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KR20020019974A - 신규한 인테그린 수용체 길항제 - Google Patents

신규한 인테그린 수용체 길항제 Download PDF

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KR20020019974A
KR20020019974A KR1020027001861A KR20027001861A KR20020019974A KR 20020019974 A KR20020019974 A KR 20020019974A KR 1020027001861 A KR1020027001861 A KR 1020027001861A KR 20027001861 A KR20027001861 A KR 20027001861A KR 20020019974 A KR20020019974 A KR 20020019974A
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KR
South Korea
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radical
optionally substituted
alkyl
aryl
structural element
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020027001861A
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안드레아스 클링
헤르베 게네스테
우도 랑게
아르눌프 라우테르바흐
클라우디아 이사벨라 그라에프
토마스 수브코우스키
유타 홀젠캄프
헬무트 마크
젠스 사도우스키
빌프리드 호른베르거
볼케르 라우스
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 스타르크, 카르크, 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 스타르크, 카르크
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Abstract

본 발명은 인테그린 수용체에 결합하는 화학식 I(여기서, G 및 L은 하기와 같은 의미를 가짐)의 신규 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
L은 화학식 IL의 구조 요소이고,
상기에서
T는 COOH기 또는 가수분해되어 COOH를 얻을 수 있는 라디칼을 나타내며, U는 (XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에틸렌 또는 =CRL 1-을 나타내며, a는 0 또는 1이고, b는 0, 1 또는 2이고, XL은 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황을 나타내고,
G는 화학식 IG의 구조 요소이고,
상기에서
구조 요소 G의 혼입은 양쪽 방향으로 일어날 수 있으며,
XG는 질소 또는 CRG 1을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 인테그린 수용체 길항제 {Novel Integrin Receptor Antagonists}
본 발명은 인테그린 수용체에 결합하는 신규 화합물 및 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
인테그린은 동일 유형 및 상이한 유형의 세포간의 상호작용 및 세포와 세포외 기질 단백질간의 상호작용을 매개하는 세표 표면 당단백질 수용체이다. 이들은 예를 들어 배발생, 지혈, 상처 치유, 면역 반응 및 조직 구조의 형성 및 유지와 같은 생리학적 과정에 관여하고 있다.
세포 유착 분자의 유전자 발현 장애 및 수용체 기능의 장애는 예를 들어 종양, 혈전색전성 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 중추신경계 질환, 신장 질환 및 위장관 질환 또는 염증과 같은 여러가지 질병의 발병 기전에 원인이 될 수 있다.
인테그린은 α 및 β막횡단 서브유닛으로 각각 구성되어 비공유결합으로 연결된 헤테로다이머이다. 현재까지, 16 가지의 상이한 α 및 8 가지의 상이한 β 서브유닛 및 24 가지의 상이한 조합이 확인되었다.
비트로넥틴 수용체로도 불리는 인테그린 αvβ3은 예를 들어 비트로넥틴, 피브리노겐, 피브로넥틴, 폰 빌레브란드 인자, 트롬보스폰딘, 오스테오폰틴, 라미닌, 콜라겐, 트롬빈, 테나신, MMP-2, 골 시알로단백질 II, 다양한 바이러스성, 기생충성 및 세균성 단백질, 디스인테그린, 신경독소(맘빈) 및 거머리 단백질 (데코신, 오르나틴)과 같은 천연 인테그린 길항제 같이, 대부분이 아미노산 서열 RGD를 포함하는 다수의 리간드 (플라즈마 단백질, 세포외 기질 단백질, 세포 표면 단백질) [Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497]의 결합, 및 예를 들어 Cyr-61 및 PECAM과 같은 몇몇 비-RGD 리간드 [L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096]의 결합을 매개한다.
몇몇의 인테그린 수용체는 RGD 모티프를 포함하는 리간드와 교차 반응성을 나타낸다. 따라서, 혈소판 피브리노겐 수용체로도 불리는 인테그린 αIIbβ3은 피브로넥틴, 비트로넥틴, 트롬보스폰딘, 폰 빌레브란드 인자 및 피브리노겐을 인지한다.
인테그린 αvβ3은 내피 세포, 혈소판, 단핵구/대식구, 평활근 세포, 일부 B 세포, 섬유아세포, 파골세포, 및 예를 들어 흑색종, 교아세포종, 폐암종, 유방암종, 전립선암종, 방광암종, 골육종, 또는 신경아세포종과 같은 여러가지 종양 세포 상에 발현된다.
예를 들어, 혈관 손상의 경우 혈전 유발 (prothrombotic) 상태, 종양 성장 또는 전이 또는 재관류과 같은 여러가지 병리학적 상태, 및 활성화된 세포, 특히 내피 세포, 평활근 세포 또는 대식구 상에서 발현이 증가된다는 것이 발견된다.
인테그린 αvβ3은 심혈관 질환, 예를 들어 아테롬성경화증, 혈관 손상후 재발협착증, 및 혈관성형술 (신생혈관내막 형성, 평활근 세포 이동 및 증식) [J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206], 급성 신부전증 [Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385], 혈관형성 관련 미세혈관병증, 예를 들어 당뇨성 망막병증 또는 류마티스성 관절염 [Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-l164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-l0934], 동맥 혈전증, 졸중 [phase II studies with ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting], 암, 예를 들어, 종양 전이 또는 종양 성장 (종양 유도 혈관형성) 중인 암 [Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502], 골다공증 (증식, 화학주성 및 골 기질에 대한 파골세포의 유착 후 골 흡수) [FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336], 고혈압, 건선, 부갑상선기능항진증, 파제트병, 악성 고칼슘혈증, 전이성 골용해성 병변, 염증, 심부전증, CHF의 병리학적 상태 및 항바이러스성, 구충성 또는 항균성 치료법 및 예방법 (유착 및 내재화)과 관련되어 있다는 것이 입증되었다.
인테그린 αvβ3리간드의 중요한 기능때문에, 저분자량의 인테그린 αvβ3길항제를 포함하는 약제학적 제제는 그 중에서도 상기에 언급한 징후의 치료 및 진단 용도에 유용하다.
유용한 αvβ3인테그린 수용체 길항제는 증가된 친화성으로 인테그린 αvβ3수용체에 결합한다.
특히 유용한 αvβ3인테그린 수용체 길항제는 또한 인테그린 αvβ3에 대한 선택성은 증가되고, αIIbβ3에 대한 효과는 10배 이상, 바람직하게는 100배 이상 낮다.
다수의 화합물, 예를 들어 항-αvβ3모노클로날 항체, RGD 결합 서열을 포함하는 펩티드, 천연 RGD 함유 단백질 (예, 디스인테그린) 및 저분자량 화합물은 인테그린 αvβ3길항제 효과를 나타내며 유용한 생체내 효과가 입증되었다 [FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Bio1. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Bio1. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208].
또한, 트리시클릭 분자 구조를 갖는 αvβ3길항제가 공지되어 있다.
WO 9915508-A1, WO 9830542-A1 및 WO 9701540-A1은 디벤조시클로 헵탄 유도체를 기재하고 있고, WO 9911626-A1은 디벤조[1,4]옥사제핀 유도체를 기재하고 있으며, WO 9905107-A1은 벤조시클로헵탄 유도체를 기재하고 있다.
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 인테그린 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 거울상이성체적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 형태 및호변이성체 형태에 의해 상기 목적을 달성할 수 있음을 확인하였다.
<화학식 I>
B-G-L
상기 식에서,
B, G 및 L은 하기와 같은 의미를 갖는다:
L은 하기 화학식 IL의 구조 요소이고,
<화학식 IL>
-U-T
상기에서,
T는 COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
-U-는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에티닐렌 또는 =CRL 1-이고,
이때,
a는 0 또는 1이고,
b는 O, 1 또는 2이고,
XL은 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황이고,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4는 서로 독립적으로 수소, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, 할로겐 라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, -CO-NH(C1-C6-알킬), -CO-N(C1-C6-알킬)2또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 C1-C2-알킬렌-T, C2-알케닐렌-T 또는 C2-알키닐렌-T 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 2개의 라디칼 RL 1및 RL 2또는 RL 3및 RL 4또는 적절한 경우 RL 1및 RL 3은 함께 결합하여 임의로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
RL 5, RL 6, RL 7은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-O-알킬렌-아릴, SO2-아릴, CO-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-알킬렌-아릴 라디칼이고,
G는 하기 화학식 IG의 구조 요소이고,
<화학식 IG>
상기에서,
구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있고,
XG는 구조 요소 G가 XG를 통하여 단일 결합으로 구조 요소 L 또는 B와 연결되는 경우에는 CRG 1또는 질소이거나, 또는
구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 경우에는 탄소이고,
YG는 CO, CS, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이고,
상기에서,
RG 1는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이고,
RG 2는 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-C3-C7-시클로알킬 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴, -O-아릴, 아릴알킬 또는 -O-알킬렌-아릴 라디칼이고,
RG 3, RG 4는 서로 독립적으로 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 시클릭 아세탈 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O-이 되거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼이 되고,
RG 5, RG 6, RG 7, RG 8은 서로 독립적으로 수소, 아미노 또는 히드록실기, HN-CO-RG 9라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 서로 독립적으로 2개의 RG 5및 RG 6또는 RG 7또는 RG 8라디칼이 함께 결합하는 경우에는 3원 내지 6원의 임의로 치환된, 융합된 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계가 될 수 있고,
RG 9는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 헤트아릴, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
B는 1종 이상의 원자를 함유하는 구조 요소로서, 이들은 생리학적인 조건하에서 수소 수용체로서 수소 결합을 형성할 수 있으며, 1종 이상의 수소 수용체 원자와 구조 요소 G 사이의 거리는 구조 요소 골격을 따라 가능한 최단 경로를 통하여 4 내지 13개의 원자로 구성된 결합이다.
구조 요소 L에서 T는 COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼을 의미한다. COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼은 가수분해후에 COOH기로 전환될 수 있는 라디칼을 의미한다.
COOH로 가수분해될 수 있는 T 라디칼의 예로서 언급할 수 있는 기는
이다.
상기 식에서, R1은
a) 0M, 여기서 M은 금속 양이온, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속 양이온, 칼슘, 마그네슘 및 바륨과 같은 알칼리 토금속 양이온의 등가물, 또는 1차, 2차, 3차 또는 4차 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온과 같은 환경 적합성 유기 암모늄 이온, 또는 예를 들어 ONa, OK 또는 OLi일 수 있고,
b) 분지형 또는 비분지형의 임의로 할로겐으로 치환된 C1-C8-알콕시 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시, 펜톡시, 헥스옥시, 헵톡시, 옥톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시,
c) 분지형 또는 비분지형의 임의로 할로겐으로 치환된 C1-C4-알킬티오 라디칼, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오 라디칼,
d) 임의로 치환된 -O-알킬렌-아릴 라디칼, 예를 들어 -O-벤질,
e) R1은 또한 라디칼 -(O)m1-N(R18)(R19)이고, 여기서 m은 O 또는 1이고, R18및 R19는 동일하거나 상이하며,
R18및 R19는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된
C1-C6-알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸 또는 1-에틸-2-메틸프로필 또는 상응하는 치환된 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 i-부틸,
C2-C6-알케닐 라디칼, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-메틸-2-펜테닐 또는 상응하는 치환된 라디칼,
C2-C6-알키닐 라디칼, 예를 들어 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 또는 1-메틸-2-부티닐, 또는 상응하는 치환된 라디칼,
C3-C8-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 상응하는 치환된 라디칼,
또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1회 이상, 예를 들어 1 내지 3회 임의로 치환된 페닐 라디칼, 예를 들어 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-트리플루오로에톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시-3-메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-니트로-5-시아노페닐, 2,6-디플루오로페닐이거나,
또는, R18및 R19는 함께 결합하여, 폐환되고, 예를 들어 C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환되고 산소, 황 또는 질소 군중에서 선택된 이종원자를 함유할 수 있는 C4-C7-알킬렌, 예를 들어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- 또는 -CO-(CH2)3-CO-을 형성한다.
바람직한 T 라디칼은 -COOH, -CO-O-C1-C8-알킬 또는 -CO-O-벤질이다.
구조 요소 L에서 라디칼 -U-는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에티닐렌 또는 =CRL 1-의 군중에서 선택된 스페이서이다. =CRL 1- 라디칼인 경우, 구조 요소 L은 구조 요소 G에 이중 결합으로 연결된다.
XL은 바람직하게는 라디칼 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황이다.
바람직한 -U- 라디칼은 라디칼 =CRL 1- 또는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-이고, 여기서 XL은 바람직하게는 CRL 3RL 4(a=0 또는 1) 또는 산소 (a=1)이다.
특히 바람직한 -U- 라디칼은 라디칼 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-이고, 여기서 XL은 바람직하게는 CRL 3RL 4(a=1) 또는 산소 (a=1)이다.
구조 요소 L의 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 할로겐 라디칼은 예를 들어, F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F이다.
구조 요소 L에서 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 분지형 또는 비분지형의 C1-C6-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸 또는 1-에틸-2-메틸프로필, 바람직하게는 분지형 또는 비분지형의 C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸, 특히 바람직하게는 메틸을 의미한다.
구조 요소 L에서 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 분지형 또는 비분지형의 C2-C6-알케닐 라디칼은 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-메틸-2-펜테닐을 의미한다.
구조 요소 L에서 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 분지형 또는 비분지형의 C2-C6-알키닐 라디칼은 예를 들어 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 또는 1-메틸-2-부티닐을 의미한다.
구조 요소 L에서 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 분지형 또는 비분지형의 C3-C7-시클로알킬 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.
구조 요소 L에서 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 분지형 또는 비분지형의 C1-C4-알콕시 라디칼은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시를 의미한다.
라디칼 -CO-NH(C1-C6-알킬) 및 -CO-N(C1-C6-알킬)2는 각각 2차 및 3차 아민이고, 아민 결합과 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4에 대하여 상기 기재된 적합한 C1-C6-알킬 라디칼로 구성된다.
RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4라디칼은 또한 적합한 경우에는 치환될 수 있는 라디칼C1-C2-알킬렌-T, 예를 들어 메틸렌-T 또는 에틸렌-T, C2-알케닐렌-T, 예를 들어 에테닐렌-T 또는 C2-알키닐렌-T, 예를 들어 에티닐렌-T, 아릴 라디칼, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 또는 아릴알킬 라디칼, 예를 들어 벤질 또는 펜에틸일 수 있다.
또한, 각각의 경우 서로 독립적으로 2개의 라디칼 RL 1및 RL 2또는 RL 3및 RL 4또는 적합한 경우 RL 1및 RL 3는 함께 결합하여 임의로 치환된 3원 내지 7원 포화 또는 불포화 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4의 모든 라디칼은 임의로 치환될 수 있다. 치환기가 특정되지 않는 경우, 서로 독립적으로 5 개 이하의 치환기가 라디칼 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4에 적합하고, 하기에 기재된 모든 다른 치환된 라디칼, 예를 들어 -NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -O-CH2-COOH, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, CF3, C2F5또는 CH2F, -CO-O-C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, -NH-CO-O-C1-C4-알킬, -O-CH2-COO-C1-C4-알킬, -NH-CO-C1-C4-알킬, -CO-NH-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -SO2-NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, -NH-C1-C4-알킬 또는 -SO2-C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들어 SO2-CF3, 임의로 치환된 -NH-CO-아릴, -CO-NH-아릴, -NH-CO-O-아릴, -NH-CO-O-알킬렌-아릴, -NH-SO2-아릴, -SO2-NH-아릴, -CO-NH-벤질, -NH-SO2-벤질 또는 -SO2-NH-벤질 라디칼, 임의로 치환된 -SO2-NR2R3또는 -CO-NR2R3라디칼, 여기서 라디칼 R2및 R3는 서로 독립적으로 하기 RL 5의 의미를 가지거나, 2개의 라디칼 R2및 R3은 함께 결합하여 3원 내지 6원 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 고리 질소외에 3 개 이하의 다른 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 임의로 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합하거나 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 임의로 치환되거나, 또는 다른 임의로 치환된 고리가 이 고리와 융합될 수 있는 라디칼로부터 선택된다.
특정하지 않는 경우, 상기 설명 중 말단에서 결합되는 치환된 헤트아릴 라디칼 상의 2개의 치환기는 융합된 5원 내지 7원 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계를 형성할 수 있다.
바람직한 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4라디칼은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 -NRL 6RL 7라디칼이다.
특히 바람직한 RL 1, RL 2, RL 3또는 RL 4라디칼은 서로 독립적으로 수소, 불소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸이다.
구조 요소 L의 RL 5, RL 6, RL 7라디칼은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼, 예를 들어 RL 1에 대해 상기 기재된 바와 같고, C3-C7-시클로알킬 라디칼, 예를 들어 RL 1에 대해 상기 기재된 바와 같으며, 예를 들어 RL 1에 대해 상기 기재된 C1-C6-알킬 라디칼과 CO-O, SO2또는 CO기로 구성되는 CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼, 또는 예를 들어 RL 1에 대해 상기 기재된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼과 CO-O, SO2또는 CO로 구성된 임의로 치환된 CO-O-알킬렌-아릴, SO2-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-알킬렌-아릴이다.
구조 요소 L의 바람직한 RL 6라디칼은 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로치환된 C1-C4-알킬, CO-O-C1-C4-알킬, CO-C1-C4-알킬 또는 SO2-C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-O-벤질, SO2-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-아릴 라디칼이다.
구조 요소 L의 바람직한 RL 7라디칼은 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼이다.
바람직한 구조 요소 L은 구조 요소의 바람직한 라디칼로 구성되어 있다.
특히 바람직한 구조 요소 L은 구조 요소의 특히 바람직한 라디칼로 구성되어 있다.
G는 하기 화학식 IG의 구조 요소이고,
<화학식 IG>
상기에서,
구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있다.
XG가 이중 결합으로 다음 구조 요소에 연결되는 경우에는 구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 방향으로만 도입된다. 단일 결합일 경우에는, 구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있다.
구조 요소 G가 XG를 통하여 단일 결합으로 구조 요소 L 또는 B와 연결되는경우, XG는 질소 또는 CRG 1이다.
구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 경우, XG는 탄소이다.
구조 요소 G의 YG는 CO, CS, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이고, 바람직하게는 CO, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이다.
구조 요소 G의 RG 1은 수소, 할로겐, 예를 들어 Cl, F, Br 또는 I, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 예를 들어 각각 RL 1에 대하여 상기 기재된 바와 같다.
특히 바람직한 RG 1라디칼은 수소, 메톡시 또는 에톡시이다.
구소 요소 G의 RG 2는 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼, 예를 들어 각각 RL 1에 대하여 상기 기재된 바와 같고,
임의로 치환된 -O-C3-C7-시클로알킬, 예를 들어 RL 1에 대하여 상기 기재된 C3-C7-시클로알킬 라디칼과 에테르기로 구성된 라디칼이고,
임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼, 예를 들어 각각 RL 1에 대하여 상기 기재된 바와 같거나, 또는
임의로 치환된 -O-아릴 또는 -O-알킬렌-아릴 라디칼, 예를 들어 RL 1에 대하여 상기 기재된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼과 -O-기로 구성된 라디칼이다.
구조 요소 G의 RG 3또는 RG 4의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시 라디칼은 서로 독립적으로 예를 들어, 각각 RL 1에 대하여 상기 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
또한, 2개의 라디칼 RG 3및 RG 4는 함께 결합하여 시클릭 아세탈, 예를 들어 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O-를 형성할 수 있다.
또한, 2개의 라디칼 RG 3및 RG 4는 함께 결합하여 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼을 형성할 수 있다.
바람직한 RG 3또는 RG 4라디칼은 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다.
구조 요소 G의 RG 5, RG 6, RG 7또는 RG 8에 대한 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 및 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼은 서로 독립적으로 예를 들어 각각 RL 1으로 상기 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
또한, 각각의 경우 2개의 라디칼 RG 5및 RG 6또는 RG 7및 RG 8은 서로 독립적으로 함께 결합하여 임의로 치환된 융합된 불포화 또는 방향족 3원 내지 6원 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
바람직한 RG 5, RG 6, RG 7또는 RG 8라디칼은 서로 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼이고, 바람직하게는 페닐 또는 아릴알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질이고, 각각의 경우 2개의 라디칼 RG 5및 RG 6또는 RG 7및 RG 8은 함께 결합하여 임의로 치환된 융합된 불포화 또는 방향족 3원 내지 6원 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
RG 5, RG 6, RG 7또는 RG 8로 특히 바람직한 라디칼은, 각각의 경우 2개의 라디칼RG 5및 RG 6또는 RG 7및 RG 8이 서로 독립적으로 함께 결합하여 임의로 치환된 융합된 불포화 또는 방향족 3원 내지 6원 카르보시클릭계 또는
의 이중 결합 구조식 중 하나로부터 선택된 헤테로시클릭계를 형성한다.
RG 9에 대한 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 및 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼은 예를 들어 RL 1에 대해 상기 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
RG 9의 헤트아릴 라디칼은 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 6-피리미딜, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 트리아지닐을 의미한다.
RG 9의 치환된 헤트아릴 라디칼은 일반적으로 말단 치환된 헤트아릴 라디칼로 상기 기재된 바와 같으며, 또한 상기 기재된 헤트아릴 라디칼의 융합된 유도체, 예를 들어 인다졸, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌린, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤족사졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 라디칼을 의미한다.
RG 9의 헤트아릴알킬 라디칼은 예를 들어 상기 기재된 C1-C6-알킬 라디칼과 상기 기재된 헤트아릴 라디칼, 예를 들어 바람직하게는 라디칼 -CH2-2-피리딜, CH2-3-피리딜, -CH2-4-피리딜, CH2-2-티에닐, -CH2-3-티에닐, -CH2-2-티아졸릴, -CH2-4-티아졸릴, -CH2-5-티아졸릴, -CH2-CH2-2-피리딜, -CH2-CH2-3-피리딜, -CH2-CH2-4-피리딜, -CH2-CH2-2-티에닐, -CH2-CH2-3-티에닐, -CH2-CH2-2-티아졸릴, -CH2-CH2-4-티아졸릴 또는 -CH2-CH2-5-티아졸릴로 구성된 라디칼을 의미한다.
바람직한 구조 요소 G는 구조 요소의 바람직한 라디칼로 구성되어 있다.
특히 바람직한 구조 요소 G는 구조 요소의 특히 바람직한 라디칼로 구성되어 있다.
구조 요소 B는 생리학적인 조건하에서 수소 수용체로 수소 결합을 형성할 수 있는 1종 이상의 원자를 함유하는 구조 요소로서, 1종 이상의 수소 수용체 원자와 구조 요소 G사이의 거리는 구조 요소 골격를 따라 가능한 최단 경로를 통하여 4 내지 13개의 원자로 구성된 결합이다. 구조 요소 B의 구조 골격의 배열은 다양하게 변할 수 있다.
생리학적 조건 하에서 수소 수용체로 수소 결합을 형성할 수 있는 적합한 원자의 예로는 루이스 염기 특성을 갖는 원자, 예를 들어 이종원자 질소, 산소 또는황이다.
생리학적 조건은 리간드가 수용체와 상호작용하는 유기체 내의 부위에서 일반적인 pH를 의미한다. 본원에서, 생리학적 조건하의 pH는 예를 들어 5 내지 9이다.
바람직한 실시양태에서, 구조 요소 B는 하기 화학식 IB의 구조 요소이다.
<화학식 IB>
A-E-
상기식에서,
A 및 E는 하기와 같은 의미를 갖는다.
A는
O, N 또는 S 군중에서 선택된 4개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원의 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 고리 (각각의 경우, 적절한 경우에 존재하는 고리 질소, 또는 모든 탄소는 서로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단 O, N 또는 S 군중에서 선택된 1종 이상의 이종원자가 구조 요소 A에 존재해야 한다), 또는
O, N 또는 S 군중에서 선택된 6개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 9원 내지 14원의 폴리시클릭 포화, 불포화 또는 방향계 (각각의 경우, 적절한 경우에 존재하는 고리 질소, 또는 모든 탄소는 서로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단 O, N 또는 S 군중에서 선택된 1종 이상의 이종원자가 구조 요소 A에 존재해야 한다), 또는
라디칼
(상기에서, ZA 1은 산소, 황 또는 임의로 치환된 질소이고, ZA 2는 임의로 치환된 질소, 산소 또는 황이다)이고,
E는 구조 요소 A를 구조 요소 G에 공유 결합시키는 스페이서 구조 요소로서, 구조 요소 골격 E를 따라 가능한 최단 경로를 통하여 4 내지 12개의 원자로 구성된 결합이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 구조 요소 A는 하기 화학식 IA 1내지 IA 18의 구조 요소군 중에서 선택된 구조 요소이다.
<화학식 IA 1~ IA 18>
상기식에서,
m, p, q는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
RA 1, RA 2는 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16또는 SO2NRA 15RA 16라디칼이거나 또는 2개의 RA 1및 RA 2라디칼이 함께 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 5원 또는 6원, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 O, N 또는 S 군중에서 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
RA 13, RA 13*은 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이고,
RA 14는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 알킬렌-C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
RA 15, RA 16은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, COO-C1-C6-알킬, 아릴알킬, COO-알킬렌-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, CO-아릴, SO2-아릴, 헤트아릴 또는 CO-헤트아릴 라디칼이고,
RA 3, RA 4는 서로 독립적으로 수소, -(CH2)n-(XA)j-RA 12이거나 또는 2개의 라디칼이 함께 결합하여 2개의 다른, 동일하거나 또는 상이한 이종원자 O, N 또는 S를 추가로 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 N 헤테로시클릭계를 형성하고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있고,
이때,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
j는 0 또는 1이고,
XA는 -SO2-, S-, -O-, -CO-, -O-, -CO-, -CO-O-, -CO-N(Rx 12)-, -N(Rx 12)-CO-, -N(Rx 12)-SO2- 또는 -SO2-N(Rx 12)-이고,
RA 12는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼, 1차 치환기, 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼 또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있고,
RA 5는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 아릴알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C1-C6-알킬-C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼이고,
RA 6, RA 6*은 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, 아릴알킬, -CO-O-알킬렌-아릴, -CO-O-알릴, -CO-C1-C4-알킬, -CO-알킬렌-아릴, C3-C7-시클로알킬 또는 -CO-알릴 라디칼이거나 또는 구조 요소 IA 7에서 2개의 라디칼 RA 6및 RA 6*은 함께 결합하여 고리 질소외에 2개 이하의 다른 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
RA 7은 수소, -OH, -CN, -CONH2, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-CO-C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴알킬, -O-알킬렌-아릴, -O-CO-아릴, -O-CO-알킬렌-아릴 또는 -O-CO-알릴 라디칼이거나, 또는 2개의 라디칼 RA 6및 RA 7은 함께 결합하여 고리 질소외에 2개 이하의 다른 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 임의로 치환된, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
RA 8은 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, CO-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬 또는 CO-O-C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, CO-아릴, SO2-아릴, CO-O-아릴, CO-알킬렌-아릴, SO2-알킬렌-아릴, CO-O-알킬렌-아릴 또는 알킬렌-아릴 라디칼이고,
RA 9, RA 10은 서로 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이거나, 또는 구조 요소 IA 14에서 2개의 RA 9및 RA 10라디칼이 함께 결합하여 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나또는 동일한 이종원자 O, N 또는 S를 함유할 수 있고, 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환되는 헤테로시클릭계를 형성하고,
RA 11은 수소, -CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이고,
RA 17은 구조 요소 IA 16에서 2개의 라디칼 RA 9및 RA 17은 함께 결합하여 고리 질소외에 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있고, 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
Z1, Z2, Z3, Z4는 서로 독립적으로 질소, C-H, C-할로겐 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C-C1-C4-알킬 또는 C-C1-C4-알콕시 라디칼이고,
Z5는 NRA 8, 산소 또는 황이다.
구조 요소 IA 1, IA 2, IA 3또는 IA 17에서 RA 1또는 RA 2의 할로겐은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
RA 1또는 RA 2의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼은서로 독립적으로 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
구조 요소 IA 1, IA 2, IA 3또는 IA 17에서 RA 1또는 RA 2의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 CO-C1-C6-알킬 라디칼은 예를 들어 CO기와 상기 RA 1또는 RA 2에 기재된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼로 구성된다.
RA 1또는 RA 2의 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼은 예를 들어 서로 독립적으로 상기 RL 1에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
구조 요소 IA 1, IA 2, IA 3또는 IA 17에서 RA 1또는 RA 2의 임의로 치환된 헤트아릴 또는 알킬헤트아릴 리다칼은, 서로 독립적으로 예를 들어 RG 9에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
RA 1또는 RA 2의 임의로 치환된 라디칼 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16, 또는 SO2NRA 15RA 16은 예를 들어 기 CO-O, O, S, N, CO-N 또는 SO2-N과 하기에상세하게 기재한 라디칼 RA 14, RA 15및 RA 16으로 구성된다.
2개의 라디칼 RA 1및 RA 2는 함께 결합하여 융합된, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 O, N 또는 S 군중에서 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
RA 13및 RA 13*은 서로 독립적으로 수소, CN,
할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드,
예를 들어 RA 1또는 RA 2에 기재된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸, 또는
각 경우에 상기 RA 1또는 RA 2에 기재된 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이다.
구조 요소 A에서 RA 14의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐 라디칼은 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
구조 요소 A에서 RA 14의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 알킬렌-C1-C4-알콕시 라디칼은 예를 들어, 상기 RL 1에 기재된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 및 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 C1-C4-알콕시 라디칼로 구성된 라디칼을 의미한다.
구조 요소 A에서 RA 14의 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 알킬헤트아릴 라디칼은 예를 들어 상기 RA 1또는 RA 2에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
RA 15또는 RA 16의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 아릴알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼은 서로 독립적으로 예를 들어 상기 RA 14에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
RA 15또는 RA 16의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, COO-C1-C6-알킬, COO-알킬렌-아릴 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-아릴, SO2-아릴 또는 CO-헤트아릴 라디칼은 예를 들어 상응하는 기-CO-, -SO2-, -CO-O-와 상기에 기재된 상응하는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 아릴알킬 라디칼, 또는 상응하는 임의로 치환된 아릴 또는 헤트아릴 라디칼로 구성된다.
RA 3또는 RA 4의 라디칼 -(CH2)n-(XA)j-RA 12는 서로 독립적으로 상응하는 라디칼 -(CH2)n-, (XA)j와 RA 12로 구성된 라디칼을 의미한다. 이 경우에, n은 0, 1, 2 또는 3일 수 있고, j는 0 또는 1일 수 있다.
XA는 -SO2-, S-, -O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-N(RA 12)-, -N(RA 12)-CO-, -N(RA 12)-SO2- 또는 -SO2-N(RA 12)- 군중에서 선택된 이중 결합 라디칼이다.
RA 12는 수소, RL 1에 기재된 바와 같은 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시,
아릴알킬 및 아릴 라디칼이 예를 들어, 상기 RL 1에 기재된 의미를 갖고, 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼,
1차 치환기, 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 예를 들어, -NH2, -NH(C1-C6-알킬) 또는 -N(C1-C6-알킬)2또는 말단 단일 결합 라디칼 RA 12의 경우에는 또한 상응하는 시클릭 아민, 예를 들어 N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-헥사히드로아제피닐, N-모르폴리닐 또는 N-피페라지닐, 및 N-피페라지닐과 같이 헤테로사이클이 유리 아민 양성자를 운반하는 경우에는, 예를 들어 N-피페라지닐 상의 유리 아민 양성자는 통상의 아민 보호기, 예를 들어 메틸, 벤질, Boc(tert-부톡시카보닐), Z (벤질옥시카보닐), 토실, -SO2-C1-C4-알킬, -SO2-페닐 또는 -SO2-벤질로 치환될 수 있고,
상기 RL 1에 기재된 임의로 치환된 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼,
또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N 또는 S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 6-피리미딜, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,3,4-옥사디아졸릴-2-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴 또는 트리아지닐이다.
다양한 라디칼들이 일반적으로 상기에 기재된 융합된 계를 형성할 수 있다.
상기 RA 13에 기재된 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다.
또한, RA 3및 RA 4는 함께 결합하여 임의로 O, N 또는 S 군중에서 선택된 동일하거나 상이한 2개의 다른 이종원자를 추가로 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 N 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다.
RA 5는 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 바와 같은 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 아릴알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 예를 들어 상기 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼로 구성된 C1-C6-알킬-C3-C7-시클로알킬 라디칼이다.
RA 6및 RA 6*은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들어 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸,
예를 들어, 기 -CO-O- 또는 -CO-와 상기에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼로 구성된 -CO-O-C1-C4-알킬 또는 -CO-C1-C4-알킬 라디칼,
상기 RL 1에 기재된 바와 같은 아릴알킬 라디칼,
예를 들어, 기 -CO-O- 또는 -CO-와 상기에 기재된 아릴알킬 라디칼로 구성된 -CO-O-알킬렌-아릴 또는 -CO-알킬렌-아릴 라디칼,
-CO-O-알릴 또는 -CO-알릴 라디칼,
또는 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 C3-C7-시클로알킬 라디칼이다.
구조 요소 IA 7에서 2개의 라디칼 RA 6및 RA 6*은 함께 결합하여 고리 질소외에도 2개 이하의 다른 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
RA 7은 수소, -OH, -CN, -CONH2, 예를 들어 상기 RA 6에 기재된 바와 같은 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 바와 같은 C1-C4알콕시, 아릴알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼, 기 -O-CO-와 예를 들어 상기에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼로 구성된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 -O-CO-C1-C4-알킬 라디칼, 또는 기 -O- 또는 -O-CO-와 예를 들어 상기 RL 1에 기재된 상응하는 라디칼로 구성된 임의로 치환된 -O-알킬렌-아릴, -O-CO-아릴, -O-CO-알킬렌-아릴 또는 -O-CO-알릴 라디칼이다.
또한, 2개의 라디칼 RA 6및 RA 7은 함께 결합하여 고리 질소외에 2개 이하의 다른 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유하는 임의로 치환된, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
구조 요소 A에서 RA 8의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼은 예를 들어 상기 RA 15에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미하고, 여기서, CO-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬, CO-O-C1-C4-알킬, CO-아릴, SO2-아릴, CO-O-아릴, CO-알킬렌-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-O-알킬렌-아릴 라디칼은 다른 복합 라디칼과 유사하게 기 CO, SO2또는 COO와 예를 들어 RA 15에 기재된 라디칼과 상응하는 C1-C4-알킬, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼로 구성되며, 이들 라디칼은 임의로 치환될 수 있다.
RA 9또는 RA 10의 할로겐은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
RA 9또는 RA 10의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼은 예를 들어 각각 서로 독립적으로 RA 14에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸을 의미한다.
RA 9또는 RA 10의 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼은 각각 예를 들어 서로 독립적으로 상기 RA 13에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
구조 요소 IA 14에서 2개의 라디칼 RA 9및 RA 10은 함께 결합하여 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있고 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
치환기는 각 경우에 특히 할로겐, CN, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼, 예를 들어 메틸 또는 트리플루오로메틸 또는 O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16또는 -((RA 8)HN)C=N-RA 7라디칼을 의미한다.
RA 11의 할로겐은 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
RA 11의 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼은 예를 들어 상기 RA 9에 기재된 라디칼과 상응하는 라디칼을 의미한다.
구조 요소 IA 16에서 2개의 라디칼 RA 9및 RA 17은 함께 결합하여 고리 질소외에 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있고 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환된 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성할 수 있다.
Z1, Z2, Z3, Z4는 서로 독립적으로 질소, C-H, C-할로겐, 예를 들어 C-F, C-Cl, C-Br 또는 C-I, 또는 탄소 라디칼과 예를 들어 상기 RA 6에 기재된 C1-C4-알킬 라디칼로 구성된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C-C1-C4-알킬 라디칼, 또는 탄소 라디칼과 예를 들어 상기 RA 7에서 기재한 C1-C4-알콕시 라디칼로 구성된 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C-C1-C4-알콕시 라디칼이다.
Z5는 산소, 황 또는 NRA 8라디칼이다.
바람직한 구조 요소 A는 구조 요소 A의 바람직한 라디칼로 구성된다.
특히 바람직한 구조 요소 A는 구조 요소 A의 특히 바람직한 라디칼로 구성된다.
바람직한 실시양태에서, 스페이서 구조 요소 E는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환되고 이종원자 함유 지방족 C2-C30-탄화수소 라디칼 및(또는) 4원 내지 20원의 임의로 치환되고 이종원자 함유 지방족 또는 방향족 모노 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로 구성된 구조 요소를 의미한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 스페이서 구조 요소 E는 E1및 E2군중에서 선택되는 2 내지 4 개의 부분 구조 요소로 구성되고, 상기 부분 구조 요소는 임의의 순서로 결합되며, E1및 E2는 하기와 같은 의미를 갖는다.
E1은 하기 화학식 IE1의 구조 요소이고,
<화학식 IE1>
-(XE)i-(CH2)C-CRE 1RE 2-(CH2)d-(YE)1-
<화학식 IE2>
-(NRE 3)e-(CRE 4RE 5)f-(QE)k-(CRE 6RE 7)g-(NRE 8)h-
상기 식에서,
c, d, f, g는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
e, h, i, k, l은 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
XE, QE는 서로 독립적으로 CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11, C(=CRE 10RE 11), CRE 10=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE 11(ORE 12) 또는 6 개 이하의 이중 결합과 N, O, S 군중에서 선택된 6 개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4원 내지 11원 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 또는 방향족 탄화수소이고,
YE는 -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE 9-SO2-, -CS-, -NRE 9-CS-, -O-CS- 또는 -O-CO-이고,
RE 1, RE 2, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼, -(CH2)w-RE 13라디칼, 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, O-알킬 또는 O-알킬렌-아릴 라디칼 또는 서로 독립적으로 각각의 경우 2개의 라디칼 RE 1및 RE 2또는 RE 4및RE 5또는 RE 6및 RE 7은 함께 결합하여 3원 내지 7원의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭계를 형성하고,
상기에서
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
RE 3, RE 8, RE 9는 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬 또는 SO2-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, CO-O-알킬렌-아릴, CO-알킬렌-아릴, CO-아릴, SO2-아릴, CO-헤트아릴 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼이고,
RE 10, RE 11은 서로 독립적으로 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
RE 12는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
RE 13은 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, -아릴알킬, -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼, 1차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 또는 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼, C5-C12-비시클로알킬, C6-C18-트리시클로알킬 라디칼, CO-O-RA 14라디칼 또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼이고, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다.
또한, 바람직한 실시양태에서, 사용된 스페이서 구조 요소 E는 하기 화학식 IE1E2의 구조 요소를 갖는다.
<화학식 IE1E2>
-E 2 -E 1 -
QE및 XE에서,6개 이하의 이중 결합, 및 O, N 또는 S 군중에서 선택된 6개이하의 이종원자를 함유할 수 있는, 임의로 치환된 4원 내지 11원의 모노 또는 폴리시클릭 지방족 또는 방향족 탄화수소는 서로 독립적으로 바람직하게는 임의로 치환된 아릴, 예를 들어, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 임의로 치환된 헤트아릴, 예를 들어 라디칼
및 이들의 치환된 유도체, 또는 하기 화학식 IE 1내지 IE 11의 라디칼
<화학식 IE 1~ IE 11>
을 의미하며, 이들은 양 방향으로 혼입될 수 있다.
Z6및 Z7은 서로 독립적으로 CH 또는 질소이다.
Z8은 산소, 황 또는 NH이다.
Z9는 산소, 황 또는 NRE 16이다.
r 및 t는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
s 및 t는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
RE 14, RE 15는 서로 독립적으로 수소, -NO2, -NH2, -CN, -COOH, 히드록실기, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
RE 16는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시알킬, C3-C12-알키닐, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬 또는 SO2-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, CO-O-알킬렌-아릴, CO-알킬렌-아릴, CO-아릴, SO2-아릴, 헤트아릴, CO-헤트아릴 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼, 바람직하게는 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼을 의미한다.
QE로 바람직한 라디칼은 상기 기재된 라디칼 CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11, C(=CRE 10RE 11), CRE 10=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE 11(ORE 12), 치환된 아릴 또는 헤트아릴 또는 화학식 IE 1내지 IE 11의 라디칼이다.
QE로 특히 바람직한 라디칼은 상기 기재된 라디칼 CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11, C(=CRE 10RE 11), CRE 10=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE 11(ORE 12), 치환된 아릴 또는 헤트아릴 또는 화학식 IE 1, IE 4, IE 6, IE 7, IE 9또는 IE 10의 라디칼이다.
XE로 바람직한 라디칼은 라디칼 CO, CO-NRE 9, S, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11또는 CRE 10=CRE 11, 특히 바람직하게는 CO, CO-NRE 9, SO2NRE 9, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11또는 CRE 10RE 11이다.
RE 1의 바람직한 라디칼은 할로겐, 불소, 염소 또는 -(CH2)w-RE 13라디칼이고,여기서 w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
RE 2의 바람직한 라디칼은 수소, 할로겐, 특히 바람직하게는 염소 또는 불소, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 2개의 라디칼 RE 1및 RE 2는 함께 결합하여 3원 내지 7원 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계를 형성한다.
RE 4및 RE 6및 RE 5및 RE 7의 바람직하고 특히 바람직한 라디칼은 서로 독립적으로 각각의 경우 상기 RE 1및 RE 2에서 기재한 라디칼에 상응하는 라디칼이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 라디칼 RE 4및 RE 5는 또는 RE 6및 RE 7는 함께 결합하여 3원 내지 7원 임의로 치환된 카르보시클릭계를 형성할 수 있다.
RE 3로 바람직한 라디칼은 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼, 특히 바람직하게는 메틸이다.
RE 8및 RE 9로 바람직한 라디칼은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C3-C7-시클로알킬, CO-C1-C4-알킬, CO-O-알킬렌-아릴, 특히 바람직하게는 CO-O-벤질, CO-알킬렌-아릴, 특히 바람직하게는 CO-페닐, CO-O-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬, SO2-아릴, 특히 바람직하게는 토실 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼이다.
RE 10및 RE 11로 바람직한 라디칼은 서로 독립적으로 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
RE 12로 바람직한 라디칼은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
RE 13의 분지형 또는 비분지형의 C1-C6-알킬 라디칼은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸 또는 1-에틸-2-메틸프로필, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
RE 13의 분지형 또는 비분지형의 C1-C4-알콕시 라디칼은 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 1-메틸에톡시를 의미한다.
O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼의 예는 -O-페닐, -O-1-나프틸, -O-2-나프틸 또는 -O-벤질을 들 수 있다.
RE 13의 C1-C6-알킬 및 C1-C4-알콕시 라디칼은 상기 기재된 5 개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.
치환된 -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼은 예를 들어 상기 언급한 -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼을 의미하며, 상기 아릴기는 상기 기재된 3 개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있다.
구조 요소 L에서 RE 13의 1차 치환기, 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼은 1차 아미노 라디칼 -NH2, 2차 아미노 라디칼 -NH(RE 131) 또는 3차 아미노 라디칼 -N(RE 131)(RE 132)를 나타내고,
RE 131및 RE 131는 서로 독립적으로 상기 언급된 C1-C4-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 아릴알킬, 바람직하게는 벤질, -CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -CO-CH3또는 -CO-아릴, 바람직하게는 -CO-페닐일 수 있다.
시클릭 아미노 라디칼은 RE 13이 하기 기재한 헤테로사이클 중 하나인 경우 고리 질소를 통하여 결합된다.
C2-C6-알키닐 라디칼, RE 13의 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키린 또는 C2-C6-알케닐 라디칼은 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐, 바람직하게는 2-프로피닐 또는 에티닐,
또는 C2-C6-알케닐 라디칼, 예를 들어, 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 또는 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐, 특히 2-프로페닐 또는 비닐이고,
상기 언급된 치환기 각각은 상기 언급된 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼, 바람직하게는 페닐에티닐 또는 페닐에테닐과 같은 페닐로 치환될 수 있다.
RE 13의 C5-C12-비시클로알킬 라디칼은 예를 들어, 인다닐, 노르보닐 또는 캄필을 의미하고, C6-C18-트리시클로알킬 라디칼은 예를 들어 아다만틸을 의미한다.
CO-O-RA 14라디칼은 상기에 여러 차례 언급된 바와 같이 기 CO-O와 구조 요소 A에 기재된 RA 14라디칼로 구성된다.
RE 13에 대해 언급한, 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼(2개의 라디칼은 함께 결합하여 융합된, 3 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다)은
예를 들어, 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 예를 들어 N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-헥사히드로아제피닐, N-모르폴리닐 또는 N-피페라지닐(유리 아민 양성자를 갖는 헤테로사이클의 경우에, N-피페라지닐 상의 유리 아민 양성자는 통상의 아민 보호기, 예를 들어 메틸, 벤질, Boc(tert-부톡시카보닐), Z (벤질옥시카보닐), 토실, -SO2-C1-C4-알킬, -SO2-페닐 또는 -SO2-벤질로 치환될 수 있다),
상기 RL 1에서 기재한 C3-C7-시클로알킬 라디칼,
아릴 라디칼, 예를 들어 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는
헤트아릴 라디칼, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 6-피리미딜, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-피리다지닐,4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴 또는 트리아지닐, 바람직하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 의미하고,
상기 헤테로시클릭, C3-C7-시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 3 개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환될 수 있다.
RE 13의 헤테로시클릭, C3-C8-시클로알킬, 아릴 및 헤트아릴 라디칼의 바람직한 치환기로는 C1-C4-알킬, -COOH, -COOMe, -CF3, -CN, C1-C4-알콕시, -SCH3, -O-CH2-COOH, -페닐, -SO2CH3, -NO2, -OH, -NH2, -N-피롤리디닐, N-피페리디닐, N-모르폴리닐, N-피페라지닐, -NH-C1-C4-알킬, -N(C1-C4-알킬)2, F, Cl, Br 또는 I이다.
헤트아릴 라디칼의 경우에, 2개의 라디칼은 함께 결합하여 상기에서 일반적으로 기술한 바와 같이 융합된 계를 형성할 수 있다.
RE 13의 헤테로시클릭, C3-C8-시클로알킬, 아릴 및 헤트아릴 라디칼의 바람직한 치환기는 2 개의 라디칼이 함께 결합하여 융합하거나 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 임의로 치환되거나, 또는 다른 임의로 치환된 고리가 이 고리와 융합될 수 있는 라디칼로부터 선택되며, 이는 이중 결합 구조 요소이다.
RE 13의 생성된 융합된 시클릭계의 예로는 예를 들어 상응하는 디옥솔라닐, 벤조피롤릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 또는 플루오레닐이 있다.
바람직한 구조 요소 E는 구조 요소 E의 바람직한 라디칼로 구성된다.
바람직한 구조 요소 B는 구조 요소 A 및 E의 바람직한 라디칼로 구성된다.
화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 중간체는 하나 이상의 치환된 비대칭성 탄소 원자를 가질 수 있다. 이 화합물은 거울상이성체적으로 순수한 형태 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 거울상이성체적으로 순수한 화합물을 활성 성분으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 생리학적 조건하에서 화학식 I의 화합물이 유리되는 전구 약물 형태일 수 있다. 생리학적 조건하에서 유리 카르복실기로 가수분해될 수 있는 기를 포함하는 일부의 경우 구조 요소 L에서 T기를 예로 참조할 수 있다. 또한, 생리학적 조건하에서 구조 요소 B 또는 A를 방출하는 유도체화된 구조 요소 B 및 A도 적합하다.
바람직한 화학식 I의 화합물에서, 각 경우에 3개의 구조 요소 B, G 또는 L중 하나는 바람직한 범위의 기를 가지며, 나머지 구조 요소는 다양하게 변할 수 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, 각 경우에 3개의 구조 요소 B, G 또는 L중 2개는 바람직한 범위를 가지면서, 남은 구조 요소는 다양하게 변할 수 있다.
매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, 각 경우에 모든 구조 요소 B, G 또는 L은 바람직한 범위를 가지면서 나머지 구조 요소는 다양하게 변할 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 예를 들어 바람직한 구조 요소 G를 가지면서 구조 요소 B 및 L은 다양하게 변할 수 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어 B는 구조 요소 A-E-로 대체되고, 화합물은 예를 들어 바람직한 구조 요소 G 및 바람직한 구조 요소 A를 가지면서 구조 요소 E 및 L은 다양하게 변할 수 있다.
보다 특히 바람직한 화합물은 예를 들어 바람직한 구조 요소 G 및 바람직한 구조 요소 A를 가지면서 구조 요소 E 및 L은 다양하게 변할 수 있다.
A-E가 B-인 화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은 하기 표에 열거하였으며, "화합물"은 화학식 I의 각각의 화합물의 번호이며, 구조 요소들의 약어의 의미는 하기 표 하단에 설명하였다.
상기 표의 오른쪽에서, 각 줄은 화합물을 나타낸다. 각각의 경우 하이픈으로 분리된 오른쪽 컬럼의 약어는 구조 요소 A, E, G 및 L을 나타내며, 상기 약어는하기와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이들을 제조하는 데 사용되는 출발 물질은, 예를 들어 하우벤-베일 (Houben-Weyl)의 문헌 ["Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart] 또는 마치 (March)의 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons]과 같은 표준 공정으로 기재된 바와 같이 숙련자에게 공지된 유기 화학적 방법에 의해서 일반적으로 제조할 수 있다. 또한, 또다른 제조 방법, 특히 알켄, 알킨, 할로겐화물, 아민, 에테르, 알콜, 페놀, 알데히드, 케톤, 니트릴, 카르복실산, 에스테르, 아미드 및 산 염화물의 제조 방법은 알. 래록 (R. Larock)의 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989]에 기재되어 있다.
A-E-가 B를 나타내는 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성법을 반응식 1-7에 기재하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질 및 시약은 구입할 수 있거나 구입할 수 있는 전구체로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성법을 기재하고 있다.
유형 II (XL은 CH임)의 블록 합성 방법은 공지되어 있으며, 이는 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 1986, 29, 1877-1888] 또는 DE 1568217에 기재된 바와 같이, 적합하게 치환되거나 또는 융합된 1H-아제핀-2,5-디온으로부터 출발하는 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 유형 I의 화합물을 제조하는 데 사용된 1H-아제핀-2,5-디온은 구입할 수 있거나, 하기의 간행물에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
문헌 [J. Med. Chem. 1965, 8, 74] 또는 [Gazz. Chim. Ital. 1953, 83, 533] 및 동 문헌 [1954, 84, 1135]에 따라 5H-디벤조[b.e]아제핀-6,11-디온 및 치환된 변형물;
문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1989, 469-476]에 따라 5H-피리도[3,2-c][1]벤즈아제핀-5,11(6H)-디온;
문헌 [Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981, 16, 391-398]에 따라 4H-티에노[3,2-c][1]벤즈아제핀-4,10(5H)-디온.
표준 조건하에 이중 결합을 수소화시킴으로써 유형 III로 전환시킨다. 또한, 이는 당업계에 공지된 변형물을 사용하여 달성할 수 있으나 본 명세서에서는 언급하지 않는다. 수소화는 바람직하게는 예를 들어 1 내지 200 바의 압력하에 0 내지 150 ℃의 온도에서 불활성 용매중에서 활성탄상에 Pd, Al2O3상에 Pt, PtO2, Rh와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 수행되며, 예를 들어 아세트산 또는 염산과 같은 산의 첨가가 유용할 수 있다. 활성탄상에 5 내지 10% Pd의 존재하에서의 수소화가 특히 바람직하다.
사용될 수 있는 용매로는 예를 들어, 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 글리콜 에테르; 아세톤, 부타논과 같은 케톤; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 또는 아세트아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드, 술폴란과 같은 술폭시드; 피리딘, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논과 같은 모든 통상적인 불활성 용매, 물 또는 상기 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
유형 IV의 화합물은 화학식 A-E-UE(화학식 VI)의 화합물(식중, UE라디칼은 통상적인 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 또는 임의로 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬-치환된 아릴술포닐옥시 라디칼 또는 알킬술포닐옥시 라디칼 예를 들어, 톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 메틸술포닐옥시 또는 다른 등가의 이탈기임)과 반응시켜 제조한다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 -40 ℃ 내지 적합한 용매의 비점의 온도에서 적합한 염기(예를 들어,중간체 III를 탈양성자화시키는 염기)를 첨가하여 일어난다.
사용될 수 있는 염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염과 같은 탄산염, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 나트륨 메탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트와 같은 알콜레이트, 부틸리튬과 같은 유기 금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 알칼리 금속 아미드를 들 수 있다.
표준 조건 (하기 참조)하에 보호기 SG1를 제거하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. SG1이 C1-C4-알킬 또는 벤질인 경우, 화학식 IV의 화합물을 유형 I의 화합물에 직접적으로 상응한다.
이 합성 단계에 대한 별법으로서, 숙련자에게 공지되고, 표준 공정으로 기재된 반응 조건이 사용되는 경우에 유형 I의 화합물은 또한 중간체로서 화합물 V를 경유하여 제조될 수 있다. 화합물 V는 유형 IV의 제조에서 이미 기재한 반응 조건하에 유형 III의 화합물을 화학식 DE-E-UE(화학식 VII)의 화합물과 반응시켜 제조한다. UE는 상기 기재된 적합한 이탈기이고, DE는 화학식 NSG3또는 COOSG2의 CN 또는 보호된 아미노 또는 산 관능기이다. 단편 DE-E 및 A-E는 E의 실제 구조에 따라 표준 방법에 의하여 보호기를 제거하고, 남아 있는 단편 상에서 커플링시킴, 예를 들어 아미드 커플링시킴으로써 합성한다. 이후, A는 반응식 3 내지 7에 기재된 반응과 유사하게 도입된다.
XG가 N인 유형 I의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
공지되어 있거나 예를 들어 문헌 [Pharmazie 45(8), 1990, 555-559]에 기재된 바와 같이 공지된 방법에 의해서 숙련자가 제조할 수 있는 유형 VIII의 화합물에서 합성을 출발한다. 유형 IV의 화합물의 제조에서 기재한 반응 조건하에 화학식 XI(식중, UU는 UE에 기재된 통상적인 이탈기)의 화합물로 알킬화시켜 유형 IX를 얻는다. 유형 X를 경유하는 I로의 후속 반응은 반응식 1과 유사하게 일어난다.
각 단편의 커플링과 보호기의 제거는 공지된 방법 (래록의 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations"]; 보호기: 그린 (Green) 및 우츠 (Wutz)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991] 참조)에 의해 일어날 수 있으며, 아미드 결합의 경우에는 또한 예를 들어, 보단쯔키 (Bodanszky)의 문헌 ["The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994 및 "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984]과 같은 표준 공정에 기재되어 있는 펩티드 합성 방법과 유사하게 일어난다.또한, 펩티드 합성에 대한 통상적인 방법 및 적합한 시약은 문헌 ["Catalog and Peptide Synthesis Handbook"](노바바이오켐 (Novabiochem)사 제공, 1999)에서 열람할 수 있다.
상기 아미드 커플링은 적합하게 보호된 아미노 및 카르복실산 유도체를 사용하여 통상적인 커플링제에 의하여 수행될 수 있다. 다른 방법은 통상적으로 아민을 아실화하는 데 사용되는, 예비활성화된 카르복실산 유도체, 바람직하게는 카르보닐 할로겐화물, 합성 또는 혼합 무수물 또는 소위 활성 에스테르의 사용을 포함한다. 또한, 이러한 활성화 카르복실산 유도체는 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 커플링은 통상적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 다른 약산염을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
사용되는 조건에 따라서 반응 시간은 수 분에서 14 일 사이이며, 반응 온도는 -40 ℃에서 140 ℃ 사이, 바람직하게는 -20 ℃에서 100 ℃ 사이이다.
적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 글리콜 에테르, 아세톤, 부타논과 같은 케톤, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 또는 아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸 술폭시드, 술폴란과 같은 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 물, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
펩티드 합성에서 숙련자에게 공지된 것과 같이 표준 공정에 기재되어 있는 모든 통상적인 보호기를 보호기 SG로 사용할 수 있다.
화학식 IV, V, VI 및 VII의 화합물의 보호기는 마찬가지로 숙련자에게 공지된 조건, 예를 들어, 그린 및 우츠의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991]에 기재된 조건하에서 제거한다.
SG3와 같은 보호기는 소위 N-말단 아미노 보호기이며, 이들로 바람직한 기로는 Boc, Fmoc, 벤질옥시카보닐 (Z), 아세틸 또는 Mtr이 있다.
SG1및 SG2는 소위 C-말단 히드록실 보호기이며, 이들로는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 그밖에 벤질 또는 트리틸, 또는 그밖에 시판되는 폴리스티렌 수지 형태의 중합체가 결합된 보호기, 예를 들어 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 또는 왕 (Wang) 수지 (바켐(Bachem) 또는 노바바이오켐사 제공)가 바람직하다.
산 불안정 보호기 (예를 들어, Boc, tert-부틸, Mtr, 트리틸)는 사용된 보호기에 따라, 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA), 트리클로로아세트산, 과염소산, 트리플루오로에탄올과 같은 유기산 뿐 아니라 예를 들어 염산 또는 황산과 같은 무기산, 예를 들어 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 일반적으로 과량으로 사용하여 제거할 수 있다. 트리틸의 경우에, 예를 들어 티오아니솔 또는 티오페놀과 같은 티올을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 추가로 불활성 용매를 사용할 수 있으나 항상 필요한 것은 아니다. 불활성 용매로는, 유기 용매, 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 디클로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 메탄올, 이소프로판올과 같은 알콜, 또는 물이 적합하고 바람직하다. 상기 용매의 혼합물 또한 적합하다.
이러한 반응을 위한 반응 온도는 10 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이다.
fmoc과 같은 염기 불안정 보호기는, 예를 들어 디메틸아민, 디에틸아민, 모르폴린, 피페리딘과 같은 유기 아민을 CH2Cl2또는 DMF 중 5 내지 50%의 용액으로 처리하여 절단한다. 이러한 반응을 위한 반응 온도는 10 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃이다.
메틸 또는 에틸과 같은 산 보호기는 불활성 용매중 염기성 가수분해에 의해절단되는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용되는 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게는 NaOH, KOH 또는 LiOH가 있다.
사용되는 용매로는, 모든 통상적인 불활성 용매, 예를 들어 헥산, 헵탄, 석유 에테르, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 글리콜 에테르, 아세톤, 부타논과 같은 케톤, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 또는 아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸 술폭시드, 술폴란과 같은 술폭시드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물, 물, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다. 상전이 촉매의 첨가는 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물에 따라 유리할 수 있다. 이러한 반응을 위한 반응 온도는 일반적으로 -10 ℃ 내지 100 ℃이다.
수소첨가분해로 제거할 수 있는 보호기 예를 들어, 벤질옥시카보닐 (Z) 또는 벤질은, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 지지체로서 활성탄상의 귀금속 촉매)의 존재하에 수소첨가분해로 제거할 수 있다. 용매로는 상기 언급한 용매가 적합하며, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드,예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 들 수 있다. 수소첨가분해는 일반적으로 1 내지 200 bar의 압력 및 0 내지 100 ℃의 온도하에서 수행하며, 예를 들어 아세트산 또는 염산과 같은 산을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 활성탄상의 5 내지 10% Pd를 촉매로 사용하는 것이 바람직하다.
유형 E의 블록 합성은 일반적으로 숙련자에게 공지된 방법에 의해 일어난다. 사용된 조립 블록은 구입하거나 문헌에 공지된 방법에 의해 입수할 수 있다. 일부 이러한 조립 블록의 합성은, 예를 들어 실시예 부분에 예로 기재되어 있다.
유형 V 및 VI의 화합물에 존재하는 단편 QE및 XE가 헤트아릴 라디칼인 경우에, 라디칼 E는 숙련자에게 공지된 기재된 방법에 의하여 아미노헤트아릴 카르복실산, 아미노헤트아릴 카르복실 에스테르 또는 니트릴로부터 시작하여 유형 VI-VII의 화합물을 통하여 합성할 수 있다. 다수의 제조 방법은 하우벤-베일의 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (E6권: 푸란, 티오펜, 피롤, 인돌, 벤조티오펜, -푸란, -피롤; E7권: 퀴놀린, 피리딘, E8권: 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 이미다졸 및 이들의 벤조-융합된 대표물 및 옥사디아졸, 티아디아졸 및 트리아졸; E9권: 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 아제핀 및 이들의 벤조-융합된 대표물 및 푸린)]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 숙련자에게 공지된 방법에 의하여 E의 구조에 따라 아미노 또는 산 관능기를 통하여 이러한 단편을 E에 결합시킬 수 있다.
적합한 헤트아릴 유도체는 구입하거나 하기 간행물에 기재된 바와 유사하게제조할 수 있다.
WO 95/25426에 따라 5-(아미노메틸)-2-피리딘카르보니트릴,
WO 98/06741에 따라 5-(아미노메틸)-3-티오펜카르보니트릴,
WO 95/23609에 따라 5-(아미노메틸)-2-티오펜카르보니트릴,
WO 98/06741에 따라 2-(아미노메틸)-1,3-티아졸-4-카르보니트릴,
WO 97/37655에 따라 3-옥소-5-이소인돌린카르복실산,
WO 98/44797에 따라 3-아미노-2-피롤리돈,
WO 97/33887에 따라 8-(아미노메틸)-2-옥사-3-아자스피로[4.5]데스-3-엔-4-일 아세테이트 및 7-(아미노메틸)-2-옥사-3-아자스피로[4.4]논-3-엔-4-일 아세테이트와 같은 스피로사이클,
WO 96/37492에 따라 [5-(2-아미노알킬)-4,5-디히드로-3-이속사졸릴]카르복실산 및 아세테이트, [3-(2-아미노알킬0-4,5-디히드로-5-이속사졸릴]카르복실산 및 아세테이트,
WO 97/23480에 따라 1-(3-아미노알킬)-1H-인다졸-5-카르복실산,
문헌 [Kushner et al., J. Org. Chem. 1948, 13, 834ff]에 따라 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트,
문헌 [Podany et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2988-2994]에 따라 메틸 2-아미노-4-피리딘카르복실레이트,
문헌 [Hawkins et al., J. Org. Chem. 1949, 14, 328-332]에 따라 메틸 5-아미노-3-피리딘카르복실레이트,
DE 2848912에 따라 메틸 4-아미노-2-피리미딘카르복실레이트,
문헌 [Zh. Org. Khim. 1981, 17, 312-317]에 따라 메틸 6-아미노-4-피리미딘카르복실레이트,
문헌 [Adams et al., J. Chem. Soc. 1956, 1870-1873]에 따라 에틸 5-아미노-1,3-티아졸-2-카르복실레이트,
문헌 [Peschke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1969-1972]에 따라 메틸 4-(아미노메틸)-2-티오펜카르복실레이트,
문헌 [Foulis et al., J. Med. Chem. 1971, 14, 1075-1077]에 따라 2-아미노-1,3-옥사졸-4-카르복실산,
문헌 [Mostier et al., J. Org. Chem. 1955, 20, 283-285]에 따라 메틸 4-아미노피리딘-2-카르복실레이트,
문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1965, 209-211]에 따라 메틸 2-아미노피리미딘-3-카르복실레이트,
문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1963, 3]에 따라 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-카르복실산,
US 3023210에 따라 5-아미노-1,3,4-트리아졸-5-카르복실산,
문헌 [J. Med. Chem. 1983, 26, 1042]에 따라 4-아미노피롤-2-카르복실산,
문헌 [Acta Chem. Scand. 1990, 44, 74]에 따라 1-메틸-3-아미노피라졸-5-카르복실산,
문헌 [Lee et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 428]에 따라 1-메틸-5-아미노피라졸-3-카르복실산.
하기 화학식 XI 및 XII의 화합물은 예를 들어 WO 97/08145에 기재된 바와 같이 숙련자에게 공지된 방법으로 하기 화학식 XIII 및 XIV의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 XI>
HNR E 3 -(CR E 4 R E 5 ) f -(QE) k -(CR E 6 R E 7 ) g -W E
<화학식 XII>
NC-(CR E 4 R E 5 ) f-1 -(QE) k -(CR E 6 R E 7 ) g -W E
<화학식 XIII>
A-NR E 3 -(CR E 4 R E 5 ) f -(QE) k -(CR E 6 R E 7 ) g -W E
<화학식 XIV>
A-(CR E 4 R E 5 ) f-1 -(QE) k -(CR E 6 R E 7 ) g -W E
상기 식들에서 WE는 COOSG2또는 NSG3이다. 그 후, 상기 조립 블록을 바로(상응하는 유리 아민 및 카르복실산의 경우) 또는 적절한 보호기를 제거한 후에 화학식 I의 화합물로 전환시킨다 (반응식 1).
그러나, 또한 반응식 1에 기재된 바와 같이 원칙적으로 A를 유형 V의 화합물에 도입할 수 있으며, 그 경우에 언급된 반응 조건을 사용할 수 있으나 본 명세서에 언급되지 않은 변형된 조건을 사용할 수 있다.
반응식 3 내지 7은 A를 도입하는 다수의 방법을 예로서 기재하고 있으며, 각각의 경우에 사용된 반응 조건은 공지되어 있으며 특정 반응에 적합하다. 또한, 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에서는 언급하지 않은 변형된 조건을 사용할 수 있다.
우레아 및 티오우레아 (AE-1 내지 AE-3)는 유기 화학의 통상적인 방법, 예를 들어 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 이 때 불활성 용매중에서 가열하는 것이 적절하다 [Houben-Weyl, volume VIII, 157 이하 참조] (반응식 3).
하기의 반응식 4는, 예를 들어 블레이크무어 (Blakemoore) 등의 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100] 또는 미스라 (Misra) 등의 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170]에 기재된 바와 같이 유형 AE-4의 화합물의 제조를 나타낸다.
화학식 AE-5 및 AE-6의 비치환 또는 시클릭 구아니딘 유도체는, 구입하거나 예를 들어 문헌 [Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, 또는 Synth. Comm. 1998, 28, 741-746]에 기재된 바와 같이 간단히 입수할 수 있는 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 AE-7의 화합물은 US 3,202,660호와 유사하게 제조할 수 있으며, 화학식 AE-9, AE-10, AE-11 및 AE-12의 화합물은 WO 97/08145와 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 AE-8의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 예를 들어 퍼킨스 (Perkins) 등의 문헌 [Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 6은 상기 화합물의 합성을 요약하고 있다.
화학식 AE-13의 화합물은 프로이엔 (Froeyene) 등의 문헌 [Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 283-293]과 유사하게 제조할 수 있고, AE-14는 요네다 (Yoneda) 등의 문헌 [Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Issue, 341-344]과 유사하게 제조할 수 있다 (반응식 7). 상응하는 화합물은 또한 WO 97/36859과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 AE-15의 화합물은 문헌 [Synthesis 1981, 963-965 또는 Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707]과 같이 제조할 수 있으며, AE-16은 문헌 [J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262]과 유사하게 제조할 수 있다 (반응식 7).
본 발명은 또한 인테그린 수용체에 결합하는 화합물을 제조하기 위한 화학식 IGL의 구조 요소의 용도에 관한 것이다.
<화학식 IGL>
-G-L
본 발명은 또한 화학식 IGL의 구조 요소를 포함하는 약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통상적인 약제학적 부형제와 함께 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 및 비경구용 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여될 수 있다. 비인강을 통해 증기 또는 스프레이로 투여될 수도 있다.
투여량은 환자의 나이, 증상 및 체중, 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 활성 성분의 일일 투여량은, 경구 투여의 경우에 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 50 mg이며, 비경구 투여의 경우에 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 10 mg이다.
신규한 화합물은 통상적인 고상 또는 액상 제형, 예컨대 비코팅 또는 (필름-) 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 스프레이로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 이러한 목적을 위해 활성 성분은, 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 산화방지제 및(또는) 추진 가스 (문헌 [H. Sucker et al.:Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991] 참조)와 같은 통상적인 약제학적 부형제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 얻은 투여 형태는 일반적으로 0.1 내지 90 중량%의 양의 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 질병 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 인간 및 동물 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 인테그린 수용체에 결합한다. 따라서, 이들은 바람직하게는 인테그린 수용체 리간드로서, 인테그린 수용체가 연관된 질병을 치료하기 위한 약물 제조에 적합하다.
이들은 바람직하게는 질병, 예를 들어 인테그린과 이들의 천연 리간드 사이의 과도한 상호작용이 있는 질병을 치료하기 위한 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 우선적으로 αVβ3인테그린 수용체에 결합하며, 따라서 이들은 αVβ3인테그린 수용체의 리간드로서 특히 바람직하게 사용될 수 있으며, αVβ3인테그린 수용체와 연관된 질병을 치료하는 데 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
이들은 바람직하게는 예를 들어, αVβ3인테그린 수용체 및 이들의 천연 리간드 사이의 과도한 상호작용이 있는 질병 치료용 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 특정 질환의 기초가 되는 대사 과정 또는 조절 메카니즘에 영향을 주기 위해 사용된다. 예를 들어 혈관형성의 억제에 사용되거나 또는 아테롬성경화증과 같은 심혈관 질환, 혈관 손상후 재발협착증, 및 혈관성형술 (신생혈관 내막 형성, 평활근세포 이동 및 증식), 급성 신부전증, 혈관형성 관련 미세혈관병증 (예를 들어, 당뇨성 혈관병증 또는 류마티스성 관절염), 혈소판에 의해 매개된 혈관 폐색, 동맥 혈전증, 졸중, 심근경색 또는 졸중 후 재관류 손상, 암 (예를 들어, 종양 전이 또는 종양 성장 중의 암) (종양 유도 혈관형성), 골다공증 (골 기질로의 파골세포의 증식, 화학주성 및 유착후 골 흡수), 고혈압, 건선, 부갑상선기능항진증, 파제트병, 악성 고칼슘혈증, 전이성 골용해성 병변, 염증, 상처 치유, 심부전증, 울혈성 심부전증 CHF의 치료에 사용되고, 항바이러스성, 구충성 또는 항균성 치료법 및 예방법 (유착 및 내재화)에 사용된다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하며, 이들 실시예의 선택은 비제한적이다.
I. 합성 실시예
I.A 전구체
조립 블록의 제조
메틸(E,Z)-[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴]아세테이트 (1)
0℃에서, DMF 100 ㎖ 중의 메틸(E,Z)-(6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e])-아제핀-11-일리덴)아세테이트 (27 g, 96.7 mmol) 용액을 DMF 400 ㎖ 중 NaH 4.7 g의 현탁액 (60%; n-펜탄을 사용하여 오일 제거)에 적가하고, 이 혼합물을 대략 30분 동안 교반하여 음이온 형성을 완결시켰다. 그 다음, tert-부틸 브로모아세테이트 (18.9 g, 96.7 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 대략 1.5시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, NH4Cl 수용액을 상기 혼합물에 첨가하여 농축시킨다음, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜 NaCl 포화 용액으로 세척했다. CH2Cl2상을 건조 및 농축시켜 고체 40.5 g을 수득하였으며, 이후에 이를 펜탄과 함께 교반하고 30℃의 진공하에 건조시켰다.
31.6 g; ESI-MS [M-tBu+H+]= 338
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) E/Z 혼합물: δ (ppm) 7.65-7.1 (m, 8H), 6.3/6.25 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
메틸[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일]아세테이트 (2)
메틸(E,Z)-[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴]아세테이트 (1) (41 g, 104.2 mmol)를 1 : 1 CH3OH/에틸 아세테이트 1 L에 용해시켜 촉매 (탄소상의 10 % Pd) 3.1 g을 첨가한 다음, 이 혼합물을 50℃에서 120 bar의 압력하에 21 시간 동안 수소첨가했다. 셀라이트를 통해 여과하고, CH3OH로 세척하고, 합한 상을 증발시켜 백색 포움으로서 수소첨가 생성물 41.1 g을 수득했다.
ESI-MS [M-tBU+H+] = 340.05
1H-NMR (DMSO-d6, 270 MHz) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 7.70-7.1 (m, 8H), 4.8-4.6 (m, 3H), 3.65/3.35 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.5/1.45 (s, 9H).
11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일 아세테이트 (3)
메틸[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세테이트 (2) (30.5 g, 77.5 mmol)를 CH2Cl2100 ㎖ 중에 용해시키고, 0℃에서 TFA 150 ㎖를 첨가하고, 0℃에서 대략 1 시간 동안 상기 혼합물을 교반한 다음, 실온에서 교반했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 톨루엔과 2회 혼합하고, 다시 증발시켰다. 조생성물로서 황색빛 오일 33.6 g을 수득했다. 아세톤으로부터 결정화하여 백색 고체 14.8 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 340
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 7.7-7.05 (m,8H), 4.85-4.6 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.6/3.45 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.1/3.05 (dd, 1H).
tert-부틸(6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 (4)
a) 60℃ 및 130 bar에서, 메틸(E,Z)-(6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴)아세테이트 (62 g, 279.2 mmol)를 디옥산 1.8 ℓ중에서 Pd (10 % 탄소상) 3.2 g이 있는 60 시간 동안 수소첨가했다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 백색 고체 62.3 g을 수득한 다음, n-펜탄과 함께 교반했다.
58.7 g; ESI-MS [M+H+] = 282
b) 메틸-(6-옥소-5, 6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)-아세테이트 (25 g, 88.7 mmol)를 4 : 1 디옥산/H2O 145 ㎖ 중에 용해하고, KOH 4.98 g을 첨가한 다음, 환류 가열했다. 2시간 후에, KOH를 2.5 g 더 첨가했다. 반응이 완결된 후에, 이 반응 혼합물을 농축하고, H2O를 첨가하고, 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 조정한 다음, CH2Cl2를 사용하여 2회 추출했다. 유기상을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축했다. 이러한 방법으로 수득한 조생성물을 n-펜탄과 함께 교반하고 건조시켰다.
21.5 g. ESI-MS [M+H+] = 268.05
c) (6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산 (18.8 g;70.34 mmol)을 벤젠 80 ㎖ 중에 현탁하고, 환류 가열했다. 1시간에 걸쳐, 5.3 당량의 디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (75.9 g)을 적가했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜, NaHCO3및 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다. 이러한 방법으로 수득한 갈색 고체를 메틸 tert-부틸 에테르와 함께 교반하여 정제했다.
26.9 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 268.05
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10.55 (s, 1H), 7.8-7.0 (m,8H), 4.35 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 1.2 (s, 9H).
에틸3-[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일] 프로파노에이트 (5).
tert-부틸(6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일) 아세테이트 (4) (2 g, 6.18 mmol)를 무수 DMF 25 ㎖ 중에 용해하고, 10℃에서, 2.1 당량의 KOtBu (1.5 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 20 분동안 교반했다. 그 다음, 실온에서 에틸 브로모프로피오네이트 2.5 g을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, KOtBu (0.2 g) 및 에틸 브로모프로피오네이트 (0.8 g)를 더 첨가했다. 2시간이 지난 후에, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척하여, 건조시키고 농축했다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 내지 25%)하여 원하는 생성물 1.2 g 및 미반응된 전구체 2.0 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 424.15
3-[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-5-일] 프로판산 (6)
에틸 3-[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]프로파노에이트 (5) (2.55 g, 6.02 mmol)를 2 : 1 디옥산/H2O 15 ㎖ 중에 용해하고 LiOH 0.17 g을 첨가한 다음, 실온에서 교반했다. 반응이 완결된 후에,상기 혼합물을 2 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2를 첨가한 다음, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축했다.
2.35 g; ESI-MS [M-tBu+H+] = 340.15
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 7.75-7.05 (m, 8H), 4.8-3.8 (m, 3H), 3.5-3.1 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.75 (m, 2H, 1.3/1.2 (s, 9H).
tert-부틸[6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-피리디닐]메틸-카르바메이트 (트리플루오로아세테이트) (7)
a) CH3OH 300 ㎖ 중의 tert-부틸(6-시아노피리딘-3-일)메틸카르바메이트 (5.0 g, 21.43 mmol)를 나트륨 메탄올레이트 3.55 g과 혼합했다. 실온에서 1시간이 지난 후에, 에틸렌디아민 (히드로클로라이드) 2.6 g을 첨가하고 밤새 교반했다.상기 반응 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔사를 CH2Cl210O ㎖ 및 CH3OH 1 ㎖의 혼합물과 함께 교반했다. 불용성 고체를 흡입 여과하고 여액을 농축하였으며, 잔사를 H2O 중에 용해시켜 CH2Cl2로 다시 세척했다. 수성상을 증발시켜 백색 고체 5.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 277.25
b) CH2Cl220 ㎖ 중의 Boc-보호된 아민 0.9 g을 TFA 10 ㎖와 혼합하고, 0℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 오일 1.75 g을 수득하여, 이후에 이를 바로 사용했다.
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
tert-부틸 1H-벤즈이미다졸-2-일메틸카르바메이트 (8)
30% NaOCH3용액 3.32 g을 CH3OH 20 ㎖ 중의 tert-부틸 시아노메틸카르바메이트 (3 g; 19.21 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반했다. 1,2-페닐렌디아민 비스히드로클로라이드 3.4 g을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 밤새 더 교반한 후에 H2O 100 ㎖에 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다.
3.45 g; ESI-MS [M+H+] = 248.15
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 12.60 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 1.29 (s, 9H).
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
tert-부틸 3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-일메틸카르바메이트 (9)
CH3OH 1O ㎖ 중 tert-부틸 시아노메틸카르바메이트 (1.61 g; 10 mmol), 2, 3-디아미노피리딘 (0.56 g; 5 mmol), N-아세틸시스테인 (1.68 g; 1O mmol)의 혼합물을 50℃에서 89 시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 농축하고, 잔사를 소량의 CH3OH 중에 용해시켜 산 이온 교환기 (중합체성 지지체 상의 아세테이트)를 통해 여과했다. 새로 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 5%)하여 원하는 생성물 1.09 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 249.15
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.45 (m, (넓음), 1H), 7.20 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 1.0 (s, 9H).
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]메탄아민 (10)
a) 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘 (14 g; 65.33 mmol; 문헌 [Prugh et a1., Synthetic Communications 22 (16), 2361-2365 (1992)]에 기재된 바와 같이 제조)을 THF 50 ㎖ 중에 용해하고, 5℃에서 N-메틸모르폴린 (6.6 g) 및 벤질 클로로포르메이트 (12.6 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 대략 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 농축하고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜, NaCl 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 여과했다. 농축 후의 잔사는 황색 오일 23.5 g이었고, 이를 메틸 tert-부틸 에테르로부터 결정화했다.
18 g; ESI-MS [M+H+] = 293.15
b) 0℃에서, TFA 25 ㎖를 CH2Cl2125 ㎖ 중의 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-메틸)피페리딘 10a (15 g; 43.05 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 10℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 TFA 염으로서 유리 아민 14.5 g을 수득했다 (ESI-MS [M+H+] = 249.25, 융점: 109-110℃).
상기 TFA 염 5 g, 및 2-플루오로피리딘 15 ㎖ 중의 에틸디이소프로필아민 (DIPEA) 2.79 g을 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 H2O 및 NaCl 포화 용액으로 4회 세척했다. 건조, 여과 및 농축시켜 옅은 갈색 오일 4.49 g을 수득했고, 이를 n-펜탄으로부터결정화했다.
4.02 g; ESI-MS [M+H+] = 362.15
c) 표준 조건하에서, CH3OH 150 ㎖ 중의 화합물 (10b) 3.9 g을 Pd (10% 탄소상) 0.2 g으로 수소첨가했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 2.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 192.15
1H-NMR (270 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.05 (m, 2H).
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-[(2-피리디닐아미노)메틸] 피페리딘 (11)
1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(아미노메틸)피페리딘 (3 g; 14 mmol) 및 2-플루오로피리딘 10 ㎖를 4시간 동안 환류 가열했다. n-펜탄 중의 조생성물을 농축 및 교반하여 백색 고체 3 g을 수득했다 (융점: 126-130℃).
ESI-MS [M+H+] = 292.15
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
N-[4-(아미노메틸)벤질]-2-피리딘아민 (12)
a) 2-아미노피리딘 20 g을 CH3OH 100 ㎖ 중에 용해하고, 이소프로판올계 HCl을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, p-시아노벤즈알데히드 36 g을 첨가했다. 나트륨 시아노보로히드라이드 9.35 g을 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반했다. 후처리를 위해, 상기 현탁액을 농축하고, 잔사를 물 100 ㎖ 중에 용해시켜 KOH를 사용하여 pH > 10으로 조정했다. NaCl을 사용하여 수성상을 포화시키고 디에틸 에테르로 3회 추출했다. 에테르 상을 여과하여 침전물을 제거한 후, FeSO4용액으로 3회 세척하고, 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 4-[(2-피리디닐아미노)메틸]벤조니트릴 28.15 g을 수득했다.
b) 4-[(2-피리디닐아미노)메틸]벤조니트릴 10 g을 암모니아계 메탄올 280 ㎖에 용해하고, 라니 (Raney) 니켈 10 g을 첨가한 다음, 24시간 동안 수소첨가했다. 여과 및 농축 후에, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 1 : 3)했다.
5.18 g, ESI-MS: [M+H+] = 214
tert-부틸[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸-카르바메이트 (13)
화합물 8의 제조 방법과 유사하게, 30 % NaOCH3용액 1.89 g을 CH3OH 25 ㎖ 중의 tert-부틸(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)메틸카르바메이트 (2.5 g; 10.45 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 1,2-페닐렌디아민 비스히드로클로라이드 1.9 g을 첨가하여 밤새 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 H2O 100 ㎖에 첨가하고, 여과 후 생성된 고체를 진공하에 건조시켰다.
3.0 g; ESI-MS: [M+H+] = 331.15
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ (ppm) 8.25 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
디(tert-부틸) 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질이미도디카르보네이트 (14)
디(tert-부틸) 4-시아노벤질이미도디카르보네이트 (10 g; 30.1 mmol)를 피리딘 200 ㎖ 중에 용해하고, 트리에틸아민 45 ㎖를 첨가한 다음, 0℃에서 1.5시간 동안 H2S를 통과시켰고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 방치했다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 톨루엔과 함께 동시에 증발시켰다 (2회). 생성된 잔사를 디에틸 에테르 중에 교반하여 백색 고체 8.5 g을 수득했다.
티오아미드 (6 g; 16.37 mmol)를 CH2Cl240 ㎖ 중에 현탁하고 CH3I 22.3 g을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음, 상기 혼합물을 증발시키고 CH3OH 20 ㎖ 중에 용해시켜, 1,2-페닐렌디아민 (1.95 g; 18.01 mmol)을 첨가한 다음, 다시 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 농축시켜 황색 고체 6.9 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 424.25
TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에 필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다. .
[5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-11-옥소-5,11-디히드로-10H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-10-일] 아세트산 (37)
a) 5,10-디히드로-11H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (10 g; 47.6 mmol; 문헌 [Pharmazie 45, 1990, 555-559]에 기재된 바와 같이 제조), 메틸 브로모아세테이트 100 g, KI 0.5 g 및 DMF 180 ㎖의 혼합물을 60℃에서 110시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 농축하고, 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 3 →5%)하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 회색 고체 7.1 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 283
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.05-7.2 (m, 4H), 4.75 (d, 2H), 3.6 (s, 3H).
b) 5℃에서, DMF 40 ㎖ 중의 메틸(11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-[1,4]디아제핀-5-일)아세테이트 (37a) 용액 (7 g; 24.8 mmol)을 DMF 10 ㎖ 중 NaH 1.3 g의 현탁액 (60%; n-펜탄을 사용하여 오일 제거)에 적가하고, 이 혼합물을 대략 30분 동안 교반하여 음이온 형성을 완결시켰다. 그 다음, tert-부틸 브로모아세테이트 (5.4 g, 27.7 mol)를 첨가하고 상기 혼합물을 10℃에서 대략 2시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 상기 혼합물을 H2O와 혼합하고 CH2Cl2로 희석하고 NaCl 포화 용액으로 세척했다. CH2Cl2상을 건조 및 농축시켜 검은색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 2 →10%)로 정제했다.
7.8 g; ESI-MS [M-tBU+H+] = 341
c) CH2Cl215 ㎖ 중의 tert-부틸[5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-11-옥소-5,11-디히드로-10H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-10-일]아세테이트 (37b) (7.8 g; 19.67 mmol)를 TFA 10 ㎖와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 건조시켜 갈색 고체 7.4 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 341
N-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]-N'-벤질우레아 (히드로클로라이드) (38)
a) THF 600 ㎖ 중 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 123 g의 용액을 THF 600 ㎖ 중 2-(2-옥소프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (70 g; 0.345 mol)에 서서히 적가한 다음, 상기 혼합물을 대략 3시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 침전된 고체를 여과하고, 모액을 농축시켰으며, 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 아황산 수용액으로 철저히 세척했다. 건조 및 농축시켜 황색 오일 150 g을 수득했고, 메틸 tert-부틸 에테르와 함께 교반했다.
63.4 g; 융점 : 142 내지 143 ℃; ESI-MS [M+H+] = 283.95
b) 실온에서, 2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (38a) (6 g; 21.27 mmol) 및 티오우레아 (2 g; 26.27 mmol)를 THF 70 ㎖ 중에서 대략 2시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
5 g; ESI-MS [M+H+] = 260.05
c) 2-[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로브로마이드 (38b) (4.5 g; 13.23 mmol), 벤질 이소시아네이트 (1.8 g, l3.52 mmol) 및 DIPEA 1.7 g을 톨루엔 50 ㎖ 중에서 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜, 1 N HCl, NaHCO3포화 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척했다. 건조시키고 농축시켜 오렌지색 고체 4.7 g을 수득하고, CH3OH로부터 재결정화했다.
3.0 g; ESI-MS [M+H+] = 393.05
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d, 2H),
d) N-벤질-N'-{4-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-메틸]-1,3-티아졸-2-일}우레아 (38c) (3 g; 7.64 mmol)를 CH3OH 50 ㎖ 중에 현탁하고, 히드라진 수화물 2 g을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 여과하고, 생성된 모액을 증발시켰으며, 0.5 N HCl과 함께 교반했다. 새로 여과하고 모액을 증발시켜 원하는 생성물을 농축시켰으며, 이러한 정제 단계를 3 회 반복했다.
0.78 g; ESI-MS [M+H+] = 263.05
[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]구아니딘 (비스히드로클로라이드) (39)
a) 실온에서, 2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (38a) (10 g; 35.45 mmol) 및 2-이미노티오뷰렛 (4.6 g; 38.99 mmol)을 THF 150 ㎖ 중에서 대략 2 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
11.4 g; ESI-MS [M+H+] = 302.15
b) 실시예 38d과 유사한 방법으로, 화합물 (39a) 5 g을 CH3OH 중의 히드라진 수화물로 처리했다. 생성된 조생성물을 0.5 N HCl과 함께 교반한 후, 에탄올과 함께 교반하여 3.16 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 172.05
N-[4-(아미노메틸)벤질]-N'-벤질우레아 (40)
디아미노-p-크실렌 340 mg (2.5 mmol)을 아세토니트릴 15 ㎖에 넣어 0 내지 5℃로 냉각시키고, 5분에 걸쳐 벤질 이소시아네이트 0.29 ㎖를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동아 교반했다. 생성된 현탁액을 물에 첨가하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다 (402 mg).
ESI-MS [M+H+] = 270
N-[3-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (히드로클로라이드) (41)
a) m-니트로벤질아민 4.7 g (25 mmol)을 CH2Cl2250 ㎖에 첨가하고, DIPEA 1.36 ㎖를 첨가한 다음, 상기 벤질아민이 용해될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 이 용액을 O℃로 냉각하고, 디-tert-부틸 카르보네이트 (1.1 당량)를 적가했다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 물 및 NaHCO3포화 용액으로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축하고, 생성된 잔사를 디에틸 에테르 30 ㎖로부터 결정화했다 (5.07 g).
b) 상기 니트로 화합물 4.69 g을 에탄올 50 ㎖ 중에 용해하고, 대기압하에 활성탄소상의 5％ Pd 460 mg을 사용하여 수소첨가했다. 2시간 후에, 반응이 완결되었다. 여과 후의 여액을 농축하고, 남아있는 오일을 이후에 바로 반응시켰다 (3.80 g).
c) 상기 오일을 THF 100 ㎖ 및 DIPEA 3.66 ㎖ 중에 용해한 다음, 이 용액에 벤질 이소시아네이트 2.60 g을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 환류하에 6시간 교반하고, 그 후에 실온에서 16시간 더 교반했다. 이를 농축하고, 에틸 아세테이트 30 ㎖로부터 결정화하고, 생성된 침전물을 흡입 여과하고 건조시켰다.
4.90 g; ESI-MS [카르밤산 단편 + H+] = 300
d) Boc 화합물을 THF 20 ㎖ 중에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 HCl (0℃에서 포화시킴) 5 ㎖를 첨가했다. 1시간 후에, 디에틸 에테르 중의 HCl 15 ㎖을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, THF 및 디에틸 에테르로 세척하여 건조시켰다 (3.72 g).
ESI-MS [M+H+] = 256
3-아미노-N-(1H-이미다졸-2-일)프로판아미드 (42)
a) Z-β-알라닌 (10 g; 44.8 mmol)을 DMF 20O ㎖ 중에 용해하고, N-메틸모르폴린 15.86 g (3.5 당량) 및 2-아미노이미다졸 술페이트 5.9 g (0.5 당량)을 첨가했다. -10℃에서, HOBt 7.87 g (1.3 당량) 및 N'-(디메틸아미노-프로필)-N-에틸카르보디이미드 11.16 g (1.3 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반한 후, 18시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 150 ㎖를 첨가한 후, 백색 고체가 침전되었으며 이를 흡입 여과했다. 잔사를 차가운 디에틸 에테르로 세척하고 에틸 아세테이트 중에서 현탁하고, 반응물이 산성이 될 때까지 1 N HCl을 첨가했다. 에틸 아세테이트를 1회 사용하여 수용액을 추출한 다음, 4℃에서 10% NaOH를 사용하여 이 수성상을 염기성 pH로 조정했다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척했다.
5.4 g; ESI-MS [M+H+] = 289.05
b) Z 화합물 (42a) 5.3 g을 에탄올 250 ㎖ 중에 현탁하고, 활성탄소상 10 %Pd 530 mg을 첨가했다. 실온에서, H2를 사용하여 상기 혼합물을 18시간 동안 수소첨가한 다음 CH3OH로 희석하고, 이 현탁액을 끓여 생성 침전물을 용해시켰다. 이 용액을 여과 및 농축시켜 1.5 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 155.05
4-(아미노메틸)-N-벤질피페리딘-1-카르복스아미드 (43)
a) 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (트리플루오로아세테이트) (4 g; 11.04 mmol; 실시예 10b에 기재된 바와 같이 제조)를 톨루엔 60 ㎖ 중에 현탁하고, DIPEA 1.43 g 및 벤질 이소시아네이트 (1.62 g, 12.14 mmol)와 함께 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜 1 N HCl 및 NaCl 포화 용액으로 각각 2회 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축했다.
4.2 g; ESI-MS [M+H+] = 382.25
b) 가열하면서, 벤질우레아 43a 4 g을 3 : 1 에틸 아세테이트/CH3OH 혼합물 중에 용해하고, 활성탄소상 10% Pd 0.2 g을 첨가한 다음, 35 내지 40℃의 표준 조건하에서 수소첨가했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다.
2.8 g; ESI-MS [M+H+] = 248.15
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 7.4-7.15 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.8 및 2.65 (각각 m, 2H), 1.6 (m, 3H), 0.95 (m, 2H).
[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-티엔-2-일]메탄아민 (트리플루오로아세테이트) (44)
표준 방법 (WO 98/06741)을 사용하여, 5-(아미노메틸)-3-티오펜카르보니트릴로부터 전구체로 사용될 tert-부틸-(4-시아노티엔-2-일)메틸카르바메이트를 제조했다.
a) 30% NaOCH3용액 3.6 g을 CH3OH 70 ㎖ 중의 tert-부틸(4-시아노티엔-2-일)메틸카르바메이트 (5 g; 20.98 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 1,2-페닐렌디아민 비스히드로클로라이드 3.6 g을 첨가한 후에 밤새 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 H2O 50 ㎖에 첨가하고, CH2Cl2로 추출했다. 유기상을 건조 및 농축시켜 황색 고체 4.3 g을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 →10%)로 정제했다.
1.6 g; ESI-MS: [M+H+] = 333.15
b) Boc 화합물 44a 1.5 g을 CH2Cl210㎖에 용해하고, 0℃에서 TFA 15 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 n-펜탄과 함께 교반하여 트리플루오로아세테이트로서 아민 1.5 g을 수득했다.
[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)티엔-2-일]메탄아민 (45)
화합물 44와 유사한 방법으로, 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 (WO 95/23609에 기재된 바와 같이 제조)로 출발하여 제조했다. TFA를 사용하여 절단한 후에 수득한 조생성물을 물 중에 용해하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 수성상을 pH 10-11로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. NaCl을 사용하여 수성상을 포화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출했다. 유기상을 합하여 건조시키고 농축했다 (6.3 g).
ESI-MS [M+H+] = 230.1
2-(피페리딘-4-일아미노) 피리딘 (46)
a) 에틸 4-아미노피페리딘카르복실레이트 (6 g, 34.8 mmol) 및 2-플루오로피리딘 25 g을 48시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 형성된 고체를 흡입 여과하고, n-펜탄과 함께 교반하고 건조시켰다.
황색 분말 6.26 g; ESI-MS [M+H+] = 250.15
b) 에틸 4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 46a 6 g을 47 % HBr 30 ㎖ 중에서 6시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켰고, 생성된 조생성물을 에틸 아세테이트/CH3OH (9 : 1)와 함께 교반하고, 새로 건조시켜 백색 고체 7.1 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 178.15
N-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드) (47)
a) 0℃에서, CH3CN 10O ㎖ 중에 용해된 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 (89.97 mmol) 20 g을 CH3CN 600 ㎖ 중의 티오카르보닐디이미다졸 24.5 g 및 이미다졸 1.56 g의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음, 1,2-페닐렌디아민 19.5 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 실온에서 2시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜, 10% 시트르산 용액으로 7회 세척하고 NaCl 포화 용액으로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 농축했다. 이러한 방법으로 수득한 조생성물 (31.78 g; 갈색 포움)을 추가의 정제없이 직접 반응시켰다.
ESI-MS [M+H+] = 373.15
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 및 9.05 (각각 s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (각각 m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H).
b) 조생성물 47a를 HgO (황색) 36.7 g 및 황 0.4 g과 함께 에탄올 750 ㎖ 중에 용해하고, 2시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 2회 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다.
20.7 g, ESI-MS [M+H+] = 339.15
c) 조생성물 47b 7 g을 CH2Cl270 ㎖ 중에 넣고 디에틸 에테르 중의 HCl 35 ㎖ (0℃에서 포화시킴)을 첨가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고, CH2Cl2를 사용하여 세척하고 건조시켰다.
갈색 비결정성 고체 6.7 g; ESI-MS [M+H+] = 239.15
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s (넓음), 1H), 8.4 (s (넓음), 3H), 8.25 (s (넓음), 1H), 7.65 및 7.55 (각각 d, 2H), 7.45 및 7.3 (각각 m, 2H), 4.19 (m, 2H).
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일)펜탄-1,5-디아민 (히드로클로라이드) (48)
화합물 47의 합성법과 유사하게, N-Boc-1,5-디아미노펜탄 히드로클로라이드 (29.3 mmol) 7 g으로 출발하여 제조했다. 화합물 47 a과 유사하게 반응시킨 다음, N-Boc-5-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오닐]아미노}펜탄-1-아민 10.3 g을 수득했다. ESI-MS [M+H+] = 353.25. 시클로탈황반응 (cyclodesulfurization)시킨 후에 TFA를 사용하여 Boc 기를 제거하여 오일성 조생성물을 수득하였고, 이를 CH3OH 중에 용해시켜 에테르성 HCl 250 ㎖ (0℃에서 포화시킴)을 사용하여 상응하는 히드로클로라이드로 전환시켰다. 생성된 고체를 CH3OH/메틸 tert-부틸 에테르 혼합물과 함께 교반하여 붉은빛 비결정성 고체 1.8 g을 수득했다.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H), 8.15 (s (넓음), 3H), 7.40및 7.25 (각각 m, 2H), 3.35 (m, 2H (H2O에 의한 오버랩 피크)), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
N 1 -(1H-벤즈이미다졸-2-일)부탄-1,4-디아민 (트리플루오로아세테이트) (49)
화합물 47의 제조 방법과 유사하게, N-Boc-1,4-디아미노부탄 (52.3 mmol) 9.87 g로 출발하여 제조하였다. 화합물 49a와 유사하게 반응시킨 다음, N-Boc-4-{[(2-아미노아닐리노)카르보티오닐]아미노}부탄-1-아민 17.08 g을 수득했다. ESI-MS [M+H+] = 338.99. 이어서, 시클로탈황반응 시킨 후에 TFA를 사용하여 Boc 제거하여 갈색 고체를 수득했고, 이를 n-펜탄으로 여러번 세척한 다음, CH3OH/메틸 tert-부틸 에테르 혼합물로부터 재결정화했다.
14.35 g, ESI-MS [M+H+] = 205.15
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.20 (t, 1H), 7.80 (s (넓음), 3H), 7.35 및 7.20 (각각 m, 2H), 3.40 (m, 2H (부분적으로는 H2O에 의한 오버랩 피크), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (트리플루오로아세테이트) (50)
a) 0℃에서, CH3CN 25 ㎖ 중 tert-부틸옥시카르보닐-4-(아미노메틸)-1-피페리딘 (5.39 g; 25 mmol) 용액을 CH3CN 100 ㎖ 중의 티오카르보닐디이미다졸 6.75 g및 이미다졸 0.5 g에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 1,2-페닐렌디아민 (5.5 g; 50.86 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 대략 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에 생성된 고채를 흡입 여과하고 건조시켰다.
6.79 g; ESI-MS [M+H+-tBU] = 309.15
b) 에탄올 150 ㎖ 중 tert-부톡시카르보닐-4-({[(2-아미노아닐리노)카르보티오닐]아미노}메틸)-1-피페리딘 50a (5 g; 13.72 mmol), HgO (황색) 5.94 g 및 황 0.6 g을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 2회 여과하여 증발시켰고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 5 →25 %)로 정제했다.
2.65 g; ESI-MS [M+H+] = 331.25
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 및 6.9 (각각 m, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (br m; 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c) tert-부틸옥시카르보닐-4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)메틸]-
표준 조건하에서 1-피페리딘 50b (2.65 g; 8.02 mmol)를 TFA 10 ㎖로 처리했다. 농축하고, 조생성물을 n-펜탄과 함께 교반하여 2.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 231.15
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, 1H), 9.35 (m, 1H), 8.8 및 8.5(각각 br s, 1H), 7.4 및 7.20 (각각 m, 2H), 3.3 (m,4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).
N-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민 (비스히드로클로라이드) (51)
a) 2-아미노피리딘 (11 g; 116.9 mmol) 및 벤질 이소티오시아네이트 (21 g; 128.7 mmol)을 아세톤 250 ㎖ 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔사를 먼저 아세톤/n-펜탄과 교반한 다음, n-펜탄만으로 교반했다.
21.4 g; ESI-MS [M+H+] = 258.05
b) N-벤조일-N'-피리딘-2-일티오우레아 51a (5 g; 19.43 mmol)를 아세톤/CH3OH 혼합물 100 ㎖에 넣었다. H2O 5 ㎖ 중 K2CO31.34 g을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 후처리를 위해, 형성된 침전물을 여과하고, 모액을 증발시켰으며, 생성된 잔사를 물에 첨가했다. CH2Cl2로 추출하여 건조시켰고 유기상을 증발시켜 5.4 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 154.05
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.25, 7.75, 7.20, 7.10 (각각 m, 1H).
c) N-피리딘-2-일티오우레아 51b (5 g; 35.9 mmol) 및 2-(3-브로모-2-옥소프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (9.1 g; 32.26 mmol)을 THF 500 ㎖ 중에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켰다.
백색 고체 12.3 g; ESI-MS [M+H+] = 337.05
d) 유사한 방법으로, 2-{[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 51c (10 g; 23.96 mmol)로 출발하여 CH3OH 250 ㎖ 중의 히드라진 수화물 7 g으로 프탈로일 기를 제거했다. 그 다음, 후처리하여 황색 고체 4.15 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 207.05
N-[5-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민 (비스히드로클로라이드) (52)
화합물 51과 유사한 방법으로, 2-클로로-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판알 (문헌 [THL 39 (1998), 8085-8088]에 기재된 바와 같이 제조)을 사용하여 제조했다. 표준 조건하에, 히드라진 수화물을 사용하여 프탈로일 기를 절단하고, 상기 조생성물을 CH2Cl2과 함께 교반하여, 황색 고체 1.12 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 207.05
N-[5-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]구아니딘 (디히드로클로라이드) (53)
a) 110℃에서, 2-클로로-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소-인돌-2-일)프로판알 (문헌 [THL 39 (1998), 8085-8088]에 기재된 바와 같이 제조) 31 g (130 mmol) 및 아미디노티오우레아 15.4 g를 n-부탄올 200 ㎖ 중에서 75초 동안 가열한 다음, 상기 혼합물을 증발시키고 잔사를 CH2Cl2및 진한 NH3과 혼합했다. 유기상을 증발시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 ((CH2Cl2/CH3OH O 내지 5 %)로 잔사를 정제하고, 아세톤으로부터 결정화하여 N-{5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}구아니딘 12.3 g을 수득했다.
b) CH3OH 20 ㎖ 중 화합물 53a 1 g을 히드라진 수화물 0.81 ㎖와 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 여과하였으며, 여액을 농축시켜 묽은 HCl과 함께 교반했다. 이러한 과정을 여러번 반복한 다음, 이런 방법으로 수득한 조생성물을 에탄올과 함께 교반했다.
백색 고체 0.92 g, ESI-MS [M+H+] = 172.05
tert-부틸 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]에틸카르바메이트 (54)
조립 블록 14의 합성법과 유사하게 tert-부틸 2-(4-시아노페닐)에틸카르바메이트에서 출발하여 제조했다. H2S과 반응시키고, CH3I로 알킬화하고, 1,2-페닐렌디아민과 반응시켜 수득한 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제했다 (CH2Cl2/CH3OH, 4 내지 50%) (4.8 g).
ESI-MS [M+H+] = 338.15
→ TFA를 사용하여 Boc 기를 제거 (표준 조건하에서)함으로써 이후의 반응에필요한 아민을 수득했다. 그 다음, 단리된 TFA 염을 직접 사용하여 적절히 커플링시켰다.
N-{[5-(아미노메틸)티엔-3-일]메틸}피리딘-2-아민 (트리플루오로아세테이트) (55)
a) 에탄올 120 ㎖ 중의 tert-부틸 (4-시아노티엔-2-일)메틸카르바메이트 (7 g; 29.4 mmol) 용액을 NH3로 포화시킨 다음, 표준 조건하에서 Ra-Ni (수성 현탁액 9 g; 에탄올을 사용하여 기울여 따라냄)의 존재하에 수소첨가했다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰으며, 생성된 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH + NH3수용액)하여 황색빛 오일로서 아민을 4.4 g 수득했다.
b) 아민 55a (4.3 mmol) 1.2 g, 에틸디이소프로필아민 0.6 g 및 2-플루오로피리딘 15 g을 20시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 중발시킨 후에 수득한 잔사를 CH2Cl2중에 용해시켜, 0.1 N HCl 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 다시 증발시켰다.
1 g; ESI-MS [M+H+] = 320.15
c) Boc-보호된 아민 55b 0.9 g을 CH2Cl210 ㎖ 중에 용해시켜, 0℃에서 TFA 5 ㎖를 첨가한 후에 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색빛 오일 1.65 g을 수득했고, 추가의 정제없이 직접 반응시켰다 (ESI-MS [M+H+] = 220.05).
N 1 -메틸-N 2 -피리딘-2-일에탄-1,2-디아민 (아세테이트) (56)
a) tert-부틸 2-아미노에틸(메틸)카르바메이트 (2.8 g; 16.1 mmol) 및 2-플루오로피리딘 19 ㎖를 대략 23 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 오일 4 g을 수득하고 (ESI-MS [M+H+] = 252.15), 이후에 이를 바로 사용했다.
b) 실온에서, 조생성물 56a 2 g을 TFA 30 ㎖ 중에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 증발시키고, RP 실리카 겔 상 MPLC (CH3CNN/H2O + 0.1% 아세트산)로 정제했다.
2.2 g; ESI-MS [M+H+] = 152.1
N-[4-(아미노메틸)페닐]-2-피리딘아민 (57)
화합물 56과 유사한 방법으로, tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트로 출발하여 제조했다. 표제 화합물 38 mg을 단리했다.
ESI-MS [M+H+] = 200.15
N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리플루오로아세테이트) (58)
a) CH2Cl2150 ㎖ 중의 4-아미노벤질아민 (10.0 g, 81.85 mmol)에 트리에틸아민 (6.8 g, 67.12 mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (18.6 g, 85.00 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 1% 시트르산 수용액 150 ㎖를 첨가하여 상들을 분리하고, CH2Cl2(150 ㎖)를 사용하여 수성상을 2회 다시 추출했다. H2O를 사용하여 새로 세척하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰으며, 소량의 디이소프로필 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 건조시켜 고체를 수득했다.
13.0 g; ESI-MS [M+H+-tBu] = 167.05
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (2H, d), 6.61 (2H, d), 4.78 (1H, s br.), 4.17 (2H, d), 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s).
b) 빙냉시키면서, 벤질 이소시아네이트 (2.40 g, 18.00 mmol)를 10 : 1 톨루엔/DMF 220 ㎖ 중의 상기 보호된 아민 58 a (4.0 g, 17.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.82 g, 18.00 mmol)의 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 형성된 우레아 부분을 침전물로서 직접 여과하고 건조시킬 수 있었다. 여액을 H2O으로 세척하고 묽은 타르타르산을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, 다시 H2O로 2번 세척하고 pH 5로 조정한 다음, 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 이러한 방법으로, 총 6.0 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+-tBu] = 300.15
c) 이러한 방법으로 수득한 우레아 58b를 CH2Cl290 ㎖에 넣고, 0℃에서 CH2Cl290 ㎖ 중에 용해된 TFA (2.24 g, 196.25 mmol)를 적가했다. 3시간 후에,TFA를 1 ㎖ 더 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. TFA를 1 ㎖ 더 첨가한 후에, 5시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 빙수에 부어 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출했다. 2 N NaOH 용액을 사용하여 수성상을 염기성화하고, CH2Cl2(2 x 50 ㎖)로 추출했다. 상들 사이의 불용성 부분을 여과하고 건조시켰다.
4 g; ESI-MS [2M+H+] = 511.35
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.52 (1H, S), 7.39-7.07 (9H, m), 6.62 (1H, t), 4.27 (2H, d), 3.61 (2H, s).
[4-(아미노메틸)페닐]구아니딘(비스히드로클로라이드) (59)
p-아미노벤질아민 (6.7 g; 54.84 mmol)을 6N HCl 20 ㎖ 중에 현탁하고, 환류시키면서 H2O 5 ㎖ 중에 용해된 시아나미드 5.3 g을 서서히 적가했다. 반응이 완결된 후에, 0℃에서 상기 혼합물에 50 % NaOH 용액을 첨가하고, 생성된 침전물을 흡입 여과하고, 에탄올 50 ㎖ 중에서 끓여 여과했다. 모액을 농축하고, 생성된 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반하여 황색 고체 1.4 g을 수득했다; 융점: 255℃.
[4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메탄아민 (트리플루오로아세테이트) (60)
조립 블록 14와 유사한 방법으로, 4-클로로-1,2-디아미노벤젠 (104 mg)과 반응시켜 제조했다.
ESI-MS [M+H+]: 258.05, 129.6
[4-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메탄아민 25 (트리플루오로아세테이트) (61)
조립 블록 14와 유사한 방법으로, 4,5-디아미노-o-크실렌 (230 mg)과 반응시켜 제조했다.
ESI-MS [M+H+]: 253.1, 252.1, 147.1, 126.6
N-[2-(4-피페리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (트리스트리플루오로아세테이트) (62)
조립 블록 56과 유사한 방법으로 상기에서 표준 조건하에 상응하는 tert-부틸 2-(4-피페리디닐)에틸카르바메이트로 전환시켰던 2-(4-피페리디닐)에탄아민으로 출발하여 합성했다. 표제 화합물 251 mg을 단리했다.
ESI-MS [M-3CF3COO-+H+]: 206.1, 103.7
N-[2-(3-피롤리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (트리스트리플루오로아세테이트) (63)
조립 블록 56과 유사한 방법으로 상기에서 표준 조건하에 상응하는 tert-부틸 2-(3-피롤리디닐)에틸카르바메이트로 전환시켰던 2-(3-피롤리디닐)에탄아민으로 출발하여 합성했다. 표제 화합물 500 mg을 단리했다.
ESI-MS [M-3CF3COO-+H+]: 192.15
{4-[(3-페닐프로파노일)아미노]페닐}메탄아민 (히드로클로라이드) (64)
a) 3-페닐프로피온산 350 mg (1.66 mmol)을 THF 20 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서, DIPEA 1.24 g 및 THF 중의 50% 프로판포스폰산 무수물 용액 2.3 ㎖를 첨가했다. 15분 후에, THF 5 ㎖ 중의 tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 350 mg (1.57 mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 이를 농축시키고, 잔사를 H2O/에틸 아세테이트 70 ㎖ 중에 용해시켰고, 유기상을 NaHCO3포화 용액, 1% 시트르산 및 H2O으로 세척하고, 건조시키고 농축했다 (500 mg).
ESI-MS [M+H+-t부틸] = 299
b) 상기 화합물 880 mg (2.48 mmol)을 THF 20 ㎖ 중에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 HCl (0℃에서 포화시킴) 대략 20 ㎖를 첨가했다. 그 다음, 이 용액을 실온에서 2일 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다 (700 mg).
ESI-MS [M+H+-NH4 +] = 234
(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)메탄아민 (히드로클로라이드) (65)
a) tert-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 730 mg (3.28 mmol)을 THF 20 ㎖ 중에 용해하고, 물 10 ㎖ 중 NaHCO31.18 g의 용액을 첨가한 다음, 0℃로 냉각했다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 590 mg을 이 혼합물에 적가하고, 이를 실온에서 밤새 교반했다. 농축 후의 잔사를 H2O/에틸 아세테이트 70 ㎖ 중에 용해하고, 유기상을 분리하고 NaHCO3포화 용액, 1% 시트르산 및 H2O로 세척했다. 건조 및 농축시켜1.08 g을 수득했다.
ESI-MS [M+Na+] = 379
b) 전 단계의 생성물을 THF 10 ㎖ 중에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 HCl (0℃에서 포화시킴) 20 ㎖를 첨가했다. 이 용액을 밤새 교반하고, 생성된 결정을 흡입 여과했다 (800 mg).
ESI-MS [M+H+-NH3] = 240
[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일] 아세트산 (66)
조립 블록 1의 합성법과 유사하게, 메틸 브로모아세테이트를 사용하여, tert-부틸(6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일)아세테이트(4)를 알킬화시켜 옅은 황색빛 오일 13.8 g을 수득했고, 디옥산/H2O (11.2 g) 중의 K0H를 사용하여 이를 더욱 직접 가수분해했다.
ESI-MS [M+H+-tBu] = 326.15
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz) 부분입체이성체 혼합물: δ(ppm): 7.80-7.0 (m, 8H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.6-3.1 (브로드 m, H2O으로 오버랩, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.3/1.15 (s, 9H).
[6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)피리딘-3-일]메탄아민(비스트리플루오로아세테이트) (67)
a) 화합물 13과 유사한 방법으로, tert-부틸(6-시아노피리딘-3-일)메틸카르바메이트 (6.0 g, 25.72 mmol)로부터 출발하여 제조했다. 메탄올로부터 조생성물을 결정화하여 5.15 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 325
b) CH2Cl210 ㎖ 중의 Boc-보호된 아민 (67a) 0.55 g을 TFA 5 ㎖와 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 백색 고체 0.95 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 225.25
N 1 -피리딘-2-일프로판-1,3-디아민 (68)
2-브로모피리딘 (100 g; 0.633 mol) 및 1,3-디아미노프로판 (234.5 g; 3.16 mol)을 7시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 남아있는 잔사를 오일 펌프 진공하에 증발시켜 원하는 생성물 43 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 152.15
1H-NMR (360 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 2H).
(11E/Z)-11-(3-메톡시-3-옥소프로필리덴)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (69)
a) 빙냉시키면서, 톨루엔 2000 ㎖ 중 5H-디벤조[b,e]아제핀-6,11-디온 100 g (448 mmol)의 현탁액을 1.5 몰 비닐 그리냐드 용액 448 ㎖에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수 70 ㎖를 첨가하고 침전된 염을 흡입 여과하여 건조시켜 원래 부피의 절반으로 농축했다. 생성된 침전물을 흡입 여과 및 건조시켜 총 64.2 g을 수득했다.
b) 화합물 (69a) 39 g, 트리페닐포스핀 3 g, PdCl21 g 및 에탄올 40 ㎖의 혼합물을 80 내지 100℃에서 20 시간 동안 300 ㎖ 들이 오토클레이브 중에서 CO (550 내지 650 bar)로 처리했다. 생성된 침전물을 흡입 여과하고, 빙초산으로부터 재결정화한 다음, CH2Cl2(33 g; 융점: > 250℃)와 함께 교반했다.
11-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (70)
화합물 2와 유사한 제조 방법으로 화합물 69를 수소첨가하여 메틸 3-[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]프로파노에이트 100 mg을 수득하였고, 이를 TFA와 반응시켜 표제 화합물 (90 mg)을 생성했다.
ESI-MS [M+H+] = 354.25
(10E/Z)-10-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-4-옥소-4H-티에노-[3,4-c][1]벤즈아제핀-5(10H)-일 아세테이트 (71)
표준 방법을 사용하여, 4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-4,10(5H)-디온 (EP 0209022에 기재된 바와 같이 제조; 0.9 g; 4.33 mmol)을 10O ㎖ 중에 염기로서 나트륨 메탄올레이트 및 메틸 디에틸 포스포노아세테이트와 반응시켰고, 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH O 내지 2 %)로 정제하고 디에틸 에테르 중에 교반하여 1.1 g을 수득했다. 화합물 2와 유사한 방법으로, tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 알킬화 시킨 다음, TFA를 사용하여 에스테르를 절단하여 표제 화합물 85 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 344
10-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-5 (10H)-일 아세테이트 (72)
화합물 2와 유사한 방법으로, 화합물 71을 수소첨가하고, TFA를 사용하여 절단하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 346
(9E/Z)-9-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-5-옥소-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-4(5H)-일 아세테이트 (73)
조립 블록 71과 유사한 방법으로, 9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-5,9(4H)-디온 (EP 0209773에 기재된 바와 같이 제조)으로 출발하여 합성했다. 표제 화합물 62 mg을 단리했다.
ESI-MS [M+H+] = 350
9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-4(5H)-일 아세테이트 (74)
화합물 2와 유사한 방법으로, 화합물 73을 수소첨가하고 TFA를 사용하여 절단하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 352
2-{[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-5-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산 (75)
a) 화합물 1과 유사한 방법으로, 브로모아세토니트릴을 사용하여 tert-부틸(6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (4) 5 g (15.46 mmol)을 알킬화시켜 갈색빛 오일 5.5 g (ESI-MS [M+H+] = 363.15)을 수득했고, 피리딘 중 H2S와 직접 반응시키고 트리에틸아민을 첨가하여 티오아미드를 생성했다. 후처리 후에 수득한 조생성물을 n-펜탄 (7 g)과 함께 교반했다.
b) 티오아미드 (4 g; 10.1 mmol)를 30 ㎖ 에틸 브로모피루베이트와 반응시키고, KHCO30.83 g을 첨가하여 에틸 2-{[11-(2-tert-부톡시-2-히드록시프로필)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (4.1 g; ESI-MS [M+H+] = 493.15)를 생성했고, 그 중 3 g을 디옥산/H2O 중 KOH로 가수분해했다 (2 g; ESI-MS [M+H+] = 465.15).
실시예 I.B
화학식 I의 화합물 (B-G-L)의 합성 실시예
실시예 I.B.1
6-옥소-5-(2-옥소-2-{[2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (15)
a) 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]아세테이트 (3) (0.45 g; 1.33 mmol)을 CH2Cl225 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 1.1 당량의 N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (0.28 g) 및 1.03 당량의 N-메틸모르폴린 (0.15 ㎖)을 첨가했다. 대략 40분 후에, N-(2-피리디닐)-1,2-에탄디아민 (0.18 g; 1.33 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응이 완결된 후에, (대략 2시간 후), 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 남아있는 잔사 (0.49 g)를 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 3 내지 10％)로 정제했다.
0.36 g; ESI-MS [M+H+] = 459
b) 메틸[6-옥소-5-(2-옥소-2-{[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]-아세테이트 (0.34 g; 0.74 mmol)를 CH3OH 15 ㎖ 및 H2O 2 ㎖ 중에 용해하고, 총 2 당량의 KOH (0.085 g)를 첨가한 다음, 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 생성된 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 (Bischoff Prontoprep) 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제한 후, 동결건조 시켰다.
0.11 g; ESI-MS [M+H+] = 445.1
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.3 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65-7.1 (m, 9H), 6.65-6.30 (m, 3H), 4.8-4.2 (m, 4H), 3.55-3.1 (m, 4H), 3.85 (1H).
실시예 I.B.2
6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (16)
a) 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세테이트 (3) (1.2 g; 3.54 mmol)을 CH2Cl225 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 1.1 당량의 N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (0.8 g) 및 1.0 당량의 DIPEA (에틸디이소프로필아민) (0.45 g)을 첨가한 후, 대략 2시간 후에 N-(2-피리디닐)피페라진 (0.57 g; 3.54 mmol)을 첨가했다. 그 다음, 상기 혼합물을 실온에서 교반했다. 반응이 완결된 후에, (대략 2시간 후), 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 남아있는 잔사 (2.03 g)를 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 2 내지 8％)로 정제했다.
0.57g; ESI-MS [M+H+] = 485.25
b) 메틸(6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 (0.485 g; 1.18 mmol)을 5 : 1 디옥산/H2O 30 ㎖ 중에 용해하고, 1.5 당량의 KOH (0.1 g)을 첨가하고, 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 증발시키고, 생성된 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제한 후, 동결건조 시켰다.
0.21 g; ESI-MS [M+H+] = 471.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.2-11.8 (넓음, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.7-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.25-4.25 (4H), 3.75-3 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.85 (m, 1H).
실시예 I.B.3
5-[2-({[6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피리디닐]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (17)
11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세테이트 (3) (0.56 g; 1.66 mmol)을 CH2Cl215 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 1.2 당량의 N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (0.37 g) 및 4.4 당량의 DIPEA (0.95 g)을 첨가했다. 대략 50분 후에, DMF 15 ㎖ 중에 용해된 [6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피리디닐]메탄아민 ×2 TFA (6) (0.94 g; 1.66 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. 반응이 완결된 후에, (대략 2시간 후), 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 생성된 조생성물 (1.4 g)을 추가의 정제없이 직접 반응시켰다.
ESI-MS [M+H+] = 546.25
메틸{5-[2-({[6-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-피리디닐]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세테이트 (1.4 g)를 5 : 1 디옥산/H2O 30 ㎖ 중에 용해하고, 2.15 당량의 KOH (0.2 g)을 첨가한 다음, 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, (12시간 후), 상기 혼합물을 증발시키고, 생성된 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제한 후, 동결건조 시켰다.
0.45 g; ESI-MS [M+H+] = 532.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.9 (s, 1H), 8.95 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 12H), 4.85-4.25 (m, 4H), 3.75-3.0 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.90 (m, 1H).
유사한 방법으로 하기 화합물을 제조했다.
실시예 I.B.4
10-옥소-11-[2-옥소-2-({4-[(2-피리디닐아미노)메틸]벤질}아미노)-에틸]-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 아세테이트 (18)
N-[4-(아미노메틸)벤질]-2-피리딘아민 (12)과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 0.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 521.25
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.70 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70-6.95 (m, 15H), 6.45 (m, 2H), 4.85-4.2 (m, 8H), 2.8 (m, 1H).
실시예 I.B.5
5-(2-{[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세테이트 (19)
N1-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-1,2-에탄디아민과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 0.42 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 436.1
실시예 I.B.6
2-{5-[({[11-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세틸}아미노)메틸]-2-피리디닐}-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-윰 아세테이트 (20)
2-[5-(아미노메틸)-2-피리디닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 아세트산 염으로서 0.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 502.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 9.15-8.80 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 8.1-7.05 (m, 10H), 4.8-3.75 (m, H2O에 의한 오버랩), 3.4 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.85 (s, 3H).
실시예 I.B.7
6-옥소-5-[2-옥소-2-({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]메틸}아미노)-에틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (21)
[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]메탄아민과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 0.4 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 499.25
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.15 (넓음), 8.2 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.8-4.2 (m, 4-5H), 3.65-2.7 (m, H2O에 의한 오버랩), 1.70 (m, 3H), 1.2 (m, 2H).
실시예 I.B.8
2-[({[11-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세틸}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-윰 아세테이트 (22)
1H-벤즈이미다졸-2-일메탄아민과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 아세트산 염으로서 0.48 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 455.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.1 (넓음), 8.95 (m, 1H), 7.75-7.05 (m, 12H), 4.85-4.30 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
실시예 I.B.9
2-[({[11-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세틸}아미노)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-윰 아세테이트 (23)
2-(아미노메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 아세트산 염으로서 0.24 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 456.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 9.8/9.25 (넓음), 8.25 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65-6.8 (m, 8-9H), 4.75-4.40 (m, 4H), 4.0-2.9 (m, H2O에 의한 오버랩), 1.80 (s, 3H).
실시예 I.B.10
6-옥소-5-(3-옥소-3-{[2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노}프로필)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (24)
3-[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일] 프로판산 (6)과 커플링 시킨 후에, TFA를 사용하여 tert-부틸에스테르를 절단하고 MPLC로 정제하여 40 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 459.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70-7.15 (m, 11H), 6.65 (넓음, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.25-2.6 (m, H2O에 의한 오버랩).
실시예 I.B.11
6-옥소-5-{3-옥소-3-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]프로필}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (25)
실시예 10과 유사한 방법으로 85 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 485.25
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: d (ppm)) 8.15 (m, 1H), 7.5-7.05 (m, 9H), 6.85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.85-3.85 (m, 4H), 3.65-3.15 (m, H2O에 의한 오버랩), 3.05-2.7 (m, 3H).
실시예 I.B.12
{5-[3-({[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-티에닐]메틸}아미노)-3-옥소프로필]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}-아세트산 (26)
실시예 10과 유사한 방법으로 20 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 551.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.2 (넓음), 8.70 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.80-6.95 (m, 13H), 4.70 (m, 1H), 4.60-3.90 (m, 5H), 3.55-2.85 (m, H2O에 의한 오버랩).
실시예 I.B.13
6-옥소-5-[2-옥소-2-({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]메틸-아미노)에틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (27)
[1-(3-피리디닐)-4-피페리디닐]메탄아민 (10)과 커플링 시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 0.4 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 499.25
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.3 (s, 넓음), 8.20 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.70-7.05 (m, 9H), 7.80 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.70-2.60 (m, H2O에 의한 오버랩), 1.70 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
실시예 I.B.14
2-{[(1-{[11-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-5-일]아세틸}-4-피페리디닐)메틸]아미노}피리디늄 아세테이트 (28)
N-(4-피페리디닐메틸)-2-피리딘아민과 커플링시킨 후에, 메틸 에스테르를 가수분해하여 65 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 499.25
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.05 (m, 1H), 7.80-7.15 (m, 9H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 5.35-4.80 (m, 3H), 4.70-4.0 (m, 3H), 3.75-2.80 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.05 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 1.25 (m, 2H).
실시예 I.B.15
5-(2-{4-[(벤질아미노)카르보닐]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (29)
a) 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세테이트 (3) (2.5 g; 7.37 mmol)을 CH2Cl240 ㎖ 중에 용해하고, 상기 기재한 바와 같이 1.2 당량의 N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (1.15 g) 및 1.2 당량의 DIPEA (1.15 g)을 첨가하여 "예비활성화"시켰다. 1시간 후에, Boc-피페라진 (1.37 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 교반했다. 후처리를 위해, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다. 생성된 조생성물 (3.2 g)을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 내지 3％ + 0.1％ 아세트산)로 정제했다.
1.7 g; ESI-MS [M+H+] = 508.2
b) 5-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (1.7 g)을 CH2Cl220 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 TFA 10 ㎖를 첨가했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 농축하고, 톨루엔과 함께 동시에 증발시켰다 (2회) (1.75 g; ESI-MS [M+H+] = 408.15).
그 다음, TFA 염을 1 : 1 톨루엔/디옥산 30 ㎖ 중에 용해하고, 2 당량의 DIPEA (0.4 g) 및 1 당량의 벤질이소시아네이트 (0.2 g)를 첨가한 다음, 환류 가열했다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 농축하고 CH2Cl2중에 용해시켜 1 N HCl 용액으로 세척한 다음, NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 농축했다 (0.81 g; ESI-MS [M+H+] = 541.25). 2 : 1 디옥산/H2O 25 ㎖ 중에 용해시킴으로써 가수분해하고, 1.5 당량의 KOH (0.13 g)을 첨가하여 환류 가열했다. 그 다음, 상기 혼합물을 농축시켜 2 N HCl로 산성화하고, CH2Cl2을 사용하여 추출했다 (2회). 그 다음, 유기상을 합하여 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시키고 다시 농축하고, 생성된 잔사를 메틸-ter-부틸에테르와 함께 교반했다.
0.36 g; ESI-MS [M+H+] = 527.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 7.7-7.1 (m, 14H), 5.25-4.1 (4H), 3.7-3.1 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.95 (m, 1H).
실시예 I.B.16
5-[2-({[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-티에닐]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (30)
a) 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (3) (4 g; 11.8 mmol)을 CH2Cl230 ㎖ 중에 용해하고, 상기 기재한 바와 같이 1.15 당량의 N'-(디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (2.6 g) 및 1.6 당량의 DIPEA (2.5 g)을 첨가하여 "예비활성화"시켰다. 1시간 후에, DMF 35 ㎖ 중에 용해된 5-(아미노메틸)-3-티오펜카르보니트릴 (1.92 g) 및 DIPEA 1 ㎖을 더 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 실온에서 교반했다. 통상적으로 후처리하여 수득한 황색 오일 6.6 g을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 내지 3％)로 정제했다.
4.1 g; ESI-MS [M+H+] = 460.15
b) 메틸[10-(2-{[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일]아세테이트 (0.85 g; 1.85 mmol)를 피리딘 15 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민 1.76 g 을 첨가하고, 90분 동안 H2S를 통과시켰다. 실온에서 1시간이 지난 후에, 상기 혼합물을 농축하고, CH2Cl2를 첨가하고 재증발시켰다 (2회) (황색 포움 0.9 g). 그 다음, 티오아미드를 CH2Cl220 ㎖ 중에 용해하고, 5 당량의 CH3I (1.3 g)를 첨가한 후에 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH3OH 25 ㎖ 중에 용해시켜, 1,2-페닐렌디아민 (0.197 g)과 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 농축시켜 수득한 조생성물 1.35 g을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH)로 정제했다.
0.46 g; ESI-MS [M+H+] = 551.15
상기 기재한 실시예와 유사한 방법으로 메틸 에스테르의 가수분해는 상온에서 KOH 80 mg을 사용하여 3 : 1 디옥산/H2O 20 ㎖ 중에서 수행했다. 후처리하고, 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제하여, 원하는 생성물 0.22 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+) = 537.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.85 (m, 1H), 7.75-7.2 (m, 14H), 4.85-4.3 (m, 6H), 3.5-3.1 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.95 (m, 1H).
실시예 I.B.17
(5-{2-[({4-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산 (31)
실시예 16과 유사한 방법으로 메틸-[5-(2-{[(4-시아노-2-티에닐)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일]아세테이트및 상응하는 티오아미드를 제조했다. CH2Cl230 ㎖ 중의 메틸{5-[2-({[4-(티오카르바모일)-2-티에닐]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세테이트 (2.3 g; 4.66 mmol)를 5 당량의 CH3I (3.3 g)과 함께 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 CH3OH 20 ㎖ 중에 용해시켜, 아세트산 암모늄 0.27 g과 혼합하고 다시 밤새 교반했다. 이 혼합물을 농축시켜 조생성물 1.44 g을 수득했다 (ESI-MS [M+H+] = 477.15).
메틸 에스테르를 디옥산 10 ㎖ 중에 용해시켜, 2 N HCl을 15 ㎖ 첨가한 다음, 6시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 증발시키고, 생성된 잔사를 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제했다.
0.12 g; ESI-MS [M+H+] = 463.05
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 10.5-9.1 (넓음), 9.05/8.8 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.7-7.0 (m, 10H), 4.95-4.15 (m, 6H), 3.6-2.90 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.70 (m, 1H).
실시예 I.B.18
{5-[2-({[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-티에닐]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세트산 (32)
CH3OH 30 ㎖ 중의 메틸[5-(2-{[(4-시아노-2-티에닐)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일]아세테이트 (0.5 g; 1.09 mmol)를 나트륨메톡시드 용액 (CH3OH 중 30％) 0.2 ㎖과 함께 7시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 1,2-페닐렌디아민비스히드로클로라이드를 0.2 g 첨가하고, 상기 혼합물을 대략 8시간 동안 다시 환류시켰다. 반응이 완결된 후에, 상기 혼합물을 농축하고, 남아있는 잔사를 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 내지 3％)로 정제했다.
0.13 g; ESI-MS [M+H+] = 551.15
1.5 당량의 KOH (0.02 g)를 사용하여 3 : 1 디옥산/H2O 15 ㎖ 중에서 가수분해하고, 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 정제했다.
0.03 g; ESI-MS [M+H+] = 537.15
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 9.0/8.8 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75-7.0 (m, 14H), 4.85-4.20 (m, 6H), 3.75-2.8 (m, H2O에 의한 오버랩).
실시예 I.B.19
{5-[2-({[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2-티에닐]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세트산 (33)
유사한 방법으로 2,3-피리딘아민과 반응시켰다.
32 mg; ESI-MS [M+H+] = 538.4
1H-NMR (200 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.95-8.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 13H), 4.75-4.1 (m, 6H), 2.95 (m, 1H).
실시예 I.B.20
[5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산 히드로클로라이드 (34)
유사한 방법으로 조립 블록 14로부터의 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질메틸아민과 반응시켰다.
40 mg; ESI-MS [M+H+] = 531.15
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 8.95-8.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8-7.05 (m, 13H), 4.75-4.1 (m, 6H), 2.95 (m, 1H).
실시예 I.B.21
{5-[2-({[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세트산 (35)
유사한 방법으로 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸아민과 반응시켰다.
430 mg; ESI-MS [M+H+] = 538.15
1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 9.4/9.3 (m, 1H), 8.9 (m, 1H), 7.8-7.15 (m, 13H), 4.95-4.35 (m, 5H), 3.2 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.95 (m, 1H).
실시예 I.B.22
(5-(2-(4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)아닐리노)-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산 (36)
유사한 방법으로 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)아닐린과 반응시켰다.
100 mg; ESI-MS [M+H+] = 517.15
1H-NMR (360 MHz; DMSO-d6) 부분입체이성체 혼합물: δ (ppm) 12.75 (넓음), 10.6 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.9-7.1 (m, 14H), 4.8-4.75 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.75-3.0 (m, H2O에 의한 오버랩), 2.8 (m, 1H).
실시예 I.B.23
메틸[10-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-5-일]아세테이트
[5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-11-옥소-5,11-디히드로-10H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-10-일]아세트산 (37c) (0.8 g; 2.35 mmol)를 DMF 50 ㎖ 중에 용해하고, 0℃에서 HATU 1.05 g 및 DIPEA 0.3 g 을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안교반했다.
조립 블록 14로부터의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]메탄아민 비스트리플루오로아세테이트 (1.06 g; 2.35 mmol) 및 DIPEA 0.6 g을 첨가한 다음, 5℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O로 세척하고, 건조하고 농축했다. 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 1 →8％)로 옅은 갈색빛 오일 1.3 g을 수득했다 (ESI-MS [M+H+] = 546).
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8.45 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.05-7.7 (m, 16H), 4.75 및 4.65 (각각 d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.55 (s, 3H).
실시예 I.B.24
[10-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산 (아세테이트)
메틸[10-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-5-일]아세테이트 (1 g; 1.56 mmol) 및 KOH 0.15 g을 2 : 1 디옥산/H2O 30 ㎖ 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 조생성물을 MPLC (실리카겔: 비스코프 프론토프렙 60-2540-C18E, 32 ㎛; 용출액: CH3CN/H2O + 0.1％ 아세트산)로 크로마토그래피하여 필요한 생성물을 아세트산 염으로서 0.22 g 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 532
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 12.75 (s br, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.15-7.7 (m, 16H), 4.75 및 4.60 (각각 d, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
실시예 I.B.25
메틸[10-(2-{[(2-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-5-일]아세테이트
실시예 I.B.23과 유사한 방법으로 [5-(2-메톡시-2-옥소에틸)-11-옥소-5,11-디히드로-10H-디벤조[b,e]-[1,4]디아제핀-10-일]아세트산 (37c)를 N-[4-(아미노메틸)1,3-티아졸-2-일]-N'-벤질우레아 (히드로클로라이드) (38)와 반응시켜 제조했다. 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 2 →10％)로 0.45 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 585.25
실시예 I.B.26
[10-(2-{[(2-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-메틸]아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e][1,4]디아제핀-5-일]아세트산
실시예 I.B.24 와 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 가수분해하고, 조생성물을 MPLC로 정제하여 0.11 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 571.25
실시예 I.B.27
[10-(2-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-아미노}-2-옥소에틸)-11-옥소-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]-디아제핀-5-일]아세트산
실시예 I.B.23과 유사한 방법으로 [4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]구아니딘 (비스히드로클로라이드) (39)와 반응시켜 0.09 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 535.15
실시예 I.B.28
[5-(2-{[3-(1H-이미다졸-2-일아미노)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
a) 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일 아세테이트 (3) 440 mg (1.3 mmol)를 DMF 15 ㎖에 용해하고, DIPEA 0.3 ㎖ 및 HATU 543 mg을 첨가했다. 실온에서 30분이 지난 후에, DMF에 용해된 3-아미노-N-(1H-이미다졸-2-일)프로판아미드 42 (200 mg, 1.3 mmol)를 서서히 적가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켜 H2O와 함께 3회 진탕하고, NaHCO3용액과 함께 3회 진탕한 후, 유기상을 건조하고 농축했으며, 남아있는 잔사를 19 : 1 CH2Cl2/CH3OH 중에 용해하고 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 흡입 여과하고, 세척하고 건조시켰다 (220 mg).
ESI-MS [M+H+] = 476
b) 실시예 I.B.28a의 화합물을 THF 5 ㎖ 중에 용해하고, 수용액 중의 LiOH 45 mg (1.89 mmol) 용액을 첨가했다. 반응이 완결될 때까지, 이 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 10％ 시트르산으로 산성화시키고 농축했다. 백색 침전물을 분리하고, 흡입 여과하였으며, H2O로 4회 세척하고, 진공하에 건조시켰다 (120 mg);
ESI-MS [M+H+] = 462
실시예 I.B.29
(5-{2-[4-({[(벤질아미노)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일) 아세트산
a) 실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]아세테이트 (3)를 N-벤질-N'-(피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (THL 31, 47, 1990, 6903)과 커플링시킨 후 정제하여 1.65 g을 수득한 다음, CH3COH 20 ㎖ 중 활성탄소상의 5％ Pd 및 추가의 2 N HCl 1.35 ㎖ (1.04 g)와 함께 표준 조건하에 수소첨가했다.
b) 유리 아민 (0.21 g)을 CH2Cl215 ㎖ 중의 0.06 g 벤질 이소시아네이트 및 N-메틸모르폴린 0.046 g과 환류하에 반응시키고, 이 혼합물을 1 N HCl 수용액 및 NaCl 포화 용액으로 세척하고 농축시켜 황색 오일 0.17 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 569.25
c) 실시예 I.B.1과 유사한 표준 조건하에서 메틸 에스테르를 가수분해하고 통상적으로 후처리하여 백색 고체 포움으로서 0.16 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 555.25
실시예 I.B.10과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조했다.
실시예 I.B.30
6-옥소-5-(3-옥소-3-{[(1-피리딘-2-일피페리딘-4-일)메틸]-아미노}프로필)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
3-[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일] 프로판산 (6)를 [1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]메탄아민과 커플링 시킨 후에, TFA를 사용하여 tert-부틸 에스테르를 절단하고, MPLC로 정제하여 106 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 513.25
실시예 I.B.31
5-{3-[({1-[(벤질아미노)카르보닐]피페리딘-4-일}메틸)-아미노]-3-옥소프로필}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
4-(아미노메틸)-N-벤질피페리딘-1-카르복스아미드 (43)와 커플링 시킨 후에, TFA를 사용하여 tert-부틸 에스테르를 절단하고, MPLC로 정제하여 0.46 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 569.25
실시예 I.B.32
5-[3-({[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)티엔-2-일]메틸}아미노)-3-옥소프로필]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)티엔-2-일]메탄아민 (45)과 커플링 시킨 후에, TFA를 사용하여 tert-부틸 에스테르를 절단하고, MPLC로 정제하여 70 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 551.15
실시예 I.B.33
5-[3-({[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)티엔-2-일]메틸}아미노)-3-옥소프로필]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)티엔-2-일]메탄아민 (44)과 커플링 시킨 후에, TFA를 사용하여 tert-부틸 에스테르를 절단하고, MPLC로 정제하여 20 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 551.15
실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조했다.
실시예 I.B.34
5-{2-[({1-[(벤질아미노)카르보닐]피페리딘-4-일}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-메톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일아세테이트 (3)를 4-(아미노메틸)-N-벤질피페리딘-1-카르복스아미드 (43)와 커플링시키고 에스테르를 절단한 다음 정제하여, 고체 포움으로서 0.42 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 555.25
실시예 I.B.35
5-(2-{[4-({[(벤질아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
화합물 3을 N-[4-(아미노메틸)벤질]-N'-벤질우레아 (40)와 커플링시키고 에스테르를 절단한 다음 정제하여, 고체 포움으로서 0.62 g을 수득했다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 거울상이성체 혼합물: δ (ppm) 7.70-7.10
(m, 13H), 6.65-6.5 (m, 2H), 4.75-4.65 (m, 2H), 4.5-4.2 (m, 5H), 3.55, 3.25 (각각 dd, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H).
실시예 I.B.36
6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-일]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
화합물 3을 2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘 (46)과 커플링시키고 에스테르를 절단한 다음 정제하여, 고체 포움으로서 0.3 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 485.15
실시예 I.B.37
5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
커플링 시약으로 HATU를 사용하여, 11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-[4-(아미노메틸)-페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드) (47)와 커플링시키고 TFA를 사용하여 에스테르를 절단하고, 조생성물을 MPLC로 정제하여 0.4 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 546.25
실시예 I.B.38
메틸-[5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
실시예 I.B.37의 5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (0.9 g; 0.16 mmol)을 CH3OH 5 ㎖ 중에 현탁하고, SOCl20.02 ㎖을 적가한 후에, 실온에서 48시간 동안 교반했다. 후처리를 위해서, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, n-펜탄 (40 mg)과 함께 교반했다.
ESI-MS [M+H+] = 560.25
실시예 I.B.39
5-(2-{[5-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)펜틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
커플링 시약으로 HATU를 사용하여, 화합물 3을 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)펜탄-1,5-디아민 (히드로클로라이드) (48)와 커플링시키고, 실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 절단하고, 생성된 조생성물을 크로마본드 C18(Chromabond C18) 카트리지를 통해 여과하여 0.24 g을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 525.6
실시예 I.B.40
5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)부틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
커플링 시약으로 HATU를 사용하여, 11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)부탄-1,4-디아민 (트리플루오로아세테이트) (49)와 커플링시키고, tert-부틸 에스테르를 절단하고, 생성된 조생성물을 RP-MPLC로 정제하여 94 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 512.25
실시예 I.B.41
5-{2-[(3-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 (3-{[(벤질아미노)-카르보닐]아미노}페닐)메탄아민 (히드로클로라이드) (41)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, 생성된 조생성물을 19 : 1 메틸 tert-부틸 에테르/CH3OH과 함께 교반하여 다소 갈색빛인 고체를 0.61 g 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 563.25
실시예 I.B.42
5-(2-{4-[(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (트리플루오로아세테이트) (50)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, RP-MPLC로 크로마토그래피하여 60 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 538.25
실시예 I.B.43
6-옥소-5-[2-옥소-2-({[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-메틸}아미노)에틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-[4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민 (비스히드로클로라이드) (51)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, RP-MPLC로 크로마토그래피하여 65 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 514.15
실시예 I.B.44
6-옥소-5-[2-옥소-2-({[2-(피리딘-2-일아미노)-1,3-티아졸-5-일]-메틸}아미노)에틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-[5-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]피리딘-2-아민 (비스히드로클로라이드) (52)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, RP-MPLC로 크로마토그래피하여 170 mg 수득했다.
ESI-MS 10 [M+H+] = 514.15
실시예 I.B.45
5-(2-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)메틸]-아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트 (트리플루오로아세테이트)
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 [4-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]구아니딘 (비스히드로클로라이드) (39)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, RP-MPLC로 크로마토그래피하여 25 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 479.15
실시예 I.B.46
5-(2-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-1,3-티아졸-5-일)-메틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-[5-(아미노메틸)-1,3-티아졸-2-일]구아니딘 (디히드로클로라이드) (53)와 커플링시키고, TFA로 절단하여 70 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 479.15
실시예 I.B.47
5-[2-({2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]에틸}아미노)-2-옥소에틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 조립 블록 54로부터의 2-[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]에탄아민과 커플링시키고, TFA로 절단하여 35 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 545.25
실시예 I.B.48
6-옥소-5-{2-옥소-2-[({4-[(피리딘-2-일아미노)메틸]티엔-2-일}-메틸)아미노]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N-{[5-(아미노메틸)-티엔-3-일]메틸}피리딘-2-아민 (트리플루오로아세테이트) (55)와 커플링시키고, TFA로 절단하여 170 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 527.25
실시예 I.B.49
5-(2-{메틸-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 N1-메틸-N2-피리딘-2-일에탄-1,2-디아민 (아세테이트) (56)과 커플링시키고, TFA로 절단하고, RP-MPLC하여 130 mg 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 459.25
실시예 I.B.50
6-옥소-5-(2-옥소-2-{[4-(2-피리디닐아미노)벤질]아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
화합물 3을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-2-피리딘아민 (57)과 커플링시키고, 실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 절단하고, 생성된 조생성물을 크로마본드 C18카트리지를 통해 여과하여 3 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 545.3, [M+H+] = 507.2, 326.0, 254.1
실시예 I.B.51
메틸(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)-아세테이트
화합물 3을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리플루오로아세테이트) (58)와 커플링시키고 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 550 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 615.2, [M+H+]: 577.35
실시예 I.B.52
(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 실시예 I.B.51로부터의 메틸 에스테르를 가수분해하고, 조생성물을 RP-MPLC로 정제하여 174 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 601.25, [M+H+]: 563.35
실시예 I.B.53.
{4-[({[11-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]-아제핀-5-일]아세틸}아미노)메틸]아닐리노}(이미노)메탄아민 (트리플루오로아세테이트)
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)를 [4-(아미노메틸)-페닐]구아니딘 (비스히드로클로라이드) (59)와 커플링시키고, TFA로 절단하고, 조생성물을 RP-MPLC로 정제하여 7.8 mg 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 510.1, [M+H+] = 472.15
실시예 I.B.54
[5-(2-{[4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
화합물 3을 [4-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]-메탄아민 (트리플루오로아세테이트) (60)과 커플링시키고, 실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 절단하여 25 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 565.25
실시예 I.B.55
[5-(2-{[4-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
화합물 3을 [4-(5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]-메탄아민 (트리플루오로아세테이트) (61)과 커플링시키고, 실시예 I.B.1과 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 절단하여 10O mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 559.25
실시예 I.B.56
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{[3-(2-피리디닐아미노)프로필]아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
화합물 3을 N1-(2-피리디닐)-1,3-프로판디아민 (68)과 커플링시키고, 실시예 I.B.과 유사한 방법으로 메틸 에스테르를 절단하여 8 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 459.25
실시예 I.B.57
메틸[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-1-피페리디닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]-아세테이트
화합물 3을 N-[2-(4-피페리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (트리플루오로아세테이트) (62)와 커플링시켜 140 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 527.25
실시예 I.B.58
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-1-피페리디닐}-에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
에탄올/H2O 중의 LiOH를 사용하여, 실시예 I.B.57로부터의 메틸 에스테르를 가수분해하여 90 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 551.2, [M+H+]: 513.25
실시예 I.B.59
메틸[6-옥소-5-(2-옥소-2-{3-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-1-피롤리디닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세테이트
화합물 3을 N-[2-(3-피롤리디닐)에틸]-2-피리딘아민 (트리플루오로아세테이트) (63)과 커플링시켜 150 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 551.2, [M+H+]: 513.25
실시예 I.B.60
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{3-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-1-피롤리디닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
실시예 I.B.59로부터 메틸 에스테르를 가수분해하여 150 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 537.2, [M+H+]: 499.25
실시예 I.B.61
6-옥소-5-[2-옥소-2-({4-[(3-페닐프로파노일)아미노]벤질}아미노)에틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세트산
화합물 3을 {4-[(3-페닐프로파노일)아미노]페닐}-메탄아민 (히드로클로라이드) (64)와 커플링시키고 메틸 에스테르를 실시예 I.B.1과 유사하게 절단하여 100 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 600.2, [M+H+] = 562.2
실시예 I.B.62
(5-{2-[(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소-에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (66)을 (4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}페닐)메탄아민 (히드로클로라이드) (65)와 커플링시키고, TFA를 사용하여 절단하여 72 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 602.2, [M+H+]: 564.2, 308.0. 102.2
실시예 I.B.63
(5-{2-[({5-[아미노(이미노)메틸-2-티에닐}메틸)아미노]-2-옥소-에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산 (아세테이트)
a) 화합물 3을 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴과 커플링시켜 황색빛 오일 1.35 g을 수득했다 (ESI-MS [M+H+]: 460.15). 에탄올 15 ㎖ 중의 상기 아미드 1.25 g을 3 당량의 DIPEA 및 2.5 당량의 히드록실암모늄 클로라이드와 혼합하고, 먼저 실온에서 이어서 70℃에서 7시간 동안 교반했다. 각각 1 당량의 DIPEA 및 히드록실암모늄 클로라이드를 추가로 첨가한 후 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하고 물로 세척했다. 이렇게 형성된 침전물을 흡입 여과하고, CH2Cl2에 용해시키고, 다시 H2O로 세척하고 증발시켰다. 잔사를 에탄올/석유 에테르와 교반하여 1 g의 백색 비결정성 고체를 수득했다.
b) 실시예 I.B.63a로부터의 메틸(5-{2-[({5-[(히드록시아미노)(이미노)-메틸-3-티에닐}메틸)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트를 빙초산 10 ㎖에 넣고, Zn 가루 0.69 g을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 건조시켰다 (1.3 g).
ESI-MS [M+H+]: 477.15
c) 메틸 에스테르 I.B.63b (0.54 g)를 2 N HCl 50 ㎖와 혼합하고 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 생성된 조생성물을 RP-MPLC로 정제했다 (60 mg).
ESI-MS [M+H+] = 463.18
실시예 I.B.64
[5-(5-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}펜틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e] 아제핀-11-일]아세트산
a) DMF 100 ㎖ 중의 메틸(6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 4a (3 g, 10.13 mmol)을 칼륨 tert-부톡시드 1.12 g과 혼합하고 실온에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 2-(5-브로모펜틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 2.95 g을 첨가하고 혼합물을 14시간 동안 교반했다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고 건조시켰다. 증발 후에 수득한 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제했다 (3.5 g).
b) 히드라진 수화물로 수화시키고 통상적으로 후처리하여 유리 아민을 수득하고, 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, O 내지 10%)로 유사하게 제조했다. 계속하여 톨루엔/DMF 10:1 55 ㎖ 중의 벤질 이소시아네이트와 반응시키고 통상적으로 후처리하여 260 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 500.25
c) 메틸 에스테르를 표준 조건하에서 가수분해하여 10 g의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 524.3, [M+H+] = 486.2, 243.6
실시예 I.B.65
메틸(5-{2-[(4-아미노벤질)옥시]에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 (히드로클로라이드)
a) THF 200 ㎖ 중에 용해된 메틸(6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 4a (1O g; 35.55 mmol)을 THF 200 ㎖ 중의 리튬 디이소프로필아미드 36 mmol에 0℃에서 서서히 적가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 에틸렌 옥시드 약 100 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 10℃에서 밤새 보관했다. 다음날, 에틸렌 옥시드 약 50 ㎖를 추가로 첨가하고, 혼합물을 자연 발생압하에 실온에서 48시간 동안 교반했다. 후처리를 위해 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 1N HCl, 이어서 H2O로 세척했다. 건조 및 농축시켜 수득한 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트, 0 내지 30%)로 정제했다 (4 g).
ESI-MS [M+H+] = 326
b) DMF 50 ㎖ 중의 알콜 I.B.65a (3.2 g; 9.84 mmol) 용액을 DMF 100 ㎖ 중의 NaOH 0.4 g 현탁액 (60%; n-펜탄으로 오일 제거)에 0℃에서 적가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반하여 음이온 형성을 완결했다. 이어서, DMF 50 ㎖ 중에 용해된 4-니트로벤질 브로마이드 9.5 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 후처리를 위해, 혼합물을 NH4Cl 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화 용액으로 5회 세척했다. 건조 및 농축시켜 수득한 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트, 0 내지 30 %)로 정제했다 (0.8 g).
c) 니트로 화합물 I.B.65b (0.65 g;1.41 mmol)을 H2및 CH3OH 100 ㎖ 중의 활성탄 상의 10% Pd으로 환원시키고 후처리하여 650 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 469.1, [M+Na+] = 453.15, [M+H+] = 431.25, 236.6, 216.15
실시예 I.B.66
메틸(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)옥시]에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트
메틸 에스테르 I.B.65 (0.65 g, 1.51 mmol)을 CH2Cl2100 ㎖ 중의 벤질 이소시아네이트 0.23 g 및 트리에틸아민 0.17 g으로 상응하는 벤질우레아로 전환시켰다 (조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/에탄올)로 정제). 에스테르를 I.B.1과 유사하게 가수분해하여 22 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 588.3, [M+H+] = 550.25
실시예 I.B.67
메틸{5-[4-(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}페닐)부틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}아세테이트
a) DMF 10 ㎖ 중의 메틸(6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세테이트 4a (0.2 g; 0.72 mmol)를 DMF 30 ㎖ 중의 NaH 0.3 g의 현탁액 (60%; n-펜탄으로 오일 제거)에 0℃에서 적가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 음이온 형성을 완결했다. 이어서, 혼합물을 75℃로 가열시키고, DMF 중의 4-(4-니트로페닐)부틸 메탄술포네이트 (0.2 g) 용액을 첨가했다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 후, 후처리를 위해 NH4Cl 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 NaCl 포화 용액으로 4회 추출하고 농축했다. 이렇게 수득한 조생성물을 알칼리 추출하여 130 mg의 메틸{5-[4-(4-니트로페닐)부틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일}-아세테이트를 수득했다.
ESI-MS [M+H+] = 445
b) I.B.65와 유사하게 니트로 화합물을 환원시켜 상응하는 아민 (56 mg: ESI-MS [M+H+] = 415)을 수득한 후, I.B.66과 유사하게 벤질 이소시아네이트 0.02 g 및 트리에틸아민 0.015 g으로 벤질우레아로 전환시켰다. 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제하여 5 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 586.2, [M+H+]: 548.3, 274.6
실시예 I.B.68
N-{4-[({[5-(카르복시메틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세틸}아미노)메틸-페닐}-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드)
a) 메틸[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조-[b,e]아제핀-11-일]아세테이트 (2) 0.5 g (1.26 mmol)을 에탄올/H2O중의 LiOH로 표준 방법에 의해 가수분해하여 [5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산을 수득했다. 산을 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 N-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드) (47)과 커플링시키고 생성된 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, O 내지 2 %)로 170 mg의 tert-부틸-[11-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]아세테이트를 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 602
b) TFA를 사용하여 절단하고 CH2Cl2중에 조생성물을 용해시키고 상응하는 히드로클로라이드 (디에틸 에테르 중의 HCl; 0℃에서 포화)로 전환시켜 25 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 546.2
하기를 유사하게 제조했다.
실시예 I.B.69
[5-(2-{[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 447
실시예 I.B.70
[5-(2-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
4 mg; ESI-MS [M+H+] = 465
실시예 I.B.71
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[(3-피리디닐메틸)아미노]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 416
실시예 I.B.72
[5-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 433
실시예 I.B.73
[5-(2-{[1-메틸-2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 452
실시예 I.B.74
[5-(2-{[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 436
실시예 I.B.75
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
4 mg; ESI-MS [M+H+] = 485
실시예 I.B.76
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b, e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 491
실시예 I.B.77
[5-(2-{4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 493
실시예 I.B.78
[5-(2-{4-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
4 mg; ESI-MS [M+H+] = 507
실시예 I.B.79
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 472
실시예 I.B.80
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[(2-피리디닐메틸)아미노]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 416
실시예 I.B.81
[5-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 438
실시예 I.B.82
[5-(2-{[3-(디부틸아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 494
실시예 I.B.83
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 471
실시예 I.B.84
[5-(2-{4-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 521
실시예 I.B.85
[5-(2-{[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-15 6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 447
실시예 I.B.86
(6-옥소-5-{2-옥소-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]에틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 416
실시예 I.B.87
(5-{2-[(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 422
실시예 I.B.88
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 436
실시예 I.B.89
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1-피페라지닐}-에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 505
실시예 I.B.90
[5-(2-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 465
실시예 I.B.91
[5-(2-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 479
실시예 I.B.92
[5-(2-{4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 521
실시예 I.B.93
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1-피페라지닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 505
실시예 I.B.94
[5-(2-{4-[3-(디프로필아미노)프로필]-1-피페라지닐}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 535
실시예 I.B.95
[5-(2-{[4-(디부틸아미노)부틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
2 mg; ESI-MS [M+H+] = 508
실시예 I.B.96
[6-옥소-5-(2-옥소-2-{4-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페라지닐}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
3 mg; ESI-MS [M+H+] = 505
실시예 I.B.97
[5-(2-{[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 438
실시예 I.B.98
[5-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 396
실시예 I.B.99
[5-(2-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]아세트산
1 mg; ESI-MS [M+H+] = 424
실시예 I.B.1O0
메틸(3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴)프로파노에이트
(11Z/E)-11-(3-메톡시-3-옥소프로필리덴)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]아세테이트 (69)를 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여 N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리 플루오로아세테이트) (58)와 커플링시켜 65 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 627.5, [M+H+] = 589.3
실시예 I.B.101
(3E/Z)-3-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤조[b,e]아제핀-11-일리덴)프로판산
실시예 I.B.100로부터의 메틸 에스테르를 가수분해하고 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, 0 내지 20%)로 정제하여 21 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 613.2, [M+Na+] = 597.2, [M+H+] = 575.2
실시예 I.B.102
메틸 3-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)-아미노]-2-옥소에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)프로파노에이트
11-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (70)를 커플링제로서 HATU를 사용하여 N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리플루오로아세테이트) (58)와 커플링시켜 140 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 629.2, [M+H+]: 591.25, 296.1
실시예 I.B.103
3-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소-에틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일)프로판산
실시예 I.B.102로부터의 메틸 에스테르를 가수분해하여 83 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 615.2, [M+H+]: 577.25, 289.1
실시예 I.B.104
메틸 3-[6-옥소-5-(2-옥소-2-{[2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노}-에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]프로파노에이트
11-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일 아세테이트 (70)를 N1-(2-피리디닐)-1,2-에탄디아민과 커플링시키고 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, 0 내지 5%)로 정제하여 3 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 473
실시예 I.B.105
3-[6-옥소-5-(2-옥소-2-{[2-(2-피리디닐아미노)에틸]아미노}에틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일]프로판산 (나트륨염)
실시예 I.B.102로부터의 메틸 에스테르를 가수분해하여 3 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 497.1, [M+H+]: 459.15
실시예 I.B.106
메틸(2E/Z)-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-4-옥소-4,5-디히드로-10H-티에노[3,4-c][1]-벤즈아제핀-1O-일리덴)에타노에이트
(10E/Z)-10-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-5(10H)-일 아세테이트 (71)을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리플루오로아세테이트) (58)로 커플링시켜 98 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 619.2, [M+H+] = 581.15, 291.1
실시예 I.B.107
(2E)-(5-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-4-옥소-4,5-디히드로-10H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-10-일리덴)에탄산
메틸 에스테르 I.B.106을 가수분해하여 24 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 605.15, [M+H+]: 567.15, 284.2
실시예 I.B.108
메틸[5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-4-옥소-5,10-디히드로-4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-10-일]아세테이트
10-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-옥소-4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-5(10H)-일 아세테이트 (72)을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드) (47)로 커플링시키고, 조생성물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH, O 내지 2 %)로 정제하여 47 mg을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 566.2
실시예 I.B.109
[5-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-4-옥소-5,10-디히드로-4H-티에노[3,4-c][1]벤즈아제핀-10-일]아세테이트
메틸 에스테르 I.B.108을 가수분해하여 9 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 552.22
실시예 I.B.11O
메틸(2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-5-옥소-4,5-디히드로-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-9-일리덴)에타노에이트
(9E/Z)-9-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-5-옥소-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-4(5H)-일 아세테이트 (73)을 N-[4-(아미노메틸)페닐]-N'-벤질우레아 (트리플루오로아세테이트) (58)와 커플링시켜 55 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 625.05, [M+H+]: 587.15
실시예 I.B.111
(2E/Z)-(4-{2-[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-2-옥소에틸}-5-옥소-4,5-디히드로-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-9-일리덴)에탄산
메틸 에스테르 I.B.110을 가수분해하여 10 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+K+] = 611.0, [M+H+]: 573.2, 129.15, 100.2
실시예 I.B.112
메틸[4-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-9-일]아세테이트
(9-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소-9H-디티에노-[3,4-b:3,4-e]아제핀-4(5H)-일 아세테이트 (74)를 N-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (히드로클로라이드) (47)와 커플링시켜 21 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 573
실시예 I.B.113
나트륨[4-(2-{[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)벤질]아미노}-2-옥소에틸)-5-옥소-4,5-디히드로-9H-디티에노[3,4-b:3,4-e]아제핀-9 -일]아세테이트
메틸 에스테르 I.B.112를 가수분해하여 10 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 558.05, 502.1
실시예 I.B.114
5-{[4-({[4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
2-{[11-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-5-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산 (75)을 조립 블록 14로부터의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)벤질]메틸아민과 커플링시켜 15 mg의 표제 화합물을 수득했다.
ESI-MS [M+H+]: 614.25
하기를 I.B.114와 유사하게 제조했다.
실시예 I.B.115
6-옥소-5-{[4-({4-[(2-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리디닐}-카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
60 mg; ESI-MS [M+H+]: 528.25
실시예 I.B.116
5-[(4-{[(4-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}벤질)아미노]-카르보닐}-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-옥소-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
25 mg; ESI-MS [M+H+]: 646.25
실시예 I.B.117
6-옥소-5-({4-[({4-[(2-피리디닐아미노)메틸-벤질}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
15 mg; ESI-MS [M+H+]: 604.15
실시예 I.B.118
6-옥소-5-[(4-{[({4-[(2-피리디닐아미노)메틸]-2-티에닐}메틸)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-2-일)메틸]-6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-11-일 아세테이트
70 mg; ESI-MS [M+H+]: 610.15
II. 생물학적 실시예
실시예 1:인테그린 ανβ3분석법
인테그린 ανβ3길항제를 동정하여, 고상에 결합된 인테그린 ανβ3과의 결합에 대해 천연 인테그린 ανβ3리간드 비트로넥틴과 시험 물질 사이의 경쟁을 기초로 한 시험 시스템을 사용하여 평가했다.
방법:
- 0.05 M NaHCO3(pH 9.2) 중의 250 ng/㎖ 인테그린 ανβ30.1 ㎖/웰로 마이크로타이터 플레이트를 코팅했다.
- 1％ 분유/분석 완충액을 웰 당 0.3 ㎖씩 첨가하고 0.5 시간 동안 실온에서 포화시켰다.
- 분석 완충액중의 0.05％ Tween 20으로 3 회 세척했다.
- 0.1％ 분유/분석 완충액 중의 시험 물질 50 ㎕/웰 및 0.1％ 분유/분석 완충액 중의 인간 비트로넥틴 (베링거 인겔하임 (Boeringer Ingelheim) T007) 0 ㎕/㎖ 또는 2 ㎕/㎖, 50 ㎕/웰을 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에 두었다.
- 분석 완충액 중의 0.05％ Tween 20으로 3 회 세척했다.
- 0.1％ 분유/분석 완충액 중의 퍼옥시다제 (코르디아 (Kordia) SAVN-APHRP)에 결합된 항-인간 비트로넥틴 항체 1 ㎕/㎖를 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가하고 1 시간동안 실온에 두었다.
- 분석 완충액중의 0.05％ Tween 20으로 3 회 세척했다.
- 퍼옥시다제 기질을 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가했다.
- 2 M H2SO4를 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가하여 반응을 종료시켰다.
- 450 nm에서의 흡광도를 측정했다.
인테그린 ανβ3: 노니데트 (Nonidet)로 인간 태반을 용해시키고, 인테그린 ανβ3를 GRGDSPK 매트릭스 상에서 친화성 정제 (EDTA로 용출)했다. 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여, 인테그린 αIIbβ3및 인간 혈청 알부민 뿐 아니라 세제 및 EDTA에 의한 오염을 제거했다.
분석 완충액: 50 mM Tris pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 ㎕ MnCl2.
퍼옥시다제 기질: TMB 용액 (DMSO 중의 42 mM TMB) 0.1 ㎖ 및 기질 완충액 (0.1 M Na 아세테이트, pH 4.9) 10 ㎖를 혼합한 후, 3％ H2O214.7 ㎕를 첨가했다.
이 분석에서, 여러 농도로 희석한 시험 물질을 사용하여 IC50값 (리간드의 50％가 대체되는 길항제 농도)을 결정했다. 실시예 I.B.37, I.B.52 및 I.B.118의화합물이 가장 우수한 결과를 나타냈다.
실시예 2:인테그린 αIIbβ3분석법
이 분석법은 인테그린 αIIbβ3와의 결합에 대해 천연 인테그린 αIIbβ3리간드 피브리노겐과 시험 물질 사이의 경쟁을 기초로 한다.
방법:
- 0.05 M NaHCO3(pH 9.2) 중의 10 μg/㎖ 피브리노겐 (칼바이오켐 (Calbiochem) 341578) 0.1 ㎖/웰로 마이크로타이터 플레이트를 코팅했다.
- 1％ BSA/PBS를 웰 당 0.3 ㎖씩 첨가하고 30 분 동안 실온에서 포화시켰다.
- PBS 중의 0.05％ Tween 20으로 3 회 세척했다.
- 0.1％ BSA/PBS 중의 시험 물질 50 ㎕/웰 및 0.1％ BSA/PBS 중의 200 ㎕/㎖ 인테그린 αIIbβ3(코르디아) 50 ㎕/웰씩 첨가한 후, 2 내지 4 시간 동안 실온에 두었다.
- 상기에서와 같이 3 회 세척했다.
- 비오티닐화된 항-인테그린 αIIbβ3항체 (디아노바 (Dianova) CBL 130 B)를 0.1％ BSA/PBS 중에 1:1000으로 희석하여 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가하고, 2 내지 4 시간 동안 실온에 두었다.
- 상기에서와 같이 3 회 세척했다.
- 스트렙타비딘-퍼옥시다제 복합체 (B.M. 1089153)를 0.1％ BSA/PBS 중에1:10,000으로 희석하여 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가하고, 30 분 동안 실온에 두었다.
- 상기에서와 같이 3 회 세척했다.
- 퍼옥시다제 기질을 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가했다.
- 2 M H2SO4를 웰 당 0.1 ㎖씩 첨가하여 반응을 종료시켰다.
- 450 nm에서의 흡광도를 측정했다.
퍼옥시다제 기질: TMB 용액 (DMSO 중의 42 mM TMB) 0.1 ㎖ 및 기질 완충액 (0.1 M Na 아세테이트, pH 4.9) 10 ㎖를 혼합한 다음, 3％ H2O214.7 ㎕를 첨가했다.
이 분석에서, 여러 농도로 희석한 시험 물질을 사용하여 IC50값 (리간드의 50％가 대체되는 길항제 농도)을 결정했다. 인테그린 αIIbβ3및 인테그린 ανβ3의 IC50값을 비교함으로써 상기 물질들의 선택성을 측정할 수 있다.
실시예 3:CAM 분석법
CAM (융모요막) 분석법은 통상적으로 인테그린 ανβ3길항제의 생체내 활성을 평가하는데 이용되는 모델이다. 이 분석법은 종양 조직에서의 혈관형성 및 혈관신생 억제를 기초로 한다 [Am.J.Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630]. 본 방법은 선행기술과 유사하다. 병아리 배아의 혈관 성장 및 이식된 종양 조직의 성장을 쉽게 추적하여 평가할 수 있다.
실시예 4:토끼 눈 분석법
실시예 3의 생체내 모델에서와 유사하게, 본 분석법으로 인테그린 ανβ3길항제의 존재하에 혈관형성 및 혈관신생의 억제를 추적하고 평가할 수 있다. 이 모델은 통상적으로 이용되는 것이며, 토끼 눈의 각막 말단으로부터 출발하는 혈관의 성장을 기초로 한다 [Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 1994, 9l, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72]. 본 방법은 선행 기술과 유사하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 거울상이성체적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 형태 및 호변이성체 형태.
    <화학식 I>
    B-G-L
    상기식에서,
    B, G 및 L은 하기와 같은 의미를 갖는다:
    L은 하기 화학식 IL의 구조 요소이고,
    <화학식 IL>
    -U-T
    상기에서,
    T는 COOH 기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
    -U-는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에티닐렌 또는 =CRL 1-이고,
    이때,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O, 1 또는 2이고,
    XL은 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황이고,
    RL 1, RL 2, RL 3, RL 4는 서로 독립적으로 수소, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, 할로겐 라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, -CO-NH(C1-C6-알킬), -CO-N(C1-C6-알킬)2또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 C1-C2-알킬렌-T, C2-알케닐렌-T 또는 C2-알키닐렌-T 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 2개의 라디칼 RL 1및 RL 2또는 RL 3및 RL 4또는 적절한 경우 RL 1및 RL 3은 함께 결합하여 임의로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RL 5, RL 6, RL 7은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-O-알킬렌-아릴, SO2-아릴, CO-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    G는 하기 화학식 IG의 구조 요소이고,
    <화학식 IG>
    상기에서,
    구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있고,
    XG는 구조 요소 G가 XG를 통하여 단일 결합으로 구조 요소 L 또는 B와 연결되는 경우에는 CRG 1또는 질소이거나, 또는
    구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 경우에는 탄소이고,
    YG는 CO, CS, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이고,
    상기에서,
    RG 1는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이고,
    RG 2는 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-C3-C7-시클로알킬 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴, -O-아릴, 아릴알킬 또는 -O-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RG 3, RG 4는 서로 독립적으로 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 시클릭 아세탈 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O-가 되거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼이 되고,
    RG 5, RG 6, RG 7, RG 8은 서로 독립적으로 수소, 아미노 또는 히드록실기, HN-CO-RG 9라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 서로 독립적으로 2개의 RG 5및 RG 6또는 RG 7또는 RG 8라디칼이 함께 결합하는 경우에는 3원 내지 6원의 임의로 치환된, 융합된 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계가 될 수 있고,
    RG 9는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 헤트아릴, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    B는 1종 이상의 원자를 함유하는 구조 요소로서, 이들은 생리학적인 조건하에서 수소 수용체로서 수소 결합을 형성할 수 있으며, 1종 이상의 수소 수용체 원자와 구조 요소 G 사이의 거리는 구조 요소 골격을 따라 가능한 최단 경로를 통하여 4 내지 13개의 원자로 구성된 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 구조 요소 B가 하기 화학식 IB의 구조 요소인 화합물.
    <화학식 IB>
    A-E-
    상기식에서,
    A 및 E는 하기와 같은 의미를 갖는다.
    A는
    O, N 또는 S 군중에서 선택된 0 내지 4개의 이종원자를 가질 수 있는 5원 내지 7원의 모노시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 고리 (각각의 경우, 적절한 경우에 존재하는 고리 질소, 또는 모든 탄소는 서로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단 O, N 또는 S 군중에서 선택된 1종 이상의 이종원자가 구조 요소 A에 존재해야 한다), 또는
    O, N 또는 S 군중에서 선택된 6개 이하의 이종원자를 가질 수 있는 9원 내지 14원의 폴리시클릭 포화, 불포화 또는 방향계 (각각의 경우, 적절한 경우에 존재하는 고리 질소, 또는 모든 탄소는 서로 독립적으로 치환될 수 있으나, 단 O, N 또는S 군중에서 선택된 1종 이상의 이종원자가 구조 요소 A에 존재해야 한다), 또는
    라디칼
    (상기에서, ZA 1은 산소, 황 또는 임의로 치환된 질소이고, ZA 2는 임의로 치환된 질소, 산소 또는 황이다)이고,
    E는 구조 요소 A를 구조 요소 G에 공유 결합시키는 스페이서 구조 요소로서, 구조 요소 골격 E를 따라 가능한 최단 경로를 통하여 4 내지 12개의 원자로 구성된 결합이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조 요소 A는 하기 화학식 IA 1내지 IA 18의 구조 요소 군중에서 선택된 구조 요소인 화합물.
    <화학식 IA 1~ IA 18>
    상기식에서,
    m, p, q는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
    RA 1, RA 2는 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 라디칼 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16또는 SO2NRA 15RA 16이거나 또는 2개의 RA 1및 RA 2라디칼이 함께 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 5원 또는 6원, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 O, N 또는 S 군중에서 선택된 3개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RA 13, RA 13*은 서로 독립적으로 수소, CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이고,
    RA 14는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 알킬렌-C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    RA 15, RA 16은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, COO-C1-C6-알킬, 아릴알킬, COO-알킬렌-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, CO-아릴, SO2-아릴, 헤트아릴 또는 CO-헤트아릴 라디칼이고,
    RA 3, RA 4는 서로 독립적으로 수소, -(CH2)n-(XA)j-RA 12이거나 또는 2개의 라디칼이 함께 결합하여 2개의 다른, 동일하거나 또는 상이한 이종원자 O, N 또는 S를 추가로 함유할 수 있는 3원 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 N 헤테로시클릭계를 형성하고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있고,
    이때,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    j는 0 또는 1이고,
    XA는 -SO2-, -S-, -O-, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-N(RA 12)-, -N(RA 12)-CO-, -N(RA 12)-SO2- 또는 -SO2-N(RA 12)-이고,
    RA 12는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼, 1차 치환기, 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼 또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼이고, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있고,
    RA 5는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 아릴알킬, C3-C7-시클로알킬 또는 C1-C6-알킬-C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼이고,
    RA 6, RA 6*은 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, -CO-O-C1-C4-알킬, 아릴알킬, -CO-O-알킬렌-아릴, -CO-O-알릴, -CO-C1-C4-알킬, -CO-알킬렌-아릴, C3-C7-시클로알킬 또는 -CO-알릴 라디칼이거나 또는 구조 요소 IA 7에서 2개의 라디칼 RA 6및 RA 6*은 함께 결합하여 고리 질소외에 2개 이하의 다른 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RA 7은 수소, -OH, -CN, -CONH2, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-CO-C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴알킬, -O-알킬렌-아릴, -O-CO-아릴, -O-CO-알킬렌-아릴 또는 -O-CO-알릴 라디칼이거나, 또는 2개의 라디칼 RA 6및 RA 7은 함께 결합하여 고리 질소외에 2개 이하의 다른 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 임의로 치환된, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RA 8은 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C4-알킬, CO-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬 또는 CO-O-C1-C4-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, CO-아릴, SO2-아릴, CO-O-아릴, CO-알킬렌-아릴, SO2-알킬렌-아릴, CO-O-알킬렌-아릴 또는 알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RA 9, RA 10은 서로 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이거나, 또는 구조 요소 IA 14에서 2개의 RA 9및 RA 10라디칼이 함께 결합하여 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있고, 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환되는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RA 11은 수소, -CN, 할로겐, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, C3-C7-시클로알킬 라디칼 또는 CO-O-RA 14, O-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16또는 CO-NRA 15RA 16라디칼이고,
    RA 17은 구조 요소 IA 16에서 2개의 라디칼 RA 9및 RA 17이 함께 결합하여 고리 질소외에 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있고, 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼로 임의로 치환되는 5원 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭계를 형성하고,
    Z1, Z2, Z3, Z4는 서로 독립적으로 질소, C-H, C-할로겐 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C-C1-C4-알킬 또는 C-C1-C4-알콕시 라디칼이고,
    Z5는 NRA 8, 산소 또는 황이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 스페이서 구조 요소 E는 E1및 E2군중에서 선택되는 2 내지 4 개의 부분 구조 요소로 구성되고, 상기 부분 구조요소는 임의의 순서로 결합되며, E1및 E2는 하기와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
    E1은 하기 화학식 IE 1의 부분 구조 요소이고,
    <화학식 IE 1>
    -(X E ) i -(CH 2 ) C -CR E 1 R E 2 -(CH 2 ) d -(Y E ) 1 -
    E2는 하기 화학식 IE 2의 부분 구조 요소이고,
    <화학식 IE 2>
    -(NR E 3 ) e -(CR E 4 R E 5 ) f -(Q E ) k -(CR E 6 R E 7 ) g -(NR E 8 ) h -
    상기 식에서,
    c, d, f, g는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    e, h, i, k, l은 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
    XE, QE는 서로 독립적으로 CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11, C(=CRE 10RE 11), CRE 10=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE 11(ORE 12) 또는 6 개 이하의 이중 결합과 N, O, S 군중에서 선택된 6 개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4원 내지 11원모노- 또는 폴리시클릭 지방족 또는 방향족 탄화수소이고,
    YE는 -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE 9-SO2-, -CS-, -NRE 9-CS-, -O-CS- 또는 -O-CO-이고,
    RE 1, RE 2, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼, -(CH2)w-RE 13라디칼, 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, O-알킬 또는 O-알킬렌-아릴 라디칼 또는 서로 독립적으로 각각의 경우 2개의 라디칼 RE 1및 RE 2또는 RE 4및 RE 5또는 RE 6및 RE 7은 함께 결합하여 3원 내지 7원의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭계를 형성하고,
    상기에서
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    RE 3, RE 8, RE 9는 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬 또는 SO2-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, CO-O-알킬렌-아릴, CO-알킬렌-아릴, CO-아릴, SO2-아릴, CO-헤트아릴 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RE 10, RE 11은 서로 독립적으로 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    RE 12는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    RE 13은 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, -아릴알킬, -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼, 1차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 또는 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼, C5-C12-비시클로알킬, C6-C18-트리시클로알킬 라디칼, CO-O-RA 14라디칼 또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼이고, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 스페이서 구조 요소 E는 하기 화학식 IE1E2의 부분 구조 요소이고, E1및 E2는 하기와 같은 의미를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 IE1E2>
    -E 2 -E 1 -
    E1은 하기 화학식 IE1의 부분 구조 요소이고,
    <화학식 IE1>
    -(X E ) i -(CH 2 ) C -CR E 1 R E 2 -(CH 2 ) d -(Y E ) 1 -
    E2는 하기 화학식 IE2의 부분 구조 요소이고,
    <화학식 IE2>
    -(NR E 3 ) e -(CR E 4 R E 5 ) f -(Q E ) k -(CR E 6 R E 7 ) g -(NR E 8 ) h -
    상기 식에서,
    c, d, f, g는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    e, h, i, k, l은 서로 독립적으로 0 또는 1이고,
    XE, QE는 서로 독립적으로 CO, CO-NRE 9, S, SO, SO2, SO2NRE 9, CS, CS-NRE 9, CS-O, CO-O, O-CO, O, 에티닐, CRE 10-O-CRE 11, CRE 10RE 11, C(=CRE 10RE 11), CRE 10=CRE 11, CRE 10(ORE 12)-CRE 11, CRE 10-CRE 11(ORE 12) 또는 6 개 이하의 이중 결합과 N, O, S 군중에서 선택된 6 개 이하의 이종원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 4원 내지 11원 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 또는 방향족 탄화수소이고,
    YE는 -CO-, -NRE 9-CO-, -SO-, -SO2-, -NRE 9-SO2-, -CS-, -NRE 9-CS-, -O-CS- 또는 -O-CO-이고,
    RE 1, RE 2, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼, -(CH2)w-RE 13라디칼, 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬, O-알킬 또는 O-알킬렌-아릴 라디칼 또는 서로 독립적으로 각각의 경우 2개의 라디칼 RE 1및 RE 2또는 RE 4및 RE 5또는 RE 6및 RE 7은 함께 결합하여 3원 내지 7원의 임의로 치환된 포화 또는 불포화 카르보시클릭계를 형성하고,
    상기에서
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    RE 3, RE 8, RE 9는 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬 또는 SO2-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, CO-O-알킬렌-아릴, CO-알킬렌-아릴, CO-아릴, SO2-아릴, CO-헤트아릴 또는 SO2-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RE 10, RE 11은 서로 독립적으로 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    RE 12는 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 알킬렌-시클로알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬 라디칼이고,
    RE 13은 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, -아릴알킬, -O-알킬렌-아릴 또는 -O-아릴 라디칼, 1차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 또는 적합한 경우 2차 또는 3차 치환기를 갖는 아미노 라디칼, 임의로 C1-C4-알킬- 또는 아릴-치환된 C2-C6-알키닐 또는 C2-C6-알케닐 라디칼, C5-C12-비시클로알킬, C6-C18-트리시클로알킬 라디칼, CO-O-RA 14라디칼 또는 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 라디칼로 치환되고, 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 3원 내지 6원의 포화 또는 불포화 헤테로시클릭계, 또는 C3-C7-시클로알킬, 아릴 또는 헤트아릴 라디칼이고, 2개의 라디칼이 함께 결합하여 융합된, 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성할 수 있고, 상기 고리는 임의로 치환될 수 있거나 또는 또다른 임의로 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리가 상기 고리에 융합될 수 있다.
  6. 인테그린 수용체에 결합하는 화합물을 제조하기 위한 하기 화학식 IGL의 구조 요소의 용도.
    <화학식 IGL>
    -G-L
    상기 식에서,
    G 및 L은 하기와 같은 의미를 갖는다.
    L은 하기 화학식 IL의 구조 요소이고,
    <화학식 IL>
    -U-T
    상기 식에서,
    T는 COOH기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
    -U-는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에티닐렌 또는 =CRL 1-이고,
    이때,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O, 1 또는 2이고,
    XL은 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황이고,
    RL 1, RL 2, RL 3, RL 4는 서로 독립적으로 수소, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, 할로겐 라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, -CO-NH(C1-C6-알킬), -CO-N(C1-C6-알킬)2또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 C1-C2-알킬렌-T, C2-알케닐렌-T 또는 C2-알키닐렌-T 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 2개의 라디칼 RL 1및 RL 2또는 RL 3및 RL 4또는 적절한 경우 RL 1및 RL 3은 함께 결합하여 임의로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RL 5, RL 6, RL 7은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-O-알킬렌-아릴, SO2-아릴, CO-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    G는 하기 화학식 IG의 구조 요소이고,
    <화학식 IG>
    상기에서,
    구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있고,
    XG는 구조 요소 G가 XG를 통하여 단일 결합으로 구조 요소 L 또는 B와 연결되는 경우에는 CRG 1또는 질소이거나, 또는
    구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 경우에는 탄소이고,
    YG는 CO, CS, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이고,
    상기에서,
    RG 1는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이고,
    RG 2는 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-C3-C7-시클로알킬 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴, -O-아릴, 아릴알킬 또는 -O-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RG 3, RG 4는 서로 독립적으로 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 시클릭 아세탈 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O-가 되거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼이 되고,
    RG 5, RG 6, RG 7, RG 8은 서로 독립적으로 수소, 아미노 또는 히드록실기, HN-CO-RG 9라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 서로 독립적으로 2개의 RG 5및 RG 6또는 RG 7또는 RG 8라디칼이 함께 결합하는 경우에는 3원 내지 6원의 임의로 치환된, 융합된 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RG 9는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 헤트아릴, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
  7. 하기 화학식 IGL의 구조 요소를 포함하는 약물.
    <화학식 IGL>
    -G-L
    상기 식에서,
    G 및 L은 하기와 같은 의미를 갖는다.
    L은 하기 화학식 IL의 구조 요소이고,
    <화학식 IL>
    -U-T
    상기 식에서,
    T는 COOH기 또는 COOH로 가수분해될 수 있는 라디칼이고,
    -U-는 -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CRL 1=CRL 2-, 에티닐렌 또는 =CRL 1-이고,
    이때,
    a는 0 또는 1이고,
    b는 O, 1 또는 2이고,
    XL은 CRL 3RL 4, NRL 5, 산소 또는 황이고,
    RL 1, RL 2, RL 3, RL 4는 서로 독립적으로 수소, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, 할로겐 라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-시클로알킬, -CO-NH(C1-C6-알킬), -CO-N(C1-C6-알킬)2또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 C1-C2-알킬렌-T, C2-알케닐렌-T 또는 C2-알키닐렌-T 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 각각의 경우 서로 독립적으로 2개의 라디칼 RL 1및 RL 2또는 RL 3및 RL 4또는 적절한 경우 RL 1및 RL 3은 함께 결합하여 임의로 치환된 3원 내지 7원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭계 또는 3개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RL 5, RL 6, RL 7은 서로 독립적으로 수소, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬 또는 CO-C1-C6-알킬 라디칼 또는 임의로 치환된 CO-O-알킬렌-아릴, SO2-아릴, CO-아릴, SO2-알킬렌-아릴 또는 CO-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    G는 하기 화학식 IG의 구조 요소이고,
    <화학식 IG>
    상기에서,
    구조 요소 G는 양쪽 방향으로 혼입될 수 있고,
    XG는 구조 요소 G가 XG를 통하여 단일 결합으로 구조 요소 L 또는 B와 연결되는 경우에는 CRG 1또는 질소이거나, 또는
    구조 요소 G가 XG를 통하여 이중 결합으로 구조 요소 L과 연결되는 경우에는 탄소이고,
    YG는 CO, CS, C=NRG 2또는 CRG 3RG 4이고,
    상기에서,
    RG 1는 수소, 할로겐, 히드록실기 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이고,
    RG 2는 수소, 히드록실기, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C7-시클로알킬 또는 -O-C3-C7-시클로알킬 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴, -O-아릴, 아릴알킬 또는 -O-알킬렌-아릴 라디칼이고,
    RG 3, RG 4는 서로 독립적으로 수소 또는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C4-알콕시 라디칼이거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 시클릭 아세탈 -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-O-가 되거나, 또는 2개의 RG 3및 RG 4라디칼은 함께 결합하여 임의로 치환된 C3-C7-시클로알킬 라디칼이고,
    RG 5, RG 6, RG 7, RG 8은 서로 독립적으로 수소, 아미노 또는 히드록실기, HN-CO-RG 9라디칼, 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬 라디칼이거나, 또는 서로 독립적으로 2개의 RG 5및 RG 6또는 RG 7또는 RG 8라디칼이 함께 결합하는 경우에는 3원 내지 6원의 임의로 치환된, 융합된 불포화 또는 방향족 카르보시클릭계 또는 3 개 이하의 상이하거나 동일한 이종원자 O, N, S를 함유할 수 있는 헤테로시클릭계를 형성하고,
    RG 9는 분지형 또는 비분지형의 임의로 치환된 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시 라디칼 또는 임의로 치환된 아릴, 헤트아릴, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬 라디칼이다.
  8. 1종 이상의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물과 통상적인 약제학적 부형제를 포함하는, 경구용 또는 비경구용 약제학적 제제.
  9. 질병을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 인테그린 수용체 리간드로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의용도.
  11. 제10항에 있어서, αVβ3인테그린 수용체의 리간드로서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. 제9항에 있어서, 인테그린과 이들의 천연 리간드간의 상호작용이 과도한 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, αvβ3인테그린과 이들의 천연 리간드간의 상호작용이 과도한 질환을 치료하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 아테롬성경화증, 혈관 손상후의 재발협착증, 혈관성형술, 급성 신부전증, 혈관형성 관련 미세혈관병증, 동맥 혈전증, 졸중, 혈관형성병증, 종양 성장 및 전이, 암, 골다공증, 고혈압, 건선 또는 바이러스성, 기생충성 또는 세균성 질환, 염증, 부갑상선기능항진증, 파제트병, 악성 고칼슘혈증 또는 전이성 골용해성 병변을 치료하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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