as a therapeutic agent for, for example, schizophrenia (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-174440). ).
  • Example 2 a 3.6% hydrochloric acid aqueous solution (1.1 equivalent) was added dropwise over 1 hour. Except for the dropping time, (1R, 2S, 3R, 4S) —N — [(1R, 2R) -2— [4 -— (1,2-benzisothiazole) _Yl)-1-piperazinylmethyl] _ 1 -cyclohexylmethyl] -2,3-bicyclo [2.2.1] heptanedicarboximide hydrochloride was obtained.
  • Example 4
  • Example 1 In Example 1, (1R, 2S, 3R, 4S) 1 N — [(1R, 2R) —2— [4— (1,2-benzisothiazol —3—yl) _ 1-Piperazinylmethyl] 1-1-cyclohexylmethyl] _ 2,3-Bicyclo [2.2.1] Heptanedicarboxyimide (8.25 g) in acetone solution was added to a 3.6% aqueous hydrochloric acid solution (18 .5 g, 1.1 equivalents) in 1 hour.
  • the amount of acetone in the crystals was determined by gas chromatography using a capillary ram and a FID detector, and the amount of impurities was determined by liquid chromatography using a reversed-phase ⁇ DS column and a UV detector.
  • Example 15 The amount of acetone in the crystals was determined by gas chromatography using a capillary ram and a FID detector, and the amount of impurities was determined by liquid chromatography using a reversed-phase ⁇ DS column and a UV detector.
  • the imide compound hydrochloride represented by the formula (2) can be provided by an industrially advantageous method.

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Description

明細書
ィミド化合物の製造方法
技術分野
本発明は向精神性物質として有用な式 （2 )
Figure imgf000003_0001
(2)
で表されるィミド化合物塩酸塩またはそのェナンチォマーの製造方法に関する ( 背景技術
遊離のイミド化合物 （1 )
(1)
Figure imgf000003_0002
をアセトン中、 塩化水素 2—プロパノールで処理し、 結晶化することにより前記式 ( 2 ) で表されるイミド化合物塩酸塩が製造されることが記載されている。 しかし ながら、 工業的製法としては、 用いる試剤の入手容易性、 取り扱いやすさという点 で十分満足すべきものではなかった （特開平 5 _ 1 7 4 4 0号） 。 発明の開示
本発明は、 工業的製法として優れた前記イミド化合物塩酸塩の製造方法を提供す ることを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 前記式 （1 ) で 表される化合物を親水性溶媒中、 塩酸水溶液で処理し、 結晶化することにより、 温 和で簡便な反応条件下、 高収率で高品質の前記式 （2 ) で表されるイミド化合物塩 酸塩が得られることを見いだし、 本発明を完成したものである。
すなわち、 本発明は、 [1] 式 (1)
Figure imgf000004_0001
で表される化合物またはそのェナンチォマーを親水性溶媒中、 塩酸水溶液で処理し 、 結晶化することを特徴とする式 （2)
Figure imgf000004_0002
で表されるィミド化合物塩酸塩またはそのェナンチォマーの製造方法、
[ 2 ] 親水性溶媒がケトン性溶媒である上記 1記載のィミド化合物塩酸塩の製造方 法、
[ 3 ] 親水性溶媒がァセトンである上記 1記載のィミド化合物塩酸塩の製造方法、 [4] 塩酸水溶液が 1. 8〜14. 4%塩酸水溶液である上記 1、 2、 3のいずれ かに記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法、
[5] 塩酸水溶液が 3. 0〜5. 0%塩酸水溶液である上記 1、 2、 3のいずれか に記載のィミド化合物塩酸塩の製造方法、
に関する。
前記式 （2) で表されるイミド化合物塩酸塩またはそのェナンチォマー （以下、 これらを単に式 （2) で表されるイミド化合物塩酸塩、 あるいはイミド化合物塩酸 塩 （2) ということがある） は、 前記式 （1) で表される化合物またはそのェナン チォマー （以下、 これらを単に式 （1) で表される化合物、 あるいは化合物 （1) ということがある） の親水性溶液を塩酸水溶液で処理し、 結晶化させることにより 製造することができる。 また、 式 （1) で表わされる化合物は、 例えば特開平 5— 1 7440号記載の方法に準じて製造することができる。
親水性溶媒としては、 ケトン性溶媒、 エーテル系溶媒、 アルコール性溶媒が挙げ られ、 好ましくはケトン性溶媒が挙げられる ケトン性溶媒としては、 アセトン、 メチルェチルケトン、 4ーメチルー 2—ペン 夕ノンなどの、 炭素数 6以下のジアルキルケトンが挙げられ、 好ましくはアセトン 、 メチルェチルケトンが挙げられ、 より好ましくはアセトンが挙げられる。
エーテル系溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの炭素数 6以下 の環式エーテル、 ジメチルェ一テル、 ジェチルェ一テルなどの炭素数 6以下の非環 式ジアルキルエーテルが挙げられ、 好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。 アルコール溶媒としては、 2 _プロパノール、 エタノール， メタノール、 ェチレ ングリコールなどの炭素数 6以下のアルコールが挙げられ、 好ましくは 2 _プロパ ノールが挙げられる。
親水性溶媒の使用量としては、 通常化合物 （1) の 3〜100倍量 （重量） が挙 げられる。 好ましくは 5〜30倍量 （重量） が挙げられ、 より好ましくは 7〜15 倍量 （重量） が挙げられる。
化合物 （1) を親水性溶媒に溶解する温度としては、 通常 0°Cから還流温度まで の範囲が挙げられる。 好ましくは 25°Cから還流温度までの範囲が挙げられ、 エー テル系溶媒以外の溶媒については、 より好ましくは 45 から還流温度までの範囲 が挙げられる。
塩酸水溶液の塩化水素濃度は特に限定されず、 例えば 0. 3〜 36%塩酸水溶液 が挙げられる。 好ましくは、 （0 イミド化合物塩酸塩の結晶中の親水性溶媒量、 (ii) イミド化合物塩酸塩の結晶中の不純物量、 （iii) 収率 （表 1参照） から、 1. 8〜14. 4%塩酸水溶液、 より好ましくは約 3. 0〜5. 0 %塩酸水溶液が 挙げられる。
塩酸の当量数としては、 化合物 （1) に対して、 通常 0.9〜3当量が挙げられ る。 好ましくは 1.0〜2. 0当量が挙げられ、 より好ましくは 1.0〜1.3当量 が挙げられる。
化合物 （1) を親水性溶媒中、 塩酸水溶液で処理し、 結晶化する際の温度は特に 限定されないが、 冷却下あるいは加温しながら実施してもよく、 通常 0°Cから還流 温度までの範囲、 好ましくは 25°Cから還流温度までの範囲、 より好ましくは 50 。 から還流温度までの範囲で実施することができる。
化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液と塩酸水溶液の混合方法は特に限定されないが、 例えば、 化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液に塩酸水溶液を加える方法、 塩酸水溶液に 化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液を加える方法、 化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液と塩 酸水溶液とを一つの反応容器に同時に加える方法、 化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液 に、 塩酸水溶液と親水性溶媒の混合溶液を加える方法、 化合物 （1 ) の親水性溶媒 溶液を、 塩酸水溶液と親水性溶媒の混合溶液に加える方法、 などが挙げられる。 化合物 （1 ) の親水性溶媒溶液と塩酸水溶液とを混合するのに要する時間は特に 限定されないが、 例えば、 両者を一気に混合する方法、 あるいは一方をもう一方に 時間をかけて加えながら混合する方法などが挙げられる。 通常は、 一方をもう一方 に時間をかけて加えながら混合する方法により行う。 この場合の時間としては、 例 えば 1分〜 6時間が挙げられ、 好ましくは、 3分〜 3時間が挙げられる。
塩酸処理操作により析出したイミド化合物塩酸塩の結晶を常法に従って、 例えば 濾過することにより前記式 （2 ) で表されるイミド化合物塩酸塩を取り出すことが できる。 濾過する前の反応スラリーの温度は、 特に限定されないが、 通常は冷却下 または加温下で保温することにより十分結晶析出させた後に濾過を行う。 反応スラ リーを保温する温度としては、 通常一 2 0〜6 0 °Cの範囲、 好ましくは— 1 0〜2 5 °C、 より好ましくは 0〜 1 0 の範囲で選択することができる。
こうして取り出されたイミド化合物塩酸塩 （2 ) は、 乾燥することにより、 溶媒 を除いた形態として取り出すことができる。 乾燥方法としては、 特に限定されない が、 例えば減圧乾燥、 常圧下の乾燥、 窒素あるいは空気気流などの不活性ガスによ る通気乾燥などが挙げられる。 乾燥温度は特に限定されないが、 冷却下または加温 下で乾燥を行うことができる。 好ましくは 0〜 5 0 °Cが挙げられる。
こうして得られた前記式 （2 ) で表されるイミド化合物塩酸塩は、 例えば精神分 裂病などの治療剤として有用であることが知られている （特開平 5— 1 7 4 4 0号 公報） 。
塩酸ノ溶媒のように塩酸ガスと溶媒とから （混合により） 調整する必要がなく、 入手容易で、 安全性に優れ、 操作性に優れた塩酸水溶液を用いることにより、 前記 式 （1) で表される化合物からイミド化合物塩酸塩の工業的に有利な製造が可能に なった。
次に実施例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。 実施例 1
Figure imgf000007_0001
(1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) - 2 - [4一 （1， 2—べ ンズイソチアゾールー 3—ィル） — 1ーピペラジニルメチル] — 1ーシクロへキシ ルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド （8. 25 g) を、 アセトン （102 g) 中で加熱還流して溶解させ、 アセトン溶液とし た。 3. 6%塩酸水溶液 （18. 5 g、 1. 1当量） を約 55 に保ちながら、 こ の中へ、 上で得たアセトン溶液を約 15分間で滴下した。 滴下終了後さらに、 約 6 Otで 1時間攪拌した。 反応混合物を 0 まで冷却し、 同温度で 1時間攪拌した後 、 濾過し、 得られた固体を室温で減圧乾燥することにより、 （1R， 2 S, 3R， 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) -2- [4— (1， 2—べンズイソチアゾールー 3 一ィル） 一 1ーピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシルメチル] —2, 3—ビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 収量 7. 5 g ( 収率 85 %) 。 実施例 2
(1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) —2 - [4一 （1， 2—ベ ンズイソチアゾール— 3—ィル） 一 1ーピペラジニルメチル] 一 1ーシクロへキシ ルメチル] 一 2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルボキシイミド （8. 25 g) を、 アセトン （102 g) 中で加熱還流して溶解させ、 アセトン溶液とし た。 このアセトン溶液に約 55 °Cで、 3. 6%塩酸水溶液 （18. 5 g、 1. 1当 量） を約 15分間で滴下した。 さらに、 約 60°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を 0°Cまで冷却し、 同温度で 1時間攪拌した後、 濾過し、 得られた固体を室温で減庄 乾燥することにより、 （1R， 2 S, 3R， 4 S) — N— [ (1 R， 2 R) —2—
[4— (1， 2—ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） — 1—ピペラジニルメチル] 一 1ーシクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカル ボキシイミド塩酸塩を得た。 収量 7. 5 g (収率 85%) 。 実施例 3
実施例 2において、 3. 6%塩酸水溶液 （1. 1当量） を 1時間かけて滴下した 。 滴下時間以外は、 実施例 2と同様にして （1R, 2 S, 3R, 4 S) — N— [ ( 1 R, 2 R) - 2 - [4— (1， 2—ベンズイソチアゾール一 3 _ィル） — 1—ピ ペラジニルメチル] _ 1—シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 4
( 1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ ( 1 R, 2 R) 一 2— [4— (1， 2—ベ ンズイソチアゾール— 3—ィル） 一 1—ピペラジニルメチル] — 1—シクロへキシ ルメチル] 一 2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド （3. 5 g) を、 アセトン （43 g) 中で加熱還流して溶解させ、 アセトン溶液とした。 このアセトン溶液に、 約 55°Cで、 1. 8%塩酸水溶液 （1. 1当量） を約 5分間 で滴下した。 さらに、 約 60 で 1時間攪拌した。 反応混合物を O :まで冷却し、 同温度で 1時間攪拌した後、 濾過し、 得られた固体を室温で減圧乾燥 （45 ：、 5 時間） することにより、 （1 R, 2 S， 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) - 2 一 [4— (1, 2 _ベンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1—ピペラジニルメチル ] — 1ーシクロへキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカ ルポキシィミド塩酸塩を得た。 実施例 5
実施例 4の 1. 8%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに 3. 0%塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1 R， 2 S, 3 R, 4 S) 一 N— [ (1 R, 2 R) —2— [4- (1， 2—ベンズイソチアゾール—3—ィル） — 1 ーピペラジニルメチル] _ 1—シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 6
実施例 4の 1. 8%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに 3. 6%塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1R, 2 S, 3 R, 4 S) 一 N— [ (1 R, 2 R) - 2 - [4— (1， 2—べンズイソチアゾール—3—ィル） _ 1 —ピペラジニルメチル] — 1—シクロへキシルメチル] _2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 7
実施例 4の 1. 8%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに 4. 2%塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1 R， 2 S, 3 R, 4 S) 一 N_ [ (1 R, 2R) -2- [4- (1, 2 _ベンズイソチアゾールー 3—ィル） — 1 —ピペラジニルメチル] — 1—シクロへキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 8
実施例 4の 1. 8%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに 5. 0%塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1R， 2 S, 3 R, 4 S) 一 N_ [ (1 R, 2 R) - 2 - [4- (1， 2—べンズイソチアゾール— 3—ィル） ー 1 ーピペラジニルメチル] 一 1ーシクロへキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 9
実施例 1の 3. 6%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに 5. 0%塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 1と同様にして （1 R, 2 S, 3 R, 4 S) — N— [ (1 R, 2 R) —2— [4— (1, 2—べンズイソチアゾール— 3—ィル） — 1 ーピペラジニルメチル] _ 1—シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 10
実施例 2の 3. 6%塩酸水溶液 （1. 1当量） の替わりに、 5. 0%塩酸水溶液 (1. 1当量） を用い、 1時間かけて滴下した。 滴下時間、 塩酸水溶液の濃度以外 は、 実施例 2と同様にして （1 R， 2 S, 3 R, 4 S) — N— [ (1 R, 2 R) - 2- [4- (1, 2 _ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） — 1ーピペラジニルメチ ル] 一 1—シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジ カルボキシィミド塩酸塩を得た。 実施例 1 1
実施例 4の 1. 8 %塩酸水溶液 （ 1. 1当量） の替わりに 7. 2 %塩酸水溶液 （ 1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1 R， 2 S, 3 R, 4 S) 一 N_ [ (1R， 2 R) - 2 - [4一 （1， 2—ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） 一 1 ーピペラジニルメチル] — 1—シクロへキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 12
実施例 4の 1. 8% (1. 1当量） 塩酸水溶液の替わりに 14. 4 %塩酸水溶液 (1. 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1 R， 2 S, 3 R, 4S) — N 一 [ ( 1 R, 2 R) - 2 - [4— (1, 2—ベンズイソチアゾール— 3—ィル） ― 1—ピペラジニルメチル] — 1—シクロへキシルメチル] 一 2, 3—ビシクロ [2 . 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 13
実施例 4の 1. 8 %塩酸水溶液 （ 1. 1当量） の替わりに 36 %塩酸水溶液 （ 1 . 1当量） を用いて、 実施例 4と同様にして （1 R, 2 S, 3 R, 4 S) — N— [ (1 R， 2 R) - 2 - [4— (1， 2—ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） — 1— ピペラジニルメチル] _ 1—シクロへキシルメチル] _2， 3—ビシクロ [2. 2 . 1] ヘプ夕ンジカルポキシイミド塩酸塩を得た。 実施例 14
実施例 1において、 （1 R， 2 S, 3 R, 4 S) 一 N— [ ( 1 R, 2 R) —2— [4— (1, 2—べンズイソチアゾ一ル _ 3—ィル） _ 1—ピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシルメチル] _ 2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンジカル ボキシイミド （8. 25 g) のアセトン溶液を、 3. 6%塩酸水溶液 （18. 5 g 、 1. 1当量） に 1時間で滴下した。 滴下方法以外は、 実施例 1と同様にして （1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) —2— [4— (1， 2—ベンズィ ソチアゾ一ルー 3 _ィル） — 1ーピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシルメチ ル] -2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド塩酸塩を得た 実施例 1〜： 14で得られた （1 R, 2 S, 3 R, 4 S) 一 N— [ (1 R, 2 R) - 2 - [4— (1, 2—ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） — 1—ピペラジニルメ チル] _ 1—シクロへキシルメチル] 一 2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン ジカルボキシィミド塩酸塩について分析を行い、 結果を表 1に纏めた。 表 1
Figure imgf000012_0001
結晶中のアセトン量はキヤビラリ一力ラムと F I D検出器を用いるガスクロマト グラフ分析、 不純物量は逆相〇DSカラムと UV検出器を用いる液体クロマトダラ フ分析による値である。 実施例 15
(1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) —2— [4— (1, 2—ベ ンズイソチアゾ一ル一 3 _ィル） — 1ーピペラジニルメチル] _ 1—シクロへキシ ルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルポキシイミド （1. 5 g) を、 テトラヒドロフラン （5. 5 g) 中で加熱還流して溶解させ、 テトラヒ ドロフラン溶液とした。 この溶液に還流下、 3. 6%塩酸 （6. 18 g) を加え、 反応混合物を 20 まで冷却し、 濾過し、 得られた固体を室温で減圧乾燥すること により、 （1 R, 2 S, 3R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) —2— [4 - （1， 2—ベンズイソチアゾ一ル— 3—ィル） — 1—ピペラジニルメチル] — 1ーシクロ へキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルポキシイミド 塩酸塩を得た。 収量 1. 34g (収率 83%) 。 実施例 16
( 1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ ( 1 R, 2 R) —2— [4— (1， 2—ベ ンズイソチアゾール一3—^ Γル） — 1ーピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシ ルメチル] — 2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド （2. 0 g) を、 メチルェチルケトン （22 g) 中で約 6 Otに加熱して溶解させ、 メチ ルェチルケトン溶液とした。 この溶液に、 約 60°Cで、 3. 6%塩酸 （4. 52 g ) を加え、 反応混合物を 0°Cまで冷却し、 濾過し、 得られた固体を室温で減圧乾燥 することにより、 （1 R, 2 S, 3R， 4 S) 一 N— [ (1 R, 2 R) _2— [4 - (1, 2—ベンズイソチアゾール— 3—ィル） — 1—ピペラジニルメチル] _ 1 ーシクロへキシルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキ シイミド塩酸塩を得た。 収量 0. 84 g (収率 39%) 。 実施例 17
( 1 R, 2 S, 3 R, 4 S) -N- [ ( 1 R, 2 R) _2 _ [4 - （1， 2—ベ ンズイソチアゾール— 3—ィル） _ 1—ピペラジニルメチル] 一 1—シクロへキシ ルメチル] —2, 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシイミド （2. 0 g) を、 2—プロパノール （200 g) 中で約 8 Ot:に加熱して溶解させ、 2— プロパノール溶液とした。 この溶液に、 約 80°Cで、 14. 4%塩酸 （1. 54 g ) を加え、 反応混合物を 0°Cまで冷却し、 濾過し、 得られた固体を室温で減圧乾燥 することにより、 （1 R， 2 S, 3R， 4 S) 一 N— [ (1 R, 2 R) _2_ [4 _ (1， 2—ベンズイソチアゾール— 3—ィル） 一 1—ピペラジニルメチル] 一 1 —シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルポキ シイミド塩酸塩を得た。 収量 2. 05 g (収率 95%) 。 産業上の利用可能性
本発明により前記式 （2) で表されるイミド化合物塩酸塩が、 工業的に有利な方 法で提供されることが可能になった。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000014_0001
で表される化合物またはそのェナンチォマ一を親水性溶媒中、 塩酸水溶液で処理し 、 結晶化することを特徴とする式 （2)
- HCI
(2)
Figure imgf000014_0002
で表されるィミド化合物塩酸塩またはそのェナンチォマーの製造方法。
2. 親水性溶媒がケトン性溶媒である請求項 1記載のィミド化合物塩酸塩の製造 方法。
3. 親水性溶媒がァセトンである請求項 1記載のィミド化合物塩酸塩の製造方法
4. 塩酸水溶液が 1. 8〜14. 4%塩酸水溶液である請求項 1、 2、 3のいず れかに記載のイミド化合物塩酸塩の製造方法。
5. 塩酸水溶液が 3. 0〜5. 0%塩酸水溶液である請求項 1、 2、 3のいずれ かに記載のィミド化合物塩酸塩の製造方法。
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