JP4866349B2

JP4866349B2 - 可溶化型製剤

Info

Publication number: JP4866349B2
Application number: JP2007521271A
Authority: JP
Inventors: 和也音田; 真由美中村; 輝子有山; 隆中川
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2026-06-12
Also published as: EP1891956A4; HK1109088A1; JPWO2006134864A1; ES2390353T3; KR20080024118A; CN101198331A; EP1891956B1; US20090286805A1; KR101328857B1; WO2006134864A1; EP1891956A1; CN101198331B; US8283352B2

Description

本発明は、Ｎ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩（ルラシドン）のフリー体またはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分とする溶液型製剤に関する。更に詳しくは、ルラシドンのフリー体またはその薬学上許容される酸付加塩を可溶化させた溶液型製剤に関する。

ルラシドンのフリー体およびその酸付加塩は向精神病作用を持つことが知られており、特に統合失調症または老人性痴呆症等の治療剤として有効である。老人性痴呆症は、アルツハイマー型痴呆症と脳血管性痴呆症とに大別され、両者で約80%を占めるといわれており、人口の急速な高齢化に伴い患者数は増加傾向で、日本では65歳以上の約７％が痴呆症を有すると推定され、有効な治療薬の開発が求められている。ルラシドンは経口、非経口的に投与されることが知られており、経口剤としては錠剤、カプセル剤などの固形剤、液剤、非経口剤としては注射や坐剤として投与する方法などが開示されている（特許文献１）。通常、多くの疾患においては経口剤、特に固形剤の投薬による治療が最も一般的で、好ましいとされている。しかし、統合失調症あるいは老人性痴呆症においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば統合失調症の急性期患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、高齢者への投薬など経口固形製剤のみでは充分に対応できない状況が少なからず存在する。
難溶性のルラシドンのフリー体およびその酸付加塩を溶液型の製剤とすることができれば、注射剤等の非経口剤、あるいは経口液剤など、より幅広い製剤への適応が可能となり、より多くの患者に対して多様で、利便性が高く、有効性の高い治療方法を提供できる。しかしながら、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの水に対する溶解度は数μg/mL未満と小さいことから、従来、ルラシドンのフリー体およびルラシドンが高濃度に可溶化された水溶液型の製剤を調整することは極めて困難であった。また、ルラシドンのフリー体およびルラシドンの可溶化方法についてはこれまで全く知られていなかった。また、溶液型の製剤を注射剤等の非経口剤として用いる場合は、用いる有機溶媒の種類によっては、局所刺激性、溶血性、神経毒性等の問題が生じる可能性があり、有機溶媒の投与量、あるいは溶液中の有機溶媒の組成比率に上限があり、有機溶媒の減量が必要となる。

特許第２８００９５３

本発明の目的は、統合失調症または老人性痴呆症の患者に対してルラシドンのフリー体およびその酸付加塩を可溶化した溶液型製剤を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討を行った結果、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることによって、水への溶解度が数μｇ/ｍＬ未満の難溶性薬物であるルラシドンを約１０,０００〜２００,０００倍もの高濃度に可溶化することができ、さらに安定性に優れた溶液型製剤が作製可能であることを見いだし、以下の手段により当該課題を解決するに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）有効成分としてＮ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド（ルラシドンのフリー体）またはその薬学上許容される酸付加塩を含有し、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸、無水エタノールまたはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。
（２）非経口剤である（１）に記載の溶液型製剤。
（３）静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である（１）または（２）いずれかに記載の溶液型製剤。
（４）経口用液剤である（１）に記載の溶液型製剤。
（５）統合失調症、老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効果的である量のルラシドンまたはその薬学上許容される酸付加塩を含む（１）〜（４）いずれかに記載の溶液型製剤。
（６）有効成分を１〜１００ｍｇ/ｍLの濃度で含有する（１）〜（５）いずれかに記載の溶液型製剤。
（７）有効成分を１〜２０ｍｇ/ｍLの濃度で含有する（２）または（３）いずれかに記載の溶液型製剤。
（８）ルラシドンを含有し、無水エタノールを５〜２５％（Ｗ／Ｗ）含有する（１）〜（５）いずれかに記載の溶液型製剤。
（９）ルラシドンを含有し、ベンジルアルコール２〜１５％（Ｗ／Ｗ）含有する（１）〜（５）いずれかに記載の溶液型製剤。

ルラシドンおよびその酸付加塩を高濃度に可溶化させることによって、注射剤、外用剤、経口液剤など幅広い製剤化が可能であり、より多くの患者に対して多様で、利便性が高く、有効性の高い治療方法を提供することが可能である。

Ｎ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド（ルラシドンのフリー体）およびその酸付加塩は、向精神病治療、特に統合失調症等の治療薬として有効であり、経口、非経口剤として投与することができる（特許第２８００９５３号参照）。
ルラシドンのフリー体の酸付加塩としては、薬学上許容される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられ、有機酸としては例えばリン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。好ましくは塩酸塩が挙げられる。
経口投与時の投与量としては、１日当たり５−２００ｍｇ、好ましくは４０−１２０ｍｇである。投与回数としては１日数回に分けて投与できるが、好ましくは１日１回投与である。また、非経口投与特に注射剤として静脈内、筋肉内皮下もしくは皮内への投与量としては、１日当たり０．1−４０ｍｇ、好ましくは０．２−２０ｍｇ、より好ましくは０．４−１０ｍｇである。投与回数としては１日数回に分けて投与できるが、好ましくは１日１回投与である。

本発明において溶液型製剤とは、有効成分および添加剤とが可溶化した状態で存在している水性または油性の医薬品組成物を表すが、好ましくは水性製剤である。好ましい添加剤としては、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸、無水エタノールまたはプロピレングリコールが挙げられる。水性製剤は、ルラシドンのフリー体またはその酸付加塩と添加剤を水と混合することにより作製できる。油性製剤は、ルラシドンのフリー体またはその酸付加塩と添加剤、必要に応じて医薬品上許容される油とを混合することによって作製できる。上記添加剤以外に他の添加剤を適宜加えることも可能である。医薬品上許容される油としてはゴマ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ツバキ油、ダイズ油、オリーブ油、ハッカ油等が挙げられる。

本発明における溶液型製剤は注射剤、外用剤などの非経口剤、ならびに経口投与用の液剤として使用される。

本発明における溶液型製剤は、有効成分であるルラシドンを０．２〜１６０ｍｇ/ｍＬ、好ましくは１〜１００ｍｇ/ｍＬの濃度で含有する。より具体的には、注射剤等の非経口剤では好ましくは０．２〜４０ｍｇ/ｍＬ、より好ましくは０．５〜３０ｍｇ/ｍＬ、さらに好ましくは１〜２０ｍｇ/ｍＬ、経口用液剤では好ましくは２〜１６０ｍｇ/ｍＬ、より好ましくは４〜１００ｍｇ/ｍＬ、さらに好ましくは１０ｍｇ/ｍＬ〜８０ｍｇ/ｍＬの濃度で含有する。
本発明における溶液型製剤では、無水エタノールを含有することができるが、その場合製剤の２．５〜４０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは５〜２５％（Ｗ／Ｗ）含有する。
本発明における溶液型製剤では、ベンジルアルコールを含有することができるが、その場合製剤の１〜２５％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは２〜１５％（Ｗ／Ｗ）含有する。
本発明における溶液型製剤においては、長期保存できる安定性の高い製剤設計が必要となり、具体的には、６０度、４週間で総UKピークが１．５％以下の処方が好ましく、特に１．０％以下の処方が好ましい。

本発明の溶液型製剤は、必要に応じて他の溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、等張化剤、甘味剤、嬌味剤、香料、有機酸、無機酸、アミノ酸等の補助成分を使用してもよい。
これらの添加剤は通常医薬品に使用されるものであれば特に限定されないが、緩衝剤としては、例えば酢酸、リン酸、ホウ酸、またはそれらの塩等を挙げることができる。保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、トコフェロール、大豆レシチン、チオグリコールナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食酸プロピル等が挙げられる。等張剤としては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、果糖、乳糖、ブドウ糖、硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ホウ酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、臭化カルシウム、臭化ナトリウム等が挙げられる。有機酸としては、例えば、酢酸等があげられる。無機酸としては例えばリン酸、硫酸等が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、乳酸、酒石酸、グリシン等が挙げられる。

以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。

表１に記載した添加剤を用いてルラシドンのフリー体もしくはルラシドンの溶解性を検討した（単位はｍｇ/ｍＬ）。固形状の添加剤は１０％水溶液として、液状のものはその１００％溶液で検討した。具体的には、固形状の添加剤の場合は１０％水溶液を、液状のものはその１００％溶液にルラシドンのフリー体もしくはルラシドンを、10mg/mLとなるように添加、攪拌、加熱、超音波処理等の操作によって溶解を促し、30分後に完全に溶解しているかどうかを目視で確認した。10mg/mLの濃度で完全に溶解した場合にはルラシドンのフリー体もしくはルラシドンを追加して評価した。
検討の結果、ベンジルアルコール、N,N-ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールを用いた場合のみ、ルラシドンもしくはルラシドンの溶解性が著しく向上した。

表２の処方でルラシドンおよびその塩酸塩を３０ｍｇ/ｍＬの濃度で含有した溶液を作製し、加温条件（６０℃および４０℃）下に保存した。１ヶ月保存後に主薬の残存率を逆相HPLCを用いて測定した。検討の結果、実施例１で溶解補助剤として優れた効果が見出されたベンジルアルコール、プロピレングリコール、N,N-ジメチルアセトアミドおよび乳酸を用いた水溶液剤でルラシドンおよびルラシドンの安定性が確認された。即ち、ルラシドンのフリー体およびルラシドンを高濃度に可溶化し、かつ安定性の高い溶液型製剤を作製することができた。
HPLC測定条件：
カラム：YMC-Pack AM-312 (5μm，6.0mmφ×150mm，ワイエムシー製)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相： A液： 0.025%トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル混液(4:1)
B液： 0.025%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
流量：1.0mL/分
グラジエント条件：

BA：ベンジルアルコール
PG：プロピレングリコール
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
LA：乳酸
水：精製水（MILLI-Q水（MILLI-Q SP REAGENT WATER SYSTEM：MILLIPORE製））

プロピレングリコール処方
表３に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱（約７０℃）、超音波処理等の操作によって溶解を促し、30分後に完全に溶解しているかどうかを目視で確認した。完全に溶解した場合を○、完全に溶解していないもしくは室温冷却中に析出した場合には×とした。
検討の結果、無水エタノールが５〜３３％(w/w)の条件で、プロピレングリコール、注射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。

注射用水：日本薬局方注射用水大塚蒸留水（大塚製薬製）

ベンンジルアルコール添加処方
表４に記載した添加剤を用いてルラシドンの溶解性を検討した。攪拌、加熱（約７０℃）、超音波処理等の操作によって溶解を促し、30分後に完全に溶解しているかどうかを目視で確認した。完全に溶解した場合を○、完全に溶解していないもしくは室温冷却中に析出した場合には×とした。
検討の結果、ベンジルアルコールが１〜２５％(w/w)の条件で、プロピレングリコール、注射用水を用いた場合に溶解する処方を見出すことができた。

無水エタノール添加処方の安定性試験

先に無水エタノール添加処方検討で可溶化できた処方の一部（無水エタノール：１５，２５，３３％）
について安定性試験を行った。
HPLC測定条件：
カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm，6.0mmφ×150mm，ワイエムシー製)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)／アセトニトリル混液(4:1)
B液：アセトニトリル
流量：1.1mL/分
グラジエント条件：

分析の結果、表５のIM080〜IM094については、総UKピークが1.5%以下であり安定であった。特に、IM080、IM087では、総UKピークが1.0%以下と非常に高い安定性が確認された。

ベンンジルアルコール添加処方の安定性試験

先にベンンジルアルコール添加処方検討で溶解した処方の一部（ベンジルアルコール：５，１５，２５％）について安定性試験を行った。
HPLC測定条件：
カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm，6.0mmφ×150mm，ワイエムシー製)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)／アセトニトリル混液(4:1)
B液：アセトニトリル
流量：1.1mL/分
グラジエント条件：

分析の結果、表６のIM144、IM145、IM109〜IM111、IM117、IM118については、総UKピークが1.5%以下であり安定であった。特に、IM144、IM109、IM110、IM111、IM117については、総UKピークが1.0%以下と非常に高い安定性が確認された。

ベンジルアルコール、酢酸添加処方
ベンジルアルコール、酢酸添加処方について以下の溶解した処方について安定性試験を行った。また、酢酸を加えることで、ベンジルアルコール量（Ｗ／Ｗ）を減らすことが可能となった。
HPLC測定条件：
カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm，6.0mmφ×150mm，ワイエムシー製)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)／アセトニトリル混液(4:1)
B液：アセトニトリル
流量：1.1mL/分
グラジエント条件：

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酸添加処方
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酸添加処方について以下の溶解した処方について安定性試験を行い、いずれも高い安定性の処方であることが確認された。
HPLC測定条件：

カラム：YMC-Pack Pro C18 (5μm，6.0mmφ×150mm，ワイエムシー製)
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230nm)
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相： A液： 5mmol/L リン酸塩緩衝液(pH7.0)／アセトニトリル混液(4:1)
B液：アセトニトリル
流量：1.1mL/分
グラジエント条件：

本発明により、ルラシドンのフリー体及びルラシドンを高濃度に可溶化させることによって、注射剤および外用剤等の非経口剤および経口液剤などこれまでよりも幅広い製剤化が可能となり、様々な症状のより多くの患者にとって有効な治療を行うことが可能となった。

Claims

有効成分としてＮ−[４−〔４−(１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−テトラメチレン−ブチル]−(１'Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ,４'Ｓ)−２,３−ビシクロ〔２,２,１〕ヘプタンジカルボキシイミド（ルラシドンのフリー体）またはその薬学上許容される酸付加塩を含有し、
（ｉ）プロピレングリコールを５０〜７５％（Ｗ／Ｗ）、水を６〜２４％（Ｗ／Ｗ）および無水エタノールを５〜３３％（Ｗ／Ｗ）、または
（ｉｉ）プロピレングリコールを３３〜７５％（Ｗ／Ｗ）、水を９〜５１％（Ｗ／Ｗ）およびベンジルアルコールを１５〜２５％（Ｗ／Ｗ）
含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする溶液型製剤。
（ｉ）プロピレングリコールを５０〜７５％（Ｗ／Ｗ）、水を９〜２４％（Ｗ／Ｗ）および無水エタノールを１５〜３３％（Ｗ／Ｗ）、または
（ｉｉ）プロピレングリコールを３３〜６０％（Ｗ／Ｗ）、水を２４〜５１％（Ｗ／Ｗ）およびベンジルアルコールを１５〜２５％（Ｗ／Ｗ）
含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項１に記載の溶液型製剤。
プロピレングリコールを５０〜７５％（Ｗ／Ｗ）、水を９〜２４％（Ｗ／Ｗ）および無水エタノールを１５〜３３％（Ｗ／Ｗ）含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項２に記載の溶液型製剤。
プロピレングリコールを３３〜６０％（Ｗ／Ｗ）、水を２４〜５１％（Ｗ／Ｗ）およびベンジルアルコールを１５〜２５％（Ｗ／Ｗ）含有させることによって当該有効成分を可溶化させることを特徴とする請求項２に記載の溶液型製剤。
ルラシドン、プロピレングリコール、水および無水エタノールをそれぞれ下表のいずれかの組成で含有する溶液型製剤。
ルラシドン、プロピレングリコール、水およびベンジルアルコールをそれぞれ下表のいずれかの組成で含有する溶液型製剤。
６０℃にて４週間の保存下、総ＵＫピークが１．５％以下を示す、請求項１〜６いずれかに記載の溶液型製剤。
６０℃にて４週間の保存下、総ＵＫピークが１．０％以下を示す、請求項７に記載の溶液型製剤。
非経口剤である請求項１〜８いずれかに記載の溶液型製剤。
静脈内、筋肉内、皮下または皮内注射用剤である請求項１〜９いずれかに記載の溶液型製剤。
経口用液剤である請求項１〜８いずれかに記載の溶液型製剤。
統合失調症または老人性痴呆症の治療用薬物であって、当該精神疾患の治療に効果的である量のルラシドンのフリー体またはその薬学上許容される酸付加塩を含む請求項１〜１１いずれかに記載の溶液型製剤。
有効成分を１〜１００ｍｇ/ｍLの濃度で含有する請求項１〜１２いずれかに記載の溶液型製剤。
有効成分を１〜２０ｍｇ/ｍLの濃度で含有する請求項９または１０いずれかに記載の溶液型製剤。