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WO2019167977A1 - 水性懸濁型医薬製剤 - Google Patents

水性懸濁型医薬製剤 Download PDF

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WO2019167977A1
WO2019167977A1 PCT/JP2019/007422 JP2019007422W WO2019167977A1 WO 2019167977 A1 WO2019167977 A1 WO 2019167977A1 JP 2019007422 W JP2019007422 W JP 2019007422W WO 2019167977 A1 WO2019167977 A1 WO 2019167977A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
pharmaceutical preparation
preparation according
chloride
hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2019/007422
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
拓磨 都竹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Priority to EP19760215.4A priority patent/EP3760205A4/en
Priority to CN201980028756.8A priority patent/CN111989102A/zh
Priority to SG11202008204QA priority patent/SG11202008204QA/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension type pharmaceutical preparation. Specifically, (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (hereinafter also referred to as “Compound 1”), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof (hereinafter referred to as “Compound”)
  • the present invention also relates to an aqueous suspension type pharmaceutical preparation in which 1 or a salt thereof is also suspended in a solvent containing water. Preferably, it is related with the said formulation for using as a pharmaceutical.
  • compound 1 is a useful compound as an atypical antipsychotic and is effective in the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and depression (For example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • oral solid preparations such as tablets and capsules are widely used as dosage forms that can be taken at home and are easy to take.
  • symptoms vary widely from patient to patient.For example, medication to patients with acute schizophrenia, especially for patients who need to adjust their dosage, such as children and the elderly.
  • oral solid preparations alone are not sufficient, such as medications, medications for patients who refuse to take medication, medications for patients who have difficulty swallowing.
  • medications since the number of elderly people is increasing in recent years, there is a strong demand from the medical field to provide oral solutions and injections as drugs with improved medication compliance that are less burdensome for these patient groups.
  • Patent Document 3 focuses on solubilizing the compound at a high concentration and is characterized by solubility and stability as a solution-type preparation, but has not been studied from a pharmacokinetic viewpoint. Furthermore, Patent Document 3 does not disclose or suggest a suspension-type preparation.
  • Patent Document 4 discloses compound 1, N- [4- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl]-(2R, 3R) -2,3-tetramethylene- Butyl]-(1′R, 2 ′S, 3′R, 4 ′S) -2,3-bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
  • a composition containing particles, and more particularly a sustained-release preparation for injection that can maintain an effective blood concentration of the compound.
  • Patent Document 4 does not disclose oral administration of the preparation. That is, Patent Document 4 does not disclose or suggest the solubility or absorbability in the stomach when the preparation is orally administered.
  • a method of solubilizing with a solubilizer or surfactant or suspending under a low solubility condition is selected. Is done.
  • Dissolved preparations with solubilized drugs have the advantage that they are relatively easy to take even for patients who have difficulty swallowing and can be mixed with other drinks.
  • a drug in a dissolved state easily interacts with a bitter taste receptor on the tongue, in the case of a compound having a strong bitterness such as Compound 1, it is difficult to mask the unpleasant taste, There was a problem that the mental burden tends to increase, or the chemical stability is likely to decrease because the drug is in a dissolved state, and it is difficult to maintain the quality as a pharmaceutical product.
  • a drug in a dissolved state was orally administered, it was easily absorbed in a short time, and the blood concentration increased at a stretch, possibly leading to the appearance of side effects.
  • an aqueous suspension type formulation in which a drug is suspended by selecting a condition with low solubility, an unpleasant taste derived from the drug can be suppressed, and the chemical stability of the drug can be easily maintained.
  • the drug solubility in the stomach varies depending on the particle size and surface condition of the drug, which is a suspended particle, and in the formulation containing a surfactant in the formulation, due to the action of the surfactant, etc.
  • a poorly water-soluble basic drug such as Compound 1 is suspended in water, it is generally neutral or weakly basic to suppress unpleasant taste and maintain chemical stability.
  • a basic drug such as Compound 1 dissolves in a low pH environment in the stomach and then moves to the small intestine having a high pH and is absorbed. At that time, by maintaining a high concentration due to a phenomenon such as supersaturated dissolution in either or both environments, it will show an absorption rate higher than expected, resulting in an increase in the initial Cmax value, It may lead to side effects.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its problem is an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient, which is dissolved too early even when orally administered. It is another object of the present invention to provide an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation that exhibits gastric solubility according to drug properties without causing absorption.
  • the present inventors have selected a pH region that is not selected by those skilled in the art, that is, a weakly acidic pH region in which the solubility of compound 1 in water is relatively high. Furthermore, by coexisting chloride ions in the preparation, unexpectedly without significantly increasing the amount of compound 1 or its salt dissolved in the suspension (dissolved fraction concentration in the preparation), and When dissolved in an acidic solution that mimics the stomach (for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test 1st Solution), the drug dissolution rate can be controlled, and absorption can be suppressed too early. It has been found that growth and aggregation of particles can be suppressed, and the present invention has been completed.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation comprising the following (1) to (4) and having a pH in the range of 2.5 to 5.5: (1) (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ hexahydro -4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (compound 1), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof, (2) one or more chlorides selected from inorganic chlorides or quaternary ammonium chlorides having 4 to 12 carbon atoms, (3) a dispersant, and (4) water.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof in the preparation is about 10 to about 100 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride. 15. The pharmaceutical preparation according to any one of items 1 to 14.
  • the content of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a mixture thereof in the preparation is about 20 to about 80 mg / mL in terms of Compound 1 hydrochloride. 15. The pharmaceutical preparation according to any one of items 1 to 14.
  • the maximum dissolution amount of Compound 1, its pharmaceutically acceptable acid addition salt, or a mixture thereof from 0 to 30 minutes after the start of the test is about 100 ⁇ g / mL in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • Item 21 The pharmaceutical preparation according to Item 20, which is:
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for mental illness comprising the pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 32.
  • [Item 35] A method for treating and / or preventing a mental illness, comprising administering the pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 32 to a patient in need of treatment.
  • An elution control agent for an aqueous suspension pharmaceutical preparation comprising the following (1) to (3) and having a pH in the range of 2.5 to 5.5, comprising chloride Elution control agent: (1) (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-Benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ hexahydro -4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (compound 1), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof, (2) a dispersant, and (3) water.
  • the gastric solubility according to the drug characteristics can be obtained without causing premature dissolution and absorption. Can show.
  • This makes it possible to design a preparation that absorbs the gastrointestinal tract in the same manner as tablets and capsules, and to ensure bioequivalence with existing tablets.
  • particle growth and particle aggregation can be suppressed.
  • the present invention discloses an aqueous suspension type pharmaceutical preparation suitable for oral administration as a therapeutic agent for schizophrenia, etc., with respect to Compound 1 or a salt thereof.
  • the “aqueous suspension type pharmaceutical preparation” containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is a preparation in which water is the main solvent and Compound 1 or a salt thereof is dispersed in the solvent as suspended particles. Means.
  • the “aqueous suspension pharmaceutical preparation” in the present invention may contain a polar solvent in an amount that does not adversely affect the feeling of taking (bitterness, astringency, astringency, etc.) in addition to water.
  • the “polar solvent” means a solvent that has polarity and can be uniformly mixed with water.
  • Compound 1 is a compound represented by the following formula.
  • Compound 1 or a salt thereof has a pharmacological action as an antipsychotic drug. More specifically, Compound 1 or a salt thereof and a pharmaceutical preparation containing them are useful as a therapeutic agent for psychiatric diseases such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 include organic acid addition salts and inorganic acid addition salts.
  • organic acid addition salts include acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumarate, maleate, and the like.
  • examples of the addition salt of inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and the like. Preferably, it is hydrochloride.
  • Compound 1 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof may be solvates, and may be either hydrates or non-hydrates.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 and Patent Document 2 or a method analogous thereto.
  • the produced compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be pulverized by a commonly used method, if necessary.
  • “Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione, pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or mixture thereof” refers to (1) Compound 1 A mixture of (free form) and a pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 (the acid addition salt may be one type or two or more types), (2) two or more types A mixture of pharmaceutically acceptable acid addition salts of Compound 1
  • the content of “Compound 1 or a salt thereof” is preferably about 1 to about 300 mg / mL, more preferably about 5 to about 120 mg / mL, and more preferably, in terms of the hydrochloride of Compound 1. About 10 to about 100 mg / mL, even more preferably about 20 to about 80 mg / mL, particularly preferably about 25 to about 80 mg / mL, and most preferably about 25 to about 50 mg / mL.
  • “converted to the hydrochloride of compound 1” means that the compound 1, the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound 1, or a hydrate or solvate thereof, equimolar amount of hydrochloric acid of compound 1 It is calculated by replacing with the weight of salt.
  • the “chloride” is an inorganic chloride or a quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms.
  • the inorganic chloride include sodium chloride, potassium chloride, ferrous chloride, calcium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, ammonium chloride and the like, preferably sodium chloride and potassium chloride, more preferably sodium chloride.
  • the quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms may be any organic quaternary ammonium chloride having a total carbon number in the range of 4 to 12, and is not particularly limited.
  • Organic quaternary ammonium composed of alkyl, alkylene, etc. (the quaternary ammonium may have a functional group such as hydroxy, amino, acyl, etc.) is preferred, and choline chloride is particularly preferred.
  • the chloride ion concentration in the preparation is not limited thereto, but is about 0.015 to about 1 mol / L, preferably about 0.05 to about 1 mol / L, more preferably about 0.10 to about 1 mol / L. However, the chloride ion concentration in the preparation does not include chloride ions derived from the salt of Compound 1.
  • the “dispersant” is not particularly limited, and any dispersant may be used as long as it is used as an additive in an ordinary suspension preparation.
  • the dispersant include cellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium and other alkyl derivatives; polyvinyl alcohol and other alkyl alcohols; sucrose myristic acid ester and sucrose Sucrose fatty acid esters such as lauric acid ester and sucrose stearic acid ester; polyglycerin fatty acid ester such as polyglyceryl myristic acid ester, polyglycerin lauric acid ester and polyglycerin stearic acid ester; pyrrolidone derivatives such as polyvinylpyrrolidone; poloxamer 188, Nonionic surfactants such as HCO-60, polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate; Ionic
  • Preferred examples of the dispersant include cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters, and alkyl alcohols. More preferred examples include cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters, and polyvinyl alcohol, and more preferred examples include cellulose derivatives. Specific examples of the dispersant preferably include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxyethyl cellulose, more preferably hypromellose. Moreover, a dispersing agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the dispersant is not particularly limited, but is preferably about 0.01 to about 40 mg / mL with respect to the total amount of the preparation. More specifically, the additive concentration when a cellulose derivative such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or a sucrose fatty acid ester such as sucrose laurate is used as the dispersant is not limited thereto. , Preferably about 0.1 to about 30 mg / mL, more preferably about 0.1 to about 20 mg / mL, still more preferably about 0.1 to about 10 mg / mL with respect to the total amount of the preparation .
  • the addition concentration in the case of using an alkyl alcohol such as polyvinyl alcohol as a dispersant is not limited to these, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably based on the total amount of the preparation. About 0.5 to about 5 mg / mL.
  • the additive concentration when a polyglycerin fatty acid ester, a pyrrolidone derivative, a nonionic surfactant, an ionic surfactant or the like is used as a dispersant is not limited to these, but is preferably about 0 with respect to the total amount of the preparation. 0.01 to about 0.5 mg / mL, more preferably about 0.01 to about 0.1 mg / mL.
  • the pH of the aqueous suspension pharmaceutical preparation of the present invention is in the range of 2.5 to 5.5, preferably in the range of 3.0 to 5.5, more preferably in the range of 3.0 to 5.0. It is a range.
  • the concentration of the dissolved fraction in the preparation of Compound 1 or a salt thereof can be measured.
  • the “dissolved fraction concentration in the preparation” of Compound 1 or a salt thereof represents the concentration of Compound 1 or a salt thereof dissolved in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation.
  • the concentration of the dissolved fraction in the preparation is determined by, for example, completely suspending suspended particles in the preparation using an ultracentrifuge and then quantifying the amount of compound 1 or its salt dissolved in the supernatant solution. Can be measured.
  • the dissolution amount of the suspended particles of Compound 1 or a salt thereof contained in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test first solution can be measured.
  • the dissolution amount in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia dissolution test first solution can be measured, for example, according to the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test 1st liquid (250 mL) at 36.5-37.5 ° C contains 40 mg equivalent of Compound 1 or its salt in terms of Compound 1 hydrochloride.
  • the formulation to be added is added, the paddle is rotated at 50 rpm, sampling is performed at 10 minutes, 20 minutes and 30 minutes from the start of the test, and the amount of compound 1 or a salt thereof dissolved is measured.
  • dissolution of Compound 1 or a salt thereof is 0 to 30 minutes from the start of the test.
  • the maximum amount is about 120 ⁇ g / mL or less, preferably about 110 ⁇ g / mL or less, more preferably about 100 ⁇ g / mL or less in terms of the hydrochloride of compound 1.
  • the “elution control agent” is an agent for suppressing premature elution and absorption when an aqueous suspension type pharmaceutical preparation is orally administered.
  • the dissolution control agent of the present invention By adding the dissolution control agent of the present invention, gastrointestinal absorption can be brought about in the same manner as tablets and capsules, and bioequivalence to tablets can be ensured.
  • the elution control agent of the present invention include chlorides such as inorganic chlorides and quaternary ammonium / chlorides having 4 to 12 carbon atoms.
  • “suppressing the initial solubility” means that, for example, in the above dissolution test method, the maximum dissolution amount of Compound 1 or a salt thereof from 0 to 30 minutes from the start of the test is before the dissolution control agent of the present invention is added. It is suppressed compared with.
  • the maximum dissolution amount of Compound 1 or a salt thereof at 0 to 30 minutes from the start of the test is about 120 ⁇ g / mL or less, preferably about 110 ⁇ g / mL or less, more preferably in terms of the hydrochloride of Compound 1. Is about 100 ⁇ g / mL or less.
  • the concentration of Compound 1 or a salt thereof dissolved in the preparation is about 360 ⁇ g / mL in terms of the hydrochloride of Compound 1. Or less, preferably about 250 ⁇ g / mL or less, more preferably about 200 ⁇ g / mL or less, and even more preferably about 175 ⁇ g / mL or less.
  • the term “D50” is one of the representative values representing the particle size distribution of suspended particles of Compound 1 or a salt thereof contained in an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation, and has a 50% particle diameter (median diameter). ).
  • the D50 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m, preferably about 0.1 to about 10 ⁇ m. More preferably, it is in the range of about 0.1 to about 7 ⁇ m.
  • the term “D90” refers to a 90% particle size.
  • the D90 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 1 to about 30 ⁇ m, preferably in the range of about 1 to about 20 ⁇ m. More preferably, it is in the range of about 1 to about 15 ⁇ m.
  • Suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or a D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m include, but are not limited to, for example, a jet mill or hammer It can be obtained by dry pulverizing Compound 1 or a salt thereof using a mill or the like. It can also be obtained by adding compound 1 or a salt thereof to a solvent, followed by wet pulverization using a homomixer, a high-speed rotary disperser, a high-pressure homogenizer, a bead mill or the like. Furthermore, as a method other than pulverizing Compound 1 or a salt thereof, the compound 1 or a salt thereof can be obtained by performing a commonly used recrystallization operation.
  • the compound 1 or a salt thereof used in the production of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound 1 or a salt thereof is about 0.
  • Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of 1 to about 13 ⁇ m or a D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m can be used.
  • Compound 1 or a salt thereof having D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m is used.
  • a suspended particle of Compound 1 or a salt thereof having D50 in the range of about 0.1 to about 13 ⁇ m or D90 in the range of about 1 to about 30 ⁇ m is prepared. Can do.
  • the particle size is measured and calculated using a laser diffraction particle size measuring device, a dynamic light scattering particle size distribution measuring device, an image processing particle size distribution measuring device, or the like.
  • the values of D50 and D90 used in the present invention can be calculated from the particle size distribution measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer: HELOS BR-MULTI (Sympatec).
  • the aqueous suspension-type pharmaceutical preparation of the present invention has “(3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzoiso]” as “suspended particles”.
  • a small amount of suspended particles other than the suspended particles of “Compound 1 or a salt thereof” may be contained.
  • aqueous suspension-type pharmaceutical preparation a preparation in which the content of suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof does not affect the absorbability or the like of the preparation (including preparations with zero content) More preferably, the preparation does not contain suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention may contain an additive that can be used for ordinary suspension preparations as long as the effects of the present invention are not hindered.
  • additives include, but are not limited to, thickeners, preservatives, stabilizers, buffers, sweeteners, colorants, fragrances and the like.
  • thickener Although it does not specifically limit as a thickener, What is necessary is just to be used as an additive in a normal suspension formulation.
  • thickeners include, for example, xanthan gum, guar gum, tamarind gum, gellan gum, carrageenan, carmellose sodium, sodium alginate, pectin, agar and other polysaccharides; casein, gelatin and other proteins; Is mentioned.
  • a thickener Preferably a polysaccharide and acrylic acid polymer are mentioned, More preferably, a polysaccharide is mentioned.
  • the thickener examples include preferably xanthan gum, guar gum, carrageenan, sodium alginate, and pectin, more preferably xanthan gum, guar gum, and sodium alginate, and more preferably xanthan gum and sodium alginate.
  • a thickener can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the thickener is not particularly limited, but is preferably about 0.5 to about 20 mg / mL, more preferably about 1 to about 15 mg / mL, and still more preferably based on the total amount of the preparation. About 2 to about 10 mg / mL.
  • preservative Although it does not specifically limit as an antiseptic
  • preservative What is necessary is just to be used as an additive in a normal suspension formulation.
  • the preservative include benzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid, benzoic acid, sodium benzoate; sorbic acid, potassium sorbate, Examples thereof include compounds having 1 to 4 carboxyl groups in a skeleton containing 3 or more carbon atoms such as sodium edetate and citric acid; alcohols such as glycerin, ethanol, 2-propanol and propylene glycol.
  • a benzoic acid derivative is preferable.
  • preservatives include preferably methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and sodium benzoate, more preferably methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, And sodium benzoate, more preferably methyl paraoxybenzoate and sodium benzoate, and most preferably methyl paraoxybenzoate.
  • 1 type (s) or 2 or more types can also be mixed and used for a preservative.
  • the content of the preservative is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably about 0.2 to about 5 mg / mL, and still more preferably based on the total amount of the preparation. Is about 0.25 to about 3 mg / mL, particularly preferably about 0.5 to about 2.5 mg / mL.
  • a stabilizer As a stabilizer, alcohol etc. are mentioned, for example.
  • the alcohol include monohydric alcohols such as ethanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol; and sugar alcohols such as sorbitol, erythritol, and mannitol.
  • the stabilizer is preferably a polyhydric alcohol.
  • Specific examples of the stabilizer preferably include glycerin, sorbitol, erythritol, and propylene glycol, more preferably propylene glycol.
  • a stabilizer can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the content of the stabilizer is not particularly limited, but is preferably about 1 to about 500 mg / mL, more preferably about 10 to about 400 mg / mL, further preferably about 30 to about the total amount of the preparation. About 350 mg / mL, even more preferably about 50 to about 300 mg / mL, and particularly preferably about 50 to about 150 mg / mL.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • the buffer include sodium salts, potassium salts, and hydrates thereof.
  • the sodium salt include disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium citrate, and hydrates thereof.
  • the potassium salt include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium citrate, and hydrates thereof.
  • the buffer preferably includes sodium salt and potassium salt. Specific examples of the buffer preferably include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof, more preferably dipotassium phosphate, monophosphate.
  • Examples include potassium, disodium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof, and more preferable examples include dipotassium phosphate, monosodium phosphate, and hydrates thereof.
  • a buffering agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • Dipotassium phosphate is the same substance as dipotassium hydrogen phosphate, and monopotassium phosphate is the same substance as potassium dihydrogen phosphate.
  • the content of the buffering agent in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but 1 mg of compound 1 or a salt thereof contained in the preparation (weight converted to the hydrochloride of compound 1) ) Is preferably about 0 to about 15 mg, more preferably about 0 to about 5 mg, still more preferably about 0 to about 0.85 mg, and particularly preferably about 0 to about 0.5 mg. is there.
  • the content of the buffer exceeds 15 mg with respect to 1 mg of compound 1 or a salt thereof contained in the preparation (weight converted to the hydrochloride of compound 1), other additives such as a dispersant are added due to the salting-out effect. There is a possibility that the agent will precipitate and it will be difficult to maintain the suspended state.
  • the sweetening agent is not particularly limited, and any sweetening agent may be used as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • the sweetener include sucralose, stevia, sucrose, liquid sugar, fructose, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose, maltitol, acesulfame potassium and the like.
  • the sweetening agent preferably includes sucralose, stevia, sorbitol, and erythritol, more preferably sucralose, stevia, and erythritol, and more preferably sucralose and stevia.
  • a sweetener can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the colorant is not particularly limited as long as it is used as an additive in a normal suspension preparation.
  • examples of the colorant include tar pigment, yellow No. 5, caramel and the like.
  • a coloring agent can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the fragrance is not particularly limited as long as it is used as an additive in ordinary suspension preparations.
  • examples of the fragrance include apple fragrance, medical essence, lemon oil, orange oil, peach oil and the like.
  • flavor can also be used 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention As a method for producing the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention, a usual method for producing an oral solution can be used.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but can be produced, for example, by a process including the following (1) to (5).
  • (1) Add a dispersant and other additives to the solvent and dissolve.
  • (2) To the solution prepared in (1) above, the dry pulverized compound 1 or a salt thereof is added and then mixed to prepare solution A.
  • the aggregate of the compound 1 added in (2) or a salt thereof is loosened (wet pulverization) using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotary disperser, or the like.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by mixing the A solution and the B solution prepared above in appropriate amounts.
  • the compound 1 or a salt thereof, and the dispersing agent are included in the liquid A, and the thickener is included in the liquid B. It may be included in the A liquid, in the B liquid, or in both the A liquid and the B liquid.
  • an additive when an additive is dissolved in a solvent, it can be dissolved using a heated solvent. Moreover, an additive can also melt
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly problematic even if bubbles are present in the preparation, but the production method can be devised so that bubbles do not exist.
  • the manufacturing conditions such as the processing time, the processing strength, the liquid temperature of the processed product, and the pressure in the storage are appropriately adjusted. By doing so, the aqueous suspension type pharmaceutical formulation of the present invention in which bubbles are not visually mixed can be produced.
  • the air bubbles mixed from the aqueous suspension pharmaceutical preparation of the present invention can be removed by providing a decompression step, a stirring step and the like.
  • the storage container for the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is used for ordinary oral solutions or injectable pharmaceuticals.
  • vials, ampoules, glass bottles, polyethylene bottles, Examples include a packaging container made of an aluminum multilayer film.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is produced at an appropriate concentration according to factors such as the dosage, and can be administered after adjusting the dosage as necessary.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention has little influence on the movement state of the digestive tract and the environment in the digestive tract even when administered orally. Therefore, the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can also be used for emergency medication.
  • hypromellose sodium chloride, propylene glycol, sodium benzoate, methyl paraben, xanthan gum, dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, and sucralose were used as follows. It is not limited to.
  • Hypromellose TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ⁇ Sodium chloride: sodium chloride for the biopharmaceutical production (Merck Co., Ltd.) ⁇ Propylene glycol: Japanese Pharmacopoeia Propylene glycol (ADEKA) ⁇ Sodium benzoate: Japanese Pharmacopoeia Sodium benzoate (Fushimi Pharmaceutical Co., Ltd.) ⁇ Methylparaben: Sodium paraoxybenzoate (Ueno Pharmaceutical Co., Ltd.) Xanthan gum: Echo gum T / Celtrol T (DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) ⁇ Dipotassium phosphate: Dipotassium hydrogen phosphate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) -Monopotassium phosphate: Potassium dihydrogen phosphate (Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) ⁇ Sucralose: Sucralose P (Sanyogen FFI Corporation)
  • Examples 1 to 5 Formulations of Examples 1 to 5 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Examples 6 to 13 The preparations of Examples 6 to 13 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • Liquid A After dissolving methylparaben or sodium benzoate in purified water at about 70 ° C., propylene glycol was added and dissolved. Subsequently, sodium chloride or choline chloride was added and dissolved. Subsequently, xanthan gum was added and dissolved. Then, this solution was cooled to room temperature, and B liquid was prepared.
  • Examples 6 to 13 The preparations of Examples 1 to 5 were prepared by mixing the liquid A and the liquid B so that the mass ratio was 1: 1. (4) Confirmation of pH of Examples 6 to 13 The pH of Examples 6 to 13 was measured according to the method described in the 17th revised Japanese pharmacopoeia general test method.
  • Examples 14 and 15 The formulations of Examples 14 and 15 were prepared by the methods described in Examples 1-5 using the amounts of Compound 1 hydrochloride, additives, and solvent shown in the table below.
  • Examples 16-19 Formulations of Examples 16 to 19 were prepared by the method described below using the amount of the hydrochloride salt of Compound 1, the additive, and the solvent shown in the following table.
  • (1) Preparation of Liquid A After dissolving methylparaben in purified water at about 70 ° C., it was cooled to room temperature. Subsequently, hypromellose, dipotassium phosphate, propylene glycol, and sodium chloride were added and dissolved. Subsequently, hydrochloride of Compound 1 was added, and dispersion was performed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare Liquid A.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Examples 20-23 Formulations of Examples 20 to 23 were prepared by the method described below using the amount of the hydrochloride salt of Compound 1, the additive, and the solvent shown in the following table.
  • Examples 20 to 23 The preparations of Examples 20 to 23 were prepared by mixing the liquid A and the liquid B so that the mass ratio was 1: 1. (4) Confirmation of pH of Examples 20 to 23 The pH of Examples 20 to 23 was measured according to the method described in the 17th revised Japanese pharmacopoeia general test method.
  • Examples 24-26 Formulations of Examples 24-26 were prepared by the methods described below using the amounts of Compound 1 hydrochloride, additives, and solvent shown in the following table.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Examples 27-29 The preparations of Examples 27 to 29 were prepared by the method described below using the amount of the hydrochloride salt of Compound 1, the additive, and the solvent shown in the following table.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Comparative Examples 1 and 2 The preparations of Comparative Examples 1 and 2 were prepared by the following method using the hydrochloride, additive, and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • benzalkonium chloride was further added and dissolved.
  • hydrochloride of Compound 1 was added, and dispersion was performed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare Liquid A.
  • Comparative Example 1 benzalkonium chloride was added and dissolved. Subsequently, this solution was heated to 70 ° C., and xanthan gum was added and dissolved. Then, this solution was cooled to room temperature, and B liquid was prepared. (3) Preparation of Comparative Examples 1 and 2 The preparations of Comparative Examples 1 and 2 were prepared by mixing A liquid and B liquid so that the mass ratio was 1: 1. (4) Confirmation of pH in Comparative Examples 1 and 2 The pHs of Comparative Examples 1 and 2 were measured according to the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method.
  • Comparative Examples 3 and 4 The preparations of Comparative Examples 3 and 4 were prepared by the method described below using the amount of the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the table below.
  • (1) Preparation of Liquid A After dissolving methylparaben in purified water at about 70 ° C., it was cooled to room temperature. Subsequently, hypromellose, dipotassium phosphate, sucralose, and propylene glycol were added and dissolved. In Comparative Example 4, sodium chloride was further added and dissolved.
  • Comparative Examples 3 and 4 were prepared by mixing the liquid A and the liquid B so that the mass ratio was 1: 1. (4) Confirmation of pH in Comparative Examples 3 and 4 According to the method described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia general test method, the pH of Comparative Examples 3 and 4 was measured.
  • Comparative Example 5 A preparation of Comparative Example 5 was prepared by the method described below using the hydrochloride, additive, and solvent of Compound 1 shown in the following table.
  • (1) Preparation of Liquid A After dissolving methylparaben in purified water at about 70 ° C., it was cooled to room temperature. Subsequently, hypromellose, dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, and carmellose sodium were added and dissolved. Subsequently, hydrochloride of Compound 1 was added, and dispersion was performed at 8000 rpm for 10 minutes using a precision dispersion / emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare Liquid A.
  • CLEARMIX CLM-0.8S M Technique Co., Ltd.
  • Test Example 1 Measurement of dissolution amount of Compound 1 or its salt in the first solution of dissolution test. According to the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, the test was carried out under the following [Test Conditions]. The amount of compound 1 or a salt thereof dissolved in the test solution collected using liquid chromatography was quantified.
  • Test solution 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test 1st solution dissolution test 1st solution volume: 250 mL
  • Test solution temperature 36.5-37.5 ° C
  • Rotational speed 50 rotations per minute
  • Test preparation Formulation test solution containing 40 mg equivalent of “Compound 1 or its salt” in terms of the hydrochloride of Compound 1 Collection time: 10 minutes, 20 minutes and 30 minutes from the start of the test
  • Test Example 2 Measurement of the concentration of Compound 1 or a salt thereof dissolved in the preparation (dissolved fraction concentration in the preparation)) Using an ultracentrifuge (150,000 rpm, 10 minutes), the suspended particles in the preparation were completely settled. When sedimentation did not occur in a single operation, centrifugation was repeated until the suspended particles completely settled. After confirming that the particles settled, the concentration of the dissolved fraction of Compound 1 or a salt thereof was quantified in the supernatant solution using liquid chromatography.
  • Test Example 3 Measurement of particle size distribution of Compound 1 or a salt thereof
  • a solution obtained by adding 40 mL of a solvent (purified water or neutral buffer) in which Compound 1 or a salt thereof does not dissolve to about 0.01 mL of an aqueous suspension type preparation is used as a measurement solution, and laser diffraction type
  • the particle size distribution was measured using a particle size distribution measuring apparatus (HELOS / BR-MULTI), and the values of D50 and D90 were shown.
  • Test Example 4 Measurement of particle size distribution of Compound 1 or a salt thereof
  • Liquid obtained by adding 40 mL of a solvent (purified water or neutral buffer) in which Compound 1 or a salt thereof is not dissolved was measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer (HELOS / BR-MULTI), and values of D50 and D90 were shown.
  • a solvent purified water or neutral buffer
  • HELOS / BR-MULTI laser diffraction particle size distribution analyzer
  • Test Example 5 Measurement of dissolution amount of Compound 1 or salt thereof in the first dissolution test solution
  • the aqueous suspension type preparations prepared in Examples 24 to 29 were tested under the following [Test Conditions] in accordance with the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the amount of compound 1 or a salt thereof dissolved in the test solution collected using liquid chromatography was quantified.
  • Test solution 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test 1st solution dissolution test 1st solution volume: 250 mL
  • Test solution temperature 36.5-37.5 ° C
  • Rotational speed 50 rotations per minute
  • Test preparation Formulation test solution containing 40 mg equivalent of “Compound 1 or salt” in terms of the hydrochloride of Compound 1 Collection time: 10 minutes, 20 minutes and 30 minutes from the start of the test
  • aqueous suspension pharmaceutical preparation containing Compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is orally administered, gastric solubility according to drug properties is exhibited without causing premature dissolution and absorption, And the high quality aqueous suspension type formulation which can suppress the growth of particle
  • grains is provided.

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Abstract

本発明は、水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示し、かつ、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる、以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤： （１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、 （２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、 （３）分散剤、および （４）水 を提供する。

Description

水性懸濁型医薬製剤
　本発明は、水性懸濁型医薬製剤に関する。具体的には、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型医薬製剤に関する。好ましくは、医薬品として用いるための当該製剤に関する。
　（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。
　通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等、経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。特に近年、高齢者が増加しつつあるため、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプラインスの向上した薬剤として経口液剤や注射剤を提供することが医療現場から強く望まれている。
　これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献３）。しかしながら、特許文献３では、当該化合物を高濃度に可溶化することに注力され、溶液型製剤としての溶解性や安定性に特徴があるが、薬物動態的見地からの検討はされていない。さらに、特許文献３では、懸濁型製剤については開示も示唆もされていない。
　特許文献４には、化合物１であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を懸濁粒子の形で含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持することのできる注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献４では、当該製剤を経口的に投与することについて開示されていない。すなわち、特許文献４には、当該製剤を経口的に投与した際の胃内における溶解性や吸収性等については開示も示唆もされていない。
特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ） 国際公開第２００５／００９９９９号 国際公開第２００６／１３４８６４号 国際公開第２０１２／０５３６５４号
　一般的に、溶解度の低い薬物を含有する水性製剤を製造するには、可溶化剤や界面活性剤等を用いて可溶化するか、または、溶解度の低い条件下で懸濁化する方法が選択される。
　薬物を可溶化した溶解型製剤の場合は、嚥下困難な患者にも比較的服用しやすい、他の飲み物と混合して服用できる等のメリットがある。反面、溶解状態にある薬物は舌上の苦味レセプターと相互作用しやすくなるため、化合物１のように強い苦みを有する化合物の場合には、当該不快な味をマスキングすることが難しく、服用時の心的負担が大きくなりやすい、もしくは薬物が溶解状態にあるために化学的安定性が低下しやすく、医薬品としての品質を維持しにくい、などといった課題があった。また、溶解状態にある薬物を経口投与した場合は、短時間で吸収されやすく、一気に血中濃度が上昇して、副作用の発現等につながる可能性も考えられた。
　一方、薬物を懸濁化した水性懸濁型製剤の場合は、溶解性の低い条件を選択することにより、薬物由来の不快な味を抑制でき、薬物の化学的安定性を維持しやすい等のメリットがある。反面、懸濁粒子である薬物の粒子径や表面状態等によって、また処方中に界面活性剤を含有する製剤では界面活性剤の作用等によって、胃内での薬物溶解性が変動するため、薬物の吸収性が予想しにくいといった課題も考えられた。実際に、化合物１のような難水溶性の塩基性薬物を水中に懸濁させる場合、不快な味を抑制し化学的安定性を維持するために、一般的には中性もしくは弱塩基性のｐＨとすることが有効と考えられる。しかしながら、このような条件で調製した化合物１を含む懸濁型製剤は、予想外にも胃内での溶出性が錠剤よりも高く、思わぬ副作用が発現する可能性が示唆された。このことから、胃内での溶出性を制御することにより、有効性、安全性上のリスクを最小化することが液剤開発上の大きな課題であった。
　化合物１のような塩基性薬物は、胃内の低ｐＨ環境で溶解した後、ｐＨの高い小腸に移行し吸収される。その際、いずれかもしくは両方の環境下で過飽和溶解が生じる等の現象により、高い濃度が維持されることによって、予想以上の吸収率を示すこととなり、その結果、初期のCmax値が上昇し、副作用の発現等につながる可能性がある。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤であって、経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示す水性懸濁型医薬製剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、当業者であれば選択しないｐＨ領域、すなわち化合物１の水への溶解度が相対的に高くなる弱酸性のｐＨ領域を選択し、さらに、製剤中に塩化物イオンを共存させることにより、予想外にも懸濁液中の化合物１またはその塩の溶解量（製剤中の溶解画分濃度）をそれほど増加させずに、かつ、胃内を模した酸性溶解液（例えば、第十七改正日本薬局方 溶出試験第１液）に投じた際には、薬物溶解速度が制御され、早すぎる吸収を抑制できること、そして、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔項１〕以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
（３）分散剤、および
（４）水。
〔項２〕ｐＨが３．０～５．５の範囲内である、項１に記載の医薬製剤。
〔項３〕ｐＨが３．０～５．０の範囲内である、項１に記載の医薬製剤。
〔項４〕分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１～項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項５〕分散剤として、セルロース誘導体を含む、項４に記載の医薬製剤。
〔項６〕分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１～項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項７〕分散剤として、ヒプロメロースを含む、項６に記載の医薬製剤。
〔項８〕塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１～項７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項９〕塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項８に記載の医薬製剤。
〔項１０〕塩化物として、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項８に記載の医薬製剤。
〔項１１〕塩化物として、塩化ナトリウムを含む、項８に記載の医薬製剤。
〔項１２〕製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、項１～項１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１３〕塩化物イオン濃度が約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌである、項１２に記載の医薬製剤。
〔項１４〕塩化物イオン濃度が約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである、項１２に記載の医薬製剤。
〔項１５〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、項１～項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１６〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、項１～項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１７〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、項１～項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１８〕化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、項１～項１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項１９〕経口投与用である、項１～項１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２０〕第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１２０μｇ／ｍＬ以下である、項１～項１９のいずれか一項に記載の医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分。
〔項２１〕試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１１０μｇ／ｍＬ以下である、項２０に記載の医薬製剤。
〔項２２〕試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１００μｇ／ｍＬ以下である、項２０に記載の医薬製剤。
〔項２３〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約３０μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２４〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約２０μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２５〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約１５μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２６〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約１３μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２７〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約１０μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２８〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約７μｍの範囲である、項１～項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項２９〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約３６０μｇ／ｍＬ以下である、項１～項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項３０〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２５０μｇ／ｍＬ以下である、項１～項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項３１〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２００μｇ／ｍＬ以下である、項１～項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項３２〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約１７５μｇ／ｍＬ以下である、項１～項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項３３〕項１～項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
〔項３４〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３３に記載の治療剤および/または予防剤。
〔項３５〕治療が必要な患者に、項１～項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
〔項３６〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３５に記載の方法。
〔項３７〕精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、項１～項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
〔項３８〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３７に記載の使用。
〔項３９〕精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１～項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔項４０〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３９に記載の医薬製剤。
〔項４１〕無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤。
〔項４２〕ｐＨが２．５～５．５の範囲内である、項４１に記載の溶出制御剤。
〔項４３〕溶出制御が、初期の溶解量を抑制することである、項４１または４２に記載の溶出制御剤。
〔項４４〕以下の（１）ないし（３）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤であって、塩化物を含有する溶出制御剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）分散剤、および
（３）水。
〔項４５〕塩化物を添加することを含む、水性懸濁型医薬製剤の溶出を制御する方法。
〔項４６〕水性懸濁型医薬製剤のｐＨが２．５～５．５の範囲内である、項４５に記載の方法。
〔項４７〕溶出制御が、初期の溶解度を抑制することである、項４５または項４６に記載の方法。
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分とする水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示すことができる。これにより、錠剤やカプセル剤と同じような挙動で消化管吸収をする製剤設計が可能となり、また既存の錠剤と生物学的同等性を担保することも可能となる。さらに、本発明によれば、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
　本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与に適した水性懸濁型医薬製剤を開示するものである。
　本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型医薬製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明における「水性懸濁型医薬製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
　本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。
　本発明の(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、下記式で表される化合物である。
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　化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用である。
　化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
　化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物等を含む。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１～約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５～約１２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０～約１００ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約２０～約８０ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２５～約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５～約５０ｍｇ／ｍＬである。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
　本発明において、「塩化物」とは、無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物である。
　無機塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
　炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物としては、炭素数の合計が４～１２個の範囲内の有機４級アンモニウムの塩化物であればよく、特に限定されないが、鎖状又は環状のアルキル、アルキレン等から構成される有機４級アンモニウム（当該４級アンモニウムはヒドロキシ、アミノ、アシル等の官能基を有していてもよい）が好ましく、特に好ましくは塩化コリンである。
　製剤中の塩化物イオン濃度としては、これらに限定されるものではないが、約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである。ただし、製剤中の塩化物イオン濃度は、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない。
　本発明において、「分散剤」は、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。分散剤の例としては、セルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ－６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例としては、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース、より好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　分散剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．１～約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５～約５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１～約０．１ｍｇ／ｍＬである。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤のｐＨは、２．５～５．５の範囲であり、好ましくは３．０～５．５の範囲であり、より好ましくは３．０～５．０の範囲である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、化合物１またはその塩の製剤中の溶解画分濃度を測定することができる。化合物１またはその塩の「製剤中の溶解画分濃度」とは、水性懸濁型医薬製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度を表す。製剤中の溶解画分濃度は、例えば、超遠心機等を用いて、製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させた後、上澄み溶液に対して、化合物１またはその塩の溶解量を定量することで測定できる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤に含まれる化合物１またはその塩の懸濁粒子の第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液における溶解量を測定することができる。第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液における溶解量は、例えば、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）にしたがって測定することができる。かかる溶出試験法では、３６．５～３７．５℃の第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液（２５０ｍＬ）に化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１またはその塩を含有する製剤を投入し、パドルを５０ｒｐｍで回転させ、試験開始１０分、２０分および３０分でサンプリングし、化合物１またはその塩の溶解量を測定する。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、上記方法にて第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）を実施した場合、試験開始０～３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値は、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約１１０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍＬ以下である。
　本発明において、「溶出制御剤」とは、水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合の早すぎる溶出および吸収を抑制するための剤である。本発明の溶出制御剤を添加することにより、錠剤やカプセル剤と同じような挙動で消化管吸収をもたらし、そして、錠剤と生物学的同等性を担保することができる。本発明の溶出制御剤としては、塩化物、例えば、無機塩化物および炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物等が挙げられる。
　本発明において、「初期の溶解度を抑制する」とは、例えば上記溶出試験法において、試験開始０～３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値が、本発明の溶出制御剤添加前と比較して抑制されることをいう。例えば、試験開始０～３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約１１０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍＬ以下である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度（製剤中の溶解画分濃度）は、化合物１の塩酸塩に換算して、約３６０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約２５０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約２００μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは約１７５μｇ／ｍＬ以下である。
　本発明において、用語「Ｄ５０」とは、水性懸濁型医薬製剤に含有される化合物１またはその塩の懸濁粒子の粒度分布を表す代表値の一つであり、５０％粒子径（メジアン径）をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ５０は、これらに限定されるものではないが、約０．１～約１３μｍの範囲であり、好ましくは約０．１～約１０μｍの範囲であり、より好ましくは約０．１～約７μｍの範囲である。
　本発明において、用語「Ｄ９０」とは、９０％粒子径をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ９０は、これらに限定されるものではないが、約１～約３０μｍの範囲であり、好ましくは約１～約２０μｍの範囲であり、より好ましくは約１～約１５μｍの範囲である。
　約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１～約１３μｍの範囲のＤ５０または約１～約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
　一般的に、粒子径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるＤ５０およびＤ９０の値は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、「懸濁粒子」として、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の懸濁粒子以外の微量の懸濁粒子が含まれていてもよい。当該水性懸濁型医薬製剤として、好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子の含有量が当該製剤の吸収性等に影響を及ぼさない程度である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、本発明の効果を妨げない限り、通常の懸濁製剤に用いることができる添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤の例としては、これらに限定されないが、増粘剤、防腐剤、安定化剤、緩衝剤、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
　増粘剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、ジェランガム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天等の多糖類；カゼイン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸重合物が挙げられる。増粘剤として、好ましくは多糖類およびアクリル酸重合物が挙げられ、より好ましくは多糖類が挙げられる。増粘剤の具体例として、好ましくはキサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびペクチンが挙げられ、より好ましくはキサンタンガム、グァーガム、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはキサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。また、増粘剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　増粘剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１～約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２～約１０ｍｇ／ｍＬである。
　防腐剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１～４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２－プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　防腐剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２～約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５～約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬである。
　安定化剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。安定化剤としては、例えば、アルコール等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ソルビトール、エリスリトール、およびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　安定化剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対し、好ましくは約１～約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０～約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０～約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０～約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０～約１５０ｍｇ/ｍＬである。
　緩衝剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。緩衝剤としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤における、緩衝剤の含有量は、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０～約１５ｍｇであり、より好ましくは約０～約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０～約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０～約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有量が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
　甘味剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。甘味剤としては、例えば、スクラロース、ステビア、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ステビア、ソルビトール、およびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロース、ステビア、およびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースおよびステビアが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　着色剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。着色剤としては、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　香料としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。香料としては、例えば、アップル香料、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造する方法として、通常の経口液剤の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型医薬製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）～（５）を含む工程によって製造することができる。
　（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
　（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
　（４）一方、別の容器で、分散剤以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
　ここで、上記（１）～（５）を含む工程において、化合物１またはその塩、および分散剤はＡ液に、増粘剤はＢ液に含めることが好ましいが、それら以外の添加剤については、Ａ液に含めても、Ｂ液に含めても、またはＡ液Ｂ液の両方に含めてもよい。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解し、その溶液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低い添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低い添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型医薬製剤から混在した気泡を除去することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型医薬製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
　以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、キサンタンガム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびスクラロースは下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社）
・塩化ナトリウム：Ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（メルク株式会社）
・プロピレングリコール：日本薬局方プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ）
・安息香酸ナトリウム：日本薬局方 安息香酸ナトリウム（伏見製薬工業株式会社）
・メチルパラベン：パラオキシ安息香酸ナトリウム（上野製薬株式会社）
・キサンタンガム：エコーガムＴ／ケルトロールＴ（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）
・リン酸二カリウム：リン酸水素二カリウム（太平化学産業株式会社）
・リン酸一カリウム：リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社）
・スクラロース：スクラロースＰ（三栄源エフエフアイ株式会社）
実施例１～５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１～５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化鉄四水和物または塩化カルシウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化鉄四水和物または塩化カルシウムを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１～５の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１～５の製剤を調製した。
（４）実施例１～５のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例１～５のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
実施例６～１３
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例６～１３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンまたは安息香酸ナトリウムを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、スクラロース、およびプロピレングリコールを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムまたは塩化コリンを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンまたは安息香酸ナトリウムを溶解させた後、プロピレングリコールを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムまたは塩化コリンを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例６～１３の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１～５の製剤を調製した。
（４）実施例６～１３のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例６～１３のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
実施例１４および１５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、実施例１～５に記載の方法で、実施例１４および１５の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
実施例１６～１９
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例１６～１９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、プロピレングリコールおよび塩化ナトリウムを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１６～１９の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１６～１９の製剤を調製した。
（４）実施例１６～１９のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例１６～１９のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
実施例２０～２３
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２０～２３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、スクラロース、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、実施例２０では、ステビアおよびアップル香料を、実施例２１では、ステビア、アップル香料、およびエリスリトールを、実施例２２では、ネオテームおよびバニリンを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、エリスリトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２０～２３の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２０～２３の製剤を調製した。
（４）実施例２０～２３のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例２０～２３のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例２４～２６
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２４～２６の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビア、エリスリトール、アルギン酸ナトリウム、およびアップル香料を加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２４～２６の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２４～２６の製剤を調製した。
（４）実施例２４～２６のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例２４～２６のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
実施例２７～２９
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２７～２９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビアおよびアップル香料を加え溶解させた。実施例２７では、エリスリトールをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２７～２９の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２７～２９の製剤を調製した。
（４）実施例２７～２９のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、実施例２７～２９のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
比較例１および２
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、比較例１および２の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。比較例１では、塩化ベンザルコニウムをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。比較例１では、塩化ベンザルコニウムを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例１および２の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例１および２の製剤を調製した。
（４）比較例１および２のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、比較例１および２のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
比較例３および４
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、比較例３および４の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、スクラロース、およびプロピレングリコールを加え溶解させた。比較例４では、塩化ナトリウムをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、プロピレングリコールおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。比較例４では、塩化ナトリウムをさらに加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例３および４の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例３および４の製剤を調製した。
（４）比較例３および４のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、比較例３および４のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
比較例５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、比較例５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびカルメロースナトリウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
　約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびキサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例５の調製
　Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例５の製剤を調製した。
（４）比較例５のｐＨ確認
　第１７改正日本薬局方　一般試験法に記載された方法に従い、比較例５のｐＨを測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
試験例１（溶出試験第１液中の化合物１またはその塩の溶解量測定）
　第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１またはその塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
試験例２（製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度（製剤中の溶解画分濃度）の測定）
　超遠心機（１５０，０００ｒｐｍ、１０分間）を用いて、製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させた。一度の操作で沈降しない場合は、懸濁粒子が完全に沈降するまで繰り返し遠心操作を行った。粒子が沈降したことを確認した後、上澄み溶液に対して、液体クロマトグラフィーを用いて化合物１またはその塩の溶解画分濃度を定量した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
試験例３（化合物１またはその塩の粒度分布測定）
　約０．０１ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水あるいは中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回析式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ／ＢＲ－ＭＵＬＴＩ）を用いて粒度分布を測定し、Ｄ５０およびＤ９０の値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
試験例４（化合物１またはその塩の粒度分布測定）
　実施例２４～２９で調製した水性懸濁型製剤（約０．０１ｍＬ）に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水あるいは中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回析式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ／ＢＲ－ＭＵＬＴＩ）を用いて粒度分布を測定し、Ｄ５０およびＤ９０の値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
試験例５（溶出試験第１液中の化合物１またはその塩の溶解量測定）
　実施例２４～２９で調製した水性懸濁型製剤について、第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１または塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
産業上の利用の可能性
　本発明により、化合物１またはその塩を有効成分とする水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示し、かつ、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる、高品質の水性懸濁型製剤を提供する。

Claims (40)

  1. 　以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５～５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤：
    （１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
    （２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
    （３）分散剤、および
    （４）水。
  2. 　ｐＨが３．０～５．５の範囲内である、請求項１記載の医薬製剤。
  3. 　ｐＨが３．０～５．０の範囲内である、請求項１記載の医薬製剤。
  4. 　分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  5. 　分散剤として、セルロース誘導体を含む、請求項４記載の医薬製剤。
  6. 　分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  7. 　分散剤として、ヒプロメロースを含む、請求項６記載の医薬製剤。
  8. 　塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  9. 　塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項８記載の医薬製剤。
  10. 　塩化物として、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項８記載の医薬製剤。
  11. 　塩化物として、塩化ナトリウムを含む、請求項８記載の医薬製剤。
  12. 　製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. 　塩化物イオン濃度が約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項１２記載の医薬製剤。
  14. 　塩化物イオン濃度が約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項１２記載の医薬製剤。
  15. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  16. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  17. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  18. 　化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  19. 　経口投与用である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  20. 　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１２０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬製剤：
    〔試験条件〕
    試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液
    溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
    試験液温度：３６．５～３７．５℃
    回転速度：毎分５０回転
    被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤
    試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分。
  21. 　試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１１０μｇ／ｍＬ以下である、請求項２０記載の医薬製剤。
  22. 　試験開始０～３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１００μｇ／ｍＬ以下である、請求項２０記載の医薬製剤。
  23. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約３０μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  24. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約２０μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  25. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１～約１５μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  26. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約１３μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  27. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約１０μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  28. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１～約７μｍの範囲である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  29. 　製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約３６０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  30. 　製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２５０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  31. 　製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２００μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  32. 　製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約１７５μｇ／ｍＬ以下である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  33. 　請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
  34. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３３記載の治療剤および/または予防剤。
  35. 　治療が必要な患者に、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
  36. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３５記載の方法。
  37. 　精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
  38. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３７記載の使用。
  39. 　精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１～３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  40. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３９記載の医薬製剤。
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