JP2003128549A - 粘膜適用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】クロルフェニラミンまたはその塩を長期安定に
保持した粘膜適用組成物を提供する。 【解決手段】クロルフェニラミンまたはその塩に対し
て、キサンチン類（カフェイン、テオフィリン、テオブ
ロミン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）
を配合することによって、クロルフェニラミンの安定性
を改善することができる。本発明の方法によれば、クロ
ルフェニラミンまたはその塩が長期にわたり安定に保持
された点眼薬、洗眼薬や点鼻薬などの粘膜適用組成物を
提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、長期間に亘る安定
性が改善された粘膜適用組成物に関する。また、本発明
は、クロルフェニラミンまたはその塩の安定性を改善す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒスタミンは、生体内に広く分布するＨ
₁受容体に作用して、血管透過性の亢進、気管支の収
縮、炎症反応等の作用を発現し、アレルギー反応やその
他の機序で生じる炎症の担い手となる。これに対して、
抗ヒスタミン作用を持つ薬物は、Ｈ₁受容体を遮断し
て、ヒスタミン作用の発現を競合的に阻害する。

【０００３】かかる抗ヒスタミン薬のなかでも強力な抗
ヒスタミン作用を有する薬物であるマレイン酸クロルフ
ェニラミンは、炎症を起こした鼻粘膜や眼粘膜等の粘膜
に適用して即効的に優れた治療効果を発揮することがで
きる。そして、内服であれば問題となる抗ヒスタミン作
用の中枢での鎮静作用に起因する眠気の副作用をもたら
すことがないため、点眼薬や点鼻薬といった局所的に粘
膜に適用する組成物としての利用に有用である。

【０００４】そこで、例えば、鼻粘膜に直接適用する場
合、鼻づまり、鼻みず（鼻汁過多）、くしゃみ、頭重
（頭が重い）、なみだ目といった諸症状の緩和や、急性
鼻炎やアレルギー性鼻炎の治療に用いられている。ま
た、眼粘膜に適用する場合、目のかゆみの緩和やアレル
ギー性結膜炎等の炎症の改善に用いられている。

【０００５】かかるマレイン酸クロルフェニラミンを粘
膜適用組成物とする場合には、安全性と即効的に抗ヒス
タミン作用を発揮するために、水性組成物とすることが
望ましいが、マレイン酸クロルフェニラミンは水溶液中
で不安定になる問題がある。

【０００６】そこで、マレイン酸クロルフェニラミンが
充分に長期安定的に保持された粘膜適用組成物が求めら
れていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、クロルフェニラミンまたはその塩の長期安定性に優
れた粘膜適用組成物を提供することにある。本発明の他
の目的は、クロルフェニラミンまたはその塩を長期間に
わたり安定に保持する方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討の結果、キサンチン誘導体と共
存させると、クロルフェニラミンまたはその塩の安定性
を改善し、長期間に亘り安定的に保持できることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は下記（Ｉ）〜（VII）
に掲げる組成物である： （Ｉ） 式（１）

【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
ル基を示す）で表される化合物及びこれらの塩よりなる
群から選択されるいずれか少なくとも１つの化合物と、
クロルフェニラミンまたはその塩を含有する粘膜適用組
成物。 （II） 式（１）で表される化合物が、カフェイン、テ
オフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシ
フィリン、ペントキシフィリンである（Ｉ）に記載の粘
膜適用組成物。 （III） 式（１）で表される化合物が、カフェインで
ある（Ｉ）または（II）に記載の粘膜適用組成物。 （IV） クロルフェニラミンまたはその塩１重量部に対
して、式（１）で表される化合物及びこれらの塩よりな
る群から選択されるいずれか少なくとも１種の化合物を
０．０１〜２００００重量部の割合で含有している、
（Ｉ）乃至（III）のいずれかに記載の粘膜適用組成
物。 （Ｖ） キレート剤をさらに含む（Ｉ）乃至（IV）のい
ずれかに記載の粘膜適用組成物。 （VI） 水性組成物である（Ｉ）乃至（Ｖ）のいずれか
に記載の粘膜適用組成物。 （VII） 点眼薬、洗眼薬、点鼻薬である（Ｉ）乃至（V
I）のいずれかに記載の粘膜適用組成物。

【００１０】さらに、本発明は、下記に掲げるクロルフ
ェニラミン又はその塩の安定性改善方法である： （VIII） クロルフェニラミン又はその塩を含有する水
性組成物に、式（１）

【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
ル基を示す）で表される化合物及びこれらの塩よりなる
群から選択されるいずれか少なくとも１種の化合物を配
合することによって、クロルフェニラミンまたはその塩
の安定性を改善する方法。

【００１１】なお、本明細書中、特に言及しない限り、
％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、本明細書中
でコンタクトレンズとは、ハード、酸素透過性ハード、
ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含す
る意味とする。

【００１２】

【発明の実施の形態】前記式（１）で表される化合物に
おいて、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基
などのＣ_1-6アルキル基（特にＣ_1-4アルキル基）が例示
できる。好ましいアルキル基には、メチル基及びエチル
基が含まれる。

【００１３】これらのアルキル基は、置換基、例えば、
ハロゲン原子（塩素、臭素、フッ素原子など）、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、ブトキ
シ基などのＣ_1-4アルコキシ基など）、アリールオキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル基など）、アリールオキシカル
ボニル基、アシル基（ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル基などのＣ_1-4アルキル−カルボニル基、ベンゾイル
基などのアリール−カルボニル基など）、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4アルキル
アミノ基など）、シアノ基などを有していてもよい。

【００１４】前記式（１）で表される化合物は薬理学的
に（製薬上）又は生理学的に許容される塩として使用で
きる。薬理学的又は生理学的に許容できる塩としては、
例えば、有機酸塩（例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸、ト
リフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルミ
チン酸、ステアリン酸など）、無機酸塩（例えば、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、
有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピロリジン、アミノ酸、トリピリジン、ピコリンな
どの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例え
ば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土
類金属、アルミニウムなどの金属との塩など）などが例
示できる。

【００１５】前記式（１）で表される具体的な化合物と
しては、キサンチン誘導体、例えば、カフェイン、テオ
フィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソ
ブチルアミノベンゾイルオキシプロピルテオフィリン、
テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペ
ントキシフィリンなどが挙げられる。好ましい化合物
は、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンなどのメ
チルキサンチン誘導体；ジプロフィリン、プロキシフィ
リン、ペントキシフィリンなどであり、特にカフェイン
が好ましい。なお、カフェインには無水カフェインも含
まれる。

【００１６】これらの前記式（１）で表される化合物又
はその塩（以下、これらを総称して「キサンチン類」と
いうこともある）は、単独で又は二種以上組み合わせて
使用できる。

【００１７】さらに、前記式（１）で表される化合物
は、他の化合物との混合物の形態で使用することもでき
る。このような混合物の例としては、例えば、カフェイ
ンと安息香酸ナトリウムとの混合物である安息香酸ナト
リウムカフェイン、カフェインとクエン酸との混合物で
あるクエン酸カフェイン、テオフィリンとエチレンジア
ミンとの混合物であるアミノフィリン、テオフィリンと
アミノイソブタノールとの混合物であるブフィリン、テ
オブロミンとサリチル酸塩との混合物であるサリチル酸
カルシウムテオブロミンやサリチル酸ナトリウムテオブ
ロミン、テオブロミンと酢酸ナトリウムの混合物である
酢酸ナトリウムテオブロミンなどが挙げられる。

【００１８】本発明の粘膜適用組成物中におけるキサン
チン類の使用量は、前記式（１）で表される化合物の種
類によっても異なり、一概には規定できないが、通常、
粘膜適用組成物中の前記式（１）で表される化合物又は
その塩の濃度は、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％程度の範
囲から選択でき、好ましくは、０．００１〜１０％、よ
り好ましくは０．０１〜５（例えば、０．０５〜４
％）、さらに好ましくは０．１〜３％程度である。

【００１９】本発明における、クロルフェニラミンまた
はその塩としては、マレイン酸クロルフェニラミンが挙
げられる。その他、クロルフェニラミンの薬理学的また
は生理学的に許容される塩が使用できる。薬理的に許容
できる塩としては、式（１）の化合物に関して記載した
のと同様の塩が例示できる。

【００２０】本発明の粘膜適用組成物中におけるクロル
フェミラミンまたはその塩の粘膜適用組成物中の濃度と
しては、通常、０．００００１〜５％、好ましくは０．
０００１〜３％、さらに好ましくは０．０００５〜２
％、特に好ましくは０．００１〜０．５％程度である。

【００２１】キサンチン類とクロルフェニラミンまたは
その塩との割合は、キサンチン類の種類によって異なる
が、通常、クロルフェニラミンまたはその塩１重量部に
対して、キサンチン類０．０１〜２００００重量部（例
えば、０．０５〜１５０００重量部）、好ましくは０．
１〜１００００重量部（例えば、０．５〜５０００重量
部）、さらに好ましくは０．１〜１０００重量部（例え
ば、１〜７５０重量部）程度、特に好ましくは０．１〜
５００（例えば、１〜２５０重量部）である。

【００２２】本発明の粘膜適用組成物は、キレート剤を
組み合わせることによって、さらに安定性の高い組成物
を得ることができる。キレート剤としては、例えば、エ
デト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレ
ンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン
五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エ
チレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、
酒石酸、リン酸類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メ
タリン酸）、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメ
タン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，
１−ジホスホン酸などが例示できる。これらのキレート
剤は、１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理
学的に許容される塩として使用してもよい。好ましいキ
レート剤としては、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸
及びこれらの塩である。特に好ましくは、エチレンジア
ミン四酢酸またはその塩であり、例えばエチレンジアミ
ン四酢酸ニナトリウム、エチレンジアミン四酢酸ニナト
リウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムともい
う。）などである。

【００２３】キレート剤は、粘膜適用組成物に配合する
場合その組成物中の濃度は、通常、０．０００１〜１重
量％、０．００１〜０．５重量％、０．００５〜０．３
重量％程度であり、組成物中の配合割合は、通常、クロ
ルフェニラミンまたはその塩１重量部に対してキレート
剤が０．０１〜５０００重量部、好ましくは０．０１〜
１０００重量部、さらに好ましくは０．０１〜５００重
量部、特に好ましくは、０．１〜１０重量部程度であ
る。

【００２４】本発明の粘膜適用組成物は、前記キサンチ
ン類を配合することによって水性組成物中においてもク
ロルフェニラミンまたはその塩が長期間にわたり安定に
保持される点で有用である。そして、この効果を利用す
るものであればその使用用途は特に限定されず、医薬
品、医薬部外品、化粧品等の各種分野において利用する
ことができる。例えば、点眼薬（コンタクトレンズを装
用中にも使用することができる点眼薬を含む）、洗眼薬
（コンタクトレンズを装用中にも使用することができる
洗眼薬を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、
コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マル
チパーパスソリューションなど）、点鼻薬、鼻洗浄液、
口腔咽頭薬、含嗽薬などが挙げられる。なかでも、クロ
ルフェニラミンまたはその塩の効果が特に好適に発揮さ
れる水性組成物である点眼薬や洗眼薬、点鼻薬等の眼粘
膜または鼻粘膜への粘膜適用組成物に有用である。

【００２５】本発明の粘膜適用組成物は、本発明の効果
を妨げない限り、例えば、キサンチン類およびクロルフ
ェニラミンまたはその塩に、種々の成分（薬理活性成分
や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよ
い。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、
充血除去成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は
抗アレルギー薬成分、収斂薬成分、解熱鎮痛薬成分、健
胃薬成分、消化薬成分、潰瘍治療薬成分、抗菌薬又は殺
菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又は
ペプチド類、ビタミン類、アミノ酸類などが挙げられ
る。本発明において好適な成分としては、例えば、次の
ような成分が例示できる。

【００２６】充血除去成分：エピネフリン、エフェドリ
ン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリ
ン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体
（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェ
ニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリ
ン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそ
れらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、塩酸
ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾ
リン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、
塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフ
ェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなど
の有機酸塩など） 眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を
有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸
ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそ
れらの塩など 抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxib)、ロフェコキ
シブ（rofecoxib)、インドメタシン、ジクロフェナク、
プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（melo
xicam)、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、
グリチルリチン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、ア
ラントイン、および薬理学的に許容される塩（例えば、
塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナト
リウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン
酸アンモニウム、塩化リゾチームなど）など 収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、
乳酸亜鉛）など。 抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、
ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、ケトチフェン、
エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバ
スチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラス
ト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（lora
tadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine)、セチリ
ジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペ
ミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、塩
酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸
ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマ
スチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸
オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など 抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例
えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾー
ル、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（ス
ルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナ
トリウムなど）、アクリノール、第４級アンモニウム化
合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セ
チルピリジニウム）、及び薬理学的に許容される塩（塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチル
ピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキ
ルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメ
フロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシ
ン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフ
ロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレン
ビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベル
ベリン又はその塩、塩化ポリドロニウム、Glokill（商
品名、ローディア社製：例えばGlokill PQ）、ポリジア
リルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエ
チレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミ
ニオ）エチレンジクロリド）]、パラベン類（安息香酸
メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナー
ル、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレ
チナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類
（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールな
ど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミ
ンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコ
チアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロ
スルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、
リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリ
ドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シ
アノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコ
バラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニ
コチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコー
ル、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、
イノシトール及びその薬理学的に許容されるこれらの塩
類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチ
アミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フ
ラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリド
キシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール
カルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキ
ソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸
ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［アスコルビン
酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及び
その薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン
酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）な
ど］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロー
ル、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェ
ロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロ
タキステロール及びその薬理学的に許容される塩類な
ど）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及
びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許
容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフ
ェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェ
ロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類
［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノー
ル、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジ
ン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチン
など）など］ アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロイシン、バリ
ン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラ
ニン、トリプトファン、リジン、グリシン、アスパラギ
ン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン
酸、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オ
ルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グ
リシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）
及びその薬理学的に許容される塩類（例えばアスパラギ
ン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸シス
テインなど）など 糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例
えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースな
ど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノー
ス、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例え
ば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロー
スなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、
ヒアルロン酸など）およびその薬理学的に許容される塩
類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロ
ン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（例えば、マン
ニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など 局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジ
ブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリ
ルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキ
シブプロカインなど）など ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
及びそれらの塩など その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケ
ン化物）、ポリビニルピロリドンなど これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類
などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．
０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程
度の範囲から選択できる。

【００２７】より具体的には，粘膜適用組成物におい
て、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。

【００２８】充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興
奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましく
は、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．０
０１〜０．１％ 眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好
ましくは０．００１〜０．１％ 抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜
１０％、好ましくは０．０００１〜５％ 抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、
好ましくは０．００１〜５％ 殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましく
は、０．０１〜１０％ ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましく
は、０．０００１〜０．５％ アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましく
は０．００１〜３％ 糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．０
０１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％ セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、
０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％ 高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、
好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１
〜１％ ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例え
ば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５
％、さらに好ましくは０．０１〜３％。

【００２９】本発明の粘膜適用組成物は、クロルフェニ
ラミンまたはその塩の安定性を大きく改善できるので、
この効果を利用するものであればその形態は特に限定さ
れず、種々の担体（水性担体、親水性担体、油性担体
や、液状担体など）と組み合わせて製剤化でき、目的に
応じて種々の形態、例えば、半固形剤、液剤などの様々
な剤型で提供することができる。

【００３０】本発明では、発明の効果を損なわない範囲
で、必要に応じて、その用途や形態に応じて常法に従っ
て様々な成分や添加物を任意に選択、または併用して使
用することが可能である。例えば、半固形剤や液剤の調
整に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性また
は油性基剤など）、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩
衝剤、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、
等張化剤、抗酸化剤、嬌味剤、酸味剤、香料などの各種
添加剤を挙げることができる。なかでも溶解補助剤は、
本発明のキサンチン類の水性組成物中での溶解性を改善
し、安定な水性組成物（液状、懸濁状、エマルジョン
状、軟膏状、クリーム状等の形態をなす水性の組成物）
に好適な配合成分である。このような溶解補助剤として
は、例えば、安息香酸、クエン酸、アミノイソブタノー
ル、タウリン及びその塩、界面活性剤、プロピレングリ
コールなどの多価アルコールなどが挙げられる。

【００３１】以下に本発明の粘膜適用組成物に使用され
る代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定され
るものではない。

【００３２】増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体
（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロ
ブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダ
ルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカスト
ビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリ
ン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲ
ン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン
及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチ
ン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン
硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラ
ミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセ
ルロース、セルロースなど）、ポリビニルアルコール
（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、
マクロゴール、ポリビニルメタアクリレート、ポリアク
リル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミ
ン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学
的に許容される塩類など 界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−
ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー
(例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロク
サマー188など)、モノラウリル酸ＰＯＥ(20)ソルビタン
（ポリソルベート20)、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソル
ビタン(ポリソルベート80)などのＰＯＥソルビタン脂肪
酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬
化ヒマシ油、ＰＯＥ(9)ラウリルエーテルなどのＰＯＥ
アルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエー
テルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥ
(10)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェ
ニルエーテル類などの非イオン性界面活性剤；アルキル
ジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジ
メチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミ
ダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリル
エーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテ
ルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリ
ウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカ
ルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムな
どのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナ
トリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム
などのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)ラウリルエーテル硫
酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α
−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；
アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキ
ルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチ
ルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤などが
挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

【００３３】防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、
塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピ
リジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビ
グアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノー
ル、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノ
ール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜
鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロ
クロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢
酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、
フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、
イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオ
ール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、ト
リクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン
酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン
酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナト
リウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、
チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水
素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディ
ア社製：例えばGlokill PQ）、ポリジアリルジメチルア
ンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチ
ルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレン
ジクロリド]など、及びその薬理学的に許容される塩類
などｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン
酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グ
ルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギ
ン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、
アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢
酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基
（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイ
ソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、
リジンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される
塩類など 等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコール
などの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトー
ル，ソルビトールなど）など 無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、
硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウムなど さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メン
トール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユー
カリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケ
イヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）などを加える
ことができる。

【００３４】本発明の粘膜適用組成物は、必要に応じ
て、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に
調節する必要がある。ｐＨは、通常5.0〜9.0、好ましく
は5.5〜9.0、特に好ましくは5.5〜8.5である。

【００３５】浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好
ましくは１００〜６００、特に好ましくは１５０〜４０
０程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、
０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ま
しくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節
は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類などを用
いて行うことができる。

【００３６】緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩
衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプ
シロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸塩などが挙
げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩
衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ま
しい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤であ
る。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホ
ウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩が挙げられる。
リン酸緩衝剤としては、リン酸アルカリ金属塩、リン酸
アルカリ土類金属塩などのリン酸塩が挙げられる。ま
た、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又
はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、
ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カ
リウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩
(リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リ
ン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその
塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙
げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝
剤を用いる場合、本発明の粘膜適用組成物中におけるこ
れらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．
０重量％程度である。

【００３７】本発明の粘膜適用組成物は、公知の方法に
より製造できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを
混合し、調整できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処
理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。
より具体的には、例えば点眼薬であれば、蒸留水又は精
製水及び添加剤を用いてクロルフェミラミンまたはその
塩とキサンチン類とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨ
に調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済み
の容器に無菌充填することにより製造できる。容器はピ
ロー包装を施し、脱酸素剤の封入あるいは窒素置換を行
うと、更に好適である。

【００３８】また、本発明は、クロルフェミラミンまた
はその塩を含有する水性組成物に関して、そのクロルフ
ェミラミンまたはその塩の安定性を改善する方法であ
る。かかる方法は、クロルフェミラミンまたはその塩を
含有する水性組成物に、前記キサンチン類を配合するこ
とによって達成することができる。なお、配合するキサ
ンチン類の種類、配合割合、及び配合方法等は、本発明
の粘膜適用組成物に関する前述の記載に従って行うこと
ができる。

【００３９】

【発明の効果】本発明の粘膜適用組成物は、キサンチン
類とクロルフェニラミンまたはその塩とを組み合わせて
いるので、水性組成物中であってもクロルフェニラミン
またはその塩が安定性が顕著に改善されるという効果を
有する。このため、クロルフェミラミンまたはその塩を
長期安定的に保持された粘膜適用組成物を提供すること
ができる。したがって、本発明の粘膜適用組成物は、点
眼薬、洗眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コ
ンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチ
パーパスソリューションなど）、点鼻薬、鼻洗浄液、口
腔咽頭薬、含嗽薬などに利用することができる。

【００４０】さらに、クロルフェニラミンまたはその塩
をキサンチン類が長期にわたり安定化する方法は、医薬
品や医薬部外品以外にも広く水性組成物における安全性
を改善することができるため、各種用途に使用される各
種形態の水性組成物の調整に有用である。

【００４１】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例によって限定される
ものではない。

【００４２】実施例１〜実施例２６ 下記表１〜表４に示す組成により、点眼薬、洗眼薬、コ
ンタクトレンズ用液剤、点鼻薬または鼻洗浄液を調整し
た。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】試験例1 カフェインによるマレイン酸ク
ロルフェニラミンの安定性 カフェインによるマレイン酸クロルフェニラミンの長期
安定性を試験するため、表に示す各種の試験液をガラス
アンプルに充填し、封入した。そして、これらの試験液
を70℃の恒温室に１０日から３０日間保管した。

【００４８】試験液を１０日から３０日間保管後に、高
速液体クロマトグラフ法を用い、各試験液中のマレイン
酸クロルフェニラミンの残存量を２２５nmUV吸光度にて
測定した。測定に使用したカラムは、長さ150mm、直径
4.6mm(商品名ＩｎｅｒｔｓｉｌＰｈ−３ 5μm、ジーエ
ルサイエンス株式会社製)、カラム温度は40℃、移動相
には、アセトニトリル：PIC（C8）・酢酸溶液25：75の
混液を用いた。ここで、PIC（C8）・酢酸溶液は１−オ
クタンスルホン酸ナトリウム1.08ｇ＋酢酸2.5mL＋水770
mLを混和した溶液である。残存量から残存率を算出し、
結果を表５に示す。

【００４９】

【表５】

【００５０】試験の結果、マレイン酸クロルフェニラミ
ンとともにカフェイン（無水カフェイン）を配合した実
施例では、７０℃で３０日間保管後の残存率が増加して
おり、長期安定性が改善されていることが示された。ま
た、この効果は、カフェイン（無水カフェイン）の濃度
依存的に認められた。さらに、エデト酸ナトリウム（日
本薬局方）を添加することによって、長期安定性がさら
に改善されることが確認された。

【００５１】実施例３３〜実施例３８ 下記表６に示す組成により、点眼薬を調整した。

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す）で表される化合物及びこれらの塩よりなる
   群から選択されるいずれか少なくとも１つの化合物と、
   クロルフェニラミンまたはその塩を含有する粘膜適用組
   成物。
2. 【請求項２】 式（１）で表される化合物が、カフェイ
   ン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プ
   ロキシフィリン、ペントキシフィリンである請求項１に
   記載の粘膜適用組成物。
3. 【請求項３】 式（１）で表される化合物が、カフェイ
   ンである請求項１または２に記載の粘膜適用組成物。
4. 【請求項４】 クロルフェニラミンまたはその塩１重量
   部に対して、式（１）で表される化合物及びこれらの塩
   よりなる群から選択されるいずれか少なくとも１つの化
   合物を０．０１〜２００００重量部の割合で含有する請
   求項１乃至３のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
5. 【請求項５】 キレート剤をさらに含む請求項１乃至４
   のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
6. 【請求項６】 水性組成物である請求項１乃至５のいず
   れかに記載の粘膜適用組成物。
7. 【請求項７】 点眼薬、洗眼薬、点鼻薬である請求項１
   乃至６のいずれかに記載の粘膜適用組成物。
8. 【請求項８】 クロルフェニラミン又はその塩を含有す
   る水性組成物に、式（１） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す）で表される化合物及びこれらの塩よりなる
   群から選択されるいずれか少なくとも１つの化合物を配
   合することによって、クロルフェニラミンまたはその塩
   の安定性を改善する方法。