[go: up one dir, main page]

SK2002002A3 - Novel integrin receptor antagonists - Google Patents

Novel integrin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK2002002A3
SK2002002A3 SK200-2002A SK2002002A SK2002002A3 SK 2002002 A3 SK2002002 A3 SK 2002002A3 SK 2002002 A SK2002002 A SK 2002002A SK 2002002 A3 SK2002002 A3 SK 2002002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
aryl
optionally substituted
alkyl
branched
unbranched
Prior art date
Application number
SK200-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Kling
Herve Geneste
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Uta Holzenkamp
Helmut Mack
Jens Sadowski
Wilfried Hornberger
Volker Laux
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK2002002A3 publication Critical patent/SK2002002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ÍSSTÔntagonisti integrínových receptorov
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sa viažu na integrínové receptory, a ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Integríny sú glykoproteínové receptory povrchu buniek, ktoré sprostredkujú interakcie medzi rovnakými a rôznymi bunkami a medzi bunkami a proteínmi extracelulárneho matrixu. Sú zapojené do fyziologických procesov, ako je napríklad embryogenéza, hemostáza, hojenie rán, imunitná odpoveď a tvorba/udržiavanie tkanivovej architektúry.
Poruchy expresie génov molekúl bunkovej adhézie a poruchy funkcie receptorov môžu prispievať k patogenéze veľkého počtu porúch, ako sú napríklad nádory, tromboembolické príhody, kardiovaskulárne poruchy, pľúcne choroby, poruchy CNS, obličiek, gastrointestinálneho traktu alebo zápaly.
Integríny sú heterodiméry, z ktorých každý pozostáva z a a β transmembránovej podjednotky, ktoré sú spojené nekovalentne. Doposiaľ bolo identifikovaných 16 rôznych a podjednotiek a 8 rôznych β podjednotiek a 24 rôznych kombinácií.
Integrín οςβ^ nazývaný aj vitronektínový receptor, sprostredkuje adhéziu na veľký počet ligandov - plazmové proteíny, proteíny extracelulárneho matrixu, proteíny bunkového povrchu - z ktorých väčšina obsahuje aminokyselinovú sekvenciu RGD (Celí, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), ako napríklad vitronektín, fibrinogén, fibronektín, von Willebrandov faktor, trombospondín, osteopontín, laminín, kolagén, trombín, tenascín, MMP-2, kostný sialoproteín II, rôzne vírusové, parazitické a bakteriálne proteíny, prírodní antagonisti integrínu, napríklad disintegríny, neurotoxíny - mambín - pijavicové proteíny - dekorzín, ornatín - a niektoré nie RGD ligandy ako napríklad Cyr-61,
PECAM (L. Piati, J. Celí Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Celí Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
Niekoľko integrínových receptorov vykazuje krížovú reaktivitu s ligandmi, ktoré obsahujú motív RGD. Teda integrín αΗΙ)β3, nazývaný aj trombocytový fibrinogénový receptor, rozpoznáva fibronektín, vitronektín, trombospondín, von Willebrandov faktor a fibrinogén.
Integrín aj}3 sa vylučuje medzi iným v endotelových bunkách, krvných doštičkách, monocytoch/makrofágoch, bunkách hladkej svaloviny, niektorých bunkách B, fibroblastoch, osteoklastoch a rôznych nádorových bunkách, napríklad v melanómoch, glioblastómoch, karcinómoch pľúc, prsníkov, prostaty a močového mechúra, osteosarkómoch alebo neuroblastómoch.
Zvýšená expresia sa pozoruje za rôznych patologických stavov, napríklad v protrombotickom stave, v prípadoch zranenia ciev, rastu nádoru alebo metastáz alebo reperfúzii a v aktivovaných bunkách, najmä endotelových, bunkách hladkej svaloviny alebo makrofágoch.
Zapojenie integrínu οςβ3 bolo zistené medzi iným pri nasledujúcich patologických stavoch:
kardiovaskulárne poruchy, napríklad ateroskleróza, restenóza po zranení cievy a angioplastike (tvorba neointimy, migrácia a proliferácia buniek hladkej svaloviny) (J. Vasc. Surg. 1994,19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206), akútne zlyhanie obličiek (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385), mikroangiopatie spojené s angiogenézou, ako napríklad diabetická retinopatia alebo reumatoidná artritída (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int.
Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Celí 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267,
10931-10934), arteriálna trombóza, mŕtvica (štúdie fázy II s ReoPro, Centocor Inc., 8,h annual European Stroke Meeting), rakoviny, ako napríklad pri metastázach nádorov alebo raste nádorov (nádorom indukovaná angiogenéza) (Celí 1991, 64, 327-336; Náture 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270,1500-1502), osteoporóza (resorpcia kosti po proliferácii, chemotaxii a adhézii osteoklastov na kostný matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Celí Res. 1991, 195, 368-375, Celí 1991,64, 327-336), vysoký krvný tlak, psoriáza, hyperparatyreoidizmus, Pagetova choroba, malígna hyperkalcémia, metastatické osteolytické lézie, zápal, srdcová nedostatočnosť, CHF a pre antivírovú, antiparazitickú alebo antibakteriálnu terapiu a profylaxiu (adhézia a internalizácia).
Vzhľadom na jeho kľúčovú úlohu majú farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú nízkomolekulových antagonistov integrínu aj^, veľké terapeutické a diagnostické použitie medzi iným pre uvedené indikácie.
Výhodní antagonisti 0^3 integrínového receptora sa viažu na receptor integrínu 0^3 so zvýšenou afinitou.
Osobitne výhodní antagonisti 0^3 integrínového receptora okrem toho majú zvýšenú selektivitu na integrín a^3 a majú menší účinok na integríh a,|bp3 o faktor najmenej 10, s výhodou o faktor najmenej 100.
Bol ukázaný antagonistický účinok integrínu aJJg a priaznivý in vivo účinok pre celý rad zlúčenín, napríklad anti-OyPg monoklonálne protilátky, peptidy obsahujúce väzobnú sekvenciu, prírodné proteíny óbsahujúce RGD (napríklad disintegríny) a nízkomolekulové zlúčeniny (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol.
Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Celí
Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med.
Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Sú známi aj ανβ3 antagonisti s tricyklickou molekulovou štruktúrou.
WO 9915508-A1, WO 9830542-A1 a WO 9701540-A1 opisujú dibenzocykloheptánové deriváty, WO 9911626-A1 opisuje dibenzo[1,4]oxazepínové deriváty a WO 9905107-A1 opisuje benzocykloheptánové deriváty.
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť nových antagonistov integrínového receptora s výhodnými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Zistili sme, že tento cieľ možno dosiahnuť pomocou zlúčenín vzorca I
B-G-L (I), kde B, G a L majú nasledujúce významy:
L je štruktúrny prvok vzorca lL
-U-T (IJ, kde
T je skupina COOH alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH a
-U- je -(XJa-ÍCRi.’FV)»)“ -CRL 1=CRL2-, etinylén alebo =CRL1-, kde a je 0 alebo 1, b je 0,1 alebo 2
XL je CRl 3Rl4, NRl5, kyslík alebo síra,
Rl 1, Rl2, Rl3, Rl4 sú navzájom nezávisle vodík, -T, -OH, -NRL6RL7, -CONHZ, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2—C6—alkinyl, C3-C7-cykloalkyl, -CO-NH^-Cg-alkyl), -CO-NÍC,C6-alkyl)2 alebo C1-C4-alkoxy, voliteľne substituovaný C^Cg-alkylén-T, C2alkenylén-T alebo C2-alkinylén-T, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo v každom prípade navzájom nezávisle dva radikály RL 1 a RL2 alebo RL3 a RL4 alebo tam, kde sa hodí, RL1 a RL 3 sú spolu substituovaný 3- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
RL 5, Rl6, Rl7 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, CO-O-CľCg-alkyl, SOa-Cj-Cealkyl alebo CO-CrCg-alkyl alebo voliteľne substituovaný CO-O-alkylén-aryl, SO2aryl, CO-aryl, SO2-alkylén-aryl alebo CO-alkylén-aryl,
G je štruktúrny prvok vzorca lG
do).
kde štruktúrny prvok G môže byť zabudovaný v oboch orientáciách a
XG je dusík alebo CRG 1 v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L alebo B cez XG jednoduchou väzbou, alebo je uhlík v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L cez XG dvojitou väzbou,
YG je CO, CS, C=NRg 2 alebo CRG3RG4, kde
Rg 1 je vodík, halogén, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovanýC-C6-alkylalebo C1-C4-alkoxy,
Rg 2 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C1-C4-alkoxy, C3-C7-cycloalkyl alebo -O-C3-C7cycloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, -O-aryl, arylalkyl alebo -O-alkylénaryl a
Rg 3, Rg4 sú navzájom nezávisle vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo C,-C4alkoxy alebo RG 3 spolu s Rg4 sú cyklický acetál -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-Oalebo RG 3 spolu s RG4 sú voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl,
RG 5, Rg6. Rg7. Rg8 sú navzájom nezávisle vodík, amino alebo hydroxyl, HNCO-Rg9, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo C^C^alkoxy, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva RG5 a Rg6 alebo RG7 a RG 8 sú spolu voliteľne substituovaný kondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a
Rg 9 je rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo Ct-C4-alkoxy alebo voliteľne substituovaný aryl, hetaryl, arylalkyl alebo hetarylalkyl,
B je štruktúrny prvok obsahujúci aspoň jeden atóm, ktorý za fyziologických podmienok môže tvoriť vodíkové väzby ako akceptor vodíka, kde vzdialenosť medzi aspoň jedným akceptorným atómom vodíka a štruktúrnym prvkom G pozdĺž najkratšej možnej dráhy pozdĺž rámca štruktúrneho prvku je od 4 do 13 atómových väzieb, a fyziologicky tolerované soli, prekurzory a enantiomérne čisté alebo diastereomérne čisté a tautomérne formy.
T v štruktúrnom prvku L znamená skupinu COOH alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH. Radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH, znamená radikál, ktorý sa po hydrolýze konvertuje na skupinu COOH.
Skupinou, ktorú možno spomenúť ako príklad radikálu T, ktorý možno hydrolyzovať na COOH, je skupina
Ο
----C---R1 kde R1 má nasledujúci význam:
a) OM, kde M môže byť katión kovu ako lítium, sodík, draslík, ekvivalent katiónu kovu alkalických zemín, napríklad vápnik, horčík a bárium, alebo environmentálne kompatibilný organický amóniový ión, napríklad primárne, sekudnárne, terciárne alebo kvartérne C,-C4-alkylamónium alebo amóniový ión, napríklad ONa, OK alebo OLi,
b) rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne halogénom substituovaný Cí-Cg-alkoxyl, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1metylpropoxy, 2-metylpropoxy, 1,1-dimetyletoxy, najmä metoxy, etoxy, 1metyletoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, oktoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy,
2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxy alebo pentafluóretoxy
c) rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne halogénom substituovaný CrC^alkyltio radikál, napríklad metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1metylpropyltio, 2-metylpropyltio alebo 1,1 -dimetyletyltio;
d) voliteľne substituovaný -O-alkylén-aryl, napríklad -O-benzyl
e) R1 je aj radikál -(O)m-N(R18)(R19), v ktorom m je 0 alebo 1 a R18 a R19, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, majú nasledujúci význam:
vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný
Cj-Cg-alkyl, napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2metylpropyl, 1,1 -dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl,
1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1 -etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 1,2dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1 -dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl,
3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, alebo 1-etyl-2-metylpropyl, alebo príslušné substituované radikály, s výhodou metyl, etyl, propyl, butyl alebo i-butyl,
C2-C6-alkenyl, napríklad vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-2propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-2butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl,
3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-metyl2-propenyl a 1-etyl-2-metyl-2-propenyl, najmä 2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2butenyl alebo 3-metyl-2-pentenyl alebo príslušné substituované radikály,
C2-C6-alkinyl, napríklad etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-metyl-2 propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-metyl-3-butinyl, 2-metyl-3-butinyl, 1 metyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-2-propinyl, 1 -etyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4 hexinyl, 5-hexinyl, 1 -metyl-2-pentinyl, 1-metyl-2-pentinyl, 1-metyl-3-pentinyl, 1 metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4-pentinyl, 4-metyl 2-pentinyl, 1,1 -dimetyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-3-butinyl, 1,2-dimetyl-3-butinyl, 2,2 dimetyl-3-butinyl, 1-etyl-2-butinyl, 1-etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl a 1 -etyl-1 -metyl-2 propinyl, s výhodou 2-propinyl, 2-butinyl, 1-metyl-2-propinyl alebo 1-metyl-2-butinyl, alebo príslušné substituované radikály,
C3-Ce-cykloalkyl, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cyklooktyl alebo príslušné substituované radikály, alebo fenyl, voliteľne raz alebo viackrát substituovaný, napríklad raz až trikrát, nasledujúcimi: halogén, nitro, kyano, C^C^alkyl, C^C^haloalkyl, alkoxy, C^C^haloalkoxy alebo C^-alkyltio, napríklad 2-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4brómfenyl, 2-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-metoxy9 fenyl, 4-trifluóretoxyfenyl, 2-metyltiofenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl,
2,4-dimetoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanofenyl, 2,6-difluórfenyl, alebo R18 a R19 spolu tvoria C4-C7-alkylénový reťazec, ktorý je uzavretý do kruhu, je voliteľne substituovaný, napríklad C^C^alkylom, a môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, síra alebo dusík, napríklad -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -co(CH2)2-CO- alebo -CO-(CH2)3-CO-.
Výhodnými radikálmi T sú -COOH, -CO-O-C^Cg-alkyl alebo -CO-O-benzyl.
Radikál -U- v štruktúrnom prvku L je mostík vybraný zo skupiny -(XJa(CRL 1RL2)b-, -CRl 1=CRl2-, etinylén alebo =CRL1- V prípade radikálu =CRL 1- je štruktúrny prvok L pripojený dvojitou väzbou na štruktúrny prvok G.
XL je s výhodou CRL 3RL4, NRL5, kyslík alebo síra.
Výhodné radikály -U- sú radikály =CRL 1- alebo -(XDa_(CRLlRĽ2)b_> kde XL je s výhodou CRL3RL4 (a = 0 alebo 1) alebo kyslík (a = 1).
Osobitne výhodné radikály -U- sú radikály -(XJa-ÍCRjRYk“ kde XL je s výhodou CRl 3Rl 4 (a = 1) alebo kyslík (a = 1).
Halogénový radikál pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad F, Cl, Br alebo I, s výhodou F.
Rozvetvený alebo nerožvetvený Cj-Ce-alkyl pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1 -dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2dimetylpŕopyl, 1,1 -dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl,
2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1etylbutyl, 2-etylbutyl alebo 1-etyl-2-metylpropyl, s výhodou rozvetvený alebo nerožvetvený C^C^alkyl, napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl, s osobitnou výhodou metyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený C2-C6-alkenyl pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3pentenyl, 1 -metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenýl, 2,2-dimetyl-3butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-metyl-
2- propenyl a 1-etyl-2-metyl-2-propenyl, najmä 2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2butenyl alebo 3-metyl-2-pentenyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený C2-C6-alkinyl pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1 metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-metyl-3-butinyl, 2-metyl-3butinyl, 1-metyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-2-propinyl, 1-etyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, 1-metyl-2-pentinyl, 1 -metyl-2-pentinyl, 1-metyl-3pentinyl, 1-metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, 1,1 -dimetyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-3-butinyl, 1,2-dimetyl-
3- butinyl, 2,2-dimetyl-3-butinyl, 1 -etyl-2-butinyl, 1 -etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl and 1 -etyl-1 -metyl-2-propinyl, s výhodou etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 1 -metyl-2-propinyl alebo 1-metyl-2-butinyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený C3-C7-cykloalkyl pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený Cj-C4-alkoxy pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 v štruktúrnom prvku L znamená napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1 -metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1-dimetyletoxy.
Radikály -CO-NH(C-C6-alkyl) a -CO-N(C-C6-alkyl)2 sú sekundárne, resp. terciárne amidy a pozostávajú z amidovej väzby a príslušné Ο,-Ce-alkyly sú opísané vyššie pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4.
Radikály RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 môžu ďalej byť
C^-Cj-alkylén-T, napríklad metylén-T alebo etylén-T, C2-alkenylén-T, napríklad etenylén-T alebo C2-alkinylén-T, napríklad etinylén-T, arylový radikál, napríklad fenyl, 1 -naftyl alebo 2-naftyl alebo alkylarylový radikál, napríklad benzyl alebo fenetyl, pričom tieto radikály môžu byť prípadne substituované.
Je tiež možné, aby v každom prípade navzájom nezávisle dva radikály RL 1 a Rl2 alebo RL3 a RL4 alebo v prípade vhodnosti RL1 a RL 3 spolu boli voliteľne substituovaný 3- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatômy O, N, S.
Všetky radikály pre RL 1, RL2, RL3 alebo RL4 môžu byť voliteľne substituované. Pokiaľ substituenty nie sú špecifikované, navzájom nezávisle až 5 substituentov je vhodných pre radikály Rj, RL2, RL3 alebo RL4 a všetky ostatné radikály v ďalšom popise, napríklad vybrané z nasledujúcej skupiny:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, halogén, rozvetvený alebo nerozvetveriý voliteľne substituovaný Ci-C4-alkyl, napríklad metyl, CF3, C2F5 alebo CH2F, -CO-O-Ci~C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, -NHCO-O-C-C4-alkyl, -O-CH2-COO-Ci-C4-alkyl, -NH-CO-C-C4-alkyl, -CO-NHC-C4-alkyl, -NH-SO2-C-C4-alkyl, -SO2-NH-C-C4-alkyl, -N^-C.-alkyl),, -NHC,-C4-alkyl alebo -SOg-C^C^alkyl, napríklad -SO2-CF3, voliteľne substituovaný NH-CO-aryl, -CO-NH-aryl, -NH-CO-O-aryl, -NH-CO-O-alkylén-aryl, -NHSO2-aryl, -SO2-NH-aryl, -CO-NH-benzyl, -NH-SO2-benzyl alebo -SO2-NHbenzyl, voliteľne substituovaný -SO2-NR2R3 alebo -CO-NR2R3, kde radikály R2 a R3 môžu mať ďalej navzájom nezávisle význam RL 5, alebo dva radikály R2 a R3 sú spolu 3- až 6-členný voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý popri kruhovom dusíku môže obsahovať až tri iné rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a voliteľne dva radikály substituujúce tento heterocyklický systém sú spolu kondenzovaný alebo nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo identické heteroatómy O, N, S, a kruh môže voliteľne byť substituovaný, alebo môže na tento kruh byť nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný kruh.
Pokiaľ nie je uvedené, dva substituenty na všetkých koncovo viazaných substituovaných hetaryloch v popise môžu tvoriť prikondenzovaný 5- až 7-členný nenasýtený alebo aromatický karbocyklický systém.
Výhodné radikály RL 1, RL2, RL3 alebo RL4 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Cj-C^alkyl, C,C4-alkoxy alebo C3-C7-cykloalkyl alebo radikál -NRL 6RU 7.
Osobitne výhodnými radikálmi RL 1, RL2, RL3 alebo RL 4 sú navzájom nezávisle vodík, fluór alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný 0,-0^ alkyl, s výhodou metyl.
Radikály RL 5, RL6, RL7 v štruktúrnom prvku L sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný
C^-Cg-alkyl, ako je opísané napríklad vyššie pre RL 1,
C3-C7-cykloalkyl, ako je opísané napríklad vyššie pre Rj,
CO-O-C^Cg-alkyl, SO2-Ci-C6-alkyl alebo CO-C^Cg-alkyl, ktorý pozostáva zo skupiny CO-O, S02 alebo CO a napríklad z ^-Cg-alkylov opísaných vyššie pre Rl1, alebo voliteľne substituovaný CO-O-alkylén-aryl, SO2-aryl, SO2-alkylén-aryl alebo CO-alkylén-aryl, ktorý pozostáva zo skupiny CO-O, S02, alebo CO a napríklad arylov alebo arylalkylov opísaných vyššie pre RL 1.
Výhodné radikály RL 6 v štruktúrnom prvku L sú vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^C^alkyl, CO-O-C1-C4-alkyl, 00-0,-04 alkyl alebo SO2-C1-C4-alkyl alebo voliteľne substituovaný CO-O-benzyl, SO2-aryl, SO2-alkylén-aryl alebo CO-aryl.
Výhodné radikály RL 7 v štruktúrnom prvku L sú vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovanýC-C4-alkyl.
Výhodné štruktúrne prvky L pozostávajú z výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
Osobitne výhodné štruktúrne prvky L pozostávajú z osobitne výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
I
G je štruktúrny prvok vzorca lG
(U pričom štruktúrny prvok G môže byť zabudovaný v oboch orientáciách. Prípad, kedy je XG pripojené dvojitou väzbou na nasledujúci štruktúrny prvok, platí len pre orientáciu, v ktorej je štruktúrny prvok G pripojený cez XG dvojitou väzbou na štruktúrny prvok L. V prípade jednoduchej väzby môže byť štruktúrny prvok G zabudovaný v oboch orientáciách.
V prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku Ľ alebo B cez Xe jednoduchou väzbou, Xq je dusík alebo CRg 1.
V prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L cez XG dvojitou väzbou, XG je uhlík.
YG v štruktúrnom prvku G je CO, CS, C=NRG 2 alebo CRG3RG4, s výhodou CO, C=NRg2 alebo CRg3Rg 4.
Re 1 v štruktúrnom prvku G je vodík, halogén, napríklad Cl, F, Br alebo I, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný 0,-Ce-alkyl, s výhodou C-C4-alkyl alebo CpC^alkoxy, ako je napríklad opísané vyššie v každom prípade pre RL 1.
Osobitne výhodné radikály RG 1 sú vodík, metoxy alebo etoxy.
Rg 2 v štruktúrnom prvku G je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C-C6-alkyl, C^C^alkoxy alebo C3-C7-cykloalkyl, ako je napríklad opísané vyššie v každom prípade pre RL 1, voliteľne substituovaný -O-C3-C7-cycloalkyl, ktorý pozostáva z éterickej skupiny a napríklad radikálu C3-C7-cykloalkyl opísaného vyššie pre RL 1, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl, ako je napríklad opísané vyššie v každom prípade pre RL 1, alebo voliteľne substituovaný -O-aryl alebo -O-alkylén-aryl, ktorý pozostáva zo skupiny -O- a napríklad arylov alebo arylalkylov opísaných vyššie pre RL 1.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cj-Cg-alkyl, C2-C6alkenyl, C2—C6—alkinyl alebo C1-C4-alkoxy pre RG 3 alebo RG4 v štruktúrnom prvku G znamená navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie v každom prípade pre RL1.
Je tiež možné, aby dva radikály RG 3 a RG4 spolu tvorili cyklický acetál, napríklad -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-O-.
Ďalšia možnosť je, aby dva radikály RG 3 a RG4 spolu tvorili voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl.
Výhodné radikály RG 3 alebo Re 4 sú navzájom nezávisle vodík, C^-C^-alkyl alebo C^-C^-alkoxy.
Rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C-C6-alkyl alebo
CrCralkoxy a voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl pre RG 5, RG6, RG7 alebo
Rg 8 v štruktúrnom prvku G znamenajú navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie v každom prípade pre RL 1.
Je tiež možné, aby v každom prípade dva radikály RG 5 a RG6 alebo RG7 a RG 8 navzájom nezávisle spolu tvorili voliteľne substituovaný prikondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S.
Výhodné radikály RG 5, RG6, RG7 alebo RG8 sú navzájom nezávisle vodík alebo voliteľne substituované aryly, s výhodou fenyl alebo arylalkyl, s výhodou benzyl, a v každom prípade dva radikály RG5 a RG6 alebo RG7 a RG 8 sú spolu voliteľne substituovaný prikondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S.
S osobitne výhodnými radikálmi pre RG 5, RG6, RG7 alebo RG8 navzájom nezávisle v každom prípade dva radikály Re5 a RG6 alebo RG7 a RQ 8 spolu tvoria voliteľne substituovaný prikondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6členný karbocyklický alebo heterocyklický systém vybraný z jedného z nasledujúcich, dvojitou väzbou viazaných štruktúrnych vzorcov:
Rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo CľC^alkoxy a voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl pre RG 9 znamená napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RL 1.
Hetaryl pre RG 9 znamená napríklad radikály ako 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2—pyrolyl, 3—pyrolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl,
5- tiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2—pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl,
6- pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl, 5izotiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl alebo triazinyl.
Substituované hetaryly pre RG 9 znamenajú, ako je opísané vyššie vo všeobecnosti pre koncové substituované hetaryly, aj prikondenzované deriváty vyššie uvedených hetarylových radikálov, ako je napríklad indazol, indol, benzotiofén, benzofurán, indolín, benzimidazol, benzotiazol, benzoxazol, chinolín alebo izochinolín.
Hetarylalkyl pre RG 9 znamená radikály zložené napríklad z C^-Cg-alkylov opísaných vyššie a z hetarylov opísaných vyššie, napríklad ako s výhodou radikály —CH2—2-pyridyl, —CH2—3-pyridyl, -CH2-4-pyridyl, -CH2-2-tienyl, -CH2-3-tienyl, -CH2-2-tiazolyl, -CH2-4-tiazolyl, CH2-5-tiazolyl, -CH2-CH2-2-pyridyl, -CH2-CH2-
3-pyridyl, -CH2-CH2-4-pyridyl, -CH2-CH2-2-tienyl, -CH2-CH2-3-tienyl, -CH2-CH22-tiazolyl, -CH2-CH2-4-tiazolyl alebo -CH2-CH2-5-tiazolyl.
Výhodné štruktúrne prvky G pozostávajú z výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
Osobitne výhodné štruktúrne prvky G pozostávajú z osobitne výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
Štruktúrny prvok B znamená štruktúrny prvok obsahujúci aspoň jeden atóm, ktorý za fyziologických podmienok môže tvoriť vodíkové väzby ako akceptor vodíka, kde vzdialenosť medzi aspoň jedným akceptorným atómom vodíka a štruktúrnym prvkom G pozdĺž najkratšej možnej dráhy pozdĺž rámca štruktúrneho prvku je od 4 do 13 atómových väzieb. Usporiadanie štruktúrneho rámca štruktúrneho prvku B sa môže meniť v širokom rozmedzí.
Príkladmi vhodných atómov, ktoré sú za fyziologických podmienok schopné tvoriť vodíkové väzby ako akceptory vodíka, sú atómy s vlastnosťami Lewisovej bázy, ako napríklad heteroatómy dusík, kyslík alebo síra.
Fyziologické podmienky znamenajú pH prevažujúce na mieste v organizme, na ktorom ligandy interagujú s receptormi. V tomto prípade je pH fyziologických podmienok napríklad od 5 do 9.
Vo výhodnom uskutočnení je štruktúrny prvok B štruktúrnym prvkom vzorca
B
Α-Ε- (ΙΒ), kde A a E majú nasledujúci význam:
A štruktúrny prvok vybraný zo skupiny:
5- až 7-členný monocyklický nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh s 0 až 4 heteroatómami vybranými zo skupiny O, N alebo S, pričom v každom prípade navzájom nezávisle kruhový dusík, ktorý je v príslušných prípadoch prítomný, alebo všetky uhlíky môžu byť substituované s výhradou, že aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N alebo S je prítomný v štruktúrnom prvku A, alebo
9- až 14-členný polycyklický nasýtený, nenasýtený alebo aromatický systém s až 6 heteroatómami vybranými zo skupiny N, O alebo S, pričom v každom prípade navzájom nezávisle kruhový dusík, ktorý je v príslušných prípadoch prítomný, alebo všetky uhlíky môžu byť substituované s výhradou, že aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N alebo S je prítomný v štruktúrnom prvku A, alebo radikál
kde
ZA 1 je kyslík, síra alebo voliteľne substituovaný dusík a
ZA 2 je voliteľne substituovaný dusík, kyslík alebo síra, a
E je spojovací štruktúrny prvok, ktorý kovalentne spája štruktúrny prvok A so štruktúrnym prvkom G, kde počet atómových väzieb pozdĺž najkratšej možnej trasy pozdĺž rámca štruktúrneho prvku E je od 4 do 12.
V osobitne výhodnom uskutočnení je štruktúrnym prvkom A štruktúrny prvok vybraný zo skupiny štruktúrnych prvkov vzorcov IA 1 až lA 18,
kde m, p, q sú navzájom nezávisle 1, 2 alebo 3,
Ra 1, Ra2 sú navzájom nezávisle vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^-Cg-alkyl alebo CO-C-C6-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl alebo C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16 alebo ŠO2NRA15RA16 alebo dva radikály RA1 a RA2 sú spolu kondenzovaný, voliteľne substituovaný 5 alebo 6-členný, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy vybrané zo skupiny O, N alebo S,
Ra 13> Ra13* sú navzájom nezávisle vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16, kde
Ra 14 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,C6-alkyl, alkylén-Cj-C^alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
Ra15, Ra16 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný CrCg-alkyl, CO-C-C6-alkyl, SO^C^Cg-alkyl, COO-C,C6—alkyl, arylalkyl, COO-alkylén-aryl, SO2-alkylén-aryl alebo hetarylalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, CO-aryl, SO2-aryl, hetaryl alebo COhetaryl,
Ra 3, Ra 4 sú navzájom nezávisle vodík, -(CH^-ÍXJj-R/2, alebo sú tieto dva radikály spolu 3- až 8-členný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický N heterocyklický systém, ktorý môže ďalej obsahovať dva ďalšie rovnaké alebo rôzne heteroatómy O, N alebo S, pričom tento kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo na tento kruh môže byť nakondenzovaný iný, voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh, kde n môže byť 0,1, 2 alebo 3, j môže byť 0 alebo 1,
XA môže byť SO2—, —S—, —O—, —CO—, —O—CO—, —CO—O—, —CO— N(Ra 12)-, -N(Ra12)-CO-, -N(Ra12)-SO2- or -SO2-N(RA 12)- a
Ra 12 môže byť vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, (^-C^alkoxy, -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, voliteľne C-C4-alkylom alebo arylom substituovaný C2—C6—alkinyl alebo C2-C6alkenyl alebo 3- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, C3-C7-cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, pričom dva radikály spolu môžu byť prikondenzovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh,
Ra 5 je rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný CrCe-alkyl, arylalkyl, C3-C7-cykloalkyl alebo C1-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl,
Ra6. Ra6* sú vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C4-alkyl, -CO-O-C1-C4-alkyl, arylalkyl, -CO-O-alkylén-aryl, -CO-O-alyl, -COCľC^alkyl, -CO-alkylén-aryl, C3-C7-cykloalkyl alebo -CO-alyl alebo dva radikály RA6 a v štruktúrnom prvku lA7 sú spolu voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie iné alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
Ra 7 je vodík, -OH, -CN, -CONH2, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^C^alkyl, C^C^alkoxy, C3-C7-cykloalkyl alebo -O-CO-C^C^alkyl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, -O-alkylén-aryl, -O-CO-aryl, -O-COalkylén—aryl alebo -O-CO-alyl, alebo dva radikály RA6 a RA7 sú spolu voliteľne substituovaný, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
Ra 8 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,C4-alkyl, C0-C,-C4-alkyl, SO2-C-C4-alkyl alebo CO-O-C^-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-O-aryl, CO-alkylén-aryl, SO2-alkylén-aryl, CO-O-alkylén-aryl alebo alkylén—aryl,
Ra9. Ra10 sú navzájom nezávisle vodík, -CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-R/4, O-RA14, S-RA 14, NRA15RA16 alebo CO-NRA 1SRA16, alebo dva radikály RA9 a RA10 v štruktúrnom prvku lA14 sú spolu 5- až 7-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi t radikálmi,
Ra 11 je vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cj-Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16,
Ra 17 v štruktúrnom prvku lA16 dva radikály RA9 a RA 17 sú spolu 5- až 7členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý môže popri kruhovom dusíku obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi,
Z1, Z2, Z3, Z4 sú navzájom nezávisle dusík, C-H, C-halogén alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C-C4-alkyl alebo CC^C.j-alkoxy radikál,
Z5 je NRa 8, kyslík alebo síra.
Halogén pre Ra 1 alebo Ra2 v štruktúrnych prvkoch lA1, lA2, lA3 alebo lA 17 znamená navzájom nezávisle fluór, chlór, bróm alebo jód.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl pre RA 1 alebo RA2 znamená navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre Rl1, s výhodou metyl alebo trifluórmetyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný CO-C^Cg-alkyl radikál pre RA 1 alebo RA2 v štruktúrnych prvkoch lA1, lAz, lA3 alebo lA 17 je zložený napríklad zo skupiny CO a rozvetvených alebo nerozvetvených, voliteľne substituovaných C^Cg-alkylov opísaných vyššie pre RA’ alebo RA 2.
Voliteľne substituované radikály aryl, arylalkyl alebo C3-C7-cykloalkyl pre RA 1 alebo RA2 znamenajú navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre Rl1.
Voliteľne substituované radikály hetaryl alebo alkylhetaryl pre RA 1 alebo RA2 v štruktúrnych prvkoch lA1, lA2, lA3 alebo lA17 znamenajú navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RG9.
Voliteľne substituované radikály CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRa15Ra16 alebo SO2NRA15RA16 pre RA1 alebo RA2 sú zložené napríklad zo skupín CO-O, O, S, N, CO-N alebo SO2-N a radikálov RA14, RA15 a RA 16, ktoré sú podrobne opísané nižšie.
Dva radikály RÄ 1 a RA 2 spolu tiež môžu tvoriť kondenzovaný, voliteľne substituovaný 5- alebo 6-členný nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy, vybrané zo skupiny O, N alebo S.
Ra 13 a Ra 13* sú navzájom nezávisle vodík, CN, halogén ako napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný ^-Cg-alkyl, napríklad spomedzi radikálov opísaných vyššie pre RÄ 1 alebo RA 2, s výhodou metyl alebo trifluórmety I alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl alebo C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-R/4, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16 ako je v každom prípade opísané vyššie pre RA alebo RA 2.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C3-C7cykloalkyl, C2-C6-alkenyl alebo C2-C6-alkinyl pre RA 14 v štruktúrnom prvku A znamená napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RL 1.
Rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný alkylén-cykloalkyl alebo alkylén-C-C4-alkoxy pre R/4 v štruktúrnom prvku A znamená napríklad radikály, ktoré pozostávajú z rozvetvených alebo nerozvetvených voliteľne substituovaných C-C6-alkylov opísaných vyššie pre RL1 a z voliteľne substituovaných C3-C7-cykloalkylovalebo C-C4-alkoxylov.
Voliteľne substituované radikály aryl, arylalkyl, hetaryl alebo alkylhetaryl pre Ra 14 v štruktúrnom prvku A znamenajú napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA1 alebo RA2.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo arylalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, hetaryl alebo hetarylalkyl pre RA 15 alebo RA16 znamená navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA14.
Rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný CO-C^Ce-alkyl, SO2-C1-C6-alkyl, COO-C^-Cg-alkyl, COO-alkylén-aryl alebo SO2-alkylén-aryl alebo voliteľne substituovaný CO-aryl, SO2-aryl alebo CO-hetaryl pre RA 15 alebo RA16 pozostávajú napríklad z príslušných skupín -CO-, -SO2-, -COO- a príslušných rozvetvených alebo nerozvetvených voliteľne substituovaných C,-C6-alkylov alebo arylalkylov opísaných vyššie alebo z príslušných voliteľne substituovaných arylov alebo hetarylov.
Radikál -(CH^n-QQj-R/2 pre RA3 alebo RA4 znamená navzájom nezávisle radikál zložený z príslušných radikálov -(CH2)n-, (XJ, a ŔA 12. V týchto prípadoch n môže byť 0,1,2 alebo 3 a j môže byť 0 alebo 1.
XA je dvojitou väzbou naviazaný radikál vybraný zo skupiny -SO2-, -S-, -0-, -C0-, -0-C0-, -C0-0-, -CO-N(Ra 12)-, -N(Ra12)-CO-, -N(Ra12)-SO2- a -S02N(Ra12)Ra12 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C6-alkyl alebo C^-C^-alkoxy, ako je opísané vyššie pre Rl 1, voliteľne substituovaný -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl, kde arylalkyl a aryl majú napríklad význam opísaný vyššie pre RL 1 a môžu byť voliteľne substituované, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, napríklad -NH21 -NH^-Cg-alkyl) alebo -N(C-C6-alkyl)2 alebo v prípade koncového, jednou väzbou viazaného radikálu RA 12, aj napríklad príslušné cyklické amíny, ako napríklad N-pyrolidinyl, N-piperidinyl, Nhexahydroazepinyl, N-morfolinyl alebo N-piperazinyl, a v prípade, kedy heterocykly majú voľné amínové protóny, ako napríklad N-piperazinyl, voľné amínové protóny môžu byť nahradené konvenčnými chrániacimi skupinami amínov, ako napríklad metyl, benzyl, boe (terc-butoxykarbonyl), Z (benzyloxykarbonyl), tozyl, -SO2-CC4-alkyl, -SO2-fenyl alebo -SO2-benzyl, voliteľne C^-C^-alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2C6-alkenyl, ako je opísané vyššie napríklad pre RL 1, alebo 3- až 6-členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, ako napríklad 2-pyridyl,
3- pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2—pyrolyl, 3—pyrolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-tiazolyl,
4- tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2—pyrimidyl, 4—pyrimidyl, 5pyrimidyl, 6—pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-izotiazolyl, 4izotiazolyl, 5-izotiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4pyridazinyl, 5—pyridazinyl, 6—pyridazinyl, 1,3,4—tiadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, triazinyl.
Rôzne radikály môžu tvoriť kondenzovaný systém, ako je vo všeobecnosti opísané vyššie.
C3-C7-Cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, ako je opísané vyššie napríklad pre RA 13, pričom dva radikály spolu môžu byť kondenzovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo na tento kruh môže byť nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh.
Ra3 a Ra4 môžu tiež spolu tvoriť 3- až 8-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický N heterocyklicyký systém, ktorý môže ďalej obsahovať dva ďalšie rovnaké alebo rôzne heteroatómy O, N alebo S, pričom tento kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo na tento kruh môže byť nakondenzovaný iný, voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh.
I
Ra 5 je rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, arylalkyl alebo C3-C7-cykloalkyl, ako je opísané vyššie napríklad pre RL1, alebo C,C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl, ktorý je zložený napríklad z príslušných radikálov opísaných vyššie.
Ra 6 a Ra6* sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C,-C4-alkyl, napríklad voliteľne substituovaný metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1 -dimetyletyl,
-CO-O-Cj-C^alkyl alebo -CO-C^C^alkyl, napríklad zložený zo skupiny -CO-O- alebo -CO- a C,-C4-alkylov opísaných vyššie, arylalkyl, ako je opísané vyššie pre RL 1,
-CO-O-alkylén-aryl alebo -CO-alkylén-aryl, napríklad zložený zo skupiny -CO-O- alebo -CO- a arylalkylov opísaných vyššie,
-CO-O-alyl alebo -CO-alyl, alebo C3-C7-cykloalkyl, ako je opísané vyššie napríklad pre RL 1.
Dva radikály RA 6 a Ra6* v štruktúrnom prvku lA 7 spolu tiež môžu tvoriť voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S.
Ra 7 je vodík, -OH, -CN, -CONH2, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C4-alkyl, napríklad ako je opísané vyššie pre RA 6, C,-C4-alkoxy, arylalkyl alebo C3-C7-cykloalkyl, napríklad ako je opísané vyššie pre RL 1, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný -O-CO-C^C^alkyl, ktorý je zložený zo skupiny -O-CO- a napríklad z radikálov C-C4-alkyl opísaných vyššie, alebo voliteľne substituovaný -O-alkylén-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylén-aryl alebo O-CO-alyl, ktorý je zložený zo skupín -O- alebo -O-CO- a napríklad z príslušných radikálov opísaných vyššie pre RL 1.
Dva radikály RA 6 a RA 7 spolu tiež môžu tvoriť voliteľne substituovaný, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S.
Rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný (^-€4-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl pre RA 8 v štruktúrnom prvku A znamená napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA15, kde radikály CO-Cj^-alkyl, SO2-Ci-C4-alkyl,. CO-O-C1—C4—alkyl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-O-aryl, COalkylén—aryl, SO2-alkylén-aryl alebo CO-O-alkylén-aryl sú zložené analogicky ako iné radikály zo skupín CO, SO2 alebo COO a napríklad z príslušných radikálov C^C^alkyl, aryl alebo arylalkyl opísaných vyššie pre RA 15, a tieto radikály môžu byť voliteľne substituované.
Halogén pre RA 9 alebo RA 10 znamená navzájom nezávisle fluór, chlór, bróm alebo jód.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl alebo C3-C7-cykloalkyl v každom prípade pre RA 9 alebo RA10 znamená navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA14, s výhodou metyl alebo trifluórmetyl.
Radikál CO-O-RA 14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16 alebo CO-NRA15RA16 znamená v každom prípade pre RA9 alebo RA10 navzájom nezávisle napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA 13.
Dva radikály RA 9 a RA10 spolu v štruktúrnom prvku lA14 spolu tiež môžu tvoriť
5- až 7-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi.
Substituenty znamenajú v tomto prípade najmä halogén, CN, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C4-alkyl, napríklad metyl alebo trifluórmetyl alebo radikály O-RA 14, S-RA 14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16 alebo -((RA 8)HN)C=N-RA 7.
Halogén pre RA 11 znamená napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód.
Rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo radikál COO-Ra 14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16 pre RA11 znamená napríklad príslušné radikály opísané vyššie pre RA9.
Dva radikály RA 9 a RA17 v štruktúrnom prvku lA16 môžu tiež spolu tvoriť 5- až
7-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi.
Z1, Z2, Z3, Z4 sú navzájom nezávisle dusík, C-H, C-halogén ako napríklad C-F, C—Cl, C-Br alebo C-l alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-^-C^alkyl, ktorý pozostáva z uhlíkového radikálu a napríklad C,—C4-alkylu opísaného vyššie pre RA6, alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C-C^C^alkoxyl, ktorý je zložený z uhlíkového radikálu a napríklad C-C4-alkoxylu opísaného vyššie pre RA 7.
Z5 je kyslík, síra alebo radikál NRA 8.
Výhodné štruktúrne prvky A pozostávajú z výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
Osobitne výhodné štruktúrne prvky A pozostávajú z osobitne výhodných radikálov štruktúrneho prvku.
Vo výhodnom uskutočnení spojovací štruktúrny prvok E znamená štruktúrny prvok, ktorý pozostáva z rozvetveného alebo nerozvetveného, voliteľne substituovaného a heteroatóm obsahujúceho alifatického C2-C30-uhľovodíkového radikálu a/alebo zo 4- až 20-členného, voliteľne substituovaného a heteroatóm obsahujúceho alifatického alebo aromatického mono- alebo polycyklického uhľovodíkového radikálu.
V osobitne výhodnom uskutočnení je spojovací štruktúrny prvok E zložený z dvoch až štyroch čiastkových štruktúrnych prvkov vybraných zo skupiny E1 a E2 spolu, pričom čiastkové štruktúrne prvky sú spojené v akomkoľvek poradí a E1 a E2 majú nasledujúci význam:
E1 je čiastkový štruktúrny prvok vzorca IE1
-(XEJríCHJ.-C^’R^-ÍCHJa-ÍYe),- (lE1) a
E2 je čiastkový štruktúrny prvok vzorca lE2
-(NRE 3)e-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)h- (lE2), kde c, d, f, g sú navzájom nezávisle 0,1 alebo 2, e, h, i, k, I sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
XE, Qe sú navzájom nezávisle CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE9, CS, CSNRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, C(=CRE10RE11), CRE10=CRE11, CRE10(ORE12)-CRE11, CRe10-CRe11(ORe12) alebo voliteľne substituovaný
4- až 11-členný mono- alebo polycyklický alifatický alebo aromatický uhľovodík, ktorý môže obsahovať až 6 dvojitých väzieb a až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S,
YE je -CO- -NRe 9-CO-, -SO- -SO2-, -NRe9-SO2- -CS-, -NRE 9-CS, -O-CS- alebo -O-CORe1, Re2, Re4, Re5, Re6, Re7 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C1-C4-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén-cykloalkyl, -(CH2)W-RE13, voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl, O-aryl alebo Oalkylén-aryl, alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva radikály RE 1 a RE2 alebo RE4 a RE5 alebo RE6 a RE 7 spolu sú 3- až 7-členný voliteľne substituovaný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický systém, kde w je 0,1,2, 3 alebo 4,
Re 3, Re8, Re9 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, CO-C^Cg-alkyl, CO-O-C^Cg-alkyl alebo SO2C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, CO-O-alkylén-aryl, COalkylén-aryl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-hetaryl alebo SO2-alkylén-aryl,
Re 10, Re11 sú navzájom nezávisle vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cí-Cg-alkyl, CľC^alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2C6-alkinyl alebo alkylén—cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
Re 12 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cr C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén—cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
Re 13 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ο,-Cg-alkyl, Cí-C^-alkoxy, -arylalkyl, -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, voliteľne C^C^alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2-C6-alkenyl, C5-C12-bicykloalkyl, C6-C18-tricykloalkyl, CO-O-RA14, alebo 3až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, C3-C7-cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, pričom dva radikály spolu môžu byť prikondenzovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh.
V ešte výhodnejšom uskutočnení je použitým spojovacím štruktúrnym prvkom E štruktúrny prvok vzorca lE1E2
-E2—Ei~ OeiEž)
Voliteľne substituovaný 4- až 11-členný mono- alebo polycyklický alifatický alebo aromatický uhľovodík, ktorý môže obsahovať až 6 dvojitých väzieb a až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S pre Qe aXE znamená navzájom nezávisle s výhodou voliteľne substituovaný ary!, ako je napríklad voliteľne substituovaný fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný hetaryl, napríklad radikály
a ich substituované deriváty alebo radikály vzorca IE 1 až lE 11 pričom tieto radikály môžu byť zabudované v oboch orientáciách.
Z6 a Z7 sú navzájom nezávisle CH alebo dusík.
Z8 je kyslík, síra alebo NH.
Z9 je kyslík, síra alebo NRE 16.
r a t sú navzájom nezávisle 0,1,2 alebo 3.
s a u sú navzájom nezávisle 0, 1 alebo 2.
i . .
Re 14 a Re15 sú navzájom nezávisle vodík, -NO2, -NH2, -CN, -COOH, hydroxyl, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cí-Cg-alkyl, C,-C4alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén—cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl, ako je opísané vyššie v každom prípade.
Re 16 znamená navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C,-C6-alkoxyalkyl, C3-C12-alkinyl, CO-C,-C6alkyl, CO-O-Cj-Cg-alkyl alebo SOj-Cj-Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7cykloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylén-aryl, CO-alkylén-aryl, CO-raryl, SO2-aryl, hetaryl, CO-hetaryl alebo SO2-alkylén-aryl, s výhodou vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný CrCg-alkyl.
Výhodné radikály pre QE sú radikály CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE9, CS, CS-NRE9, CS-O, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, C(=CRe10Re11), CRe10=CRe11, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe10-CRe11(ORe12), substituovaný aryl alebo hetaryl, ako je opísané vyššie, alebo radikály vzorcov IE1 až lE11.
Osobitne výhodné radikály pre QE sú radikály CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, C(=CRE10RE11), CRe10=CRe11, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe10-CRe11(ORe12), substituovaný aryl alebo hetaryl, ako je opísané vyššie, alebo radikály vzorcov lE1, lE4, lE6, lE7, lE9 alebo lE1°.
Výhodné radikály pre XE sú radikály CO, CO-NRE 9, S, SO2NRE9, CS, CSNRe9, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11 alebo CRE10=CRE11, s osobitnou výhodou CO, CO-NRE9, SO2NRE 9, O, etinyl, CRE10-O-CRE11 alebo CRE10RE11.
Výhodné radikály pre RE 1 sú vodík, fluór, chlór alebo -(čH2)w-RE 13, kde w je 0, 1,2, 3 alebo 4.
Výhodné radikály pre RE 2 sú vodík, halogén, s osobitnou výhodou chlór alebo fluór, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ο,-Cg-alkyl alebo C1-C4-alkoxy, s osobitnou výhodou metyl alebo etyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení dva radikály RE 1 a RE 2 spolu tvoria 3- až 7členný voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický systém.
Výhodné a osobitne výhodné radikály pre RE 4 a RE6 a pre RE5 a RE7 sú navzájom nezávisle v každom prípade príslušné radikály, ktoré sú rovnaké ako radikály uvedené vyššie pre RE1 a RE 2.
Aj tu je možné aby v tomto prípade vo výhodnom uskutočnení radikály RE 4 a Re5 alebo RE6 a RE 7 spolu tvorili 3- až 7-členný voliteľne substituovaný karbocyklický systém.
Výhodné radikály pre RE 3 sú vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Cj-Cg-alkyl, s osobitnou výhodou metyl.
Výhodné radikály pre RE 8 a RE9 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^C^alkyl, C3-C7-cykloalkyl, ΟΟ-Ο,-Ο.,alkyl, CO-O-alkylén-aryl, s osobitnou výhodou CO-O-benzyl, CO-alkylén-aryl, s osobitnou výhodou CO-fenyl, CO-O-CrC^alkyl, SOg-CľC^alkyl, SO2-aryl, s osobitnou výhodou tozyl alebo SO2-alkylén-aryl.
Výhodné radikály pre RE 10 a RE11 sú navzájom nezávisle vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, s osobitnou výhodou C^C^alkyl alebo C^^-alkoxy alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl.
Výhodné radikály pre RE 12 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Cj-Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl alebo hetarylalkyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený C^Cg-alkyl pre R13 znamená napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2 dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl,
2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl alebo 1 -etyl-2metylpropyl, s výhodou metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, sek-butyl a ŕerc-butyl.
Rozvetvený alebo nerozvetvený C1-C4-alkoxyl pre RE 13 znamená napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1 -dimetyletoxy, najmä metoxy, etoxy alebo 1 -metyletoxy.
Príkladmi radikálov -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl sú -O-fenyl, -0-1naftyl, -0-2-naftyl alebo -O-benzyl.
Radikály Ο,-Cg-alkyl a C,-C4-alkoxy pre RE 13 môžu byť substituované až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi, ako je opísané na začiatku.
Substituované radikály -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl znamenajú napríklad vyššie uvedené radikály -O-alkylén-aryl alebo -O-aryl, pričom arylová časť môže byť substituovaná až troma rovnakými alebo rôznymi substituentmi opísanými na začiatku.
Amino radikál s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou pre RE 13 v štruktúrnom prvku L znamená primárny amino radikál -NH2, sekundárny amino radikál -NH(RE131) alebo terciárny amino radikál -N(RE131)(RE 132), kde
Re 131 a Re132 môžu byť navzájom nezávisle C^C^alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl uvedené vyššie, voliteľne substituovaný aryl, s výhodou fenyl, arylalkyl, s výhodou benzyl, -CO-CrC^alkyl, s výhodou -CO-CH3 alebo -CO-aryl, s výhodou -CO-fenyl.
Cyklické aminoradikály vedú v prípade, kde RE 13 je jeden z heterocyklov opísaných nižšie, ktorý je naviazaný cez kruhový dusík.
Voliteľne C^C^alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2-C6-alkenyl pre RE 13 znamená napríklad C2-C6-alkinyl, ako je napríklad etinyl, 2propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1 -metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1metyl-3-butinyl, 2-metyl-3-butinyl, 1-metyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-2-propinyl, 1-etyl-2propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, 1 -metyl-2-pentinyl, 1-metyl-336 pentinyl, 1-metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, 1,1 -dimetyl-2-butinyl, 1,1 -dimetyl-3-butinyl, 1,2-dimetyl-
3-butinyl, 2,2-dimetyl-3-butinyl, 1-etyl-2-butinyl, 1 -etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl alebo 1 -etyl-1 -metyl-2-propinyl, s výhodou 2-propinyl alebo etinyl alebo C2-C6-alkenyl, napríklad vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2propenýl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-metyl2-propenyl a 1-etyl-2-metyl-2-propenyl, najmä 2-propenyl alebo vinyl, z ktorých každý môže byť substituovaný voliteľne substituovanými 0,-0,alkylmí alebo arymi spomenutými vyššie, s výhodou fenyl, napríklad s výhodou fenyletynyl alebo fenyletenyl.
C5-C12-bicykloalkyl pre RE 13 znamená napríklad indanyl, norbornyl alebo gáforový zvyšok a C6-C,8-tricykloalkyl znamená napríklad adamantyl.
Radikál CO-O-R/4 je zložený, ako je niekoľkokrát uvedené vyššie, zo skupiny CO-O a radikálu RA 14 opísaného vyššie pre štruktúrny prvok A.
3- až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, C3-C8-cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom je možné, aby boli dva radikály spolu prikondenzovaným 3- až 7členným nasýteným, nenasýteným alebo aromatickým karbocyklickým alebo heterocyklickým systémom, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný iný, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh, pre RE 13 znamená napríklad
3- až 6-členné nasýtené alebo nenasýtené heterocykly, ktoré môžu obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, napríklad N-pyrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morfolinyľ alebo N-piperazinyl, a v prípade heterocyklov, ktoré majú voľné amínové protóny, ako je napríklad N-piperazinyl, voľné amínové protóny môžu byť nahradené konvenčnými chrániacimi skupinami amínov, ako je napríklad metyl, benzyl, boe (terc-butoxykarbonyl), Z (benzyloxykarbonyl), tozyl, -SO2-Ci-C4-alkyl, -SO2-fenyl alebo -SO2-benzyl,
C3-C7-cykloalkyly opísané vyššie pre RL 1, arylové radikály, napríklad fenyl, 1-naftyl alebo 2-naftyl alebo hetarylové radikály, napríklad 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-oxazolyl, 4oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl,
4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl, 5-izotiazolyl, 2-imidazolyl, 4imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl alebo 6pyridazinyl, 1,3,4-tiadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5izoxazolyl alebo triazinyl, s výhodou 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 3-tienyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl alebo 5-tiazolyl, pričom je možné, aby heterocyklické, C3-G7-cycloalkylové, arylové ä heteroarylové radikály boli substituované až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi.
Výhodné substituenty heterocyklických, C3-C8-cykloalkylových, arylových a hetarylových radikálov pre RE 13 sú C^C^alkyl, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, C,C4-alkoxy, -SCH3, -O-CH2-COOH, -fenyl, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-pyrolidinyl, N-piperidinyl, -N-morfolinyl, -N-piperazinyl, -NH-C1-C4-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)2, F, Cl, Br alebo I.
Pri hetarylových radikáloch je tiež možné, aby dva radikály, spolu tvorili prikondenzovaný systém, ako je vo všeobecnosti opísané vyššie.
Výhodné substituenty na heterocyklických, C3-C8-cykloalkylových, arylových a hetarylových radikáloch pre RE 13, v ktorom sú dva radikály spolu prikondenzovaným nasýteným, nenasýteným alebo aromatickým karbocyklickým alebo heterocyklickým systémom, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a tento kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší voliteľne substituovaný kruh, sú nasledovné dvoma väzbami naviazané štruktúrne prvky:
Príkladmi výsledných kondenzovaných cyklických systémov pre RE 13 sú napríklad príslušné dioxolanyly, benzopyrolyly, benzofuryly, benzotienyly alebo fluorenyly.
Výhodné štruktúrne prvky E pozostávajú z výhodných radikálov pre štruktúrny prvok E.
Výhodné štruktúrne prvky B pozostávajú z výhodných štruktúrnych prvkov A a E.
Zlúčeniny vzorca I a intermediáty na ich prípravu môžu mať jeden alebo viacero asymetrických substituovaných atómov uhlíka. Zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diasteromérov alebo ich zmesi. Je výhodné používať ako účinnú zložku enantiomérne čistú zlúčeninu.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť aj vo forme fyziologicky tolerovaných solí.
Zlúčeniny vzorca I môžu byť aj vo forme prekurzora, z ktorého sa zlúčeniny vzorca I uvoľňujú za fyziologických podmienok. V tejto súvislosti možno napríklad spomenúť skupinu T v štruktúrnom prvku L, ktorá obsahuje niektoré skupiny, ktoré možno hydrolyzovať za fyziologických podmienok na voľnú karboxylovú skupinu. Sú vhodné aj derivatizované štruktúrne prvky B alebo A, ktoré za fyziologických podmienok uvoľňujú štruktúrny prvok B alebo A.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca I v každom prípade jeden ž troch štruktúrnych prvkov B, G alebo L má výhodné rozmedzie, zatiaľ čo ostávajúce štruktúrne prvky sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
V osobitne výhodných zlúčeninách vzorca I v každom prípade dva z troch štruktúrnych prvkov B, G alebo L majú výhodné rozmedzie, zatiaľ čo ostávajúce štruktúrne prvky sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
Vo veľmi osobitne výhodných zlúčeninách vzorca I v každom prípade všetky tri štruktúrne prvky B, G alebo L majú výhodné rozmedzie, zatiaľ čo ostávajúci štruktúrny prvok sa môže meniť v širokom rozmedzí.
Výhodné zlúčeniny vzorca I majú napríklad výhodný štruktúrny prvok G, zatiaľ čo štruktúrne prvky B a L sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
V osobitne výhodných zlúčeninách vzorca I je napríklad B nahradené štruktúrnym prvkom A-E- a zlúčeniny majú napríklad výhodný štruktúrny prvok G a výhodný štruktúrny prvok A, zatiaľ čo štruktúrne prvky E a L sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
Ďalšie osobitne výhodné zlúčeniny majú napríklad výhodný štruktúrny prvok G a výhodný štruktúrny prvok A, zatiaľ čo štruktúrne prvky E a L sa môžu meniť v širokom rozmedzí.
Veľmi výhodné zlúčeniny vzorca I, kde A-E- predstavuje B-, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, kde „zlúčenina“ predstavuje číslo individualizovanej zlúčeniny vzorca I a význam skratiek štruktúrnych prvkov je vysvetlený za tabuľkou.
Zlúčenina Štruktúrne prvky A-E-G-L
1 2pmhs-am2-pheac-es
2 2pmhs-dibema2-phec-gs
3 2pmhs-edia2-phec-es
4 2py-25thima2-pheaz-es
5 2py-25thima2-phec-es
6 2py-35thima2-pheaz-es
7 2py-35thima2-phec-es
8 2py-42th iaz2-pheaz-es
9 2py-42th iaz2-phec-es
10 2py-aaf-pheaz-es
11 2py-aaf-phec-es
12 2py-am2-8mepľiec-es
13 2py-am2-8mephec-gs
14 2py-am2-8mephec-ps
15 2py-am2-deophec-es
16 2py-am2-deophec-gs
17 2py-am2-deophec-ps
18 2py-am2-pheaz-es
19 2py-am2-pheaz-ps
20 2py-am2-phec-es
21 2py-am2-phec-gs
22 2py-am2-phec-ps
23 2py-am2-thioph-es
24 2py-am2-thioph-gs
25 2py-am2-thioph-ps
26 2py-aof-pheaz-es
27 2py-aof-phec-es
28 2py-buta-pheaz-es
29 2py-buta-phec-es
30 2py-chex2-pheaz-es
31 2py-chex2-phec-es
32 2py-dibema2-23dimephec-es
33 2py-dibema2-27dimeophec-es
34 2py-dibema2-2mephec-es
35 2py-dibema2-49dimeophec-es
36 2py-dibema2-5claz-es
37 2py-dibema2-69dimeophec-es
38 2py-dibema2-69dimephec-es
39 2py-dibema2-78diclphec-es
40 2py-dibema2-78dimeophec-es
41 2py-dibema2-8mephec-es
42 2py-dibema2-8mephec-gs
43 2py-dibema2-8mephec-ps
44 2py-dibema2-8mepyaz-es
45 2py-dibema2-9clphec-es
46 2py-dibema2-benz-es
47 2py-dibema2-cl2phec-es
48 2py-dibema2-deophec-es
49 2py-dibema2-deophec-gs
50 2py-dibema2-deophec-ps
51 2py-dibema2-deothioph-es
52 2py-dibema2-dimepy-es
53 2py-dibema2-dimepyaz-es
54 2py-dibema2-dimethio-es
55 2py-dibema2-dmaphec-es
56 2py-dibema2-imon-es
57 2py-dibema2-meoaz-es
58 2py-dibema2-meophe-es
59 2py-dibema2-meophe-nes
60 2py-dibema2-meophe-f2es
61 2py-dibema2-mephe-gs
62 2py-dibema2-pheaz-es
63 2py-dibema2-pheaz-ps
64 2py-dibema2-phec-es
65 2py-dibema2-phec-gs
66 2py-dibema2-phec-ps
67 2py-dibema2-phec-pms
68 2py-dibema2-phec-ms
69 2py-dibema2-phec-mals
70 2py-dibema2-phedb-as
71 2py-dibema2-phepyra-es
72 2py-dibema2-pyphc-es
73 2py-dibema2-sulfo-es
74 2py-dibema2-thiomet-es
75 2py-dibema2-thioph-es
76 2py-dibema2-thioph-gs
77 2py-dibema2-thioph-ps
78 2py-dibema2-thioph2-es
79 2py-dibema2-thiophaz-es
80 2py-edia2-8mephec-es
81 2py-edia2'8mephec-gs
82 2py-edia2-8mephec-ps
83 2py-edia2-deophec-es
84 2py-edia2-deophec-gs
85 2py-edia2-deophec-ps
86 2py-edia2-pheaz-es
87 2py-edia2-pheaz-ps
88 2py-edia2-phec-es
89 2py-edia2-phec-gs
90 2py-edia2-phec-ps
91 2py-edia2-phec-mals
92 2py-edia2-thioph-es
93 2py-edia2-thioph-gs
94 2py-edia2-thioph-ps
95 2py-edia2-23dimephec-es
96 2py-edia2-27dimeophec-es
97 2py-edia2-2mephec-es
98 2py-edia2-49dimeophec-es
99 2py-edia2-5claz-es
100 2py-edia2-69dimeophec-es
101 2py-edia2-69dimephec-es
102 2py-edia2-78diclphec-es
103 2py-edia2-78dimeophec-es
104 2py-edia2-8mepyaz-es
105 2py-edia2-9clphec-es
106 2py-edia2-benz-es
107 2py-edia2-cl2phec-es
108 2py-edia2-deothioph-es
109 2py-edia2-dimepy-es
110 2py-edia2-dimepyaz-es
111 2py-edia2-dimethio-es
112 2py-edia2-dmaphec-es
113 2py-edia2-imon-es
114 2py-edia2-meoaz-es
115 2py-edia2-meophe-es
116 2py-edia2-meophe-nes
117 2py-edia2-meophe-f2es
118 2py-edia2-mephe-gs
119 2py-edia2-phec-pms
120 2py-edia2-phec-ms
121 2py-edia2-phedb-as
122 2py-edia2-phepyra-es
123 2py-edia2-pyphc-es
124 2py-edia2-sulfo-es
125 2py-edia2-thiomet-es
126 2py-edia2-thioph2-es
127 2py-edia2-thiophaz-es
128 2py-edia2-6pyme-pheaz-es
129 2py-edia2-6pyme-phec-es
130 2py-edia3-pheaz-es
131 2py-edia3-phec-es
132 2py-edia3-6pyme-pheaz-es
133 2py-edia3-6pyme-phec-es
134 2py-edia4-2oxaz-pheaz-es
135 2py-edia4-2oxaz-phec-es
136 2py-edia4-2thiaz-pheaz-es
137 2py-edia4-2thiaz-phec-es
138 2py-ediammebz-pheaz-es
139 2py-ediammebz-phec-es
140 2py-ediapmebz-pheaz-es
141 2py:ediapmebz-phec-es
142 2py-hexa-pheaz-es
143 2py-hexa-phec-es
144 2py-inda2-pheaz-es
145 2py-inda2-phec-es
146 2py-me25thima2-pheaz-es
147 2py-me25thima2-phec-es
148 2py-me35thima2-pheaz-es
149 2py-me35thima2-phec-es
150 2py-me42thiaz2-pheaz-es
151 2py-me42thiaz2-phec-es
152 2py-mea26pyme-pheaz-es
153 2py-mea26pyme-phec-es
154 2py-mea3-pheaz-es
155 2py-mea3-phec-es
156 2py-mea36pyme-pheaz-es
157 2py-mea36pyme-phec-es
158 2py-mea42oxaz-pheaz-es
159 2py-mea42oxaz-phec-es
160 2py-mea42thiaz-pheaz-es
161 2py-mea42thiaz-phec-es
162 2py-meammebz-pheaz-es
163 2py-meammebz-phec-es
164 2py-meapmebz-pheaz-es
165 2py-meapmebZ“phec-es
166 2py-mepipe2-pheaz-es
167 2py-mepipe2-phec-es
168 2py-mepyma2-pheaz-es
169 2py-mepyma2-phec-es
170 2py-penta-8mephec-es
171 2py-penta-8mephec-gs
172 2py-penta-8mephec-ps
173 2py-penta-deophec-es
174 2py-penta-deophec-gs
175 2py-penta-deophec-ps
176 2py-penta-pheaz-es
177 2py-penta-pheaz-ps
178 2py-penta-phec-es
179 2py-penta-phec-gs
180 2py-penta-phec-ps
181 2py-penta-thioph-es
182 2py-penta-thioph-gs
183 2py-penta-thioph-ps
184 2py-pipa2-pheaz-es
185 2py-pipa2-phec-es
186 2py-pipeme2-pheaz-es
187 2py-pipeme2-phec-es
188 2py-pyma2-pheaz-es
189 2py-pyma2-phec-es
190 3pmhs-am2-pheac-es
191 3pmhs-dibema2-phec-gs
192 3pmhs-edia2-phec-es
193 4pmhs-am2-pheac-es
194 4pmhs-dibema2-phec-gs
195 4pmhs-edia2-phec-es
196 agua-am2-pheac-es
197 agua-dibema2-phec-gs
198 agua-edia2-phec-es
199 am2py-am2-8mephec-ps
200 am2py-am2-8mephec-gs
201 am2py-am2-8mephec-es
202 am2py-am2-pheac-es
203 am2py-am2-pheaz-ps
204 am2py-am2-pheaz-gs
205 am2py-am2-pheaz-es
206 am2py-am2-phec-ps
207 am2py-am2-phec-gs
208 am2py-am2-phec-es
209 am2py-am2-phéc-es
210 am2py-am2-phec-gs
211 am2py-am2-thioph-ps
212 am2py-am2-thioph-gs
213 am2py-am2-thioph-es
214 am2py-mea42thiaz-8mephec-ps
215 am2py-mea42thiaz-8mephec-gs
216 am2py-mea42thiaz-8mephec-es
217 am2py-mea42thiaz-pheaz-ps
218 am2py-mea42thiaz-pheaz-gs
219 am2py-mea42thiaz-pheaz-es
220 am2py-mea42thiaz-phec-ps
221 am2py-mea42thiaz-phec-gs
222 am2py-mea42thiaz-phec-es
223 am2py-mea42thiaz-thioph-ps
224 am2py-mea42thiaz-thioph-gs
225 am2py-mea42thiaz-thioph-es
226 am4py-am2-pheac-es
227 am4py-dibema2-phec-gs
228 am4py-edia2-phec:es
229 amhyd-am2-pheac-es
230 amhyd-am2-phec-es
231 amhyd-am2-phec-gs
232 amim-am2-pheac-es
233 amim-am2-phec-es
234 amim-am2-phec-gs
235 amthiz-am2-pheac-es
236 amthiz-dibema2-phec-gs
237 amthiz-edia2-phec-es
238 amtriz-am2-pheac-es
239 amtriz-dibema2-phec-gs
240 amtriz-edia2-phec-es
241 bgua-am2-pheac-es
242 bgua-dibema2-phec-gs
243 bgua-edia2-phec-es
244 bhs-25thima2-phec-gs
245 bhs-35thima2-phec-gs
246 bhs-42thiaz2-phec-gs
247 bhs-aaf-phec-gs
248 bhs-am2-8mephec-es
249 bhs-am2-8mephec-gs
250 bhs-am2-8mephec-ps
251 bhs-am2-deophec-es
252 bhs-am2-deophec-gs
253 bhs-am2-deophec-ps
254 bhs-am2-pheaz-es
255 bhs-am2-pheaz-ps
256 bhs-am2-phec-es
257 bhs-am2-phec-gs
258 bhs-am2-phec-ps
259 bhs-am2-thioph-es
260 bhs-am2-thioph-gs
261 bhs-am2-thioph-ps
262 bhs-aof-phec-gs
263 bhs-buta-phec-gs
264 bhs-chex2-phec-gs
265 bhs-dibema2-23dimephec-es
266 bhs-dibema2-27dimeophec-es
267 bhs-dibema2-2mephec-es
268 bhs-dibema2-49dimeophec-es
269 bhs-dibema2-5claz-es
270 bhs-dibema2-69dimeophec-es
271 bhs-dibema2-69dimephec-es
272 bhs-dibema2-78diclphec-es
273 bhs-dibema2-78dimeophec-es
274 bhs-dibema2-8mephec-es
275 bhs-dibema2-8mephec-gs
276 bhs-dibema2-8mephec-ps
277 bhs-dibema2-8mepyaz-es
278 bhs-dibema2-9clphec-es
279 bhs-dibema2-benz-es
280 bhs-dibema2-cl2phec-es
281 bhs-dibema2-deophec-es
282 bhs-dibema2-deophec-gs
283 bhs-dibema2-deophec-ps
284 bhs-dibema2-deothioph-es
285 bhs-dibema2-dimepy-es
286 bhs-dibema2-dimepyaz-es
287 bhs-dibema2-dimethio-es
288 bhs-dibema2-dmaphec-es
289 bhs-dibema2-imon-es
290 bhs-dibema2-meoaz-es
291 bhs-dibema2-meophe-es
292 bhs-dibema2-meophe-nes
293 bhs-dibema2-meophe-f2es
294 bhs-dibema2-mephe-gs
295 bhs-dibema2-pheaz-es
296 bhs-dibema2-pheaz-ps
297 bhs-dibema2-phec-es
298 bhs-dibema2-phec-gs
299 bhs-dibema2-phec-ps
300 bhs-dibema2-phec-pms
301 bhs-dibema2-phec-ms
302 bhs-dibema2-phec-mals
303 bhs-dibema2-phedb-as
304 bhs-dibema2-phepyra-es
305 bhs-dibema2-pyphc-es
306 bhs-dibema2-sulfo-es
307 bhs-dibema2-thiomet-es
308 bhs-dibema2-thioph-es
309 bhs-dibema2-thioph-gs
310 bhs-dibema2-thioph-ps
311 bhs-dibema2-thioph2-es
312 bhs-dibema2-thiophaz-es
313 bhs-edia2-8mephec-es
314 bhs-edia2-8mephec-gs
315 bhs-edia2-8mephec-ps
316 bhs-edia2-deophec-es
317 bhs-edia2-deophec-gs
318 bhs-edia2-deophec-ps
319 bhs-edia2-pheaz-es
320 bhs-edia2-pheaz-ps
321 bhs-edia2-phec-es
322 bhs-edia2-phec-gs
323 bhs-edia2-phec-ps
324 bhs-edia2-thioph-es
325 bhs-edia2-thioph-gs
326 bhs-edia2-thioph-ps
327 bhs-edia26pyme-phec-gs
328 bhs-edia3-phec-gs
329 bhs-edia36pyme-phec-gs
330 bhs-edia42oxaz-phec-gs
331 bhs-edia42thiaz-phec-gs
332 bhs-ediammebz-phec-gs
333 bhs-ediapmebz-phec-gs
334 bhs-hexa-phec-gs
335 bhs-índa2-phec-gs
336 bhs-me25thima2-phec-gs
337 bhs-me35thima2-phec-gs
338 bhs-me42thiaz2-phec-gs
339 bhs-mea26pyme-phec-gs
340 bhs-mea3-phec-gs
341 bhs-mea36pyme-phec-gs
342 bhs-mea42oxaz-phec-gs
343 bhs-mea42thiaz-phec-gs
344 bhs-meammebz-phec-gs
345 bhs-meapmebz-phec-gs
346 bhs-mepipe2-phec-gs
347 bhs-mepyma2-phec-gs
348 bhs-penta-8mephec-es
349 bhs-penta-8mephec-gs
350 bhs-penta-8mephec-ps
351 bhs-penta-deophec-es
352 bhs-penta-deophec-gs
353 bhs-penta-deophec-ps
354 bhs-penta-pheaz-es
355 bhs-penta-pheaz-ps
356 bhs-penta-phec-es
357 bhs-penta-phec-gs
358 bhs-penta-phec-ps
359 bhs-penta-thióph-es
360 bhs-penta-thioph-gs
361 bhs-penta-thioph-ps
362 bhs-pipa2-phec-gs
363 bhs-pipeme2-phec-gs
364 bhs-pyma2-phec-gs
365 bim-25thima2-pheaz-es
366 bim-35thima2-pheaz-es
367 bim-42thiaz2-pheaz-es
368 bim-aaf-pheaz-es
369 bim-am2-23dimephec-gs
370 bim-am2-27dimeophec-gs
371 bim-am2-2mephec-gs
372 bim-am2-49dimeophec-gs
373 bim-am2-69dimeophec-gs
374 bim-am2-69dimephec-gs
375 bim-am2-78diclphec-gs
376 bim-am2-78dimeophec-gs
377 bim-am2-8mephec-es
378 bim-am2-8mephec-gs
379 bim-am2-8mephec-ps
380 bim-am2-9clphec-gs
381 bim-am2-cl2phec-gs
382 bim-am2-deophec-es
383 bim-am2-deophec-gs
384 bim-am2-deophec-ps
385 bim-am2-deothioph-gs
386 bim-am2-dimepy-gs
387 bim-am2-dimethio-gs
388 bim-am2-dmaphec-gs
389 bim-am2-imon-gs
390 bim-am2-meophe-nes
391 bim-am2-meophe-f2es
392 bim-am2-mephe-gs
393 bim-am2-pheaz-es
394 bim-am2-pheaz-ps
395 bim-am2-phec-es
396 bim-am2-phec-gs
397 bim-am2-phec-ps
398 bim-am2-phec-pms
399 bim-am2-phec-ms
400 bim-am2-phec-mals
401 bim-am2-phedb-as
402 bim-am2-phepyra-gs
403 bim-am2-pyphc-gs
404 bim-am2-sulfo-gs
405 bim-am2-thiomet-gs
406 bim-am2-thioph-es
407 bim-am2-thioph-gs
408 bim-am2-thioph-ps
409 bim-am2-thioph2-gs
410 bim-aof-pheaz-es
411 bim-buta-pheaz-es
412 bim-chex2-pheaz-es
413 bim-dibema2-8mephec-es
414 bim-dibema2-8mephec-gs
415 bim-dibema2-8mephec-ps
416 bim-dibema2-deophec-es
417 bim-dibema2-deophec-gs
418 bim-dibema2-deophec-ps
419 bim-dibema2-pheaz-es
420 bim-dibema2-pheaz-ps
421 bim-dibema2-phec-es
422 bim-dibema2-phec-gs
423 bim-dibema2-phec-ps
424 bim-dibema2-thioph-es
425 bim-dibema2-thioph-gs
426 bim-dibema2-thioph-ps
427 bim-edia2-8mephec-es
428 bim-edia2-8mephec-gs
429 bim-edia2-8mephec-ps
430 bim-edia2-deophec-es
431 bim-edia2-deophec-gs
432 bim-edia2-deophec-ps
433 bim-edia2-pheaz-es
434 bim-edia2-pheaz-ps
435 bim-edia2-phec-es
436 bim-edia2-phec-gs
437 bim-edia2-phec-ps
438 bim-edia2-thioph-es
439 bim-edia2-thioph-gs
440 bim-edia2-thioph-ps
441 bim-edia26pyme-pheaz-es
442 bim-edia3-pheaz-es
443 bim-edia36pyme-pheaz-es
444 bim-edia42oxaz-pheaz-es
445 bim-edia42thiaz-pheaz-es
446 bim-ediammebz-pheaz-es
447 bim-ediapmebz-pheaz-es
448 bim-hexa-pheaz-es
449 bim-inda2-pheaz-es
450 bim-me25thima2-pheaz-es
451 bim-me35thima2-pheaz-es
452 bim-me42thiaz2-pheaz-es
453 bim-mea26pyme-pheaz-es
454 bim-mea3-pheaz-es
455 bim-mea36pyme-pheaz-es
456 bim-mea42oxaz-pheaz-es
457 bim-mea42thiaz-pheaz-es
458 bim-meammebz-pheaz-es
459 bim-meapmebz-pheaz-es
460 bim-mepipe2-pheaz-es
461 bim-mepyma2-pheaz-es
462 bim-penta-8mephec-es
463 bim-penta-8mephec-gs
464 bim-penta-8mephec-ps
465 bim-penta-deophec-es ,
466 bim-penta-deophec-gs
467 bim-penta-deophec-ps
468 bim-penta-pheaz-es
469 bim-penta-pheaz-ps
470 bim-penta-phec-es
471 bim-penta-phec-gs
472 bim-penta-phec-ps
473 bim-penta-thioph-es
474 bim-penta-thioph-gs
475 bim-penta-thioph-ps
476 bim-pipa2-pheaz-es
477 bim-pipeme2-pheaz-es
478 bim-pyma2-pheaz-es
479 dhim-am2-pheac-es
480 dhim-dibema2-phec-gs
481 dhim-edia2-phec-es
482 dhpyrr-am2-pheac-es
483 dhpyrr-dibema2-phec-gs
484 dhpyrr-edia2-phec-es
485 dhthi-am2-pheac-es
486 dhthi-dibema2-phec-gs
487 dhthi-edia2-phec-es
488 dimethpym-am2-pheac-es
489 dimethpym-dibema2-phec-gs
490 dimethpym-edia2-phec-es
491 gua-am2-pheac-es
492 gua-dibema2-phec-gs
493 gua-edia2-phec-es
494 hs-am2-pheac-es
495 hs-dibema2-phec-gs
496 hs-edia2-phec-es
497 hts-am2-pheac-es
498 hts-dibema2-phec-gs
499 hts-edia2-phec-es
500 hyd-am2-pheac-es
501 hyd-dibema2-phec-gs
502 hyd-edia2-phec-es
503 ibhs-am2-pheac-es
504 ibhs-dibema2-phec-gs
505 ibhs-edia2-phec-es
506 im-am2-pheac-es
507 im-dibema2-phec-gs
508 im-edia2-phec-es
509 imhs-am2-pheac-es
510 imhs-dibema2~phec-gs
511 imhs-edia2-phec-es
512 impy-am2-8mephec-es
513 impy-am2-8mephec-gs
514 impy-am2-8mephec-ps
515 impy-am2-deophec-es
516 impy-am2-deophec-gs
517 impy-am2-deophec-ps
518 impy-am2-pheaz-es
519 impy-am2-pheaz-ps
520 impy-am2-phec-es
521 impy-am2-phec-gs
522 impy-am2-phec-ps
523 impy-am2-thioph-es
524 impy-am2-thioph-gs
525 impy-am2-thioph-ps
526 impy-dibema2-8mephec-es
527 impy-dibema2-8mephec-gs
528 impy-dibema2-8mephec-ps
529 impy-dibema2-deophec-es
530 impy-dibema2-deophec-gs
531 impy-dibema2-deophec-ps
532 impy-dibema2-pheaz-es
533 impy-dibema2-pheaz-ps
534 impy-dibema2-phec-es
535 impy-dibema2-phec-gs
536 impy-dibema2-phec-ps
537 impy-dibema2-thioph-es
538 impy-dibema2-thioph-gs
539 impy-dibema2-thioph-ps
540 impy-edia2-8mephec-es
541 impy-edia2-8mephec-gs
542 impy-edia2-8mephec-ps
543 impy-edia2-deophec-es
544 impy-edia2-deophec-gs
545 impy-edia2-deophec-ps
546 impy-edia2-pheaz-es
547 impy-edia2-pheaz-ps
548 impy-edia2-phec-es
549 impy-edia2-phec-gs
550 impy-edia2-phec-ps
551 impy-edia2-thioph-es
552 impy-edia2-thioph-gs
553 impy-edia2-thioph-ps
554 impy-penta-8mephec-es
555 impy-penta-8mephec-gs
556 impy-penta-8mephec-ps
557 impy-penta-deophec-es
558 impy-penta-deophec-gs
559 impy-penta-deophec-ps
560 impy-penta-pheaz-es
561 impy-penta-pheaz-ps
562 impy-penta-phec-es
563 impy-penta-phec-gs
564 impy-penta-phec-ps
565 impy-penta-thioph-es
566 impy-penta-thioph-gs
567 impy-penta-thiôph-ps
568 mam2py-am2-pheac-es
569 mam2py-dibema2-phec-gs
570 mam2py-edia2-phec-es
571 nmhs-am2-pheac-es
572 nmhs-dibema2-phec-gs
573 nmhs-edia2-phec-es
574 pippy-am2-pheac-es
575 pippy-am2-phec-es
576 pippy-am2-phec-gs
577 piraz-am2-pheac-es
578 piraz-am2-phec-es
579 piraz-am2-phec-gs
580 ppy-am2-pheac-es
581 ppy-dibema2-phec-gs
582 ppy-edia2-phec-es
583 sabhs-am2-pheac-es
584 sabhs-dibema2-phec-gs
585 sabhs-edia2-phec-es
586 thazep-am2-pheac-es
587 thazep-dibema2-phec-gs
588 thazep-edia2-phec-es
589 thiz-am2-pheac-es
590 thiz-dibema2-phec-gs
591 thiz-edia2-phec-es
592 thpy-am2-pheac-es
593 thpy-dibema2-phec-gs
594 thpy-edia2-phec-es
595 thpym-am2-pheac-es
596 thpym-dibema2-phec-gs
597 thpym-edia2-phec-es
598 ur-am2-pheac-es
599 ur-dibema2-phec-gs
600 ur-edia2-phec-es
V pravom stĺpci vyššie uvedenej tabuľky každý riadok predstavuje zlúčeninu. Skratky v pravom stĺpci v každom prípade predstavujú štruktúrny prvok A, E, G a L oddelený pomlčkou, kde skratky majú nasledujúci význam:
A = Skratka A = Skratka !
O 2py G. thpym
0' H dhim 0 nmhs
cč>- bim Ν^Νγ O 4pmhs
(YY --N 0 H imhs 0 H2N^ '''' hs
0 H bhs jGA1' 1 NH2 sabhs
NH H2N^ gua 1 H bgua
C 0 2pmhs N f 'í dhpyrr
/—Ν r thpy (X N H im
η2ν k am2py H2Nx/s\ x / N—\ amthiz
Η /Ν\ /X pippy am4py
Λ / Ν--- amim piraz
<Ύ thiz X/\/ n—4 H X amhyd
XV Ν---Ν amtriz
E = Skratka E = Skratka
X,- edia2 Ί^τΧ 0 mepipe2
0 pyma2 C H ) am2
'Ό CY'· 0 pipa2 Xxz inda2
25thima2 Λ-Χ \J H 35thima2
me35thima2 me25thima2
h 0 dibema2 H penta
aX. H edia3 H aof
H buta H hexa
H / X/^/XX’ H aaf ( H D mea2
jxX 42thiaz2 o ryY /K/' pipeme2
fTV' chex2 fnÄ /—N me42thiaz2
ΎΧγ, 0 mepyma2 0 H mea3
edia42thiaz mea42thiaz
edia42oxaz mea42oxaz
0 ediapmebz 0 H ediammebz
0 meapmebz 0 meammebz
edia26pyme 0 H II edia36pyme
0 mea26pyme 0 mea36pyme
G = Skratka G = Skratka
<\ ÍJ
~~'N 2mephec T T 8mephec
0 U H
\__/
o.
\7
/ \ 0-
--n /C. meophe 'N 23dimephec
A 1
o °u
0 |
\Λ JL
\___/ ι
'N \ 9clphec °yAJ 78dimeophec
—-N ί
// \
Cl—\ / / \
\ **· *~v
w
Cl
\ 0 /5%. JL Cl
% 11 Á 0 JJ
'x^' xo—ch3
/ \ 69dimeophec T \ 78diclphec
—\ / ^--n
O H
0 __,Ν jq Ν --___ pheaz Ο thiomet
'N οζ Ny-N
\ 1
y T
N Γ
οζ yv-oH phepyra °7 Λ/0 benz
^ν-ν -Ν N- —
Ο Ó
0 ο o
-X Ζ w
'Ν \
__~-Ν phec N-“ dimepyaz
\ 7 C /ľ
< / y#
L /S.
°κκ J! J W
' --N N-^
8mepyaz H meoaz
x >
\__/ 0
o \ i ’
vO
°Y Z
/ --N \ N-—
phedb G 5claz
o Cl
ιΛ 0
vy
J Λ- thiophaz —-N XUH3 mephe
h
\=/ v /
Ck lí I 0-^
° 1 x n Í
\Z
'Cl
k__ c!2phec 27dimeophec
XX X
o —oz
1 t / deophec O 'N 0 L? thioph2
Q 'N 'l s deothioph r -n y-' o—k. ' ΤγΤ 1 rj dmaphec
0 F F f2es ✓vz OH as
0 \--OH HO mals
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky použité na ich prípravu možno vo všeobecnosti pripraviť metódami organickej chémie známymi odborníkom, ktoré sú opísané v štandardných prácach, ako napríklad HoubenWeyl, „Methoden der Organischen Chemie“, Thieme-Verlag, Stuttgart, alebo March „Advanced Organic Chemistry“, 4. vydanie, Wiley & Sons. Ďalšie metódy prípravy sú opísané aj v monografii R. Larock, „Comprehensive Organic Transformations“, Weinheim 1989, najmä príprava alkénov, alkínov, halogenidov, amínov, éterov, alkoholov, fenolov, aldehydov, ketónov, nitrilov, karboxylových kyselín, esterov, amidov a chloridov kyselín.
Všeobecná syntéza zlúčenín vzorca I, kde A-E- predstavuje B, je opísaná v schémach 1 -7. Pokiaľ nie je uvedené inak, všetky východiskové látky a činidlá možno kúpiť, alebo ich možno pripraviť konvenčnými metódami z prekurzorov, ktoré možno kúpiť.
Schéma 1 popisuje syntézu zlúčenín vzorca I vo všeobecnosti.
(II)
Η schémy 3-7
Stavebné prvky typu II (pre XL rovné CH) sú známe a možno ich pripraviť známymi metódami vychádzajúc z vhodne substituovaných alebo kondenzovaných 1H-azepín-2,5-diónov, ako je opísané napríklad v J. Med. Chem. 1986, 29, 18771888 alebo DE 1568217. 1H-Azepín-2,5-dióny použité na prípravu zlúčenín typu I možno buď kúpiť, alebo ich možno pripraviť podľa popisu v nasledujúcich publikáciách:
5/7-Dibenzo[b,e]azepín-6,11-dión a substituované varianty podľa J. Med. Chem. 1965, 8, 74 alebo Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533 a 1954, 84, 1135; 5Hpyrido[3,2-c][1]benzazepín-5,11(6H)-dión podľa Liebigs Ann. Chem. 1989, 469476; 4H-tieno[3,2-c][1]benzazepín-4,10(5H)-dión podľa Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398.
Konverzia na III sa uskutočňuje hydrogenáciou dvojitej väzby za štandardných podmienok. Je tiež možné využiť varianty, ktoré sú známe samy osebe, ale ktoré nie sú uvedené tu. Hydrogenácia sa s výhodou uskutočňuje za prítomnosti vzácneho kovu ako katalyzátora, ako je napríklad Pd na aktívnom uhlí, Pt, PtO2, Rh na AI2O3 v inertnom rozpúšťadle pri teplote 0 - 150 °C pod tlakom 1 200 barov; výhodné môže byť pridanie kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo kyseliny chlorovodíkovej. Osobitne výhodná je hydrogenácia za prítomnosti 5 10 % Pd na aktívnom uhlí.
Rozpúšťadlami, ktoré možno použiť, sú všetky konvenčné inertné rozpúšťadlá, ako napríklad uhľovodíky ako hexán, heptán, petroléter, toluén, benzén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform, dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, metylterc-butyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán; glykolétery ako etylénglykol monometyléter alebo monoetyléter, etylénglykol dimetyléter; ketóny ako acetón, butanón; amidy ako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid alebo acetamid; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid, sulfolán; pyridín, N-metylpyrolidón, 1,3dimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinón (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, voda alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zlúčeniny typu IV sa pripravujú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca A-E-Ue (VI), kde radikál UE je konvenčná odchádzajúca skupina, napríklad halogén, napríklad chlór, bróm, jód alebo voliteľne halogénom, alkylom alebo haloalkylom substituovaný aryl- alebo alkylsulfonyloxy, ako je napríklad toluénsulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy a metylsulfonyloxy alebo iná ekvivalentná odchádzajúca skupina.
Reakcia s výhodou prebieha v inertnom rozpúšťadle s prídavkom vhodnej bázy, teda bázy, ktorá deprotonizuje intermediát III, pri teplote v rozmedzí od -40 °C po teplotu varu rozpúšťadla.
Bázou, ktorú možno použiť, je hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, napríklad hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napr. uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxid sodný alebo draselný, alkoholát ako napríklad metanolát sodný, terc-butanolát draselný, organokovová zlúčenina ako napríklad butyllítium, alebo amidy alkalických kovov ako napríklad diizopropylamid lítny alebo bis(trimetylsilyl)amid lítny, sodný alebo draselný.
Odstránenie chrániacej skupiny SG, za štandardných podmienok (pozrite nižšie) vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I. Keď sa SG1 rovná C,-C4-alkyl
I alebo benzyl, zlúčeniny všeobecného vzorca IV zodpovedajú priamo zlúčeninám typu I.
Ako alternatívu k tejto syntetickej stratégii možno zlúčeniny typu I pripraviť aj cez V ako intermediát, kedy sú použitými reakčnými podmienkami podmienky známe odborníkom a opísané v štandardných prácach. Zlúčenina V sa pripravuje reakciou zlúčenín typu III so zlúčeninami všeobecného vzorca De-E-Ue (VII) za reakčných podmienok už opísaných pre prípravu IV. UE je vhodná odchádzajúca skupina opísaná vyššie a DE je CN alebo chránená aminoskupina alebo kyselinová funkcia všeobecného vzorca NSG3 alebo COOSG2. Fragmenty De-E a A-E sa syntetizujú - v závislosti od skutočnej štruktúry E - odstránením chrániacich skupín a pripojením ostávajúcich fragmentov štandardnými metódami, napríklad amidovou syntézou. Zavedenie A potom prebehne analogicky ako v reakciách opísaných v schémach 3-7.
Zlúčeniny typu I, kde XG je N, možno pripraviť podľa schémy 2.
Syntéza vychádza zo zlúčenín typu VIII, ktoré sú buď známe, alebo dostupné odborníkovi známymi metódami, ktoré sú opísané napríklad v Pharmazie 45 (8), 1990, 555-559. Alkylácia zlúčeninou všeobecného vzorca XI (Uu = konvenčná odchádzajúca skupina opísaná vyššie pre UE) za reakčných podmienok opísaných pre prípravu látok typu IV vedie k IX. Následné reakcie na I cez X prebiehajú analogicky ako v schéme 1.
Spájanie jednotlivých fragmentov a odstraňovanie chrániacich skupín môže prebiehať známymi procesmi (pozrite Larock, „Comprehensive Organic Transformatíons“; chrániace skupiny: Greene a Wuts, T., „Protective Groups in Organic Synthesis“, New York 1991), a v prípade amidových väzieb aj analogicky s metódami peptidovej syntézy opísanými v štandardných prácach, napríklad v Bodanszky „The Practice of Peptide Synthesis“, 2. vydanie, Springer-Verlag 1994, a Bodanszky „Principles of Peptide Synthesis“, Springer-Verlag 1984. Všeobecný prehľad konvenčných metód peptidovej syntézy a zoznam vhodných reagentov možno ďalej nájsť v NOVABIOCHEM 1999 „Catalog and Peptide Synthesis Handbook.
Spomenuté syntézy možno uskutočniť pomocou konvenčných syntetických činidiel s použitím vhodne chránených derivátov aminokyselín a karboxylových kyselín. Ďalšia metóda zahŕňa použitie aktivovaných derivátov karboxylových kyselín, s výhodou karbonylhalogenidov, symetrických alebo zmiešaných anhydridov alebo takzvaných aktívnych esterov, ktoré sa bežne používajú na acyláciu amínov. Tieto aktivované deriváty karboxylových kyselín možno pripraviť aj in situ. Syntézy možno zvyčajne uskutočniť v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti činidla viažuceho kyseliny, s výhodou organickej bázy, ako je napríklad trietylamín, pyridín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolín, chinolín; môže tiež byť výhodné pridať hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan. alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo inú soľ slabej kyseliny a alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.
Reakčný čas sa pohybuje od niekoľkých minút do 14 dní a reakčná teplota je medzi -40 °C a140°C, s výhodou medzi -20 °C a100°C podľa použitých podmienok.
Príkladmi vhodných inertných rozpúšťadiel sú uhľovodíky ako hexán, heptán, petroléter, toluén, benzén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform, dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo ŕerc-butanol; étery ako dietyléter, metyl-terc-butyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán; glykólétery ako etylénglykolmonometyléter alebo monoetyléter, etylénglykoldimetyléter; ketóny ako acetón, butanón; amidy ako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid alebo acetamid; nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid, sulfolán; N-metylpyrolidón, 1,3-dimetyltetrahydro-2(1 H)-pyrimidinón (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolinón, nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda; alebo zmesi spomenutých rozpúšťadiel.
Chrániace skupiny SG, ktoré možno použiť, sú všetky konvenčné chrániace skupiny, ktoré sú známe odborníkom z peptidovej syntézy a sú opísané aj vo vyššie uvedených štandardných prácach.
Odstránenie chrániacich skupín pri zlúčeninách vzorca IV, V, VI a VII podobne prebieha za podmienok známych odborníkom a je opísaná napríklad v Greene aWuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, Wiley & Sons, 1991.
Chrániace skupiny ako SG3 sú takzvané N-koncové chrániace skupiny aminoskupiny; výhodnými sú Boe, Fmoc, benzyloxykarbonyl (Z), acetyl alebo Mtr.
SG, a SG2 sú takzvané C-koncové chrániace skupiny hydroxylu, týmito sú s výhodou C1-C4-alkyly, napríklad metyl, etyl, ŕerc-butyl alebo potom benzyl alebo trityl alebo potom na polymér viazané chrániace skupiny vo forme komerčne dostupných polystyrénových živíc, ako napríklad 2-chlórtritylchloridová živica alebo Wangova živica (dodáva Bachem alebo Novabiochem).
Odstránenie chrániacich skupín citlivých na kyseliny (napríklad Boe, tercbutyl, Mtr, trityl) sa môže uskutočniť - v závislosti od použitej chrániacej skupiny organickými kyselinami ako kyselina trifluóroctová (TFA), kyselina trichlóroctová, kyselina chloristá, trifluóretanol, ale aj anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, sulfónové kyseliny ako kyselina benzén- alebo p-toluénsulfónová, pričom tieto kyseliny sa vo všeobecnosti používajú v nadbytku. V prípade tritylu môže byť výhodné pridanie tiolov, ako je napríklad tioanizol alebo tiofenol. Prítomnosť ďalšieho inertného rozpúšťadla je možná, ale nie vždy potrebná. Vhodné a výhodné inertné rozpúšťadlá sú organické rozpúšťadlá, napríklad karboxylové kyseliny ako kyselina octová; étery ako THF alebo dioxán; amidy ako DMF alebo dimetylacetamid; halogenované uhľovodíky ako dichlórmetán; alkoholy ako metanol, izopropanol; alebo voda. Vhodné sú aj zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Reakčná teplota pre tieto reakcie je medzi -10 °C a50°C, s výhodou v rozmedzí medzi 0°C a 30°C.
Chrániace skupiny labilné voči bázam, ako je napríklad fmoc, sa odštiepia pôsobením organických amínov ako dimetylamín, dietylamín, morfolín, piperidín vo forme 5-50 % roztokov v CH2CI2 alebo DMF. Reakčná teplota pre tieto reakcie je medzi -10 °C a 50°C, s výhodou v rozmedzí medzi 0°C a 30°C.
Kyselinové chrániace skupiny ako metyl alebo etyl sa s výhodou štiepia bázickou hydrolýzou v inertnom rozpúšťadle. S výhodou použitými bázami sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, s výhodou NaOH, KOH alebo LiOH;
používanými rozpúšťadlami sú všetky konvenčné inertné rozpúšťadlá, napríklad uhľovodíky ako hexán, heptán, petroléter, toluén, benzén alebo xylén, chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán, tetrachlórmetán, chloroform, dichlórmetán, alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo ŕerc-butanol, étery ako dietyléter, metyl-terc-butyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán, dioxán, glykolétery ako etylénglykol monometyléter alebo monoetyléter, etylénglykol dimetyléter, ketóny ako acetón, butanón, amidy ako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid alebo acetamid, nitrily ako acetonitril, sulfoxidy ako dimetylsulfoxid, sulfolán, N-metylpyrolidón, 1,3dimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinón (DMPU), 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén, voda alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel. Môže byť výhodné pridanie katalyzátora fázového prenosu v závislosti od použitého rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel. Teplota pre tieto reakcie je vo všeobecnosti medzi -10 °C a 100 °C.
Chrániace skupiny, ktoré možno odstrániť hydrogenolýzou, ako je napríklad benzyloxykarbonyl (Z) alebo benzyl, možno odstrániť napríklad hydrogenolýzou za prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze vzácneho kovu na aktívnom uhlí ako nosiči). Vhodnými rozpúšťadlami sú tie, ktoré sú uvedené vyššie, najmä alkoholy ako metanol, etanol; amidy ako DMF alebo dimetylacetamid; estery ako etylacetát. Hydrogenolýza sa obyčajne uskutočňuje pod tlakom od 1 do 200 bar a teplotách medzi 0°C a 100°C; pridanie kyseliny ako napríklad kyseliny octovej alebo kyseliny chlorovodíkovej môže byť výhodné. Ako katalyzátor sa s výhodou používa 5 až 10 % Pd na aktívnom uhlí.
Syntéza stavebných prvkov typu E vo všeobecnosti prebieha metódami známymi odborníkom; použité stavebné prvky možno buď kúpiť, alebo ich možno získať metódami známymi z literatúry. Syntéza niektorých z týchto stavebných prvkov je opísaná napríklad v časti Príklady uskutočnenia vynálezu.
V prípade, kedy fragmenty QE a XE prítomné v zlúčeninách typu V a VI sú hetaryl, radikál E možno syntetizovať cez zlúčeniny typu VI - VII vychádzajúc z aminohetarylových karboxylových kyselín, aminohetarylových karboxylových esterov alebo nitrilov popísanými metódami známymi odborníkom. Veľký počet metód prípravy je opísaný podrobne v monografii Houben-Weyl, „Metoden der organischen Chemie“ (zväzok E6: furány, tiofény, pyroly, indoly, benzo-tiofény, furány, -pyroly; zväzok E7: chinolíny, pyridíny, zväzok E8: izoxazoly, oxazoly, tiazoly, pyrazoly, imidazoly a ich benzo-kondenzované deriváty, a oxadiazoly, tiadiazoly a triazoly; zväzok E9: pyridazíny, pyrimidíny, triazíny, azepíny a ich benzo-kondenzované deriváty, a puríny). Pripojenie týchto fragmentov na E sa môže uskutočniť aj cez amino alebo kyselinovú funkciu, v závislosti od štruktúry E, metódami známymi odborníkom.
Vhodné hetarylderiváty možno buď kúpiť, alebo ich možno pripraviť analogicky podľa nasledujúcich publikácií:
5-(Aminometyl)-2-pyridínkarbonitril podľa WO 95/25426,
5-(Aminometyl)-3-tiofénkarbonitril podľa WO 98/06741,
5-(Aminometyl)-2-tiofénkarbonitril vo WO 95/23609,
2- (Aminometyl)-1,3-tiazol-4-karbonitril analogicky ako vo WO 98/06741,
Kyselina 3-oxo-5-izoindolínkarboxylová podľa WO 97/37655,
3- Amino-2-pyrolidón podľa WO 98/44797,
Spirocykly ako 8-(aminometyl)-2-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-3-en-4-yl acetát a
7-(aminometyl)-2-oxa-3-azaspiro[4,4]non-3-en-4-yl acetát podľa WO 97/33887,
Kyselina [5-(2-aminoalkyl)-4,5-dihydro-3-izoxazolyl]karboxylová a acetát, kyselina [3-(2-aminoalkyl)-4,5-dihydro-5-izoxazolyl]karboxylová a acetát podľa WO 96/37492,
Kyselina 1-(3-aminoalkyl)-1H-indazol-5-karboxylová podľa WO 97/23480;
Etyl 2-amino-1,3-tiazol-5-karboxylát v Kushner et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 834 a nasl.;
Metyl 2-amino-4-pyridínkarboxylát v Podaný et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2988-2994;
Metyl 5-amino-3-pyridínkarboxylát v Hawkins et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 328-332;
Metyl 4-amino-2-pyrimidínkarboxylát v DE 2848912,
Metyl 6-amino-4-pyrimidínkarboxylát v Zh. Org. Khim. 1981, 17, 312-317;
Etyl 5-amino-1,3-tiazol-2-karboxylát v Adams et al., J. Chem. Soc. 1956, 1870-1873;
Metyl 4-(aminometyl)-2-tiofénkarboxylát v Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972;
Kyselina 2-amino-1,3-oxazole-4-karboxylová vo Foulis et al., J. Med. Chem. 1971, 14, 1075-1077;
Metyl 4-aminopyridín-2-karboxylát v Mostier et al., J. Org. Chem. 1955, 20, 283-285;
Metyl 2-aminopyrimidín-3-karboxylát v Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211 ;
Kyselina 5-amino-1,3,4-tiadiazol-5-karboxylová v Liebigs Ann. Chem. 1963, 3;
Kyselina 5-Amino-1,3,4-triazol-5-karboxylová v US 3023210;
Kyselina 4-Aminopyrol-2-karboxylová v J. Med. Chem. 1983, 26,1042;
Kyselina 1-metyl-3-aminopyrazol-5-karboxylová v Acta Chem. Scand. 1990, 44, 74;
Kyselina 1-metyl-5-aminopyrazol-3-karboxylová v Lee et al., J. Org. Chem. 1989,54,428.
Konverzia zlúčenín všeobecného vzorca XI a XII
HNRE 3-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE (XI) NC-(CRE4RE5)t.1-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE (XII) na zlúčeniny všeobecného vzorca:
A-NRE 3-(CRE4RE5)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-WE (XIII) A-ÍCR/R^^-ÍQEJ^ÍCR^Re^-W, (XIV), kde WE je COOSG2 alebo NSG3, sa môže uskutočniť metódami známymi odborníkom, ktoré sú opísané napríklad vo WO 97/08145. Tieto stavebné prvky možno potom skonvertovať buď priamo - v prípade príslušných voľných aminov a karboxylových kyselín - alebo po eliminácii chrániacich skupín - na zlúčeniny všeobecného vzorca I (schéma 1).
Je však tiež v zásade možné, aby sa A zaviedlo, ako je opísané na schéme 1, do zlúčenín typu V, kedy možno použiť uvedené reakčné podmienky, rovnako ako možno použiť tu neopísané varianty.
Schémy 3 -7 opisujú ako príklad niekoľko metód na zavedenie A, pričom reakčné podmienky použité v každom prípade sú známe a vhodné pre konkrétne reakcie. Navyše je možné využiť varianty, ktoré sú známe samy osebe, ale ktoré nie sú uvedené tu.
Schéma 3
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE + TMS-N=C=O
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE + R-N=C=O
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE + R-N=C=S
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-1
RNH
NH-(CRE3RE4)HQE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-2
RNH
NH-(CRE3RE 4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-3
H2N-(CRE3RE4)f-(QE)k-(CRE6RE7)g-DE + R-NH2
O
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-2
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE 6RE7)g-DE + R-NH2
S
NH-(CRE3RE 4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-3
Močoviny alebo tiomočoviny (AE-1 až AE-3) možno pripraviť konvenčnými metódami organickej chémie, napríklad reakciou izokyanátu alebo izotiokyanátu s amínom, prípadne v inertnom rozpúšťadle so zahrievaním (Houben-Weyl, zv.
VIII, 157 a naši.) (schéma 3).
Schéma 4 ukazuje príklad prípravy zlúčenín typu AE-4, ktorú opísal napríklad Blakemoore et al. v Eur. J. Med. Chem. 1987 (22), 2, 91-100, alebo Misra et al. v Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4 (18), 2165-2170.
Schéma 4
H2N-(CRE3RE4)r(QE)ic(CRE6RE7)g-DE
Hal
1. NaHCO3, n-butanol
2. NH4CO2H/Pd-C EtOH; reflux ♦ H1N-(CRE’RE<)r<OE>>-<Cf’E6RE’>t-OE ;----iNH-(CRE3RE4HQE)k-(CRE6RE7)g-D
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE®RE7)g-DE
AE-4
Nesubstituované alebo cyklické guanidínové deriváty všeobecného vzorca
AE-5 a AE-6 možno pripraviť pomocou činidiel, ktoré možno kúpiť, alebo ktoré možno ľahko získať, ako je opísané napríklad v Synlett 1990, 745, J. Org. Chem.
1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem.
1998, 1185, alebo Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
Schéma 5
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
CH3CN
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE alebo DMF
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
DIPEA dioxán
H2O
AE-5
AE-6
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
---► etanol
AE-7
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
HgO; kat. S ,, etanol/reflux
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE 6RE7)g-DE + KSCN
S
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-9
R-NH
DIPEA
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE --dioxán/H2O
CH3I f acetón
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
H2N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE +
H3CS
TFA
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CREeRE7)g-DE <--pyridín reflux
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
H3CS
R-NH2 dioxán/H2O
NH-(CRE3RE 4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE-11
Zlúčeniny všeobecného vzorca AE-7 možno pripraviť analogicky ako v US 3,202,660 a zlúčeniny vzorca AE-9, AE-10, AE-11 a AE-12 analogicky ako vo WO 97/08145. Zlúčeniny vzorca AE-8 možno pripraviť, ako je zobrazené na schéme 6, napríklad metódou, ktorú opísal Perkins et al., Tetrahedron Letí 1999, 40, 11031106. Schéma 6 sumarizuje syntézu uvedených zlúčenín:
Schéma 6
O=C=N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE ch2ci2
O:
H
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE 7)g-DE
AE-13
O=C=N-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
O
---► etanol
NH-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)9-DE
H °C
AE-14
Zlúčeniny všeobecného vzorca AE-13 možno pripraviť analogicky ako v práci Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293, a AE-14 analogicky ako v práci Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15, č. 1, Spec. Issue, 341-344 (schéma 7). Zodpovedajúce zlúčeniny možno pripraviť aj analogicky ako vo WO 97/36859.
Zlúčeniny všeobecného vzorca AE-15 možno pripraviť podľa práce Synthesis 1981, 963-965 alebo Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, a AE-16 analogicky ako v práci J. Org. Chem. 1991,56 (6), 2260-2262 (schéma 7).
Schéma 7
NC-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
1) H2S; trietylamín pyridin
2) CH3I; CH3OH
(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
NH4-acetát
CH3OH .
1,2-etyléndiamín
CH3OH
(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
H (CRE3RE 4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE2-15
1) NaOCH3, CH3OH
NC-(CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE -----------►
H (CRE3RE4)r(QE)k-(CRE6RE7)g-DE
AE2-16
Vynález sa ďalej týka použitia štruktúrneho prvku vzorca lGL
-G-L (lGL) na prípravu zlúčenín, ktoré sa viažu na integrínové receptory.
Vynález sa ďalej týka liečiv obsahujúcich štruktúrny prvok vzorca lGL.
Vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov na orálne a parenterálne použitie obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu vzorca I popri konvenčných farmaceutických vehikulách.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) konvenčným spôsobom. Podanie sa môže uskutočniť aj parami alebo rozprašovaním cez nazofaryngálny priestor.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od režimu podávania. Denná dávka účinnej zložky sa spravidla pohybuje od asi 0,5 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a od asi 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Nové zlúčeniny možno používať v konvenčných tuhých alebo kvapalných liekových formách, napríklad ako obaľované alebo neobaľované tablety, kapsle, prášky, granuly, supozitóriá, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky možno na tento účel spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami ako napríklad tabletové spojivá, objemové činidlá, konzervačné prostriedky, tabletové dezintegrátory, regulátory toku, plastifikátory, zmáčadlá, disperzanty, emulgátory, rozpúšťadlá, prostriedky spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (pozrite H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané liekové formy obyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej zložky.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín vzorca I na výrobu liekov na liečbu chorôb. Zlúčeniny vzorca I možno použiť na liečbu ľudských a zvieracích chorôb. Zlúčeniny vzorca I sa viažu na integrínové receptory. Sú preto vhodné s výhodou ako ligandy integrínového receptora a na výrobu liekov na liečbu chorôb, v ktorých je zahrnutý integrínový receptor.
Možno ich s výhodou používať na výrobu liečiv na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza napríklad k nadmernej interakcii medzi integrínmi a ich prirodzenými ligandmi.
Zlúčeniny vzorca I sa preferenčne viažu na receptor integrínu ανβ3 a možno ich teda s osobitnou výhodou použiť ako ligandy receptora integrínu ανβ3 a na liečbu chorôb, v ktorých je zapojený receptor integrínu ανβ3.
Možno ich s výhodou používať na výrobu liečiv na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza napríklad k nadmernej interakcii medzi receptorom integrínu ανβ3 a jeho prirodzenými ligandmi.
Zlúčeniny vzorca I sa s výhodou používajú na ovplyvnenie metabolických procesov alebo regulačných mechanizmov, ktoré sú základom konkrétnych chorôb, ako je napríklad inhibícia angiogenézy, alebo na liečbu nasledujúcich chorôb:
kardiovaskulárne choroby ako ateroskleróza, restenóza po zranení ciev a angioplastike (tvorba neointimy, migrácia a proliferácia buniek hladkej svaloviny), akútne zlyhanie obličiek, mikroangiopatie spojené s angiogenézou, ako napríklad diabetická retinopatia alebo reumatoidná artritída, vaskulárna oklúzia sprostredkovaná krvnými doštičkami, arteriálna trombóza, mŕtvica, reperfúzne poškodenie po infarkte myokardu alebo mŕtvici, rakoviny ako napríklad pri metastázach nádorov alebo raste nádorov (nádorom indukovaná angiogenéza), osteoporóza (resorpcia kosti po proliferácii, chemotaxii a adhézii osteoklastov na kostný matrix), vysoký krvný tlak, psoriáza, hyperparatyreoidizmus, Pagetova choroba, malígna hyperkalcémia, metastatické osteolytické lézie, zápal, hojenie rán, srdcová nedostatočnosť, CHF a pre antivírovú, antiparazitickú alebo antibakteriálnu terapiu a profylaxiu (adhézia a internalizácia).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, pričom ich výber neobmedzuje jeho rozsah.
I. Syntetické príklady
I.A Prekurzory
Príprava stavebných prvkov
Metyl (E,Z)-[5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 F/-dibenzo[b,e]azepin11 -ylidénjacetát (1)
Roztok metyl (E,Z)-(6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e])-azepin-11ylidén)acetátu (27 g, 96,7 mmol) v 100 ml DMF sa pridal po kvapkách do suspenzie 4,7 g NaH (60 %; olej odstránený n-pentánom) v 400 ml DMF pri 0 °C a miešal sa približne 30 min, aby úplne prebehlo vytvorenie aniónu. Pridal sa tercbutyl brómacetát (18,9 g, 96,7 mmol) a zmes sa miešala pri 0 °C asi 1,5 h. V rámci spracovania sa do zmesi pridal vodný roztok NH4CI apo nakoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v CH2CI2 a premyl sa nasýteným roztokom NaCI. Vysušením a nakoncentrovaním CH2CI2 fázy sa získalo 40,5 g tuhej látky, ktorá sa potom miešala s pentánom a vysušila sa pri 30 °C za zníženého tlaku.
31,6 g; ESI-MS [M - tBu + H*] = 338; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) zmes E/Z: δ (ppm) 7,65-7,1 (m, 8H), 6,3/6,25 (s, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Metyl [5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,e]azepin-11yljacetát (2)
Metyl (E,Z)-[5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-5,6-dihydro-11 /7-dibenzo[b,e]azepin-11 -ylidénjacetát 1 (41 g, 104,2 mmol) sa rozpustil v 11 zmesi 1:1
CHgOH/etylacetátu apo pridaní 3,1 g katalyzátora (10% Pd na uhlíku) sa zmes hydrogenovala pri 50 °C pod tlakom 120 barov počas 21 h. Prefiltrovaním cez celit, premytím CH3OH a odparením spojených fáz sa získalo 41,1 g produktu hydrogenácie vo forme bielej peny.
ESI-MS [M - tBu +H+] = 340,05; ’H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) zmes diastereomérov; δ (ppm) 7,70-7,1 (m, 8H), 4,8-4,6 (m, 3H), 3,65/3,35 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 1,5/1,45 (s, 9H).
-(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]-azepin-5-yl acetát (3)
Metyl [5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11-yljacetát 2 (30,5 g, 77,5 mmol) sa rozpustil v 100 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa pridalo 150 ml TFA a zmes sa miešala pri 0 °C asi 1 h a potom pri laboratórnej teplote. Keď sa reakcia skončila, zmes sa odparila, dvakrát sa zmiešala s toluénom a znova odparila. Ako surový produkt sa získalo 33,6 g žltkastého oleja; kryštalizáciou z acetónu sa získalo 14,8 g bielej tuhej látky.
ESI-MS [M+H+] = 340; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) zmes diastereomérov: δ (ppm) 7,7-7,05 (m, 8H), 4,85-4,6 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,6/3,45 (s, 3H), 3,3 (m, 1 H), 3,1/3,05 (dd, 1H).
terc-Butyl (6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl) acetát (4)
a) Metyl (E,Z)-(6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11- ylidén)acetát (62 g, 279,2 mmol) sa hydrogenoval v 1,8 I dioxánu s 3,2 g Pd (10 % na uhlíku) pri 60 °C a 130 baroch počas 60 h. Filtráciou cez celit a nakoncentrovaním filtrátu sa získalo 62,3 g bielej tuhej látky, ktorá sa potom miešala s n-pentánom.
58,7 g; ESI-MS [M+H+] = 282;
b) Metyl-(6-oxo-5,6-dihydro-11 H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)-acetát (25 g,
88,7 mmol) sa rozpustil v 145 ml zmesi 4:1 dioxán/H20 a po pridaní 4,98 g KOH sa zahrieval na reflux. Po 2 hodinách sa pridalo ďalších 2,5 g KOH. Po skončení reakcie sa reakčná zmes nakoncentrovala a po pridaní H2O a úprave na pH 2 pomocou 2N HCI sa dvakrát extrahovala CH2CI2. Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NaCI, vysušili sa (MgSO4) a nakoncentrovali. Takto získaný surový produkt sa miešal s n-pentánom a vysušil sa.
21,5 g, ESI-MS [M+H+] = 268,05
c) Kyselina (6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová (18,8 g; 70,34 mmol) sa suspendovala v 80 ml benzénu a zahrievala sa na reflux. V priebehu 1 h sa po kvapkách pridalo 5,3 ekv. dimetylformamidového di-tercbutylacetálu (75,9 g). Keď sa reakcia skončila, zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil vCH2CI2, premyl sa NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCI, vysušil sa a nakoncentroval. Takto získaná hnedá tuhá látka sa vyčistila miešaním s metylterc-butyléterom.
26,9 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 268,05; 1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,55 (s, 1H), 7,8-7,0 (m, 8H), 4,35 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 1,2 (s, 9H),
Etyl 3-[11-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl]propanoát (5) terc-Butyl (6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)-acetát 4 (2 g,
6,18 mmol) sa rozpustil v 25 ml suchého DMF, pri 10 °C sa pridalo 2,1 ekv. KOtBu (1,5 g) a zmes sa miešala asi 20 min. Potom sa pri laboratórnej teplote po kvapkách pridalo 2,5 g etyl brómpropionátu a po 1 h miešania pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší KOtBu (0,2 g) a etyl brómpropionát (0,8 g). Po ďalších 2 h sa zmes zriedila CH2CI2, premyla sa H2O, vysušila a nakoncentrovala. Chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 až 25 %) sa získalo 1,2 g požadovaného produktu a 2,0 g nezreagovaného prekurzora.
ESI-MS [M+H+] = 424,15
Kyselina 3-[11-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl]propánová (6)
Etyl 3-[11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl]propanoát 5 (2,55 g, 6,02 mmol) sa rozpustil v 15 ml zmesi 2:1 dioxán/H20 apo pridaní 0,17 g LiOH sa miešal pri laboratórnej teplote. Keď sa reakcia skončila, zmes sa okyslila 2 N HCI a po pridaní CH2CI2 sa premyla nasýteným roztokom NaCI, vysušila a nakoncentrovala.
2,35 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 340,15; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) zmes diastereomérov: δ (ppm) 7,75-7,05 (m, 8H), 4,8-3,8 (m, 3H), 3,5-3,1 (m, prekryté H2O), 2,75 (m, 2H, 1,3/1,2 (s, 9H).
terc-Butyl [6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3-pyridinyl]metylkarbamát (trifluóracetát) (7)
a) terc-butyl (6-kyanopyridin-3-yl)metylkarbamát (5,0 g, 21,43 mmol) v 300 ml CH3OH sa zmiešal s 3,55 g metanolátu sodného. Po 1 h pri laboratórnej teplote sa pridalo 2,6 g etyléndiamínu (hydrochloridu) a zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa odparila a získaný zvyšok sa miešal so zmesou 100 ml CH2CI2 a 1 ml CH3OH. Nerozpustné tuhé látky sa odsali, filtrát sa nakoncentroval a zvyšok sa rozpustil v H2O a znova premyl CH2CI2. Odparením vodnej fázy sa získalo 5,3 g bielej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 277,25.
b) 0,9 g amínu chráneného Boe v 20 ml CH2CI2 sa zmiešalo s 10 ml TFA a miešalo sa pri 0 °C 2 h. Odparením reakčnej zmesi sa získalo 1,75 g žltkastého oleja, ktorý sa okamžite použil ďalej.
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe s TFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
terc-Butyl 1 H-benzimidazol-2-ylmetylkarbamát (8)
3,32 g 30 % roztoku NaOCH3 sa pridalo do terc-butyl kyanometylkarbamátu (3 g; 19,21 mmol) v 20 ml CH3OH, a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h. Po pridaní 3,4 g 1,2-fenyléndiamín bishydrochloridu sa reakčná zmes miešala ďalej cez noc, pridala sa do 100 ml H2O a získaná tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu.
3,45 g; ESI-MS [M+H+] = 248,15; 1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm)
12,60 (s, 1H), 7,30-7,15 (m 3H), 7,05 (m 2H), 4,15 (d, 2H), 1,29 (s, 9H).
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe s TFA (za štandardných' podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
terc-Butyl 3ŕ/-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetylkarbamát (9)
Zmes terc-butyl kyanometylkarbamátu (1,61 g; 10 mmol), 2,3diaminopyridínu (0,56 g; 5 mmol), N-acetylcysteínu (1,68 g; 10 mmol) v 10 ml CH3OH sa zahrievala na 50 °C 89 h. Zmes sa potom nakoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v troške CH3OH a prefiltroval sa cez kyslý iónomenič (acetát na polymérnom nosiči). Opakovaným nakoncentrovaním a chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 5 %) sa získalo 1,09 g požadovaného produktu.
ESI-MS [M+H+] = 249,15. Ή-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8,30 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,45 (m, broad, 1H), 7,20 (m 1H), 4,40 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe s TFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
[1 -(2-Pyridinyl)-4-piperidinyl]metánamín (10)
a) 1-terc-Butyloxykarbonyl-4-(aminometyl)piperidín (14 g; 65,33 mmol; pripravený podľa popisu Prugh et al., Synthetic Communications 22 (16), 23612365 (1992)) sa rozpustil v 50 ml THF a pri 5 °C sa pridal N-metylmorfolín (6,6 g) a benzyl chlórformiát (12,6 g) a zmes sa miešala asi 2 h. Zmes sa potom nakoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2, premyl sa nasýteným roztokom Nabi, vysušil a prefiltroval. Nakoncentrovaním sa získalo 23,5 g žltého oleja, ktorý sa vykryštalizoval z metyl-terc-butyléteru.
g; ESI-MS [M+H+] = 293,15
b) 25 ml TFA sa pridalo do 1 -ŕerc-butyloxykarbonyl-4({[(benzyloxy)karbonyl]amino}metyl)piperidínu 10a (15 g; 43,05 mmol) v 125 ml CH2CI2 pri 0°C a zmes sa miešala pri 10°C 20 min a potom pri laboratórnej teplote. Nakoncentrovaním zmesi a vykryštalizovaním získaného zvyšku z dietyléteru sa získalo 14,5 g voľného amínu ako TFA soľ (ESI-MS [M+H+] = 249,25; teplota topenia: 109-110 °C). 5 g TFA soli a 2,79 g etyldiizopropylamínu (DIPEA) v 15 ml 2-fluórpyridínu sa zahrievalo na reflux. Keď sa reakcia skončila, zmes sa nakoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 4 x H2O a nasýteným roztokom NaCI. Vysušením, filtráciou a nakoncentrovaním sa získalo 4,49 g svetlohnedého oleja, ktorý sa vykryštalizoval z n-pentánu.
4,02 g; ESI-MS [M+hľ] = 362,15
c) 3,9 g 10b v 150 ml CH3OH sa hydrogenovalo s 0,2 g Pd (10% na uhlíku) za štandardných podmienok. Filtráciou reakčnej zmesi cez celit a nakoncentrovaním sa získalo 2,3 g;
ESI-MS [M+H+] = 192,15;
Ή-NMR (270MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8,1 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,45 (m 2H), 1,75 (m 2H), 1,5 (m 1H), 1,05 (m2H).
-terc-Butyloxykarbonyl-4-[(2-pyridinylamino)metyl]piperidín (11) í
1-terc-Butyloxykarbonyl-4-(aminometyl)piperidín (3 g; 14 mmol) a 10 ml 2fluórpyridínu sa zahrievalo na reflux 4 h. Nakoncentrovaním a miešaním surového produktu v n-pentáne sa získali 3 g bielej tuhej látky, teplota topenia: 126 130 °C;
ESI-MS [M+H+] = 292,15.
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe sTFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
N-[4-(Aminometyl)benzyl]-2-pyridínamín (12)
a) 20 g 2-aminopyridínu sa rozpustilo v 100 ml CH3OH a po úprave na pH 6 izopropanolickou HCI sa pridalo 36 g p-kyanobenzaldehydu. V priebehu 1 h sa pridalo 9,35 g kyanobórhydridu sodného a zmes sa miešala cez noc. V rámci spracovania sa suspenzia nakoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v 100 ml vody a upravil sa na pH > 10 pomocou KOH. Vodná fáza sa nasýtila NaCI a extrahovala sa 3 x dietyléterom. Éterická fáza sa prefiltrovala, aby sa odstránila zrazenina, a filtrát sa premyl 3 x roztokom FeSO4, vysušil sa a nakoncentroval. Vyčistením zvyšku chromatografiou na silikagéle (heptán/etyl acetát 1:1) sa získalo 28,15 g 4[(2-pyridinylamino)metyl]benzonitrilu.
b) 10 g 4-[(2-pyridinylamino)metyl]benzonitrilu sa rozpustilo v 280 ml amoniakálneho metanolu a po pridaní 10 g Raneyho niklu sa hydrogenovalo 24 h. Zvyšok po filtrácii a nakoncentrovaní sa chromatografoval na silikagéle (etylacetát/etanol 1:3).
5,18 g, ESI-MS: [M+H+] = 214.
terc-Butyl [4-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1,3-tiazol-2-yl]metylkarbamát (13)
Analogicky ako v príprave látky 8 sa 1,89 g 30 % roztoku NaOCH3 pridalo do terc-butyl (4-kyano-1,3-tiazol-2-yl)metylkarbamátu (2,5 g; 10,45 mmol) v 25 ml CH3OH, a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Po pridaní 1,9 g 1,2fenyléndiamín bishydrochloridu nasledovalo miešanie cez noc, reakčná zmes sa potom pridala do 100 ml H2O a tuhá látka získaná po filtrácii sa vysušila vo vákuu.
3,0 g; ESI-MS: [M+H+] = 331,15, 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8,25 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe s TFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
Di(terc-butyl) 4-(1 H-benzimidazol-2-yl)benzylimidodikarbonát (14)
Di(terc-butyl) 4-kyanobenzylimidodikarbonát (10 g; 30,1 mmol) sa rozpustil v 200 ml pyridínu a po pridaní 45 ml trietylamínu sa do zmesi zavádzal H2S pri 0 °C počas 1,5 h a zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a potom sa nakoncentrovala dvakrát s toluénom. Miešaním získaného zvyšku v dietyléteri sa získalo 8,5 g bielej tuhej látky.
Tioamid (6g; 16,37mmol) sa suspendoval v 40 ml CH2CI2 apo pridaní
22.3 g CH3I sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom odparila, rozpustila v 20 ml CH3OH a po pridaní 1,2-fenyléndiamínu (1,95 g; 18,01 mmol) sa znova miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Nakoncentrovaním zmesi sa získalo
6,9 g žltej tuhej látky.
ESI-MS [M+H+] = 424,25;
Amín potrebný na ďalšiu reakciu sa získal odstránením skupiny Boe s TFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
Kyselina [5-(2-metoxy-2-oxoetyl)-11 -oxo-5,11 -dihydro-1 OH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl]octová (37)
a) Zmes 5,10-dihydro-11 H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -ónu (10 g;
47,6 mmol; príprava podľa popisu vo Farmazie 45, 1990, 555-559), 100 g metyl brómacetátu, 0,5 g Kl a 180 ml DMF sa zahrievala na 60 °C počas 110 h. Nakoncentrovaním zmesi, chromatografiou surového produktu na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 3 -> 5 %) a kryštalizáciou získaného oleja z etylacetátu sa získalo 7,1 g sivej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 283 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 10,3 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 4H), 4,75 (d, 2H), 3,6 (s, 3H).
b) Roztok metyl (11-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin-5yl)acetátu 37a (7 g; 24,8 mmol) v 40 ml DMF sa pridal po kvapkách do suspenzie
1.3 g NaH (60 %; olej odstránený n-pentánom) v 10 ml DMF pri 5 °C a zmes sa miešala asi 30 min až do úplného vytvorenia aniónu. Pridal sa suchý terc-butyl brómacetát (5,4 g, 27,7 mol) a zmes sa miešala pri 10°C asi 2 h. V rámci spracovania sa zmes zmiešala s H2O, zriedila CH2CI2 a premyla nasýteným roztokom NaCI. Vysušením a nakoncentrovaním CH2CI2 fázy sa získal čierny olej, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 2 -> 10%);
7,8 g; ESI-MS [M - tBu + H+] = 341
100
c) íerc-Butyl [5-(2-metoxy-2-oxoetyl)-11 -oxo-5,11 -dihydro-10/7- dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl]acetát 37b (7,8 g; 19,67 mmol) v 15 ml CH2CI2 sa zmiešal s 10 ml TFA a miešal sa pri laboratórnej teplote 2 h. Nakoncentrovaním zmesi a vysušením sa získalo 7,4 g hnedej tuhej látky; ESI-MS [M + H+] = 341
N-[4-(Aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]-N’-benzylmočovina (hydrochlorid) (38)
a) Roztok 123 g pyridínium perbromidu v 600 ml THF sa pomaly pridal po kvapkách do 2-(2-oxopropyl)-1/7-izoindol-1,3(2/7)-diónu (70 g; 0,345 mol) v 600 ml THF a zmes sa potom miešala asi 3 h. V rámci spracovania sa vyzrážaná tuhá látka odfiltrovala, matičný roztok sa nakoncentroval, rozpustil v etylacetáte a dôkladne premyl vodným roztokom hydrogensiričitanu. Vysušením a nakoncentrovaním sa získalo 150 g žltého oleja, ktorý sa rozmiešal s metyl tercbutyl éterom.
63,4 g; 1.1.: 142 až 143 °C; ESI-MS [M+H+] = 283,95
b) 2-(3-Bróm-2-oxopropyl)-1H-izoindol-1,3(2H)-dión 38a (6 g;
21,27 mmol) atiomočovina (2 g; 26,27 mmol) sa miešali v 70 ml THF pri laboratórnej teplote asi 2 h. Vzniknutá zrazenina sa odsala a vysušila.
g; ESI-MS [M+H+] = 260,05
c) 2-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-y I) mety I] -1 /7-izoindo I-1,3(2/7)-dión hydrobromid 38b (4,5 g; 13,23 mmol), benzyl izokyanát (1,8 g, 13,52 mmol) a 1,7 g DIPEA sa zahrievali na reflux v 50 ml toluénu. Keď sa reakcia skončila, zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 a premyl 1 N roztokom HCI a nasýteným roztokom NaHCO3 a NaCI. Vysušením a nakoncentrovaním sa získalo 4,7 g oranžovej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizovala z CH3OH.
3,0 g; ESI-MS [M+H+] = 393,05 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10,65 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,25 (m, 5H), 6,85 (S, 1H), 4,7 (s, 2H), 4,35 (d, 2H).
d) A/-Benzyl-/V’-{4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2/7-izoindol-2-yl)-metyl]-1,3tiazol-2-yl}močovina 38c (3 g; 7,64 mmol) sa suspendovala v 50 ml CH3OH a po
101 pridaní 2 g hydrazínhydrátu sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Získaná tuhá látka sa odfiltrovala, matičný roztok sa odparil a rozmiešal s 0,5 N HCI. Opakovaná filtrácia a odparenie matičného roztoku viedlo k nakoncentrovaniu požadovaného produktu a tento krok čistenia sa takto opakoval 3 x.
0Í78 g; ESI-MS [M+H+] = 263,05 [4-(Aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]guanidín (bishydrochlorid) (39)
a) 2-(3-Bróm-2-oxopropyl)-1/7-izoindol-1,3(2H)-dión 38a (10 g;
35,45 mmol) a 2-iminotiobiuret (4,6 g; 38,99 mmol) sa miešali v 150 ml THF pri laboratórnej teplote asi 2 dni. Vzniknutá zrazenina sa odsala a vysušila; 11,4 g; ESI-MS [M+H+] = 302,15.
b) K 5 g 39a sa pridal hydrazín hydrát v CH3OH analogicky ako pri 38d^ Miešaním získaného surového produktu s 0,5 N HCI a následne s etanolom sa získalo 3,16 g; ESI-MS [M+H+] = 172,05.
N-[4-(Aminometyl)benzyl]-N’-benzylmočovina (40)
340 mg (2,5 mmol) diamino-p-xylénu sa zaviedlo do 15 ml acetonitrilu, ochladilo sa na 0 až 5 °C, v priebehu 5 min sa pridalo 0,29 ml benzyl izokyanátu a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote 16 h. Získaná suspenzia sa pridala do vody, zrazenina sa odsala, premyla vodou a vysušila (402 mg). ESI-MS [M+H+] = 270.
N-[3-(Aminometyl)fenyl]-N’-benzylmočovina (hydrochlorid) (41)
a) 4,7 g (25 mmol) m-nitrobenzylamínu sa pridalo do 250 ml CH2CI2 a po pridaní 1,36 ml DIPEA sa zmes refluxovala, kým sa benzylamín nerozpustil. Roztok sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal di-terc-butylkarbonát (1,1 ekv.). Zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote 16 h a roztok sa potom extrahoval vodou a nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala a získaný zvyšok sa vykryštalizoval z 30 ml dietyléteru (5,07 g).
b) 4,69 g vyššie uvedenej nitrozlúčeniny sa rozpustilo v 50 ml etanolu a hydrogenovalo sa so 460 mg 5 % Pd na aktívnom uhlí pod atmosférickým
102 tlakom. Reakcia bola skončená po 2 hodinách. Filtrát po filtrácii sa nakoncentroval a zvyšný olej sa okamžite nechal reagovať ďalej (3,80 g).
c) Olej sa rozpustil v 100 ml THF a do roztoku sa pridalo 3,66 ml DIPEA a potom po kvapkách 2,60 g benzylizokyanátu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 h, potom pod refluxom 6 h a potom pri laboratórnej teplote ďalších 16 h. Nakoncentrovala sa a vykryštalizovala z 30 ml etylacetátu a získaná zrazenina sa odsala a vysušila; 4,90 g; ESI-MS [fragment kyseliny karbamidovej + H+] = 300.
d) Zlúčenina chránená Boe sa rozpustila v 20 ml THF a pridalo sa 5 ml HCI vdietyléteri (nasýtené pri 0 °C). Po 1 h sa pridalo ďalších 15 ml HCI v dietyléteri a zmes sa miešala 16 h. Vytvorená zrazenina sa odsala, premyla THF a dietyléterom a vysušila (3,72 g). ESI-MS [M+H4] = 256.
3-Amino-/\/-(1 H-imidazol-2-yl)propánamid (42)
a) Ζ-β-alanín (10 g; 44,8 mmol) sa rozpustil v 200 ml DMF a pridalo sa
15,86 g (3,5 ekv.) N-metylmorfolínu a 5,9 g (0,5 ekv.) 2-aminoimidazolsulfátu. Pri 10°C sa pridalo 7,87 g (1,3 ekv.) HOBt a 11,16 g (1,3 ekv.) N’(dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu a zmes sa miešala, kým sa teplota nechala vystúpiť na laboratórnu v priebehu 1 h a potom 18 h. Pridalo sa 150 ml dietyléteru, pričom sa vyzrážala biela látka, ktorá sa odsala. Zvyšok sa premyl studeným dietyléterom, suspendoval sa v etylacetáte a pridávala sa 1 N HCI až do kyslej reakcie. Vodný roztok sa extrahoval 1 x etylacetátom a potom sa vodná fáza alkalizovala pomocou 10 % NaOH pri 4 °C. Získaná zrazenina sa odsala a premyla vodou. 5,4 g; ESI-MS [M+H4] = 289,05.
b) 5,3 g zlúčeniny Z 42a sa suspendovalo v 250 ml etanolu a pridalo sa 530 mg 10 % Pd na aktívnom uhlí. Zmes sa hydrogenovala s H2 pri laboratórnej teplote v priebehu 18 h a potom po zriedení CH3OH sa suspenzia nechala zovrieť, aby sa vyzrážaný produkt rozpustil. Filtráciou a nakoncentrovaním roztoku sa získalo 1,5 g; ESI-MS [M+H4] = 155,05.
103
4-(AminometyI)-/V-benzyIpiperidín-1 -karboxamid (43)
a) Benzyl 4-(aminometyl)-1-piperidínkarboxylát (tritluóracetát) (4 g; 11,04 mmol; príprava podlá popisu pri 10b) sa suspendoval v 60 ml toluénu a zahrieval sa s 1,43 g DIPEA a benzylizokyanátom (1,62 g, 12,14 mmol) na reflux 4 h. Zvyšok po odparení reakčnej zmesi sa rozpustil v CH2CI2 a extrahoval sa 2 x 1 N HCI a nasýteným roztokom NaCI a organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala.
4,2 g; ESI-MS [M+H+] = 382,25.
b) 4 g benzylmočoviny 43a sa rozpustili v zmesi etylacetátu a CH3OH 3:1 so zahrievaním a po pridaní 0,2 g 10 % Pd na aktívnom uhlí sa hydrogenovali za štandardných podmienok pri 35 až 40°C. Po skončení reakcie sa zmes prefiltrovala cez celit a odparila.
2,8 g; ESI-MS [M+H+] = 248.Ϊ5.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 7,4-7,15 (m, 11 H), 7,05 (t, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 2,8 a 2,65 (oba m, 2H), 1,6 (m, 3H), 0,95 (m, 2H).
[4-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-tien-2-yl]metánamín (tritluóracetát) (44) terc-butyl-(4-kyanotien-2-yl)metylkarbamát použitý ako prekurzor bol pripravený štandardnými metódami z 5-(aminometyl)-3-tiofénkarbonitrilu (WO 98/06741).
a) 3,6 g 30 % roztoku NaOCH3 sa pridalo do íerc-butyl (4-kyanotien-2yl)metylkarbamátu (5 g; 20,98 mmol) v 70 ml CH3OH a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 h. Po pridaní 3,6 g 1,2-fenyléndiamín bishydrochloridu nasledovalo miešanie cez noc a potom sa reakčná zmes pridala do 50 ml H2O a extrahovala sa do CH2CI2. Vysušením a nakoncentrovaním organickej fázy sa získalo 4,3 g žltej tuhej látky, ktorá sa vyčistila chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 % -» 10 %).
1,6 g; ESI-MS: [M+H+] = 333,15.
104
b) 1,5 g zlúčeniny 44a chránenej Boe sa rozpustilo v 10 ml CH2CI2 a po pridaní 15 ml TFA pri 0 °C sa miešalo pri laboratórnej teplote 2 h. Odparením reakčnej zmesi a rozmiešaním s n-pentánom sa získalo 1,5 g amínu vo forme trifluóracetátu.
[5-(1 H-Benzimidazol-2-yl)tien-2-yl]metánamín (45)
Príprava prebehla analogicky ako pri 44 vychádzajúc z 5(aminometyl)tiofén-2-karbonitrilu (príprava podľa popisu vo WO 95/23609). Surový produkt získaný po štiepení TFA sa rozpustil vo vode a extrahoval 2 x dietyléterom, pH vodnej fázy sa upravilo na 10 - 11a nasledovala dvojnásobná extrakcia etylacetátom. Vodná fáza sa nasýtila NaCl a znova sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili a nakoncentrovali (6,3 g); ESI-MS [M+H+] = 230,1.
2-(Piperidin-4-ylamino)pyridín (46)
a) Etyl 4-amino-1-piperidín karboxylát (6 g, 34,8 mmol) a 25 g 2fluórpyridínu sa refluxovalo 48 h. Tuhá látka vytvorená po ochladení sa odsala, rozmiešala s n-pentánom a vysušila; 6,26 g žltého prášku; ESI-MS [M+H+] =
250,15.
b) 6 g etyl 4-(pyridin-2-ylamino)piperidín-1-karboxylátu 46a sa refluxovalo v 30 ml 47 % HBr počas 6 h. Odparením zmesi, rozmiešaním získaného surového produktu s etylacetátom a CH3OH (9:1) a opätovným vysušením sa získalo 7,1 g bielej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 178,15.
N-[4-(Aminometyl)fenyl]-1/7-benzimidazol-2-amín (hydrochlorid) (47)
a) 20 g ŕerc-butyl 4-aminobenzylkarbamátu (89,97 mmol) rozpustených v 100 ml CH3CN - sa po kvapkách pridalo do roztoku 24,5 g tiokarbonyldiimidazolu a 1,56 g imidazolu v 600 ml CH3CN pri 0 °C a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa pridalo 19,5 g 1,2— fenyléndiamínu a zmes sa miešala znova pri laboratórnej teplote 2 h. V rámci spracovania sa reakčná zmes odparila za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v CH2CI2, premyl sa 7 x 10 % roztokom kyseliny citrónovej a 2 x nasýteným
105 roztokom NaCI, vysušila sa nad Na2SO41 prefiltrovala a nakoncentrovala. Takto získaný surový produkt (31,78 g; hnedá pena) sa nechal hneď reagovať ďalej bez ďalšieho čistenia; ESI-MS [M+H+] = 373,15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9,5 a 9,05 (oba s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15, 6,95, 6,75, 6,60 (všetky m, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,35 (s, 9H).
b) Surový produkt 47a sa rozpustil spolu s 36,7 g HgO (žltého) a 0,4 g síry v 750 ml etanolu a refluxoval sa 2 h. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala dvakrát cez celit a odparila sa dosucha; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
c) 7 g surového produktu 47b sa zaviedlo do 70 ml CH2CI2 a po pridaní 35 ml HCI v dietyléteri (nasýtené pri 0 °C) sa miešalo pri laboratórnej teplote 2 h. Získaná zrazenina sa odsala, premyla CH2CI2 á vysušila.
6,7 g hnedej amorfnej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 239,15 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11,6 (s široký, 1H), 8,4 (s široký, 3H),
8.25 (s široký, 1 H), 7,65 a 7,55 (oba d, 2H), 7,45 a 7,3 (oba m, 2H), 4,19 (m, 2H).
N1-(1/-/-Benzimidazol-2-yl)pentán-1,5-diamín (hydrochlorid) (48)
Syntéza prebehla analogicky ako syntéza 47 vychádzajúc zo 7 g N-Boc-1,5diaminopentán hydrochloridu (29,3 mmol). Po analogickej reakcii ako pri 47a sa získalo 10,3 g N-Boc-5-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}pentán-1 -amínu; ESI-MS [M+H+] = 353,25. Cyklodesulfurizáciou a následným odstránením skupiny Boe pomocou TFA sa získal olejovitý produkt, ktorý sa rozpustil v CH3OH a skonvertoval sa na príslušný hydrochlorid pomocou 250 ml éterickej HCI (nasýtenej pri Ó °C). Miešaním získaných tuhých látok so zmesou CH3OH a metylíerc-butyléteru sa získalo 1,8 g červenkastej amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9,30 (t, 1H), 8,15 (s široký, 3H), 7,40 a
7.25 (oba m, 2H), 3,35 (m, 2H prekryté píkom H2O), 2,80 (m, 2H), 1,65 (m, 4H),
1,45 (m, 2H).
106
N1-(1/-/-Benzimidazol-2-yl)bután-1,4-diamín (trifluóracetát) (49)
Príprava prebehla analogicky ako príprava zlúčeniny 47 vychádzajúc z 9,87 g N-Boc-1,4-diaminobutánu (52,3 mmol). Po analogickej reakcii ako pri 49a sa získalo 17,08 g N-Boc-4-{[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}bután-1-amínu; ESIMS ,[M+H+] = 338,99.
Následnou cyklodesulfurizáciou a odstránením Boe pomocou TFA sa získala hnedá tuhá látka, ktorá sa niekoľkokrát miešala s n-pentánom a potom sa rekryštalizovala zo zmesi CH3OH a metyl-terc-butyléteru; 14,35 g, ESI-MS [M+l-ľ] =
205,15.
’H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9,20 (t, 1H), 7,80 (s široký, 3H), 7,35 a 7,20 (oba m, 2H), 3,40 (m, 2H čiastočne prekryté píkom H2O), 2,80 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
N-(Piperidin-4-ylmetyl)-1 H-benzimidazol-2-amín (trifluóracetát) (50)
a) Roztok ŕerc-butoxykarbonyl-4-(aminometyl)-1-piperidínu (5,39 g; 25 mmol) v 25 ml CH3CN sa pridal po kvapkách do 6,75 g tiokarbonyldiimidazolu a 0,5 g imidazolu v 100 ml CH3CN pri 0 °C a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3 h. Potom sa pridal 1,2-fenyléndiamín (5,5 g; 50,86 mmol) a zmes sa zahrievala na 60 °C asi 1 h. Tuhá látka získaná ochladením sa odsala a vysušila.
6,79 g; ESI-MS [M+H^Bu] = 309,15.
b) terc-Butoxykarbonyl-4-({[(2-aminoanilino)karbotioyl]amino}metyl)-1piperidín 50a (5 g; 13,72 mmol), 5,94 g HgO (žltý) a 0,6 g síry v 150 ml etanolu sa refluxovali 1 h. Zmes sa prefiltrovala 2 x cez celit a odparila a získaný surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 25 % -> 25 %).
2,65 g; ESI-MS [M+H+] = 331,25.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7,15 a 6,9 (oba m, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,2 (m 2H), 2,7 (br m; 2H), 1,8 (m, 1 H), 1,7 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,05 (m, 2H).
c) K ŕerc-butoxykarbonyl-4-[(1H-benzimidazol-2-ylamino)metyl]-1 piperidínu 50b (2,65 g; 8,02 mmol) sa pridalo 10 ml TFA za štandardných
107 podmienok. Nakoncentrovaním a rozmiešaním surového produktu s n-pentánom sa získalo 2,3 g; ESI-MS [M+H+] = 231,15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13,25 (s, 1 H), 9,35 (m, 1H), 8,8 a 8,5 (oba br s, 1H), 7,4 a 7,20 (oba m, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,9 (m, 3H), 1,35 (m, 2H).
N-[4-(Aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]pyridin-2-amín (bishydrochlorid) (51)
a) 2-Aminopyridín (11 g; 116,9 mmol) a benzylizotiokyanát (21 g; 128,7 mmol) sa 3 hodiny refluxovali v 250 ml acetónu. Zmes sa potom odparila a získaný zvyšok sa rozmiešal s acetónom a n-pentánom a potom len s n-pentánom.
21,4 g; ESI-MS [M+H+] = 258,05.
b) A/-Benzoyl-/V’-pyridin-2-yltiomočovina 51a (5 g; 19,43 mmol) sa zaviedla do 100 ml zmesi acetónu a CH3OH. Pridalo sa 1,34 g K2CO3 v 5 ml H2O a zmes sa refluxovala 2 h. V rámci spracovania sa vytvorená zrazenina odfiltrovala, matičný roztok sa odparil a získaný zvyšok sa pridal do vody. Extrakciou CH2CI2, vysušením a odparením organickej fázy sa získalo 5,4 g; ESI-MS [M+H+] = 154,05.
Ή-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10,65 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 8,9 (s, 1H), 8,25, 7,75, 7,20, 7,10 (všetky m, 1H).
c) N-Pyridin-2-yltiomočovina 51b (5 g; 35,9 mmol) a 2-(3-bróm-2oxopropyl)-1/-/-izoindol-1,3(2H)-dión (9,1 g; 32,26 mmol) sa miešali v 500 ml THF pri laboratórnej teplote 2 h. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a vysušila. 12,3 g bielej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 337,05.
d) Odstránenie ftaloylovej skupiny sa uskutočnilo analogicky vychádzajúc z 2-{[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-tiazol-4-yl]—metyl}-1 H-izoindol-1,3(2/-/)diónu 51c (10 g; 23,96 mmol) so 7 g hydrazínhydrátu v 250 ml CH3OH. Následným spracovaním sa získalo 4,15 g žltej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 207,05.
108
N-[5-(Aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]pyridin-2-amín (bishydrochlorid) (52)
Príprava prebehla analogicky ako pri 51 použitím 2-chlór-3-(1,3-dioxo-1,3dihydro-2/-/-izoindol-2-yl)propanálu (príprava opísaná v THL 39 (1998), 8085-8088). Po odštiepení ftaloylovej skupiny hydrazín hydrátom za štandardných podmienok a rozmiešaním surového produktu s CH2CI2 sa získalo 1,12 g žltej tuhej látky; ESIMS [M+H+] = 207,05.
N-[5-(Aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]guanidín (dihydrochlorid) (53)
a) 31 g (130 mmol) 2-chlór-3-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2/-/-izo-indol-2yl)propanálu (príprava opísaná v THL 39 (1998), 8085-8088) a 15,4 g amidinotiomočoviny sa zahrievalo v 200 ml n-butanolu na 110 °C počas 75’. Zmes sa potom odparila a zvyšok sa zmiešal s CH2CI2 a koncentrovaným NH3. Odparením organickej fázy, vyčistením zvyšku chromatografiou na silikagéle ((CH2CI2/CH3OH Oto 5%) a kryštalizáciou z acetónu sa získalo 12,3 g /V-{5-[(1,3dioxo-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)metyl]-1,3-tiazol-2-yl}guanidínu.
b) 1 g 53a v 20 ml CH3OH sa zmiešalo s 0,81 ml hydrazín hydrátu a miešalo sa pri laboratórnej teplote 2 h. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval a rozmiešal so zriedenou HCI. Tento postup sa opakoval niekoľkokrát a takto získaný surový produkt sa rozmiešal s etanolom; 0,92 g bielej tuhej látky, ESI-MS [M+H+] = 172,05.
terc-Butyl 2-(4-(1 H-benzimidazol-2-yl)fenyl]etylkarbamát (54)
Príprava prebehla analogicky ako syntéza stavebného prvku 14 vychádzajúc z tórc-butyl 2-(4-kyanofenyl)etylkarbamátu. Surový produkt získaný po reakcii s H2S, alkylácii s CH3I a reakcii s 1,2-fenyléndiamínom sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 4 až 50 %) (4,8 g); ESI-MS [M+H+] = 338,15.
Amín potrebný na následnú reakciu sa získal odstránením skupiny Boe sTFA (za štandardných podmienok); izolované soli TFA sa potom použili priamo v príslušných syntézach.
109
N-{[5-(Aminometyl)tien-3-yl]metyl}pyridín-2-amín (trifluóracetát) (55)
a) Roztok ŕerc-butyl (4-kyanotien-2-yl)metylkarbamátu (7 g; 29,4 mmol) v 120 ml etanolu sa nasýtil NH3 a potom sa hydrogenoval za prítomnosti Raneyho niklu (9 g vodnej suspenzie; dekantované etanolom) za štandardných podmienok. Filtráciou reakčnej zmesi, odparením a chromatografiou získaného zvyšku na silikagéle (CH2CI2/CH3OH plus vodný NH3) sa získalo 4,4 g amínu vo forme žltkastého oleja.
b) 1,2 g amínu 55a (4,3 mmol), 0,6 g etyldiizopropylamínu a 15 g 2fluórpyridínu sa refluxovalo 20 h. Zvyšok získaný po odparení zmesi sa rozpustil v CH2CI2, premyl 0,1 N HCI a nasýteným roztokom NaCI, vysušil a potom znova odparil.
g; ESI-MS [M+H+] = 320,15.
c) 0,9 g amínu 55b chráneného Boe sa rozpustilo v 10 ml CH2CI2 a po pridaní 5 ml TFA pri 0 °C sa miešalo pri laboratórnej teplote 1 h. Odparením reakčnej zmesi sa získalo 1,65 g hnedastého oleja, ktorý sa nechal reagovať priamo bez ďalšieho čistenia (ESI-MS [M+H+] = 220,05).
Nl-Metyl-N2-pyridin-2-yletán-1,2-diamín (acetát) (56)
a) ŕerc-Butyl 2-aminoetyl(metyl)karbamát (2,8 g; 16,1 mmol) a 19 ml 2fluórpyridínu sa refluxovalo približne 23 h. Odparením reakčnej zmesi sa získali 4 g hnedého oleja (ESI-MS [M+l-ľ] = 252,15), ktorý sa použil priamo v ďalšej reakcii.
b) 2 g surového produktu 56a sa miešali v 30 ml TFA pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparila a vyčistila pomocou MPLC na silikagéle s obrátenou fázou (CH3CN/H2O plus 0,1 % kyseliny octovej); 2,2 g;' ESI-MS [M+H+] = 152,1.
N-[4-(Aminometyl)fenyl]-2-pyridínamín (57)
Príprava prebehla analogicky ako pri 56 vychádzajúc z ŕerc-butyl 4aminobenzylkarbamátu. Izolovalo sa 38 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+] =
200,15.
110
N-[4-(Aminometyl)fenyl]-N’-benzylmočovina (trifluóracetát) (58)
a) Trietylamín (6,8 g, 67,12 mmol) a potom pri 0 °C di-ŕercbutyldikarbonát (18,6 g, 85,00 mmol) sa pridali do 4-aminobenzylamínu (10,0 g, 81,85 mmol) v 150 ml CH2CI2. Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa spracovala pridaním 150 ml 1 % vodného roztoku kyseliny citrónovej, fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala dvakrát CH2CI2 (150 ml). Opätovným premytím H2O, vysušením spojených organických fáz Na2SO4 a odparením sa získala tuhá látka, ktorá sa rozmiešala s troškou diizopropyléteru, odsala a vysušila.
13,0 g; ESI-MS [M+H+-'Bu] = 167,05.
’H-NMR (360 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,04 (2H, d), 6,61 (2H, d), 4,78 (1H, s br,), 4,17 (2H, d), 3,67 (2H, s br,), 1,46 (9H, s).
b) Benzylizokyanát (2,40 g, 18,00 mmol) sa pridal do ľadom chladeného roztoku chráneného amínu 58a (4,0 g, 17,99 mmol) a trietylamínu (1,82 g, 18,00 mmol) v 220 ml zmesi toluénu a DMF 10:1. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Časť vzniknutej močoviny bolo možné priamo odfiltrovať ako zrazeninu a vysušiť. Filtrát sa premyl dvakrát H2O, zriedenou kyselinou vínnou na pH 3 a znova dvakrát vodou na pH 5 a organická fáza Sa potom vysušila a odparila. Spolu sa takto získalo 6,0 g; ESI-MS [M+H+-*Bu] = 300,15.
c) Takto získaná močovina 58b sa zaviedla do 90 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa po kvapkách pridal TFA (2,24 g, 196,25 mmol) rozpustený v 90 ml CH2CI2. Po 3 h sa pridal ďalší 1 ml TFA a zmes sa miešala 16 h pri laboratórnej teplote cez noc. Po pridaní ďalšieho 1 ml TFA sa zmes miešala 5 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody a extrahovala sa etylacetátom (2 x 50 ml). Vodná fáza sa alkalizovala 2 N roztokom NaOH a extrahovala sa CH2CI2 (2 x 50 ml). Nerozpustný podiel medzi fázami sa odfiltroval a vysušil.
g; ESI-MS [2M+H+] = 511,35.
’H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,52 (1H, s), 7,39-7,07 (9H, m), 6,62 (1 H, t), 4,27 (2H, d), 3,61 (2H, s).
111 [4-(Aminometyl)fenyl]guanidín (bishydrochlorid) (59) p-Aminobenzylamín (6,7 g; 54,84 mmol) sa suspendoval v 20 ml 6 N HCI a počas refluxu sa pomaly po kvapkách pridalo 5,3 g kyánamidu rozpusteného v 5 ml H2O. Po skončení reakcie sa pri 0 °C do roztoku pridal 50 % roztok NaOH a získaná zrazenina sa odsala, prevarila v 50 ml etanolu a odfiltrovala. Nakoncentrovaním matičného roztoku a rozmiešaním získaného zvyšku s dietyléterom sa získalo 1,4 g žltej tuhej látky; 1.1.: 255 °C.
[4-(5-Chlór-1 H-benzimidazol-2-yl)fenyl]metánamín (trifluoracetát) (60)
Príprava prebehla analogicky ako pri stavebnom prvku 14 reakciou so 4chlór-1,2-diaminobenzénom (104 mg); ESI-MS [M+H+j: 258,05,129,6.
[4-(5,6-Dimetyl-1H-benzimidazol-2-yl)fenyl]metánamín (trifluoracetát) (61)
Príprava prebehla analogicky ako pri stavebnom prvku 14 reakciou so 4,5diamino-o-xylénom (230 mg); ESI-MS [M+H+]: 253,1,252,1,147,1,126,6.
N-[2-(4-Piperidinyl)etyl]-2-pyridínamín (tristrifluóracetát) (62)
Syntéza prebehla analogicky ako pri stavebnom prvku 56 vychádzajúc z 2(4-piperidinyl)etánamínu, ktorý bol predtým skonvertovaný za štandardných podmienok na príslušný ŕerc-butyl 2-(4-piperidinyl)etylkarbamát. Izolovalo sa 251 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M-3CF3COO+H+J: 206,1, 103,7.
N-[2-(3-Pyrolidinyl)etyl]-2-pyridínamín (tristrifluóracetát) (63)
Syntéza prebehla analogicky ako pri stavebnom prvku 56 vychádzajúc z 2(3-pyrolidinyl)etánamínu, ktorý bol predtým skonvertovaný za štandardných podmienok na príslušný ŕerc-butyl 2-(3-pyrolidinyl)etylkarbamát. Izolovalo sa 500 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M-3CF3COO +H+]: 192,15.
{4-[(3-Fenylpropanoyl)amino]fenyl}metánamín (hydrochlorid) (64)
a) 350 mg (1,66 mmol) kyseliny 3-fenylpropiónovej sa rozpustilo v 20 ml THF a pri 0 °C sa pridalo 1,24 g DIPEA a 2,3 ml 50 % roztoku anhydridu kyseliny propánfosforitej v THF. Po 15 min sa po kvapkách pridalo 350 mg (1,57 mmol) terc
112 butyl 4-aminobenzylkarbamátu v 5 ml THF, zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa 16 h. Zmes sa nakoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v 70 ml zmesi H2O a etylacetátu a organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3,1 % kyselinou citrónovou a H2O, vysušila sa a nakoncentrovala (500 mg); ESI-MS [M+H+-t-butyl] = 299.
b) 880 mg (2,48 mmol) vyššie uvedenej zlúčeniny sa rozpustilo v 20 ml THF a pridalo sa asi 20 ml HCI v dietyléteri (nasýtenej pri 0 °C). Roztok sa potom miešal pri laboratórnej teplote 2 dni a získaná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila (700 mg); ESI-MS [M+H+-NH4 +] = 234.
(4-{[(Benzyloxy)karbonyl]amino}fenyl)metánamín (hydrochlorid) (65)
a) 730 mg (3,28 mmol) ŕerc-butyl 4-aminobenzylkarbamátu sa rozpustilo v20 ml THF apo pridaní roztoku 1,18 g NaHCO3 v 10 ml vody sa ochladilo na 0 °C. Do tejto zmesi sa po kvapkách pridalo 590 mg benzyloxykarbonylchloridu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zvyšok po nakoncentrovaní sa rozpustil v 70 ml zmesi H2O a etylacetátu, organická fáza sa oddelila a premyla nasýteným roztokom NaHCO3, 1 % kyselinou citrónovou a H2O. Vysušením a nakoncentrovaním sa získalo 1,08 g; ESI-MS [M+Na+] = 379.
b) Produkt z predchádzajúceho kroku sa rozpustil v 10 ml THF a pridalo sa 20 ml HCI v dietyléteri (nasýteného pri 0 °C). Roztok sa miešal cez noc a získané kryštály sa odsali (800 mg); ESI-MS [M+H+-NH3] = 240.
Kyselina [11-(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-5yljoctová (66)
Alkyláciou terc-butyl (6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 yl)acetátu (4) metyl brómacetátom analogicky ako pri syntéze stavebného prvku 1 sa získalo 13,8 g svetložltého oleja, ktorý sa priamo hydrolyzoval ďalej pomocou KOH v dioxáne a H2O (11,2 g); ESI-MS [M+H+-'Bu] = 326,15.
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz) zmes diastereomérov: δ (ppm): 7,80-7,0 (m, 8H), 4,8-4,6 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,6-3,1 (široký m, prekrytý H2O, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,3/1,15 (s, 9H).
113 [6-(1 H-Benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]metánamín (bistrifluóracetát) (67)
a) Príprava prebehla analogicky ako v 13 vychádzajúc z ŕerc-butyl (6kyanopyridin-3-yl)metylkarbamátu (6,0 g, 25,72 mmol); kryštalizáciou surového produktu z metanolu sa získalo 5,15 g; ESI-MS [M+H+] = 325.
b) 0,55 g amínu chráneného Boe 67a v 10 ml CH2CI2 sa zmiešalo s 5 ml TFA a miešalo sa pri laboratórnej teplote 2 h. Odparením reakčnej zmesi sa získalo 0,95 g bielej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 225,25.
N1-Pyridin-2-ylpropán-1,3-diamín (68)
2-Brómpyridín (100 g; 0,633 mol) a 1,3-diaminopropán (234,5 g; 3,16 mol) sa refluxovali 7 h. Po skončení reakcie sa zmes odparila destiláciou zvyšku za vákua olejovej vývevy sa získalo 43 g požadovaného produktu; ESI-MS [M+H+] =
152,15.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,05 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 6,51 (t, 1H),
6,36 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,32 (s, 2H).
(11E/2)-11-(3-Metoxy-3-oxopropylidén)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[ô,e]azepin-
5-yl acetát (69)
a) Suspenzia 100 g (448 mmol) 5H-dibenzo[b,e]azepín-6,11-diónu v 2000 ml toluénu sa pridala po kvapkách do 448 ml 1,5 molárneho vinyl Grignardovho roztoku chladeného ľadom. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, pridalo sa 70 ml zmesi ľadu a vody, vyzrážané soli sa odsali, roztok sa vysušil a nakoncentroval na polovicu pôvodného objemu. Odsatím a vysušením získanej zrazeniny sa získalo celkom 64,2 g.
b) Na zmes 39 g 69a, 3 g trifenylfosfínu, 1 g PdCI2 a 40 ml etanolu ša pôsobilo CO (550 až 650 barov) v 300 ml autokláve pri 80 až 100 °C počas 20 h. Získaná zrazenina sa odsala, prekryštalizovala z ľadovej kyseliny octovej a rozmiešala s CH2CI2 (33 g; m.p.: >250 °C).
114
11-(3-Metoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetát (70)
Hydrogenáciou látky 69 analogicky ako pri príprave látky 2 sa získalo 100 mg metyl 3-[5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[ó,e]~ azepin-11-yl]propanoátu, ktorý sa potom nechal reagovať s TFA za vzniku titulnej zlúčeniny (90 mg); ESI-MS [M+H+] = 354,25.
(10E/ZJ-10-(2-Metoxy-2-oxoetylidén)-4-oxo-4/-/-tieno[3,4-c][1]benzazepin-5(10H)-yl acetát (71)
4H-Tieno[3,4-c][1]benzazepín-4,10(5H)-dión (príprava opísaná v EP 0209022; 0,9 g; 4,33 mmol) sa nechal reagovať štandardnou metódou s metyl dietyl fosfonoacetátom ametanolátom sodným ako bázou v 100 ml a vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 0 až 2 %) a rozmiešaním vdietyléteri sa získalo 1,1 g. Alkyláciou terc-butylbrómacetátom analogicky ako pri 2 a následným štiepením esteru pomocou TFA sa získalo 85 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+] = 344.
10-(2-Metoxy-2-oxoetyl)-4-oxo-4H-tieno[3,4-c][1]benzazepin-5(10H)-yl acetát (72)
Hydrogenáciou látky 71 analogicky ako pri príprave látky 2 a následným štiepením pomocou TFA sa získala titulná zlúčenina (45 mg); ESI-MS [M+H+] = 346.
(9EZZ)-9-(2-Metoxy-2-oxoetylidén)-5-oxo-9H-ditieno[3,4-b:3,4-e]azepin-4(5H)-yl acetát (73)
Syntéza prebehla analogicky ako pri stavebnom prvku 71 vychádzajúc z 9Hditie'no[3,4-b:3,4-e]azepín-5,9(4H)-diónu (príprava opísaná v EP 0209773). Izolovalo sa 62 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+] = 350.
9-(2-Metoxy-2-oxoetyl)-5-oxo-9H-ditieno[3,4-ó:3,4-e]azepin-4(5H)-yl acetát (74)
Hydrogenáciou látky 73 analogicky ako pri príprave látky 2 a následným štiepením pomocou TFA sa získala titulná zlúčenina (20 mg); ESI-MS [M+H+] = 352.
115
Kyselina 2-{[11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-5-yl]metyl}-1,3-tiazol-4-karboxylová (75)
a) Alkyláciou 5 g (15,46 mmol) terc-butyl (6-oxo-6,11-dihydro-5/7dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetátu (4) brómacetonitrilom analogicky ako pri 1 sa získalo 5,5 g hnedastého oleja (ESI-MS [M+H+] = 363,15), ktorý sa nechal reagovať priamo s H2S v pyridíne s prídavkom trietylamínu za vzniku tioamidu. Získaný surový produkt sa po spracovaní rozmiešal s n-pentánom (7 g).
b) Reakcia tioamidu (4 g; 10,1 mmol) s etyl brómpyruvátom v 30 ml s prídavkom 0,83 g KHCO3 viedla k etyl 2-{[11-(2-ŕerc-butoxy-2-hydroxypropyl)-6oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl]metyl}-1,3-tiazol-4-karboxylátu (4,1 g; ESI-MS [M+H+] =493,15), z ktorého 3 g sa hydrolyzovali pomocou KOH v zmesi dioxánu a H2O (2 g; ESI-MS [M+H+] = 465,15).
Príklady I.B
Príklady syntézy zlúčenín vzorca I (B-G-L):
Príklad I.B.1
6-Oxo-5-(2-oxo-2-([2-(2-pyridinylamino)etyl]amino}etyl)-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát (15)
a) 11 -(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-5yl acetát 3 (0,45 g; 1,33 mmol) sa rozpustil v 25 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa pridalo 1,1 ekvivalentu N’-(dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (0,28 g) a 1,03 ekvivalentu N-metylmorfolínu (0,15 ml). Po približne 40 min sa pridal N-(2-pyridinyl)-1,2etándiamín (0,18 g; 1,33 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie (asi 2 h) sa zmes zriedila CH2CI2, premyla nasýteným roztokom NaCl, vysušila a nakoncentrovala. Získaný zvyšok (0,49 g) sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 3 až 10 %).
0,36 g; ESI-MS [M+H+] = 459.
b) Metyl [6-oxo-5-(2-oxó-2-{[2-(2-pyridinylamino)etyl]amino}etyl)-6,11dihydro-5H-di-benzo[b,e]azepin-11-yljacetát (0,34 g; 0,74 mmol) sa rozpustil v
116 ml CH3OH a 2 ml H20 a po pridaní celkom 2 ekvivalentov KOH (0,085 g) sa zahrieval na reflux. Po skončení reakcie sa zmes odparila a získaný surový produkt sa vyčistil pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej) a potom sa lyofilizoval.
0,11 g; ESI-MS [M+H+] = 445,1;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,3 (m, 1H),
7,95 (m, 1H), 7,65-7,1 (m, 9H), 6,65-6,30 (m, 3H), 4,8-4,2 (m, 4H), 3,55-3,1 (m, 4H), 3,85(1 H).
Príklad I.B.2
6-Oxo-5-{2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát (16)
a) 11-(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl acetát 3 (1,2 g; 3,54 mmol) sa rozpustil v 25 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa pridalo 1,1 ekvivalentu N’-(dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (0,8 g) a 1,0 ekvivalentu DIPEA (etyldiizopropylamín) (0,45 g) a po približne 2 h, N-(2-pyridinyl)piperazín (0,57 g; 3,54 mmol). Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie (asi 2 h) sa zmes zriedila CH2CI2, premyla nasýteným roztokom NaCI, vysušila a nakoncentrovala. Získaný zvyšok (2,03 g) sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 2 až 8 %).
0,57 g; ESI-MS [M+H+] = 485,25;
b) Metyl (6-oxo-5-{2-oxo-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyljety l}-6,11 - dihydro-5/-/-dibenzo-[b,e]azepin-11-yl)acetát (0,485 g; 1,18 mmol) sa rozpustil v 30 ml zmesi 5:1 dioxán/H2O a po pridaní 1,5 ekvivalentu KOH (0,1 g) sa zahrieval na reflux. Po skončení reakcie sa zmes odparila a získaný surový produkt sa vyčistil pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej) a potom sa lyofilizoval.
0,21 g; ESI-MS [M+Hr] = 471,15;
117 1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,2-11,8 (široký, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,7-7,05 (m, 9H), 6,85 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,25-4,25 (4H), 3,75-3 (m, prekrytý H2O), 2,85 (m, 1H).
Príklad I.B.3
5-[2-({[6-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-3-pyridinyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát (17)
-(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5F/-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetát 3 (0,56 g; 1,66 mmol) sa rozpustil v 15 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa pridalo 1,2 ekvivalentu N’-(dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (0,37 g) a 4,4 ekvivalentu DIEPA (0,95 g). Po približne 50 minútach sa pridal [6-(1H-benzimidazol-2-yl)-3pyridinyl]metánamín x 2 TFA (6) (0,94 g; 1,66 mmol) rozpustený v 15 ml DMF a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. Po skončení reakcie (asi 2 h) sa zmes zriedila CH2CI2, premyla nasýteným roztokom NaCI, vysušila a nakoncentrovala. Získaný surový produkt (1,4 g) sa nechal reagovať priamo bez ďalšieho čistenia.
ESI-MS [M+H+] = 546,25.
Metyl {5-[2-({[6-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-pyridinyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yljacetát (1,4 g) sa rozpustil v 30 ml zmesi 5:1 dioxán/H20 a po pridaní 2,15 ekvivalentov KOH (0,2 g) sa zahrieval na reflux. Po skončení reakcie (12 h) sa zmes odparila a získaný surový produkt sa vyčistil pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej) a potom sa lyofilizoval.
0,45 g; ESI-MS [M+H+] = 532,15 1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,9 (s, 1H),
8,95 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,8-7,05 (m 12H), 4,85-4,25 (m, 4H), 3,75-3,0 (m, prekryté H2O), 2,90 (m, 1H).
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky:
118
Príklad I.B.4
10-Oxo-11 -[2-oxo-2-({4-[(2-pyridinylamino)metyl]benzyl}amino)etyl]-10,11 -dihydro5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl acetát (18)
Syntézou s N-[4-(aminometyl)benzyl]-2-pyridinamínom (12) a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,3 g;
ESI-MS [M+H+] = 521,25;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,70 (m, 1H),
7,95 (m, 1H), 7,70-6,95 (m, 15H), 6,45 (m, 2H), 4,85-4,2 (m 8H), 2,8 (m 1H).
Príklad I.B.5
5-(2-{[2-(4,5-Dihydro-1 H-imidazol-2-ylamino)etyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát (19)
Syntézou s N1-(4,5-dihydro-iH-imidazol-2-yl)-1,2-etándiamínom a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,42 g;
ESI-MS [M+H+] = 436,1;
Príklad I.B.6
-(Karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl]acetyl}amino)metyl]-2-pyridinyl}-4,5-dihydro-1 H-imidazol-1-ium acetát (20)
Syntézou s 2-[5-(aminometyl)-2-pyridinyl]-4,5-dihydro-1 H-imidazolom a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,3 g vo forme acetátu;
ESI-MS [M+H+] = 502,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 9,15-8,80 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 8,1-7,05 (m 10H), 4,8-3,75 (m, prekryté H2O), 3,4 (m 2H), 2,80 (m, 2H), 1,85 (s, 3H).
119
Príklad I.B.7
6-Oxo-5-[2-oxo-2-({[1 -(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]metyl}amino)etyl]-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát (21)
Syntézou s [1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]metánamínonn a následnou
I hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,4 g;
ESI-MS [M+H+] = 499,25;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,15 (široký),
8,2 (m 1H), 8,15 (m 1H), 7,75-7,05 (m, 9H), 6,85 (m 1H), 6,6 (m, 1H), 4,8-4,2 (m 45H), 3,65-2,7 (m, prekryté H2O), 1,70 (m 3H), 1,2 (m, 2H).
Príklad I.B.8
2-[({[11 -(Karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl]acetyl}amino)metyl]-1H-benzimidazol-1-ium acetát (22)
Syntézou s 1H-benzimidazol-2-ylmetánamínom a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,48 g vo forme acetátu;
ESI-MS [M+H+] = 455,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,1 široký,
8,95 (m 1 H), 7,75-7,05 (m 12H), 4,85-4,30 (m, 6H), 2,85 (m 1 H), 1,95 (s, 3H).
Príklad I.B.9
2-[({[11 -(Karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl]acetyl}amino)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ium acetát (23)
Syntézou s 2-(aminometyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínom a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 0,24 g vo forme acetátu;
ESI-MS [M+H+] = 456,15;
120 1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 9,8/9,25 (široký), 8,25 (m 1H), 7,95 (m 1H), 7,65-6,8 (m 8-9H), 4,75-4,40 (m 4H), 4,0-2,9 (m, prekrytý H2O), 1,80 (s, 3H).
Príklad I.B.10
6-Oxo-5-(3-oxo-3-{[2-(2-pyridinylamino)etyl]amino}propyl)-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát (24)
Syntézou s kyselinou 3-[11-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-5-yl]propánovou (6), následným štiepením terc-butylesteru pomocou TFA a vyčistením pomocou MPLC sa získalo 40 mg;
ESI-MS [M+H+] = 459,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,15 (m 1H),
7,95 (m 1H), 7,70-7,15 (m, 11 H), 6,65 (široký, 1H), 6,45 (m 2H), 4,70 (m 1H), 4,40 (m 2H), 4,25-2,6 (m, prekryté H2O).
Príklad I.B.11
6-Oxo-5-{3-oxo-3-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperaziny l]propyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát (25)
Získalo sa 85 mg analogicky ako v príklade 10;
ESI-MS [M+H+] = 485,25;.
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm)) 8,15 (m, 1H),
7,5-7,05 (m 9H), 6,85 (m 1H), 6,70 (m 1H), 4,85-3,85 (m, 4H), 3,65-3,15 (m, prekryté H2O), 3,05-2,7 (m 3H).
Príklad I.B.12
Kyselina {5-[3-({[4-(1H-benzimidazol-2-yl)-2-tienyl]metyl}amino)-3-oxopropyl]-6-oxo-
6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl}octová (26)
Získalo sa 20 mg analogicky ako v príklade 10;
121
ESI-MS [M+H+] = 551,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,2 (široký),
8,70 (m 1H), 8,10 (m, 1H), 7,80-6,95 (m, 13H), 4,70 (m 1H), 4,60-3,90 (m, 5H), 3,55-2,85 (m, prekryté H2O).
Príklad I.B.14
2-{[(1 -{[11 -(Karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl]acetyl}-4piperidinyl)metyl]amino}pyridínium acetát (28)
Syntézou s N-(4-piperidinylmetyl)-2-pyridinamínom a následnou hydrolýzou metylesteru sa získalo 65 mg;
J
ESI-MS [M+H+] = 499,25;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,05 (m, 1 H)j 7,80-7,15 (m, 9H), 6,70 (m, 1H), 6,55 (m, 2H), 5,35-4,80 (m 3H), 4,70-4,0 (m, 3H), 3,75-2,80 (m, prekryté H2O), 2,05 (s, 3H), 2,80 (m, 3H), 1,25 (m 2H).
Príklad I.B.15
5-(2-{4-[(Benzylamino)karbonyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/-/dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát (29)
a) 11 -(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl acetát 3 (2,5 g; 7,37 mmol) sa rozpustil v 40 ml CH2CI2 a „aktivoval“ sa - ako je opísané vyššie - pridaním 1,2 ekvivalentu N’-(dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimidu (1,15 g) a 1,2 ekvivalentu DIEPA (1,15 g). Po 1 h sa pridal Bocpiperazín (1,37 g) a zmes sa miešala pri 0 °C 1 h a potom pri laboratórnej teplote. V rámci spracovania sa zmes zriedila CH2CI2, premyla nasýteným roztokom NaCI, vysušila a nakoncentrovala. Získaný surový produkt (3,2 g) sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 až 3 % + 0,1 % kyseliny octovej).
1,7 g; ESI-MS [M+H+] = 508,2;
b) 5-{2-[4-(terc-Butoxykarbonyl)-1 -piperazinyl]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát (1,7 g) sa rozpustil v 20 ml CH2CI2 a pri
122
O °C sa pridalo 10 ml TFA. Po skončení reakcie sa zmes nakoncentrovala a 2 x sa z nej odparil toluén (1,75 g; ESI-MS [M+H+] = 408,15).
TFA soľ sa potom rozpustila v 30 ml zmesi 1:1 toluén/dioxán a po pridaní 2 ekvivalentov DIPEA (0,4 g) a 1 ekvivalentu benzylizokyanátu (0,2 g) sa zahrievala na reflux. Po skončení reakcie sa zmes nakoncentrovala, rozpustila v CH2CI2, premyla 1 N roztokom HCI a potom nasýteným roztokom NaCI, vysušila sa a odparila (0,81 g; ESI-MS [M+l-ľ] = 541,25). Hydrolýza sa uskutočnila rozpustením v 25 ml zmesi 2:1 dioxán/H2O, pridaním 1,5 ekvivalentu KOH (0,13 g) a zahrievaním na reflux. Zmes sa potom nakoncentrovala, okyslila 2 N HCI a extrahovala 2 x CH2CI2. Spojené organické fázy sa potom premyli nasýteným roztokom NaCI, vysušili sa a znova nakoncentrovali a získaný zvyšok sa rozmiešal s metyl-terc-butyléterom.
0,36 g; ESI-MS [M+H+] = 527,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 7,7-7,1 (m, 14H), 5,25-4,1 (4H), 3,7-3,1 (m, prekryté H2O), 2,95 (m, 1H).
Príklad I.B. 16
5-[2-({[5-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-2-tienyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát (30)
a) 11 -(2-Metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5yl acetát 3 (4 g; 11,8 mmol) sa rozpustil v 30 ml CH2CI2 a „aktivoval“ sa - ako je opísané vyššie - pridaním 1,15 ekvivalentu N’-(dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimidu (2,6 g) a 1,6 ekvivalentu DIEPA (2,5 g). Po 1 h sa pridal 5(aminometyl)-3-tiofénkarbonitril (1,92 g) rozpustený v 35 ml DMF a ďalší 1 ml DIPEA a zmes sa 1 hodinu miešala pri 0 °C a potom pri laboratórnej teplote. Zvyčajným spracovaním sa získalo 6,6 g žltého oleja, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 až 3 %).
4,1 g; ESI-MS [M+H+] = 460,15;
b) Metyl [10-(2-{[(5-kyano-2-tienyl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-11-oxo-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl]acetát (0,85 g; 1,85 mmol) sa rozpustil
123 v 15 ml pyridínu, pri O °C sa pridalo 1,76 g trietylamínu a do zmesi sa 90 minút zavádzal H2S. Po 1 h pri laboratórnej teplote sa zmes nakoncentrovala, pridal sa CH2CI2 a dvakrát sa odparil (0,9 g žltej peny). Tioamid sa potom rozpustil v 20 ml CH2CI2 a po pridaní 5 ekvivalentov CH3I (1,3 g) sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v 25 ml CH3OH, zmiešal sa s 1,2fenyléndiamínom (0,197 g) a miešal sa pri laboratórnej teplote 3 h. Nakoncentrovaním zmesi sa získalo 1,35 g surového produktu, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH).
0,46 g; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
Hydrolýza metylesteru prebehla analogicky ako v už opísaných príkladoch v 20 ml zmesi 3:1 dioxán/H2O s 80 mg KOH pri laboratórnej teplote. Spracovaním a vyčistením surového produktu pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 602540-C18E, 32 gm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej) sa získalo 0,22 g požadovaného produktu.
ESI-MS [M+H+] = 537,15;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,85 (m, 1H), 7,75-7,2 (m, 14H), 4,85-4,3 (m, 6H), 3,5-3,1 (m, prekryté H2O), 2,95 (m, 1H).
Príklad I.B. 17
Kyselina (5-{2-[({4-[amino(imino)metyl]-2-tienyl}metyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl)octová (31)
Metyl-[5-(2-{[(4-kyano-2-tienyl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro5H-di-benzo-[b,e]azepin-11 -yljacetát a príslušný tioamid boli pripravené analogicky ako v príklade 16.
Metyl {5-[2-({[4-(tiokarbamoyl)-2-tienyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yljacetát (2,3 g; 4,66 mmol) v 30 ml CH2CI2 sa miešal s 5 ekvivalentmi CH3I (3,3 g) pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil v 20 ml CH3OH, zmiešal sa s 0,27 g octanu amónneho a znova sa miešal cez noc. Nakoncentrovaním zmesi sa získalo 1,44 g surového produktu; (ESI-MS [M+H+] = 477,15).
124
Metylester sa rozpustil v 10 ml dioxánu apo pridaní 15 ml 2 N HCI sa refluxoval 6 h. Zmes sa potom odparila a získaný zvyšok sa vyčistil pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 pm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej).
0,12 g; ESI-MS [M+H+] = 463,05;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 10,5-9,1 (široký), 9,05/8,8 (m, 1 H), 8,35 (m, 1H), 7,7-7,0 (m, 10H), 4,95-4,15 (m, 6H), 3,6-
2,90 (m, prekryté H2O), 2,70 (m, 1H).
Príklad I.B.18
Kyselina {5-[2-({[4-(1H-benzimidazol-2-yl)-2-tienyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl}octová (32)
Metyl [5-(2-{[(4-kyano-2-tienyl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo-[b,e]azepin-11-yljacetát (0,5 g; 1,09 mmol) v 30 ml CH3OH sa refluxoval s 0,2 ml roztoku metoxidu sodného (30 % v CH3OH) počas 7 h. Potom sa pridalo 0,2 g 1,2-fenyléndiamín bishydrochloridu a zmes sa znova refluxovala asi 8 h. Po skončení reakcie sa zmes nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 až 3 %).
0,13 g; ESI-MS [M+H+] = 551,15;
Hydrolýza v 15 ml zmesi 3:1 dioxán/H2O s 1,5 ekvivalentu KOH (0,02 g) a vyčistenie surového produktu pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 602540-C18E, 32 pm; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej).
0,03 g; ESI-MS [M+H+] = 537,15;
’H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 9,0/8,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,75-7,0 (m, 14H), 4,85-4,20 (m, 6H), 3,75-2,8 (m, prekryté H2O).
125
Príklad I.B.19
Kyselina {5-[2-({[4-(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-2-tienyl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-
6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová (33)
Analogicky reakciou s 2,3-pyridínamínom.
mg; ESI-MS [M+H+] = 538,4;
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,95-8,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1 H), 7,8-7,05 (m, 13H), 4,75-4,1 (m, 6H), 2,95 (m, 1H).
Príklad I.B.20
Hydrochlorid kyseliny [5-(2-{[4-(1 H-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]octovej (34)
Analogicky reakciou s 4-(1H-benzimidazol-2-yl)benzylmetylamínom zo stavebného prvku 14.
mg; ESI-MS [M+H+] = 531,15 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 8,95-8,8 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8-7,05 (m, 13H), 4,75-4,1 (m, 6H), 2,95 (m, 1H).
Príklad I.B.21
Kyselina {5-[2-({[4-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1,3-tiazol-2-yl]metyl}amino)-2-oxoetyl]-6oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yljoctová (35)
Analogicky reakciou s [4-(1 H-benzimidazol-2-yl)-1,3-tiazol-2yljmetylamínom.
430 mg; ESI-MS [M+H+] = 538,15;
1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 9,4/9,3 (m, 1H), 8,9 (m, 1H), 7,8-7,15 (m, 13H), 4,95-4,35 (m, 5H), 3,2 (m, prekryté H2O), 2,95 (m, 1 H).
126
Príklad I.B.22
Kyselina (5-(2-(4-(1/7-benzimidazol-2-yl)anilino)-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yl)octová (36)
Analogicky reakciou so 4-(1H-benzimidazol-2-yl)anilínom.
100 mg; ESI-MS [M+H+] = 517,15;
1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) zmes diastereomérov: δ (ppm) 12,75 (široký),
10,6 (m, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,9-7,1 (m, 14H), 4,8-4,75 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,75-3,0 (m, prekryté H2O), 2,8 (m, 1H).
Príklad I.B.23
Metyl [10-(2-{[4-(1 H-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-11 -oxo-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]acetát
Kyselina [5-(2-metoxy-2-oxoetyl)-11 -oxo-5,11 -dihydro-10W-dibenzo(b,e]- [1,4]diazepin-10-yl]octová 37c (0,8 g; 2,35 mmol) sa rozpustila v 50 ml DMF a pri 0 °C sa pridalo 1,05 g HATU a 0,3 g DIPEA a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 min. Po pridaní [4-(1H-benzimidazol-2-yl)fenyl]metánamín bistrifluoracetátu zo stavebného prvku 14 (1,06 g; 2,35 mmol) a 0,6 g DIPEA nasledovalo miešanie pri 5 °C počas 2 h. Zmes sa zriedila CH2CI21 premyla H2O, vysušila a nakoncentrovala. Chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 1 -> 8 %) sa získalo 1,3 g svetlého hnedastého oleja (ESI-MS [M + H+] = 546.
’H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 8,45 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,05-7,7 (m, 16H), 4,75 and 4,65 (oba d, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 3,55 (s, 3H).
Príklad I.B.24
Kyselina [10-(2-((4-(1 H-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-11 -oxo-10,11dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]octová (acetát)
Metyl [10-(2-((4-(1 H-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-11 -oxo-
10,11-dihydro-5/-/-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]acetát (1 g; 1,56 mmol) a 0,15 g
127
KOH sa refluxovali v 30 ml zmesi 2:1 dioxán/H2O počas 3 h. Nakoncentrovaním zmesi a chromatografiou surového produktu pomocou MPLC (silikagél: Bischoff Prontoprep 60-2540-C18E, 32 μηη; eluent: CH3CN/H2O + 0,1 % kyseliny octovej) sa získalo 0,22 g požadovaného produktu vo forme acetátu; ESI-MS [M+H+] = 532.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6j: δ (ppm) 12,75 (s br, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,15-7,7 (m, 16H), 4,75 a 4,60 (oba d, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 2,1 (s, 3H).
Príklad I.B.25
Metyl [10-(2-{[(2-{[(benzylamino)karbonyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)metyl]amino}-2oxoetyl)-11 -oxo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]acetát
Príprava prebehla analogicky ako pri I.B.23 reakciou kyseliny [5-(2-metoxy-
2-oxoetyl)-11 -oxo-5,11 -dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl]octovej 37c s /V-[4-(aminometyl)1,3-tiazol-2-yl]-/V’-benzylmočovinou (hydrochlorid) (38). Chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 2 -> 10 %) sa získalo 0,45 g; (ESIMS [M + H+] = 585,25.
Príklad I.B.26
Kyselina [10-(2-{[(2-{[(benzylamino)karbonyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)metyl]amino)-2oxoetyl)-11 -oxo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]octová
Hydrolýou metylesteru analogicky ako pri I.B.24 a vyčistením surového produktu pomocou MPLC sa získalo 0,11 g; ESI-MS [M + H+] = 571,25.
Príklad I.B.27
Kyselina [10-(2-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2oxoetyl)-11 -oxo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-yl]octová
Reakciou analogickou ako pri I.B.23 s [4-(aminometyl)-1,3-tiazol-2yljguanidín (bishydrochloridom) (39) sa získalo 0,09 g; ESI-MS [M + H+] = 535,15.
128
Príklad I.B.28
Kyselina [5-(2-{[3-(1H-imidazol-2-ylamino)-3-oxopropyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová
a) 440 mg (1,3 mmol) 11-(2-metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[t>,e]-azepin-5-yl acetátu (3) sa rozpustilo v 15 ml DMF a pridalo sa 0,3 ml DIPEA a 543 mg HATU. Po 30 min pri laboratórnej teplote sa pomaly po kvapkách pridal 3-amino-/V-(1H-imidazol-2-yl)propánamid 42 (200 mg, 1,3 mmol) rozpustený v DMF a zmes sa miešala 6 h. Rozpustila sa v etylacetáte a vode a pretrepala sa 3 x s H2O a 3 x s roztokom NaHCO3, organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v zmesi CH2CI2/CH3OH 19:1 a vyzrážal sa dietyléterom. Zrazenina sa odsala, premyla a vysušila (220 mg). ESI-MS [M+H+] = 476.
b) Látka I.B.28a sa rozpustila v 5 ml THF a pridal sa roztok 45 mg LiOH (1,89 mmol) vo vodnom roztoku. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote až do skončenia reakcie, okyslila sa 10 % kyselinou citrónovou a nakoncentrovala. Oddelila sa biela zrazenina, odsala sa, premyla 4 x H2O a vysušila vo vákuu (120 mg); ESI-MS [M+H+] = 462.
Príklad I.B.29
Kyselina (5-{2-[4-({[(benžylamino)karbonyl]amino}metyl)piperidin-1-yl]-2-oxoetyl}-6oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová
a) Syntézou 11 -(2-metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H- dibenzo[b,e]azepin-5-yl] acetátu (3) s /V-benzyl-/V’-(piperidin-4-ylmetyl)karbamátom (THL 31, 47, 1990, 6903) analogicky ako v príklade I.B.1 a následným vyčistením sa získalo 1,65 g, ktoré sa potom hydrogenovali za štandardných podmienok s 5 % Pd na aktívnom uhlí v 20 ml CH3COH a pridaním 1,35 ml 2 N HCI (1,04 g).
b) Reakciou voľného amínu (0,21 g) s 0,06 g benzylizokyanátu a 0,046 g N-metylmorfolínu v 15 ml CH2CI2 za refluxu, premytím zmesi vodnou 1 N HCI a nasýteným roztokom NaCI a nakoncentrovaním sa získalo 0,17 g žltkastého oleja; ESI-MS [M+H+] = 569,25.
129
c) Hydrolýzou metylesteru za štandardných podmienok analogicky ako v I.B.1 a zvyčajným spracovaním sa získalo 0,16 g vo forme bielej tuhej peny; ESIMS [M+H+] = 555,25.
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky ako v príklade I.B.10:
Príklad I.B.30
6-Oxo-5-(3-oxo-3-{[(1 -pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)metyl]amino}propyl)-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou kyseliny 3-[11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-5-yl]propänovej 6 s [1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]metanamínom, následným štiepením terc-butylesteru pomocou TFA a vyčistením pomocou MPLC sa získalo 106 mg; ESI-MS [M+H+] = 513,25.
Príklad I.B.31
5-{3-[({1 -[(Benzylamino)karbonyl]piperidin-4-yl}metyl)amino]-3-oxopropyl}-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou so 4-(aminometyl)-/V-benzylpiperidín-1-karboxamidom (43), štiepením terc-butylesteru pomocou TFA a vyčistením pomocou MPLC sa získalo 0,46 g; ESI-MS [M+H+] = 569,25.
Príklad I.B.32
5-[3-({[5-(1H-Benzimidazol-2-yl)tien-2-yl]metyl}amino)-3-oxopropyl]-6-oxo-6,11dihydro-5/7-dibenzo[t>,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou s [5-(1H-benzimidazol-2-yl)tien-2-yl]metánamínom (45), štiepením terc-butylesteru pomocou TFA a vyčistením pomocou MPLC sa získalo 70 mg; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
130
Príklad I.B.33
5-[3-({[4-(1/7-Benzimidazol-2-yl)tien-2-yl]metyl}amino)-3-oxopropyl]-6-oxo-6,11dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou s [4-(1/7-benzimidazol-2-yl)tien-2-yl]metánamínom (44), štiepením terc-butylesteru pomocou TFA a vyčistením pomocou MPLC sa získalo 20 mg; ESI-MS [M+H+] = 551,15.
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky ako v príklade I.B.1:
Príklad I.B.34
5-{2-[({1 -[(Benzylamino)karbonyl]piperidin-4-yl}metyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[ô,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-metoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (3) so 4-(aminometyl)-A/-benzylpiperidín-1-karboxamidom (43), štiepením esteru a následným vyčistením sa získalo 0,42 g vo forme tuhej peny; ESI-MS [M+H+] = 555,25.
Príklad I.B.35
5-(2-([4-({[(Benzylamino)karbonyl]amino}metyl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 3 s /V-[4-(aminometyl)benzyl]-/V’-benzylmočovinou (40), štiepením esteru a následným vyčistením sa získalo 0,62 g vo forme tuhej peny.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) zmes diastereomérov: δ (ppm) 7,70-7,10 (m, 13H), 6,65-6,5 (m, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,5-4,2 (m, 5H), 3,55, 3,25 (oba dd, 1H), 2,0-1,85 (m, 2H).
131
Príklad I.B.36
6-Oxo-5-{2-oxo-2-[4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1 -yl]etyl}-6,11 -dihydro-5/7dibenzo[ŕ>,e]azepin-11 -yl acetát , Syntézou 3 s 2-(piperidin-4-ylamino)pyridínom (46), štiepením esteru a následným vyčistením sa získalo 0,3 g vo forme tuhej peny; ESI-MS [M+H4] =
485,15.
Príklad I.B.37
5-(2-{[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5W-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s A/-[4-(aminometyl)fenyl]-1H-benzimidazol-2-amín (hydrochloridom) (47) pomocou HATU ako spájacieho činidla, štiepením esteru pomocou TFA a vyčistením surového produktu pomocou MPLC sa získalo 0,4 g; ESI-MS [M+H4] = 546,25.
Príklad I.B.38
Metyl-[5-(2-{[4-(1 H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
5-(2-{[4-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5F/-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát I.B.37 (0,9 g; 0,16 mmol) sa suspendoval v 5 ml CH3OH a po pridaní 0,02 ml SOCI2 po kvapkách sa miešal pri laboratórnej teplote 48 h. V rámci spracovania sa reakčná zmes odparila a rozmiešala s n-pentánom (40 mg); ESI-MS [M+H4] = 560,25.
132
Príklad I.B.39
5-(2-((5-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 3 s N1-(1H-benzimidazol-2-yl)pentán-1,5-diamínom (hydrochlorid) (48) použitím HATU ako spájacieho činidla, štiepením metylesteru analogicky ako v príklade I.B.1 a filtráciou získaného surového produktu cez filtračnú vložku Chromabond C18 sa získalo 0,24 g; ESI-MS [M+H+] = 525,6.
Príklad I.B.40
5-(2-((4-(1 /7-Benzimidazol-2-ylamino)butyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5/7-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s N1-(1H-benzimidazol-2-yl)bután-1,4-diamínom (trifluóracetát) (49) pomocou HATU ako spájacieho činidla, štiepením terc-butylesteru a vyčistením získaného surového produktu pomocou RP-MPLC sa získalo 94 mg; ESI-MS [M+H+] = 512,25.
Príklad I.B.41
5-{2-[(3-{[(Benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s (3-{[(benzylamino)karbonyl]amino}fenyl)metánamínom (hydrochlorid) (41), štiepením pomocou TFA a rozmiešaním získaného produktu s metyl-ŕerc-butyléterom a CH3OH 19:1 sa získalo 0,61 g hnedastej tuhej látky; ESI-MS [M+H+] = 563,25.
133
Príklad I.B.42
5- (2444(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)metyl]piperidin-1 -yl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[Ď,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s A/-(piperidin-4-ylmetyl)-1/-/-benzimidazol-2-amínom (trifluóracetát) (50), štiepením pomocou TFA a chromatografiou pomocou RPMPLC sa získalo 60 mg; ESI-MS [M+H+] = 538,25.
Príklad I.B.43
6- Oxo-542-oxo-2-({[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-tiazol-4-yl]metyl}amino)etyl]-6,11 dihydro-5A7-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/-/-dibenzo[Ď,e]azepin-5-yl acetátu (66) s /V-[4-(aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]pyridin-2-amínom (bishydrochlorid) (51), štiepením pomocou TFA a chromatografiou pomocou RPMPLC sa získalo 65 mg; ESI-MS [M+H+] = 514,15.
Príklad I.B.44
6Oxo-5-[2-oxo-2-({[2-(pyridin-2-ylamino)-1,3-tiazol-5-yl]metyl}amino)etyl]-6,11 dihydro-5/7-dibenzo[Ď,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/-/-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s A/-[5-(aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]pyridin-2-amínom (bishydrochlorid) (52), štiepením pomocou TFA a chromatografiou pomocou RPMPLC sa získalo 170 mg; ESI-MS [M+H+] = 514,15.
Príklad I.B.45
5-(24[(2-{[Amino(imino)metyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-
6,11-dihydro-5H-dibenzo[Ď,e]azepin-11-yl acetát (trifluóracetát)
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s [4-(aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]guanidínom (bishydrochlo
134 rid) (39), štiepením pomocou TFA a chromatografiou pomocou RP-MPLC sa získalo 25 mg; ESI-MS [M+H+] = 479,15.
Príklad I.B.46
5-(2-{[(2-{[Amino(imino)metyl]amino}-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-
6,11-dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[h,e]azepin-5-yl acetátu (66) s /V-[5-(aminometyl)-1,3-tiazol-2-yl]guanidínom (dihydrochlorid) (53) a štiepením pomocou TFA sa získalo 70 mg; ESI-MS [M+H+] =
479,15.
Príklad I.B.47
5- [2-({2-[4-(1 H-Benzimidazol-2-yl)fenyl]etyl}amino)-2-oxoetyl]-6-oxo-6,11 -dihydro5/7-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s 2-[4-(1H-benzimidazol-2-yl)fenyl]etánamínom zo stavebného prvku 54 a štiepením pomocou TFA sa získalo 35 mg; ESI-MS [M+H+] = 545,25.
Príklad I.B.48
6- Oxo-5-{2-oxo-2-[({4-[(pyridin-2-ylamino)metyl]tien-2-yl}metyl)amino]etyl}-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s A/-{[5-(aminometyl)iien-3-yl]metyl}pyridin-2-amínom (trifluóracetát) (55) a štiepením pomocou TFA sa získalo 170 mg; ESI-MS [M+H+] =
527,25.
135
Príklad I.B.49
5- (2-{Metyl-[2-(pyridin-2-ylamino)etyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[Ď,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5F/-dibenzo[Ď,e]azepin-5-yl acetátu (66) s /V1-metyl-/V2-pyridin-2-yletán-1,2-diamínom (acetát) (56), štiepením pomocou TFA a pomocou RP-MPLC sa získalo 130 mg; ESI-MS [M+l-ľ] = 459,25.
Príklad I.B.50
6- Oxo-5-(2-oxo-2-{[4-(2-pyridinylamino)benzyl]amino}etyl)-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou 3 s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-2-pyridinamínom (57), štiepením metylesteru analogicky ako v príklade I.B.1 a filtráciou získaného surového produktu cez filtračnú vložku Chromabond C18 sa získali 3 mg; ESI-MS [M+K+] =
545,3, [M+H+] = 507,2, 326,0, 254,1.
Príklad I.B.51
Metyl (5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)acetát
Syntézou 3 s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-/\/’-benzylmočovinou (trifluóracetát) (58) a vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle sa získalo 550 mg; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+J: 577,35.
Príklad I.B.52
Kyselina (5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-
6,11 -dihydro-5/-/-dibenzo[Ď,e]azepin-11 -yl)octová
Hydrolýzou metylesteru z I.B.51 analogicky ako v I.B.1 a vyčistením surového produktu pomocou RP-MPLC sa získalo 174 mg;
ESI-MS [M+K+] = 601,25, [M+Fľ]: 563,35.
136
Príklad I.B.53 {4-[({[11 -(Karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[P,e]azepin-5yl]acetyl}amino)metyl]anilino}(imino)metánamín (trifluóracetát)
Syntézou 11 -(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s [4-(aminometyl)fenyl]guanidínom (bishydrochlorid) (59), štiepením pomocou TFA a vyčistením surového produktu pomocou RP-MPLC sa získalo 7,8 mg; ESI-MS [M+K+] = 510,1, [M+H+] = 472,15.
Príklad I.B.54
Kyselina [5-(2-{[4-(5-chlór-1H-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-
6,11 -dihydro-5/-/-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová
Syntézou 3 s [4-(5-chlór-1H-benzimidazol-2-yl)fenyl]metánamínom (trifluóracetát) (60) a štiepením metylesteru analogicky ako v I.B.1 sa získalo 25 mg; ESI-MS [M+H+j: 565,25.
Príklad I.B.55
Kyselina [5-(2-{[4-(5,6-dimetyl-1/-/-benzimidazol-2-yl)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[ó,e]azepin-11 -yljoctová
Syntézou 3 s [4-(5,6-dimetyl-1H-benzimidazol-2-yl)fenyl]metánamínom (trifluóracetát) (61) a štiepením metylesteru analogicky ako v príklade I.B.1 sa získalo 100 mg; ESI-MS [M+H+j: 559,25.
Príklad I.B.56
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-([3-(2-pyridinylamino)propyl]amino}etyl)-6,11 -dihydro5H-dibenzo[ó,e]azepin-11 -yljoctová
Syntézou 3 s /V1-(2-pyridinyl)-1,3-propándiamínom (68) a štiepením metylesteru analogicky ako v príklade I.B. sa získalo 8 mg; ESI-MS [M+H+j: 459,25.
137
Príklad I.B.57
Metyl [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[2-(2-pyridinylamino)etyl]-1 -piperidinyl}etyl)-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl]acetát
Syntézou 3 s A/-[2-(4-piperidinyl)etyl]-2-pyridínamínom (trifluóracetát) (62) sa získalo 140 mg; ESI-MS [M+H+]: 527,25.
Príklad I.B.58
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[2-(2-pyridinylamino)etyl]-1 -pipeŕidinyl}etyl)-6,11 dihydro-5H-dibenzo[Ď,e]azepin-11 -yl]octová
Hydrolýzou metylesteru z príkladu I.B.57 s LiOH v zmesi etanolu a H2O sa získalo 90 mg; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+]: 513,25.
Príklad I.B.59
Metyl [6-oxo-5-(2-oxo-2-{3-[2-(2-pyridinylamino)etyl]-1 -pyrolidinyl}etyl)-6,11-dihydro5H-dibenzo[ó,e]azepin-11 -yljacetát
Syntézou 3 s A/-[2-(3-pyrolidinyl)etyl]-2-pyridínamínom (trifluóracetát) (63) sa získalo 150 mg; ESI-MS [M+K+] = 551,2, [M+H+]; 513,25.
Príklad I.B.60
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{3-[2-(2-pyridinylamino)etyl]-1 -pyrolidinyl}etyl)-6,11 dihydro-5H-dibenzo[ó,e]azepin-11 -yl]octová
Hydrolýzou metylesteru z príkladu I.B.59 sa získalo 150 mg; ESI-MS [M+K+] = 537,2, [M+H+]: 499,25.
138
Príklad I.B.61
Kyselina {6-oxo-5-[2-oxo-2-({4-[(3-fenylpropanoyl)amino]benzyl}amino)etyl]-6,11 dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová
Syntézou 3 s {4-[(3-fenylpropanoyl)amino]fenyl}metánamínom (hydrochlorid) (64) a štiepením metylesteru analogicky ako v príklade I.B.1 sa získalo 100 mg; ESI-MS [M+K+] = 600,2, [M+H+] = 562,2.
Príklad I.B.62
Kyselina (5-{2-[(4-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová
Syntézou 11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (66) s (4-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}fenyl)metánamínom (hydrochlorid) (65) a štiepením pomocou TFA sa získalo 72 mg; ESI-MS [M+K+] =
602,2, [M+H+]: 564,2, 308,0, 102,2.
Príklad I.B.63
Kyselina (5-{2-[({5-[amino(imino)metyl]-2-tienyl}metyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová (acetát)
a) Syntézou 3 s 5-(aminometyl)tiofén-2-karbonitrilom sa získalo 1,35 g žltkastého oleja (ESI-MS [M+H+]: 460,15). 1,25 g tohto amidu v 15 ml etanolu sa zmiešalo s 3 ekvivalentmi DIPEA a 2,5 ekvivalentmi hydroxylamónium chloridu a miešalo sa najprv pri laboratórnej teplote a potom pri 70 °C počas 7 h. Po pridaní ďalšieho 1 ekvivalentu DIPEA a hydroxylamónium chloridu sa zmes miešala pri 50 °C počas 4 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala, zriedila metyl-tercbutyléterom a premyla sa vodou. Takto vytvorená zrazenina sa odsala, rozpustila v CH2CI2, znova premyla H2O a odparila. Miešaním získanej tuhej látky so zmesou etanolu a petroléteru sa získal 1 g bielej amorfnej tuhej látky.
b) Metyl (5-{2-[({5-[(hydroxyamino)(imino)metyl]-3-tienyl}metyl)amino]-2oxoetyl}-6-óxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)acetát z I.B.63a sa zaviedol do 10 ml ľadovej kyseliny octovej a po pridaní 0,69 g práškového Zn sa
139 miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez celit a odparila sa dosucha (1,3 g); ESI-MS [M+H+]: 477,15.
c) Metylester l.B.63b (0,54 g) sa zmiešal s 50 ml 2 N HCI a refluxoval sa 4 h. Zmes sa potom odparila a získaný surový produkt sa vyčistil pomocou RPMPLC (60 mg); ESI-MS [M+H+] = 463,18.
Príklad I.B.64
Kyselina [5-(5-{[(benzylamino)karbonyl]amino}pentyl)-6-oxo-6,11 -d i hyd ro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová
a) 3 g (10,13 mmol) metyl (6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin11-yl)acetátu 4a v 100 ml DMF sa zmiešalo s 1,12 g terc-butoxidu draselného a miešalo sa pri laboratórnej teplote 30 min. Pridalo sa 2,95 g 2-(5-brómpentyl)-1Hizoindol-1,3(2H)-diónu a zmes sa miešala 14 h. Po skončení reakcie sa zmes vyliala do zmesi ľadu a vody a extrahovala sa etylacetátom, organická fáza sa premyla 5 x nasýteným roztokom NaCI a vysušila sa. Surový produkt získaný po odparení sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2) (3,5 g).
b) Hydrolýzou hydrazín hydrátom a zvyčajným spracovaním sa získal voľný amín, ktorý sa podobne vyčistil chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 0 až 10 %). Následnou reakciou s benzylizokyanátom v 55 ml zmesi toluénu a DMF 10:1 a zvyčajným spracovaním sa získalo 260 mg; ESI-MS [M+H+] = 500,25.
c) Hydrolýzou metylesteru za štandardných podmienok sa získalo 10 g titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 524,3, [M+H+] = 486,2, 243,6.
Príklad I.B.65
Metyl (5-{2-[(4-aminobenzyl)oxy]etyl}-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin11 -yl)acetát (hydrochlorid)
a) Metyl (6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[t>,e]azepin-11-yl)acetát 4a (10 g; 35,55 mmol) rozpustený v 200 ml THF sa pomaly po kvapkách pridal do 36 mmol diizopropylamidu lítneho v 200 ml THF pri 0 °C a potom sa miešal pri 0 °C 1 h. Následne sa pridalo asi 100 ml etylénoxidu a reakčná zmes sa uložila pri
140 približne 10 °C cez noc. Nasledujúci deň sa pridalo ďalších približne 50 ml etylénoxidu a zmes sa miešala pod normálnym tlakom pri laboratórnej teplote 48 h. V rámci spracovania sa zmes vyliala do nasýteného roztoku NH4CI a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla 1 N HCI a potom H2O. Surový produkt získaný po vysušení a nakoncentrovaní sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (n-heptán/etyl acetát 0 až 30 %) (4 g); ESI-MS [M+H+] = 326.
b) Roztok alkoholu I.B.65a (3,2 g; 9,84 mmol) v 50 ml DMF sa pridal po kvapkách do suspenzie 0,4 g NaOH (60 %; olej odstránený pomocou n-pentánu) v 100 ml DMF pri 0 °C a zmes sa miešala približne 1 h, aby sa dosiahlo úplné vytvorenie aniónu. Potom sa pridalo 9,5 g 4-nitrobenzylbromidu rozpusteného v 50 ml DMF a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 48 h. V rámci spracovania sa zmes vyliala do nasýteného roztoku NH4CI a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla 5 x nasýteným roztokom NaCI. Surový produkt získaný po vysušení a nakoncentrovaní sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (nheptán/etyl acetát 0 až 30 %) (0,8 g).
c) Redukciou nitrozlúčeniny I.B.65b (0,65 g; 1,41 mmol) s H2 a 10 % Pd na aktívnom uhlí v 100 ml CH3OH sa po spracovaní získalo 650 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] =469,1, [M+Na+] = 453,15, [M+l-ľ] = 431,25, 236,6,
216,15.
Príklad I.B.66
Metyl (5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)oxy]etyl}-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljacetát
0,65 g (1,51 mmol) metylesteru I.B.65 sa skonvertovalo s 0,23 g benzylizokyanátu a 0,17 g trietylamínu v 100 ml CH2CI2 na príslušnú benzylmočovinu (vyčistenie surového produktu chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/etanol)). Hydrolýzou esteru analogicky ako v I.B.1 sa získalo 22 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 588,3, [M+H+] = 550,25.
141
Príklad I.B.67
Metyl {S-^-^tíbenzylaminoJkarbonyllaminojfenyObutyll-e-oxo-e.l 1 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yl}acetát
a) Roztok metyl (6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo[b,e]azepin-11yl)acetátu 4a (0,2 g; 0,72 mmol) v 10 ml DMF sa pridal po kvapkách do suspenzie 0,3 g NaH (60 %; olej odstránený n-pentánom) v 30 ml DMF pri 0 °C a zmes sa potom miešala 1 h, aby úplne prebehlo vytvorenie aniónu. Zmes sa potom zahrievala na 75 °C a pridal sa roztok 4-(4-nitrofenyl)butyl metánsulfonátu (0,2 g) v DMF. Zmes sa miešala pri 75 °C 3 hodiny a v rámci spracovania sa vyliala do nasýteného roztoku NH4CI a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla 4 x nasýteným roztokom NaCl a nakoncentrovala sa. Alkalickou extrakciou takto získaného surového produktu sa získalo 130 mg metyl {5-[4-(4nitrofenyl)butyl]-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[ó,e]azepin-11 -yl}acetátu; ESI-MS [M+Fľ] = 445.
b) Redukciou nitrozlúčeniny analogicky ako v I.B.65 sa získal príslušný amín (56 mg: ESI-MS [M+H+] = 415), ktorý sa potom skonvertoval analogicky ako vl.B.66 pomocou 0,02 g benzylizokyanátu a 0,015 g trietylaminu na benzylmočovinu. Vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle sa získalo 5 mg; ESI-MS [M+K+] = 586,2, [M+H+]: 548,3, 274,6.
Príklad I.B.68
N-{4-[({[5-(karboxymetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 yl]acetyl}amino)metyl]fenyl}-1H-benzimidazol-2-amín (hydrochlorid)
a) 0,5 g (1,26 mmol) metyl [5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]acetátu (2) sa hydrolyzovalo štandardnou metódou s LiOH v zmesi etanolu a K2O za vzniku [5-(2-terc-butoxy-2-oxoetyl)-6oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo[ó,e]azepin-11-yl]octovej kyseliny. Syntézou kyseliny s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-1/7-benzimidazol-2-amínom (hydrochlorid) (47) použitím HATU ako spájacieho činidla a chromatografiou získaného surového produktu, na silikagéle (CH2/CI2/CH3OH 0 až 2%) sa získalo 170 mg ŕerc-butyl-[11-(2-{[4-(1/-/
142 benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[Ď,e]azepin-5-yl]acetátu; ESI-MS [M+H+]: 602.
b) Štiepením pomocou TFA, rozpustením surového produktu v CH2CI2 a konverziou na príslušný hydrochlorid (HCI v dietyléteri; nasýtený pri 0 °C) sa získalo 25 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+]: 546,2.
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky:
Príklad I.B.69
Kyselina [5-(2-{[3-(4-metyl-1 H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 447.
Príklad I.B.70
Kyselina [5-(2-{[3-(4-metyl-1 -piperazinyl)propyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 465.
Príklad I.B.71
Kyselina (6-oxo-5-{2-oxo-2-[(3-pyridinylmetyl)amino]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 416.
Príklad I.B.72
Kyselina [5-(2-{[3-(1 H-imidazol-1 -yl)propyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+hľ] = 433.
143
Príklad I.B.73
Kyselina [5-(2-{[1 -metyl-2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 452.
Príklad I.B.74
Kyselina [5-(2-{[(1-etyl-2-pyrolidinyl)metyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl]octová mg; ESI-MS [M+H+] = 436.
Príklad I.B.75
Kyselina (6-oxo-5-(2-oxo-2-[4-(4-pyridinylmetyl)-1 -piperazinyl]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+H+] = 485.
Príklad I.B.76
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[2-(1 -pyrolidiny l)etyl]-1 -piperazinyljety I) -6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl]octová mg; ESI-MS [M+H+] = 491.
Príklad I.B.77
Kyselina [5-(2-{4-[2-(dietylamino)etyl]-1 -piperazinyl}-2rOxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 493.
144
Príklad I.B.78
Kyselina [5-(2-{4-[2~(4-morfolinyl)etyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 507.
Príklad I.B.79
Kyselina (6-oxo-5-{2-oxo-2-[4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+H+] = 472.
Príklad I.B.80
Kyselina (6-oxo-5-{2-oxo-2-[(2-pyridinylmetyl)amino]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+H+] = 416.
Príklad I.B.81
Kyselina [5-(2-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 438.
Príklad I.B.82
Kyselina [5-(2-{[3-(dibutylamino)propylJamino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+J = 494.
145
Príklad I.B.83
Kyselina (6-oxo-5-{2-oxo-2-[4-(4-pyridinyl)-1 -piperazinyl]etyl}-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+l-ľ] = 471.
Príklad I.B.84
Kyselina [5-(2-{4-[3-(4-morfolinyl)propyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 521.
Príklad I.B.85
Kyselina [5-(2-{[3-(2-metyl-1 H-imidaz.ol-1 -yl)propyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]ázepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+bľ] = 447.
Príklad I.B.86
Kyselina (6-oxo-5-{2-oxo-2-[(4-pyridinylmetyl)amino]etyl}-6)11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+l-ľ] = 416.
Príklad I.B.87
Kyselina (5-{2-[(1 -metyl-4rpiperidinyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yl)octová mg; ESI-MS [M+H+] = 422.
146
Príklad I.B.88
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(1 -piperidinyl)etyl]amino}etyl)-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 436.
Príklad I.B.89
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[3-(1 -pyrolidinyl)propyl]-1 -piperazinyl}etyl)-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl]octová mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Príklad I.B.90
Kyselina [5-(2-{4-[2-(dimetylamino)etyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 465
Príklad 1.B.91
Kyselina [5-(2-{4-[3-(dimetylamino)propylj-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 479.
Príklad I.B.92
Kyselina [5-(2-{4-[2-(dipropylamino)etyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+IT] = 521.
147
Príklad I.B.93
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[2-(1-piperidinyl)etyl]-1-piperazinyl}etyl)-6,11-dihydro5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Príklad I.B.94
Kyselina [5-(2-{4-[3-(dipropylamino)propyl]-1 -piperazinyl}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 535.
Príklad I.B.95
Kyselina [5-(2-{[4-(dibutylamino)butyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 508.
Príklad I.B.96
Kyselina [6-oxo-5-(2-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(1 -pyrolidinyl)étyl]-1 -piperazinyl}etyl)-6,11 dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl]octová mg; ESI-MS [M+H+] = 505.
Príklad I.B.97
Kyselina [5-{2-{[3-(dietylamino)propyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11-dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 438.
148
Príklad I.B.98
Kyselina [5-(2-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 396.
Príklad I.B.99
Kyselina [5-(2-{[4-(dimetylamino)butyl]amino}-2-oxoetyl)-6-oxo-6l11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11 -yljoctová mg; ESI-MS [M+H+] = 424.
Príklad I.B.100
Metyl (3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6oxo-5,6-dihydro-11 H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yliden)propanoát
Syntézou (11Z7E)-11 -(3-metoxy-3-oxopropylidén)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-5-yl]acetátu (69) s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-A/’-benzylmočovinou (trifluóracetát) (58) použitím HATU ako spájacieho činidla sa získalo 65 mg; ESIMS [M+K+] = 627,5, [M+H+] = 589,3.
Príklad I.B.101
Kyselina (3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2oxoetyl}-6-oxo-5,6-dihydro-11 /7-dibenzo[b,e]azepin-11 -ylidén)propánová
Hydrolýzou metylesteru z príkladu I.B.100 a vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 0 až 20 %) sa získalo 21 mg; ESIMS [M+K+] = 613,2, [M+Na+] = 597,2, [M+hľ] = 575,2.
149
Príklad I.B.102
Metyl 3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl)propanoát
Syntézou 11 -(3-metoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (70) s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-/\/,-benzylmočovinou (trifluóracetát) (58) použitím HATU ako spájacieho činidla sa získalo 140 mg; ESIMS [M+K+] = 629,2, [M+H+]: 591,25, 296,1.
Príklad,!. B. 103
Kyselina 3-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-6-oxo-
6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljpropánová
Hydrolýzou metylesteru z príkladu I.B.102 sa získalo 83 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 615,2, [M+H+]: 577,25, 289,1.
Príklad I.B.104
Metyl 3-[6-oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)etyl]amino}etyl)-6)11 -dihydro-5Hdibenzo[b,e]azepin-11-yljpropanoát
Syntézou 11 -(3-metoxy-3-oxopropyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-5-yl acetátu (70) s A/1-(2-pyridinyl)-1,2-etándiamínom a vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 0 až 5 %) sa získali 3 mg; ESI-MS [M+H+]: 473.
Príklad I.B.105
Kyselina 3-[6-oxo-5-(2-oxo-2-{[2-(2-pyridinylamino)etyl]amino}etyl)-6,11 -dihydro5/-/-dibenzo[b,e]azepin-11 -yljpropánová (Na soľ)
Hydrolýzou metylesteru z príkladu I.B.102 sa získalo 3 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 497,1, [M+H+J: 459,15.
150
Príklad I.B.106
Metyl (2E/Z)-(5-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-4oxo-4,5-dihydro-10/7-tieno[3,4-c][1]benzazepin-10-ylidén)etanoát
Syntézou (10E/Z)-10-(2-metoxy-2-oxoetylidén)-4-oxo-4/7-tieno[3,4-c][1]benzazepin-5(10/7)-yl acetátu (71) s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-A/’-benzylmočovinou (trifluóracetát) (58) sa získalo 98 mg; ESI-MS [M+K+] = 619,2, [M+l-ľ] = 581,15,
291,1.
Príklad I.B.107
Kyselina (2E)-(5-[2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-4oxo-4,5-dihydro-10/7-tieno[3,4-c][1]benzazepin-10-ylidén)etánová
Hydrolýzou metylesteru I.B.106 sa získalo 24 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 605,15, [M+H+J: 567,15, 284,2.
Príklad I.B.108
Metyl [5-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-4-oxo-5,10dihydro-4/7-tieno[3,4-c][1]benzazepin-10-yl]acetát
Syntézou 10-(2-metoxy-2-oxoetyl)-4-oxo-4H-tieno[3,4-c][1]benzazepin5(10A7)-yl acetátu (72) s /V-[4-(aminometyl)fenyl]-1/-/-benzimidazol-2-amínom (hydrochlorid) (47) a vyčistením surového produktu chromatografiou na silikagéle (CH2CI2/CH3OH 0 až 2 %) sa získalo 47 mg; ESI-MS [M+H+]: 566,2.
Príklad I.B.109 [5-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-4-oxo-5,10-dihydro4H-tieno[3,4-c][1]benzazepin-10-yl]acetát
Hydrolýzou metylesteru I.B.108 sa získalo 9 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+]: 552,22.
151
Príklad I.B.110
Metyl (2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}-5oxo-4,5-dihydro-9H-ditieno[3,4-Ď:3,4-e]azepin-9-ylidén)etanoát
Syntézou (9E/Z)-9-(2-metoxy-2-oxoetylidén)-5-oxo-9H-ditieno[3,4-b:3,4e]azepin-4(5/7)-yl acetátu (73) s A/-[4-(aminometyl)fenyl]-/\/’-benzylmočovinou (trifluóracetát) (58) sa získalo 55 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 625,05, [M+H+J: 587,15.
Príklad I.B.111
Kyselina (2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(benzylaminó)karbonyl]amino}benzyl)amino]-2-oxoetyl}5-oxo-4,5-dihydro-9/7-ditieno[3,4-Ď:3,4-e]azepin-9-ylidén)etánová
Hydrolýzou metylesteru I.B.110 sa získalo 10 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+K+] = 611,0, [M+H+]: 573,2, 129,15, 100,2.
Príklad I.B.112
Metyl [4-(2-{[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-5-oxo-4,5dihydro-9/7-ditieno[3,4-b:3,4-e]azepin-9-yl]acetát
Syntézou (9-(2-metoxy-2-oxoetyl)-5-oxo-9/7-ditieno[3,4-b:3,4-e]azepin4(5H)-yl acetátu (74) s A/-[4-(aminometyl)fenyl]-1/7-benzimidazol-2-amínom (hydrochlorid) (47) sa získalo 21 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+]: 573.
Príklad I.B.113 [4-(2-{[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoetyl)-5-oxo-4,5-diľiydro9A7-ditieno[3,4-b:3,4-e]azepin-9-yl]acetát sodný
Hydrolýzou metylesteru I.B.112 sa získalo 10 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+]: 558,05, 502,1.
152
Príklad I.B.114
5- {[4-({[4-(1H-Benzimidazol-2-yl)benzyľ|annino}karbonyl)-1,3-tiazol-2-yl]metyl}-6oxo-6,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát
Syntézou kyseliny 2-{[11 -(2-ŕerc-butoxy-2-oxoetyl)-6-oxo-6,11 -dihydro-5/7dibenzo[Ď,e]azepin-5-yl]metyl}-1,3-tiazol-4-karboxylovej (75) s [4-(1/7-benzimidazol-
2-yl)benzyl]metylamínom zo stavebného prvku 14 sa získalo 15 mg titulnej zlúčeniny; ESI-MS [M+H+]: 614,25.
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky ako I.B.114:
Príklad I.B.115
6- Oxo-54[4-({4-[(2-pyridinylamino)metyl]-1 -piperidinyl}karbonyl)-1,3-tiazol-2yI]metyl}-6,11 -dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát mg; ESI-MS [M+H+]: 528,25.
Príklad I.B.116
5- [(4-{[(4-{[(Benzylamino)karbonyl]amino}benzyl)amino]karbonyl}-1,3-tiazol-2yl)metyl]-6-oxo-6,11-dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát mg; ESI-MS [M+H+]: 646,25.
Príklad I.B.117
6- Oxo-5-({4-[({4-[(2-pyridinylamino)metyl]benzyl}amino)karbonyl]-1,3-tiazol-2yl}metyl)-6,11 -dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11-yl acetát mg; ESI-MS [M+H+J: 604,15.
Príklad I.B.118
6-Oxo-5-[(4-{[({4-[(2-pyridinylamino)metyl]-2-tienyl}metyl)amino]karbonyl}-1,3-tiazol-
2-yl)metyl]-6,11 -dihydro-5/7-dibenzo[b,e]azepin-11 -yl acetát mg; ESI-MS [M+H+]: 610,15.
153
II. Biologické príklady
Príklad 1
Test integrínu
Antagonisti integrínu ος,βυ boli identifikovaní a hodnotení pomocou testového systému na báze súťaže medzi prírodným ligandom integrínu 0^3 - vitronektínom a testovanou látkou na viazanie na integrín viazaný na tuhú fázu.
Postup
- Na mikrotitračné platničky naniesť 250 ng/ml integrín-aj^ v 0,05 M NaHCO3 s pH 9,2; 0,1 ml/jamka;
nasýtiť 1 % práškovým mliekom/testovacím tlmivým roztokom; 0,3 ml/jamka; 0,5 h/laboratórna teplota premyť 3 x 0,05 % Tween 20/testovací tlmivý roztok testovaná látka v 0,1 % práškového mlieka/testovací tlmivý roztok, 50 μΙ/jamka + Q pg/ml alebo 2 pg/ml ľudského vitronektínu (Boehringer Ingelheim T007) v 0,1 % práškového mlieka/testovací tlmivý roztok, 50 μΙ/jamka; 1 h/laboratórna teplota
- premyť 3 x 0,05 % Tween 20/testovací tlmivý roztok
- 1 pg/ml protilátka proti ľudskému vitronektínu naviazaná na peroxidázu (Kordia SAVN-APHRP) v 0,1% práškového mlieka/testovacieho tlmivého roztoku; 0,1 ml/jamka; 1 h/laboratórna teplota
- premyť 3 x 0,05 % Tween 20/testovací tlmivý roztok
- 0,1 ml/jamka peroxidázový substrát
- zastaviť reakciu 0,1 ml/jamku 2 M H2SO4
- zmerať absorpciu pri 450 nm
154
Integrín ος,β^ ľudská placenta sa solubilizuje prípravkom Nonidet a integrín ανβ3 sa afinitne vyčistí na matrixe GRGDSPK (elúcia pomocou EDTA). Kontaminácia integrínom α„1ίβ3 a ľudským sérovým albumínom ako aj detergentom a EDTA sa odstráni aniónovou výmennou chromatografiou.
Testovací tlmivý roztok: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCI; 1 mM CaCI2; 1 mM MgCI2; 10 μΜ MnCI2
Peroxidázový substrát: zmiešať 0,1 ml roztoku TMB (42 mM TMB v DMSO) a 10 ml substrátového tlmivého roztoku (0,1 M octanu sodného pH 4,9) a potom pridať 14,7 μΙ 3 % H2O2.
V teste sa používajú rôzne zriedenia testovaných látok a určia sa hodnoty IC50 (koncentrácia antagonistu, pri ktorej sa vytesní 50 % ligandu). Najlepšie výsledky tu vykázali zlúčeniny z príkladov I.B.37,1.B.46,1.B.52 a I.B.118.
Príklad 2
Test integrínu a,|^3
Tento test je založený na súťaži medzi prírodným ligandom integrínu a,|bp3 fibrinogénom a testovanou látkou o viazanie na integrín αΜΙ)β3.
Postup na mikrotitračné platničky naniesť 10 μg/ml fibrinogénu (Calbiochem 341578) v 0,05 M NaHCO3 s pH 9,2; 0,1 ml/jamka;
- nasýtiť 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/jamku; 30 min/laboratórna teplota premyť 3 x 0,05 % Tween 20/PBS testovaná látka v 0,1 % BSA/PBS; 50 μΙ/jamka + 200 μg/ml integrínu α,|0β3 (Kordia) v 0,1 % BSA/PBS; 50 μΙ/jamka; 2 až 4 h/laboratórna teplota premyť 3 x, ako je uvedené vyššie
155
- biotinylovaná anti-integrín α,|όβ3 protilátka (Dianova CBL 130 B); 1:1000 v 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/jamku; 2 až 4 h/laboratórna teplota
- premyť 3 x, ako je uvedené vyššie
- komplex streptavidín-peroxidáza (B.M. 1089153) 1:10 000, v 0,1% BSA/PBS; 0,1 ml/jamku; 30 min/laboratórna teplota
- premyť 3 x, ako je uvedené vyššie
- 0,1 ml/jamka peroxidázový substrát
- zastaviť reakciu 0,1 ml/jamku 2 M H2SO4
- zmerať absorpciu pri 450 nm
Peroxidázový substrát: zmiešať 0,1 ml roztoku TMB (42 mM TMB v DMSO) a 10 ml substrátového tlmivého roztoku (0,1 M octanu sodného pH 4,9) a potom pridať 14,7 μΙ 3 % H2O2.
V teste sa používajú rôzne zriedenia testovaných látok a určia sa hodnoty IC50 (koncentrácia antagonistu, pri ktorej sa vytesní 50 % ligandu).
Selektivitu látok možno určiť porovnaním hodnôt IC50 v testoch integrínu a,lbp3 a integrínu (xJ33. .
Príklad 3
Test C AM
Test CAM (chorioalantoickej membrány) je všeobecne akceptovaným modelom na hodnotenie in vivo aktivity antagonistov integrínu o^. Je založený na inhibícii angiogenézy a neovaskularizácie nádorového tkaniva (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Náture 1987, 329, 630). Postup je analogický ako v doterajšom stave techniky. Rast kuracích embryonálnych ciev a transplantovaného nádorového tkaniva možno jednoducho sledovať a hodnotiť.
156
Príklad 4
Test králičieho oka
Na tomto in vivo modeli je možné sledovať a hodnotiť analogicky ako v príklade 3 inhibíciu angiogenézy a neovaskularizácie za prítomnosti antagonistov integrínu 0^3. Tento model je všeobecne akceptovaný a je založený na raste ciev počnúc od okraja do rohovky králičieho oka (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Postup je analogický ako v doterajšom stave techniky.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca I
    B-G-L (I), kde B, G a L majú nasledujúce významy:
    L je štruktúrny prvok vzorca lL
    -U-T (IJ, kde
    T je skupina COOH alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH a ' -U- je -(XJa-(CRL1RL2)b- -CRl’=CRl2- etinylén alebo =CRL 1-, kde a je 0 alebo 1, b je 0,1 alebo 2
    XL je CRL 3RL4, NRl5, kyslík alebo síra, Rl1, Rl2, Rl3, Rl4 sú navzájom nezávisle vodík, -T, -OH, -NRl6Rl7, -CONH2, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovanýC-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7cykloalkyl, -CO-NH^-Ce-alkyl), -CO-NÍC^Cg-alky^ alebo Cr C4-alkoxy, voliteľne substituovanýC-C2-alkylén-T, C2-alkenylénT alebo C2-alkinylén-T, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyI alebo v každom prípade navzájom nezávisle dva radikály RL1 a RL2 alebo RL3 a RL4 alebo tam, kde sa hodí, RL1 a RL3 sú spolu substituovaný 3- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
    RL 5, Rl6, Rl7 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C,-C6—alkyl, C3-C7-cykloalkyl, CO-O-C^Cg-alkyl, SChrC^Ce-alkyl alebo CO-CrCg-alkyl alebo voliteľne substituovaný CO-O-alkylén-aryl, SO2-aryl, CO-aryl, SO2alkylén-aryl alebo CO-alkylén-aryl,
    G je štruktúrny prvok vzorca lG
    158 (Ig) kde štruktúrny prvok G môže byť zabudovaný v oboch orientáciách a XQ je dusík alebo CRG 1 v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L alebo B cez XG jednoduchou väzbou, alebo je uhlík v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L cez XG dvojitou väzbou,
    YG je CO, CS, C=NRG 2 alebo CRQ3RQ4, kde
    Rg 1 je vodík, halogén, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovanýC-C6-alkyl alebo C^-alkoxy,
    Rg 2 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,—C6—alkyl, C^C^alkoxy, C3-C7-cycloalkyl alebo O-C3-C7-cycloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, -O-aryl, arylalkyl alebo -O-alkylén-aryl a
    Rg 3, Rg4 sú navzájom nezávisle vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo C^C^alkoxy alebo RG 3 spolu s RG4 sú cyklický acetál -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-O- alebo RG 3 spolu s RG4 sú voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl,
    Re 5, Rq6> rg7> Rg8 sú navzájom nezávisle vodík, amino alebo hydroxyl, HNCO-Rg9, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cgalkyl alebo C1-C4-alkoxy, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva RG 5 a Re6 alebo RG7 a RG 8 sú spolu voliteľne substituovaný kondenzovaný nenasýtený alebo
    159 aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a Rg 9 je rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo C^C^alkoxy alebo voliteľne substituovaný aryl, hetaryl, arylalkyl alebo hetarylalkyl,
    B je štruktúrny prvok obsahujúci aspoň jeden atóm, ktorý za fyziologických podmienok môže tvoriť vodíkové väzby ako akceptor vodíka, kde vzdialenosť medzi aspoň jedným akceptorným atómom vodíka a štruktúrnym prvkom G pozdĺž najkratšej možnej dráhy pozdĺž rámca štruktúrneho prvku je od 4 do 13 atómových väzieb, a fyziologicky tolerované soli, prekurzory a enantiomérne čisté alebo diastereomérne čisté a tautomérne formy.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde štruktúrny prvok B je štruktúrnym prvkom vzorca lB
    A-E- (lB), kde A a E majú nasledujúci význam:
    A štruktúrny prvok vybraný zo skupiny:
    5- až 7-členný monocyklický nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh s 0 až 4 heteroatómami vybranými zo skupiny O, N alebo S, pričom v každom prípade navzájom nezávisle kruhový dusík, ktorý je v príslušných prípadoch prítomný, alebo všetky uhlíky môžu byť substituované s výhradou, že aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N alebo S je prítomný v štruktúrnom prvku A, alebo
    9- až 14-členný polycyklický nasýtený, nenasýtený alebo aromatický systém s až 6 heteroatómami vybranými zo skupiny N, O alebo S, pričom v každom prípade navzájom nezávisle kruhový dusík, ktorý je v príslušných prípadoch prítomný, alebo všetky uhlíky môžu byť substituované s výhradou, že aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny O, N alebo S je prítomný v štruktúrnom prvku A, alebo radikál
    160 kde
    ZA 1 je kyslík, síra alebo voliteľne substituovaný dusík a ZA 2 je voliteľne substituovaný dusík, kyslík alebo síra, a
    E je spojovací štruktúrny prvok, ktorý kovalentne spája štruktúrny prvok A so štruktúrnym prvkom G, kde počet atómových väzieb pozdĺž najkratšej možnej trasy pozdĺž rámca štruktúrneho prvku E je od 4 do
    12.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde štruktúrny prvok použitý ako štruktúrny prvok A je vybraný zo skupiny štruktúrnych prvkov vzorcov IA 1 až lA 18,
    O
    161
    Ia14 kde m, p, q sú navzájom nezávisle 1,2 alebo 3,
    162
    Ra 1, Ra2 sú navzájom nezávisle vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,- C6-alkyl alebo CO-C-C6alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl alebo C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA 14, O-RÄ14, S-RÄ14, NRa15Ra16, CO-NRa15Ra16 alebo SO2NRA15RA16 alebo dva radikály RÄ1 a RA2 sú spolu kondenzovaný, voliteľne substituovaný 5- alebo 6-členný, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy vybrané zo skupiny O, N alebo S,
    Ra13, Ra13* sú navzájom nezávisle vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,—C6—alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA14, O-Ra14, S-Ra 14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16, kde
    Ra 14 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, alkylén-C1-C4-alkoxy, C2-C6-aíkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
    Ra15. Ra16 θύ navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, CO-C^Cg-alkyl, SO2-Ci~C6alkyl, COO-C-C6-alkyl, arylalkyl, COO-alkylén-aryl, SO2-alkylénaryl alebo hetarylalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7cykloalkyl, aryl, CO-aryl, SO2-aryl, hetaryl alebo CO-hetaryl, Ra3, Ra4 sú navzájom nezávisle vodík, -(CHJn-ÍXJj-RA12, alebo sú tieto dva radikály spolu 3- až 8-členný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický N heterocyklický systém, ktorý môže ďalej obsahovať dva ďalšie rovnaké alebo rôzne heteroatómy O, N alebo S, pričom tento kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo na tento kruh môže byť nakondenzovaný iný, voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh, kde n môže byť 0, 1,2 alebo 3, j môže byť 0 alebo 1, XA môže byť -SO2-, -S-, -0-, -C0-, -0-C0-, -CO-O-, -CON(Ra 12)-, -N(Ra12)-CO- -N(Ra12)-SO2- or -SO2-N(RA 12)- a
    163
    Ra 12 môže byť vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný CrC6-alkyl, C -C4-alkoxy, -O-alkylén-aryl alebo O-aryl, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, voliteľne Ci-C4-alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2-C6-alkenyl alebo 3- až 6členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, C3-C7-cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, pričom dva radikály spolu môžu byť prikondenzovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy Ó, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh,
    Ra 5 je rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, arylalkyl, C3-C7-cykloalkyl alebo C1-C6-alkyl-C3-C7-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl,
    RA 6, R/ sú vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný UC4—alkyl, -00-0-(^-C4-alkyl, arylalkyl, -CO-O-alkylén-aryl, -CO-O-alyl, -CO-CľC^alkyl, -CO-alkylén-aryl, C3-C7-cykloalkyl alebo -CO-alyl alebo dva radikály RA6 a RA®* v štruktúrnom prvku lA 7 sú spolu voliteľne substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie iné alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
    Ra 7 je vodík, -OH, -CN, -CONH21 rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^C^alkyl, C,-C4-alkoxy, C3-C7-cykloalkyl alebo -O-COC1-C4-alkyl alebo voliteľne substituovaný arylalkyl, -O-alkylén-aryl, -0CO-aryl, -O-CO-alkylén-aryl alebo -O-CO-alyl, alebo dva radikály RA6 a Ra7 sú spolu voliteľne substituovaný, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý okrem kruhového dusíka môže obsahovať až dva ďalšie rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
    Ra 8 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C,-C4alkyl, CO-C-C4-alkyl, SO2-C,-C4-alkyl alebo CO-O-Ct-C^alkyl alebo
    164 voliteľne substituovaný aryl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-O-aryl, COalkylén-aryl, SO2-alkylén-aryl, CO-O-alkylén-aryl alebo alkylén-aryl, Ra 9, Ra10 sú navzájom nezávisle vodík, -CN, halogén, rozvetvený alebo nerožvetvený, voliteľne substituovaný C -C6-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA 14, O-Ra14, S-Ra14, NRa15Ra16 alebo CO-NRA15RA16, alebo dva radikály RA9 a Ra10 v štruktúrnom prvku lA 14 sú spolu 5- až 7-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N,
    S a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi,
    Ra 11 je vodík, CN, halogén, rozvetvený alebo nerožvetvený, voliteľne substituovaný fy-Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, arylalkyl, hetaryl, C3-C7-cykloalkyl alebo CO-O-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16 alebo CO-NRA15RA 16,
    Ra 17 v štruktúrnom prvku lA16 dva radikály RA9 a RA 17 sú spolu 5- až 7-členný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický heterocyklický systém, ktorý môže popri kruhovom dusíku obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a je voliteľne substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi,
    Z1, Z2, Z3, Z4 sú navzájom nezávisle dusík, C-H, C-halogén alebo rozvetvený alebo nerožvetvený, voliteľne substituovaný C-^-C^-alkyl alebo C-CC4-alkoxy radikál,
    Z5 je NRa 8, kyslík alebo síra.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde spojovací štruktúrny prvok E je zložený z dvoch až štyroch čiastkových štruktúrnych prvkov vybraných zo skupiny E1 a E2, pričom čiastkové štruktúrne prvky sú spojené v akomkoľvek poradí a E1 a E2 majú nasledujúci význam:
    E1 je čiastkový štruktúrny prvok vzorca IE1 -(XE)r(CH2)e-CRE1RE2-(CH2)(r-(YE)r (lE1) a
    E2 je čiastkový štruktúrny prvok vzorca lE2 -(NRE3)e-(CRE 4RE5)f-(QE)k-(CRE 6RE7)g-(NRE8)h- (lE2) , kde
    165 c, d, f, g sú navzájom nezávisle 0,1 alebo 2, e, h, i, k, I sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
    XE, Qe sú navzájom nezávisle CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, C(=CRE10RE11), CRe10=CRe11, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe10i
    CRe 11(ORe 12) alebo voliteľne substituovaný 4- až 11 -členný monoalebo polycyklický alifatický alebo aromatický uhľovodík, ktorý môže obsahovať až 6 dvojitých väzieb a až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S,
    YE je -CO-, -NR/-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE 9-SO2-, -CS-, —NRE 9— CS—, —O—CS— alebo —O—CO—
    Re 1, Re2, Re4, Re5, Re6, Re7 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, C1-C4-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkyléncykloalkyl, -(CH2)W-RE 13, voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl, O-aryl alebo O-alkylén-aryl, alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva radikály RE1 a RE2 alebo RE4 a RE5 alebo RE6 a RE7 spolu sú 3- až 7-členný voliteľne substituovaný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický systém, kde w je 0,1,2, 3 alebo 4,
    Re 3, Re8, Re9 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Ce-alkyl, CO-C^Cg-alkyl, CO-O-Cj-Ce-alkyl alebo SO2-C1-C6-alkyl alebo voliteľné substituovaný C3-C7-cykloalkyl, CO-O-alkylén-aryl, CO-alkylén-aryl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-hetaryl alebo SO2-alkylén-aryl,
    Re 10, Re11 sú navzájom nezávisle vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C1-C4-alkoxy, C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén—cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
    166
    Re 12 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný
    C^Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
    Re 13 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Ce-alkyl, C^-C^-alkoxy, -arylalkyl, -O-alkylénaryl alebo -O-aryl, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, voliteľne Ο,-Ο4alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2-C6alkenyl, C5-C12-bicykloalkyl, C6-C10-tricykloalkyl, CO-O-RA14, alebo 3až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké héteroatómy O, N, S, C3-C7-cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, pričom dva radikály spolu môžu byť prikondenzovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde spojovací štruktúrny prvok E je štruktúrnym prvkom vzorca lE1E2 —^2-^1— OeiEí)’ kde G a L majú nasledujúce významy:
    E1 a partial structural element of the formula IE1 -(XEÍríCHJe-CRe’R^-íCHJ^ÍY,),- (lE1) a
    E2 a partial structural element of the formula lE2
    -(NRE 3)e-(CRE4RE5)r-(QE)k-(CRE6RE7)g-(NRE8)h- (lE2) , kde c, d, f, g sú navzájom nezávisle 0,1 alebo 2, e, h, i, k, I sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
    167
    XE, Qe sú navzájom nezávisle CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE9, CS, CS-NRe9, CS-O, CO-O, O-CO, O, etinyl, CRE10-O-CRE11, CRE10RE11, C(=CRe10Re11), CRe10=CRe11, CRe10(ORe12)-CRe11, CRe10CRe11(ORe12) alebo voliteľne substituovaný 4- až 11-členný monoalebo polycyklický alifatický alebo aromatický uhľovodík, ktorý môže obsahovať až 6 dvojitých väzieb a až 6 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S,
    YE je -CO-, -NRe 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE9-SO2-, -OS-, —NRE 9— CS—, —O-CS—· alebo — O—CO—
    Re 1, Re2, Re4, Re5, Re6, Re7 sú navzájom nezávisle vodík, halogén, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný CrCe-alkýl, C1-C4-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkyléncykloalkyl, -(CH2)W-RE 13, voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryi, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl, O-aryl alebo O-alkylén-aryl, alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva radikály RE1 a RE2 alebo RE4 a RE5 alebo RE6 a RE7 spolu sú 3- až 7-členný voliteľne substituovaný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický systém, kde w je 0,1, 2, 3 alebo 4,
    Re 3, Re8, Re9 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Ce-alkyl, CO-CľCg-alkyl, CO-O-C^Cg-alkyl alebo SO^l-Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, CO-O-alkylén-aryl, CO-alkylén-aryl, CO-aryl, SO2-aryl, CO-hetaryl alebo SO2-alkylén-aryl,
    Re 10, Re11 sú navzájom nezávisle vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^C^alkyl, C^C^alkoxy, C2C6-alkenyl,r C2-C6-alkinyl alebo alkyl.én-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryi, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
    Re 12 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl alebo alkylén-cykloalkyl alebo voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl, aryi, arylalkyl, hetaryl alebo hetarylalkyl,
    168
    RE 13 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C-C4-alkoxy, -arylalkyl, -O-alkylénaryl alebo -O-aryl, amino s primárnou alebo tam, kde sa hodí, sekundárnou alebo terciárnou substitúciou, voliteľne Ο,-Ο4alkylom alebo arylom substituovaný C2-C6-alkinyl alebo C2-C6alkenyl, C5-C12-bicykloalkyl, C6-C18-tricykloalkyl, CO-O-RA14, alebo 3až 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický systém, ktorý je substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi a ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatômy O, N, S, C3-C7-cykloalkyl, aryl alebo hetaryl, pričom dva radikály spolu môžu byť prikondenzovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatômy O, N, S, a kruh môže byť voliteľne substituovaný, alebo môže byť na tento kruh nakondenzovaný ďalší, voliteľne substituovaný nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruh.
  6. 6. Použitie štruktúrneho prvku vzorca lGL
    -G-L (lGL) na prípravu zlúčenín, ktoré sa viažu na integrínové receptory, kde G a L majú nasledujúce významy:
    L je štruktúrny prvok vzorca lL
    -U-T (IJ, kde
    T je skupina COOH alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH a -U- je -(XJa-íCRiľRA- -CRl 1=CRl2-, etinylén alebo =CRL1-, kde a je 0 alebo 1, b je 0,1 alebo 2
    XL je CRL 3RL4, NRl5, kyslík alebo síra,
    Rl 1, Rl 2, Rl3, Rl4 sú navzájom nezávisle vodík, -T, -OH, -NRL 6RL7, -CONH2, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7cykloalkyl, -CO-NH^-Cg-alkyl), -CO-N(C,-C6-alkyl)2 alebo C,C4-alkoxy, voliteľne substituovaný C^Ca-alkylén-T, C2-alkenylénT alebo C2-alkinylén-T, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl
    169 alebo v každom prípade navzájom nezávisle dva radikály RL 1 a RL 2 alebo RL 3 a RL 4 alebo tam, kde sa hodí, RL1 a RL3 sú spolu substituovaný 3- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
    Rl s, Rl6, Rl7 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^-Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, CO-O-C,-C6-alkyl, SO2-C1-C6-alkyl alebo CO-C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný CO-O-alkylén-aryl, SO2-aryl, CO-aryl, SO2alkylén-aryl alebo CO-alkylén-aryl,
    G je štruktúrny prvok vzorca lG
    Rg6 kde štruktúrny prvok G môže byť zabudovaný v oboch orientáciách a
    XG je dusík alebo CRG 1 v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L alebo B cez XG jednoduchou väzbou, alebo uhlík v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L cez XG dvojitou väzbou,
    YG je CO, CS, C=NRe 2 alebo CRG3RG4, kde
    Rg 1 je vódík, halogén, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený . voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo Cj-Qj-alkoxy,
    Rg 2 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný Cj-Cg-alkyl, C1-C4-alkoxy, C3-C7-cycloalkyl alebo 0-C3-C7-cycloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, -O-aryl, arylalkyl alebo -O-alkylén-aryl a
    170
    Rg3. Rg4 sú navzájom nezávisle vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl,
    C2-C6-alkinyl alebo C,-C4-alkoxy alebo RG 3 spolu s RG 4 sú cyklický acetál -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-O- alebo RG 3 spolu s RG 4 sú voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl,
    Rg 5. rg6. Rg7. Rg8 sú navzájom nezávisle vodík, amino alebo hydroxyl, HNCO-Rg9, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C-C6alkyl alebo C,-C4-alkoxy, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva RG 5 a RG6 alebo RG7 a Rg 8 sú spolu voliteľne substituovaný kondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a
    Rg 9 je rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C,-C6-alkyl alebo C^-alkoxy alebo voliteľne substituovaný aryl, hetaryl, arylalkyl alebo hetarylalkyl.
  7. 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje štruktúrny prvok vzorca lGL -G-L Ogl).
    kde G a L majú nasledujúce významy:
    L je štruktúrny prvok vzorca lL
    -U-T (IJ, kde
    T je skupina COOH alebo radikál, ktorý možno hydrolyzovať na COOH a -U- je -(XJa-(CRL 1RL2)b-, -CRl 1=CRl2-, etinylén alebo =CRl1-, kde a je 0 alebo 1, b je 0,1 alebo 2
    XL je CRl 3Rl4, NRl5, kyslík alebo síra,
    Rl 1, Rl 2, Rl3, Rl4 sú navzájom nezávisle vodík, -T, -OH, -NRl6Rl7, -CONH2, halogén, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný ^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C3-C7cykloalkyl, -CO-NH^-Cg-alkyl), -CO-N^-Cg-alkyl);, alebo Cr C4-alkoxy, voliteľne substituovaný C1-C2-alkylén-T, C2-alkenylénT alebo C2-alkinylén-T, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo v každom prípade navzájom nezávisle dva radikály RL 1 a Rl 2 alebo RL3 a RL4 alebo tam, kde sa hodí, RL1 a RL3 sú spolu
    171 substituovaný 3- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S,
    Rl 5, Rl6, Rl7 sú navzájom nezávisle vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, CO-O-C^Cg-alkyl, SO2-C1-C6-alkyl alebo CO-C^Cg-alkyl alebo voliteľne substituovaný CO-O-alkylén-aryl, SO2-aryl, CO-aryl, SO2alkylén-aryl alebo CO-alkylén-aryl,
    G je štruktúrny prvok vzorca lG kde štruktúrny prvok G môže byť zabudovaný v oboch orientáciách a Χθ je dusík alebo CRg v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L alebo B cez Χθ jednoduchou väzbou, alebo uhlík v prípade, kedy je štruktúrny prvok G pripojený k štruktúrnemu prvku L cez Xq dvojitou väzbou,
    YG je CO, CS, C=NRg 2 alebo CRg3Rg4, kde
    Rg 1 je vodík, halogén, hydroxyl alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C,^-alkyl alebo C1-C4-alkoxy,
    Rg 2 je vodík, hydroxyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl, C1-C4-alkoxy, C3-C7-cycloalkyl alebo O-C3-C7-cycloalkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, -O-aryl, arylalkyl alebo -O-alkylén-aryl a
    Rg 3. Rg4 sú navzájom nezávisle vodík alebo rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný ^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl,
    172
    C2—Ce—alkinyl alebo C1-C4-alkoxy alebo RG 3 spolu s RG 4 sú cyklický acetál -O-CH2-CH2-O- alebo -O-CH2-O- alebo RG 3 spolu s RG 4 sú voliteľne substituovaný C3-C7-cykloalkyl,
    Rg 5> Rq6· FV. Rg8 sú navzájom nezávisle vodík, amino alebo hydroxyl, HNCO-Rg9, rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný Ο,-Ο6alkyl alebo C^C^-alkoxy, voliteľne substituovaný aryl alebo arylalkyl alebo navzájom nezávisle v každom prípade dva Re 5 a Rg6 alebo Re7 a Re 8 sú spolu voliteľne substituovaný kondenzovaný nenasýtený alebo aromatický 3- až 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický systém, ktorý môže obsahovať až tri rôzne alebo rovnaké heteroatómy O, N, S, a
    Rg 9 je rozvetvený alebo nerozvetvený voliteľne substituovaný C^Cg-alkyl alebo C1-C4-alkoxy alebo voliteľne substituovaný aryl, hetaryl, arylalkyl alebo hetarylalkyl.
  8. 8. Farmaceutický prípravok na orálne alebo parenterálne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje popri konvenčných farmaceutických vehikulách aspoň jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  9. 9. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiv na liečbu chorôb.
  10. 10. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako ligandov integrínového receptora.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10 zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 ako ligandov receptora integrínu ανβ3.
  12. 12. Použitie podľa nároku 9 zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiv na liečbu chorôb, pri ktorých je interakcia medzi integrínmi a ich prirodzenými ligandmi nadmerná.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12 zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na liečbu chorôb, pri ktorých je interakcia medzi integrínom ανβ3 a jeho prirodzenými ligandmi nadmerná.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13 zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na liečbu aterosklerózy, restenózy po zranení ciev, angioplastike, akútnom zlyhaní obličiek, s angiogenézou spojených mikroangiopatií, arteriálnej trombózy, mŕtvice, angiogenézy, rastu a metastáz nádorov, rakoviny, osteoporózy, vysokého krvného tlaku, psoriázy alebo vírusových,
    173 parazitických alebo bakteriálnych chorôb, zápalov, hyperparatyreoidizmu, Pagetovej choroby, malígnej hyperkalcémie alebo metastatických osteolytických lézií.
SK200-2002A 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists SK2002002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19936780A DE19936780A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Neue Antagonisten von Integrinrezeptoren
PCT/EP2000/007440 WO2001010847A2 (de) 1999-08-09 2000-08-01 Neue antagonisten von integrinrezeptoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2002002A3 true SK2002002A3 (en) 2002-11-06

Family

ID=7917208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK200-2002A SK2002002A3 (en) 1999-08-09 2000-08-01 Novel integrin receptor antagonists

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7105508B1 (sk)
EP (1) EP1202988A2 (sk)
JP (1) JP2003506441A (sk)
KR (1) KR20020019974A (sk)
CN (1) CN1374960A (sk)
AU (1) AU6990000A (sk)
BG (1) BG106395A (sk)
BR (1) BR0013265A (sk)
CA (1) CA2379977A1 (sk)
CZ (1) CZ2002439A3 (sk)
DE (1) DE19936780A1 (sk)
HK (1) HK1049001A1 (sk)
HU (1) HUP0204113A3 (sk)
IL (1) IL148043A0 (sk)
MX (1) MXPA02001379A (sk)
NO (1) NO20020644L (sk)
PL (1) PL354193A1 (sk)
SK (1) SK2002002A3 (sk)
TR (1) TR200200357T2 (sk)
WO (1) WO2001010847A2 (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
DE10039998A1 (de) * 2000-08-11 2002-02-21 Basf Ag Neue substituierte Diareno-azepin-Derivate als Integrin Liganden
DE10028575A1 (de) * 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
JP4441537B2 (ja) * 2003-11-29 2010-03-31 プロテオゲン インコーポレイテッド インテグリン拮抗物質の超高速大量探索方法及びそれによる新規ペプチド
PL2100904T3 (pl) * 2004-04-23 2011-05-31 Conjuchem Biotechnologies Inc Stała faza do zastosowania w sposobie oczyszczania koniugatów albuminy
WO2007053946A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin
WO2008011191A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Replidyne, Inc. Antibacterial heterocyclic ureas
WO2009015193A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds
WO2009015208A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Replidyne, Inc. Antibacterial amide and sulfonamide substituted heterocyclic urea compounds
WO2011075375A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Schering Corporation Fused tricyclic compounds for the treatment of inflammatory disorders
KR102606073B1 (ko) * 2017-03-31 2023-11-24 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 아미노메틸기를 갖는 페닐이미다졸린 화합물 혹은 그의 염, 또는, 아미노메틸기를 갖는 페닐테트라하이드로피리미딘 화합물 혹은 그의 염, 및, 그들의 화합물 또는 그들의 염의 제조방법
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0665664B2 (ja) 1985-01-18 1994-08-24 大塚製薬株式会社 モルフアントリジン誘導体
DE69627899T2 (de) * 1995-06-29 2004-05-19 Smithkline Beecham Corp. Integrin-rezeptor-antagonisten
CO4920232A1 (es) 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
CA2297910A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonist
JP2001514253A (ja) 1997-09-04 2001-09-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インテグリンレセプターアンタゴニスト
DZ2609A1 (fr) * 1997-09-19 2003-03-01 Smithkline Beecham Corp Composés nouveaux antagonistes des récepteurs de vitronectine et compositions pharmaceutiques les contenant.
ATE298338T1 (de) * 1997-12-17 2005-07-15 Merck & Co Inc Integrin-rezeptor-antagonisten
CN1289336A (zh) 1998-01-21 2001-03-28 千禧药品公司 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1049001A1 (zh) 2003-04-25
DE19936780A1 (de) 2001-02-15
CA2379977A1 (en) 2001-02-15
US7105508B1 (en) 2006-09-12
AU6990000A (en) 2001-03-05
KR20020019974A (ko) 2002-03-13
JP2003506441A (ja) 2003-02-18
WO2001010847A2 (de) 2001-02-15
NO20020644D0 (no) 2002-02-08
BR0013265A (pt) 2002-05-14
CN1374960A (zh) 2002-10-16
CZ2002439A3 (cs) 2002-11-13
HUP0204113A2 (hu) 2003-04-28
EP1202988A2 (de) 2002-05-08
HUP0204113A3 (en) 2003-11-28
WO2001010847A8 (de) 2001-12-06
TR200200357T2 (tr) 2002-09-23
PL354193A1 (en) 2003-12-29
BG106395A (bg) 2002-12-29
IL148043A0 (en) 2002-09-12
WO2001010847A3 (de) 2001-11-01
MXPA02001379A (es) 2002-07-30
NO20020644L (no) 2002-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100048536A1 (en) Novel Substituted Diaryl Azepine Derivatives as Integrin Ligands
AU5128699A (en) Integrin receptor antagonists
SK2002002A3 (en) Novel integrin receptor antagonists
AU2864800A (en) Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
JP3936844B2 (ja) インテグリンレセプターリガンド
US20040259864A1 (en) Substituted pyrimidinone derivatives as ligands of integrin receptors
US20080221082A1 (en) Ligands of Integrin Receptors
MXPA01010834A (es) Antagonistas de los receptores para integrina.
US20030171368A1 (en) Pyrimidinonesulfamoylureas`
JP2004506637A (ja) インテグリンリガンドとしての新規の置換されたジアリールアゼピン誘導体
DE19948269A1 (de) Neue Integrinrezeptorantagonisten
DE19962998A1 (de) Integrinrezeptorliganden
DE19919218A1 (de) Neue Integrinrezeptorantagonisten