[go: up one dir, main page]

WO2001010847A2 - Neue antagonisten von integrinrezeptoren - Google Patents

Neue antagonisten von integrinrezeptoren Download PDF

Info

Publication number
WO2001010847A2
WO2001010847A2 PCT/EP2000/007440 EP0007440W WO0110847A2 WO 2001010847 A2 WO2001010847 A2 WO 2001010847A2 EP 0007440 W EP0007440 W EP 0007440W WO 0110847 A2 WO0110847 A2 WO 0110847A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
radical
aryl
alkyl
unbranched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/007440
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2001010847A8 (de
WO2001010847A3 (de
Inventor
Andreas Kling
Hervé Geneste
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Uta Holzenkamp
Helmut Mack
Jens Sadowski
Wilfried Hornberger
Volker Laux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BR0013265-9A priority Critical patent/BR0013265A/pt
Priority to JP2001515313A priority patent/JP2003506441A/ja
Priority to AU69900/00A priority patent/AU6990000A/en
Priority to MXPA02001379A priority patent/MXPA02001379A/es
Priority to HK03101187.8A priority patent/HK1049001A1/zh
Priority to PL00354193A priority patent/PL354193A1/xx
Priority to SK200-2002A priority patent/SK2002002A3/sk
Priority to CA002379977A priority patent/CA2379977A1/en
Priority to KR1020027001861A priority patent/KR20020019974A/ko
Priority to HU0204113A priority patent/HUP0204113A3/hu
Priority to US10/049,266 priority patent/US7105508B1/en
Priority to EP00958347A priority patent/EP1202988A2/de
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to IL14804300A priority patent/IL148043A0/xx
Publication of WO2001010847A2 publication Critical patent/WO2001010847A2/de
Publication of WO2001010847A3 publication Critical patent/WO2001010847A3/de
Publication of WO2001010847A8 publication Critical patent/WO2001010847A8/de
Priority to BG106395A priority patent/BG106395A/bg
Priority to NO20020644A priority patent/NO20020644L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new compounds that bind to integrin receptors, their preparation and use.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate 10 interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins. They are involved in physiological processes such as Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved. 15
  • Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, 20 diseases of the CNS, kidney, gastrointestinal tract or inflammation.
  • Integrins are heterodimers each consisting of an ⁇ and a ⁇ transmembrane subunit, which are non-covalently linked. 25 So far, 16 different ⁇ and 8 different ⁇ subunits and 24 different combinations have been identified.
  • Integrin ⁇ t v ß also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extra-
  • cellular matrix proteins cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, Vitronectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, Osteopontin, laminin, collagen, thrombin,
  • RGD amino acid sequence RGD
  • Integrin 0C ⁇ i b ß 3 also called 45 platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen. Integrin ⁇ v ß 3 is expressed on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various Tuirtor cells, such as melanomas, glioblasto e, lung, breast, prostate and bladder carcinomas , Osteosarcoma or neuroblastoma.
  • Increased expression can be observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or tumor formation or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Integrin & ß 3 is involved in the following, among others
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502),
  • Osteoporosis bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336 Hypertension, psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, heart failure, CHF, and in
  • Advantageous O v ßs integrin receptor antagonists bind to the integrin ⁇ v ß 3 receptor with an increased affinity.
  • Particularly advantageous ⁇ v ß 3 integrin receptor antagonists have an increased selectivity compared to the integrin f v ß 3 and are less effective with respect to the integrin Otu b ßs by at least a factor of 10, preferably at least by a factor
  • ⁇ v ß 3 antagonists with a tricyclic molecular structure are known.
  • WO 9915508-A1 WO 9830542-Al and WO 9701540-Al describe di-benzocycloheptane derivatives
  • WO 9911626-Al describes dibenzo [1,4] oxazepine derivatives
  • WO 9905107-A1 benzocycloheptane derivatives 35 WO 9915508-A1, WO 9830542-Al and WO 9701540-Al describe di-benzocycloheptane derivatives, WO 9911626-Al describes dibenzo [1,4] oxazepine derivatives and WO 9905107-A1 benzocycloheptane derivatives.
  • the object of the invention was to provide new integrin receptor antagonists with advantageous properties.
  • L is a structural element of the formula I.
  • T is a group of COOH or a radical which can be hydrolyzed to COOH and
  • R L 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 independently of one another hydrogen, -T, -OH, -NR L 6 R L 7 / -C0-NH, a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ - C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 -
  • RL 5 - RL 6 , RL 7 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • G is a structural element of the formula I G
  • the structural element G can be installed in both orientations and
  • Structural element L is connected via X G via a double bond
  • Y G CO, CS, C NR G 2 or CR G 3 RG 4 ,
  • R G 1 is hydrogen, halogen, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical,
  • RG 2 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C] _- C 4 alkoxy, C 3 -C cycloalkyl or -0-C 3 -C cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical and
  • RG 3 are independently hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C -C ⁇ -alkenyl, C 2 -C 6 ⁇ kinyl- Al or C ⁇ -C 4 alkoxy, or both radicals R G 3 and R G 4 together form a cyclic acetal -0-CH 2 -CH -0- or -0-CH 2 -0- or both radicals R G 3 and Rg 4 together form an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, mean
  • RG 5 , RG 6 , RG 7 , RG 8 independently of one another are hydrogen, an amino or hydroxyl group, a radical HN-CO-R G 9 , a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl or -C-C 4 - Alkoxy radical, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or, independently of one another, in each case two radicals RQ 5 and R G 6 or RQ 7 and R G 8 together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, the can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and
  • R G 9 is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl or -CC 4 alkoxy radical or an optionally substituted aryl, hetaryl, arylalkyl or hetarlyalkyl radical
  • B is a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds from structural element G along the shortest possible path along the structural element framework .
  • T is understood to mean a group of COOH or a radical that can be hydrolyzed to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • R 1 has the following meaning: a) OM, where M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium, or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • C 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion such as, for example, ONa, OK or OLi,
  • Ci-Cs alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethoxy, especially methoxy, Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2- Trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • Ci-Cs alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethoxy, especially methoxy, Ethoxy, 1-methylethoxy,
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 4 -alkylthio radical such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butyl hio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio radical
  • R 1 furthermore a radical - (0) m -N (R 18 ) (R 19 ), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning:
  • Ci-C ⁇ alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dirnethylpropyl , 1, 1-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2 -Dirnethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted radicals, preferably methyl, e
  • C 2 -C 6 alkynyl such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3- butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pent
  • C 3 -Cs cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • a phenyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C alkyl, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2, 4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-difluorophenyl,
  • R 18 and R 19 together form a, optionally substituted, closed, to form a cycle, for example by
  • C 1 -C 4 -Alkyl-substituted C 4 -C 7 -alkylene chain which may contain a hetero atom selected from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen, such as - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 - , - (CH 2 ) 6 -, - (CH 2 ) 7 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 -, -CH 2 -S- (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 3 -, -NH- (CH 2 ) 3 -, -CH 2 -NH- (CH 2 ) 2 -,
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-0-C ⁇ -Cs-alkyl or -C0-0- benzyl.
  • the rest CR L 1 - the structural element L is linked to the structural element G via a double bond.
  • X L preferably denotes the radical CR 3 R L , NR 5 , oxygen or sulfur.
  • a halogen radical is understood as R L 1 , R L 2 / R L 3 or R 4 in structural element L, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • Ci-Ce alkyl radical under a branched or unbranched Ci-Ce alkyl radical under R L 1 , R L 2 R L 3 or R L 4 in structural element L, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl,
  • 2-methylbutyl 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl- 2-methylpropyl, preferably branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl, particularly preferably methyl.
  • a branched or unbranched C 2 -C 6 alkenyl radical under RL 1 , R 2 / RL 3 or R L 4 in structural element L for example vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2- propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl 3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, l-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2- Hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl
  • C 2 -C 6 -alkynyl radical for example ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl- under R L 1 , R 2 , R L 3 or R L 4 in structural element L 2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l- Methyl
  • a branched or unbranched C 3 -C -cycloalkyl radical means RL 1 , RL 2 / RL 3 or R L 4 in structural element L, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a branched or unbranched C ⁇ -C 4 alkoxy radical under R 1 , RL 2 , RL 3 or R L 4 in structural element L for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy understood.
  • residues -CO-NH (-CC 6 alkyl), -CO-N (-C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and are composed of the amide bond and the corresponding Ci-C ⁇ alkyl radicals as described above for R L 1 , R L 2 / R L 3 or R L 4 together.
  • radicals R 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 can also be a radical
  • C ⁇ ⁇ C 2 -alkylene-T such as methylene-T or ethylene-T
  • C 2 -alkenylene-T such as ethenylene-T or C -alkynylene-T, such as ethinylene-T
  • an aryl radical such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
  • arylalkyl radical such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl)
  • radicals can be optionally substituted.
  • each of two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or optionally R 1 and RL 3 together can be an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which can contain up to three different radicals or may contain identical heteroatoms 0, N, S.
  • R L 1 , RL 2 / R L 3 or R L 4 can optionally be substituted.
  • R L 1 , RL 2 / R L 3 or R L 4 and all further substituted radicals in the description below if the substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another :
  • C 1 -C 4 alkyl such as methyl, CF 3 , C 2 Fs or CH 2 F, -CO-0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, C 3 -C 6 -cycloalkyl-, C ⁇ -C -alkoxy-, C 1 -C 4 -thioalkyl-, -NH-C0- 0-Cl-C4-alkyl, -0-CH 2 -COO-C ⁇ -C 4 alkyl, -NH-CO-C ⁇ -C 4 alkyl, -CO-NH-C ⁇ -C 4 alkyl, -NH- S0 2 -C-C 4 alkyl, -S0 -NH-C ⁇ -C 4 alkyl, -N (-C-C 4 alkyl
  • substituted hetaryl radicals of the description two substituents can form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • Preferred radicals RL 1 , R L 2 R L 3 or R L 4 are, independently of one another, hydrogen, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or the radical -NR L 6 RL 7 •
  • radicals R L 1 , R L 2 / R L 3 or R L 4 are independently hydrogen, fluorine or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably methyl.
  • radicals R L 5, R L 6, R L 7 i n structural element L are, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci-C ß alkyl for example as described above for R 1 ,
  • C0-0 -CC 6 alkyl, S0 -C 6 -alkyl or CO -CC 6 alkyl radical which is selected from the group CO-0, S0 or CO and, for example, from the above for R L 1 described Ci-Cö alkyl residues, or an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl, S0 2 -aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-alkylene-aryl radical, which is selected from the group CO-O, S0 2 , or CO and, for example is composed of the aryl or arylalkyl radicals described above for R L 1 .
  • Preferred radicals for R L 6 in structural element L are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, CO-C ⁇ -C -alkyl- or S0 2 -C ⁇ -C 4 - alkyl radical or an optionally substituted CO-O-benzyl, S0 2 -aryl, S0-alkylene-aryl or CO-aryl radical.
  • Preferred radicals for R 7 in structural element L are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • Preferred structural elements L are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • G represents a structural element of the formula I G ,
  • the structural element G can be installed in both orientations.
  • X G is connected to the next structural element via a double bond only applies to the orientation in which the structural element G is connected to structural element L via X G via a double bond.
  • the structural element G can be installed in both orientations.
  • X G means nitrogen or CRQ 1 -
  • X G means carbon.
  • R G 1 in structural element G is hydrogen halogen, such as examples game as Cl, F, Br or I, a hydroxy group or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, preferably C ⁇ -C 4 ⁇ Alkyl or -CC 4 ⁇ alkoxy, for example as described above for R 1 .
  • radicals for RQ 1 are hydrogen, methoxy or ethoxy.
  • R G 2 in structural element G means hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 3 -C cycloalkyl radical, for example as in each case above described for R 1 ,
  • an optionally substituted -0-C 3 -C-cycloalkyl group which is composed of an ether group and, for example, the method described above for R 1 is C 3 -C-cycloalkyl group,
  • an optionally substituted -O-aryl or -O-alkylene-aryl radical which is composed of a group -0- and, for example, the aryl or arylalkyl radicals described above for R L 1 .
  • C 1 -C 6 -alkyl, CC 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 1 -C 4 -alkoxy radicals for RQ 3 or RQ 4 in structural element G are independent of one another , for example the corresponding radicals described above for R 1 .
  • both RQ 3 and RQ 4 together can form a cyclic acetal, such as -0-CH 2 -CH-0- or -0-CH-0-.
  • RQ 3 and RQ 4 can together form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • Preferred radicals for RQ 3 or RQ 4 are, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
  • Ci-C ⁇ -alkyl or -CC 4 alkoxy radicals and optionally substituted aryl or arylalkyl radicals for R G 5 , R G 6 R G 7 or R G 8 in structural element G are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R 1 .
  • two radicals RQ 5 and R G 6 or RQ 7 and R G 8 can together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle which has up to three different or identical heteroatoms 0 , N, S can contain form.
  • R G 5 , R G 6 / G 7 or RQ 8 are, independently of one another, hydrogen or optionally substituted aryl radicals, preferably phenyl or arylalkyl radicals, preferably benzyl, and two radicals RQ 5 and RQ 6 or RQ 7 and RQ 8 together, optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • radicals R G 5 / RG 6 / R G 7 or RG 8 each independently form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle selected from one of the following double-bonded structural formulas:
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 6 -C 4 -alkoxy radical and an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for RQ 9 are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R L 1 .
  • a hetaryl radical for RQ 9 is , for example, radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3- Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazole, 4-isox
  • Substituted hetaryl radicals for RQ 9 also include fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals, such as, for example, indazole, indole, benzothiophene, benzofuran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline or isoquinoline.
  • fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals such as, for example, indazole, indole, benzothiophene, benzofuran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline or isoquinoline.
  • Preferred structural elements G are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework to structural element G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms that can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as, for example, the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B means a structural element of the formula IB AE- I B
  • Z A 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
  • E is a spacer structural element that connects structural element A covalently to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 4 to 12.
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 to IA 18 /
  • ⁇ are independently hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C-C alkyl radical or ß or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or a radical of C0 -0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , RA 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 /
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, alkylene, -C-C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarlyalkyl radical,
  • Cx-Ce-alkyl independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Ce-alkyl, CO-Ci-Ce-alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl-, C00-C ⁇ -C 6 -alkyl-, arylalkyl- , COO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or hetarlyalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical,
  • RA 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH) n - (X A ) JR A 12 / or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which can additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, -C-C 4 alkoxy, -O-alkylene-aryl or -O-aryl, a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical , a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical which is optionally substituted by C 1 -C 4 -alkyl or aryl or one which is substituted by up to three identical or different radicals,
  • 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, where two radicals together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or -CC 6 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl,
  • a 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together one optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl, S0 2 -C 4 -C 4 -alkyl or CO-0-C 1 -C 4 -Alkylrest or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-0-alkylene-aryl or alkylene aryl,
  • RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 RA 16 / or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I.
  • a 14 is a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and is optionally substituted with up to three identical or different radicals
  • R A 11 is hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 R A 16 / R A 17 together in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals, R A
  • Z 1 ' Z 2 ' Z 3 ' Z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical /
  • Halogen for R A 1 or R A 2 in the structural elements I 1 , I A 2 / I A 3 or I A 17 is understood independently of one another to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical for R A 1 or R A 2 is understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for R L 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-Ci-C ⁇ - alkyl radical for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 , I A 3 or I A 17 is, for example, from the group CO and the above described for R A 1 or R 2 , branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radicals together.
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for R L 1 .
  • Optionally substituted hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 I A 3 or I A 17 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for RQ 9 .
  • the optionally substituted radicals C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NRA 15 R A 16 stand for R A 1 or R A 2, for example from the groups CO-0, 0, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 R A 15 and R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain an fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Ci-C ⁇ -alkyl such as described above for R A 1 R A 2 or, preferably methyl or trifluoromethyl, or
  • Ci-Ce-alkyl under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ce-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl radical for R A 14 in structural element A, for example corresponding radicals described above for R L 1 understood.
  • a branched or unbranched, optionally substituted alkylene cycloalkyl or alkylene-C ⁇ -C4-alkoxy are understood for R A 14 in structural element A, for example, residues resulting from the above-described R 1, branched or unbranched, optionally substituted Ci- Compose C ⁇ -alkyl radicals and the optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radicals or -CC 4 alkoxy radicals.
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R 1 or R A 2 .
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-C 6 alkyl, S0 2 -C 6 C 6 alkyl, COO-C ! -C 6 -alkyl, COO-alkylene aryl or S0-alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl, S0 2 -aryl or CO-hetaryl radicals are for R A 15 or R A 16, for example, from the corresponding groups -CO-, -S02-, -COO- and the corresponding branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl or arylalkyl radicals described above or the corresponding optionally substituted aryl or heteroaryl radicals together.
  • a radical - (CH 2 ) n - (X A ) JR A 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another to be a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) i and R A 12 together.
  • N 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X represents a double bonded radical selected from the group -S0 2 -, -S-, -0-, -CO-, -0-C0-, -CO-0-, -C0-N (R A 12 ) - , -N (R A 12 ) -CO-, -N (R A 12 ) -S0 2 - and -S0 2 -N (R A 12 ) -.
  • R A 12 means hydrogen
  • a primary or optionally secondary or tertiary substituted amino radical such as, for example, -NH 2 , -NH (-CC 6 alkyl) or -N (-C 6 -alkyl) 2, or in the case of a terminal, single-bonded radical R A 12 also, for example, the corresponding cyclic amines such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydro-a-pinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons in heterocycles, such as N-piperazinyl, carry the free amine protons by common Amine protecting groups such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ ⁇ C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0-benzyl can be replaced, a C 2 -C
  • N such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- Pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5- Imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 5-pyrida
  • the various residues can form an annealed system as generally described above.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical as described, for example, above for R A 13 , where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which has up to three different or identical heteroatoms 0 , N, S can contain, and the cycle can be optionally substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused onto this cycle.
  • R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical as described for example for R 1 above or a C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C cycloalkyl radical which is composed, for example, of the corresponding radicals described above.
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C 4 -alkyl or -C0-C-C 4 -alkyl radical such as composed, for example, of the group -CO-O- or -CO- and the above-described C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • -CO-0-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -CO-O- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S ,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, for example as described above for R A S , -C 4 -alkoxy-, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 1 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO -CC 4 -alkyl radical, which is selected from the group -0-C0- and for example composed of the above-mentioned C ⁇ C-alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical resulting from the Groups -0- or -0-C0- and composed for example of the corresponding radicals described above for R L 1 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • Halogen for R A 9 or R A 10 is understood independently of one another to mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • each of R A 9 or R A 10 is independently, for example, the corresponding, radicals described above for R A 14 are understood, preferably methyl or trifluoromethyl.
  • NR A 15 R A 16 are each independently understood for R A 9 or R A 10, for example, the corresponding radicals described above for R 13 .
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • Halogen means for R A 11, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Ci-C ⁇ alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 R A 16 are understood for R A 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
  • Z 1 ' Z 2 ' Z 3 ' Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described above for R A 6 or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkoxy radical # which consists of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 alkoxy radical described above for R A 7 is composed.
  • C-halogen such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched
  • optionally substituted C 1 -C 4 -C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
  • Preferred structural elements A are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element that consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3u hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, optionally substituted and heteroatom-containing, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • Spacer structural element E from two to four partial structural elements, selected from the group E 1 and E 2 together, the order in which the partial structural elements are linked is arbitrary and E 1 and E 2 have the following meaning:
  • E 1 is a substructure element of the formula IEI
  • CR E 10 CRE I: L , CR E 10 (OR E 12 ) -CRE 1: L , CR E 10 -CR E 11 (OR E 12 ) or an optionally substituted 4 to 11-membered ono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon containing up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, can contain
  • R E 1, R E 2, R E 4, R E 5, 6 RE / RE 7 are independently hydrogen, halogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl,
  • w 0, 1, 2, 3 or 4
  • R E 3 , R E 8 , R E 9 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl, CO-0-C 1 -C 6 -alkyl or S0-C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl- , CO-0-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical,
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, CC 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical , Aryl, arylalkyl, hetaryl or
  • R E 13 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C alkoxy, arylalkyl, O-alkylene
  • C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical where two radicals together can represent an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and Cycle optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • the structural element E is a structural element of the formula I EIE2
  • an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, E and X are for Q.
  • E independently of one another, preferably optionally substituted aryl, such as, for example, optionally substituted phenyl or naphthyl, optionally substituted hetaryl such as, for example, the radicals
  • the remnants can be installed in both orientations.
  • Z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 16 .
  • r and t are independently 0, 1, 2 or 3.
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • R E 14 and RE 15 independently of one another are hydrogen, -N0 2 , -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl-, -C-C -alkoxy- , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described in each case above.
  • R E 16 independently represents hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxyalkyl, C 3 -C x2 alkynyl, CO-C ⁇ -C 6 alkyl, CO-O-Ci-C ß -alkyl- or S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-, aryl, arylalkyl-, CO-O-alkylene-aryl-, CO- alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl group, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-C alkyl ⁇ .
  • Preferred radicals for RE 1 are hydrogen, fluorine, chlorine or a radical - (CH 2 ) W -R E 13 , where w is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • Preferred radicals for RE 2 are hydrogen, halogen, particularly preferably chlorine or fluorine, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy radical, particularly preferably methyl or ethyl.
  • the two radicals R E 1 and R E 2 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • R E 4 and R E 6 and for R E 5 and R E 7 are each independently the same as the corresponding radicals mentioned above for RE 1 and R E 2 .
  • radicals RE 4 and R E 5 or R E 6 and R E 7 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted carbocycle.
  • Preferred radicals for R E 3 are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl radical, particularly preferably methyl.
  • Preferred radicals for R E 8 and R E 9 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ! -C-alkyl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO-C ⁇ -C 4 -alkyl-, CO-0-alkylene-aryl-, particularly preferably CO-0-benzyl-, CO-alkylene-aryl-, particularly preferably CO-phenyl, CO-OC 1 -C 4 - alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 aryl, more preferably tosyl or S0 -alkylene-aryl group.
  • Preferred radicals for R 10 and R E E 11 are independently hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched ter, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, particularly preferably C ⁇ -C 4 alkyl, or C ⁇ -C 4 Alkoxy radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical.
  • Preferred radicals for R E 12 are, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted arylalkyl or hetarylalkyl radical.
  • a branched or unbranched Cx-C ß alkyl is under R E 13, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2 -Methylbutyl, 1, 2-Dirnethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dirnethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl , 1,1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl
  • R E 13 is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylthoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1,1-dimethylethoxy, in particular methoxy, Understood ethoxy or 1-methylethoxy.
  • -O-alkylene-aryl or -O-aryl radicals are, for example, -O-phenyl, -O-1-naphthyl, -O-2-naphthyl or -O-benzyl.
  • Ci-C ß- alkyl, -CC 4 alkoxy radicals of R E 13 can be substituted with up to five identical or different substituents, as described above.
  • Substituted -O-alkylene-aryl or -O-aryl radicals are understood to mean, for example, the aforementioned -O-alkylene-aryl or -0-aryl radicals, the aryl part being substituted with up to three identical or different substituents, as described at the outset can.
  • a primary amino radical -NH 2 a secondary amino radical -NH (R E 131 ) or a tertiary amino radical -N (R E 131 ) (R E 132 ) is under R E 13 in structural element L. ) understood, whereby
  • R E 131 and E 132 R independently C ⁇ -C ⁇ 4 alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl as mentioned above, optionally substituted aryl, preferably phenyl, arylalkyl, benzyl, -C0-C ⁇ -C 4 preferably - Alkyl, preferably -C0-CH 3 or -CO-aryl, preferably -CO-phenyl.
  • R E 13 represents one of the heterocycles described below which is bonded via the ring nitrogen.
  • C 2 -C 6 -alkynyl radicals are, for example ethynyl, 2-propynyl , 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl, 2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl- 2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl- 2-pent
  • C 2 -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4 -Pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl , 1, l-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl -2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-penten
  • C 1 -C 4 alkyl radicals or aryl radicals as mentioned above, preferably phenyl, such as preferably phenylethynyl or phenylethenyl.
  • a C 5 -C bicycloalkyl radical for R E 13 means, for example, indanyl, norbornyl or camphyl, a Cg-Ci ⁇ -tricycloalkyl radical, for example, adamantyl.
  • the residue CO-OR A 14 is composed, as mentioned several times above, from the group CO-O and the residue R A 14 described above for structural element A.
  • 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl or Heteroaryl radical, where two radicals together form a fused,
  • 3- to 7-membered, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, can represent and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated , unsaturated or aromatic cycle can be fused, for R E 13 for example
  • N 3- to 6-membered, saturated or unsaturated heterocycles which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, such as N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydro-azepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where in heterocycles carry the free amine protons, such as N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protecting groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ - C 4 alkyl, -S0 2 phenyl or -S0 2 benzyl can be replaced,
  • Aryl radicals such as, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or Heteroaryl radicals, such as, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5- Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyri
  • heterocycles, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals can optionally be substituted with up to three identical or different radicals.
  • Preferred substituents of the heterocycles, C 3 -Cs-cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals for R E 13 are -C-C-alkyl, -COOH, -COOMe, -CF 3 , -CN, C ⁇ -C 4 -alkoxy- , -SCH 3 , -0-CH 2 -COOH, -phenyl, -S0 2 CH 3 , -N0 2 , -OH, -NH 2 , -N-pyrrolidinyl-, -N-piperidinyl, -N-morpholinyl, - N-piperazinyl, -NH--C-C 4 alkyl, -N (-C-C 4 alkyl), F, Cl, Br or I.
  • Preferred substituents of the heterocycles, C 3 -C 8 cycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals for R E 13 in which two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which has up to three different or identical heteroatoms 0 , N, S can contain and the cycle can be optionally substituted or a further, optionally substituted cycle can be fused onto this cycle, the following double-bonded structural elements are:
  • Examples of the resulting condensed cycle systems for R E 13 are, for example, the corresponding dioxolanyls, benzopyrrolyls, benzofuryls, benzothienyls or fluorenyls.
  • Preferred structural elements E are composed of the preferred radicals for structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed of the preferred structural elements A and E.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L some of which contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements B, G or L has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the structural elements B and L are widely variable.
  • the structural elements B and L are widely variable.
  • the compounds for example B is replaced by the structural element AE- and the compounds have, for example, the preferred structural element G and the preferred structural element A, while the structural elements E and L are widely variable.
  • each line represents a connection.
  • the abbreviations in the right column stand for a structural element A, EG and L, separated by a dash, whereby the abbreviations have the following meaning:
  • the conversion to III is carried out by hydrogenation of the double bond under standard conditions. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here.
  • the hydrogenation is preferably carried out in the presence of a noble metal catalyst, such as, for example, Pd on activated carbon, Pt, Pt0 2 , Rh on Al 2 0 3 in an inert solvent at a temperature of 0-150 ° C. and a pressure of 1-200 bar ; the addition of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can be advantageous. Hydrogenation in the presence of 5-10% Pd on activated carbon is particularly preferred.
  • solvents for example hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), dirthylacetamide or ace
  • Compounds of type IV are prepared by reaction with compounds of the general formula AEU E (VI), where the radical U E represents a customary leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or one, optionally by halogen, alkyl or Haloalkyl-substituted aryl or alkylsulfonyloxy radical, such as, for example, toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and methylsulfonyloxy or another equivalent leaving group.
  • halogen such as chlorine, bromine, iodine or one
  • alkyl or Haloalkyl-substituted aryl or alkylsulfonyloxy radical such as, for example, toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy and methylsulfonyloxy or another equivalent leaving group.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent with the addition of a suitable base, i.e. a base, which brings about a deprotonation of the intermediate III, takes place in a temperature range from -40 ° C. to the boiling point of the corresponding solvent.
  • a suitable base i.e. a base, which brings about a deprotonation of the intermediate III, takes place in a temperature range from -40 ° C. to the boiling point of the corresponding solvent.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide, one organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide are used.
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an alcoholate such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide
  • one organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl)
  • compounds of type I can also be prepared via V as an intermediate, here too using reaction conditions as are known to the person skilled in the art and are described in standard works.
  • Compound V is prepared by reacting compounds of type III with compounds of the general formula D E -EU E (VII) under reaction conditions as have already been described for the preparation of IV.
  • U E stands for a suitable leaving group, as described above and D E for CN, or a protected amino or acid function of the general formula NSG 3 or COOSG 2 .
  • the fragments D E -E and AE are built up - depending on the actual structure of E - by splitting off the protective groups and coupling the remaining fragments using standard methods, for example amide couplings.
  • A is then introduced analogously to the reactions described in Schemes 3-7.
  • Type I compounds in which X G represents N can be prepared according to Scheme 2.
  • the amide couplings mentioned can be carried out using conventional coupling reagents using suitably protected amino and carboxylic acid derivatives.
  • Another method consists in the use of preactivated carboxylic acid derivatives, preferably carboxylic acid halides, symmetrical or mixed anhydrides or so-called active esters, which are usually used for the acylation of amines. These activated carboxylic acid derivatives can also be produced in situ.
  • the couplings can generally be carried out in inert solvents in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline; the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, can also be favorable.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • the reaction time is between minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between -40 ° C and 140 ° C, preferably between -20 ° C and 100 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert.
  • Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert.
  • Butanol Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethylformamide (DMF), dimethyl acetamide or acetamide; Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dirnethyl sulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolidone, 1, 3-dimethyltetrahydro-2 (IH) pyrimidinone (DMPU), 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone, nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate (ethyl acetate), water; or mixtures of the solvents mentioned
  • Protective groups SG which can be used are all of the usual protective groups known to the person skilled in the art from peptide synthesis, as are also described in the above-mentioned standard works.
  • the protective groups in the compounds of the formulas IV, V, VI and VII are also split off under conditions known to those skilled in the art and, for example, from Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991 , are described.
  • Protecting groups such as SG 3 are so-called N-terminal amino protecting groups; Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl or Mtr are preferred here.
  • SGi and SG 2 stand for so-called C-terminal hydroxy protecting groups, preference is given here to C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, ethyl, tert-butyl, or also benzyl or trityl, or polymer-bound protective groups in the form of the commercially available poly- styrene resins such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem).
  • C 1 -C 4 -alkyl such as methyl, ethyl, tert-butyl, or also benzyl or trityl, or polymer-bound protective groups in the form of the commercially available poly- styrene resins such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem).
  • acid-labile protective groups e.g. Boc, tert-butyl, Mtr, trityl
  • organic acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, triflurethanol; but also inorganic
  • Acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid take place, the acids being generally used in excess.
  • sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid
  • trityl the addition of thiols such as e.g. Thioanisole or thiophenol may be beneficial.
  • the presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.
  • Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids such as acetic acid; Ethers such as THF or dioxane; A ide like DMF or dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; Alcohols such as methanol, isopropanol; or water. Mixtures of the solvents mentioned are also suitable.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved as a 5-50% solution in CH 2 C1 2 or DMF by treatment with organic amines such as dirnethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably cleaved by basic hydrolysis in an inert solvent.
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides preferably NaOH, KOH or LiOH, are preferably used as bases;
  • solvents such as hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene are used as solvents; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert.
  • hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene are used as solvents
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert.
  • Protective groups which can be split off hydrogenolytically such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl can e.g. by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon).
  • a catalyst e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular alcohols such as methanol, ethanol; Amides such as DMF or dimethylacetamide; Esters such as ethyl acetate.
  • Hydrogenolysis is generally carried out at a pressure of 1 to 200 bar and temperatures between 0 ° C and 100 ° C; the addition of an acid such as Acetic acid or hydrochloric acid can be beneficial. 5 to 10% Pd on activated carbon is preferably used as the catalyst.
  • Type E blocks are generally constructed using methods known to those skilled in the art; the building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the experimental section.
  • the radical E can be derived from amino-hetarylcarboxylic acids, amino-hetarylcarboxylic acid esters via compounds of the types VI-VII or nitriles are built up according to methods known and described by the person skilled in the art. A large number of production methods are described in detail in Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" (vol. E6: furans, thiophenes, pyrroles, indoles, benzothiophenes, furans, pyrroles; vol. E7: quinolines, pyridines, vol.
  • E8 isoxazoles , Oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, and oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles;
  • Vol. E9 pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
  • the sales Depending on the structure of E, these fragments can be linked to E via the amino or acid function by methods which are known to the person skilled in the art.
  • W E means COOSG or NSG 3
  • Urea or thiourea (AE-1 to AE-3) can be produced using common organic chemistry methods, e.g. by reacting an isocyanate or a thioisocyanate with an amine, optionally in an inert solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.) (Scheme 3).
  • Scheme 4 shows an example of the representation of compounds of the type AE-4, e.g. by Blakemoore et al. in Eur.
  • Guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
  • AE-13 Compounds of the general formula AE-13 can be analogous to Froeyen et al. , Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N ° -l, Spec. Prepare Issue, 341-344 (Scheme 7). Corresponding connections can also be represented analogously to WO 97/36859.
  • the invention further relates to the use of the structural element of the formula IQ L
  • the invention further relates to medicaments containing the structural element of the formula I GL -
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations for oral and parenteral use, containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of the formula I.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intra-perotoneal). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases.
  • the compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved.
  • the compounds of the formula I preferably bind to the ⁇ v ß 3 integrin receptor and can thus be used particularly preferably as ligands of the Otvß integrin receptor and for the treatment of diseases in which the 0Cvß 3 integrin receptor is involved.
  • They can preferably be used for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which, for example, the interaction between the ⁇ vß 3 ⁇ integrin receptor and its natural ligands is excessive.
  • the compounds of the formula I are preferably used to influence metabolic processes or regulatory mechanisms which are based on certain diseases, such as, for example, the inhibition of angiogenesis or for the treatment of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle line migration and proliferation),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
  • Osteoporosis bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Hypertension psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, CHF, and at
  • Methyl [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, ll-dihydrosif-di-benzo [b, e] azepin-11-yl] acetate 2 (30.5 g , 77.5 mmol) were taken up in 100 ml of CH 2 C1 2 , 150 ml of TFA were added at 0 ° C. and stirred for about 1 h at 0 ° C and then at RT. After the reaction had ended, the mixture was evaporated, toluene was added twice and the mixture was again evaporated. 33.6 g of a yellowish oil were obtained as the crude product, crystallization from acetone gave 14.8 g of white solid.
  • the A in required for further reaction was obtained by cleavage of the Boc group with TFA (under standard conditions); the isolated TFA salts were then used directly in the corresponding couplings.
  • the amine required for further reaction was obtained by splitting off the Boc group with TFA (under standard conditions); the isolated TFA salts were then used directly in the corresponding 30 couplings.
  • the amine required for further reaction was obtained by splitting off the Boc group with TFA (under standard conditions); the isolated TFA salts were then used directly in the corresponding couplings.
  • the amine required for further reaction was obtained by splitting off the Boc group with TFA (under standard conditions); the isolated TFA salts were then used directly in the corresponding couplings.
  • the thioamide (6 g; 16.37 mmol) was suspended in 40 ml CH 2 C1 2 , 22.3 g CH 3 I was added and the mixture was stirred at RT overnight. The mixture was then evaporated, taken up in 20 ml of CH 3 OH, 1,2-phenylenediamine (1.95 g; 18.01 mmol) was added and the mixture was stirred again at RT overnight. Concentration of the mixture gave 6 g as a yellow solid.
  • the tert-butyl (4-cyanothien-2-yl) methyl carbamate used as starting material was prepared from 5- (aminomethyl) -3-thiophene carbonitrile (WO 98/06741) by standard methods.
  • the preparation was carried out analogously to 44 starting from 5- (aminomethyl) thiophene-2-carbonitrile (preparation according to WO 95/23609).
  • the crude product obtained after TFA cleavage was dissolved in water, extracted twice with diethyl ether, the aqueous phase brought to pH 10-11 and then extracted twice with ethyl acetate.
  • the aqueous phase was saturated with NaCl and extracted again with ethyl acetate.
  • DIPEA ethyldiisopropylamine (0.45 g) and after about 2 h (2-pyridinyl) piperazines (0.57 g; 3.54 mmol) were added. The mixture was then stirred at RT.
  • Boc-piperazine (1.37 g) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 h and then at RT. For working up, it was diluted with CH 2 C1 2 , with sat. NaCl solution. washed, dried and concentrated. The crude product obtained (3.2 g) was purified by chromatography on silica gel (CH 2 C1 2 / CH 3 0H 1 to 3% + 0.1% acetic acid).
  • the methyl ester was saponified analogously to the examples already described in 20 ml of dioxane / H 2 ⁇ 3: 1 with 80 mg of KOH at RT. Processing and purification of the crude product by MPLC (silica gel: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 ⁇ m; eluent: CH 3 CN / H 2 0 + 0.1% acetic acid) gave 0.22 g of the desired product.
  • ESI-MS [M + H +] 537.15;
  • Example IB33 35 ⁇ 5- [3- ( ⁇ [4- (ltf-benzimidazol-2-yl) thien-2-yl] methyl ⁇ amino) -3-oxopropyl] -6-oxo-6, ll- dihydro-5H-dibenzo [jb, e] azepin-11-yl ⁇ acetate

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) B-G-L (I) wobei G und L folgende Bedeutung haben: L ein Strukturelement der Formel IL -U-T (IL) wobei T eine Gruppe COOH oder einem zu COOH hydrolisierbaren Rest und -U- -(XL)a-(CRL1RL2)b-, -CRL1=CRL1=CRL2-, Ethinylen oder =CR¿L?1- bedeuten, wobei a 0 oder 1, b 0, 1 oder 2 X¿L CRL?3RL4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel, G ein Strukturelement der Formel L¿G? (IG) wobei der Einbau des Strukturelement G in beiden Orientierungen erfolgen kann und XG Stickstoff oder CRG?1¿, die an Integrinrezeptoren binden, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
Beschreibung 5
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Herstellung und Verwendung.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die 10 Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B. Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt. 15
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, 20 Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. 25 Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 24 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin θtvß , auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extra-
30 zelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin,
35 Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Anta- gonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Mambin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht-RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61, PECAM (L. Piali, J. Cell Biol. 1995,
40 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin 0Cιibß3, auch 45 Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen. Integrin θvß3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tuirtorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblasto e, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder - etastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin & ß3 ist unter anderem bei folgenden
Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach
Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19,
125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc.
Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48,
1375-1385) ,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol . 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting) ,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res . 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336) , Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
5 anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) .
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin fvß3 Antagonisten 10 enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte Ovßs-Integrinrezeptorantagonisten binden an den Integrin θvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
15
Besonders vorteilhafte θvß3-Integrinrezeptorantagonisten weisen gegenüber dem Integrin fvß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins Otubßs mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor
20 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-θθvß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und
25 niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin fvß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Che . 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262,
30 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Ferner sindαvß3-Antagonisten mit einem tricyclischen Molekülgerüst bekannt.
35 WO 9915508-A1, WO 9830542-Al und WO 9701540-Al beschreiben Di- benzocycloheptan-Derivate, WO 9911626-Al beschreibt Dibenzo- [1, 4] oxazepin-Derivate und WO 9905107-A1 Benzocycloheptan- Derivate .
40 Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor- antagonisten mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden 45
B-G-L I wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel I
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(XL)a-(CRL iRL 2)b-, -CRLι=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL i- bedeuten, wöbei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7/ -C0-NH , einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C3-C7-
Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl) 2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι~C2-Alkylen-T, C -Alkenylen-T oder C -Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und R2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls R 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroato e O,
N, S enthalten kann,
RL5- RL6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Ci-Cδ-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen- Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten, G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000006_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
XG Stickstoff oder CRG 1 für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XG über eine Einfachbindung verbunden ist
oder
Kohlenstoff für den Fall, daß Strukturelement G mit
Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG4,
wobei
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4~Alkoxyrest,
RG2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C]_-C4-Alkoxy- , C3-C -Cycloalkyl- oder -0-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest und
RG3, RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C -C β-Alkenyl-, C2-C6~Al- kinyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH -0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RG 3 und Rg4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkylrest, bedeuten ,
RG5,RG6,RG7,RG8 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amino- oder Hydroxygruppe , einen Rest HN-CO-RG 9, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RQ5 und RG 6 oder RQ7 und RG 8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und
RG 9 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarlyalkylrest
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzep- tor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren
Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH oder ein zu COOH hydrolisierbarer Rest verstanden. Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
Figure imgf000007_0001
erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat: a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres
Cι-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Ci-Cs-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cι-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butyl hio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorest
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest , wie beispielsweise -O-Benzyl
e) R1 ferner ein Rest - (0)m-N(R18) (R19) , in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Cδ-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1 , 1-Dimethylethyl , Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 , 2-Dirnethylpropyl , 1 , 1-Dimethylpropyl , 2 , 2-Dirnethylpropyl , 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl , 1, 2-Dimethylbutyl, 1 , 3-Dimethylbutyl , 2,3-Dimethylbutyl , 1 , 1-Dimethylbutyl , 2 , 2-Dirnethylbutyl , 3,3-Dirnethylbutyl , 1,1,2-Trimethylpropyl , 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl, C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me hyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl , 2-Methyl-4-pentenyl,
3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2- butenyl , 1 , l-Dimethyl-3-butenyl , 1, 2-Dimethyl-2-butenyl , 1,2-Dirnethyl-3-butenyl, 1, 3-Dirnethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2, 3-Dimethyl-2- butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent- sprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl , 1 , 2-Dirnethyl-3-butinyl, 2 , 2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-Cs-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2 , 4-Dichlorphenyl , 2-Methoxy-3-methylphenyl , 2 , 4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-Difluorphenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch
Cι-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Hetero- atom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S- (CH2) 3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2) 2-,
-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO- (CH2) 2-C0- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-0-Cι-Cs-Alkyl oder -C0-0- Benzyl .
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe - (XL)a- (CRL 1RL2)b-, -CRL1=CRL2-, Ethinylen oder =CRL 1- dar. Im Fall des Restes =CRL 1- ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet vorzugsweise den Rest CR 3RL , NR 5, Sauerstoff oder Schwefel .
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste =CRL 1- oder - (XL) a _ (CRL 1RL 2)b _ / wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -TJ- sind die Reste - (XL)a~ (CR ^-R 2^- / wobei X vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet .
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2/ RL 3 oder R4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Ce-Alkylrest werden unter RL 1, RL 2 RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl , Pentyl, 1-Methylbutyl,
2-Methylbutyl , 1, 2-Dirnethylpropyl , 1, 1-Dimethylpropyl, 2 , 2-Di- methylpropyl , 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl- butyl , 1,3-Dimethylbutyl , 2,3-Dimethylbutyl , 1, 1-Dimethylbutyl, 2, 2-Dirnethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1, 2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cι-C4~Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1,1-Di- methylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden unter RL1, R 2/ RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1, l-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butenyl , 1 , 2-Dimethyl-2-butenyl , 1 , 2-Dimethyl-3-butenyl , 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dirnethyl-3-butenyl, 2 , 2-Dimethyl- 3-butenyl , 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl , 2 , 3-Dirnethyl-3-butenyl , l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6~Alkinylrest werden unter RL 1, R 2 , RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl , 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl , 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2- butinyl , 1 , l-Dimethyl-3-butinyl , 1 , 2-Dirnethyl-3-butinyl, 2, 2-Dirnethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C -Cycloalkylrest werden unter RL1, RL2/ RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden. Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cχ-C4-Alkoxyrest werden unter R 1, RL2, RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl) 2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Ci-Cδ-Alkylresten wie vorstehend für RL 1, RL 2/ RL 3 oder RL 4 beschrieben zusammen.
Die Reste R 1, RL 2 , RL 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
Cι~C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C -Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls R 1 und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.
Alle Reste für RL 1, RL2 / RL 3 oder RL 4 können gegebenenfalls substituiert sein. Für die Reste RL1, RL2/ RL 3 oder RL 4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:
-N02, -NH2/ -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-C00H, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2Fs oder CH2F, -CO-0-Cι-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- , Cι-C -Alkoxy-, C1-C4-Thioalkyl-, -NH-C0-0-Cl-C4-Alkyl, -0-CH2-COO-Cι-C4-Alkyl, -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S0 -NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl) 2, -NH-Cι-C -Alkyl-, oder -S02-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl- , -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl-, -S02-NH-Aryl- , -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -S02-NH-Benzylrest , einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NRR3 oder -CO-NR2R3 wobei die Reste R2 und R3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend R 5 haben können oder beide Reste R2 und R3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.
Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL1, RL 2 RL 3 oder RL 4 sind unabhängig vonein- ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl-, Cι~C4-Alkoxy- , oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL7 •
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2/ RL 3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, vorzugsweise Methyl .
Die Reste RL 5, RL 6, RL7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Cß-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für R 1 beschrieben,
C3-C -Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für R 1 beschrieben,
C0-0-Cι-C6-Alkyl-, S0 -Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest , der sich aus der Gruppe CO-0, S0 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Ci-Cö-Alkylresten zusammensetzt, oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, S02 , oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammen- setzt.
Bevorzugte Reste für RL 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, CO-0-Cι-C4-Alkyl-, CO-Cι-C -Alkyl- oder S02-Cι-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-, S02-Aryl-, S0-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für R 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cι-C4~Alkylrest .
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar,
Figure imgf000014_0001
wobei der Einbau des Strukturelementes G in beiden Orientierungen erfolgen kann. Der Fall, daß XG über eine Doppelbindung mit dem nächsten Strukturelement verbunden ist, gilt nur für die Orientierung, bei der das Strukturelement G über XG über eine Doppelbindung mit Strukturelement L verbunden ist. Im Fall einer Einfachbindung kann der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen.
Für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über G über eine Einfachbindung verbunden ist, bedeutet XG Stickstoff oder CRQ1-
Für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist, bedeutet XG Kohlenstoff. YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, vorzugsweise CO, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4.
RG 1 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei- spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, vorzugsweise Cι-C4~Alkyl- oder Cι-C4~Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff, Methoxy oder Ethoxy.
RG 2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι~C4-Alkoxy- oder C3-C-Cycloalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -0-C3-C-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für R 1 beschriebenen C3-C-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Aryl- rest, der sich aus einer Gruppe -0- und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt .
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- resten werden für RQ3 oder RQ4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für R 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -0-CH2-CH-0- oder -0-CH-0- bilden.
Weiterhin können beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RQ3 oder RQ4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl oder Cι~C4-Alkoxy.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylresten werden für RG 5,RG 6 RG 7 oder RG 8 in Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für R 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RQ5 und RG 6 oder RQ7 und RG 8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RG 5,RG 6/ G 7 oder RQ8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenfalls substituierte Arylreste, vorzugsweise Phenyl oder Arylalkylreste, vorzugsweise Benzyl sowie jeweils zwei Reste RQ5 und RQ6 oder RQ7 und RQ8 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter, anelierter, ungesättigter oder aromatischer 3- bis 6-gliedriger Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.
Bei besonders bevorzugten Resten für RG 5/RG6/RG 7 oder RG8 bilden unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RQ5 und RQ6 oder RG 7 und RG 8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000016_0001
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest und einem gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest werden für RQ9 beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem Hetarylrest für RQ9 werden beispielsweise Reste wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazol, 4-Iso- xazol, 5-Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol oder Triazin verstanden. Unter substituierten Hetarylresten für RQ9 werden, wie vorstehend allgemein für endständige, substituierte Hetarylreste beschrieben, auch anelierte Derivate der vorstehend erwähnten Hetarylreste verstanden, wie beispielsweise Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Indolin, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin oder Isochinolin.
Unter einem Hetarlyalkylrest werden für RQ9 Reste verstanden, die sich beispielsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cδ-Alkylresten und aus den vorstehend beschriebenen Hetarylresten zusammensetzen, wie vorzugsweise die Reste -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl .
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Unter Strukturelernent B wird ein Strukturelement verstanden, ent- haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmög- lichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist . Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel .
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels- weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von beispielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelernent B ein Strukturelement der Formel IB A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ring mit 0 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriges polycyclisches gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches System mit bis zu 6 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, wobei jeweils unabhän- gig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein Rest
Figure imgf000018_0001
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
und E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 4 bis 12 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungs orm bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18/
Figure imgf000019_0001
wobei m, p , q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-,
Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16/ CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste R 1 und RA 2 zusammen einen anelierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
Figure imgf000020_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi- tuierten Ci-Cß-Alkylrest oder oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, RA15RA16 oder CO-NRA 15RA 16/
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Alkylen- Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest ,
Figure imgf000020_0002
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Ce-Alkyl-, CO-Ci-Ce-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, C00-Cι-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder Hetarlyalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-,
Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl oder CO-Hetaryl- rest bedeuten,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, - (CH )n- (XA) J-RA 12/ oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -S02-, -S-, -0-, -CO-, -0-C0-, -C0-0-, -C0-N(RA 12)-, -N(RA 12)-C0-, -N(RA 12)-S02- oder
-S02-N(RA 12)- und
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy, -O-Alkylen-Aryl- oder -O-Aryl-, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit Cι~C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten,
3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder Cι-C6-Alkyl-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest,
RA6, A6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl- , -CO-O-C1-C4- Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-0-Alkylen-Aryl-, -C0-0-Allyl-, -CO-Cι-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C3-C-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cι-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -0- CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, CO-C1-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder CO-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-0-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi- tuierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA16 / oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA 16/ RA 17 zusammen in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
Z1 ' Z2 ' Z3 ' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest/
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
Unter Halogen werden für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen I 1, IA 2/ IA 3 oder IA 17 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder lod verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Ci-Cδ-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Struktur- elementen IA 1, IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder R 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C6-Alkyl- resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL 1 beschriebenen, Reste verstanden.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl- oder Alkylhetaryl- resten werden für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1, IA 2 IA 3 oder IA 17 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ9 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA16 oder S02NRA15RA 16 setzten sich für RA 1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-0, 0, S, N, CO-N bzw. S02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14 RA 15 bzw. RA 16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anelierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Ci-Cδ-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RA 1 oder RA 2 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14 ' 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 oder RA 2 beschrieben.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C2-C6~Alkenyl- oder C2-C5-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL 1 beschriebenen, Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Alkylen-Cycloalkylrest oder Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise Reste verstanden die sich aus den vorstehend für R 1 beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cς-Alkylresten und den gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkylresten bzw. Cι-C4-Alkoxyresten zusammensetzen.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für R 1 oder RA 2 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, COO-C!-C6-Alkyl- , COO-Alkylen Aryl- oder S0-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO- , -S02-, -COO- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl- oder Arylalkylresten oder den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylresten zusammen.
Unter einem Rest - (CH2)n- (XA) J-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA)i und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j : 0 oder 1 bedeuten.
X stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -S02-, -S-, -0-, -CO-, -0-C0-, -CO-0-, -C0-N(RA 12) - , -N(RA 12)-CO-, -N(RA 12)-S02- und -S02-N(RA 12) - dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxy, wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl- oder -0- Arylrest, wobei die Arylalkyl- oder Arylreste beispielsweise die vorstehend für RL 1 beschriebene Bedeutung haben und gegebenenfalls substituiert sein können,
einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substi- tuierten Aminorest, wie beispielsweise -NH2, -NH(Cι-C6-Alkyl) oder -N(Cι-C6-Alkyl)2 oder bei einem endständigen, einfach gebundenen Rest RA 12 auch beispielsweise die entsprechenden cyclischen A ine wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroaze- pinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert . -Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι~C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S0-Benzyl ersetzt sein können, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RL 1 beschrieben,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3 , 4-Thiadiazolyl) ,
2- (1, 3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl .
Die verschiedenen Reste können, wie vorstehend allgemein beschrieben ein aneliertes System bilden.
C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wie beispielsweise vorstehend für RA 13 beschrieben, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest wie beispielsweise vorstehend für R 1 beschrieben oder einen Cι-C6-Alkyl-C3-C-Cycloalkylrest der sich beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend beschriebenen Resten zusammensetzt.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl,
-CO-0-Cι-C4-Alkyl- oder -C0-Cι-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cι-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
-CO-0-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest ,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RL1 beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA S beschrieben, Cι-C4-Alkoxy- , Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor- stehend für RL 1 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-CO-Cι-C4-Alkylrest , der sich aus der Gruppe -0-C0- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cι~C-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -0- bzw. -0-C0- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RL 1 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cι-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebe- nen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cι-C4-Alkyl, S02-Cι-C4-Alkyl, CO-0-Cι-C4-Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S0-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, S02 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für R 15 beschriebenen Cι-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter Halogen, werden für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom oder lod verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C -Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl .
Unter einem Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 oder C0-
NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für R13 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C -Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor- methyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16/ CO-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8)HN) C=N-RA 7 verstanden.
Unter Halogen, werden für RA 11 beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden für RA 11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden. Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Z1 ' Z2 ' Z3 ' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cι~C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkoxyrest# der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cι-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3u-Kohlenwasser- Stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform setzt man das
Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammen, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEI
-(XE)i-(CH2)c-CRE 1RE 2-(CH2)d-(YE)1- IEι
und E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE 6RE7)g-( RE8)h- IE2 /
wobei
c, d, f, g unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
e, h, i, k, 1, unabhängig voneinander 0 oder 1,
Figure imgf000030_0001
unabhängig voneinander CO, C0-NRE 9, S, SO, S02, S02NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, 0, Ethinyl,
CRE^-O-CRE11, CRE^RE 11 , C(=CRE 1θRE 11), CRE 10=CREI:L, CRE 10(ORE 12)-CRE1:L, CRE 10-CRE 11(ORE 12) oder einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen ono- oder polycyclisehen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
YE -CO-, -NRE 9-C0-, -SO-, -S02-, -NRE 9-S02-, -CS-, -NRE 9-CS-, -0-CS- oder -O-CO-
RE1, RE 2, RE 4, RE 5, RE6/ RE7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-,
Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)W-RE 13 , einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- , O-Aryl- oder O-Alkylen-Arylrest , oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 4 und RE 5 oder RE 6 und RE 7 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus ,
wobei
w 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
RE 3, RE 8, RE 9 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S0-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest,
Figure imgf000031_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-,
Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- , C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder
Hetarylalkylrest,
RE 13 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy- , -Arylalkyl, -O-Alkylen-
Aryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6~Alkenylrest, einen C5-Cι -Bicycloalkyl- , Cδ-Cis-Tricycloalkylrest , einen Rest CO-0-RA 14, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
bedeuten. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform wird als Spacer- Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEIE2
-E2-Eι- IE1E2
verwendet.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser- stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, werden für QE und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphtyl, gegebenfalls substituiertes Hetaryl wie bei- spielsweise die Reste
Figure imgf000032_0001
sowie deren substituierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
Figure imgf000033_0001
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff .
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 16.
r und t bedeuten unabhängig voneinander 0 , 1 , 2 oder 3.
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
R E 14: und RE15 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02, -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
RE 16 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C3-Cx2-Alkinyl, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-O-Ci-Cß-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkylrest .
Bevorzugte Reste für QE sind die Reste CO, C0-NRE 9, S, SO, S02, S02NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-0, CO-O, O-CO, 0, Ethinyl, CRE 10-O-CRE 1:L, CRE^RE 11 , C(=CRE 10RE 11), CRE^CRE 11, CRE 10 (0RE 12) -CRg11,
CRE 10-CRE11 (ORE 12) , substituiertes Aryl oder Hetaryl, wie vorstehend beschrieben oder die Reste der Formeln IE 1 bis IE11-
Besonders bevorzugte Reste für QE sind die Reste CO, C0- NRE 9, S, SO, S02, S02NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, 0-CO, 0, Ethinyl, CRE^-O-CRE11, CRE^RE11, C (=CRE 10RE 11) / CRE 0=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE11(ORE 12) , substituiertes Aryl oder Hetaryl, wie vorstehend beschrieben oder die Reste der Formeln IE1- IE4/ E6/ IE7/ IE9 oder IE 10.
Bevorzugte Reste für XE sind die Reste CO, CO-NRE 9, S, S02NRE 9, CS, CS-NRE 9, CO-O, O-CO, 0, Ethinyl, CRE 10-0-CRE 1:L, CRE 10RE1:1- oder CRE 10=CRE 1:L, besonders bevorzugt sind CO, C0-NRE 9, S02NRE 9, 0, Ethinyl, CRE 10-O-CRE 1:1- oder CRE10RE I:L.
Bevorzugte Reste für RE1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor oder ein Rest -(CH2)W-RE 13, wobei w 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
Bevorzugte Reste für RE2 sind Wasserstoff, Halogen, besonders be- vorzugt Chlor oder Fluor, eine Hydroxygruppe oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C -Alkoxyrest , besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden die zwei Reste RE 1 und RE 2 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus.
Die bevorzugten und besonders bevorzugten Reste für RE 4 und RE 6 sowie für RE 5 und RE 7 sind unabhängig voneinander jeweils die gleichen wie vorstehend für RE1 bzw. RE 2 erwähnten, entsprechenden Reste.
Auch hier können, in einer bevorzugten Ausführungsform, die Reste RE4 und RE 5 oder RE 6 und RE 7 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus bilden. Bevorzugte Reste für RE 3 sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cß-Alkylrest , besonders bevorzugt Methyl .
Bevorzugte Reste für RE 8 und RE 9 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C!-C-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- , CO-Cι-C4-Alkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, besonders bevorzugt CO-0-Benzyl- , CO-Alkylen-Aryl-, besonders bevorzugt CO-Phenyl-, CO-O-C1-C4- Alkyl-, S02-Cι-C4-Alkyl-, S02-Aryl-, besonders bevorzugt Tosyl oder S0 -Alkylen-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RE 10 und RE 11 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, ein verzweigter oder unverzweig- ter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cδ-Alkyl-, besonders bevorzugt Cι-C4-Alkyl- , oder Cι-C4-Alkoxyrest oder ein gegebenfalls substituierter Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest .
Bevorzugte Reste für RE 12 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkylrest oder ein gegebenfalls substituierter Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cx-Cß-Alkylrest wird unter RE 13 beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl , Pentyl, 1-Methylbutyl , 2-Methylbutyl, 1, 2-Dirnethylpropyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 2 , 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl , 1,2-Dirnethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2 , 3-Dimethylbutyl, 1,1-Di- methylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Tri- methylpropyl , 1, 2 , 2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso-Propyl, sec-Butyl und tert-Butyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxyrest wird unter RE 13 beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methyle- thoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Di- methylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy oder 1-Methylethoxy verstanden.
-O-Alkylen-Aryl- oder -O-Arylreste sind beispielsweise -O-Phenyl, -O-1-Naphthyl, -O-2-Naphthyl oder -O-Benzyl .
Die Ci-Cß-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxyreste von RE 13 können mit bis zu fünf gleichen oder unterschiedlichen Substituenten, wie eingangs beschrieben substituiert sein. Unter substituierten -O-Alkylen-Aryl- oder -O-Arylresten werden beispielsweise die vorstehend erwähnten -O-Alkylen-Aryl- oder -0- Arylreste verstanden, wobei der Arylteil mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten, wie eingangs beschrieben substituiert sein kann.
Unter einem primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest wird unter RE 13 in Strukturelement L ein primärer Aminorest -NH2, ein sekundärer Aminorest -NH(RE 131) oder ein tertiärer Aminorest -N(RE 131) (RE 132) verstanden, wobei
RE 131 und RE 132 unabhängig voneinander Cι-C4~Alkyl oder C3-C6-Cyclo- alkyl, wie vorstehend erwähnt, gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, Arylalkyl, vorzugsweise Benzyl, -C0-Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise -C0-CH3 oder -CO-Aryl, vorzugsweise -CO-Phenyl sein können.
Cyclische Aminoreste ergeben sich für den Fall, daß RE 13 einen der nachstehend beschriebenen Heterocyclen darstellt der über den Ringstickstoff gebunden ist.
Unter einem gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, werden unter RE 13 beispielsweise C2-C6-Alkinylreste, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-, 2-Propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2 , 2-Dimethyl-3- butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl oder Ethinyl
oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl- 2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3- butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, l-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Di- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl , 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl , 1 , 2-Dimethyl-2-butenyl, 1 , 2-Dimethyl-3- butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dirnethyl-3-butenyl, 2,2-Di- methyl-3-butenyl , 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl , 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl , l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl- 3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2- propenyl oder l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl oder Vinyl
verstanden, die mit gegebenenfalls substituierten Cι-C -Alkyl- resten, oder Arylresten wie vorstehend erwähnt, vorzugsweise Phenyl, substituiert sein können, wie vorzugsweise Phenylethinyl oder Phenylethenyl .
Unter einem C5-Cι -Bicycloalkylrest werden für RE 13 beispielsweise Indanyl, Norbornyl oder Camphyl, unter einem Cg-Ciβ-Tricycloalkyl- rest beispielsweise Adamantyl verstanden.
Der Rest CO-O-RA 14 setzt sich, wie vorstehend mehrfach erwähnt aus der Gruppe CO-O und dem vorstehend für Strukturelement A beschriebenen Rest RA 14 zusammen.
Unter einem mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten,
3- bis 7-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, werden für RE 13 beispielsweise
3- bis 6 gliedrige, gesättigte oder ungesättigten Heterocyclen, die bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten können wie N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl , N-Hexahydro- azepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutz- gruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert . -Butoxy- carbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können,
C3-C7-Cycloalkylreste, wie vorstehend für R 1 beschrieben,
Arylreste, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder Heteroarylreste, wie beispielsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Iso- thiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl , 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3 , 4-Thiadiazolyl) , 2- (1, 3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl, vorzugsweise 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl,
wobei die Heterocyclen-, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroaryl- reste gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können.
Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-Cs-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste für RE 13 sind Cι-C-Alkyl-, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, Cχ-C4-Alkoxy-, -SCH3 , -0-CH2-COOH, -Phenyl, -S02CH3, -N02, -OH, -NH2, -N-Pyrrolidinyl-, -N-Piperidinyl, -N-Morpholinyl, -N-Piperazinyl, -NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl) , F, Cl, Br oder I.
Bei den Hetarylresten können auch zwei Reste zusammen, wie vorstehend allgemein beschrieben, ein aneliertes System bilden.
Bevorzugte Substituenten der Heterocyclen-, C3-C8-Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroarylreste für RE 13, bei denen zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, sind folgende, zweifach gebundene Strukturelemente:
Figure imgf000038_0001
Beispiele für die sich ergebenden kondensierten Cyclussysteme für RE 13 sind beispielsweise die entsprechenden Dioxolanyle, Benzopyrrolyle, Benzofuryle, Benzothienyle oder Fluorenyle.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten für Strukturelement E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich aus den bevorzugten Strukturelementen A und E zusammen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil- weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind. Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispielsweise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Verbindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemen- te E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.
Ganz bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E- für B- steht sind in der folgenden Tabelle aufgelistet, wobei „Verbindung" für die Nummer einer individualisierten Verbindungen der Formel I steht, und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
In der rechten Spalte der vorstehenden Tabelle steht jede Zeile für eine Verbindung. Die Abkürzungen der rechten Spalte stehen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein Strukturelement A, E G und L, wobei die Abkürzungen folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
30
35
40
45
Figure imgf000064_0001
Verbindungen der allgemeinen Formel I und die zu ihrer Her- Stellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Labrock, "Comprehensive Organic Transformations" , Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei A-E- für B steht, ist in den Schemata 1-7 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagen- zien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden herstellen. Schema 1 beschreibt allgemein den Aufbau von Verbindungen der Formel I .
Schema 1
Figure imgf000065_0001
OOSG1
Base,
A-E-y(VI)
DMF
Figure imgf000065_0002
Schemata 3-7
(CRL 1RLVCOOS
Figure imgf000065_0003
IM
Bausteine des Typs II (für XL gleich CH) sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden ausgehend von entsprechend substi- tuierten oder anelierten lH-Azepin-2, 5-dionen darstellen, wie es exemplarisch z.B. in J. Med. Chem. 19δ6, 29, 1677-1688 oder DE 1568217 beschrieben ist. lH-Azepin-2, 5-dione, die zur Darstellung von Verbindungen des Typs I verwendet werden, sind entweder käuflich oder lassen sich gemäß folgender Publikationen darstellen:
5if-Dibenzo[b, e] azepin-6, 11-dion bzw. substituierte Varianten nach J. Med. Chem. 1965, δ, 74, oder Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 und 1954, 84, 1135; 5H-Pyrido [3 , 2-c] [l]benzazepin-5, 11 (6H) -dion nach Liebigs Ann. Chem. 1989, 469-476; 4H-Thieno[3 , 2-c] [l]benza- zepin-4,10(5H)-dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398. Die Umsetzung zu III wird durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen durchgeführt . Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eines Edel- metallkatalysators, wie z.B Pd auf Aktivkohle, Pt, Pt02, Rh auf Al203 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von 1-200 bar durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diiso- propylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycol-ether wie Ethylen- glycolmonomethylether oder -monoethyl-ether, Ethylenglycoldi- methylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethyl- formamid (DMF) , Dirnethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Di- methyltetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2- imidazolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Darstellung von Verbindungen des Typs IV erfolgt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E-UE (VI) , wobei der Rest UE für eine übliche Abgangsgruppe steht, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, lod oder für einen, gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituierten Aryl- oder Alkyl- sulfonyloxy-Rest , wie beispielsweise Toluolsulfonyloxy, Trifluor- methansulfonyloxy und Methylsulfonyloxy oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe .
Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel statt unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes III bewirkt, in einem Temperaturbereich von -40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels statt.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat , Kaliumtert .butanolat , eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkali- amide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis- (trimethylsilyl) -amid dienen.
Abspaltung der Schutzgruppe SGI nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGI gleich Cι-C4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel IV direkt den Verbindungen des Typs I.
Alternativ zu dieser Synthesestrategie lassen sich Verbindungen des Typs I auch über V als Zwischenprodukt herstellen, wobei auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind. Die Herstellung der Verbindung V erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen des Typs III mit Verbindungen der allgemeinen Formel DE-E-UE (VII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung von IV schon beschrieben wurden. UE steht für eine geeignete Abgangsgruppe, wie vorstehend beschrieben und DE für CN, oder eine geschützte Amino- oder Säurefunktion der allgemeinen Formel NSG3 oder COOSG2. Der Aufbau der Fragmente DE-E bzw. A-E erfolgt - abhängig von der eigentlichen Struktur von E - durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der restlichen Fragmente nach Standardmethoden, z.B. Amidkupplungen. Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata 3-7 beschriebenen Umsetzungen.
Verbindungen des Typs I, in denen XG für N steht, lassen sich gemäß Schema 2 herstellen.
Schema 2
Figure imgf000068_0001
Base,
A-E-y (VI)
DMF
Figure imgf000068_0002
Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs VIII, die entweder bekannt sind bzw. dem Fachmann nach bekannten Methoden zugänglich sind, wie es z.B. in Pharmazie 45 (8), 1990, 555-559 beschrieben ist. Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI (Uy = übliche Abgangsgruppe, wie vorstehend für UE beschrieben) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Herstellung von Substanzen des Typs IV beschrieben sind, führt zu IX. Die weiteren Umsetzungen zu I über X verlaufen analog Schema 1.
Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Schutzgruppen: Greene und Wuts, T., "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991) , im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptidsynthese, wie in Standardwerken z.B. in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag 1984, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Synthesis Handbook".
Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungsreagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino- und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäure-halogeniden, symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivier- ten Carbonsäure-Derivate können auch in-situ hergestellt werden. Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugsweise einer organischen Base wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach veirwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 100°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butan- ol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropyl- ether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycol- monomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dirnethylformamid (DMF) , Di- methylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dirnethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyl- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidin- on, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ,- Wasser; oder Gemische der genannten Lösungsmittel .
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptidsynthese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standardwerken beschrieben sind.
Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel IV, V, VI und VII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z.B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte N-terminale Aminoschutzgruppen; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z) , Acetyl oder Mtr.
SGi und SG2 stehen für sogenannte C-terminale Hydroxyschütz- gruppen, bevorzugt sind hier Cι-C4-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poyl- styrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabiochem) .
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z.B. Boc, tert. Butyl, Mtr, Trityl) kann - je nach verwendeter Schutzgruppe- mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure (TFA) , Trichloressig- säure, Perchlorsäure, Triflurethanol; aber auch anorganischen
Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren wie Benzoloder p-Toluolsulfonsäure erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt werden. Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z.B. Thioanisol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure; Ether wie THF oder Dioxan; A ide wie DMF oder Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Isopropanol; oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage.
Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie Dirnethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2C12 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet;
als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder - ono- ethylether, Ethylen-glycol-dimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyl- sulfoxid, Sulfolan; ; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyltetra- hydro-2 (IH) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Di-methyl-2-imidazolidinon; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro-benzol; Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz . Der Zusatz eines Phasen-transferkatalysators kann -je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C und 100°C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edel-metall-katalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid; Ester wie Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von 1 bis 200 bar und Temperaturen zwischen 0°C und 100°C durch- geführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5 bis 10 % Pd auf Aktivkohle verwendet.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden; die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs V und VI enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so kann der Rest E über Verbindungen des Typs VI-VII ausgehend von Amino-Hetarylcarbonsäuren, Amino-Hetarylcarbonsäureestern bzw. Nitrilen nach dem Fachmann bekannten und beschriebenen Methoden aufgebaut werden. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6 : Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7 : Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine) . Auch die Ver- knüpfung dieser Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino- oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.
5 Entsprechende Hetaryl-Derivate sind entweder käuflich oder analog den folgenden Publikationen herstellbar:
5- (Aminomethyl) -2-pyridinecarbonitril nach WO 95/25426,
5- (Aminomethyl)-3-thiophene-carbonitril nach WO 98/06741, 10 5- (Aminomethyl) -2-thiophenecarbonitril in WO 95/23609,
2- (Aminomethyl) -1, 3-thiazole-4-carbonitril analog zu WO 98/06741,
3-Oxo-5-isoindolin-carbonsäure nach WO 97/37655,
3-Amino-2-pyrrolidon nach WO 98/44797,
Spirocyclen wie [8- (Aminomethyl) -2-oxa-3-azaspiro[4.5]dec-3-en- 15 4-yl]acetat und [7- (aminomethyl) -2-oxa-3-azaspiro [4.4]non-3-en-
4-yl]acetat nach WO 97/33887,
[5- (2-Aminoalkyl) -4, 5-dihydro-3-isoxazolyl] carbonsäure bzw.
-acetat, [3- (2-Aminoalkyl) -4, 5-dihydro-5-isoxazolyl] carbosäure bzw. acetat nach WO 96/37492, 20 l-(3-Aminoalkyl)-lH-indazole-5-carbonsäure nach WO 97/23480;
2-Amino-l, 3-thiazol-5-carbonsäureethylester in Kushner et al.,
J. Org. Chem. 1948, 13, 834ff;
2-Amino-4-pyridincarbonsäuremethylester in Podany et al.,
J. Org. Chem. 19δ6, 51, 2968-2994; 25 5-Amino-3-pyridincarbonsäuremethylester in Hawkins et al . ,
J. Org. Chem. 1949, 14, 328-332;
4-Amino-2-pyrimidincarbonsäuremethylester in DE 2648912,
6-Amino-4-pyrimidin-carbonsäuremethylester in Zh. Org. Khim.
1981, 17, 312-317; 30 5-Amino-l, 3-thiazol-2-carbonsäureethylester in Adams et al . ,
J. Chem. Soc. 1956, 1870-1673;
4- (Aminomethyl) -2-thiophencarbonsäuremethylester in Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972;
2-Amino-l, 3-oxazol-4-carbonsäure in Foulis et al . , J. Med. Chem. 35 1971, 14, 1075-1077;
4-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester in Mostier et al.,
J. Org. Chem. 1955, 20, 263-285; 2-Amino-pyrimidin-3-carbonsäure- methylester in Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211;
5-Amino-1, 3 , 4-thiadiazol-5-carbonsäure in Liebigs Ann. Chim. 40 1963, 3;
5-Amino-l, 3 , 4-triazol-5-carbonsäure in US 3023210;
4-Aminopyrrol-2-carbonsäure in J. Med. Chem. 1983, 26, 1042; l-Methyl-3-aminopyrazol-5-carbonsäure in Acta Chem. Scand. 1990,
44, 74; 45 1-Methyl-5-amino-3-carbonsäure in Lee et al . , J. Org. Chem. 1989,
54, 428. Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI und XII
HNRE 3-(CRERE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE (XI) NC-(CRE 4RE5)f-l-(QE)k-(CRE 6RE7)g-WE (XII)
in Verbindungen der allgemeinen Formel:
A-NRE 3- (CRE 4RE 5) f" (QE) - (CRE 6RE 7)g- E (XIII) A-(CRE 4RE 5)f_1-(QE)k-(CRE 6RE 7)g-WE (XIV),
wobei WE COOSG oder NSG3 bedeutet,
kann nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, die z.B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Diese Bausteine können dann entweder direkt - im Fall der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren - oder nach Abspaltung der Schutzgruppen- zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1) umgesetzt werden.
Prinzipiell kann A jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des Typs V eingeführt werden, wobei die angeführten Reaktionsbedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.
In den Schemata 3-7 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Schema 3
Figure imgf000074_0001
H2N^(CRE 3RE)f_( k_(CRe β RE)g-D£ ~ HNH^N^(CRE.Hi*)rqAt-( R,-B ).-^
+ R-NH2 H
AE-2 H2N-(CRE3RE4)f-(
Figure imgf000074_0002
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 3).
Schema 4 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z.B. von Blakemoore et al. in Eur.
J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al . in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.
Schema 4
Figure imgf000075_0001
AE-4
Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben.
Figure imgf000076_0001
z
<
Ul υ a.ε
Ξ υ o o α
Figure imgf000076_0002
d" d" d" d"
- i βC.. CC CC CC C C a CC o υ υ υ
T T T r \* ? ? c? ?
X X X
^ fl" v
« CC CC T COC TOC
CC 0C CC IC
£ υ υ υ υ
T T T z z z r z υ Schema 5 Fortsetzung
H2N-<CRE3RE4)f-(QE)k-(CRE βRE7)g-DE + KSCN
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
,CN CN
H2N-(CRE3RE4),-(QE)k-(CRE6RE 7)g-| jE + H3CSΛSCH3 Pyrldln * H3CS "
Figure imgf000077_0003
Rückfluß
Figure imgf000077_0004
AE-12 AE.H
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 6 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al . , Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 6 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen:
Schema 6
0=C= -(C^3RE )t_(0e)k_<C^6RE7) [L
N' *N' .<CRH»RB < yr<ci REVi| H H
Ph3P=!
AE-13
H,N
Figure imgf000078_0001
AE-14
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al . , Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Eiern. 1991, 63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N°-l, Spec. Issue, 341-344 (Schema 7) herstellen. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Comm. 1997, 27 (15),
2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 7) .
Schema 7
1.) H.S; Triethylamin
c- cιVRE 4 )r _(cι R_ qi
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
AE2-15
1.) NaOCH,, CH30H , - ^ N
NC-(CR£ 3RE 4)f-(Cfe)k-(CR£ 6RE 7).-Dε „ . f \>— (CRE*VH ϋk-(CRJ*RE') „-D, N
2.) . ^ H2 - H
NH, AE2-16
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelernents der Formel IQL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden .
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend das Strukturelement der Formel IGL- Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eine Verbindung der Formel I .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- perotoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt . Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver- bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen eine Integrinrezeptor involviert ist.
Vorzugsweise können sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen beispielsweise die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht ist. Bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an denαvß3- Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des Otvß -Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, in die der 0Cvß3-Integrinrezeptor involviert ist, verwendet werden.
Vorzugsweise können sie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen beispielsweise die Wechselwirkung zwischen dem αvß3~Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht ist.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen oder Regulationsmechanismen verwendet die bestimmten Krankheiten zugrunde liegen, wie beispielsweise die Inhibierung der Angiogenese oder zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet :
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskelzeilmigration und Proliferation) ,
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) ,
Bluthochdruck, Psoriasis,Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) .
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist. I . Synthesebeispiele
I . A Vorstufen
Darstellung der Bausteine
(E, Z) -Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-OXO-5 , 6-dihydro-lUϊ- dibenzo [b,e] azepin-11-ylidene] acetat (1)
Zu einer Suspension von 4,7 g NaH (60 %; entölt mit n-Pentan) in 400 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von (E, Z) -Methyl-6-oxo-5 , 6- dihydro-llH-dibenzo[b, e]azepin-ll-yliden) acetat (27 g, 96,7 mmol) in 100 ml DMF zugetropft und zur vollständigen Bildung des Anions ca. 30 min. gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäuretert . - butylester (18,9 g, 96,7 mmol) zugesetzt und ca. 1,5 h bei 0°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit wäßr. NHC1- Lösung versetzt, aufkonzentriert, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit ges . NaCl-Lsg. gewaschen. Trocknen und Einengen der CH2C12-Phase ergaben 40,5 g Festkörper, die anschließend mit Pentan verrührt und bei 30°C im Vakuum getrocknet wurden.
31,6 g; ESI-MS [M - tBu + H+] = 338; l-H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) E/Z-Gemisch: δ (ppm) 7,65-7,1 (m, 8H) , 6,3/6,25 (s, IH) , 4,5 (m, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-di- benzo[b, e]azepin-ll-yl] acetat (2)
(E, Z) -Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-5, 6-dihydro- ll#-dibenzo[b, e]azepin-ll-ylidene] acetat 1 (41 g, 104,2 mmol) wurde in 11 CH3OH/Ethylacetat 1:1 aufgenommen, mit 3,1 g Katalysator (10 % Pd auf Kohle) versetzt, und die Mischung 21 h lang bei 50°C und einem Druck von 120 bar hydriert. Filtration über Celite, Waschen mit CH3OH und Eindampfen der vereinigten Phasen ergaben 41,1 g des Hydrierproduktes als weißen Schaum.
ESI-MS [M - tBu +H+] = 340,05;
XH-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 7,70-7,1 (m, 8H) , 4,8-4,6 (m, 3H) , 3,65/3,35 (s, 3H) , 3,05 (m, 2H) , 1,5/1,45 (s, 9H) .
[11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e] - azepin-5-yl] acetat (3)
Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-Sif-di- benzo [b, e] azepin-11-yl] acetat 2 (30,5 g, 77,5 mmol) wurden in 100 ml CH2C12 aufgenommen, bei 0°C mit 150 ml TFA versetzt und ca. 1 h bei 0°C und dann bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, 2x mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Als Rohprodukt wurden 33,6 g eines gelblichen Öls erhalten, Kristallisation aus Aceton ergab 14, 8 g weißen Fest- körper .
ESI-MS [M+H+] = 340; iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 7,7-7,05 (m, 8H) , 4,85-4,6 (m, 2H) , 4,45 (m, IH) , 3,6/3,45 (s, 3H) , 3,3 (m, IH) , 3,1/3,05 (dd, IH) .
tert .Butyl- (6-oxo-6, ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl) - acetat (4)
a) (E, Z) -Methyl- (6-OXO-5, 6-dihydro-llif-dibenzo [b, e]azepin-ll- yliden) acetat (62 g, 279,2 mmol) wurden in 1,8 1 Dioxan mit 3,2 g Pd (10 % auf Kohle) bei 60°C und 130 bar 60 h lang hydriert. Filtration über Celite und Einengen des Filtrats ergaben 62,3 g weiße Festkörper, die anschließend mit n-Pentan verrührt wurden.
58,7 g; ESI-MS [M+H+] = 282;
b) Methyl- (6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat (25 g, 88,7 mmol) wurden in 145 ml Dioxan/H20 4:1 gelöst,
4,98 g KOH zugegeben und auf Rückfluß erhitzt. Nach 2 h wurden erneut 2,5 g KOH zugesetzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert, mit H0 versetzt, mit 2n HC1 ein pH von 2 eingestellt und anschließend 2x mit CHC12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet (MgS04) und eingeengt . Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit n-Pentan verrührt und getrocknet .
21,5 g, ESI-MS [M+H+] = 268,05
c) (6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl) acetat (18,8 g,- 70,34 mmol) wurden in 80 ml Benzol suspendiert und auf Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 1 h wurden 5,3 eq. Dimethylformamid-di-tert .butylacetal (75,9 g) zugetropft. Nach beendeter Reaktion wurde eingedampft, der Rückstand in CHC12 aufgenommen, mit NaHC03- und ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der so erhaltene braune Feststoff wurde durch Verrühren mit Methyl-tert .Butylether gereinigt.
26,9 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 268,05; iH-NMR ( 270 MHz , DMS0-d6 ) : d (ppm) 10 , 55 ( s , IH) , 7 , 8-7 , 0 (m , 8H) , 4 , 35 (m, IH ) , 2 , 75 ( d , 2H) , 1 , 2 ( s , 9H ) .
Ethyl-3-[ll-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5fl-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl]propanoate (5)
tert . Butyl- ( 6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat 4 (2 g, 6,18 mmol) wurde in 25 ml trockenem DMF gelöst, bei 10°C 2,1 eq. KOtBu (1,5 g) zugesetzt und ca. 20 min. nachgerührt. Anschließend wurden bei RT 2,5 g Brompropionsäureethyl-ester zugetropft, 1 h bei RT nachgerührt, und erneut KOtBu (0,2 g) und Brompropionsäure-ethyl-ester (0,8 g) zugegeben. Nach weiteren 2 h wurde die Mischung mit CH2C12 verdünnt, mit H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/ CH3OH 1 bis 25 %) ergab 1,2 g des gewünschten Produkts und 2,0 g nicht umgesetztes Edukt.
ESI-MS [M+H+] = 424,15
3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl]propanoate (6)
Ethyl-3-[ll-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5.ϊ-di- benzo [b, e] az-epin-5-yl]propanoate 5 (2,55 g, 6,02 mmol) wurde in 15 ml Dioxan/H20 2:1 gelöst, 0,17 g LiOH zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit 2n HC1 angesäuert, mit CH2C1 versetzt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt .
2,35 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 340,15; iH-NMR (DMS0-d6, 200 MHz) Diastereomerengemisch: d (ppm) 7,75-7,05 (m, 8H) , 4,8-3,8 (m, 3H) , 3,5-3,1 (m, überlagert mit H20) , 2,75 (m, 2H, 1,3/1,2 (s, 9H) .
[6- (4, 5-Dihydro-lff-imidazol-2-yl) -3-pyridinyl]methylcarbamat (Trifluoracetat) (7)
a) tert-Butyl- (6-cyanopyridin-3-yl)methylcarbamat (5,0 g, 21,43 mmol) in 300 ml CH30H wurden mit 3,55 g Natrium- methanolat versetzt. Nach 1 h bei RT wurden 2,6 g Ethylen- diamin (Hydrochlorid) zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der erhaltene Rückstand mit einer Mischung aus 100 m CH2C12 und 1 ml CH3OH ver- rührt. Unlösliche Festkörper wurden abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in H20 aufgenommen und erneut mit CH2C12 gewaschen. Eindampfen der wäßrigen Phase ergab 5,3 g eines weißen Festkörpers; ESI-MS [M+H+] = 277.25.
b) 0,9 g des Boc-geschützten Amins in 20 ml CH2C12 wurden mit 5 10 ml TFA versetzt und 2 h bei 0°C gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 1,75 g eines gelblichen Öls, das direkt weiter eingesetzt wurde.
Das zur weiteren Umsetzung benötigte A in wurde durch 10 Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.
tert-Butyl lH-Benzimidazol-2-ylmethylcarbamat (8)
15
Zu tert-Butylcyanomethylcarbamat (3 g; 19,21 mmol) in 20 ml CH3OH wurden 3,32 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,4 g g 1, 2-Phenylen- diamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die
20 Reaktionsmischung auf 100 ml H20 gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet.
3,45 g; ESI-MS [M+H+] = 248,15; l-H-NMR (270 MHz; DMSO-d6 ) d (ppm) 12,60 (s, IH) , 7,30-7,15 (m 3H) , 25 7,05 (m 2H) , 4,15 (d, 2H) , 1,29 (s, 9H) .
Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den 30 Kupplungen eingesetzt.
tert-Butyl 3H-imidazo [4, 5-b]pyridin-2-ylmethylcarbamat (9)
Eine Mischung aus tert-Butylcyanomethylcarbamat (1,61 g;
35 10 mmol), 2 , 3-Diaminopyridin (0,56 g; 5 mmol), N-Acetyl-Cystein (1,68 g; 10 mmol) in 10 ml CH3OH wurde für 89 h auf 50°C erhitzt. Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in wenig CH3OH aufgenommen und über sauren Ionenaustauscher (Acetat auf polymeren Träger) filtriert. Erneutes Einengen und Chromatographie an
40 Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 5 %) ergaben 1,09 g des gewünschten Produkts ;
ESI-MS [M+H+] = 249,15 iH-NMR (270 MHz; DMS0-d6) d (ppm) 8,30 (m, IH) , 7,90 (m, IH) , 7,45 45 (m, breit, IH) , 7,20 (m IH) , 4,40 (d, 2H) , 1,0 (s, 9H) . Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den Kupplungen eingesetzt.
[1- (2-Pyridinyl) -4-piperidinyl]methanamin (10)
a) tert .Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl ) -1-piperidin (14 g; 65,33 mmol; Darstellung nach Prugh et al . , Synthetic Communications 22 (16), 2361-2365 (1992)) wurde in 50 ml THF gelöst, bei 5°C N-Methylmorpholin (6,6 g) und Chlorameisen- säurebenzylester (12,6 g) zugesetzt und ca. 2 h lang nachgerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand in CHC12 aufgenommen, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach dem Einengen verblieben 23,5 g eines gelben Öls, das aus Methyl-tert .butylether kristallisiert wurde.
18 g; ESI-MS [M+H+] = 293,15
b) Zu tert-Butyloxycarbonyl-4- ({[ (benzyloxy) carbonyllamino} - methyl)-l-piperidin 10a (15 g; 43,05 mmol) in 125 ml CH2C12 wurde bei 0°C 25 ml TFA gegeben, 20 min. bei 10°C und dann bei RT gerührt. Einengen der Mischung und Kristallisation des erhaltenen Rückstands aus Diethylether ergaben 14,5 g des freien Amins als TFA-Salz (ESI-MS [M+H+] = 249,25; Smp. : 109-110°C) .
5 g des TFA-Salzes und 2,79 g Ethyldiisopropylamin (DIPEA) wurden in 15ml 2-Fluorpyridin auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethyl- acetat aufgenommen und 4x mit H20 und ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Trocknen, Filtration und Einengen ergaben 4,49 g eines hellbraunen Öls, das aus n-Pentan kristallisiert wurde.
4,02 g; ESI-MS [M+H+] = 362,15
c) 3,9 g (10b) in 150 ml CH30H wurden mit 0,2 g Pd (10 % auf Kohle) unter Standardbedingungen hydriert. Filtration der Reaktionsmischung über Celite und Einengen ergaben 2,3 g;
ESI-MS [M+H+] = 192,15;
iH-NMR (270 MHz; DMS0-d6) d (ppm) 8,1 (m, IH) , 7,5 (m, IH) , 6,8 (m, IH) , 6,55 (m, IH) , 4,3 (m, 2H) , 2,7 (m 2H) , 2,45 (m, 2H) , 1,75 (m 2H) , 1,5 (m IH) , 1,05 (m 2H) . tert-Butyloxycarbonyl-4- [ (2-pyridinylamino)methyl] -1-piperidin (11)
tert .Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -1-piperidin (3 g,- 14 mmol) und 10 ml 2-Fluorpyridin wurden für 4 h auf Rückfluß erhitzt. Einengen und Verrühren des Rohprodukts in n-Pentan ergaben 3 g eines weißen Feststoffes, Smp: 126-130°C;
ESI-MS [M+H+] = 292,15.
Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden den Kupplungen eingesetzt.
N- [4- (Aminomethyl) benzyl] -2-pyridinamin (12)
a) 20 g 2-Aminopyridin wurden in 100 ml CH30H gelöst, mit iso- propanolischer HC1 auf pH 6 eingestellt und mit 36 g p-Cyan- obenzaldehyd versetzt. 9,35 g Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise in 1 h zugegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit KOH auf pH > 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und 3x mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde nach
Filtration eines Niederschlags noch 3x mit FeS04-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan Ethylacetat 1:1) ergab 28,15 g 4-[ (2-Pyridinyl-amino)methyl]benzonitril.
b) 10 g 4- [ (2-Pyridinyl-amino)methyl]benzonitril wurden in 280 ml ammoniakalischem Methanol gelöst, mit 10 g Raney- Nickel versetzt und 24 h hydriert. Es wurde abfiltriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Ethylacetat/Ethanol 1:3) chromatographiert .
5,18 g, ESI-MS: [M+H+] = 214. tert-Butyl [4- (lH-benzimidazol-2-yl) -1, 3-thiazol-2-yl]methyl- carbamat (13)
Analog zur Herstellung von 8 wurden zu tert-Butyl- (4-cyano- l,3-thiazol-2-yl)methylcarbamat (2,5 g; 10,45 mmol) in 25 ml CH3OH l,δ9 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1,9 g 1, 2-Phenylendiamin-bis- hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 100 ml H0 gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet.
3,0 g; ESI-MS: [M+H+] = 331,15,
iH- MR (400 MHz; DMS0-d6 ) d (ppm) 8,25 (s, IH) , 7,95 (m, IH) , 7,65 (m, IH) , 7,55 (m, IH) , 7,2 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.
Di (tert-Butyl) 4- (lH-benzimidazol-2-yl)benzylimidodicarbonat (14)
Di (tert-Butyl) 4-cyanobenzylimidodicarbonat (10 g; 30,1 mmol) wurde in 200 ml Pyridin gelöst, 45 ml Triethylamin zugesetzt, bei 0°C 1,5 h lang H2S eingeleitet und über Nacht bei RT gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und mit Toluol zweimal koevaporiert . Verrühren des erhaltenen Rückstands in Diethylether ergab 8,5 g als weißer Feststoff.
Das Thioamid (6 g; 16,37 mmol) wurde in 40 ml CH2C12 suspendiert, mit 22,3 g CH3I versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft, in 20 ml CH3OH auf- genommen, 1, 2-Phenylendiamin (1,95 g; 18,01 mmol) zugesetzt und erneut über Nacht bei RT gerührt. Einengen der Mischung ergab 6, g als gelben Feststoff.
ESI-MS [M+H+] = 424,25;
Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt. [5- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -ll-oxo-5, ll-dihydro-10tf-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepin-10-yl] essigsaure (37)
a) Eine Mischung aus 5 , 10-Dihydro-llH-dibenzo [b, e] [1, 4]di- azepin-11-on (10 g; 47,6 mmol; Herstellung gemäß Pharmazie
45, 1990, 555-559), 100 g Bromessigsäuremethylester, 0,5 g KI und 180 ml DMF wurde 110 h lang auf 60°C erhitzt. Einengen der Mischung, Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (CH2C12/CH30H 3 →5 %) und Kristallisation des erhaltenen Öls aus Ethylacetat ergab 7,1 g graue Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 283
iH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 10.3 (s, IH) , 7.65 (d, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.05-7.2 (m, 4H) , 4.75 (d, 2H) , 3.6 (s, 3H) .
b) Zu einer Suspension von 1,3 g NaH (60 %; entölt mit n-Pentan) in 10 ml DMF wurde bei 5°C eine Lösung von Methyl ( 11-oxo-
10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1, 4] diazepin-5-yl) acetat 37a (7 g; 24,8 mmol) in 40 ml DMF zugetropft und zur voll- ständigen Bildung des Anions ca. 30 Min. gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäuretertbutylester (5,4 g, 27,7 mmol) zugesetzt und ca. 2 h bei 10°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit H20 versetzt, mit CHC1 verdünnt und mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen. Trocknen und Einengen der CH2C12-Phase ergaben ein schwarzes Öl, das durch Chromatographie an Kieselgel (CHC12/CH30H 2 —»10 %) gereinigt wurde; 7,8 g; ESI-MS [M - tBu + H+] = 341
c) tert. Butyl [5- (2-methoxy-2-oxoethyl) -ll-oxo-5, 11-dihydro- 10tf-dibenzo[£>, e] [1,4] diazepin-10-yl] acetat 37b (7,8 g;
19,67 mmol) in 15 ml CH2C12 wurde mit 10 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt . Einengen der Mischung und Trocknen ergaben 7,4 g braune Festkörper; ESI-MS [M + H+] = 341
N-[4- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl] -N'-benzylharnstoff (Hydro- chlorid) (38)
a) Zu von 2- (2-0xopropyl) -ltf-isoindol-1, 3 (2H)-dion (70 g; 0,345 mol) in 600 ml THF wurde eine Lösung von 123 g Pyridiniumbromid-Perbromid in 600 ml THF langsam zugetropft und die Mischung ca. 3 h lang nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden die ausgefallenen Festkörper abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen und mit wäßriger Bisulfit-Lösung gründlich gewaschen. Trocknen und einengen ergab 150 eines gelben Öls, das mit Methyl-tert .butylether verrührt wurde . 63,4 g; Fp.: 142 bis 143°C; ESI-MS [M+H+] = 283,95 b) 2-(3-Bromo-2-oxopropyl)-l#-isoindol-l,3 (2H)-dion 38a (6 g; 21,27 mmol) und Thioharnstoff (2 g; 26,27 mmol) wurden in 70 ml THF ca. 2 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet . 5 g; ESI-MS [M+H+] = 260,05
c) 2-[ (2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)methyl]-liϊ-isoindol-l,3 (22Y)-dion Hydrobromid 38b (4,5 g; 13,23 mmol), Benzylisocyanat (1,8 g, 13,52 mmol) und 1,7 g DIPEA wurden in 50 ml Toluol auf Rück- fluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit In HC1-, ges. NaHC03- und NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 4,7 g orange Festkörper, die aus CH30H umkristallisiert wurden. 3,0 g; ESI-MS [M+H+] = 393,05
iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (s, IH) , 7.9 (m, 4H) , 7.25 (m, 5H) , 6.85 (s, IH) , 4.7 (s, 2H) , 4.35 (d, 2H) ,
d)
Figure imgf000090_0001
(1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2iϊ-isoindol-2-yl) - methyl] -1, 3-thiazol-2-yl}harnstoff 38c (3 g; 7,64 mmol) wurde in 50 ml CH3OH suspendiert, 2 g Hydrazinhydrat zugegeben und dann 2 h bei RT gerührt. Die entstandenen Festkörper wurden abfiltriert, die erhaltene Mutterlauge eingedampft und mit 0,5 n HC1 verrührt. Erneute Filtration und Eindampfen der Mutterlauge führte zu einer Anreicherung des gewünschten Produkts, dieser Reinigungs schritt wurde deshalb 3x wiederholt. 0,78 g; ESI-MS [M+H+] = 263,05
{ [4- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl]guanidin (Bishydrochlorid) (39)
a) 2- (3-Bromo-2-oxopropyl) -Lö-isoindol-1, 3 ( 2H) -dion 38a (10 g; 35,45 mmol) und 2-Imino-thiobiuret (4,6 g; 38,99 mmol) wurden in 150 ml THF ca. 2d bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet; 11,4 g; ESI-MS [M+H+] = 302,15.
b) 5 g 39a wurden analog zu 38d mit Hydrazinhydrat in CH3OH behandelt. Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit 0,5n HC1 und anschließend mit Ethanol ergab 3,16 g; ESI-MS [M+H+] = 172,05. N- [4- (Aminomethyl) benzyl] -N'-benzyharnstoff (40)
340 mg (2,5 mmol) Diamino-p-xylol wurden in 15 ml Acetonitril vorgelegt, auf 0 bis 5°C gekühlt, innerhalb 5 min mit 0,29 ml Benzylisocyanat versetzt und die Mischung bei RT noch 16 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde in Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (402 mg). ESI-MS [M+H+] = 270.
N- [3- (Aminomethyl) phenyl ] -N' -benzylharnstoff (Hydrochlorid) (41)
a) 4,7 g (25 mmol) m-Nitrobenzylamin wurden in 250 ml CH2C12 gegeben, 1,36 ml DIPEA zugegeben und die Mischung unter Rückfluß gekocht, bis das Benzylamin gelöst vorlag. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, Di-tert . Butylcarbonat (l,leq.) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 16h bei RT nachgerührt, anschließend die Lösung mit Wasser und ges. NaHC03-Lsg. extrahiert. Die organ. Phase wurde getrocknet und eingeengt und der erhaltene Rückstand aus 30 ml Diethylether kristallisiert (5,07 g) .
b) 4,69 g der vorstehenden Nitroverbindung wurden in 50 ml Ethanol gelöst und mit 460 mg 5 % Pd auf Aktivkohle bei Normaldruck hydriert. Die Umsetzung war nach 2 h beendet. Es wurde filtriert, das Filtrat eingeengt und das zurückbleibende Öl direkt weiter umgesetzt (3,80 g) .
c) Das Öl wurde in 100 ml THF gelöst, 3,66 ml DIPEA und danach tropfenweise 2,60 g Benzylisocyanat zur Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 16 h bei RT, dann 6 h unter Rückfluß und dann nochmals 16 h bei RT gerührt. Es wurde eingeengt, aus 30 ml Ethylacetat kristallisiert und der erhaltene Niederschlag abgesaugt und getrocknet; 4,90 g; ESI-MS [Carbaminsäure- fragment+H+] = 300.
d) Die Boc-Verbindung wurde in 20 ml THF gelöst und mit 5 ml HCl in Diethylether (gesättigt bei 0°C) versetzt. Nach 1 h wurden weitere 15 ml HCl in Diethylether zugesetzt und noch 16 h gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit THF und Diethylether gewaschen und getrocknet (3,72 g) . ESI-MS [M+H+] = 256. 3-Amino-iV- ( lfi-imidazol-2-yl ) propanamid (42 )
a) Z-ß-Alanin (10 g; 44,8 mmol) wurden in 200 ml DMF gelöst und 15,86 g (3,5 eq) N-Methylmorpholin und 5,9 g (0,5 eq) 2-Aminoimidazolsulfat zugegeben. Bei -10°C wurden 7,87 g
(1,3 eq) HOBt und 11,16 g (1,3 eq) N' - (Dirnethylaminopropyl ) - N-ethylcarbodiimid zugegeben, und 1 h unter Erwärmung auf RT und dann 18 h gerührt. Es wurden 150 ml Diethylether hinzugegeben, worauf ein weißer Feststoff ausfiel, der abgesaugt wurde. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether gewaschen, in Ethylacetat suspendiert und mit In HCl bis zur sauren Reaktion versetzt. Die wäßrige Lösung wurde lx mit Ethylacetat extrahiert, dann die wäßrige Phase mit 10 % NaOH bei 4°C auf basischen pH gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 5,4 g; ESI-MS [M+H+] = 289,05.
b) 5,3 g der Z-Verbindung 42a wurden in 250 ml Ethanol suspendiert und 530 mg 10 % Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wurde 18 h bei RT mit H2 hydriert, anschließend mit CH3OH verdünnt und die Suspension aufgekocht, worauf der Produktniederschlag sich auflöste. Filtrieren und Einengen der Lösung ergaben 1,5 g; ESI-MS [M+H+] = 155,05.
4- (Aminomethyl ) -iV-benzylpiperidin-1-carboxamid (43 )
a) Benzyl-4- (aminomethyl) -1-piperidinecarboxylat (Trifluor- acetat) (4 g; 11,04 mmol; Herstellung wie in 10b beschrieben) wurde in 60 ml Toluol suspendiert, und mit 1,43 g DIPEA und Benzylisocyanat (1,62 g, 12,14 mmol) 4 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in CH2C12 aufgenommen, je 2x mit In HCl- und ges. NaCl-Lösung extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt . 4,2 g; ESI-MS [M+H+] = 362,25.
b) 4 g Benzylharnstoff 43a wurden in einer Mischung aus Ethylacetat/CH3OH 3:1 in der Wärme gelöst, 0,2 g 10 % Pd auf Aktivkohle zugesetzt und unter Standardbedingungen bei 35 bis 40°C hydriert. Nach beendeter Reaktion wurde über Celite abfiltriert und eingedampft. 2,8 g; ESI-MS [M+H+] = 248,15.
iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 7.4-7.15 (m, 11H) , 7.05 (t, IH) , 5.08 (s, 2H) , 4.25 (d, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 2.8 und 2.65 (je m, 2H) , 1.6 (m, 3H) , 0.95 (m, 2H) . [4- (lfl-Benzimidazol-2-yl) -thien-2-yl]methanamin (Trifluor- acetat) (44)
Das als Edukt verwendete tert-Butyl- (4-cyanothien-2-yl)methyl- carbamat wurde nach Standardmethoden aus 5- (Aminomethyl ) -3-thio- phencarbonitril (WO 98/06741) hergestellt.
a) Zu tert-Butyl (4-cyano-thien-2-yl)methylcarbamat (5 g;
20,98 mmol) in 70 ml CH3OH wurden 3,6 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt . Nach Zugabe von 3,6 g 1, 2-Phenylendiamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 50 ml H20 gegeben und mit CH2C1 extrahiert. Trocknen und Einengen der organische Phase ergab 4,3 g eines gelben Feststoffs, der durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 1 → 10 %) gereinigt wurde . 1,6 g; ESI-MS: [M+H+] = 333,15.
b) 1,5 g der Boc-Verbindung 44a wurden in 10 ml CHC12 gelöst, bei 0°C 15 ml TFA zugesetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt . Eindampfen der Reaktionsmischung und Verrühren mit n-Pentan ergaben 1,5 g des Amins als Trifluoracetat .
[5- (lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methanamin (45)
Die Herstellung erfolgte analog zu 44 ausgehend von 5- (Aminomethyl ) thiophen-2-carbonitril (Herstellung gemäß WO 95/23609). Das nach TFA-Spaltung erhaltene Rohprodukt wurde in Wasser gelöst, 2x mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase auf pH 10-11 gebracht und anschließend 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert . Die vereinigten organische Phasen werden getrocknet und eingeengt (6,3 g) ; ESI-MS [M+H+] = 230,1.
2- (Piperidin-4-ylamino) pyridin (46)
a) Ethyl-4-aminol-piperidincarboxylat (6 g, 34, 8 mmol) und 25 g 2-Fluorpyridin wurden 48 h lang auf Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Pentan verrührt und getrocknet; 6,26 g gelbes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 250,15.
b) 6 g Ethyl 4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-l-carboxylat 46a wurden in 30 ml 47 % HBr 6 h auf Rückfluß erhitzt. Eindampfen der Mischung, Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Ethyl- acetat/CH30H (9:1) und erneutes Trocknen ergab 7,1 g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 178,15. N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47)
a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) - gelöst in 100 ml CH3CN - zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1, 2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CHC12 aufgenommen, 7x mit 10 % Citronensäure- und 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über NaS04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373,15.
l-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, IH) , 7.45 (d, 2H) , 7.35 (m, IH) , 7.20 (d, IH) , 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je , IH) , 4.85 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 1.35 (s, 9H) .
b) Rohprodukt 47a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß erhitzt . Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
c) 7 g des Rohprodukts 47b wurden in 70 ml CH2C12 vorgelegt, 35 ml HCl in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CH2C1 nachgewaschen und getrocknet. 6.7g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239.15
i-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, IH) , 8.4 (s breit, 3H) , 8.25 (s breit, IH) , 7.65 und 7.55 (je d, 2H) , 7.45 und 7.3 (je m, 2H) , 4.19 (m, 2H) .
N1- (lH-Benzimidazol-2-yl)pentan-l, 5-diamin (Hydrochlorid) (48)
Die Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 47 ausgehend von 7 g N-Boc-1, 5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29,3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 47a wurden 10,3 g N-Boc-5-{ [ (2-amino- anilino) carbothioyl]amino}pentan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+] = 353,25. Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH3OH aufgenommen und mit 250 ml etherischer HCl (gesättigt bei 0°C) in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH3θH/Methyl-tert .- butylether ergab 1,8 g eines rötlichen amorphen Feststoffs. lH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, IH) , 8.15 (s breit, 3H) , 7.40 und 7.25 (je m, 2H) , 3.35 (m, 2H überlagert mit H20-Peak) , 2.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) , 1.45 (m, 2H) .
N1-(liϊ-Benzimidazol-2-yl)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (49)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 47 ausgehend von 9,87 g N-Boc-1, 4-Diaminobutan (52,3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 49a wurden 17, 08 g 3 g N-Boc-4-{ [ (2-amino- anilino) carbothioyl] amino}butan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+] = 338,99.
Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc-Abspaltung mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CH3θH/Methyl-tert .butylether um- kristallisiert wurde,- 14.35g, ESI-MS [M+H+]= 205.15.
iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.20 (t, IH) , 7.80 (s breit, 3H) , 7.35 und 7.20 (je m, 2H) , 3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H20-Peak) , 2.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) .
N- (Piperidin-4-ylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (50)
a) Zu 6,75 g Thiocarbonyldiimidazol und 0,5 g Imidazol in 100 ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von tert.Butyloxycarbony-
1-4- (aminomethyl) -1-piperidin (5,39 g; 25 mmol) in 25 ml CH3CN zugetropft und 3 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1, 2-Phenylendiamin (5,5 g; 50,86 mmol) zugesetzt und ca. 1 h lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. 6,79 g; ESI-MS [M+H+-tßu] = 309,15.
b) tert-Butyoxycarbonyl-4- ( { [ (2-aminoanilino) carbothioyl] - amino}methyl) 1-piperidin 50a (5 g; 13,72 mmol), 5,94 g HgO (gelb) und 0,6 g Schwefel in 150 ml Ethanol wurden 1 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 5 →25 ) gereinigt. 2,65 g; ESI-MS [M+H+] = 331,25.
iH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 und 6.9 (je m, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 3.2 (m 2H) , 2.7 (br m; 2H) , 1.8 (m, IH) , 1.7 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.05 (m, 2H) . c) tert-Butyloxycarbonyl-4- [ (l#-benzimidazol-2-ylamino)methyl] - 1-piperidin 50b (2,65 g; 8,02 mmol) wurde nach Standardbedingungen mit 10 ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2,3 g; ESI-MS [M+H+] = 231,15.
J-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH) , 9.35 (m, IH) , 8.8 und 8.5 (je br s, IH) , 7.4 und 7.20 (je m, 2H) , 3.3 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 1.9 (m, 3H) , 1.35 (m, 2H) .
N- [4- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl]pyridin-2-amin (Bishydro- chlorid) (51)
a) 2-Aminopyridin (11 g; 116,9 mmol) und Benzylisothiocyanat (21 g,- 128,7 mmol) wurden in 250 ml Aceton 3 h lang auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und der erhaltene Rückstand erst mit Aceton/n-Pentan und dann nur mit n-Pentan verrührt . 21,4 g; ESI-MS [M+H+] = 258,05.
b) -V-Benzoyl-i"-pyridin-2-ylthioharnstoff 51a (5 g; 19,43 mmol) wurde in 100 ml einer Mischung aus Aceton/ CH3OH vorgelegt, 1,34 g K2CO3 in 5 ml H20 zugesetzt und 2 h auf Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden der gebildete Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und der erhaltene Rückstand auf H20 gegeben. Extraktion mit CH2C1 , Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen ergaben 5,4 g; ESI-MS [M+H+] = 154,05.
iH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 10.65 (s, IH) , 10.55 (s, IH) , 8.9 (s, IH) , 8.25, 7.75, 7.20, 7.10 (je m, IH) .
c) ivr-Pyridin-2-ylthioharnstoff 51b (5 g; 35,9 mmol) und
2- (3-Bromo-2-oxopropyl) -lH-isoindol-1, 3 ( 2H) -dion (9,1 g; 32,26 mmol) wurden in 500 ml THF 2 h lang bei RT gerührt.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. 12,3 g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 337,05.
d) Die Abspaltung der Phtaloylgruppe wurde analog ausgehend von 2-{ [2-(Pyridin-2-ylamino)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}-lff-iso- indol-1, 3 ( 2H) -dion 51c (10 g; 23,96 mmol) mit 7 g Hydrazinhydrat in 250 ml CH3OH durchgeführt. Anschließende Aufarbeitung ergab 4,15 g gelbe Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 207,05. N- [5- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl]pyridin-2-amin (Bishydro- chlorid) (52)
Die Herstellung efolgte analog zu 51 unter Verwendung von 2-Chloro-3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2i-'-isoindol-2-yl)propanal
(Herstellung gemäß TEL 39 (1998) , 8085-8088) . Nach Spaltung der Phtaloylgruppe mit Hydrazinhydrat unter Standardbedingungen und Verrühren des Rohprodukts mit CHC12 wurden 1,12 g gelbe Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H+] = 207,05.
N- [5- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl]guanidin (Dihydro- chlorid) (53)
a) 31 g (130 mmol) 2-Chloro-3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2fl-iso- indol-2-yl)propanal (Herstellung gemäß TEL 39 (1998) ,
8085-8088) und 15,4 g Amidinothioharnstoff wurden in 200 ml n-Butanol 75' lang auf 110°C erhitzt, danach die Mischung eingedampft und der Rückstand mit CHC12 und konz. NH3 versetzt. Eindampfen der organischen Phase, Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3θH 0 bis 5 %) und Kristallisation aus Aceton ergaben 12,3 g N-{5- [ ( 1, 3-Dioxo-l, 3-dihydro-2if-isoindol-2-yl)methyl] - 1, 3-thiazol-2-yl}guanidin.
b) l g 53a in 20 ml CH3OH wurde mit 0,81 ml Hydrazinhydrat versetzt und 2 h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und mit verdünnter HCl verrührt. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt, und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt anschließend mit Ethanol verrührt; 0,92 g weiße Festkörper, ESI-MS [M+H+] = 172,05.
tert-Butyl-2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl)phenyl] ethylcarbamat (54)
Die Herstellung erfolgte analog zur Synthese von Baustein 14 ausgehend von tert-Butyl-2- (4-cyanophenyl) ethylcarbamat . Das nach Umsetzung mit H2S, Alkylierung mit CH3I und Reaktion mit 1, 2-Phenylendiamin erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 4 bis 50 %) gereinigt (4,8 g) ; ESI-MS [M+H+] = 338,15.
—» das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; die isolierten TFA-Salze wurden dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt. N-{ [5- (Aminomethyl) thien-3-yl]methyl}pyridin-2-amin (Trifluoracetat) (55)
a) Eine Lösung von tert-Butyl- (4-cyanothien-2-yl)methylcarbamat (7 g; 29,4 mmol) in 120 ml Ethanol wurde mit NH3 gesättigt und dann in Gegenwart von Ra-Ni (9 g wäßrige Suspension; mit Ethanol abdekantiert) unter Standardbedingungen hydriert. Filtration der Reaktionsmischung, Eindampfen und Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselgel (CH2Cl2/CH3θH plus wäßr. NH3 ) ergaben 4,4 g des Amins als gelbliches Öl.
b) 1,2 g des Amins 55a (4,3 mmol), 0,6 g Ethyldiisopropylamin und 15 g 2-Fluorpyridin wurden 20 h auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde in CH2C12 aufgenommen, mit 0,ln HCl- und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. 1 g; ESI-MS [M+H+] = 320,15.
c) 0,9 g des Boc-geschützten Amins 55b wurden in 10 ml CH2C12 gelöst, bei 0°C 5ml TFA zugesetzt und l'h bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 1,65 g eines bräunlichen Öls, das ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wurde (ESI-MS [M+H+] = 220,05).
N1-Methyl-N2-pyridin-2-ylethan-l,2-diamin (Acetat) (56)
a) tert-Butyl 2-aminoethyl (methyl) carbamat (2,8 g; 16,1 mmol) und 19 ml 2-Fluorpyridin wurden ca. 23 h auf Rückfluß erhitzt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 4 g eines braunen Öls (ESI-MS [M+H+] = 252.15), das direkt weiter umgesetzt wurde.
b) 2 g des Rohprodukts 13a wurden in 30 ml TFA über Nacht bei RT gerührt . Die Mischung wurde eingedampft und durch MPLC an RP-Kieselgel (CHCN/H20 plus 0,1 % Essigsäure) gereinigt; 2,2 g; ESI-MS [M+H+] = 152,1.
N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -2-pyridinamin (57)
Die Herstellung Synthese erfolgte analog zu 56 ausgehend von tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat . Es wurden 38 mg der Titelverbindung isoliert; ESI-MS [M+H+] = 200,15. N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-N' '-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58)
a) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81,85 mmol) in 150 ml CH2C1 wurde mit Triethylamin (6,8 g, 67,12 mmol) und dann bei 0°C mit
Di-tert . -Butyldicarbonat (18,6 g, 85,00 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1 % wäßrigen Citronen- säure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase 2mal mit CH2C1 (150 mL) nachextrahiert. Erneutes
Waschen mit H20, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Na2S0 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde. 13.0g; ESI-MS [M+H+-fcBu] = 167.05.
iH-NMR (360 MHz, CDC13) δ (ppm): 7.04 (2H, d) , 6.61 (2H, d) , 4.7δ (IH, s br.), 4.17 (2H, d) , 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s).
b) Zu einer Lösung des geschützten Amins 58a (4,0 g, 17,99 mmol) und Triethylamin (1,82 g, 18,00 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10:1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2,40 g,
18,00 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2mal mit H20, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H20 bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6,0 g erhalten; ESI-MS [M+H^tBu] = 300,15.
c) Der so erhaltene Harnstoff 58b wurde in 90 ml CH2CI2 vorgelegt, bei 0°C TFA (2,24 g, 196,25 mmol) - gelöst in 90 ml CH2C1 - zugetropft . Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zuge- geben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2C12 (2 x 50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet. 4 g; ESI-MS [2M+H+] = 511,35.
iH-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.52 (IH, s) , 7.39-7.07 (9H, m) , 6.62 (IH, t) , 4.27 (2H, d) , 3.61 (2H, s) . [4- (Aminomethyl) phenyl]guanidin (Bishydrochlorid) (59)
p-Aminobenzylamin (6,7 g; 54,84 mmol) wurde in 20 ml 6n HCl suspendiert und unter Rückfluß 5,3 g Cyanamid - gelöst 5 ml H20 - langsam zugetropft . Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung bei 0°C mit 50 % NaOH-Lösung versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in 50 ml Ethanol aufgekocht und filtriert. Einengen der Mutterlauge und Verrühren des erhaltenen Rückstands mit Diethylether ergab 1,4 g gelbe Festkörper; Fp. : 255°C.
[4- ( 5-Chloro-lH-benzimidazol-2-yl ) phenyl]methanamin (Trifluor- oacetat) (60)
Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 14 durch Umsetzung mit 4-Chlor-l,2-diaminobenzol (104 mg); ESI-MS [M+H+] : 258,05, 129,6.
[4- (5, 6-Dimethyl-lJϊ-benzimidazol-2-yl)phenyl] methanamin (Tri- fluoroacetat) (61)
Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 14 durch Umsetzung mit 4,5-Diamino-o-Xylol (230 mg); ESI-MS [M+H+] : 253,1, 252,1, 147,1, 126,6.
N- [2- (4-Piperidinyl) ethyl] -2-pyridinamin (Tristrifluor- acetat) (62)
Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 56 ausgehend von 2-(4-Piperidinyl) ethanamin, das zuvor nach Standardbedingungen in das entsprechende tert-Butyl-2-(4-piperidinyl) ethylcarbamat überführt wurde. Es wurden 251 mg der Titelverbindung isoliert; ESI-MS [M-3CF3COO-+H+] : 206,1, 103,7.
N- [2- (3-Pyrrolidinyl) ethyl] -2-pyridinamin (Tristrifluor- acetat) (63)
Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 56 ausgehend von 2- (3-Pyrrolidinyl) ethanamin, das zuvor nach Standardbedingungen in das entsprechende tert-Butyl-2- (3-pyrrolidinyl) ethylcarbamat überführt wurde. Es wurden 500 mg der Titelverbindung isoliert; ESI-MS [M-3CF3COO-+H+] : 192,15. {4-[ (3-Phenylpropanoyl)amino] phenyl}methanamin (Hydrochlorid) (64)
a) 350 mg (1,66 mmol) 3-Phenylpropionsäure wurden in 20 ml THF gelöst und bei 0°C 1,24 g DIPEA und 2,23 ml 50 % Propan- phosphonsäureanhydridlösung in THF zugesetzt. Nach 15 min wurden dann 350 mg (1,57 mmol) tert-Butyl 4-aminobenzyl- carbamat in 5 ml THF zugetropft, die Mischung auf RT erwärmt und 16 h gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand in 70 ml H20/Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase mit ges.
NaHC03-Lsg., 1 % Zitronensäure und H20 gewaschen, getrocknet und eingeengt (500 mg); ESI-MS [M+H+-t-Butyl] = 299.
b) 880 mg (2,48 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden in 20 ml THF gelöst und ca. 20 ml HCl in Diethylether (gesättigt bei 0°C) zugegeben. Die Lösung wurde dann 2d bei RT gerührt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet (700 mg); ESI-MS [M+H+-NH4 +] = 234.
(4-{[ (Benzyloxy) carbonyl] amino}phenyl)methanamin (Hydrochlorid) (65)
a) 730 mg (3,2δ mmol) tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat wurden in 20 ml THF gelöst, mit einer Lösung von 1,18 g NaHC03 in 10 ml Wasser versetzt und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurden 590 mg Benzyloxycarbonylchlorid getropft und bei RT über Nacht gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand 70 ml H20/Ethylacetat gelöst, die organische Phase abgetrennt und mit ges. NaHC03-Lsg. , 1 % Zitronensäure und H20 gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 1,08 g; ESI-MS [M+Na+] = 379.
b) Das Produkt der Vorstufe wurde in 10 ml THF gelöst und mit 20 ml HCl in Diethylether (gesättigt bei 0°C) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und die entstandenen Kristalle abgesaugt (800 mg); ESI-MS [M+H+-NH3] = 240.
[ll-(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5H-di- benzofb, e]azepin-5-yl] acetat (66)
Alkylierung von tert .Butyl- (6-oxo-6, ll-dihydro-5.H-dibenzo-
[£>, e]azepin-ll-yl) acetat (4) mit Bromessigsäuremethylester analog zur Synthese von Baustein 1 ergab 13 , 8 g eines leicht gelblichen Öls, das direkt weiter mit KOH in Dioxan/H20 verseift wurde (11,2 g) ; ESI-MS [M+H+-tBu] = 326,15. -H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz) Diastereomerengemisch: δ (ppm): 7.80-7.0 (m, 8H) , 4.6-4.6 (m, 2H) , 4.55 (m, IH) , 3.6-3.1 (breites m, überlagert mit H20, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 1.3/1.15 (s, 9H) .
[6- (liϊ-Benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]methanamin (Bistrifluor- acetat) (67)
a) Die Herstellung erfolgte analog zu 13 ausgehend von tert-Butyl- (6-cyanopyridin-3-yl)methylcarbamat (6,0 g, 25,72 mmol); Kristallisation des Rohprodukts aus Ethanol ergab 5,15 g; ESI-MS [M+H+] = 325.
b) 0,55 g des Boc-geschützten Amins 16a in 10 ml CH2Cl2 wurden mit 5 ml TFA versetzt und 2 h bei RT gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 0,95 g eines weißen Feststoffs; ESI-MS [M+H+] = 225,25.
N1-Pyridin-2-ylpropan-l, 3-diamin (68)
2-Brompyridin (100 g; 0,633 mol) und 1, 3-Diaminopropan (234,5 g; 3,16 mol) wurden 7 h lang auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, Destillation des verbliebenen Rückstands im ÖlpumpenVakuum ergab 43 g des gewünschten Produkts; ESI-MS [M+H+] = 152,15.
iH-NMR (360 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.05 (d, IH) , 7.36 (t, IH) , 6.51 (t, IH) , 6.36 (d, IH) , 4.98 (s, IH) , 3.35 (s, 2H) , 2.82 (t, 2H) , 1.73 (m, IH) , 1.32 (s, 2H) .
[ ( HE/Z) -11- (3-Methoxy-3-oxopropyliden) -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-di- benzo[±>, e] azepin-5-yl] acetat (69)
a) Zu 448 ml einer l,5molaren Vinylgrignard-Lösung wurde unter Eiskühlung eine Suspension von 100 g (448 mmol) 5H-Di- benzo [b, e]azepine-6, 11-dion in 2000 ml Toluol getropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann 70 ml Eiswasser zugegeben, ausgefallene Salze abgesaugt, getrocknet und auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Absaugen und Trocknendes entstandenen Niederschlages lieferte insgesamt 64,2 g.
b) Eine Mischung aus 39 g 69a, 3 g Triphenylphosphin, 1 g PdCl2 und 40 ml Ethanol wurden 20 h lang in einem 300-ml-Autoklaven bei 80 bis 100°C mit CO (550 bis 650 bar) behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, aus Eisessig umkristallisiert und anschließend mit CH2C1 verrührt (33 g; Fp. : >250°C) . [11- (3-Methoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo- [b, e]azepin-5-yl] acetat (70)
Hydrierung von 69 analog zur Herstellung von 2 ergab 100 mg Methyl-3- [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-di- benzof , e]azepin-ll-yl]propanoat, die anschließend mit TFA zu der Titelverbindung umgesetzt wurden (90 mg); ESI-MS [M+H+] = 354,25.
( (10£/z -10-(2-Methoxy-2-oxoethyliden)-4-oxo-4tf-thieno- [3, 4-c] [l]benzazepin-5( 10fl")-yl) acetat (71)
4tf-Thieno [3, 4-c] [l]benzazepin-4, 10 ( 5E) -dion (Herstellung gemäß EP 0209022; 0,9 g; 4,33 mmol) wurde nach Standardmethode mit Methyldiethylphosphonacetat und Natriummethanolat als Base in 100 ml umgesetzt, Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 %) und Verrühren in Diethylether ergab 1,1 g. Alkylierung mit Bromessigsäuretert .butylester analog zu 2 und anschließende Esterspaltung mit TFA ergab 85 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+H+] = 344.
(10-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-4-oxo-4iϊ-thieno[3,4-c] [l]benzazepin- 5 (lθff)-yl) acetat (72)
Hydrierung von 71 analog zur Herstellung von 2 und anschließende TFA-Spaltung ergab die TitelVerbindung (45 mg) ; ESI-MS [M+H+]
= 346.
( ( 9E/Z) -9- (2-Methoxy-2-oxoethyliden) -5-oxo-9iϊ-dithieno [3 , 4-Jb: 3 , 4- e]azepin-4(5#)-yl) acetat (73)
Die Synthese erfolgte analog zu Baustein 71 ausgehend von
9H-Dithieno[3, 4-i>: 3 , 4-e] azepin-5, 9 (4iϊ)-dion (Herstellung gemäß
EP 0209773). Es wurden 62 mg der Titelverbindung isoliert;
ESI-MS [M+H+] = 350.
(9- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-oxo-9#-dithieno [3 , 4-Jb:3 , 4-e]azepin-
4 (5ff)-yl) acetat (74)
Hydrierung von 73 analog zur Herstellung von 2 und anschließende TFA-Spaltung ergab die Titelverbindung (20 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 352. 2-{ [11- (2- ert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-52ϊ-di- benzof , e]azepin-5-yl]methyl}-l, 3-thiazol-4-carbonsäure (75)
a) Alkylierung von 5 g (15,46 mmol) tert .Butyl- (6-oxo-6, 11-di- hydro-5.H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat (4) mit Bromaceto- nitril analog zu 1 ergab 5,5 g eines bräunliche Öls (ESI-MS [M+H+] = 363,15), das direkt mit H2S in Pyridin unter Zusatz von Triethylamin zum Thioamid umgesetzt wurde. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde mit n-Pentan verrührt (7 g) .
b) Umsetzung des Thioamids (4 g; 10,1 mmol) mit Ethylbrompyruvat in 30 ml unter Zusatz von 0,83 g KHC03 führte zu Ethyl-2-
{ [11- (2-tert-butoxy-2-hydroxypropyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5H- dibenzo [b, e]azepin-5-yl]methyl}-l, 3-thiazol-4-carboxylat (4,1 g; ESI-MS [M+H+] = 493,15), von denen 3 g mit KOH in Dioxan/H20 verseift wurden (2 g; ESI-MS [M+H+] = 465,15).
Beispiele I.B
Synthesebeispiele für Verbindungen der Formel I (B-G-L)
Beispiel I.B.l
[δ-Oxo-5- (2-oxo-2-{ [2- (2-pyridinylamino) ethyl] amino}ethyl) - 6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-ll-yl] acetat (15)
a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo-
[b, e]azepin-5-yl] acetat 3 (0,45 g; 1,33 mmol) wurde in 25 ml CH2C12 gelöst und bei 0°C 1,1 eq. N' - (Dirnethylamino-propyl ) - N-ethylcarbodiimid) (0,28 g) und 1,03 eq. N-Methylmorpholin (0,15 ml) zugegeben. Nach ca. 40 min. wurde N- (2-Pyridinyl) - 1, 2-ethandiamin (0,18 g; 1,33 mmol) zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2C1 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand (0,49 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C1 /CH30H 3 bis 10 %) gereinigt .
0,36 g; ESI-MS [M+H+] = 459,
b) Methyl- [6-oxo-5-(2-oxo-2-{ [2- (2-pyridinylamino) ethyl] - amino}ethyl) -6, ll-dihydro-5.H-di-benzo[b,e]azepin-ll-yl] acetat (0,34 g; 0,74 mmol) wurde in 15 ml CH30H und 2 ml H20 gelöst, insgesamt 2 eq. KOH (0,085 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt . Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μ ,- Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) und anschließend lyophilisiert .
0,11 g; ESI-MS [M+H+] = 445,1;
l-H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,3 (m, IH) , 7,95 (m, IH) , 7,65-7,1 (m, 9H) , 6,65-6,30 (m, 3H) , 4,8-4,2 (m, 4H) , 3,55-3,1 (m, 4H) , 3,85 (IH) .
Beispiel I.B.2
( 6-Oxo-5-{2-oxo-2- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl} -6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat (16)
a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] - azepin-5-yl] acetat 3 (1,2 g; 3,54 mmol) wurde in 25 ml CH2C12 gelöst, bei 0°C 1,1 eq. N' - (Dimethylamino-propyl) -N-ethyl- carbodiimid) (0,8 g) und 1,0 eq. DIPEA (Ethyldiisopropylamin) (0,45 g) und nach ca. 2 h (2-Pyridinyl)piperazine (0,57 g; 3,54 mmol) zugegegeben. Anschließend wurde bei RT gerührt.
Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2C12 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand (2,03 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CHC12/CH30H 2 bis 8 %) gereinigt.
0,57g; ESI-MS [M+H+] = 485,25;
b) Methyl- ( 6-oxo-5-{2-oxo-2- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] - ethyl} -6, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e]azepin-ll-yl) acetat (0,485 g; 1,18 mmol) wurde in 30 ml Dioxan/H20 5:1 gelöst,
1,5 eq. KOH (0,1 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft, das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) und anschließend lyophilisiert.
0,21 g; ESI-MS [M+H+] = 471,15;
1H-NMR (200 MHz; DMS0-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,2-11,8 (breit, IH) , 8,15 (m, IH) , 7,7-7,05 (m, 9H) , 6,85 (m, IH) , 6,7 (m, IH) , 5,25-4,25 (4H) , 3,75-3 (m, überlagert durch H20) , 2,85 (m, IH) . Beispiel I.B.3
{5- [2- ( { [6- (lH-Benzimidazol-2-yl) -3-pyridinyl]methyl}amino) -2- oxoethyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl}acetat (17) 5
11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , ll-dihydro-52ϊ-dibenzo [b, e] - azepin-5-yl] acetat 3 (0,56 g; 1,66 mmol) wurde in 15 ml CH2Cl2 gelöst und bei 0°C 1,2 eq. N' - (Dimethylamino-propyl) -N-ethylcarbo- diimid) (0,37 g) und 4,4 eq. DIPEA (0,95 g) zugegeben. Nach ca.
10 50 Minuten wurde [6- (lH-Benzimidazol-2-yl) -3-pyridinyl] ethanamin x 2TFA (6) (0,94 g; 1,66 mmol) - gelöst in 15 ml DMF - zugesetzt und bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (ca. 2 h) wurde mit CH2C1 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wurde ohne weitere Auf-
15 reinigung direkt umgesetzt.
ESI-MS [M+H+] = 546,25.
Methyl- ( {5- [2- ( { [6- (lH-benzimidazol-2-yl) -3-pyridinyl]methyl}- 20 amino) -2-oxoethyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin- ll-yl}acetat (1,4 g) wurde in 30 ml Dioxan/H20 5:1 gelöst, 2,15 eq. KOH (0,2 g) zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (12 h) wurde die Mischung eingedampft, das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel: Fa. Bischoff 25 Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) und anschließend lyophilisiert.
0,45 g; ESI-MS [M+H+] = 532,15
30 i-H-NMR (200 MHz; DMS0-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,9
(s, IH) , 8,95 (m, IH) , 8,70 (m, IH) , 8,30 (m, IH) , 7,85 (m, IH) , 7,8-7,05 (m 12H) , 4,85-4,25 (m, 4H) , 3,75-3,0 (m, überlagert mit H20) , 2,90 (m, IH) .
5 analog wurden hergestellt:
Beispiel I.B.4
(10-Oxo-ll- [2-oxo-2- ( (4-[ (2-pyridinylamino)methyl] benzyl}amino) - ethyl] -10 , ll-dihydro-5H-dibenzo [ , d] cyclohepten-5-yl}acetat ( 18 ) 0
Kupplung mit N- [4- (Aminomethyl) benzyl] -2-pyridinamin (12) und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,3 g;
ESI-MS [M+H+] = 521,25; 5 -H-NMR (200 MHz ; DMS0-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,70
(m, IH) , 7,95 (m, IH) , 7,70-6,95 (m, 15H) , 6,45 (m,2H), 4,85-4,2 (m 8H) , 2,8 (m IH) . Beispiel I.B.5
[5-(2-{ [2- (4, 5-Dihydro-lH-imidazol-2-ylamino) ethyl] amino}-2-oxo- ethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (19)
Kupplung mit N1- (4, 5-Dihydro-l#-imidazol-2-yl) -1, 2-ethandiamin und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,42 g;
ESI-MS [M+H+] = 436,1;
Beispiel I.B.6
2-{5-[ ({ [ll-(Carboxymethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- azepin-5-yl] acetyl}amino)methyl] -2-pyridinyl}-4, 5-dihydro-lH- imidazol-1-ium acetat (20)
Kupplung mit 2- [5- (Aminomethyl) -2-pyridinyl] -4, 5-dihydro-lH- imidazol und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,3 g als Acetat;
ESI-MS [M+H+] = 502,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 9,15-8.80 (m, 2H) , 8,65 (m, IH) , 8,1-7,05 ( 10H) , 4,8-3,75 (m überlagert mit H20) , 3,4 (m 2H) , 2,80 (m, 2H) , 1,85 (s, 3H) .
Beispiel I.B.7
{6-0x0-5- [2-oxo-2- ( { [1- (2-pyridinyl) -4-piperidinyl]methyl}amino) - ethyl] -6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}acetat (21)
Kupplung mit [1- (2-Pyridinyl) -4-piperidinyl]methanamin und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,4 g;
ESI-MS [M+H+] = 499,25;
^-H-NMR (200 MHz; DMSO-d6 ) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,15 (breit), 8,2 ( IH) , 8,15 (m IH) , 7,75-7,05 (m, 9H) , 6,85 (m IH) , 6,6 (m, IH) , 4,8-4,2 (m 4-5H) , 3,65-2,7 (m überlagert mit H20) , 1,70 (m 3H) , 1,2 (m, 2H) .
Beispiel I.B.8 2-[ ({ [ll-(Carboxymethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]- azepin-5-yl] acetyl}amino)methyl] -lH-benzimidazol-1-ium acetat (22)
Kupplung mit lH-Benzimidazol-2-ylmethanamin und anschließende Verseifung des Methyl-esters ergaben 0,48 g als Acetat; ESI-MS [M+H+] = 455,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,1 breit, 8,95 (m IH) , 7,75-7,05 (m 12H) , 4,85-4,30 (m, 6H) , 2,85 (m IH) , 1,95 (s, 3H) .
Beispiel I.B.9
2- [ ( { [11- (Carboxymethyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] - azepin-5-yl] acetyl}amino)methyl] -3H-imidazo [4, 5-b]pyridin-3-ium acetat (23)
Kupplung mit 2- (Aminomethyl) -3#-imidazo [4, 5-b]pyridin-3- und anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 0,24 g als Acetat;
ESI-MS [M+H+] = 456,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6 ) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 9,8/9,25 (breit), 8,25 (m IH) , 7,95 (m IH) , 7,65-6,8 (m 8-9H) , 4,75-4,40 (m 4H) , 4,0-2,9 (m überlagert mit H20) , 1,80 (s, 3H) .
Beispiel I.B.10
[δ-Oxo-5- (3-oxo-3-{ [2- (2-pyridinylamino) ethyl] amino}propyl) -6, 11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (24)
Kupplung von 3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-dihydro-
5H-dibenzo [b,e]az-epin-5-yl]propanoat (6), anschließend Spaltung des tert .Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben
40 mg;
ESI-MS [M+H+] = 459,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,15 (m IH) , 7,95 (m IH) , 7,70-7,15 (m, 11H) , 6,65 (breit, IH) , 6,45 (m 2H) , 4,70 ( IH) , 4,40 (m 2H) , 4,25-2,6 (m, überlagert mit H20) .
Beispiel I.B.ll
(6-Oxo-5-{3-oxo-3- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] propyl}-6, 11-di- hydro-5if-dibenzo[b,e]azepin-ll-yl) acetat (25)
Analog zu Beispiel 10 wurden 85mg erhalten,-
ESI-MS [M+H+] = 485,25;
iH-NMR (200 MHz; DMS0-d6) Diastereomerengemisch: d (ppm)) 8,15 (m, IH) , 7,5-7,05 (m 9H) , 6,85 (m IH) , 6,70 (m IH) , 4,85-3,85 (m, 4H) , 3,65-3,15 (m, überlagert mit H0) , 3,05-2,7 (m 3H) .
Beispiel I.B.12 {5- [3- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) -2-thienyl]methyl}amino) -3- oxopropyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}- acetic acid (26)
Analog zu Beispiel 10 wurden 20mg erhalten;
ESI-MS [M+H+] = 551,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,2 (breit), 8,70 (m IH) , 8,10 ( , IH) , 7,80-6,95 ( , 13H) , 4,70 (m IH) , 4,60-3,90 (m, 5H) , 3,55-2,85 (m überlagert mit H20) .
Beispiel I.B.14
2-{ [ (l-{ [ll-(Carboxymethyl)-6-oxo-6,ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetyl}-4-piperidinyl)methyl] amino}pyridinium acetat (28)
Kupplung mit N- (4-Piperidinylmethyl) -2-pyridinaminund anschließende Verseifung des Methylesters ergaben 65 mg;
ESI-MS [M+H+] = 499.25;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,05 (m, IH) , 7,80-7,15 (m, 9H) , 6,70 (m, IH) , 6,55 (m, 2H) , 5,35-4,80 (m 3H) , 4,70-4,0 (m, 3H) , 3,75-2,80 (m, überlagert mit H20) , 2,05 (s, 3H) , 2,80 (m, 3H) , 1,25 (m 2H) .
Beispiel I.B.15
[5- (2-{4- [ (Benzylamino) carbonyl]-l-piperazinyl}-2-oxoethyl) -6- oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b,e]azepin-ll-yl] acetat (29)
a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] - azepin-5-yl] acetat 3 (2,5 g; 7,37 mmol) wurde in 40 ml CH2C12 gelöst und - wie vorstehend beschrieben - durch Zugabe von 1,2 eq. N' - (Dirnethylamino-propyl) -N-ethylcarbodiimid) (1,15 g) und 1,2 eq. DIPEA (1,15 g) "voraktiviert". Nach 1 h wurde Boc-Piperazin (1,37 g) zugesetzt und 1 h bei 0°C und dann bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit CH2C12 verdünnt, mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,2 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 1 bis 3 % + 0,1 % Essigsäure) gereinigt. 1,7 g; ESI-MS [M+H+] = 508,2; b) (5-{2- [4- (tert-Butoxycarbonyl) -1-piperazinyl] -2-oxoethyl}-6- oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat (1,7 g) wurden in 20 ml CH2C12 gelöst und bei 0°C mit 10 ml TFA versetzt. Nach beendeter Reaktion wurde eingeengt und 2x mit Toluol coevaporiert (1,75 g; ESI-MS [M+H+] = 408,15).
Das TFA-Salz wurde dann in 30 ml Toluol/Dioxan 1:1 gelöst, mit 2 eq. DIPEA (0,4 g) und 1 eq. Benzylisocyanat (0,2 g) versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingeengt, in CH2C12 aufgenommen, mit In HCl-Lsg. und dann ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und eingedampft (0,81 g; ESI-MS [M+H+] = 541,25). Zur Verseifung wurde in 25 ml Dioxan/H20 2,1 g gelöst, 1,5 eq. KOH (0,13 g) zugegeben und auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung aufkonzentriert, mit 2n HCl angesäuert und 2x mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit ges. NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet, erneut eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Methyl-tert .butylether verrührt . 0,36 g; ESI-MS [M+H+] = 527,15;
-H-NMR (200 MHz; DMS0-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 7,7-7,1 (m, 14H) , 5,25-4,1 (4H) , 3,7-3,1 (m, überlagert mit H20) , 2,95 (m, IH) .
Beispiel I.B.16
(5- [2- ( { [5- (lH-Benzimidazol-2-yl) -2-thienyl]methyl}amino) -2-oxo- ethyl] -6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}acetat (30)
a) 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-5-yl] acetat 3 (4 g; 11,8 mmol) wurde in 30 ml
CHC12 gelöst und - wie vorstehend beschrieben - durch Zugabe von 1,15 eq. N'-(Dimethylamino-propyl) -N-ethylcarbodiimid) (2,6 g) und 1,6 eq. DIPEA (2,5 g) "voraktiviert". Nach 1 h wurde 5- (Aminomethyl) -3-thiophencarbonitril (1,92 g) - gelöst in 35 ml DMF - und erneut 1 ml DIPEA zugesetzt, und 1 h bei
0°C und dann bei RT nachgerührt. Die übliche Aufarbeitung ergab 6,6 g gelbes Öl , das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 1 bis 3 %) gereinigt wurde. 4,1 g; ESI-MS [M+H+] = 460,15;
b) Methyl- [10- (2- { [ (5-cyano-2-thienyl)methyl] amino}-2-oxo- ethyl) -ll-oxo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl] - acetat (0,85 g; 1,85 mmol) wurde in 15 ml Pyridin gelöst, bei 0°C 1,76 g Triethylamin zugesetzt und 90 Minuten lang H2S eingeleitet . Nach 1 h bei RT wurde die Reaktionsmischung eingeengt, 2x mit CHC12 versetzt und erneut eingedampft (0,9 g gelber Schaum) . Das Thioamid wurde anschließend in 20 ml CH2C12 gelöst, 5 eq. CH3I (1,3 g) zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in 25ml CH3OH aufgenommen, mit 1, 2-Phenylendiamin (0,197 g) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Einengen der Mischung ergab 1,35 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H) gereinigt wurde 0,46 g; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
Die Verseifung des Methylester erfolgte analog den schon beschriebenen Beispielen in 20 ml Dioxan/H2θ 3:1 mit 80 mg KOH bei RT. Aufarbeitung und Reinigung des Rohprodukts durch MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) ergaben 0,22 g des gewünschten Produktes . ESI-MS [M+H+] = 537,15;
-H-NMR (200 MHz; DMS0-d6 ) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,85 (m, IH) , 7,75-7,2 (m, 14H) , 4,85-4,3 (m, 6H) , 3,5-3,1 (m, über- lagert mit H20) , 2,95 (m, IH) .
Beispiel I.B.17
(5-{2- [ ( {4- [Amino (imino)methyl] -2-thienyl}methyl) amino] -2-oxo- ethyl} -6-0x0-6 , ll-dihydro-5jϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat (31)
Methyl- [5- (2-{ [ (4-cyano-2-thienyl)methyl] amino}-2-oxoethyl) - 6-0x0-6, ll-dihydro-5H-di-benzo-[b, e] azepin-11-yl] acetat und das entsprechende Thioamid wurden analog zu Beispiel 16 dargestellt. Methyl-{5- [2- ( { [4- (aminocarbothioyl) -2-thienyl]methyl}amino) -2- oxoethyl] -6-0x0-6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo[b,e]azepin-ll-yl}acetat (2,3 g; 4,66 mmol) in 30 ml CH2C12 wurde mit 5 eq. CH3I (3,3 g) über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in 20 ml CH3OH aufgenommen, mit 0,27 g Ammoniumacetat versetzt und erneut über Nacht gerührt. Einengen der Mischung ergab 1,44 g des Rohprodukts (ESI-MS [M+H+] = 477,15).
Der Methylester wurde in 10 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von 15 ml 2n HCl 6 h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und der erhaltene Rückstand durch MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μ ; Fließ- mittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) gereinigt. 0,12 g; ESI-MS [M+H+] = 463,05;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 10,5-9.1 (breit), 9,05/8,8 (m, IH) , 8,35 (m, IH) , 7,7-7,0 ( , 10H) , 4,95-4,15 (m, 6H) , 3,6-2,90 (m, überlagert mit H20) , 2,70 (m, IH) . Beispiel I.B.18
{ 5- [2- ( { [4- ( lH-Benzimidazol-2-yl ) -2-thienyl] methyl }amino) -2-oxo- ethyl ] -6-0x0-6 , ll-dihydro-5tf-dibenzo [b, e] azepin-ll-yl}acetat ( 32 )
Methyl- [5- ( 2-{ [ (4-cyano-2-thienyl) methyl] amino} -2-oxoethyl) -6- oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo-[b,e]azepin-ll-yl] acetat (0,5 g; 1,09 mmol) in 30 ml CH3OH wurde mit 0,2 ml Natriummethylat-Lsg . (30% in CH3OH) 7h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 0,2 g 1, 2-Phenylen-di-aminbishydrochlorid zugesetzt und erneut für ca. 8 h refluxiert . Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingeengt und der verbliebene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (CHC12/CH30H 1 bis 3 %) gereinigt. 0,13 g; ESI-MS [M+H+] = 551,15;
Verseifung in 15 ml Dioxan/H20 3:1 mit 1,5 eq. KOH (0,02 g) und Reinigung des Rohprodukts durch MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μm; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) . 0,03 g; ESI-MS [M+H+] = 537,15;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 9,0/8,8 (m, IH) , 8,15 (m, IH) , 7,75-7,0 (m, 14H) , 4,85-4,20 ( , 6H) , 3,75-2,8 (m, überlagert mit H20) .
Beispiel I.B.19
{5-[2-({ [4-(3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2-thienyl]methyl}- amino) -2-oxoethyl] -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin- 11-yl}acetat (33)
Analog durch Umsetzung mit 2, 3-Pyridinamin.
32 mg; ESI-MS [M+H+] = 538,4;
iH-NMR (200 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,95-8,8 (m, IH) , 8,0 (m, IH) , 7,8-7,05 (m, 13H) , 4,75-4,1 (m, 6H) , 2,95 (m, IH) .
Beispiel I.B.20
[5- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo- 6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-ll-yl]acetat-hydrochlorid (34)
Analog durch Umsetzung mit [4- (lH-Benzimidazol-2-yl)benzylmethyl- amin aus Baustein 14. 40 mg; ESI-MS [M+H+] = 531,15 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 8,95-8,8 (m, IH) , 8,0 (m, IH) , 7,8-7,05 (m, 13H) , 4,75-4,1 (m, 6H) , 2,95 (m, IH) .
Beispiel I.B.21
{5-[2-({ [4- (lH-benzimidazol-2-yl) -l,3-thiazol-2-yl] methyl}- amino) -2-oxoethyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin- ll-yl}acetat (35)
Analog durch Umsetzung mit [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) -1, 3- thiazol-2-yl] methylamin. 430 mg; ESI-MS [M+H+] = 538,15;
iH-NMR (360 MHz; DMSO-d6 ) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 9,4/9,3 (m, IH) , 8,9 (m, IH) , 7,8-7,15 (m, 13H) , 4,95-4,35 (m, 5H) , 3,2 (m, überlagert mit H20) , 2,95 (m, IH) .
Beispiel I.B.22
(5- (2- (4- (lH-Benzimidazol-2-yl)anilino) -2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11- dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl) acetat (36)
Analog durch Umsetzung mit 4- (lH-Benzimidazol-2-yl) anilin. 100 mg; ESI-MS [M+H+] = 517,15;
iH- MR (360 MHz; DMSO-d6) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 12,75 (breit), 10,6 (m IH) , 8,2 (m, 2H) , 7,9-7,1 ( , 14H) , 4,8-4,75 (m, 2H) , 4,4 (m IH) , 3,75-3,0 (m, überlagert mit H20) , 2,8
(m, IH) .
Beispiele I.B.23
Methyl- [10- (2- { [4- (lH-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl) -ll-oxo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[Jb, e] [1, 4]diazepin-
5-yl] acetat
[5- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -ll-oxo-5 , ll-dihydro-10tf-dibenzo-
[b, e] [1, 4] diazepin-10-yl] essigsaure 37c (0,8 g; 2,35 mmol) wurde in 15 ml DMF gelöst, bei 0°C mit 1,05 g HATU und 0,3 g DIPEA zugesetzt und 30 min. bei RT nachgerührt. Nach Zugabe von [4- (lJ7-Benzimidazol-2-yl)phenyl]methanaminbistrifluoracetat aus Baustein 14 (1,06 g; 2,35 mmol) und 0,6 g DIPEA wurde 2 h lang bei 5°C gerührt. Die Mischung wurde mit CH2C12 verdünnt, mit H2O gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 1 →8 %) ergab 1,3 g eines leicht bräunlichen Öls; ESI-MS [M + H+] = 546. iH-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 8.45 (t, IH) , 8.15 (d, 2H) , 7.05-7.7 (m, 16H) , 4.75 und 4.65 (je d, 2H) , 4.45-4.55 (m, 2H) , 3.55 (s, 3H) .
Beispiele I.B.24
[10- (2-{ [4- ( lß-Benzimidazol-2-yl ) benzyl] mino}-2-oxoethyl ) - ll-oxo-10 , ll-dihydro-5Jϊ-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-5-yl] essigsaure (Acetat)
Methyl [10- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxoethyl) - ll-oxo-10, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo[jb, e] [1, 4] diazepin-5-yl] acetat (1 g; 1,56 mmol) und 0,15 g KOH wurden in 30 ml Dioxan/H20 2:1 3 h lang auf Rückfluß erhitzt. Einengen der Mischung und Chromatographie des Rohprodukts mittels MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff Prontoprep 60-2540-Cι8E, 32 Um; Fließmittel: CH3CN/H20 + 0,1 % Essigsäure) ergaben 0,22 g des gewünschten Produktes als Acetat; ESI-MS [M+H+] = 532.
iH-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 12.75 (s br, IH) , 8.40 (t, IH) , 8.15 (d, 2H) , 7.15-7.7 ( , 16H) , 4.75 und 4.60 (je d, 2H) , 4.45-4.55 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) .
Beispiele I.B.25
Methyl- [10- (2-{ [ (2-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}-l, 3-thiazol- 4-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl) -ll-oxo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepin-5-yl] acetat
Die Herstellung erfolgte analog zu I.B.23 durch Umsetzung von [5- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -ll-oxo-5, ll-dihydro-10H-dibenzo [b, e] - [1, 4]diazepin-10-yl] essigsaure 37c mit N- [4- (Aminomethyl) 1, 3- thiazol-2-yl] -N' -benzylharnstoff (Hydrochlorid) (38). Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 2 → 10 %) ergab 0,45 g; ESI-MS [M + H+] = 585,25.
Beispiele I.B.26
[10-(2-{ [ (2-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}-l, 3-thiazol-4-yl)- methyl] amino}-2-oxoethyl) -ll-oxo-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] [1, 4] diazepin-5-yl] acetat
Hydrolyse des Methylester analog zu zu I.B.24 und Reinigung des Rohprodukts mittels MPLC ergab 0,11 g; ESI-MS [M + H+] = 571,25.
Beispiele I.B.27
[10- (2-{ [ (2-{ [Amino (imino)methyl] amino}-l, 3-thiazol-5-yl)methyl] - amino}-2-oxoethyl) -ll-oxo-10, ll-dihydro-5]ϊ-dibenzo[Jb, e] [1,4]- diazepin-5-yl] acetat Umsetzung analog I.B.23 mit { [4- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl] - guanidin (Bishydrochlorid) (39) ergab 0,09 g; ESI-MS [M + H+] = 535,15.
Beispiele I.B.28
[5- (2-{ [3- (lfl-Imidazol-2-ylamino) -3-oxopropyl] amino}-2-oxoethyl) ■ 6-0x0-6, ll-dihydro-5.ϊ-dibenzo[jb, e]azepin-ll-yl] acetat
a) 440 mg (1,3 mmol) [11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5F-dibenzo[Jb, e]azepin-5-yl] acetat (3) wurden in 15 ml
DMF gelöst, 0,3 ml DIPEA und 543 mg HATU zugegeben. Nach 30 min bei Raumtemp. wird 3-Amino-JV- (lJϊ-imidazol-2-yl) - propanamid 42 (200 mg, 1,3 mmol) in DMF gelöst langsam zugetropft und der Ansatz 6 h gerührt. Es wurde in Ethyl- acetat und Wasser aufgenommen und 3x mit H20 und 3x mit NaHC03-Lsg. geschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und der verbliebene Rückstand in CH2C12/CH30H 19:1 gelöst und mit Diethylether ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, gewaschen und getrocknet (220 mg). ESI-MS [M+H+] = 476.
b) I.B.28a wurde in 5 ml THF gelöst und eine Lösung von 45 mg LiOH (1,89 mmol) in wäßriger Lösung hinzugegeben. Es wurde bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt, danach mit 10 % Zitronensäure angesäuert und eingeengt. Dabei fiel ein weißer Niederschlag aus, der abgesaugt, 4x mit H0 gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde (120 mg); ESI-MS [M+H+] = 462.
Beispiele I.B.29 (5-{2- [4- ( { [ (Benzylamino) carbonyl] amino}methyl )piperidin- 1-yl] -2-oxoethyl}-6-oxo-6 , ll-dihydro-5fl-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) acetat
a) Kupplung von [11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5fl"-dibenzo[b, e]azepin-5-yl] acetat (3) mit W-Benzyl- iP-(piperidin-4-yIrrtethyl) carbamat (THL 31, 47, 1990, 6903) analog zu Beispiel I.B.l und anschließende Reinigung ergab 1,65 g, die dann unter Standardbedingungen in 20 ml CH3OH und Zusatz von 1,35 ml 2n HCl mit 5 % Pd auf Aktivkohle hydriert wurden (1,04 g) .
b) Umsetzung des freien Amins (0,21 g) mit 0,06 g Benzylisocyanat und 0,046 g N-Methylmorpholin in 15 ml CH2C12 unter Rückfluß, Waschen der Mischung mit wäßriger In HCl- und gesättigter NaCl-Lösung und Einengen ergab 0,17 g eines gelblichen Öls; ESI-MS [M+H+] = 569,25. c) Verseifung des Methylesters unter Standardbedingungen analog I.B.l und übliche Aufarbeitung ergab 0,16 g als weißen festen Schaum; ESI-MS [M+H+] = 555,25.
5 analog zu Beispiel I.B.10 wurden hergestellt:
Beispiel I.B.30
[6-Oxo-5- (3-oxo-3-{ [ (l-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)methyl] - amino}propyl) -6, ll-dihydro-5if-dibenzo[ , e]azepin-ll-yl] acetat
10
Kupplung von 3- [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo[ , e] azepin-5-yl]propanoate 6 mit [1- (2-Pyridinyl) - 4-piperidinyl)methanamin, anschließend Spaltung des tert. Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 106 mg;
15 ESI-MS [M+H+] = 513,25.
Beispiel I.B.31
(5-{3- [ ( {1- [ (Benzylamino) carbonyl]piperidin-4-yl}methyl) - amino] -3-oxopropyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin- 20 11-yl) acetat
Kupplung mit 4- (Aminomethyl) --V-benzylpiperidin-1-carboxamid (43), Spaltung des tert .Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 0,46 g; ESI-MS [M+H+] = 569,25. 25
Beispiel I.B.32
{5- [3- ( { [5- (lfl-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methyl}amino) -3-oxo- propyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5fl-dibenzo [Jb, e]azepin-ll-yl}acetat
30 Kupplung mit [5- (liϊ-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methanamin (45), Spaltung des tert .Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC ergaben 70 mg; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
Beispiel I.B.33 35 {5-[3-( { [4-(ltf-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methyl}amino) -3-oxo- propyl] -6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[jb, e] azepin-11-yl}acetat
Kupplung mit [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methanamin (44), Spaltung des tert.Butylesters mit TFA und Aufreinigung durch MPLC 40 ergaben 20 mg; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
45 analog zu Beispiel I . B . l wurden hergestellt :
Beispiel I . B . 34
(5-{2-[ ({l-[ (Benzylamino) carbonyl]piperidin-4-yl}methyl) amino] - 2-oxoethyl } -6-oxo-6 , ll-dihydro-5Jϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
Durch Kupplung von 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-5-yl] acetat (3) mit 4- (Aminomethyl) - iV-benzylpiperidin-l-carboxamid (43), Esterspaltung und anschlie- ßende Aufreinigung wurden 0,42 g als fester Schaum erhalten; ESI-MS [M+H+] = 555,25.
Beispiel I.B.35
[5-(2-{[4-({[ (Benzylamino) carbonyl] amino}methyl) benzyl] amino}- 2-oxoethyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl] acetat
Durch Kupplung von 3 mit N- [4- (Aminomethyl) benzyl] -2V' -benzyharn- stoff (40), Esterspaltung und anschließende Aufreinigung wurden 0,62 g als fester Schaum erhalten.
i-H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) Diastereomerengemisch: δ (ppm) 7.70-7.10 (m, 13H) , 6.65-6.5 (m, 2H) , 4.75-4.65 (m, 2H) , 4.5-4.2 (m, 5H) , 3.55, 3.25 (je dd, IH) , 2.0-1.85 ( , 2H) .
Beispiel I.B.36
( 6-Oxo-5-{2-oxo-2- [4- (pyridin-2-ylamino)piperidin-l-yl] ethyl}- 6 , ll-dihydro-5Jϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
Durch Kupplung von 3 mit 2- (Piperidin-4-ylamino) pyridin (46), Esterspaltung und anschließende Aufreinigung wurden 0,3 g als fester Schaum erhalten; ESI-MS [M+H+] = 485,15.
Beispiel I.B.37
[5-(2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) - 6-0x0-6, ll-dihydro-5if-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Durch Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo[ , e]azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lff-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens, Esterspaltung mit TFA und Reinigung des Rohprodukts über MPLC ergaben 0,4 g; ESI-MS [M+H+] = 546,25. Beispiel I.B.38
Methyl- [5- (2-{ [4- (Lff-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [Jb, e]azepin-ll-yl] acetat
[5- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) - 6-oxo-δ, ll-dihydro-5i7-dibenzo [£>, e]azepin-ll-yl] acetat I.B.37 (0,9 g; 0,16 mmol) wurden in 5 ml CH3OH suspendiert, 0,02 ml SOCl2 zugetropft und 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und mit n-Pentan verrührt (40 mg) ; ESI-MS [M+H+] = 560,25.
Beispiel I.B.39
[5- (2-{ [5- ( l#-Benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino }-2-oxoethyl ) - 6-0x0-6 , ll-dihydro-5ff-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ] acetat
Kupplung von 3 mit N1- (lff-Benzimidazol-2-yl)pentan-l, 5-diamin (Hydrochlorid) (48) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens, Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l und Filtration des erhaltenen Rohprodukts über eine Chromabond- C18-Kartusche ergab 0,24 g; ESI-MS [M+H+] = 525,6.
Beispiel I.B.40
[5- ( 2- { [4- ( lJϊ-Benzimidazol-2-ylamino) butyl] amino }-2-oxoethyl ) -
6-0x0-6 , ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-0x0-6 , 11-dihydro- 5fl-dibenzo [b, e]azepin-5-yl] acetat (66) mit N1-(l/J-Benzimidazol- 2-yl)butan-l, 4-diamin (Trifluoracetat) (49) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens, Spaltung des tert.Butylesters und Reinigung des erhaltenen Rohprodukts über RP-MPLC ergab 94 mg; ESI-MS [M+H+] = 512,25.
Beispiel I.B.41
(5-{2-[ (3-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2-oxo- ethyl}-6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [ , e] azepin-11-yl) acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-0x0-6 , 11-dihydro- 5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit (3-{[ (Benzylamino) - carbonyl] amino}phenyl)methanamin (Hydrochlorid) (41), TFA- Spaltung und Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Methyl- tert.Butylether/CH3OH 19:1 ergab 0,61 g leicht bräunliche Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 563,25. Beispiel I.B.42
[5- (2-{4- [ (lff-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}-
2-oxoethyl ) -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-dihydro- 5/i-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- (Piperidin-4-yl- methyl) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (50), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 60 mg,- ESI-MS [M+H+] = 538,25.
Beispiel I.B.43
{6-OXO-5- [2-oxo-2- ( { [2- (pyridin-2-ylamino) -1, 3-thiazol-4-yl] - methyl}amino) ethyl] -6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo[ , e]azepin-ll-yl}- acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6 , 11-dihydro- 5fl-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [4- (Aminomethyl) - 1, 3-thiazol-2-yl]pyridin-2-amin (Bishydrochlorid) (51), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 65 mg; ESI-MS [M+H+] = 514,15.
Beispiel I.B.44
{6-0x0-5- [2-oxo-2-( { [2- (pyridin-2-ylamino) -1, 3-thiazol-5-yl] - methyl}amino) ethyl] -6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo[jb, e]azepin-ll-yl}- acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5fl"-dibenzo [b, e]azepin-5-yl] acetat (66) mit iV- [5- (Aminomethyl) 1, 3-thiazol-2-yl]pyridin-2-amin (Bishydrochlorid) (52), TFA-Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 170 mg; ESI-MS [M+H+] = 514,15.
Beispiel I.B.45
[5- (2-{ [ (2-{ [Amino ( imino)methyl] amino}-l, 3-thiazol-4-yl) methyl] - amino}-2-oxoethyl) -δ-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin- 11-yl] acetat (Trifluoracetat)
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5iϊ-dibenzo[ , e]azepin-5-yl] acetat (66) mit {[4-(Amino- methyl) -1, 3-thiazol-2-yl]guanidin (Bishydrochlorid) (39), TFA- Spaltung und Chromatographie mittels RP-MPLC ergaben 25 mg; ESI-MS [M+H+] = 479,15. Beispiel I.B.46
[5- (2-{ [ (2-{ [Amino (imino)methyl] mino}-l, 3-thiazol-5-yl) - methyl]amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[ , e] - azepin-11-yl] acetat
Kupplung von [11- (2- ert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-5-yl] acetat (66) mit N- [5- (Aminomethyl) -1, 3-thiazol-2-yl]guanidin (Dihydrochlorid) (53) und TFA-Spaltung ergaben 70 mg; ESI-MS [M+H+] = 479,15.
Beispiel I.B.47
{5- [2- ( {2- [4- (lfl-Benzimidazol-2-yl) phenyl] ethyl}amino) -2-oxo- ethyl] -6-0x0-6, ll-dihydro-5#-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl}acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5iϊ-dibenzo[b, e]azepin-5-yl] acetat (66) mit 2- [4-(lJϊ-Benz- imidazol-2-yl) phenyl] ethanamin aus Baustein 54 und TFA-Spaltung ergaben 35 mg; ESI-MS [M+H+] = 545,25.
Beispiel I.B.48
( δ-Oxo-5- {2-oxo-2-[ ({4-[ ( yridin-2-ylamino)methyl] thien-2-yl}- methyl) amino] ethyl}-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl) - acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5iϊ-dibenzo[b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit iY-{ [5- (Aminomethyl ) thien-3-yl]methyl}pyridin-2-amin (Trifluoracetat) (55) und TFA-Spaltung ergaben 170 mg; ESI-MS [M+H+] = 527,25.
Beispiel I.B.49
[5- (2-{Methyl [2- (pyridin-2-ylamino) ethyl] amino} -2-oxoethyl) - 6-oxo-δ , ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5tf-dibenzo[ , e] azepin-5-yl] acetat (66) mit iv^-Methyl-iV2- pyridin-2-ylethan-l, 2-diamin (Acetat) (56), TFA-Spaltung und RP-MPLC ergaben 130 mg; ESI-MS [M+H+] = 459,25.
Beispiel I.B.50 [δ-Oxo-5- (2-oxo-2-{ [4- (2-pyridinylamino) benzyl] amino}ethyl ) - 6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von 3 mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -2-pyridinamin (57), Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l und Filtration des erhaltenen Rohprodukts über eine Chromabond-Cis-Kartusche ergab 3 mg; ESI-MS [M+K+] = 545,3, [M+H+] = 507,2, 326,0, 254,1. Beispiel I.B.51
Methyl-(5-{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -
2-oxoethyl } -6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
Kupplung von 3 mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -N' -benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel ergab 550 mg; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+] : 577,35.
Beispiel I.B.52
(5-{2- [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2-oxo- ethyl} -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat
Verseifung des Methylesters aus I.B.51 analog zu I.B.l und Reinigung des Rohprodukts mittels RP-MPLC ergab 174 mg; ESI-MS [M+K+] = 601,25, [M+H+] : 563,35.
Beispiel I.B.53
{4- [ ( { [11- (Carboxymethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-5-7-dibenzo[ , e] - azepin-5-yl] acetyl}amino)methyl]anilino} (imino)methanamin (Trifluoroacetat)
Kupplung von [11- (2- ert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-0x0-6, 11-di- hydro-5Jf-dibenzo[b, e]azepin-5-yl] acetat (66) mit [4-(Amino- methyl) phenyl]guanidin (Bishydrochlorid) (59) , TFA-Spaltung und Reinigung des Rohprodukts über RP-MPLC ergaben 7,8 mg; ESI-MS [M+K+] = 510,1, [M+H+] = 472,15.
Beispiel I.B.54 [5-(2-{ [4- (5-Chloro-Lfϊ-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-5fl-dibenzo[ , e]azepin-ll-yl] acetat
Kupplung von 3 mit [4- (5-Chloro-lH-benzimidazol-2-yl) phenyl] - methanamin (Trifluoroacetat) (60) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l ergab 25 mg; ESI-MS [M+H+] : 565,25.
Beispiel I.B.55
[5-(2-{ [4-(5, 6-Dimethyl-lff-benzimidazol-2-yl) benzyl] amino}-
2-oxoethyl ) -6-0x0-6 , ll-dihydro-5fl-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von 3 mit [4- (5, 6-Dimethyl-lß-benzimidazol-2-yl) phenyl] - methanamin (Trifluoroacetat) (61) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l ergab 100 mg; ESI-MS [M+H+] : 559,25. Beispiel I.B.56
[6-0x0-5- ( 2-oxo-2-{ [3- (2-pyridinylamino) propyl] amino}ethyl) -
6 , ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Kupplung von 3 mit N1- (2-Pyridinyl) -1, 3-propandiamin (68) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l ergab 8 mg; ESI-MS [M+H+] : 459,25.
Beispiel I.B.57 Methyl- [ 6-oxo-5- (2-oxo-2- {4- [2- ( 2-pyridinylamino) ethyl] -1- piperidinyl } ethyl ) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] - acetat
Kupplung von 3 mit 7Λ7- [2- (4-Piperidinyl) ethyl] -2-pyridinamin (Trifluoracetat) (62) ergab 140 mg; ESI-MS [M+H+] : 527,25.
Beispiel I.B.58
[6-0x0-5- (2-oxo-2-{4- [2- (2-pyridinylamino) ethyl] -1-piperidinyl}- ethyl ) -6 , ll-dihydro-5K-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Verseifung des Methylesters aus Beispiel I.B.57 mit LiOH in Ethanol/H20 ergab 90 mg; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+] : 513,25.
Beispiel I.B.59 Methyl- [6-oxo-5- (2-oxo-2-{3- [2- (2-pyridinylamino) ethyl] -1- pyrrolidinyl}ethyl) -6 , ll-dihydro-5#-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] - acetat
Kupplung von 3 mit iV-[2-(3-Pyrrolidinyl)ethyl] -2-pyridinamin (Trifluoracetat) (63) ergab 150 mg; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+] : 513.25.
Beispiel I.B.60
[6-Oxo-5- (2-oxo-2-{3- [2- (2-pyridinylamino) ethyl] -1-pyrrolidinyl}- ethyl) -6 , ll-dihydro-5f-'-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
Verseifung des Methylesters aus Beispiel I.B.59 ergab 150 mg; ESI-MS [M+K+] = 537,2, [M+H+] : 499,25.
Beispiel I.B.61
{ 6-0x0-5- [2-oxo-2- ( {4-[ ( 3-phenylpropanoyl) amino] benzyl}amino) - ethyl] -6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}acetat
Kupplung von 3 mit {4- [ (3-Phenylpropanoyl) amino]phenyl}methanamin (Hydrochlorid) (64) und Spaltung des Methylesters analog zu Beispiel I.B.l ergab 100 mg; ESI-MS [M+K+] = 600,2, [M+H+] = 562,2. Beispiel I.B.62
(5-{2-[ (4-{ [ (Benzyloxy) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2-oxo- ethyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5#-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat
Kupplung von [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-dihydro- 5tf-dibenzo[b, e] azepin-5-yl] acetat (66) mit (4-{ [ (Benzyloxy) - carbonyl] amino}phenyl)methanamin (Hydrochlorid) (65) und TFA- Spaltung ergaben 72 mg; ESI-MS [M+K+] = 602,2, [M+H+] : 564,2, 308,0, 102,2.
Beispiel I.B.63
(5-{2- [ ( {5- [Amino (imino)methyl] -2-thienyl}methyl) amino] -2-oxo- ethyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat
(Acetat)
a) Kupplung von 3 mit 5- (Aminomethyl) thiophen-2-carbonitril ergab 1,35 mg eines gelblichen Öls (ESI-MS [M+H+] : 460,15). 1,25 g dieses Amids in 15 ml Ethanol wurden mit 3 eq. DIPEA und 2,5 eq. Hydroxylammoniumchlorid versetzt und erst bei RT, dann 7 h bei 70°C gerührt. Nach erneuter Zugabe von je 1 eq. DIPEA und Hydroxylammoniumchlorid wurde 4 h lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt, mit Methyl-tert .butylether verdünnt und mit H20 gewaschen. Der hierbei gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, in CH2C12 auf- genommen, erneut mit H0 gewaschen und eingedampft. Verrühren des verbliebenen Rückstands mit Ethanol/Petrolether ergab 1 g eines weißen amorphen Feststoffs.
b) Methyl (5-{2- [( {5- [ (hydroxyamino) (imino)methyl] -3-thienyl}- methyl) amino] -2-oxoethyl}-6-oxo-6 , ll-dihydro-5#-dibenzo[b, e] - azepin-11-yl) acetat aus I.B.63a wurde in 10 ml Eisessig vorgelegt, 0,69 g Zn-Staub zugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft (1,3 g) ; ESI-MS [M+H+] : 477,15.
c) Methylester I.B.63b (0,54 g) wurde mit 50 ml 2n HCl versetzt und 4 h lang auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung eingedampft und das erhaltene Rohprodukt mittels RP-MPLC gereinigt (60 mg); ESI-MS [M+H+] = 463,18. Beispiel I.B.64
[5-(5-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}pentyl) -6-oxo-6, 11-dihydro-
5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
a) 3 g (10,13 mmol) Methyl- (6-oxo-5, 6-dihydro-lliϊ-dibenzo [b, e] - azepin-11-yl) acetat 4a in 100 ml DMF wurden mit 1,12 g Kaliumtert .butylat versetzt und 30 min. bei RT gerührt. Anschließend wurden 2,95 g 2- (5-Bromopentyl) -lH-isoindole- 1, 3 ( 2E) -dion zugegeben und 14 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase 5x mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12) gereinigt (3,5 g) .
b) Hydrolyse mit Hydrazinhydrat und übliche Aufarbeitung ergab das freie Amin, das ebenfalls durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 0 bis 10 %) gereinigt wurde. Anschließende Umsetzung mit Benzylisocyanat in 55 ml Toluol/DMF 10:1 und übliche Aufarbeitung ergab 260 mg; ESI-MS [M+H+] = 500,25.
c) Hydrolyse des Methylesters unter Standardbedingungen ergab 10 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 524,3, [M+H+] = 486,2, 243,6.
Beispiel I.B.65
Methyl- (5-{2- [ (4-aminobenzyl) oxy] ethyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5fi- dibenzo[b, e]azepin-ll-yl) acetat (Hydrochlorid)
a) Zu 36 mmol Lithiumdiisopropylamid in 200 ml THF wurde bei 0°C Methyl- ( 6-oxo-5 , 6-dihydro-llff-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat 4a (10 g; 35,55 mmol) - gelöst in 200 ml THF - langsam zugetropft und 1 h bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden ca. 100 ml Ethylenoxyd zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei ca. 10°C aufbewahrt. Am nächsten Tag wurden erneut ca. 50 ml Ethylenoxyd zugegeben und unter Eigendruck 48 h lang bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung in gesättigte NH4C1-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extra- hiert und die organische Phase mit In HCl und dann mit H0 gewaschen. Das nach Trocknen und Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/ Ethylacetat 0 bis 30 %) gereinigt (4 g) ; ESI-MS [M+H+] = 326. b) Zu einer Suspension von 0,4 g NaH (60%; entölt mit n-Pentan) in 100 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung des Alkohols I.B.65a (3,2 g; 9,84 mmol) in 50 ml DMF zugetropft und zur vollständigen Bildung des Anions ca. 1 h gerührt. Anschließend wurden 9,5 g 4-Nitrobenzylbromid - gelöst in 50 ml DMF - zugesetzt und 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung in gesättigte NH4C1-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase 5x mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Das nach Trocknen und Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (n-Heptan/Ethylacetat 0 bis 30 %) gereinigt (0,8 g) .
c) Reduktion der Nitroverbindung I.B.65b (0,65 g; 1,41 mmol) mit H und 10 % Pd auf Aktivkohle in 100 ml CH3OH ergab nach Aufarbeitung 650 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 469.1, [M+Na+] = 453.15, [M+H+] = 431.25, 236.6, 216.15.
Beispiel I.B.66
(5-{2-[ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl )oxy] ethyl}- 6-0x0-6 , ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
0,65 g (1,51 mmol) des Methylesters I.B.65 wurden mit 0,23 g Benzylisocyanat und 0,17 g Triethylamin in 100 ml CH2C12 in den entsprechenden Benzylharnstoff überführt (Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/Ethanol) . Verseifung des Esters analog zu I.B.l ergab 22 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 588,3, [M+H+] = 550,25.
Beispiel I.B.67 {5-[4-(4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}phenyl) butyl]-6-oxo-6, 11- dihydro-5#-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl}acetat
a) Zu einer Suspension von 0,3 g NaH (60 %; entölt mit n-Pentan) in 30 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von Methyl- (6-oxo- 5, 6-dihydro-lliϊ-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat 4a (0,2 g; 0,72 mmol) in 10 ml DMF zugetropft und 1 h lang zur vollständigen Bildung des Anions nachgerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 75°C erhitzt und eine Lösung von 4-(4-Nitro- phenyl)butylmethansulfonat (0,2 g) in DMF zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang bei 75°C gerührt, zur Aufarbeitung dann in gesättigte NHC1-Lösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase 4x mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und eingeengt. Alkalische Extraktion des so erhaltenen Rohprodukts ergab 130mg {5- [4- (4-nitrophenyl) - butyl] -6-0x0-6 , ll-dihydro-5iJ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl}acetat ; ESI-MS [M+H+] = 445. b) Reduktion der Nitroverbindung analog zu I.B.65 ergab das entsprechende Amin (56 mg; ESI-MS [M+H+] = 415), das dann analog zu I.B.66 mit 0,02 g Benzylisocyanat und 0,015 g Triethylamin in den Benzylharnstoff überführt wurde. Reinigung des Roh- produkts durch Chromatographie an Kieselgel ergab 5 mg; ESI-MS [M+K+] = 586,2, [M+H+] : 548,3, 274,6.
Beispiel I.B.68
N-{4-[ ( { [5-(Carboxymethyl)-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e] - azepin-11-yl] acetyl}amino)methyl] phenyl } -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid
a) 0,5 g (1,26 mmol) Methyl- [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6- oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (2 ) wurden nach Standardmethode mit LiOH in Ethanol/H20 zu [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-0x0-6, ll-dihydro-5H-di- benzo [b, e]azepin-ll-yl] acetat verseift. Kupplung der Säure mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lif-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens und Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 %) ergab 170 mg tert-Butyl- [11- (2-{[4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo- 6 , ll-dihydro-5JΪ-dibenzo [b, e] azepin-5-yl] acetat ; ESI-MS [M+H+] : 602.
b) TFA-Spaltung, Lösen des Rohprodukts in CH2C1 und Überführung in das entsprechende Hydrochlorid (HCl in Diethylether; gesättigt bei 0°C) ergab 25 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+H+] : 546,2.
analog wurden hergestellt:
Beispiel I.B.69
[5- (2-{ [3- (4-Methyl-lH-imidazol-l-yl ) propyl] amino} -2-oxoethyl] 6-oxo-δ, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 447.
Beispiel I.B.70 [5-(2-{ [3- (4-Methyl-l-piperazinyl)propyl]amino}-2-oxoethyl) - 6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
4 mg ; ESI-MS [M+H+ ] = 465 . Beispiel I.B.71
( 6-Oxo-5- {2-oxo-2-[ (3-pyridinylmethyl) amino] ethyl}-6, 11-dihydro-
5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 416.
Beispiel I.B.72
[5- (2-{ [3- (lH-Imidazol-1-yl) propyl] amino} -2-oxoethyl) -6-oxo- 6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl] acetat
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 433.
Beispiel I.B.73
[5- (2-{ [l-Methyl-2- (4-morpholinyl) ethyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo- 6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 452 .
Beispiel I.B.74 [5-(2-{ [ ( l-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo- 6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 436.
Beispiel I.B.75
( 6-0x0-5-{2-oxo-2- [4- (4-pyridinylmethyl) -1-piperazinyl] ethyl}- 6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
4 mg; ESI-MS [M+H+] = 485.
Beispiel I.B.76
[6-Oxo-5- (2-oxo-2-{4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl]-1-piperazinyl}- ethyl) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 491.
Beispiel I.B.77
[5- (2-{4- [2- (Diethylamino) ethyl] -l-piperazinyl}-2-oxoe thyl ) - 6-oxo-δ , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 493 . Beispiel I.B.78
[5-(2-{4-[2-( 4-Morpholinyl ) ethyl] -1-piperazinyl }-2-oxoethyl) -
6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
4 mg; ESI-MS [M+H+] = 507.
Beispiel I.B.79
(6-Oxo-5-{2-oxo-2-[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] ethyl}- 6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 472.
Beispiel I.B.80
(6-0x0-5- { 2-oxo-2- [ ( 2-pyridinylmethyl ) amino] ethyl }-6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) acetat
2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 416 .
Beispiel I.B.81 [5-(2-{ [2- (4-Morpholinyl) ethyl] amino} -2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b,e] azepin-11-yl] acetat
3 mg ; ESI-MS [M+H+] = 438 .
Beispiel I.B.82
[5- (2-{ [3- (Dibutylamino) propyl] amino} -2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 494.
Beispiel I.B.83
( 6-0x0-5- {2-oxo-2-[4- (4-pyridinyl) -1-piperazinyl] ethyl}-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl) acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 471.
Beispiel I.B.84
[5- (2-{4- [3- (4-Morpholinyl) propyl] -l-piperazinyl}-2-oxoethyl) - 6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 521. Beispiel I.B.85
[5-(2-{ [3-(2-Methyl-lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-2-oxoethyl)-
6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 447.
Beispiel I.B.86
( 6-0x0-5- {2-oxo-2-[ (4-pyridinylmethyl) amino] ethyl}-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl) acetat
1 mg ; ESI-MS [M+H+ ] = 416 .
Beispiel I.B.87
(5-{2- [ (l-Methyl-4-piperidinyl) amino] -2-oxoethyl}-6-oxo-6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat
2 mg ; ESI-MS [M+H+ ] = 422 .
Beispiel I.B.88 [6-Oxo-5- ( 2-OXO-2- { [2- ( 1-piperidinyl ) ethyl] amino}ethyl) -6 , 11-di- hydro-5H-dibenzo[b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 436.
Beispiel I.B.89
[6-0x0-5- (2-oxo-2-{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -1-piperazinyl}- ethyl) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Beispiel I.B.90
[5- (2-{4- [2- (Dirnethylamino) ethyl] -1-piperazinyl}-2-oxoethyl) -
6-oxo-δ , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 465,
Beispiel I.B.91
[5- (2-{4- [3- (Dirnethylamino) propyl] -l-piperazinyl}-2-oxoethyl) - 6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 479. Beispiel I.B.92
[5-(2-{4-[2-(Dipropylamino) ethyl] -1-piperazinyl }-2-oxoethyl) -
6-oxo-δ , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 521.
Beispiel I.B.93
[δ-Oxo-5- (2-oxo-2-{4-[2-(l-piperidinyl)ethyl]-l-piperazinyl}- ethyl) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Beispiel I.B.94
[5- (2-{4- [3- (Dipropylamino) propyl] -l-piperazinyl}-2-oxoethyl) - 6-0x0-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 535.
Beispiel I.B.95 [5- (2-{ [4- (Dibutylamino) butyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
2 mg ; ESI-MS [M+H+] = 508 .
Beispiel I.B.96
[δ-Oxo-5- (2-oxo-2-{4- [2-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1-piperazin- yl}ethyl) -6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Beispiel I.B.97
[5- (2-{ [3- (Diethylamino) propyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo[b, e]azepin-ll-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 438.
Beispiel I.B.98
[5- (2-{ [2- (Dirnethylamino) ethyl] amino}-2-oxoethyl)-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 396. Beispiel I.B.99
[5-(2-{ [4- (Dirnethylamino) butyl] amino}-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 424.
Beispiel I.B.100
Methyl- ( 3E/Z) -3- (5-{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}benzyl ) - amino] -2-oxoethyl}-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo[b, e]azepin-ll- yliden)propanoat
Kupplung von [ ( 11Z/E) -11- (3-Methoxy-3-oxopropyliden) -6-oxo- 6, ll-dihydro-5T-dibenzo[b, e] azepin-5-yl] acetat (69) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -N' '-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens ergab 65 mg; ESI-MS [M+K+] = 627,5, [M+H+] = 589,3.
Beispiel I.B.101
( E/Z) -3- (5-{2- [ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] - 2-oxoethyl}-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e]azepin-ll-yliden) - propansäure
Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I.B.100 und Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3θH 0 bis 20 %) ergab 21mg; ESI-MS [M+K+] = 613,2, [M+Na+] = 597,2, [M+H+] = 575,2.
Beispiel I.B.102
Methyl-3- (5-{2- [ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] - 2-oxoethyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5/i-dibenzo [b, e]azepin-ll-yl) - propanoat
Kupplung von [11- (3-Methoxy-3-oxopropyl) -6-oxo-6, ll-dihydro-5.H- dibenzo[b, e] azepin-5-yl] acetat (70) mit mit N- [4- (Aminomethyl) - phenyl] -N' ' -benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagens ergab 140 mg; ESI-MS [M+K+] = 629,2, [M+H+] : 591,25, 296,1.
Beispiel I.B.103 3- (5-{2- [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2-oxo- ethyl} -6-0x0-6 , ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ) propansäure
Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I.B.102 ergab 83 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+] : 577,25, 289,1. Beispiel I.B.104
Methyl-3-[6-oxo-5-(2-oxo-2-{ [2- (2-pyridinylamino) ethyl] amino}- ethyl ) -6 , ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin-11-yl ]propanoat
Kupplung von [11- (3-Methoxy-3-oxopropyl ) -6-oxo-6, ll-dihydro-5H- dibenzo[b, e]azepin-5-yl] acetat (70) mit iV1- (2-Pyridinyl) -1,2- ethandiamin und Aufreinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 5 %) ergab 3 mg; ESI-MS [M+H+] : 473.
Beispiel I.B.105
3- [δ-Oxo-5- (2-oxo-2-{ [2- (2-pyridinylamino) ethyl] amino}ethyl) -
6 , ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] propansäure (Na-Salz )
Hydrolyse des Methylesters aus Beispiel I.B.102 ergab 3 mg der TitelVerbindung; ESI-MS [M+K+] = 497,1, [M+H+] : 459,15.
Beispiel I.B.106
Methyl-(2£/Z)-(5-{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) - amino] -2-oxoethyl}-4-oxo-4, 5-dihydro-10iϊ-thieno [3, 4-c] [l]benz- azepin-10-yliden) ethanoat
Kupplung von ( { 10E/Z) -10-(2-Methoxy-2-oxoethyliden) -4-oxo-4iϊ- thieno [3, 4-c] [l]benzazepin-5( 10tf)-yl) acetat (71) mit iV-[4- (Amino- methyl ) phenyl] -N' '-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) ergab 98 mg; ESI-MS [M+K+] = 619,2, [M+H+] = 581,15, 291,1.
Beispiel I.B.107
(2£) - (5-{2- [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2- oxoethyl}-4-oxo-4, 5-dihydro-10iϊ-thieno [3 , 4-c] [l]benzazepin-10- yliden) ethansäure
Hydrolyse des Methylesters I.B.106 ergab 24 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 605,15, [M+H+] : 567,15, 284,2.
Beispiel I.B.108
Methyl- [5- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl)-4-oxo-5, 10-dihydro-4tf-thieno[3, 4-c] [l]benzazepin-10-yl] - acetat
Kupplung von ( 10- ( 2 -Methoxy-2 -oxoethyl) -4-oxo-4.H-thieno [3 , 4-c] - [l] benzazepin-5 ( lθiϊ) -yl ) acetat (72 ) mit N- [ 4- (Aminomethyl ) - phenyl] -lJϊ-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47 ) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 0 bis 2 % ) ergab 47 mg; ESI-MS [M+H+] : 566 , 2 . Beispiel I.B.109
[5- ( 2-{ [4- ( IJϊ-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl ) -
4-OXO-5, 10-dihydro-4H-thieno [3 , 4-c] [l]benzazepin-10-yl] acetat
Hydrolyse des Methylesters I.B.108 ergab 9 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+H+] : 552,22.
Beispiel I.B.110
Methyl- (2E/Z) -(4-{2- [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) - amino] -2-oxoethyl}-5-oxo-4, 5-dihydro-9fl-dithieno [3 , 4-b: 3 , 4-e] - azepin-9-yliden) ethanoat
Kupplung von ( { 9E/Z) -9- (2-Methoxy-2-oxoethyliden) -5-oxo-9H-di- thieno[3,4-b:3,4-e]azepin-4(5i-')-yl)acetat (73) mit N- [4- (Amino- methyl ) phenyl ] -N' '-benzylharnstoff (Trifluoracetat) (58) ergab 55 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 625,05, [M+H+] : 587,15,
Beispiel I.B.lll
(2E/Z)-(4-{2-[ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2- oxoethyl}-5-oxo-4, 5-dihydro-9iϊ-dithieno [3 , 4-b: 3 , 4-e] azepin- 9-yliden) ethanoat
Hydrolyse des Methylesters I.B.110 ergab 10mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+K+] = 611.0, [M+H+] : 573,2, 129,15, 100,2.
Beispiel I.B.112
Methyl- [4- (2-{ [4- (ltf-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxo- ethyl ) -5-OXO-4 , 5-dihydro-92ϊ-dithieno [3 , 4-b: 3 , 4-e] azepin-9-yl] - acetat
Kupplung von (9- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -5-oxo-9ff-dithieno- [3, 4-b:3,4-e]azepin-4(5.ϊ)-yl) acetat (74) mit N- [4- (Aminomethyl ) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (47) ergab 21 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+H+] : 573.
Beispiel I.B.113
[4- (2-{ [4- ( lif-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2 -oxoethyl ) - 5-OXO-4 , 5-dihydro-9J-"-dithieno [3 , 4-b: 3 , 4-e] azepin-9-yl] acetat
(Na-Salz )
Hydrolyse des Methylesters I.B.112 ergab 10 mg der Titelverbindung; ESI-MS [M+H+] : 558,05, 502,1. Beispiel I.B.114
(5-{ [4-({ [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) enzyl] amino}carbonyl) -1,3- thiazol-2-yl ]methyl}-6-oxo-6, ll-dihydro-5iϊ-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) acetat 5
Kupplung von 2-{ [11- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -6-oxo-6, 11-di- hydro-5.ff-dibenzo[b, e] azepin-5-yl]methyl }-l, 3-thiazol-4-carbon- säure (75) mit [4- (lf-Benzimidazol-2-yl) benzylmetyhlamin aus Baustein 14 ergab 15 mg der Titelverbindung ESI-MS [M+H+] : 614,25.
10 analog zu I.B.114 wurden hergestellt:
Beispiel I.B.115
(6-0xo-5-{ [4-({4-[ (2-pyridinylamino)methyl] -1-piperidinyl}- 15 carbonyl) -1, 3-thiazol-2-yl]methyl}-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] - azepin-11-yl ) acetat
60 mg; ESI-MS [M+H+] : 528.25.
20 Beispiel I.B.116
{5- [ (4-{ [ (4- { [ (Benzylamino) carbonyl] amino} benzyl ) amino] - carbonyl } -1 , 3 -thiazol-2-yl ) methyl ] -6-oxo-6 , ll-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-ll-yl }acetat
25 25 mg; ESI-MS [M+H+] : 646 , 25 .
Beispiel I . B. 117
[δ-Oxo-5- ( {4- [ ( {4- [ (2-pyridinylamino)methyl] benzyl}amino) - carbonyl] -1, 3-thiazol-2-yl}methyl)-6, ll-dihydro-5H-dibenzo- 30 [b, e]azepin-ll-yl] acetat
15 mg; ESI-MS [M+H+] : 604,15.
Beispiel I.B.118 35 {6-Oxo-5- [ (4-{ [ ({4-[ ( 2-pyridinylamino)methyl] -2-thienyl}methyl) - amino] carbonyl}-l, 3-thiazol-2-yl) methyl] -6, ll-dihydro-5-ϊ-dibenzo- [b, e] azepin-11-yl}acetat
70 mg; ESI-MS [M+H+] : 610.15.
40
45 II. Biologische Beispiele
Beispiel 1 Integrin θvß3-Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-Cλvß3 Antagonisten wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin o ß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-θvß3 basiert.
Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-0vß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well +
0 μg/ml bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % MiIchpulver/Assay- puffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S04
- Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-αvß3 : Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-fXvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin CCnbßs und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt . Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Dabei zeigte die Verbindungen der Beispiele I.B.37, I.B.46, I.B.52 und I.B.118 das beste Ergebnis.
Beispiel 2
Integrin 0Cnbß3-Assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αubß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αnbß3.
Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbio- che 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS
- Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well + 200 μg/ml Integrin-αnbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well; 2 bis 4 h/RT
- 3x Waschen wie oben
- biotinylierter anti Integrin-αnbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
- 3x Waschen wie oben
- Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen wie oben
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S0 - Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann 5 Zusatz von 14,7 μl 3 % H202
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . 10 Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin 0Cj.ι ß3- und Integrin
Figure imgf000137_0001
kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Beispiel 3 CAM-Assay
15
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein anerkanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin CXvß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79,
20 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachstum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
25 Beispiel 4
Kaninchenaugen-Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin
30 Ovß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchenblutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72) . Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.
35
40
45

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b- -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL4/ NR 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7/ -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι~C -Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi- tuierten Rest Cι~C -Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder R3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen- falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, RL5 - RL6 , RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000139_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
XG Stickstoff oder CRQ1 für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XQ über eine Einfachbindung verbunden ist
oder
Kohlenstoff für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4,
wobei
RQ1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyrest, RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C3-C-Cycloalkyl- oder -0-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder
-O-Alkylen-Arylrest und
RG3- RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C6~Al- kinyl- oder Cι~C-Alkoxyrest oder beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH-0- oder beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
bedeuten,
RG 5,RG 6,RG 7,RG8 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amino- oder
Hydroxygruppe, einen Rest HN-CO-RG 9- einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RG 5 und RQ6 oder RQ7 und RG 8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und
RG 9 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenremen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel Iß
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Ring mit 0 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriges polycyclisches gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches System mit bis zu 6 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthal- tene Ring-Stickstoff oder alle Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein Rest
, r\ wobei ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauer- stoff oder Schwefel
bedeuten,
und
ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 4 bis 12 beträgt.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA 18 verwendet,
Figure imgf000143_0001
RA 3 II T,4 RA3
IA5
RA4
RA4 RΛ IA6
Figure imgf000143_0002
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1,2 oder 3, RA1 , RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cδ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-,
Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S0 NRA15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA2 zusammen einen anelierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA15RA 16 oder CO-NRA 15RA16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Alkylen-
Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA", RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, C00-Cι-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-,
S02-Alkylen-Aryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl oder CO-Hetaryl- rest bedeuten,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, - (CH2)n- (XA) -RA 12/ oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene
Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3 ,
j 0 oder 1 ,
xA -so2-, -s-, -0-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-,
-C0-N(RA 12)-, -N(RA 12)-C0-, -N(RA 12)-S02- oder - S02-N(RA 12)- und
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy, -O-Alkylen-Aryl- oder -O-Aryl-, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
C-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C-Cyclo- alkyl- oder Cι-C6-Alkyl-C3-C-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest,
RA 6, RA 6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, -C0- 0-Cχ-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-0-Alkylen-Aryl-,
-C0-0-Allyl-, -CO-Cι-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur- element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cι-C -Alkylrest , oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C4-Alkyl-, C0-Cχ-C4-
Alkyl-, S02-Cι-C -Alkyl- oder CO-0-Cχ-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-0-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest ,
RA9- RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14- S-RA 14, RA 15RA 16 oder CO-NRA15RA16 , oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16- RA 17 in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, zι, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkyl- oder C-Cι-C -Alkoxyrest/
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEχ
- (XE) i- (CH2 ) C-CR^RE2- (CH2 ) d- (YE) i- IE1
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE )e-(CRERE 5)f-(QE)k-(CRE 6RE 7)g-(NRE 8)h- IE2 ,
wobei
c, d, f, g unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
e, h, i, k, 1, unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE - QE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 9 , S , SO , S02 , S02NRE 9 , CS , CS-NRE 9 , CS-O, CO-O, O-CO , 0, Ethinyl , CRE^-O-CRE11 , CR^ORE 11 , C ( =CRE 10RE 11 ) , CRE 10=CRE 11 ,
CRE 10 (ORE 12 ) -CRE 1:L , CRE 10-CRE 11 (ORE 12 ) oder einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
YE -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -S0 -, -NRE 9-S02-, -CS-, -NRE 9-CS-, -O-CS- oder -0-CO-
RE1, RE 2, RE4, RE5, RE6, RE7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH2)W-RE 13, einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl-, O-Aryl- oder O-Alkylen-Arylrest, oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 4 und RE 5 oder RE 6 und RE 7 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus,
wobei
w 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
RE 3, RE8, RE° unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, CO-C;L-C6-Alkyl- , CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6~Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , CO-O-Alkylen-Aryl- , CO-Alkylen-Aryl- , CO-Aryl , S02-Aryl- , CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest ,
RE10 , RE11 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy- , C2-C s-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder
Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder
Hetarylalkylrest ,
RE 13 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy-, -Arylalkyl, -O-Alkylen-
Aryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenenfalls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit Cι~C -Alkyl oder Aryl substituierten C -C6~Alkinyl- oder C -Cg-Alkenylrest, einen C5-Cι2-Bicycloalkyl-, Cε-Cis-Tricycloalkylrest , einen Rest C0-O-RA 14, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
C3-C -Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
bedeuten.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEιE2 verwendet
-E2-Eι- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEι
-(XE)i-(CH2)c-CRE 1RE 2-(CH2)d-(YE)1- IE1
und E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 3)e-(CRE 4RE 5)f-(QE)k-(CRE 6RE 7)g-( RE8)h- IE2 ,
wobei
c, d, f, g unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
e, h, i, k, 1, unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE- QE unabhängig voneinander CO, CO-NRE 9, S, SO, S02, S02NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, 0, Ethinyl,
Figure imgf000150_0001
CRE 10(ORE 12)-CRE 1-, CRE lO-CR^itORE 12) oder einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
YE -CO-, -NRE 9-C0-, -SO-, -S02-, -NRE 9-S02-, -CS-, -NRE 9-CS-, -O-CS- oder -O-CO-
RE1, RE 2, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-,
Cι-C -Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH2 )W-RE 13 , einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- , O-Aryl- oder O-Alkylen-Arylrest, oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RB1 und RE 2 oder R4 und RE 5 oder RE 6 und RE 7 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus,
wobei
w 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, RE 3 , RE8 , RE° unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S0 -Alkylen-Arylrest,
RE 10, RE11 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl- , Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-,
C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest ,
RE 13 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι-C -Alkoxy-, Arylalkyl-, -O-Alkylen- Aryl- oder -O-Arylrest, einen primär oder gegebenen- falls sekundär oder tertiär substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen C5-Cι2-Bicycloalkyl-, Cδ-Cis-Tricycloalkylrest, einen Rest CO-0-RA 14, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten,
3- bis 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C -Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
bedeuten.
Verwendung des Strukturelements der Formel IQL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U-
Figure imgf000152_0001
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4- NR 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL1, RL 2- RL3» RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL7- -C0-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6- Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest , einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und R 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL5- RL6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- CO-0-Cι-C6-Alkyl-, S0 -Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen- Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder
CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000153_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
XG Stickstoff oder CRG 1 für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XQ über eine Einfach- bindung verbunden ist
oder
Kohlenstoff für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist,
YG CO, CS, C=NRσ2 oder CRG3RG 4-
wobei
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest, RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder
-O-Alkylen-Arylrest und
RG3- RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, C2-Cö-Alkenyl-, C2-C6-Al- kinyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest oder beide Reste RQ 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RQ3 und R 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest ,
bedeuten,
RG 5,RG 6,RG 7,RG 8 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amino- oder
Hydroxygruppe, einen Rest HN-CO-RQ9, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RQ5 und RQ6 oder RG 7 und
RG 8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und
RG 9 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest
darstellen.
7. Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben: L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(X )a-(CRL1 L2)b-- -CR ^CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1 bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2,
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL1, RL 2, RL 3, RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH,
-NRL6RL7- -CO-NH , einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -C0-N(Cι-C6- Alkyl) 2 oder Cι-C -Alkoxyrest , einen gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R 1 und RL2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL1 und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL 5, R 6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl- CO-0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cδ-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen- Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten, G ein Strukturelement der Formel G
Figure imgf000156_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
XG Stickstoff oder CRG1 für den Fall, daß Strukturelement G mit Strukturelement L oder B über XQ über eine Einfach- bindung verbunden ist
oder
Kohlenstoff für den Fall, daß Strukturelemeht G mit Strukturelement L über XG über eine Doppelbindung verbunden ist,
YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG3RG4-
wobei
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder
-O-Alkylen-Arylrest und
RG3- RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-Cg-Al- kinyl- oder Cχ-C -Alkoxyrest oder beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
bedeuten, RG5 , RG6 - RG7 - RG8 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Amino- oder Hydroxygruppe, einen Rest HN-CO-RG9, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten 5 Ci-Cö-Alkyl- oder Cι-C -Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RQ5 und RQ6 oder RQ 7 und RG8 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und
RG9 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- 15 stituierten Ci-Cς-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest
darstellen.
20
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittel- hilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
25
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten.
30 10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Integrin-Rezeptorliganden.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 10 als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors .
35
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht ist.
40
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht ist.
45
4. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, Angioplastie, akutes Nierenversagen, Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien, arterielle Thrombose, Schlaganfall, Angiogenese, Tumorwachstum und -metastase, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Hyperparathyroismus, Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen.
PCT/EP2000/007440 1999-08-09 2000-08-01 Neue antagonisten von integrinrezeptoren Ceased WO2001010847A2 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/049,266 US7105508B1 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Integrin receptors antagonists
AU69900/00A AU6990000A (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists
MXPA02001379A MXPA02001379A (es) 1999-08-09 2000-08-01 Antagonistas novedosos para los receptores de integrina.
HK03101187.8A HK1049001A1 (zh) 1999-08-09 2000-08-01 新的整聯蛋白受體拮抗劑
PL00354193A PL354193A1 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists
SK200-2002A SK2002002A3 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists
CA002379977A CA2379977A1 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists
KR1020027001861A KR20020019974A (ko) 1999-08-09 2000-08-01 신규한 인테그린 수용체 길항제
HU0204113A HUP0204113A3 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
BR0013265-9A BR0013265A (pt) 1999-08-09 2000-08-01 Composto, uso de um elemento estrutural, droga, preparação farmacêutica para uso oral ou parenteral, e, uso do composto
JP2001515313A JP2003506441A (ja) 1999-08-09 2000-08-01 新規のインテグリン受容体リガンド
EP00958347A EP1202988A2 (de) 1999-08-09 2000-08-01 Neue antagonisten von integrinrezeptoren
IL14804300A IL148043A0 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists
BG106395A BG106395A (bg) 1999-08-09 2002-02-06 Нови интегрин-рецепторни антагонисти
NO20020644A NO20020644L (no) 1999-08-09 2002-02-08 Nye integrinreseptor-antagonister

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19936780A DE19936780A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
DE19936780.9 1999-08-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2001010847A2 true WO2001010847A2 (de) 2001-02-15
WO2001010847A3 WO2001010847A3 (de) 2001-11-01
WO2001010847A8 WO2001010847A8 (de) 2001-12-06

Family

ID=7917208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2000/007440 Ceased WO2001010847A2 (de) 1999-08-09 2000-08-01 Neue antagonisten von integrinrezeptoren

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7105508B1 (de)
EP (1) EP1202988A2 (de)
JP (1) JP2003506441A (de)
KR (1) KR20020019974A (de)
CN (1) CN1374960A (de)
AU (1) AU6990000A (de)
BG (1) BG106395A (de)
BR (1) BR0013265A (de)
CA (1) CA2379977A1 (de)
CZ (1) CZ2002439A3 (de)
DE (1) DE19936780A1 (de)
HK (1) HK1049001A1 (de)
HU (1) HUP0204113A3 (de)
IL (1) IL148043A0 (de)
MX (1) MXPA02001379A (de)
NO (1) NO20020644L (de)
PL (1) PL354193A1 (de)
SK (1) SK2002002A3 (de)
TR (1) TR200200357T2 (de)
WO (1) WO2001010847A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096312A1 (de) * 2000-06-14 2001-12-20 Basf Aktiengesellschaft Integrinliganden
WO2002014320A3 (de) * 2000-08-11 2002-07-25 Basf Ag Neue substituierte diareno-azepin-derivate als integrin liganden
WO2009015208A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
US8293919B2 (en) 2007-07-23 2012-10-23 Crestone, Inc. Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds
US8716320B2 (en) 2006-07-21 2014-05-06 Replidyne, Inc. Antibacteriall heterocyclic ureas

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
JP4441537B2 (ja) * 2003-11-29 2010-03-31 プロテオゲン インコーポレイテッド インテグリン拮抗物質の超高速大量探索方法及びそれによる新規ペプチド
PL2100904T3 (pl) * 2004-04-23 2011-05-31 Conjuchem Biotechnologies Inc Stała faza do zastosowania w sposobie oczyszczania koniugatów albuminy
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
WO2011075375A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Schering Corporation Fused tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders
KR102606073B1 (ko) * 2017-03-31 2023-11-24 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 아미노메틸기를 갖는 페닐이미다졸린 화합물 혹은 그의 염, 또는, 아미노메틸기를 갖는 페닐테트라하이드로피리미딘 화합물 혹은 그의 염, 및, 그들의 화합물 또는 그들의 염의 제조방법
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665664B2 (ja) 1985-01-18 1994-08-24 大塚製薬株式会社 モルフアントリジン誘導体
DE69627899T2 (de) * 1995-06-29 2004-05-19 Smithkline Beecham Corp. Integrin-rezeptor-antagonisten
CO4920232A1 (es) 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
CA2297910A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
JP2001514253A (ja) 1997-09-04 2001-09-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インテグリンレセプターアンタゴニスト
DZ2609A1 (fr) * 1997-09-19 2003-03-01 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux antagonistes des récepteurs de vitronectine et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE298338T1 (de) * 1997-12-17 2005-07-15 Merck & Co Inc Integrin-rezeptor-antagonisten
CN1289336A (zh) 1998-01-21 2001-03-28 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096312A1 (de) * 2000-06-14 2001-12-20 Basf Aktiengesellschaft Integrinliganden
US7279468B2 (en) 2000-06-14 2007-10-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Integrin ligands
WO2002014320A3 (de) * 2000-08-11 2002-07-25 Basf Ag Neue substituierte diareno-azepin-derivate als integrin liganden
US8716320B2 (en) 2006-07-21 2014-05-06 Replidyne, Inc. Antibacteriall heterocyclic ureas
WO2009015208A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
EP2200440A4 (de) * 2007-07-23 2012-01-04 Crestone Inc Antibakterielle amid- und sulfonamid-substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
US8148380B2 (en) 2007-07-23 2012-04-03 Crestone, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
US8293919B2 (en) 2007-07-23 2012-10-23 Crestone, Inc. Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049001A1 (zh) 2003-04-25
DE19936780A1 (de) 2001-02-15
CA2379977A1 (en) 2001-02-15
US7105508B1 (en) 2006-09-12
AU6990000A (en) 2001-03-05
KR20020019974A (ko) 2002-03-13
JP2003506441A (ja) 2003-02-18
NO20020644D0 (no) 2002-02-08
BR0013265A (pt) 2002-05-14
CN1374960A (zh) 2002-10-16
CZ2002439A3 (cs) 2002-11-13
HUP0204113A2 (hu) 2003-04-28
EP1202988A2 (de) 2002-05-08
HUP0204113A3 (en) 2003-11-28
WO2001010847A8 (de) 2001-12-06
TR200200357T2 (tr) 2002-09-23
PL354193A1 (en) 2003-12-29
BG106395A (bg) 2002-12-29
IL148043A0 (en) 2002-09-12
WO2001010847A3 (de) 2001-11-01
MXPA02001379A (es) 2002-07-30
NO20020644L (no) 2002-03-18
SK2002002A3 (en) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013119639A1 (en) Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
EP1202988A2 (de) Neue antagonisten von integrinrezeptoren
TW200811164A (en) New heterocyclic compounds for the inhibition of integrins and use thereof
US7279468B2 (en) Integrin ligands
EP1171435A2 (de) Pyrimidin-2-on derivate als integrinrezeptorliganden
EP1286673B1 (de) Liganden von integrinrezeptoren
EP1362046A1 (de) Substituierte pyrimidinon-derivate als liganden von integrinrezeptoren
EP1173468A1 (de) Integrinrezeptorantagonisten
US20030171368A1 (en) Pyrimidinonesulfamoylureas`
WO2002014320A2 (de) Neue substituierte diareno-azepin-derivate als integrin liganden
DE19962998A1 (de) Integrinrezeptorliganden
DE19919218A1 (de) Neue Integrinrezeptorantagonisten
DE19948269A1 (de) Neue Integrinrezeptorantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: C1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: C1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

CFP Corrected version of a pamphlet front page
CR1 Correction of entry in section i

Free format text: PAT. BUL. 07/2001 UNDER (51) ADD "//(C07D491/04, 233:00, 221:00), (C07D495/04, 333:00, 223:00), (C07D495/14, 333:00, 333:00, 223:00)"

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000958347

Country of ref document: EP

Ref document number: 200200921

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV2002-439

Country of ref document: CZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 106395

Country of ref document: BG

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 148043

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002002

Country of ref document: SK

Ref document number: 2379977

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2002/001379

Country of ref document: MX

Ref document number: IN/PCT/2002/220/CHE

Country of ref document: IN

Ref document number: 2002/00357

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020027001861

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 517365

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 69900/00

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027001861

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00813099X

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000958347

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10049266

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2002-439

Country of ref document: CZ

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1020027001861

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2002-439

Country of ref document: CZ