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WO2016159267A1 - ミラベグロン含有医薬組成物 - Google Patents

ミラベグロン含有医薬組成物 Download PDF

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WO2016159267A1
WO2016159267A1 PCT/JP2016/060745 JP2016060745W WO2016159267A1 WO 2016159267 A1 WO2016159267 A1 WO 2016159267A1 JP 2016060745 W JP2016060745 W JP 2016060745W WO 2016159267 A1 WO2016159267 A1 WO 2016159267A1
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WO
WIPO (PCT)
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pharmaceutical composition
mirabegron
composition according
suspension
weight
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2016/060745
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English (en)
French (fr)
Inventor
誓詞 ▲高▼江
敏郎 坂井
裕希 笠島
有里奈 安生
豪志 清田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Priority to RS20191517A priority patent/RS59626B1/sr
Priority to EP16773147.0A priority patent/EP3278801B1/en
Priority to HRP20192213TT priority patent/HRP20192213T1/hr
Priority to DK16773147.0T priority patent/DK3278801T3/da
Priority to SI201630525T priority patent/SI3278801T1/sl
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Priority to LTEP16773147.0T priority patent/LT3278801T/lt
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Mirabegron has the following chemical structural formula: It is known that mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a ⁇ 3 adrenergic receptor agonistic activity and is useful as a therapeutic agent for overactive bladder (Patent Document 1). Patent Document 2, Patent Document 3). Further, tablets containing mirabegron have already been marketed as therapeutic agents for overactive bladder, and are marketed in Japan as “Betanis (registered trademark) 25 mg” and “Betanis (registered trademark) 50 mg”.
  • Patent Document 4 It is known that the pharmacokinetics fluctuates depending on the presence or absence of food intake in clinical trials conducted at the development stage of mirabegron (Patent Document 4). If the pharmacokinetics fluctuates depending on the presence or absence of food intake, it naturally affects its action and effect. In particular, in the case of pharmaceuticals, if an effect that is different from the prediction is generated, an unexpected situation may be caused, so that it is necessary to be able to predict a certain effect. Therefore, there is a strong demand for the development of drugs that minimize the fluctuations in pharmacokinetics with and without food intake. The changes in pharmacokinetics with and without food intake in mirabegron are related to drug release using various additives. It is known that it can be reduced by control (Patent Document 4).
  • a pharmaceutical composition such as a granule (suspension) containing mirabegron alkyl sulfate is known (Patent Document 5).
  • a suspension for use is prepared in a medical institution, taken home to a general household, and taken according to the usage.
  • a suspension for use is prepared in a medical institution, it is desirable that a suspension in which a thickener (for example, xanthan gum) is dissolved is prepared within an appropriate time.
  • a thickener for example, xanthan gum
  • Patent Document 7 a powdered medication supplement comprising an anionic polymer substance containing a anti-powder agent such as sodium hydrogen carbonate
  • Patent Document 8 a composition comprising a water-insoluble calcium-containing material powder that functions as a spatter-preventing agent in a sol-like or gel-like food composition containing a gelling agent.
  • Patent Documents 6 to 8 do not disclose mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Patent Documents 6 to 8 disclose food-related inventions, but do not disclose medicine-related inventions. Therefore, in order to provide a pharmaceutical composition containing mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof that does not generate splint even when a suspension is prepared using a solvent such as water. There is room.
  • the inventors of the present invention focused on improving the generation of the pollen during suspension during use, and as a result of intensive studies, the present inventors have completed the present invention.
  • the thickener is selected from the group consisting of xanthan gum, guar gum, locust bean gum, gellan gum, sodium carboxymethylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carrageenan, methylcellulose, sodium alginate, hypromellose, and polyvinyl alcohol.
  • a method for preventing the generation of pollen during preparation [13] A hydrophobic substance for preventing the formation of pollen during the production of a pharmaceutical composition comprising a complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate, and a thickener. use, [14] The pharmaceutical composition of any one of [1] to [11], wherein the sodium polystyrene sulfonate is Amberlite® IRP69, Is to provide.
  • a mirabegron-containing controlled release solution (suspension) can be provided, and by using mirabegron as a controlled release solution (suspension), a patient who needs to adjust the equivalent dose of children. Can also be taken, and compliance is improved.
  • the pharmaceutical composition of the present invention no special device is required at the time of suspension during use, the pharmaceutical composition can be dispersed by simple shaking, and formation of a spatter can be prevented. .
  • the “suspension in use” means that the complex contained in the pharmaceutical composition of the present invention is dispersed or suspended in a solvent such as water before taking.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is described in detail below. Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can be easily obtained by, for example, the method described in Patent Document 2 or production according thereto.
  • Mirabegron can form a pharmaceutically acceptable salt with an acid in addition to a free form having no salt.
  • salts include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid
  • acid addition salts with organic acids such as fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid.
  • the dose of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age of the subject, sex, etc., but is usually free per day for oral administration It is 1 mg or more and 200 mg or less in terms of body, and this is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the proportion of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, from 1% by weight to 70% by weight, and in some embodiments from 5% by weight to 70% by weight with respect to the weight of the pharmaceutical composition. %, And in some embodiments, it is 5 wt% or more and 50 wt% or less.
  • a concentration of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof when suspended in use as an aspect, 0.2 mg / mL to 20 mg / mL, and as an aspect, 0.4 mg / mL to 15 mg / mL It is 1 mg / mL or more and 10 mg / mL or less as a certain aspect.
  • the amount of sodium polystyrene sulfonate is enough to release the drug so that the blood concentration profile of the drug is not affected by the presence or absence of food intake by forming a complex with mirabegron or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the speed can be controlled.
  • the blending ratio of sodium polystyrene sulfonate is not particularly limited as long as it forms a complex with mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and controls the dissolution rate of mirabegron.
  • a blending ratio of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate by weight ratio
  • the blending ratio of mirabegron and sodium polystyrene sulfonate is a weight ratio.
  • a concentration of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof at the time of suspension in use as an aspect, 0.1 mg / mL to 400 mg / mL, and as an aspect, 0.4 mg / mL to 150 mg / mL It is 1 mg / mL or more and 50 mg / mL or less as a certain aspect.
  • the pH of the complex solution of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate is preferably 8 or less.
  • the thickener used in the present invention is not particularly limited as long as it can disperse a complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate when suspended.
  • the thickener include xanthan gum, guar gum, locust bean gum, gellan gum, sodium carboxymethylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carrageenan, methylcellulose, sodium alginate, hypromellose, polyvinyl alcohol, and mixtures thereof.
  • a preferred thickener used in the present invention is xanthan gum.
  • xanthan gum include Xantural 11K (CP Kelco) and Xantural 180 (CP Kelco). Xanthan gum can be used by appropriately combining one or two or more different grades. Further, those classified using a sieve and those pulverized using a pulverizer can also be used.
  • the blending ratio of the thickener is not particularly limited as long as the complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate can be dispersed at the time of suspension during use.
  • weight of the composition as an aspect, 1 wt% or more and 70 wt% or less, as an embodiment 1 wt% or more and 50 wt% or less, as an embodiment 1 wt% or more and 20 wt% or less, Is 1% by weight or more and 5% by weight or less.
  • the weight of the suspension (suspension liquid solution) at the time of suspension in use as an embodiment, 0.1 wt% or more and 2 wt% or less, and as an embodiment, 0.15 wt% or more and 1 wt% %, And in some embodiments, it is 0.2 wt% or more and 0.5 wt% or less.
  • the hydrophobic substance used in the present invention is not particularly limited as long as it can suppress the formation of a spatter when a solvent such as water is added to a composition containing a thickener.
  • a solvent such as water
  • a thickener for example, there is no particular limitation as long as it is one or more selected from the group consisting of higher fatty acids or salts thereof and inorganic substances.
  • the hydrophobic substance used in the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, talc, calcium carbonate, stearic acid and the like.
  • the contact angle of the tablet with water is 80 ° or more.
  • the contact angle of water here refers to an angle at which a tablet containing a hydrophobic substance is prepared and the water droplets contacted with the tablet surface.
  • the contact angle is, for example, that a 2 ⁇ L droplet of water is formed at the tip of a needle (spec), and a contact angle of 100 msec after landing on the tablet surface by a contact angle measuring device (DM-501, Kyowa Interface Science Co., Ltd.). taking measurement. Usually, it can be calculated by measuring at room temperature.
  • magnesium stearate and calcium stearate examples of the magnesium stearate include Parteck (registered trademark) LUB MST (trade name, MERCK). Examples of calcium stearate include Parteck (registered trademark) LUB CST (trade name, MERCK).
  • the blending ratio of the hydrophobic substance is not particularly limited as long as it can suppress generation of a spatter when a solvent such as water is blended with a composition containing a thickener.
  • a solvent such as water
  • the blending ratio of the hydrophobic substance is, based on the weight of the thickener, 0.5% to 50% by weight as an aspect, 2% to 40% by weight as an aspect, and 5 as an aspect. % By weight to 35% by weight.
  • the viscosity of the suspending agent is not particularly limited as long as the complex of the drug and sodium polystyrene sulfonate is uniformly dispersed and the dispersion stability is improved.
  • 25 mPa ⁇ s to 8000 mPa ⁇ s is an embodiment.
  • it is 50 mPa ⁇ s or more and 5000 mPa ⁇ s or less, and in one embodiment, it is 50 mPa ⁇ s or more and 200 mPa ⁇ s or less.
  • various pharmaceutical additives are appropriately used as necessary to make a preparation.
  • a pharmaceutical additive is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • excipients, binders, preservatives, flavoring / flavoring agents, fragrances, wetting agents, buffering agents, pH adjusting agents, antifoaming agents, solvents and the like are used.
  • fragrance for example, lemon, lemon lime, orange, menthol, strawberry, banana, raspberry, bubble gum flavor and the like can be blended.
  • a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as polysorbate 80 and aracel 83
  • a polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as HCO-50
  • a surfactant such as sugar ester
  • buffer examples include citric acid, phosphoric acid, boric acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide , Zinc oxide, magnesium hydroxide or salts thereof can be blended.
  • pH adjuster examples include, for example, acids such as citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, phosphoric acid, boric acid, fumaric acid, ascorbic acid, and glutamic acid in addition to the alkaline agent.
  • acids such as citric acid, acetic acid, hydrochloric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, phosphoric acid, boric acid, fumaric acid, ascorbic acid, and glutamic acid in addition to the alkaline agent.
  • antifoaming agent for example, simethicone, dimethicone, light anhydrous silicic acid and the like can be blended.
  • a solvent glycerin, propylene glycol, etc. can be mix
  • nonionic substances can be blended as necessary.
  • Pharmaceutical additives can be used singly or in appropriate combination of two or more.
  • the manufacturing method of the pharmaceutical composition of this invention is demonstrated.
  • the production method of the present invention includes, for example, a process comprising (1) a complex formation process, (2) a solvent removal process, and (3) a granulation / mixing process.
  • a complex solution is prepared by, for example, mixing sodium polystyrene sulfonate, mirabegron crushed with, for example, Comil, and a solvent and stirring them.
  • solvents include water, pH adjusters, or optionally organic solvents that are soluble in water.
  • the temperature during the reaction is not particularly limited, but the reaction is preferably performed at 30 ° C to 70 ° C.
  • the reaction time is about 1 to 24 hours.
  • a complex of a drug and sodium polystyrene sulfonate which adsorbs a drug of 80% or more of the theoretical ion adsorption amount, is quantitatively obtained.
  • a complex of a drug and sodium polystyrene sulfonate adsorbing 85% to 100% of the drug is obtained.
  • the raw material may be pulverized by, for example, a pin mill before use.
  • Solvent removal step for example, the solvent of the composite liquid is distilled off using a spray dryer, fluidized bed granulator, filtration or the like to obtain a composite.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used, for example, as a pharmaceutical composition for the treatment of urgency associated with overactive bladder, frequent urination, urinary incontinence, neurogenic detrusor overactivity, and the like.
  • the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention includes a method for producing the pharmaceutical composition by appropriately combining methods known per se in addition to the method described above.
  • the hydrophobic substance is added when producing a pharmaceutical composition containing a complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate.
  • a pharmaceutical composition containing a complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate As a result, generation of a spatter by a thickener can be prevented.
  • the description in the pharmaceutical composition of the present invention and the production method thereof can be applied as it is.
  • hydrophobic substance of the present invention when providing a pharmaceutical composition containing a complex of mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium polystyrene sulfonate, Can be prevented.
  • a compounding method, the said description in the pharmaceutical composition of this invention and its manufacturing method is applicable as it is.
  • Example 2 144 g of hypromellose was dissolved in 1656 g of purified water to obtain a binding solution.
  • xanthan gum Xantural 11K, CP Kelco
  • mannitol 1735.2 g acesulfame potassium (MC Food Specialties, the same unless otherwise stated
  • Example 4 144 g of hypromellose was dissolved in 1656 g of purified water to obtain a binding solution.
  • 1502.4 g of the complex prepared under the same conditions as in Example 1 (1) 600 g of xanthan gum (Xantural 11K, CP Kelco), 1730.4 g of mannitol, 360 g of acesulfame potassium, 14.4 g of simethicone, 288 g of ground methyl paraoxybenzoate , And 108 g of pulverized ethyl paraoxybenzoate were granulated with a binder solution.
  • the obtained granulated product was mixed with 48 g of magnesium stearate and 4.8 g of light anhydrous silicic acid to obtain a pharmaceutical composition.
  • Example 5 To 4560 g of purified water, 960 g of sodium polystyrene sulfonate (Amberlite IRP69, Dow Chemical Company), 480 g of crushed mirabegron and 655.7 g of dilute hydrochloric acid (MERCK) were added and stirred to prepare a complex solution. The reaction temperature was 50 ° C. The obtained complex solution was spray-dried together with 1730.4 g of mannitol and recovered as a mixture of the complex and mannitol.
  • Amberlite IRP69 sodium polystyrene sulfonate
  • MERCK dilute hydrochloric acid
  • hypromellose was dissolved in 1656 g of purified water to give a binding solution, and the total amount of the complex and mannitol mixture, xanthan gum (Xantal 11K, CP Kelco) 150 g, mannitol 995.7 g, acesulfame potassium 90 g, simethicone 14.4 g, ground paraoxybenzoate 84 g of methyl acid and 31.5 g of pulverized ethyl paraoxybenzoate were granulated with a binding solution. To the obtained granulated product, 48 g of magnesium stearate and 9.6 g of light anhydrous silicic acid were mixed to obtain a pharmaceutical composition.
  • xanthan gum Xantal 11K, CP Kelco
  • Example 6 144 g of hypromellose was dissolved in 1656 g of purified water to obtain a binding solution.
  • 1502.4 g of the complex prepared under the same conditions as in Example 1 (1) 600 g of xanthan gum (Xantural 11K, CP Kelco), 1735.2 g of mannitol, 360 g of acesulfame potassium, 14.4 g of simethicone, 288 g of pulverized methyl paraoxybenzoate , And 108 g of pulverized ethyl paraoxybenzoate were granulated with a binder solution.
  • 100 g of the obtained granulated product was mixed with 0.1 g of light anhydrous silicic acid to obtain a mixture.
  • 10 mg of calcium stearate Parteck (registered trademark) LUB CST, MERCK
  • Example 7 In place of calcium stearate, 10 mg of talc (crown talc, Matsumura Sangyo Co., Ltd.) was mixed with 991 mg of the mixture of Example 6 to obtain a pharmaceutical composition.
  • Example 8 In place of calcium stearate, 99 mg of the mixture of Example 6 was mixed with 10 mg of calcium carbonate (precipitated calcium carbonate, Kosuge Pharmaceutical Co., Ltd.) to obtain a pharmaceutical composition.
  • calcium carbonate precipitated calcium carbonate, Kosuge Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Example 9 In place of calcium stearate, 10 mg of stearic acid (Nippon Stearic Acid, NOF Corporation) was mixed with 991 mg of the mixture of Example 6 to obtain a pharmaceutical composition.
  • stearic acid Natural Stearic Acid, NOF Corporation
  • Example 10 560 g of polystyrene sulfonate (Purolite (registered trademark) C100MRNS, Purolite Ltd), 480 g of crushed mirabegron, and 655.7 g of dilute hydrochloric acid (MERCK) were added to 4560 g of purified water, and a composite solution was prepared by stirring. . The reaction temperature was 50 ° C. The obtained composite liquid was spray-dried together with 1730.4 g of mannitol, and the composite was recovered as a powder.
  • Polystyrene sulfonate Purolite (registered trademark) C100MRNS, Purolite Ltd
  • 480 g of crushed mirabegron 480 g of crushed mirabegron
  • MERCK dilute hydrochloric acid
  • Example 11 To 4560 g of purified water, 960 g of sodium polystyrene sulfonate (Purolite (registered trademark) NaResNS, Purolite Ltd), 480 g of crushed mirabegron, and 655.7 g of dilute hydrochloric acid (MERCK) were added and stirred to prepare a complex solution. . The reaction temperature was 50 ° C. The obtained composite liquid was spray-dried together with 1730.4 g of mannitol, and the composite was recovered as a powder.
  • sodium polystyrene sulfonate Purolite (registered trademark) NaResNS, Purolite Ltd
  • 480 g of crushed mirabegron 480 g of crushed mirabegron
  • MERCK dilute hydrochloric acid
  • hypromellose was dissolved in 1656 g of purified water to form a binding solution, and the total amount of the complex and mannitol mixture, xanthan gum (Xantual 11K, CP Kelco) 600 g, acesulfame potassium 360 g, simethicone 14.4 g, 288 g of pulverized methyl paraoxybenzoate, and 108 g of pulverized ethyl paraoxybenzoate was granulated with a binder solution. The obtained granulated product was mixed with 48 g of magnesium stearate and 4.8 g of light anhydrous silicic acid to obtain a pharmaceutical composition.
  • xanthan gum Xantual 11K, CP Kelco
  • Test Example 2 Dissolution Test 4 mL (including 8 mg mirabegron) of a suspension (suspension liquid solution) obtained by suspending the pharmaceutical composition of Examples 4, 10, and 11 in 200 mL of water was adjusted to pH 6.8 with phosphate buffer. The solution (US Pharmacopeia) was added to 900 mL, and the dissolution test was conducted with 50 paddles. 25 mL of the same suspension (suspended solution) (including 50 mg of mirabegron) in water, 0.1 N hydrochloric acid, pH 4.5 acetate buffer, or pH 6.8 phosphate buffer (European Pharmacopoeia) test solution It added in 875 mL, and the elution test was done by the paddle method 50 rotations. The sample was measured by high performance liquid chromatography (HPLC method), and the elution rate was calculated. The results are shown in FIGS.
  • HPLC method high performance liquid chromatography
  • the suspensions of Examples 4, 10, and 11 all had the same dissolution properties. Among these, the suspension of Example 4 was more suppressed in elution in a pH 6.8 phosphate buffer (US Pharmacopeia). Sodium polystyrene sulfonate has different swelling ratios in water depending on the product. In the suspension of Example 4, it is considered that the dissolution of mirabegron was further suppressed by using sodium polystyrene sulfonate (Amberlite (registered trademark) IRP69) having a low swelling rate.
  • sodium polystyrene sulfonate Amberlite (registered trademark) IRP69
  • the concentration of mirabegron was measured under the following conditions. Develosil ODS-HG-3, particle diameter 3 ⁇ m, 4.6 mm (inner diameter) ⁇ 15 cm (manufactured by Nomura Chemical) was used as the HPLC column, and pH 2.0 perchlorate buffer / Acetonitrile (3: 1) was used. The sample solution used was a dissolution test sample that was passed through a filter. The flow rate was adjusted so that the retention time of mirabegron was about 5 minutes, measurement was performed with an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 250 nm), and the percentage was calculated from the peak area ratio of mirabegron with respect to the standard substance.
  • Table 5 shows the maximum plasma unchanged substance concentration arrival time (Tmax) of the suspensions of Example 1 and Comparative Example 1. It was found that the Tmax of the suspension of Example 1 increased significantly compared to the suspension of Comparative Example 1.
  • Test Example 4 >> 1001 mg of the pharmaceutical composition of Example 2 and 50 mL of purified water were added to a container, and the suspension was prepared by shaking after standing for 2 minutes (shaking condition: 20 reciprocal shaking for 10 seconds with an amplitude of 20 cm). . The suspension was sieved and the number of remaining pollens was counted. The results are shown in Table 6.
  • Test Example 7 Viscosity Test
  • the pharmaceutical compositions of Examples 1 to 3 and 200 mL of purified water were added to a container, and a suspension was prepared by shaking under the same conditions as in Test Example 5.
  • the viscosity was measured at 25 ° C. and 100 revolutions using a rotational viscometer (Brookfield digital viscometer, Model: RVDV-II + PRO). The results are shown in Table 8. An appropriate spindle was selected according to the viscosity of the suspension.
  • Test Example 9 >> The pharmaceutical compositions of Examples 2, 6, 8, and 9 were compression-molded to prepare cylindrical tablets (diameter 7 mm, thickness 2.8 mm). A droplet of 2 ⁇ L of water was dropped on the tablet surface, and the contact angle was measured at room temperature for 100 milliseconds after landing on the tablet surface with a contact angle measuring device (DM-501, Kyowa Interface Science Co., Ltd.). The results are shown in Table 10.
  • a mirabegron-containing controlled release solution can be provided, and by using mirabegron as a controlled release solution (suspension), a patient who needs to adjust the equivalent dose of children. Can also be taken, and compliance is improved.
  • the pharmaceutical composition of the present invention no special device is required at the time of suspension during use, the pharmaceutical composition can be dispersed by simple shaking, and formation of a spatter can be prevented. .
  • this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation

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Abstract

　（１）ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供すること、（２）用時懸濁用のミラベグロン含有医薬組成物を提供すること、（３）用時懸濁しても継粉を形成しないミラベグロン医薬組成物を提供することである。　本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物に関する。

Description

ミラベグロン含有医薬組成物
　本発明は、ミラベグロン含有医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有してなる医薬組成物に関するものである。
　ミラベグロンは、以下の化学構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で示される化合物であり、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、β３アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、過活動膀胱の治療剤として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。また、ミラベグロンを含有する錠剤は、過活動膀胱治療剤として既に上市されており、日本では、「ベタニス（登録商標）錠２５ｍｇ」、「ベタニス（登録商標）錠５０ｍｇ」として販売されている。
　前記ミラベグロンの開発段階で実施された臨床試験において、食物摂取の有無により、その薬物動態が変動することが知られている（特許文献４）。食物摂取の有無により薬物動態が変動すると、当然その作用効果にも影響を与えることとなる。特に医薬品においては、予測と異なる作用効果を生じた場合、不測の事態を招くことが考えられるため、一定の作用効果を予測できる必要がある。従って、食物摂取の有無による薬物動態の変動を最小限に抑えた薬剤の開発が強く求められているところ、ミラベグロンにおける食物摂取の有無による薬物動態の変動が、種々の添加剤を用いた薬物放出制御により低減できることが知られている（特許文献４）。
　現在販売されている製剤は錠剤であり、患者の更なる服薬コンプライアンス等の観点から、例えば、液剤等、各種剤形の開発が望まれる。
　放出制御液剤として、例えば、ミラベグロンのアルキル硫酸塩を含有してなる顆粒剤（懸濁剤）等の医薬組成物が知られている（特許文献５）。
　他方、医療現場では、例えば、用時懸濁剤が医療機関で調製され、一般の家庭に持ち帰られ、用法にしたがい服薬されている。用時懸濁剤が医療機関で調製される際には、増粘剤（例えばキサンタンガム）が溶解した懸濁剤が適当な時間内に調製されるのが望ましい。また、家庭に持ち帰られ、服薬される際には、懸濁剤が服薬前に再懸濁され、一定用量を分量されることから、適当な時間、懸濁状態が維持されるのが望ましい。
　用時懸濁剤を水等の溶媒で懸濁する際には、増粘剤が継粉（ダマ）の状態になりやすく、継粉になった増粘剤は水和が不完全で、その機能を充分に発揮できないことがある。
　例えば、キサンタンガムが継粉になることを回避する方法として、キサンタンガム溶解時の粘度発現性の向上並びに溶解性を改善するため、キサンタンガムの表面に金属塩を結着させることにより、キサンタンガムの表面を改質し表面の溶解を抑制し、キサンタンガムの水への分散性を改善した組成物に関する発明が提案されている（特許文献６）。
　また、常温でも継粉が形成されることなく粘性のある液体を提供することを目的として、アニオン性高分子物質に炭酸水素ナトリウム等の継粉防止剤を含有してなる粉末状の服薬補助食品に関する発明が提案されている（特許文献７）。
　更に、ゲル化剤を含有するゾル状またゲル状食品用粉末組成物に継粉防止剤として機能する水不溶性カルシウム含有材料粉末を含有することを特徴とする組成物が開示されている（特許文献８）。しかし、特許文献６～８には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩については開示されていない。また、特許文献６～８は、食品に関する発明が開示されているが、医薬に関する発明については開示されていない。
　従って、水等の溶媒を用いて用時懸濁剤を調製しても継粉を発生しないミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供するには、更に改善の余地がある。
国際公開第２００４／０４１２７６号 国際公開第９９／２０６０７号 国際公開第０３／０３７８８１号 国際公開第２０１０／０３８６９０号 国際公開第２０１３／１４７１３４号 特許第３９３０８９７号公報 特開２００３－１０４９１２号公報 特開２００５－３０４３７８号公報
　用時懸濁用の医薬組成物は、医療現場、或いは家庭で溶媒と混合するため、振とう方法によっては継粉を形成する懸念がある。継粉を形成した懸濁剤は服用性だけでなく薬効にも影響を与える可能性があるため、特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させる組成物が望まれる。
　従って、本発明の目的は、
（１）ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供すること
（２）用時懸濁用のミラベグロン含有医薬組成物を提供すること
（３）用時懸濁しても継粉を形成しないミラベグロン医薬組成物を提供すること
である。
　本発明者らは、用時懸濁時における継粉生成の改善に注目して、鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物、
［２］更に増粘剤、及び疎水性物質を含有する、［１］の医薬組成物、
［３］疎水性物質が、高級脂肪酸、又はその金属塩、及び無機物質からなる群より選択される１種又は２種以上である、［２］の医薬組成物、
［４］疎水性物質がステアリン酸マグネシウム、及び／又はステアリン酸カルシウムである、［２］又は［３］の医薬組成物、
［５］疎水性物質の配合割合が、増粘剤の重量に対して０．５重量％以上３５重量％以下である、［２］～［４］のいずれかの医薬組成物、
［６］増粘剤が、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、［２］～［５］のいずれかの医薬組成物、
［７］増粘剤が、キサンタンガムである、［２］～［６］のいずれかの医薬組成物、
［８］増粘剤の配合割合が、医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下である、［２］～［７］のいずれかの医薬組成物、
［９］医薬組成物が用時懸濁用医薬組成物である、［１］～［８］のいずれかの医薬組成物、
［１０］医薬組成物が経口投与用医薬組成物である、［１］～［９］のいずれかの医薬組成物、
［１１］医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、及び神経因性排尿筋過活動からなる群より選択される１種又は２種以上の治療用医薬組成物である、［１］～［１０］のいずれかの医薬組成物、
［１２］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及び増粘剤を含有する医薬組成物において、疎水性物質を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法、
［１３］ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及び増粘剤を含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性物質の使用、
［１４］ポリスチレンスルホン酸ナトリウムが、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９である、［１］～［１１］のいずれかの医薬組成物、
を提供するものである。
　本発明の医薬組成物によれば、ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供することができ、ミラベグロンを放出制御液剤（懸濁剤）とすることにより、小児等用量調整が必要な患者にも服用可能となり、服薬コンプライアンスが改善する。また、本発明の医薬組成物によれば、用時懸濁時に特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させることができ、継粉の形成を防止することができる。
０．１規定塩酸における実施例１、比較例１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。 ｐＨ６．８　リン酸緩衝液（米国薬局方）における実施例４、実施例１０、実施例１１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。 ｐＨ６．８　リン酸緩衝液（欧州薬局方）における実施例４、実施例１０、実施例１１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。 ０．１規定塩酸における実施例４、実施例１０、実施例１１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。 ｐＨ４．５酢酸緩衝液における実施例４、実施例１０、実施例１１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。 水における実施例４、実施例１０、実施例１１の懸濁剤の溶出プロファイルを示す図である。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
　本明細書において「用時懸濁」とは、服用前に本発明の医薬組成物に含まれる複合体が水等の溶媒に分散又は懸濁されていることを意味する。
　本明細書において「継粉」とは、用時懸濁時に増粘剤等が一部溶解又は分散せず、溶け残った粒子、又は残留した粒子（塊ともいう）が特定数以上存在する状態を意味する。例えば、後述の試験例４、５、８のような条件で懸濁剤を調製したときに、２８００μｍよりも大きい塊が特定数以上存在する状態、他の態様として、１４００～２８００μｍの塊が特定数以上存在する状態と規定する。
　本明細書において「沈降安定性」とは、用時懸濁後に沈降が確認されず、懸濁状態が維持されている特性を意味する。例えば、（１）後記試験例４に記載された方法、すなわち、２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とうする方法、（２）後記試験例５に記載された方法、すなわち、２０ｃｍの振幅で、１０秒間５０往復振とう後、５０秒間１００往復振とうする方法、（３）２０ｃｍの振幅で６０秒間１２０往復振とうする方法、（４）２０ｃｍの振幅で１０秒間５０往復振とうする方法により評価することができる。評価基準として、前記振とう後に静置して、ある態様としては６時間、ある態様としては１２時間沈降がみられないことを意味する。
　以下に、本発明の医薬組成物を詳記する。
　本発明に用いられるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば特許文献２に記載の方法、或いはそれに準じて製造することにより容易に入手可能である。
　ミラベグロンは塩を有さないフリー体の態様以外に、酸と製薬学的に許容しうる塩を形成しうる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等との有機酸との酸付加塩を挙げることができる。これらの塩は常法により製造できる。
　ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日あたりフリー体換算で１ｍｇ以上２００ｍｇ以下であり、これを１回で、或いは２～４回に分けて投与する。
　ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の配合割合は、例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上７０重量％以下、ある態様としては５重量％以上５０重量％以下である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．２ｍｇ／ｍＬ以上２０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下である。
　本発明に用いられるポリスチレンスルホン酸ナトリウムは、強酸性の塩を形成する陽イオン交換樹脂である。ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとして、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９（Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００ＭＲＮＳ（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ　Ｌｔｄ）、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）ＮａＲｅｓＮＳ（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ　Ｌｔｄ）、Ｓｏｄｉｕｍ　ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ　ｓｕｌｆｏｎａｔｅ　ＵＳＰ等が挙げられる。好ましくは、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９である。
　ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合量は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と複合体を形成することにより薬物の血中濃度プロファイルが食物摂取の有無の影響を受けない程度に、薬物の放出速度をコントロールし得るものであれば特に制限されない。
　ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの配合比率は、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と複合体を形成し、ミラベグロンの溶出速度をコントロールすれば特に制限されない。具体的には、例えば、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの配合比率（ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩：ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）としては重量比で、ある態様としては１：０．５～１：２０、ある態様としては１：１～１：１０、ある態様としては１：１～１：５、ある態様としては１：２～１：３である。ミラベグロンとポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの配合比率としては重量比で、ある態様としては１：０．５～１：２０、ある態様としては１：１～１：１０、ある態様としては１：１～１：５、ある態様としては１：２～１：３である。または、用時懸濁時のミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩の濃度として、ある態様としては０．１ｍｇ／ｍＬ以上４００ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては０．４ｍｇ／ｍＬ以上１５０ｍｇ／ｍＬ以下、ある態様としては１ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下である。
　ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体液のｐＨは８以下であることが望ましい。
　本発明におけるミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体とは、ある態様としては少なくともミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとを含む複合体であり、ある態様としてはミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとからなる複合体であり、ある態様としてはミラベグロンがプロトン化されてなる陽イオンとポリスチレンスルホン酸アニオンとの複合体を意味する。　
　本発明に用いられる増粘剤としては、用時懸濁時にミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が分散し得るものであれば、特に制限されない。増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物などが挙げられる。本発明に用いられる好ましい増粘剤としては、キサンタンガムである。キサンタンガムとしては、例えば、Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ（ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）、Ｘａｎｔｕｒａｌ　１８０（ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）等が挙げられる。キサンタンガムは、異なるグレードを１種又は２種以上適宜組合せて使用可能である。また、篩を使用して分級したもの、粉砕機を用いて粉砕したものも使用可能である。
　増粘剤の配合割合は、用時懸濁時にミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が分散し得るものであれば、特に制限されないが、例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては１重量％以上７０重量％以下、ある態様としては１重量％以上５０重量％以下、ある態様としては１重量％以上２０重量％以下、ある態様としては１重量％以上５重量％以下である。または、用時懸濁時の懸濁剤（懸濁状液剤）の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上２重量％以下、ある態様としては０．１５重量％以上１重量％以下、ある態様としては０．２重量％以上０．５重量％以下である。
　本発明に用いられる疎水性物質としては、増粘剤を含む組成物に水等の溶媒を配合するときに継粉生成を抑制し得るものであれば、特に制限されない。例えば、高級脂肪酸、又はその塩、及び無機物質からなる群より選択される１種又は２種以上であれば、特に制限されない。
　本発明に用いられる疎水性物質としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、ステアリン酸等が挙げられる。好ましくは、疎水性物質を含む円柱状の錠剤（直径７ｍｍ、厚さ２．８ｍｍ）を製造するとき、該錠剤の水に対する接触角が８０°以上となるものである。ここでいう水の接触角とは、疎水性物質を含む錠剤を調製し、着滴された水滴が錠剤表面と接触する角度を意味する。該接触角は、例えば、ニードル（スペック）の先端に水２μＬの液滴を形成し、接触角測定装置（ＤＭ－５０１、協和界面科学社）により錠剤表面に着滴後１００ｍ秒の接触角を測定する。通常、室温で測定することにより算出することができる。具体的には、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カルシウムである。ステアリン酸マグネシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ　ＭＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。ステアリン酸カルシウムとしては、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ　ＣＳＴ（商品名、ＭＥＲＣＫ社）等が挙げられる。
　疎水性物質の配合割合は、増粘剤を含む組成物に水等の溶媒を配合するときに継粉生成を抑制し得るものであれば、特に制限されない。例えば、医薬組成物の重量に対して、ある態様としては０．１重量％以上１０重量％以下、ある態様としては０．５重量％以上５重量％以下、ある態様としては１重量％以上３重量％以下である。
　疎水性物質の配合割合は、増粘剤の重量に対して、ある態様としては０．５重量％以上５０重量％以下、ある態様としては２重量％以上４０重量％以下、ある態様としては５重量％以上３５重量％以下である。
　懸濁剤の粘度としては、例えば、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が均一に分散し、分散安定性が向上する範囲であれば特に制限されない。具体的には、例えば、回転粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ　ｄｉｇｉｔａｌ　ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ，Ｍｏｄｅｌ：ＲＶＤＶ－ＩＩ＋ＰＲＯ）を用いて２５℃、１００回転の条件で粘度を測定するとき、ある態様としては２５ｍＰａ・ｓ以上８０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある様態としては５０ｍＰａ・ｓ以上５０００ｍＰａ・ｓ以下であり、ある態様としては５０ｍＰａ・ｓ以上２００ｍＰａ・ｓ以下である。
　本発明の医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬品添加物が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬品添加物としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、矯味・矯臭剤、香料、湿潤剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、消泡剤、溶剤等が使用される。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、結晶セルロース等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、アラビアゴム、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸、ベンジルアルコール、ソルビン酸、酢酸やそれらの塩類を配合することができる。
　矯味・矯臭剤としては、例えば、ショ糖、果糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース等の糖や糖アルコール、またはアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ネオテーム、サッカリン等の甘味料を配合することができる。
　香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリー、バナナ、ラズベリー、バブルガムフレーバー等を配合することができる。
　湿潤剤としては、例えば、ポリソルベート８０、アラセル８３のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ－５０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、シュガーエステル等の界面活性剤を配合することができる。
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウムまたはその塩類等を配合することができる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、アルカリ剤に加え、例えば、クエン酸、酢酸、塩酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン酸等の酸が挙げられる。
　消泡剤としては、例えば、シメチコン、ジメチコン、軽質無水ケイ酸等を配合することができる。
　溶剤としては、例えば、グリセリンやプロピレングリコール等を配合することができる。
　これらの医薬品添加物のほかに、必要に応じて非イオン性の物質を配合することができる。
　医薬品添加物は、１種または２種以上適宜適量組合せて使用することができる。
　本発明の医薬組成物の製造方法を説明する。
　本発明の製造方法は、例えば、（１）複合体形成工程、（２）溶媒除去工程、（３）造粒・混合工程、からなる工程を含む。
（１）複合体形成工程：
　複合体形成の準備段階として、複合体液の調製は、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、及び例えば、コーミル等で解砕したミラベグロン、及び溶媒を配合し撹拌することにより行う。かかる溶媒としては、水、ｐＨ調整剤、または任意に水に溶けうる有機溶媒が挙げられる。反応時の温度は特に限定されないが、反応は３０℃～７０℃で行うのが好ましい。反応時間は１～２４時間程度である。上記反応により、理論イオン吸着量の８０％以上の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が定量的に得られる。好ましくは、８５％以上１００％以下の薬物を吸着した、薬物とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体が得られる。尚、原材料は、使用前に、例えば、ピンミル等により粉砕しても良い。
（２）溶媒除去工程：
　本工程では、例えば、噴霧乾燥機、流動層造粒機、ろ過等を用いて複合体液の溶媒を留去し複合体とする。
（３）造粒・混合工程：
　本工程では、例えば、前記複合体、増粘剤、各種医薬添加物と混合し、結合剤溶液で造粒する。造粒物を疎水性物質と混合する。
　医薬品添加物は、任意の工程において配合することができる。
　本発明の医薬組成物には、上記（３）の造粒物自体も含まれる。あるいは、上記（３）で得られた造粒物を、自体公知の方法により、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、丸剤、カプセル剤、錠剤等の製剤として使用する、或いはこれらの剤形を、服用時に溶媒に懸濁して使用する用時懸濁剤とすることもできる。
　本発明の医薬組成物は、例えば、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、神経因性排尿筋過活動等の治療用医薬組成物として使用される。
　本発明の医薬組成物の製造方法としては、上記記載の方法の他に、自体公知の方法を適宜組合せて、製造する方法をも包含する。
　本発明には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及び増粘剤を含有する医薬組成物において、疎水性物質を使用することによる用時懸濁剤調製時の継粉生成防止方法が含まれる。
　本発明の継粉生成防止方法で用いる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体」、「疎水性物質」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　本発明の継粉生成防止方法では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を製造する際に、前記疎水性物質を配合することにより、増粘剤による継粉生成を防止することができる。
　本発明の継粉生成防止方法における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
　本発明には、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体、及び増粘剤を含有する医薬組成物製造時における、継粉生成防止のための疎水性物質の使用が含まれる。
　本発明の疎水性物質の使用で用いられる「ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物」、「疎水性物質」については、本発明の医薬組成物における当該説明をそのまま適用することができる。
　本発明の疎水性物質の使用では、ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩と、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物を提供するにあたり、用時懸濁剤としたときの継粉生成を防止することができる。
　本発明の疎水性物質の使用における各成分の配合量、配合方法等については、本発明の医薬組成物及びその製造方法における当該説明をそのまま適用することができる。
　以下、実施例等で用いたミラベグロンは国際公開第９９／２０６０７号、又は国際公開第０３／０３７８８１号の製法に準じて製造されたものを用いた。
　以下、実施例、及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
《実施例１》
（１）複合体の調製
　精製水１１４００ｇに、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）２４００ｇ、解砕したミラベグロン１２００ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）１６３９ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液を噴霧乾燥し乾燥後、複合体を粉体として回収した。
（２）造粒物の調製
　ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業社、以下記載無い場合同じ）１６８ｇを精製水１９３２ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）の複合体１７５３ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）７００ｇ、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ　５０Ｃ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、以下記載無い場合同じ）２２５１ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ　ＭＳＴ、ＭＥＲＣＫ社、以下記載無い場合同じ）５６ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例２》
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０２．４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、マンニトール１７３５．２ｇ、アセスルファムカリウム（ＭＣフードスペシャリティーズ社、以下記載無い場合同じ）３６０ｇ、シメチコン（東レ・ダウコーニング社、以下記載無い場合同じ）１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル（上野製薬社、以下記載無い場合同じ）１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物９９０ｇに、ステアリン酸マグネシウム１０ｇと軽質無水ケイ酸（サイリシア（登録商標）、富士シリシア化学社）１ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例３》
　ヒプロメロース１４．４ｇを精製水１６５．６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０．２４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１８０、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６０ｇ、マンニトール１６３．９２ｇ、アセスルファムカリウム３６ｇ、シメチコン１．４４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８．８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０．８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム１４．４ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例４》
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０２．４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、マンニトール１７３０．４ｇ、アセスルファムカリウム３６０ｇ、シメチコン１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウム４８ｇと軽質無水ケイ酸４．８ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例５》
　精製水４５６０ｇに、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＰ６９、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）９６０ｇ、解砕したミラベグロン４８０ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）６５５．７ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液をマンニトール１７３０．４ｇと共に噴霧乾燥し、複合体とマンニトールとの混合物として回収した。
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とし、複合体とマンニトールの混合物全量、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）１５０ｇ、マンニトール９９５．７ｇ、アセスルファムカリウム９０ｇ、シメチコン１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル８４ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル３１．５ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウム４８ｇと軽質無水ケイ酸９．６ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例６》
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とした。実施例１（１）と同じ条件で製造した複合体１５０２．４ｇ、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、マンニトール１７３５．２ｇ、アセスルファムカリウム３６０ｇ、シメチコン１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物１００ｇに軽質無水ケイ酸０．１ｇを混合し、混合物を得た。
　混合物９９１ｍｇに、ステアリン酸カルシウム（Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ　ＣＳＴ、ＭＥＲＣＫ社）１０ｍｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例７》
　実施例６の混合物９９１ｍｇに、ステアリン酸カルシウムに替えて、タルク（クラウンタルク、松村産業社）１０ｍｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例８》
　実施例６の混合物９９１ｍｇに、ステアリン酸カルシウムに替えて、炭酸カルシウム（沈降炭酸カルシウム、小堺製薬社）１０ｍｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例９》
　実施例６の混合物９９１ｍｇに、ステアリン酸カルシウムに替えて、ステアリン酸（日局ステアリン酸、日油社）１０ｍｇを混合し、医薬組成物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
《比較例１》
（１）複合体の調製
　解砕したミラベグロン１００ｇを０．１規定塩酸１０Ｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液６２０ｍＬとポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲＰ８８、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社）２００ｇを添加し、複合体液を調製した。得られた複合体液を７０℃にて乾燥後、２５０μｍにて篩過することにより、複合体を粉体として回収した。
（２）コーティング品の調製
　エチルセルロース水分散液（アクアコートＥＣＤ、ＦＭＣ社）１６５１ｇにクエン酸トリエチル（ＭＥＲＣＫ社）９９ｇを撹拌し、コーティング液を調製した。比較例１（１）と同じ条件で製造した複合体２７０ｇに対して、コーティング液９０６ｇを流動層造粒機にて噴霧し、７０℃で乾燥し、医薬組成物を得た。
《実施例１０》
　精製水４５６０ｇに、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）Ｃ１００ＭＲＮＳ、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ　Ｌｔｄ）９６０ｇ、解砕したミラベグロン４８０ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）６５５．７ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液をマンニトール１７３０．４ｇと共に噴霧乾燥し、複合体を粉体として回収した。
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とし、複合体とマンニトールの混合物全量と、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、アセスルファムカリウム３６０ｇ、シメチコン１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウム４８ｇと軽質無水ケイ酸４．８ｇを混合し、医薬組成物を得た。
《実施例１１》
　精製水４５６０ｇに、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標）ＮａＲｅｓＮＳ、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ　Ｌｔｄ）９６０ｇ、解砕したミラベグロン４８０ｇ、及び希塩酸（ＭＥＲＣＫ社）６５５．７ｇを加え、撹拌することで、複合体液を調製した。反応温度は５０℃であった。得られた複合体液をマンニトール１７３０．４ｇと共に噴霧乾燥し、複合体を粉体として回収した。
　ヒプロメロース１４４ｇを精製水１６５６ｇに溶解し結合液とし、複合体とマンニトールの混合物全量、キサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ　１１Ｋ、ＣＰ　Ｋｅｌｃｏ社）６００ｇ、アセスルファムカリウム３６０ｇ、シメチコン１４．４ｇ、粉砕したパラオキシ安息香酸メチル２８８ｇ、及び粉砕したパラオキシ安息香酸エチル１０８ｇを結合液にて造粒した。得られた造粒物に、ステアリン酸マグネシウム４８ｇと軽質無水ケイ酸４．８ｇを混合し、医薬組成物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
《試験例１》　溶出試験
　実施例１の医薬組成物を水２００ｍＬに懸濁させた懸濁剤（懸濁状液剤）、及びマンニトール、キサンタンガム、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウムを表４に示す量含む水２５ｍＬに比較例１の固形成分を懸濁させた懸濁剤を調製した。それぞれ２５ｍＬ懸濁剤（ミラベグロン５０ｍｇを含む）を０．１規定塩酸の試験液８７５ｍＬ中に添加し、パドル法２００回転にて溶出試験を行った。一定時間後の薬物溶出量を紫外・可視吸光光度法（ＵＶ－ＶＩＳ法）測定することで、溶出率を算出した。結果を図１に示す。本発明の懸濁剤は、比較例１の懸濁剤と比較して酸性条件下でのミラベグロンの溶出を抑制していた。
《試験例２》　溶出試験
　実施例４、１０、１１の医薬組成物を水２００ｍＬに懸濁させた懸濁剤（懸濁状液剤）４ｍＬ（ミラベグロン８ｍｇを含む）を、ｐＨ６．８　リン酸緩衝液（米国薬局方）９００ｍＬ中に添加し、パドル法５０回転にて溶出試験を行った。同一の懸濁剤（懸濁状液剤）２５ｍＬ（ミラベグロン５０ｍｇを含む）を水、０．１規定塩酸、ｐＨ４．５酢酸緩衝液、又はｐＨ６．８　リン酸緩衝液（欧州薬局方）の試験液８７５ｍＬ中に添加し、パドル法５０回転にて溶出試験を行った。サンプルは、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ法）によって測定し、溶出率を算出した。結果を図２～６に示す。
　実施例４、１０、１１の懸濁剤は、いずれも同様の溶出性を有していた。なかでも、実施例４の懸濁剤は、ｐＨ６．８　リン酸緩衝液（米国薬局方）において、より溶出性を抑えていた。
　ポリスチレンスルホン酸ナトリウムは、製品によって水中での膨潤率が異なる。実施例４の懸濁剤では、膨潤率の低いポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ６９）を用いることで、よりミラベグロンの溶出性を抑えたものと考えられる。
　なお、ミラベグロンの濃度は、以下の条件で測定した。ＨＰＬＣカラムとして、Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　ＯＤＳ－ＨＧ－３，粒子径３μｍ，４．６ｍｍ（内径）×１５ｃｍ（野村化学製）を使用し、４０℃に維持した移動相として、ｐＨ２．０　過塩素酸緩衝液／アセトニトリル（３：１）を用いた。試料溶液は、溶出試験サンプルをフィルターに通したものを用いた。ミラベグロンの保持時間が約５分になるように流速を調整し、紫外吸光光度計（波長：２５０ｎｍ）で測定を行い、標準物質に対するミラベグロンのピーク面積比から百分率を計算した。
《試験例３》　イヌＰＫ試験
　試験例１と同様の方法によって調製された実施例１、比較例１の懸濁剤２５ｍＬ（ミラベグロン５０ｍｇ相当）をそれぞれ雄性ビーグル犬６例に絶食下経口投与した。投与後、経時的に採血し遠心分離により得られた血漿中ミラベグロン濃度を測定した。なお、イヌは投与予定時刻から１６時間以上前から絶食とした。また、投与前３０分、投与後３０分及び９０分にペンタガストリンを臀部に筋肉内投与し、胃内ｐＨを酸性にして試験を実施した。
　実施例１、及び比較例１の懸濁剤の最高血漿中未変化体濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を表５に示す。実施例１の懸濁剤のＴｍａｘは、比較例１の懸濁剤と比較し優位に増大することが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
《試験例４》
　実施例２の医薬組成物１００１ｍｇと精製水５０ｍＬとを容器に添加し、２分間静置後に振とうして懸濁剤を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とう）。懸濁剤を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
《試験例５》
　実施例３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、振とうして懸濁剤を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で、１０秒間５０往復振とう後、５０秒間１００往復振とう）。１０分間静置後に同様の条件で再度振とうし、３分間静置後に懸濁剤を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
《試験例６》　沈降試験
　実施例１～３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例５と同じ条件にて振とうして懸濁剤を調製した。振とう後、静置して複合体が沈降するかを目視で確認した結果、１２時間室温にて静置後も複合体の沈降を認めなかった。
《試験例７》　粘度試験
　実施例１～３の医薬組成物と精製水２００ｍＬとを容器に添加し、試験例５と同じ条件にて振とうして懸濁剤を調製した。回転粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ　ｄｉｇｉｔａｌ　ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ，Ｍｏｄｅｌ：ＲＶＤＶ－ＩＩ＋ＰＲＯ）を用いて２５℃、１００回転にて粘度を測定した。結果を表８に示す。スピンドルについては懸濁剤の粘度によって、適切なものを選択した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
《試験例８》
　実施例５～９の医薬品組成物と精製水５０ｍＬとを容器に添加し、２分間静置後に振とうして懸濁剤を調製した（振とう条件：２０ｃｍの振幅で１０秒間２０往復振とう）。懸濁剤を篩過し、残留した継粉の数を数えた。結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
《試験例９》
　実施例２、６、８、９の医薬組成物を圧縮成形し、円柱状の錠剤（直径７ｍｍ、厚さ２．８ｍｍ）を調製した。錠剤表面に水２μＬの液滴を滴下し、接触角測定装置（ＤＭ－５０１、協和界面科学社）により錠剤表面に着滴後１００ｍ秒の接触角を室温にて測定した。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　本発明の医薬組成物によれば、ミラベグロン含有放出制御液剤（懸濁剤）を提供することができ、ミラベグロンを放出制御液剤（懸濁剤）とすることにより、小児等用量調整が必要な患者にも服用可能となり、服薬コンプライアンスが改善する。また、本発明の医薬組成物によれば、用時懸濁時に特別な器具を必要とせず、簡単な振とうで医薬組成物を分散させることができ、継粉の形成を防止することができる。
　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (11)

  1. 　ミラベグロン又はその製薬学的に許容される塩とポリスチレンスルホン酸ナトリウムとの複合体を含有する医薬組成物。
  2. 　更に増粘剤、及び疎水性物質を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　疎水性物質が、高級脂肪酸、又はその金属塩、及び無機物質からなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　疎水性物質がステアリン酸マグネシウム、及び／又はステアリン酸カルシウムである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 　疎水性物質の配合割合が、増粘剤の重量に対して０．５重量％以上３５重量％以下である、請求項２～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　増粘剤が、キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カラギーナン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される１種又は２種以上である、請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　増粘剤が、キサンタンガムである、請求項２～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　増粘剤の配合割合が、医薬組成物の重量に対して１重量％以上７０重量％以下である、請求項２～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　医薬組成物が用時懸濁用医薬組成物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 　医薬組成物が経口投与用医薬組成物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　医薬組成物が、過活動膀胱に伴う尿意切迫感、頻尿、尿失禁、及び神経因性排尿筋過活動からなる群より選択される１種又は２種以上の治療用医薬組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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