CZ304027B6 - Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu - Google Patents
Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304027B6 CZ304027B6 CZ20110512A CZ2011512A CZ304027B6 CZ 304027 B6 CZ304027 B6 CZ 304027B6 CZ 20110512 A CZ20110512 A CZ 20110512A CZ 2011512 A CZ2011512 A CZ 2011512A CZ 304027 B6 CZ304027 B6 CZ 304027B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazinylmethyl
- benzisothiazol
- bicyclo
- cyclohexylmethyl
- heptanedicarboximide
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 4
- -1 1,2-benzisothiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- VLXYQTKPRZUKNI-UHFFFAOYSA-N azecane-2,10-dione hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCCCCC(=O)N1 VLXYQTKPRZUKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 3
- BZVBXKRHIYMPHM-UHFFFAOYSA-N 7-azatricyclo[3.3.1.11,4]decane-6,8-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C123CC(C(CC1)C2)C(NC3=O)=O BZVBXKRHIYMPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- HUXSAESWQBPYHL-UHFFFAOYSA-N azecane-2,10-dione Chemical compound O=C1CCCCCCCC(=O)N1 HUXSAESWQBPYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960002863 lurasidone hydrochloride Drugs 0.000 abstract 1
- NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N lurasidone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- BDZJJUOVDAMHSP-UHFFFAOYSA-N 7-azatricyclo[3.3.1.11,4]decane-6,8-dione Chemical compound C123CC(C(CC1)C2)C(NC3=O)=O BDZJJUOVDAMHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká krystalické polymorfní formy I lurasidon hydrochloridu vzorce I, která vykazuje následující píky v rentgenovém difraktogramu XRPD: 9; 11,6; 13; 17,5; 19; 20,8; 23; 25; 29,3.+-.0,2 stupnu 2Theta a zpusobu její prípravy, která spocívá v krystalizaci surového lurasidon hydrochloridu z polárních organických rozpoustedel ve smesi s vodou.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy polymorfů a čištění (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]“2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I.
(I)
Dosavadní stav techniky
Syntéza látky vzorce I je popsána japonskými autory (EP 0 464 846). Tato přihláška popisuje přípravu látky vzorce I jako volné báze vzorce II,
která se musí chromatograficky čistit a teprve potom se působením isopropanolického chlorovodíku převede na hydrochlorid vzorce I. Navíc je nutno použít drahý katalyzátor fázového přenosu dibenzo-18-crown-6-ether. Tento postup je průmyslově naprosto nevhodný, protože chromatografické čištění umožňuje přípravu pouze malých množství látky. Navíc získaný produkt s popsanou teplotou tání 215 až217°Cjev polymorfní formě III (obr. 3), se kterou se špatně manipuluje a navíc produkt nedosahuje dostatečné čistoty. Při reprodukci tohoto postupu bylo změřeno XRPD spektrum této látky, které je uvedeno na obr. 3, jako polymorfní forma III.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je příprava polymorfů I, II a III (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I s obsahem maximální jednotné nečistoty menším než 0,1 %. Připravit látku vzorce I v určité polymorfní formě je důležité nejen z hlediska jejich fyzikálněmechanických vlastností, ale především z hlediska terapeuticky, zásadních farmakologických a farmakokinetických vlastností, ve kterých se mohou polymorfní formy téže látky podstatně lišit a které se významně projeví až při farmakokinetických a klinických studiích. Fyzikálně-mechanické vlastnosti pevné látky ovlivňují např. sypkost materiálu při mletí. Snadnost, s jakou mate- 1 CZ 304027 B6 riál teče při dopravě a mletí, je velmi důležitá pro průmyslové zpracování. Dalším faktorem, ovlivněným krystalografickou strukturou látky je afinita k elektrostatickému nabíjení. Tato vlastnost má opět velký vliv na snadnost manipulace s materiálem a někdy může způsobit dokonce praktickou nemožnost materiál pomlít. V některých případech může nevhodná polymorfní forma dokonce způsobit při mletí velkou objemovou koncentraci uvolňované disipační energie, která způsobí lokální termickou degradaci materiálu a tím znehodnocení léčiva. Ovlivněna bývá rozpustnost ve vodných roztocích nebo i stabilita při skladování. Proto je zde potřeba hledat vhodné polymoríhí formy.
Tyto praktické fyzikální vlastnosti jsou dány konformaci a orientací molekul v krystalické mřížce, což definuje určitou polymorfní formu substance. Polymorfní forma má odlišné tepelné chování od amorfního materiálu nebo jiné polymorfní formy. Tepelné chování se měří různými laboratorními technikami, jako jsou: teplota tání, diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), termogravimetrická analýza (TGA), prášková rentgenová difřakce (XRPD), infračervená spektro15 skopie(IR).
Námi navržený postup přípravy umožňuje přípravu látky vzorce I v polymorfní formě I (obr. 1), která je velmi vhodná pro manipulaci z hlediska fyzikálné-mechanických vlastností. Navíc popsaný postup zajišťuje získání látky vzorce I s vysokou čistotou.
Vhodnou úpravou pH při tvorbě hydrochloridu vzorce I se podařilo získat také polymorfní formu II (obr. 2).
Pro krystalickou polymorfní formu I jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr. 1) s píky 9, 11,6, 13, 17,5, 19, 20,8, 23, 25, 29,3±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram podle obr. 4 s endotermním pikem s maximem při hodnotě 177,9 °C. Teplota tání 172 až 178 °C.
Pro krystalickou polymorfní formu II jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr. 2) špiky 9, 11,6, 13, 17,5, 20,8, 25, 29,3, 31,8±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram (obr. 5) s endotermním pikem 183 °C. Teplota tání 181 až 183 °C.
Pro krystalickou polymorfní formu III jsou charakteristická tato data: XRPD difraktogram (obr.3) špiky 4,5, 9, 12, 14,5, 15,5, 17, 21, 24±0,2 stupňů 2 theta. DSC termogram (obr. 6) s endotermními píky 101,5, 216,7, 223,6 °C. Teplota tání 217 až 223 °C.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:
• získání polymorfní forem látky vzorce I;
• vysoké výtěžky krystalizace a vysoká čistota látek;
· jednoduchá izolace látek.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 - XRPD Difraktogram polymorfní formy I Obr. 2 - XRPD Difraktogram polymorfní formy II Obr. 3 - XRPD Difraktogram polymorfní formy III Obr. 4 - DSC Termogram polymorfní formy I Obr. 5 - DSC Termogram polymorfní formy II
Obr. 6 - DSC Termogram polymorfní formy III
-2CZ 304027 B6
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na flitru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,25 g (85 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,17 %.
Příklad 2
K 23 ml acetonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l -piperazinylmethyl]-l -cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 Jheptandikarboximidu hydrochlorid (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml acetonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,75 g (76% krystalizace) (1 R,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,04 %.
Příklad 3
K 23 ml diethylketonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochlorid (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu. Potom se přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml diethylketonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml diethylketonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,6 g (69% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=175 až 178 °C. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,07 %.
Příklad 4
K 23 ml 2-butanonu se za míchání přidá 2,3 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu (s obsahem nečistoty 0,1 až 0,3 %), 3,6 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu.
-3CZ 304027 B6
Potom se přidá 0,041 g aktivního uhlí a ještě 5 minut se refluxuje. Potom se za horka zfiltruje, filtrační koláč promyje 3,5 ml 2-butanonu a filtrát se přidá k původnímu filtrátu. Spojené filtráty se za míchání ochladí na 0 až 5 °C. Vzniklá suspenze se ještě 1 hodinu míchá při 0 až 5 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2x 5 ml 2-butanonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,55 g (67% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=175 až 178 °C. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,08 %.
Příklad 5
K 1 ml methanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarbox15 imidu hydrochloridu, 2,1 ml vody a směs se vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se vzniklý roztok ochladí za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,182 g (73% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4— (1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 ]20 heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4.
Příklad 6
K 1 ml ethanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,2 g (80% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=176 až 177 °C, DSC - obr. 4.
Příklad 7
K 1 ml n-propanolu se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarbox40 imidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,21 g (84% krystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N[(1 R,2R)-2-[4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,345 bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4.
Příklad 8
K 1 ml 2-propanolu se za míchání přidá 0,25 g (ÍR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 35 °C, přidá se 2,1 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfiltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65
-4CZ 304027 B6 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,21 g (84% kiystalizace) (1R,2S,3R,4S)-N[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4.
Příklad 9
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,8 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,28 g (86% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-<l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,22 %.
Příklad 10
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 1,5 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,18 g (82% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=172 až 174 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,18%.
Příklad 11
K 1 ml kyseliny octové se za míchání přidá 0,25 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu a za míchání se vyhřeje k refluxu. Ke vzniklému roztoku se přidá 10 ml vody a dochladí se za míchání na 20 až 25 °C. Vzniklá suspenze se ještě 5 minut míchá při 20 až 25 °C a potom se zfíltruje. Produkt na filtru se promyje 2 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,165 g (66% krystalizace) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4— (l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=173 až 174 °C, DSC - obr. 4.
Příklad 12
K 0,53 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 6,6 ml 2-butanonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 1 ml 20% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá emulze se za míchání ochladí na 0 až 5 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 0 až 5 °C. Potom se zfíltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml 2-butanonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,2 g (32 %) (1 R,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-< 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-5CZ 304027 B6 cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=173,5 až 179 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,02 %.
Příklad 13
K 0,85 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se za míchání přidá 15 ml toluenu a ke vzniklému roztoku se při 20 až 25 °C přidá 1 ml roztoku chlorovodíku v 2-propanolu. Vzniklá směs se vyhřeje na teplotu 65 až 70 °C a ještě 10 minut se při této teplotě míchá. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 20 až 25 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 20 až 25 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml toluenu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 0,71 g (77 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu formy III (obr. 3), jako bílý krystalický prášek. T.T=217 až 223 °C, DSC - obr. 6.
Příklad 14
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 10 ml ethanolu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,5 ml 36% kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 30 až 40 °C a pomalu se přidá celkem 25 ml vody. Vzniklá suspenze se ochladí na 20 až 25 °C, přidá se 10 ml vody a ještě 30 minut se míchá při 20 až 25 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 1 ml vody a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,33 g (88 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. T.T=174 až 177 °C, DSC - obr. 4. Obsah nečistoty 0,38 %.
Příklad 15
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,8 ml 20% kyseliny chlorovodíkové k dosažení pH 1 až 2. Reakční směs se zneutralizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 6 až 7 a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 1,92 g (73 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R}-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy II (obr. 2), jako bílý krystalický prášek. T.T=181 až 183 °C, DSC - obr. 5. Obsah nečistoty 0,12 %.
Příklad 16
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 8 až 14% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,25 g (85 %) (lR,2S,3R,4S>-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-6CZ 304027 B6 piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. Obsah nečistoty 0,15 %.
Příklad 17
K 2,6 g (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu se přidá 20 ml acetonu a směs se za míchání vyhřeje k refluxu do úplného rozpuštění. Potom se ke vzniklému roztoku přidá 0,9 ml 15 až 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a ještě 20 minut se refluxuje. Vzniklá suspenze se za míchání ochladí na 18 až 20 °C a ještě 1 hodinu se míchá při 18 až 20 °C. Potom se zfiltruje, produkt na filtru se promyje 2x 5 ml acetonu a vysuší při 65 až 70 °C v horkovzdušné sušárně. Získá se 2,29 g (87 %) (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu formy I (obr. 1), jako bílý krystalický prášek. Obsah nečistoty 0,25 %.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalický polymorf I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I, charakterizovaný tím, že jeho rentgenový difraktogram XRPD má píky 9, 11,6, 13, 17,5,19,20,8,23,25,29,3±0,2 stupňů 2Theta.(')
- 2. Krystalický polymorf I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-lpiperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 1, charakterizovaný tím, že jeho DSC termogram vykazuje endotermní pík s maximem při hodnotě 177,9 °C.
- 3. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároků la2, vyznačující se tím, že se provádí krystalizací surového (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1 jheptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I z polárních organických rozpouštědel ve směsi s vodou.
- 4. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že maximální obsah jednotné nečistoty je menší než 0,1 %.-7CZ 304027 B6
- 5. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se použijí alifatické ketony C3 - C5.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako alifatické ketony se použijí5 aceton, diethylketon nebo butanon.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se s výhodou použije aceton.
- 8. Způsob podle nároků 3 a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se ío použijí alifatické alkoholy Ci - C3.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako alifatické alkoholy Ci - C3 se použijí methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol.15
- 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že se s výhodou použije methanol.
- 11. Způsob podle nároku 9, vy znač u j íc í se tí m, že se s výhodou použije ethanol.
- 12. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že jako polární rozpouštědlo se20 použije kyselina octová.
- 13. Způsob přípravy krystalického polymorfu I (lR,2S,3R,4S)-N-[(lR,2R)-2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu vzorce I podle nároku 3, vyznačující se tím, že se surový25 (lR,2S,3R,4S)-N-[( 1 R,2R)-2-[4-{ 1,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-lcyklohexylmethyl]~2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximid hydrochlorid získává působením roztoku chlorovodíku v propan-2-olu na toluenový roztok surové báze (1R,2S,3R,4S)-N[(lR,2R)~2-[4-{l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinylmethyl]-l-cyklohexylmethyl]-2,3bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu vzorce II.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110512A CZ304027B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110512A CZ304027B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011512A3 CZ2011512A3 (cs) | 2013-02-27 |
| CZ304027B6 true CZ304027B6 (cs) | 2013-08-28 |
Family
ID=47741476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110512A CZ304027B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304027B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4543355A (en) * | 1981-12-22 | 1985-09-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Substituted succinimides, compositions and method of use |
| JPH08333368A (ja) * | 1995-06-09 | 1996-12-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミド誘導体 |
| EP1652848A1 (en) * | 2003-07-29 | 2006-05-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing imide compound |
| WO2011002103A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A cycloalkane derivative |
-
2011
- 2011-08-18 CZ CZ20110512A patent/CZ304027B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4543355A (en) * | 1981-12-22 | 1985-09-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Substituted succinimides, compositions and method of use |
| JPH08333368A (ja) * | 1995-06-09 | 1996-12-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミド誘導体 |
| EP1652848A1 (en) * | 2003-07-29 | 2006-05-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing imide compound |
| WO2011002103A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A cycloalkane derivative |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Cole P., Serradell N., Rosa E., Bolos J.: Drugs of the Future 2008, 33 (4), 316-322; str. 316 * |
| Meyer J.M., Loebel A.D., Schweizer E.: Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18 (11), 1715-1726 * |
| The IP.com Journal March 2011, IPCOM000205355D, 28.3.2011: Crystalline form of (3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazin-1-ylmethyl]-cyclo-hexylmethyl]hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011512A3 (cs) | 2013-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2581585C2 (ru) | Способ получения 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил) фенил] амино}-карбонил) амино]-3-фторфенокси}-n-метилпиридин-2-карбоксамида, его солей и моногидрата | |
| US8372822B2 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| EP2951158B1 (en) | Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof | |
| WO2012068441A2 (en) | Intedanib salts and solid state forms thereof | |
| WO2018188643A1 (zh) | 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的盐、其富马酸盐i晶型及制备方法 | |
| WO2013065063A1 (en) | Anhydrous form of dasatinib, process for its preparation and its use | |
| CN101939314B (zh) | 3-吡咯取代的2-吲哚酮的多晶型物 | |
| JP7320628B2 (ja) | フロイミダゾピリジン化合物の合成方法、フロイミダゾピリジン化合物の結晶形態およびそれらの塩の結晶形態 | |
| WO2013156835A1 (en) | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a | |
| JP2015522596A (ja) | ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形 | |
| CZ304027B6 (cs) | Zpusob prípravy polymorfu (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinylmethyl]-1-cyklohexylmethyl]-2,3-bicyklo[2.2.1]heptandikarboximidu hydrochloridu | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| AU2012204839A1 (en) | Method for resolution of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan- 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine | |
| WO2025002355A9 (zh) | 一种jak2抑制剂的晶型及制备方法 | |
| WO2010146595A2 (en) | Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| WO2014008639A1 (zh) | 制备茚达特罗的方法 | |
| AU2010299484A1 (en) | Polymorphs of sorafenib acid addition salts | |
| WO2017208251A1 (en) | A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof | |
| JP6944372B2 (ja) | ピペラジン化合物の新規結晶 | |
| CN114702452B (zh) | 一种氯硝西泮的制备方法、其中间体和应用 | |
| JP7426832B2 (ja) | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 | |
| Veverka et al. | Crystal habit modifications of imatinib mesylate under various precipitation conditions | |
| WO2008062244A1 (en) | Polymorphs of 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrobromide and processes for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140818 |