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EP1362046A1 - Substituierte pyrimidinon-derivate als liganden von integrinrezeptoren - Google Patents

Substituierte pyrimidinon-derivate als liganden von integrinrezeptoren

Info

Publication number
EP1362046A1
EP1362046A1 EP02716798A EP02716798A EP1362046A1 EP 1362046 A1 EP1362046 A1 EP 1362046A1 EP 02716798 A EP02716798 A EP 02716798A EP 02716798 A EP02716798 A EP 02716798A EP 1362046 A1 EP1362046 A1 EP 1362046A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
radical
alkylene
aryl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02716798A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Herv Geneste
Andreas Kling
Johann-Christian Zechel
Arnulf Lauterbach
Werner Seitz
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Wilfried Hornberger
Rainer Spriestersbach
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of EP1362046A1 publication Critical patent/EP1362046A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to new compounds that bind to integrin receptors, their production and use.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins. They are involved in physiological processes such as Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
  • Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the CNS, the kidney, the gastrointestinal tract or inflammation.
  • Integrins are heterodimers each consisting of an ⁇ and a ⁇ -membrane subunit, which are non-covalently linked. To date, 16 different ⁇ and 8 different ⁇ subunits and 22 different combinations have been identified.
  • Integrin ⁇ v ß 3f also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, vitronectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, lainein, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial proteins , natural inte- grin antagonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and B lutegelproteine - decorsin, ornatin - as well as some non-RGD-Li ligands, such as Cyr-61 and PECAM-1 (L.
  • Integrin ⁇ n b ß 3 also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen.
  • Integrin ⁇ v ß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, Osteosarcomas or neuroblastomas.
  • An increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tu or induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Advantageous ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor ligands bind to the integrin ⁇ v ⁇ 3 receptor with an increased affinity.
  • ⁇ v ß 3 -lntegrinrezeptorliganden have, compared to the integrin ⁇ v SS3 additionally an increased selectivity on and with respect to the integrin ⁇ nbß 3 at least a factor 10 less effective, preferably at least by a factor of one hundredth
  • WO 00/61551 describes substituted pyrimidinone derivatives as integrin ligands which already have good activities and selectivities. However, there is still a need to further improve the activities and selectivities as well as the pharmacokinetic properties of the intergrin ligands.
  • the object of the invention was therefore to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties, such as improved activities, selectivities and pharmacokinetic properties.
  • L is a structural element of the formula I L
  • T is a group of COOH or an ester hydrolyzable to COOH and -ü- - ( CR L 1 R L 2 ) a- (V) b - (CR L 3 R 4 ) c- ( w L ) d - (CR L 5R L 6 ) e _ (XL) f _ mean in which
  • R ⁇ l, R y l * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, -C-C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 3 -C ⁇ 2 - Alkynyl, CO-C 6 alkyl, CO-0-C 6 alkyl or S0 2 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl -, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, RL 7 , RL 8 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alky
  • R L 9 is hydrogen, a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with Ci- C — alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 -alkynyl— or C 2 —C 6 -alkenyl, an optionally substituted ⁇ —C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, Ci-C ⁇ -alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl— , C 7 -C 2 o ricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which can contain up to three different or identical hetero
  • R 9 * L is hydrogen, hydroxy, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl group, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, optionally substituted with C 1 _c 4 _alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl- or C 2 -Ce alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, Ci-C ß alkylene-C 6 -C 2 -C bicycloalkyl, CC 20 tricycloalkyl or -C 6 alkylene -C 7 -C 2 o-tricycloalkyl, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together can form
  • W L is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0, S,
  • L, X independently of one another -CO-, -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-,
  • R L 10 is hydrogen, koxyalkyl- a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, Ci-C ⁇ -Al, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C ⁇ 2 alkynyl, CO-C -C ⁇ -alkyl, CO-O-Ci-C ⁇ -alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene aryl, aryl alkyl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl, hetarylalkyl or S0 2 alkylene aryl radical, or RL 10 and a radical selected from the group RL 1 , RL 2 / R L 3 » R 4 > R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycy-
  • RL 11 - RL 12 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, -C-C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl or alkylene-cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R L 13 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 kenyl- -Al-, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 - C cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R L 15 is a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ⁇ -alkyl, alkoxyalkyl, -C-C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl-, -C ⁇ -C 6 -Alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, CC 2 o-tricycloalkyl- or C ⁇ -C 6 -alkylene-C 7 -C 20 —tricycloalkyl radical, a C 3 -C substituted with up to three identical or different radicals 7- cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetarylalkyl or 3- to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle radical which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, two radicals together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
  • R 16 L is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ß 6 alkyl, alkoxyalkyl or Ci-C - alkylene-C 3 -C cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • G is a structural element of the formula I G
  • the structural element G can be installed in both orientations and
  • RG 1 'RG 2 independently of one another are hydrogen, CN, N0 2f halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical C ⁇ -C 4 alkylene-0R G 4, C 1 -C 4 -Alky- len-CO-OR G 4, C ⁇ -C 4 -alkylene-CO-RG 4, C ⁇ -C 4 -Alky - len-S0 2 -NR G 5 R G 5 , -C-C 4 -alkylene-C0-NR G 5 R G 6 , -CC-C 4 -alkylene-NR- 5 R G 6 or C ⁇ -C -alkylene- SR G 4 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C heterocycloalkyl, C 3 -
  • R- 3 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, -0-C 3 -C-cycloalkyl radical, aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
  • R G 4 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C 1 -C 4 - Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteraryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkeny1 or hetarylalkyl radical,
  • RG 5 , RG 6 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ca alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ! -C 5 -alkylene -C-C 4 -alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, C 1 -C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 ,
  • R G 4 * is independent of R G 4 R G 4,
  • a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom along the shortest possible Chen path along the structural element framework has a distance of 4 to 13 atomic bonds to structural element G,
  • a halogen radical is understood to mean, for example, F, Cl, Br or I for all radicals and substituents of the present invention, unless stated otherwise.
  • substituted radicals are understood to mean the corresponding unsubstituted and substituted radicals.
  • substituents are not specified in more detail, up to 5 substituents, for example selected from the following group, are suitable independently of one another:
  • substituted hetaryl and heterarylalkyl radicals of the present invention in addition to the above list of substituents, two substituents of the hetaryl part can form a fused 5- to 7-membered, unsaturated or aromatic carbocycle.
  • T is understood to mean a group of COOH or a radical that can be hydrolyzed to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • R 1 has the following meaning:
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C 1 -C 4
  • organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C 1 -C 4
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethyloxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy,
  • halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethyloxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen dC 4 -alkylthio radical such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio radical
  • an optionally substituted -O-alkylene-aryl radical such as -O-benzyl R 1 furthermore a radical - (0) ml -N (R 2 ) (R 3 ), in which ml represents 0 or 1 and R 2 and R 3 , which may be the same or different, have the following meaning:
  • C ⁇ -C 6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dirnethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl , 1,1-dirnethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dirnethylbutyl, 2.2 -Dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted radicals, preferably methyl, e
  • C 2 -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl1- 2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-1-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4
  • C 2 -C 6 - lkinylrest A such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3 -butinyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4- pentynyl, 3-methyl
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • P enyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 - Halogenalkoxy or -CC 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxypheny1, 2-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2,6-difluorophenyl,
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-O-Ci-Cg-alkyl or -CO-0-benzyl.
  • coefficients a, c and e of structural element -U- independently denote 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2, particularly preferably 0 or 1.
  • the sum of the coefficients a, c and e is less than 5.
  • the coefficients a, c and e are independently 0 or 1. In the case of further, particularly preferred structural elements -U-, the coefficients b, d and f are equal to 0.
  • Preferred halogen radical for RL 1 , RL 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 , RL 6 , R L 7 or R 8 is F.
  • Ci-C ⁇ -alkyl radicals for R L X , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are independently, for example, methyl, ethyl , Propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2.2 -Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl , 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylprop
  • Branched or unbranched C 1 -C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals are composed, for example, of branched or unbranched Ci-C ⁇ alkylene radicals and the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals.
  • Preferred, optionally substituted aryl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 , R L 6 , RL 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2 -Naphthyl.
  • Preferred, optionally substituted arylalkyl radicals for R 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , RL 5 , RL 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, independently of one another, optionally substituted benzyl or ethylene phenyl (homobenzy1).
  • Hetaryl radicals for R L X , RL 2 , RL 3 , RL 4 , RL 5 , R L 6 , R L 7 or R L 8 in structural element L are, for example, radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, independently of one another , 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-0xazolyl, 2 -Pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5 -Imidazolyl
  • U nder substituted hetaryl radicals for R 1, R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L 8 in structural element L are as described above generally for terminal, substituted hetaryl, also fused derivatives of the above-mentioned hetaryl radicals are understood, such as, for example, indazole, indole, benzothiophene, benzofu ran, indoline, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline, 2,3-dihydro-l-benzofuran, furo [2,3] pyridine, furo [3,2] pyridine or isoquinoline.
  • R L 2 Under Hetarlyalkylresten be R L: R L 2, R L 3, R L 4, R L 5, R L 6, R L 7 or R L, means radicals in structural element L 8, which, for example, Ci-C ⁇ -alkylene and in the hetaryl radicals described above, such as the radicals -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3- Thienyl, -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thien
  • two radicals R L 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or R L 5 and R L 6 or R L 7 and R L 8 can each independently form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated radical or unsaturated carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S.
  • the rest - (CH 2 ) w - ( ⁇ L) y-RL 9 which the residues RL 1 , R L 2 , R L 3 , RL 4 , R L 5 and R L 6 can independently mean, consists of one C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y L selected from the group
  • Ry 1 '1 * Ry are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, Ci-C ⁇ -alcohol xyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 alkynyl -C ⁇ 2 , CO-Cx-C ⁇ -alkyl, CO- 0 -CC -C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl, particularly preferably hydrogen or methyl, and
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 6 -C alkylene C 6 -C 2 bicycloalkyl, C 7 -C 2 o-Tricycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a 3 to 8 membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals , which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together
  • R L 9 and Ry 1 or Ry 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R L 9 and R y 1 or R y 1 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N -pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl, for example, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N -pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-
  • Preferred radicals - (CH 2 ) w - (Y L ) yR L 9 for RL 1 , R L 3 or R L 5 in structural element L are optionally substituted side chains of the natural amino acids, preferably optionally substituted side chains of the amino acids Ser, Thr, Tyr, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Lys or Orn, optionally substituted Side chains of unnatural amino acids, as described, for example, in catalogs from the companies Bachern 1999, Novabiochem 1999, Neosystem 1997/98 and Advanced ChemTech 1999.
  • Side chains of natural ⁇ -amino acids are understood to mean the side chains including the ⁇ -C atom.
  • Unnatural amino acids are, for example, ⁇ -amino acids.
  • side chains are understood to mean the side chains including the ⁇ -C atom.
  • Substituted side chains are also understood to mean, for example, side chains which have a protective group on a functional group of the side chain, such as -NH 2 , -SH, -OH or -COOH.
  • the optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * which the radicals R L 7 and R L 8 can mean independently of one another, is composed of an optionally substituted Co-C 4 alkylene radical and the radical R L 9 * together, where R L 9 * has the following meaning:
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C -cycloalkyl—, aryl—, preferably phenyl or naphthyl, heteroaryl or arylalkyl radical substituted optionally substituted with C J -C 4 TAlkyl or aryl C kinyl- 2 -CE Al or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, C ⁇ -C 6 alkylene-C 6 -C ⁇ 2 —bicycloalkyl—, C 7 _c 20 -tricycloalkyl or C ⁇ -C 6 alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered group substituted by up to three identical or different radicals, saturated or unsaturated heterocycle, which can
  • An optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 heteroatoms, selected from the group N, 0, S, is preferably optionally substituted arylene for W L , such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
  • the coefficient r denotes 0, 1, 2 or 3 and Z 10 and Z 11 independently CH or nitrogen and Z 8 and Z 8 * independently oxygen, sulfur or NH .
  • V orzugêt W L is an optionally substituted Phe nylenrest a radical
  • the coefficient r is 0, 1, 2 or 3
  • Z 8 and Z 8 * are each independently oxygen, sulfur or NH means.
  • Preferred radicals for V L and X L are independently of one another -CO-NR L 10 -, -NR L 10 -CO-, -S0 2 -NR L 10 -, -NR L 10 -SO 2 -, -O-, - CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 1 -CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NRL 14 # R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH (CO-NR-NR-
  • radicals for v L and X L are independently of one another -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 - CO-OR L 16 ) -, CH (NR L 14 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - and CH ( CO-NR L 14 R L 15 ) -.
  • the radical R L 10 in structural element L means hydrogen
  • C 1 -C 6 -alkyl radical for example as described above for R L X , preferably methyl
  • Ci-Co alkoxyalkyl radical for example methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene,
  • C 2 -C 6 alkenyl radical for example as described above for R 1 , preferably allyl, nyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2- pentynyl, l, l-dimethyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-3-butynyl, 1,2-dimethyl-3-butynyl, 2,2-dimethyl-3-butynyl, l-ethyl- 2-butynyl, l-ethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl and l-ethyl-l-methyl-2-propynyl, preferably popargyl,
  • CO-C 6 -C 6 -alkyl CO-O-C 1 -C 6 -alkyl or S0 2 -C 6 -C 6 -alkyl radical, which is in each case from the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the Ci-C ß -alkyl radicals described above,
  • CO-O-alkylene-aryl an optionally substituted CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, each consisting of the corresponding group CO-, CO-O- or S0 2 - and composed, for example, of the corresponding arylalkyl, aryl, hetarylalkyl and hetaryl radicals described for R L 1 .
  • R L 10 and a radical selected from the group RL 1 , R L 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 together form an optionally substituted 4 to 8-membered heterocycle which is up to can contain five identical or different heteroatoms 0, N or S.
  • radicals for R L 10 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • U nder a branched or unbranched Ci-C ⁇ -alkyl, C2-C6-Al kenyl-, C 2 -C 6 alkynyl or C ⁇ -C6-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl group or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, for R L U or R L 12 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L X.
  • U nder a branched or unbranched C ⁇ -C 4 alkoxy are for R 11 or R L L 12 independently of one another example, the radicals methoxy, ethoxy, propoxy, l-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-Dimethylethoxy understood.
  • R L L 14 and R 14 ' are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C 6 alkyl or C 3 alkynyl group or a 2 -C ⁇ gege ⁇ appropriate, substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, hetaryl or arylalkyl radical.
  • radicals for R L 14 and R L 14 ' are, independently of one another, hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • R L 15 denotes a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 6 -alkyl radical as described above for R L 1 , preferably a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, particularly preferably n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylethyl,
  • C 6 -Ci 2 bicycloalkyl or C 7 -C 20 tricycloalkyl such as, for example, bicyclo [4.4.0] decanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, indanyl, adamantyl, norbornyl , Noradamanthyl or camphor-10-yl,
  • -C-C 6 -alkylene-C 6 -C ⁇ 2 -cycloalkyl- or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 -tricycloalkyl radical such as -CH 2 -Bicyclo [4.4.0] decanyl, -CH 2 - Bicyclo [2.2.2] octanyl, -CH 2 -Bicyclo [3.2.1] octanyl, -CH 2 -indanyl, -CH 2 -adamantyl, -CH 2 -norbornyl, -CH-noradamanthyl or -CH 2 -Cam- pher-10-yl,
  • R L 15 and R L 14 or R L 14 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
  • the radicals R L 15 and R L 14 or R L 14 * together form a cyclic amine radical as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as, for example, N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z ( Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -Benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as N-pyrrolidinyl, N- Piperidinyl, N-hexahydroazepiny
  • the cyclic amine residue NR L 15 R L 14 or NR L 15 R L 14 * can also be part of an amide, sulfonamide, urethane or other possible composite structural element.
  • Preferred radicals for R L 15 are a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or -CH 2 -C 5 -C 7 cycloalkyl radical, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl , 1-naphthyl-, 2-naphthyl-, -CH 2 -naphthyl-, pyridyl, -CH 2 - pyridyl-, ethylenephenyl-, thienyl-, -CH 2 -thienyl-, oxazolyl-, -CH 2 -oxazolyl-, Isoxazolyl, CH 2 isoxazolyl, quinolinyl, iso quinolinyl, CH 2 quinolinyl, CH 2 isoquinolinyl, adamantyl, CH 2 adamantyl, norbornyl, CH 2 norborn
  • C 1 -C 6 alkyl, alkoxyalkyl or C 1 -C 6 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R L 16 are, for example, the corresponding radicals mentioned above for R L 15 , preferably hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC alkyl or - CH 2 -C 5 -C cycloalkyl, an optionally substituted C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, -CH 2 -Naphtyl-, benzyl-, pyridyl, -CH 2 -pyridyl-, ethylenephenyl-,
  • radicals for R L 16 are a branched or un ⁇ branched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C alkyl and GE ⁇ optionally substituted benzyl.
  • radicals R L X , RL 2 , R L 3 , R L 4 , R L 5 or R L 6 independently of one another denote hydrogen or methyl and the indices b, d and f equal 0 or 1 with the proviso that the radicals V L or X L independently of one another are a radical -CH (NR L 14 -S0 2 -R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -CO-R L 15 ) -, -CH (NR L 14 -C0-0R L 16 ) -, -CH (NR L 1 -CO-NR L 14 'R L 15 ) -, -CH (CO-OR L 16 ) - or -CH (CO-NR L 14 R 15 ) - mean.
  • a particularly preferred structural element -U- is the methylene group -CH 2 -.
  • R 7 and R L L 8 are independently hydrogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C ⁇ -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 * , or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical.
  • the radical R L 7 is hydrogen and the radical R L 8 is an optionally substituted radical - (CH 2 ) W -R L 9 *, where w is preferably 1, 2 or 3, particularly preferably 1 or 2 and R L 9 * denotes an optionally substituted aryl radical, preferably optionally substituted phenyl or naphthyl.
  • Preferred structural elements L are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element L, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the preferred residues of structural element L.
  • G represents a structural element of the formula I G , wherein the structural element G can be installed in both orientations.
  • Z G means oxygen, sulfur or NRQ 3 , preferably oxygen.
  • substitution pattern is defined as in formula I GB ,
  • the structural element G can be installed in both orientations.
  • the substitution pattern is defined as in formula I GB and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is connected to the 4-carbon position and that the structural element L is connected to the 1-nitrogen position.
  • R G 1 and R G 2 in structural element G independently of one another are hydrogen, CN, N0 2 , halogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C 1 -C 6 -alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2 -Dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl, C 2 -C 6 alkenyl, such as optionally
  • C 2 -C 6 alkynyl such as optionally substituted ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4- Hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl- 4-pentynyl, 3-
  • C 3 -C 7 cycloalkyl such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, C 3 -C 7 heterocycloalkyl such as optionally sub ⁇ stitutechnischs aziridinyl, Diaziridinyl, oxiranyl, Oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, mor- pholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-oxathiolanyl or oxazolidinyl,
  • C 3 -C 4 heterocycloalkenyl such as optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, dihydropyranyl, 2,5-dihydro -pyrrolinyl or 4,5-dihydro-oxazolyl,
  • a branched or unbranched, optionally substituted -CC 4 alkylene-C 3 -C cycloalkyl radical which is, for example, branched or unbranched Czwe-C 4 alkylene radicals such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals,
  • a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C -heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl radical which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene radicals , such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and, for example, the aforementioned C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 3 -c heterocycloalkenyl radicals, the radicals which are preferred in the cyclic part contain one or two heteroatoms selected from the group N, O or S and up to two double bonds,
  • Aryl radical preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • Arylalkyl radical preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
  • Hetaryl radical preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl , 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-is
  • Hetarylalkyl radical preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 -Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4 -Pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl or
  • radicals R G 1 and RQ 2 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic 3 to 9-membered carbocycle, carbopolycycle, heterocycle or heteropolycycle which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group O, N, S. .
  • Preferred radicals for R G 1 in the structural element G are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, preferably CF 3 , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl radical, C 1 -C 4 -alkylene-ORc 4 , optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl or a radical -O-Rc 4 .
  • Preferred radicals for RQ 2 in the structural element G are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical, preferably CF 3 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, Hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -SO-RQ 4 , -S0 2 -RQ 4 , -CO-OR G 4 , -S0 2 -NR G 5 Rc 6 , -C0-NRc 5 R G 6 , - RQ S R C 6 , CO-R G 4 , -C-C 4 -alkylene-C0-0R G 4 , C ⁇ -C 4 -alkylene-S0 2 -NR G 5 R G 6 , C ⁇ -C -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alkylene-NR G 5 R G
  • RQ 2 in the structural element G is a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C rest 6 alkyl, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl, A rylalkyl-, hetaryl or hetarylalkyl radical, a radical -CO-OR G 4 , -CO-NR G 5 R G 6 , -NR G 5 R G 6 , C ⁇ -C 4 -alkylene-CO-NR G 5 R G 6 or C 1 -C 4 -alky- len-NR G 5 G 6 or an optionally substituted C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C3-C 7 -heterocycloalkenyl radical, with the last four radicals preferred being the
  • R G 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, CN, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci— C ⁇ — alkyl radical as described for example above for RQ 1 ,
  • —0-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical an optionally substituted —0-C 3 -C 7 -cycloalkyl radical, —O — aryl or —O — alkylene-aryl radical which is composed, for example, in each case of the group -0- and the corresponding radicals described above for RQ 1 .
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical for R G 4 , R G 4 * , R G 5 and RQ 6 are understood independently of one another, for example, to mean the dC ⁇ -alkyl radicals mentioned above for Rcl, plus the radicals heptyl and octyl.
  • Preferred substituents of the branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl radicals for RQ 4 , RQ 4 *, R G 5 and R G 6 are independently the radicals halogen, hydroxy, Cj . -C 4 - A lkoxy, -CN, -COOH and -CO-0-C ⁇ -C 4 alkyl.
  • Preferred branched or unbranched, optionally substi tuted ⁇ -C ⁇ -C 5 alkylene-C ⁇ -C4-alkoxy radicals for RQ 4, R G 4 *, R G 5 and R G 6 are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t -Butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for R G 4 , RG 4 *, G 5 and RQ 6 are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C 1 -C 4 -alkylene -NH (-C-C 4 alkyl), -C 1 -C4-alkylene-N (-C-C 4 -alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -alkylene-NH-CO-C 1 -C 4 - Alkyl.
  • Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, -C-C-alkylene-heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl radicals for RG, R G 4 * , R G 5 and R G 6 are independently the one above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C3-C 7 heterocycloalkenyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkyl- or -C-C 4 alkylene-C 3 -C -Heterocycloalkenyl residues.
  • heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl radicals for Rc 4 , R ⁇ 4 *, R G 5 and R Q 6 are, independently of one another, the above for R G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C ⁇ -C alkylene-C 3 -C 7 Heterocycloalkenyl radicals, the cyclic part containing one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds.
  • R G 5 and RQ 6 can independently represent a radical -S0 2 -RG 4 , -CO-0-RG 4 , -CO-NRG 4 RG 4 * or -CO-RG 4 , where RQ 4 * is one of R G 4 represents independent radical R G 4 .
  • Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element G or the preferred substitution pattern of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
  • Very particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G and the preferred substitution pattern of structural element G.
  • the substitution pattern is as defined in formula I GB , ZG means oxygen, R G 1 means hydrogen, RQ 2 means methyl and the structural element G is installed in such a way that the structural element E is in position 4 -Carbon and that structural element L is connected to the position 1-nitrogen.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 13 atomic bonds to the structural element along the shortest possible path along the structural element framework G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms which can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B means a structural element of the formula I B
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroato selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A, or
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, O or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another , with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A.
  • RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C ⁇ -C 5 -alkylene- C ⁇ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, c 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -c 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl-, arylalkyl-, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl-, C ⁇ -c 4 -alkylene-heterocycloal- kenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2
  • E is a spacer structural element that covalently connects structural element A to structural element G, the number of atomic bonds along the shortest possible path along the structural element framework E being 3 to 12.
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A 1 to I A 19 ,
  • RA 1 , RA 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl or CO-C 6 -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl,
  • RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 ,
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, alkylene- C ⁇ -C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl- or C ⁇ - C 6 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • RA 3 'RA 4 independently of one another are hydrogen, - (CH 2 ) n - (X A ) J-RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further identical or can contain different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle being fused onto this cycle,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical, a C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical optionally substituted with C mit-C 4 alkyl or aryl, or one with up to three identical or different substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, where two radicals together can form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R A 12 forms together with R x x or Rx 1 * a saturated or unsaturated C 3 -C 7 - heterocycle, which may optionally contain up
  • Rx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C -C 6 alkyl optionally substituted C -C 6 alkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl radical or one optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical,
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl-, -CO- 0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, -CO-O-allyl-, -CO-C ⁇ -C 4 -alkyl-, -CO-alkylene-aryl-, C 3 -C 7 -cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I
  • a 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together one optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0-CO -C ⁇ -C-alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical, or both radicals R 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S,
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl, C0-C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or CO-0-C ⁇ -C alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene-aryl radical,
  • RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A 16 , or both residues R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 are a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • R A 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-O- RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO- NR A 15 RA 16 ,
  • R A 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R A 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S. and is optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 18 , RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ⁇ -alkyl, C 2 -Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ⁇ -C 5 -alkylene-C ⁇ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl, C ⁇ -C-alkylene-heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 - alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4 , -CO-OR G 4 , -
  • Z 1 'Z 2 ' Z 3 'z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl or C-C ⁇ -C alkoxy radical,
  • the structural element A means a structural element of the formulas
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl radical for R A X or R A 2, independently of one another, means, for example, the corresponding radicals described above for R G 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radical CO-C ⁇ -C6-alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 , IA 3 or I A 17, for example from the group CO and the above described for R A 1 or R A 2 , branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radicals together.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C3-C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to mean the corresponding radicals described above for R G 1 .
  • the optionally substituted radicals CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 stand for RA 1 or R A 2, for example from the groups CO-O, O, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group O, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical as described for example above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl or
  • R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, optionally substituted aryl or Arylalkyl or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 1 6 or C0-NR A 15 R A 16 .
  • C ⁇ -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene cycloalkyl, alkylene C--C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 1 .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 1 .
  • Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ⁇ -alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • R A 15 or R A 16 are, for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood.
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-C ⁇ -C 6 -alkyl-, S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl-, C00-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-NH-C ⁇ -C 6 -alkyl-, COO-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-NH-aryl -, CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl residues for R A 15 or R A 16 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding, described above branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, hetarylalkyl or arylalky
  • a radical - (CH 2 ) ⁇ - (XA) J-RA 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another to be a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) J and R A 12 composed.
  • N 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -N Rx -CO-, -N (R ⁇ i ) -CO-N Rx 1 *) -, - tRx - CO-O-, -O-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R x 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO-, - O-CO-NfRx 1 ) -, - «(Rx 1 ) - or -N (R ⁇ i ) -S0 2 -.
  • R A 12 means hydrogen
  • R A 12 and R 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 4 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group O, S or N.
  • N-pyrrolidinyl N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-
  • Aryl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkyl aryl radicals are used independently of one another for R x x and R ⁇ x * - for example the radicals described above for R L 14 and R L 14 *.
  • Preferred radicals for Rx 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, arylalkyl, C ⁇ -C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl radical, as described for example above for RQ 4 , R G 5 and RQ 6 .
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C ⁇ -C 4 alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C ⁇ -C 4 -alkyl or -CO-C ⁇ -C 4 -alkyl radical such as composed, for example, of the group -CO-O- or -CO- and the above-described C ⁇ -C-alkyl radicals,
  • -CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -CO-O- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which additionally can form up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S to form ring nitrogen.
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 / a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C ⁇ -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 14 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO-C ⁇ -C 4 alkyl radical, which is selected from the group -0-CO- and, for example, from the above-mentioned C ⁇ -C 4 alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -O- or -O-CO- and composed, for example, of the corresponding radicals described above for R G 1 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for R A 8 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals being CO-C ⁇ -C 4 -alkyl, S ⁇ 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, CO-0-C ⁇ -C -alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 - Alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group CO, S0 2 or COO and for example from the corresponding C ⁇ -C 4 alkyl, aryl or arylalkyl radicals described above for R A 15 composed and these radicals can optionally be substituted.
  • each of R A 9 or R A 10 is, for example, the corresponding, above radicals described for R A 14 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 14 can have a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and, if appropriate is substituted with up to three identical or different radicals.
  • optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO- NR A 15 R A 16 are understood for RA 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R A 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S and optionally with up to three identical or different radicals are formed.
  • C ⁇ -C 8 -alkyl- Under a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C--C 5 -alkylene-C ⁇ -C 4 -alkoxy- , mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-C3-C 7 -cycloalkyl -, Arylalkyl-, C ⁇ -C 4 -alkylene- heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 4
  • Zi, z 2 'Z 3 ' Z 4 are independently nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl radical extending r example, a C ⁇ -C described above for R a 6 4 alkyl radical composed or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkoxy from a carbon radical and from which a carbon residue and, for example, a C ⁇ -C 4 alkoxy residue described above for R A 7 .
  • C-halogen such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched
  • optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkyl radical extending r example, a C ⁇ -C described above for R a 6 4 alkyl radical composed or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 alkoxy from
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, if appropriate substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E means a structural element of the formula I E
  • RE 1 , RE 2 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl-, C ⁇ -C 6 -alkoxyalkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C ⁇ 2 -alkynyl-, CO-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO- NH-C ⁇ -C 6 -alkoxalkyl-, CO-NH-CC 6 -alkyl- or S0 2 -C ⁇ -C 6- alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2
  • RE 3 , RE, RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 , RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl—, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z R E 11 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl -, Arylalkyl—, Hetaryl— or Hetarylalkylrest or independently of each other two residues R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from
  • R y 2 ' R y 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyl, C0-C ⁇ -C 6 -alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalky 1-, CO- O-alkylene aryl, CO alkylene aryl, CO aryl, SO 2 aryl, CO hetaryl or SO 2 alkylene aryl radical, R E 11 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6-alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycl
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl -, Arylalkyl- or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , C00R E 16 or S0 2 -R E 16 ,
  • RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6- alkyl—, C ⁇ -C4-alkoxy—, C 2 -C 6 -alkenyl—, C 2 -C 6 -alkynyl - or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Cx-Cs-alkylene -C ⁇ -C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C ⁇ -C4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl -, C ⁇ -C4-alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical and
  • Q E is an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring carbons or Ring nitrogen may optionally be substituted,
  • U E in structural element E means oxygen, sulfur or NR E 2 , with sulfur or NR E 2 being preferred and NR E 2 being particularly preferred.
  • the coefficients h and i are independently 0 or 1.
  • the coefficient i is 1.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radicals C0-C ⁇ -C 6 alkyl, C0-0-C ⁇ -C 6 alkyl, C0-NH-C ⁇ -C 6 alkoxalkyl, CO-NH- C ⁇ -C 6 alkyl or S ⁇ 2 -C ⁇ -c 6 alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S ⁇ 2 -hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl are for R E X and R E 2 independently of one another, for example, from the corresponding groups CO, COO, CONH or SO 2 and the corresponding radicals mentioned above.
  • Preferred radicals for RE 1 or R E 2 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 -alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for RE 1 or R E 2 are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • k2, k4 or k6 can be 0 or 1 and kl, k3, k5 or k7 can be 0, 1 or 2.
  • C 6 -C alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl radical Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical are used for R E 3 , R E 4 , RE 5 , RE 6 , RE 7 , RE 8 , RE 9 or R E ! 0 independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for 1 understood.
  • two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together can form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group O, N or S, form.
  • the radical - (CH 2 ) X - (Y E ) Z -RE 11 is composed of a C 0 -C 4 alkylene radical, optionally a binding element Y E selected from the group -CO-, -CO-N (R y 2 ) -, -N (R y 2 ) -C0-, -N (R y 2 ) -CO-N (R y 2 *) -, -N (R y 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R y 2 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O-CO -, -0-CO-N (R y 2 > -, -N (R y 2 ) - or -N (R y 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R y 2 )
  • R y is 2 and R 2 * y are independently hydrogen, a branched or straight-chain ⁇ , optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 nyl- -Alke-, C 2 -C 8 alkynyl, CO -C ⁇ -C 6 alkyl, CO- ⁇ -C ⁇ -C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO -O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
  • Hydrogen a hydroxy group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl—, aryl—, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ -C 4 - Alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 C ⁇ alkenyl, an optionally substituted C ⁇ C ⁇ 2 bicycloalkyl, Cx-C ß alkylene-C ⁇ C ⁇ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 20 —Tricycloalkyl- or C ⁇ -C-alkylene-C 7 —C 2 o —tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted by up to three identical or different radicals, of up to three can contain different or identical heteroatoms O, N, S, where two radicals together
  • R E U and R y 2 or R y 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R E U and R y 2 or R y 2 * together form a cyclic amine as a C3-C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl , N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein bearing free ⁇ minprotonen at heterocycles, such as N-piperazinyl, the free ⁇ minprotonen by customary amine protecting groups, such as methyl, Ben ⁇ zyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S0 2 -benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl
  • R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8, R E 9 or R E 10 are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ - Alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CHzJ x -fYEJ z -RE 11 .
  • a radical of R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and Rg 8 or R E 9 and R E 10 denotes hydrogen or methyl.
  • radicals R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 independently of one another are hydrogen or methyl.
  • R E 12 represents hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Hetaryl, arylalkyl or hetarylalkyl radical, as described, for example, in each case above for RL 1 or a radical CO-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -R E 16 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
  • R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for R L X.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C ⁇ -C4-alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radicals described above for R L 1 .
  • the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted for Q E, preferably optionally substituted arylene, such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as the radicals
  • the remnants can be installed in both orientations.
  • z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 19 .
  • rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3,
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • Q E particularly preferably denotes optionally substituted phenylene, a radical
  • R E 17 and R E 18 independently of one another are hydrogen, -N0 2 / -NH 2 , -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl—, C ⁇ -C alkoxy -, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, such as each described above.
  • R E 19 independently of one another is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 -alkyl-, C ⁇ -C 6 -alkoxyalkyl, C 3 -C 12 -alkynyl-, CO-C ⁇ -C 6 -alkyl- , CO- O-Cx-Ce-alkyl— or S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-, aryl, arylalkyl-, CO-O-alkylene-aryl—, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl— or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical.
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or of the preferred structural element E, while A is widely variable.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L which partially contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements B, G or L has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element L, while the structural elements B and G are widely variable.
  • F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, G and L, while the structural elements E are widely variable.
  • F urther most preferred compounds have the preferred structural elements A, E, G and L on.
  • the compounds of the formula I and the starting materials used for their preparation can generally be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Thieme-Verlag, Stuttgart, or March , described "Advanced Organic Chemistry", 4 th Edition, Wiley & Sons. Further production methods are also described in R.
  • a preferred method for the synthesis of 4-thioxo-3,4-dihydropyrimidine-2 (li ⁇ ) -ones is, for example, the addition of enamines to isothiocyanates with subsequent cyclization, as described by Goerdeler et al. in Chem. Ber. 1963, pp. 526-533, and Chem. Ber. 1965, pp. 1531-1542.
  • 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one can be particularly preferably according to that of Lamon in J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844 represent the method described, which is based on the reaction of an enamine with alkoxy or aryloxycarbonyl isothiocyanate.
  • SGx stands for a protective group of the carboxylic acid function, or the rest SG ⁇ -OOC- for T, as described above.
  • SGx solid support.
  • Methods of solid phase synthesis are described in detail, for example, by Bunin in "The Combinatorial Index” (Academic Press, 1998).
  • U contains a further functional group or the side chain of an amino acid which contains a so-called side chain functionality, this is advantageously protected by suitable protective groups.
  • the 4-thioxo group is alkylated in compounds of the general formula II with the addition of a base by standard methods.
  • An alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as sodium methoxide, Kaliumtert.butanolat, an organometallic compound such as butyl lithium or alkali ide such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide, tertiary amines such as triethylamine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec- 7-ene or ethyl-diisopropylamine.
  • alkali carbonates such as Cs 2 CO 3 or tertiary amines such as
  • the 4-thioxo group is preferably converted into the corresponding thiocyanate by alkylation with cyanogen bromide, as described, for example, in Tetrahedron Letters 1991, 32 (22), 2505-2508 (Scheme II ) .
  • the thiocyanate of formula IVa may then be mineral or of the general formula AE (U E) h H (V) following art known methods, possibly with the addition of a base, convert alcohols to give the compounds of general formula VI with appropriate A ( Scheme II).
  • -E'- stands for the spacer structural element E without the binding member (U E ) -
  • the formula AEY (VII) can be used as alkylating agent directly Getting Connected a V are used, wherein the grouping Y is a conventional leaving group such as halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally halogen-, alkyl- or haloalkyl-substituted aryl- or a lkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfonyl, or another equivalent leaving group (scheme II).
  • halogen such as chlorine, bromine, iodine or optionally halogen-, alkyl- or haloalkyl-substituted aryl- or a lkylsulfonyl
  • a lkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfon
  • protective groups SG can all the expert from the Peptidsynt- hese are used well-known and common protection groups as well as in the standard works such as Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2 nd Edition, Springer-Verlag, 1994, and Bodanszky “Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984.
  • the protective groups in the compounds of the formula VI or the protective groups used in the preparation of the compounds V and VII are likewise cleaved according to conditions known to the person skilled in the art and, for example, from Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd e dition, Wiley & Sons, 1991.
  • Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, trityl or Mtr are preferably used as amino protecting groups.
  • Suitable acid protecting groups such as are SG ⁇ f preferably C ⁇ -C 4 alkyl such as methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl, or also T rityl, or else polymer-bound protective groups in the form of commercially available polystyrene resins such as 2-chlorotrityl chloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem) are used.
  • the cleavage of acid-labile protective groups can be carried out using organic acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, triflurethanol, sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid but also Anorga ⁇ African acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, carried out, where the acids are used in excess in general who ⁇ .
  • TFA trifluoroacetic acid
  • trichloroacetic acid perchloric acid
  • triflurethanol triflurethanol
  • sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid
  • Anorga ⁇ African acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • thiols such as e.g. Thioanisol or thiophenol may be advantageous.
  • the presence of an additional inert solvent is possible, but not always necessary.
  • Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as THF or dioxane, amides such as DMF or dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols such as methanol, isopropanol or water. Mixtures of the solvents mentioned are also suitable.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved by treatment with organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine as 5-50% solutions in CH 2 C1 2 or DMF.
  • the reaction temperature for these reactions is between 10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably cleaved by basic hydrolysis in an inert solvent.
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides preferably NaOH, KOH or LiOH, are preferably used as bases.
  • All common inert solvents such as hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n- Propanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, glycol ethers such as
  • Protective groups which can be split off hydrogenolytically such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl can e.g. by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon).
  • a catalyst e.g. a noble metal catalyst supported on activated carbon.
  • Suitable solvents are those specified above, in particular alcohols such as methanol or ethanol, amides such as DMF or dimethylacetamide, esters such as ethyl acetate.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at a pressure of 1-200 bar and temperatures between 0 ° and 100 ° C; the addition of an acid such as Acetic acid or hydrochloric acid can be beneficial. 5-10% Pd on activated carbon is preferably used as the catalyst.
  • Type E blocks are generally constructed using methods known to those skilled in the art.
  • the building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the example section.
  • E8 isoxazoles , Oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, and oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles;
  • Vol. E9 pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
  • Ureas or thioureas (AE-1 to AE-3) can be prepared by conventional methods of organic chemistry, eg via IMPLEMENTATION an isocyanate or a thioisocyanate with an A min, optionally in an inert solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.) (Scheme 3)
  • Scheme 4 shows an example of the representation of compounds of the type AE-4, as described, for example, by Blakemoore et al. in .Eur. J. Med. C hem. 1987 (22) 2, 91-100, or by Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170.
  • Guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bioorgr. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746.
  • AE-13 Compounds of the general formula AE-13 can be analogous to Froeyen et al., Phosphorits Sulfur Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Prepare Issue, 341-344 (Scheme 6). Corresponding connections can also be represented analogously to WO 97/36859:
  • the invention further relates to the use of the structural element of the formula Q
  • the invention further relates to medicaments containing the structural element of the formula I GL .
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of formula I.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapertoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. Furthermore, the compounds according to the invention can be introduced by direct contact with the tissue concerned.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the invention further relates to the compounds of the formula I for use as medicaments and the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases.
  • the compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is misregulated, that is to say increased or decreased.
  • U nder be understood integrin agonists and antagonists.
  • U nder an excessive or reduced interaction is both an excessive or decreased expression of the natural ligand or and / or the integrin receptor and thus an excessive or reduced amount of natural ligand or and / or integrin receptor or an increased or decreased affinity of the natural ligand to the integrin receptor Understood.
  • the amount of incorrect regulation that leads to a pathophysiological situation depends on the individual organism and on the location and type of disease.
  • Preferred integrin receptors for which the compounds of the formula I according to the invention can be used, are the ⁇ sßx, ⁇ 4 ⁇ v, ⁇ v ßs- and ⁇ v ß 3 integrin receptors.
  • the compounds of the formula I particularly preferably bind to the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and for the treatment of diseases in which the interaction between ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor and its natural Ligands that are elevated or decreased can be used.
  • the compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases or for the preparation of medicaments for the treatment of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neoinimal formation, smooth muscle line migration and proliferation),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
  • Osteoporosis bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Hypertension psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
  • the compounds of formula I in combination ⁇ nation can be administered at least one other compound having, in order to achieve an enhanced therapeutic effect in a number of indications.
  • These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below depending on the indication.
  • Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylic, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or inhibitor aggregation such as ADP or clopidogrel,
  • Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation, such as inhibitors of Ila, Xa, Xla, iXa or Vlla,
  • Inhibitors of platelet activation or aggregation such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor Xa
  • Fibrinolysis-modulating compounds such as strep tokinase, tPA, plasminogen activation stimulants, TAFI inhibitors, XIa inhibitors or PAI-1 antagonists,
  • Thrombin inhibitors inhibitors of factor Xa
  • Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation such as heparin or low molecular weight heparins, inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb,
  • Endothelin receptor antagonists Endothelin receptor antagonists, nitric oxide synthase inhibitors, CD44 antagonists, selectin antagonists, MCP-1 antagonists,
  • Inhibitors of signal transduction in proliferating cells antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF and antioxidants
  • Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
  • Group 7 cytostatic or antineoplastic compounds
  • hormone exchange therapy such as Estrogen or progesterone antagonists
  • Bone formation stimulants such as growth factor agonists, interleukin-6 antagonists and
  • VLA-4 or VCAM-1 antagonists are VLA-4 or VCAM-1 antagonists.
  • Interleukin-1, -5 or -8 antagonists and
  • a combined administration of at least one of the compounds of the formula 1 with at least one further compound is selected in each case from one of the groups described above and, where appropriate, pharmaceutical auxiliaries.
  • the combined administration can be carried out by means of a mixture containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication, in each case selected from one of the above groups, but also spatially and / or temporally separated.
  • ⁇ he follows the administration of the components of tung Arzneistoffzuberei ⁇ , the compounds of formula 1 and the compounds selected from the aforementioned groups spatially and / or temporally separated.
  • the compounds of the formula I can be administered alone or in combination with at least one compound selected from group 4 locally to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
  • the invention accordingly relates to the use of the pharmaceutical preparations mentioned above for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
  • the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of
  • N- [(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -2- (2-naphthylmethyl) - ß-alanine-2-Cl-trityl resin thus obtained was twice with 20 min each with piperidine in DMF (50%) treated and then washed with DMF, CH 2 C1 2 , MeOH and CH 2 C1 2 . After drying in vacuo, 2.42 g of the deprotected resin were obtained (substitution l. Olmmol amino acid / g resin).
  • test system For the identification and evaluation of integrin- ⁇ v ⁇ 3 ligands, a test system was used which is based on a competition between the natural integrin ⁇ v ⁇ 3 ligand vitronectin and the test substance for binding to integrin- ⁇ v ⁇ 3 bound to solid phases .
  • Integrin- ⁇ v ß 3 Human placenta is solubilized with Nonidet and integrin- ⁇ v ß 3 affinity-purified on a GRGDSPK matrix (elution with EDTA). Contamination by integrin ⁇ ßrb ß 3 and human serum albumin as well as the detergent and EDTA are removed by anion exchange chromatography .
  • Assay buffer 50 mM Tris pH 7.5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl 2 ; 1 mM MgCl 2 ; 10 ⁇ M MnCl 2
  • Peroxidase substrate Mix 0.1 ml of TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml of substrate buffer (0.1 m Na acetate pH 4.9), then add 14.7 ⁇ l 3% H 2 0 2 .
  • the assay is based on a competition between the natural integrin- ⁇ n b ß 3 ligand fibrinogen and the test substance for binding to integrin- ⁇ nbß3-
  • biotinylated anti integrin- ⁇ lb ß 3 antibody (Dianova CBL 130 B); 1: 1000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 2 to 4 h / RT 3x wash as above
  • Streptavidin-peroxidase complex (B.M. 1089153) 1: 10000 in 0.1% BSA / PBS; 0.1 ml / well; 30 min / rt
  • Peroxidase substrate Mix 0.1 ml TMB solution (42 mM TMB in DMSO) and 10 ml substrate buffer (0.1 M Na acetate pH 4.9), then add 14.7 ⁇ l 3% H 2 0 2
  • IC 50 values concentration of the antagonist at which 50% of the ligand is displaced.
  • the selectivity of the substances can be determined by comparing the IC 50 values in the integrin ⁇ u b ß 3 and integrin ⁇ v b 3 assays.
  • the CAM (chorioallantoin membrane) assay serves as a generally recognized model for assessing the in vivo activity of integrin ⁇ v ⁇ 3 antagonists. It is based on the inhibition of angiogenesis and neovascularization of tumor tissue (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). The implementation is analogous to the state of the art. The growth of the chicken embryo blood vessels and the transplanted tumor tissue is easy to follow and evaluate.
  • Example 4 Rabbit Eye Assay
  • the inhibition of angiogenesis and neovascularization in the presence of integrin ⁇ v ⁇ 3 antagonists can be monitored and evaluated analogously to Example 3.
  • the model is generally recognized and is based on the growth of rabbit blood vessels from the edge into the cornea of the eye (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72).
  • the implementation is analogous to the state of the art.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte Pyrimidinon-Derivate, die an Integrinrezeptoren binden, deren Herstellung und Verwendung.

Description

Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinre- zeptoren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrin- rezeptoren binden, deren Herstellung und Verwendung.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B. Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer ß— ransmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin αvß3f auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden — Plasmaproteine, extrazelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, La inin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Inte- grin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine — Mambin - und Blutegelproteine — Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht-RGD-Li- ganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437_445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096). Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin αnbß3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.
Integrin αvß3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin αvß3 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385),
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting),
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tu orinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454),
Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus ,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810
- 1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393),
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. An- giogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663 - 672)
Entzündung (J. Allergy Clin. I munol. 1998, 102, 376 - 381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156 - 166; J. Virology 1995, 69, 2664
- 2666; Cell 1993, 73, 309 - 319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin αvß3 Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte αvß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin αvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte αvß3-lntegrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin αvß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αnbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-αvß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
In der Schrift WO 99/30713 sind 1,3-substituierte Tetrahydropyri- midin-2(lH)-on-Derivate bzw. Piperidin-2-on-Derivate, in der Schrift WO 99/31099 1,3-substituierte Imidazolin-2-on-Derivate, in der Schrift WO 98/35949 2, 6-substituierte 2H-l,4-Benzoxa- zin-3(4H)-on-Derivate, in den Schriften WO 9800395 und WO 9723451 O-substituierte Tyrosin-Derivate, in EP 710657 und EP 741133 3,5-substituierte 1, 3-Oxazolidin-2-one und in der Schrift WO 97/37655 Isoindole als Antagonisten des αvß3-Integrinrezeptors beschrieben.
WO 00/61551 beschreibt substituierte Pyrimidinon-Derivate als In- tegrinliganden die bereits gute Aktivitäten und Selektivitäten aufweisen. Dennoch besteht weiterhin das Bedürfnis, die Aktivitäten und Selektivitäten sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften der Intergrinliganden weiter zu verbessern.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezep- torliganden mit vorteilhaften Eigenschaften, wie verbesserten Aktivitäten, Selektivitäten und pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbarenEest und -ü- -(CRL 1RL 2)a-(V )b-(CRL 3R4)c-(w L)d-(CRL5RL6)e_(XL)f_ bedeuten, wobei
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1,
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hy- droxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,
v 0 oder 1
YL -CO-, -CO-NJRY 1)-, -N(Rγ l)-CO-,
- JRY -CO-O-, _O-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Ry x)-, -NfRy1)- oder - N(Rγ1)-S02-,
Rγl, Ryl* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest, RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C -Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Hete- rocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Ci—C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten ζ—Cι2—Bicycloalkyl—, Ci-Cβ-Alky- len-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C7—C2o— ricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1*- einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1_c4_Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-Ce—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Ci-Cß-Alky- len-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C-C20—Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
L, X , unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-,
-S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-0-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHRL 12-, -CHRL^-CRL 12 ( ORL 13 ) - , -CH ( NRL 1 -S02-RL 15 ) - , -CH ( NRL 14-C0-RL 15 ) - , -CH ( NRL 1 -C0-0RL 16 ) - , CH(NRL 14-C0-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(C0-0RL 16 )- oder CH(C0-NRL 14RL 15)-,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl— , Ci-Cβ-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Ci-Cβ-Alkyl-, CO-O-Ci-Cβ-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , CO-O-Alkylen-Aryl— , CO-Alkylen- Aryl— , Arylalkyl-, CO— Aryl-, S02-Aryl— , Hetaryl-, CO— Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL2 / RL3 » R 4 > RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,
RL11- RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl—, Cι-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkyl- rest,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl—, Ci-Cβ-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cι-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl—, Aryl-, CO—Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO—Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cι-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, C6-Cι2—Bicycloalkyl-, Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C-C2o-Tricycloal- kyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cy- clus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, und
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Ci-Cß- Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02f Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4-Alkylen-0RG 4, C1-C4-Alky- len-CO-ORG 4, Cι-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG 5, Cι-C4-Alkylen-C0-NRG 5RG 6, Cι-C4-Alky- len-NRc5RG 6 oder Cι-C -Alkylen-SRG 4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C -Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C1-C4-AI- kylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RG 4, -0-RG 4, -SO-RQ4, -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -O-C0-RG 4, -0-CO-NRG5RG 6 , -S02-NRG 5RG 6, -CO-NR- G 5RG 6, -NRG 5RG 6, CO-RQ4, oder Rσ1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbo- polycyclus, Heterocyclus oder Heteropolycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,
R-3 Wasserstoff, eine Hydroxy—Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci— Cs—Alkyl— oder Cι-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, -0-C3-C-Cycloal- kylrest, Aryl—, -O-Aryl, Arylalkyl— oder -O-Alkylen—Aryl- rest,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-C5—Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkeny1- oder Hetarylalkylrest,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ca- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C!-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -CO-NRG 4RG 4* oder -C0-RG 4 und
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4,
bedeuten,
ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
Unter einem Halogenrest werden für alle Reste und Substituenten der vorliegenden Erfindung, wenn nicht anders erwähnt, beispielsweise F, Cl, Br oder I verstanden.
Unter gegebenenfalls substituierten Resten werden die entsprechenden unsubstituierten und substituierten Reste verstanden. Für alle substituierten Reste der vorliegenden Erfindung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:
-N02/ -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-COOH, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4—Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2 5 oder CH2F, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -CO-0-Cι-C4-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4—Alkoxy—, Cι-C4-Thioalkyl-, -NH-CO-0-Cι-C4-Alkyl, -0-CH2-C00-Cι-C4-Alkyl, -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl)2, -NH-Cι-C-Alkyl-, oder -S02-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegebenfalls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O-Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl-, -S02-NH- Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NR4R5 oder -CO-NR4R5 wobei die Reste R4 und R5 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 14 haben können oder beide Reste R4 und R5 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann. Bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetaryl- und He- tarylalkylresten der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu der vorstehenden Liste von Substituenten, zwei Substituenten des Hetarylteils einen anellierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH oder ein zu COOH hydrolisierbarer Rest verstanden. Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
O
II ,
-C-R1
erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat:
a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispielsweise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres C1-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Cι-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dirnethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy,
1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l,l,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten d-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorest
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl R1 ferner ein Rest -(0)ml-N(R2) (R3) , in dem ml für 0 oder 1 steht und R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dirnethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1,1-Dirnethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dirnethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methy1-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methy1-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2- butenyl, 1, l-Dimethyl-3-butenyl, l,2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen P enylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxypheny1, 2-Methylthiophenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl,
oder R2 und R3 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Cχ-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann, wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2 )2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO- (CH2 ) 2-CO- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-O-Ci-Cg-Alkyl oder -CO-0- Benzyl.
Die Koeffizienten a, c und e von Strukturelement -U- bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3, vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1.
Bei weiteren, bevorzugten Strukturelementen -U- ist die Summe der Koeffizienten a, c und e kleiner als 5.
Bei besonders bevorzugten Strukturelementen -U- bedeuten die Koeffizienten a, c und e unabhängig voneinander 0 oder 1. Bei weiteren, besonders bevorzugten Strukturelementen -U- bedeuten die Koeffizienten b, d und f gleich 0.
Bevorzugter Halogenrest für RL1, RL2, RL 3, RL4, RL 5, RL6, RL 7 oder R8 ist F.
Verzweigte oder unverzweigte Ci-Cβ-Alkylreste für RL X, RL 2, RL 3, RL 4, R L 5, R L 6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Di- methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trime- thylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cι-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl,
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden für RL X, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Me- thyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Me- thyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dime- thyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methy1-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 , l-Dimethyl-2-butenyl, 1 , 1-Dimethyl-
3-butenyl, l,2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl- 3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, l,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl oder l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden für RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Penti- nyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-buti- nyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-pro- •pinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Me- thyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, 1-Me- thyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dime- thyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl, besonders bevorzugt Ethinyl verstanden.
Unter einem C3-C7-Cycloalkylrest werden für L 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5, RL 6, R L 7 oder RL 8 in Strukturelement L unabhängig voneinander beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.
Verzweigte oder unverzweigte Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste setzen sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Ci-Cβ-Alkylenresten und den vorstehend erwähnten C3-C-Cycloalkyl- resten zusammen.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylreste für R 1, RL 2, RL 3, R L 4, RL 5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Arylalkylreste für R 1, RL 2, R L 3, RL 4, RL5, RL6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L sind unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzy1) .
Unter Hetarylresten für RL X, RL2, RL3, RL4, RL5, RL 6, RL 7 oder RL 8 in Strukturelement L werden unabhängig voneinander beispielsweise Reste wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Tria- zinyl verstanden.
Unter substituierten Hetarylresten für R 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5, RL 6, RL 7 oder RL 8 in Strukturelement L werden, wie vorstehend allgemein für endständige, substituierte Hetarylreste beschrieben, auch an- ellierte Derivate der vorstehend erwähnten Hetarylreste verstanden, wie beispielsweise Indazol, Indol, Benzothiophen, Benzofu- ran, Indolin, Benzimidazol, Benzthiazol, Benzoxazol, Chinolin, 2,3-Dihydro-l-benzofuran, Furo[2,3]pyridin, Furo[3,2]pyridin oder Isochinolin.
Unter Hetarlyalkylresten werden für RL :, RL 2, RL3, RL 4, RL 5, RL 6, RL7 oder RL 8 in Strukturelement L Reste verstanden, die sich beispielsweise aus Ci-Cβ-Alkylenresten und aus den vorstehend beschriebenen Hetarylresten zusammensetzen, wie beispielsweise die Reste -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thie- nyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl, oder -CH2-CH2-5-Thiazo- lyl.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 oder RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, darstellen.
Der Rest -(CH2)w-(ΪL)y-RL9, den die Reste RL1, RL 2, RL 3, RL4, RL 5 und RL 6 unabhängig voneinander bedeuten können, setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement YL ausgewählt aus der Gruppe
-CO-, -CO-N Ry1)-, -N(Rγ1)-CO-N(Rγ 1* )-, _0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry1)-, -S02-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O- CO-NJRy 1)-, -NfRy1)- oder -N(Ry1)-S02- und dem Rest RL 9 zusammen, wobei
Ry1' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl—, Ci-Cβ-Alko- xyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cx-Cβ-Alkyl-, CO- 0-Cι-C6-Alkyl— oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, und
RL9
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Ci—C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι2-Bicycloalkyl-, Cι-C6- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Al- kylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedri- gen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4_py azolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-lso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(l,3,4-Thia- diazolyl), 2-( 1, 3,4 )-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-lsoxazolyl oder Triazinyl
bedeutet .
Ferner können RL 9 und Ry1 oder Ry1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RL 9 und Ry 1 oder Ry 1* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ben- zyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste -(CH2)w-(YL)y-RL 9 für RL1, RL 3 oder RL 5 in Strukturelement L sind gegebenenfalls substituierte Seitenketten der natürlichen Aminosäuren, vorzugsweise gegebenenfalls substituierte Seitenketten der Aminosäuren Ser, Thr, Tyr, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met, Lys oder Orn, gegebenenfalls substituierte Seitenketten unnatürlichen Aminosäuren, wie beispielsweise in Katalogen der Firmen Bachern 1999, Novabiochem 1999, Neosystem 1997/98 und Advanced ChemTech 1999 beschrieben.
Unter Seitenketten von natürlichen α-Aminosäuren werden die Seitenketten einschließlich dem ß-C-Atom verstanden. Unnatürliche Aminosäuren sind beispielsweise ß-Aminosäuren. In diesem Fall werden unter Seitenketten die Seitenketten einschließlich dem γ-C- Atom verstanden. Unter substituierten Seitenketten werden beispielsweise auch Seitenketten verstanden, die an einer funktioneilen Gruppe der Seitenkette wie beispiesweise -NH2, -SH, -OH oder -COOH eine Schutzgruppe tragen.
Der gegebenenfalls substituierte Rest -(CH2)W-RL 9*, den die Reste RL 7 und RL 8 unabhängig voneinander bedeuten können, setzt sich aus einem gegebenenfalls substituierten Co-C4-Alkylenrest und dem Rest RL 9* zusammen, wobei RL 9* folgende Bedeutung hat:
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C3-C-Cycloalkyl—, Aryl—, vorzugsweise Phenyl- oder Naphthyl-, Heteroaryl- oder Arylalkylrest, ein gegebenenfalls mit CJ-C4-TAlkyl oder Aryl substituierter C2—Ce—Al- kinyl— oder C2-C6—Alkenylrest, ein gegebenenfalls substituierter C6—C12—Bicycloalkyl—, Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2—Bicycloalkyl—, C7_c20-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder ein mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocy- clus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Iso- thiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-(l,3,4-Thiadiazolyl) , 2-(l,3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl Bei besonders bevorzugten Resten für R 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL5, L6, RL 7 oder L 8 in Strukturelement L bedeutet jeweils unabhängig voneinander einer der Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 oder RL 7 und RL 8 Wasserstoff oder Methyl.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, wird für WL vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die Reste
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formel I bis H∑WL verstanden,
IWL HW HIWL
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kan- n, der Koeffizient r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z10 und Z11 unabhängig voneinander CH oder Stickstoff und Z8 und Z8* unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet WL einen gegebenenfalls substituierten Phe- nylenrest, einen Rest
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formel IWL bis IIIWL,
WL IIWL IIIW
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kan- n, der Koeffizient r 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und Z10 und z11 unab¬ hängig voneinander CH oder Stickstoff und Z8 und Z8* unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet.
Bei bevorzugten Resten der Formel IIWL oder IIIWL für WL bedeutet Z8 Sauerstoff.
Bevorzugte Reste für VL und XL sind unabhängig voneinander -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -O-, -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 1 -CO-ORL 16 ) -, CH (NRL 14-CO-NRL14 #RL 15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- und CH(CO-NR-
L1 RL15)--
Besonders bevorzugte Reste für vL und XL sind unabhängig voneinander -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-C0-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-ORL 16)-, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(CO-ORL 16)- und CH(CO-NRL 14RL 15)-.
Der Rest RL 10 in Strukturelement L bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL X beschrieben, vorzugsweise Methyl,
Ci-Cö-Alkoxyalkylrest, beispielsweise Methoxymethylen, Ethoxyme- thylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen,
C2-C6-Alkenylrest, beispielsweise wie vorstehend für R 1 beschrieben, vorzugsweise Allyl, nyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-penti- nyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-penti- nyl, l,l-Dimethyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dime- thyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-pro- pinyl, vorzugsweise Popargyl,
oder CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-O-Ci-Cβ-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest, der sich jeweils aus der entsprechenden Gruppe CO-, CO-O- oder S02- und beispielsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cß-Al- kylresten zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-c7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alky- len-Aryl—, CO—Aryl-, S02-Aryl—, CO—Hetaryl— oder S02-Alkylen-Aryl- rest, der sich jeweils aus der entsprechenden Gruppe CO-, CO-O- oder S02- und beispielsweise aus den entsprechenden für RL 1 beschriebenen Arylalkyl-, Aryl-, Hetarylalkyl und Hetarylresten zusammensetzt.
Ferner kann der RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL 2, RL 3, R L 4, RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycylus bilden, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann.
Besonders bevorzugte Reste für RL 10 sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, werden für RL U oder RL 12 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL X erwähnten Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxyrest werden für RL 11 oder RL 12 unabhängig voneinander beispielsweise die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, l-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpro- poxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden. Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-c7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, werden für RL 13 beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL X erwähnten Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RL 14 und RL 14' sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl— oder C3-Cι2-Alkinylrest oder ein gege¬ benenfalls substituierter C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Arylalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RL 14 und RL 14' sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
RL 15 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RL 1 beschrieben, vorzugsweise einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest, besonders bevorzugt n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1-Methylethyl,
Alkoxyalkylrest, wie vorstehend für RL 10 beschrieben,
Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, wie vorstehend für L X beschrieben, vorzugsweise -CH2-C3-C -Cycloalkyl oder -CH2-CH2-C3-C7-Cycloalkyl,
C6-Ci2-Bicycloalkyl- oder C7-C20-Tricycloalkylrest, wie beispielsweise Bicyclo[4.4.0]decanyl, Bicyclo[2.2.2 ]octanyl, Bi- cyclo[3.2.1]octanyl, Indanyl, Adamantyl, Norbornyl, Noradamanthyl oder Campher-10-yl,
Cι-C6-Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20-Tricy- cloalkylrest, wie beispielsweise -CH2-Bicyclo[4.4.0]decanyl, -CH2- Bicyclo[2.2.2]octanyl, -CH2-Bicyclo[3.2.1]octanyl, -CH2-Indanyl, -CH2-Adamantyl, -CH2-Norbornyl, -CH-Noradamanthyl oder -CH2-Cam- pher-10-yl,
einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl— oder Hetarylalkylrest, wie vorstehend für R 1 beschrieben, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclusrest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann.
Ferner können RL 15 und RL 14 oder RL 14* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RL 15 und RL 14 oder RL 14* zusammen einen cyclischen Aminrest als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl , N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert .-Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können. Der cyclische Aminrest NRL 15RL 14 bzw. NRL 15RL 14* kann je nach Strukturelement VL oder XL auch Bestandteil eines Amids, Sulfonamids, Urethans oder sonstigen möglichen zusammengesetzten Strukturelements sein.
Bevorzugte Reste für RL 15 sind ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl- oder -CH2-C5-C7-Cyclo- alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C5-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, -CH2-Naphtyl-, Pyridyl, -CH2- Pyridyl-, Ethylenphenyl-, Thienyl-, -CH2-Thienyl-, Oxazolyl-, -CH2-Oxazolyl-, Isoxazolyl-, -CH2-Isoxazolyl-, Chinolinyl-, Iso- chinolinyl-, -CH2-Chinolinyl-, -CH2-Isochinolinyl-, Adamantyl-, -CH2-Adamantyl-, Norbornyl-, -CH2-Norbornyl-, Campher-10-yl- oder -CH2-Campher-10-ylrest .
Unter einem einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cy- cloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RL 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL 15 erwähnten Reste, vorzugsweise Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C -Alkyl- oder - CH2-C5-C-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter C5-C7- Cycloalkyl-, Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, -CH2-Naphtyl-, Benzyl-, Pyridyl, -CH2-Pyridyl-, Ethylenphenyl-, Thienyl-, -CH2- Thienyl-, Oxazolyl-, -CH2-Oxazolyl-, Isoxazolyl-, -CH2-Isoxazo- lyl-, Adamantyl- oder -CH2-Adamantylrest verstanden.
Besonders bevorzugte Reste für RL 16 sind ein verzweigter oder un¬ verzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C -Alkylrest und ge¬ gebenenfalls substituiertes Benzyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des Strukturelements -U- bedeuten die Reste RL X, RL2, RL 3, RL 4, RL 5 oder RL 6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und die Indizes b,d und f gleich 0 oder 1 mit der Maßgabe daß die Reste VL oder XL unabhängig voneinander einen Rest -CH(NRL 14-S02-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 14-C0-0RL 16)-, -CH(NRL 1 -CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- oder -CH(CO-NRL 14R 15)- bedeuten.
Ein besondes bevorzugten Strukturelement -U- ist die Methylengruppe -CH2-.
Besonders bevorzugte Reste für RL 7 und RL 8 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Rest -(CH2)W-RL 9*, oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest.
In einer weiter bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet der Rest RL 7 Wasserstoff und der Rest RL 8 einen, gegebenenfalls substitierten, Rest -(CH2)W-RL 9*, wobei w vorzusweise 1, 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 und RL 9* einen, gegebenenfalls substituierten Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet.
Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement L gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements L zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar, wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann.
ZG bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3, vorzugsweise Sauerstoff.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt,
wobei auch hier der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt und der Einbau des Strukturelements G erfolgt so, daß das Strukturelement E mit dem Position 4-Kohlenstoff und daß Strukturelement L mit dem Position 1-Stickstoff verbunden ist.
RG 1 und RG 2 in Strukturelement G bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl, C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Me- thyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dime- thyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, l,l-Dimethyl-2-butenyl, 1, l-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dime- thyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, l,3-Dimethyl-2-butenyl, l,3-Dimethyl-3-butenyl, 2 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dime- thyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, l,l,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methy1-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methy1-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propi- nyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methy1-2-pentiny1, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, l,l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dime- thyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4-Alkylen-0-RG 4, Cι-C4-Alkylen-CO-ORG 4, C1-C4-Alkylen- CO-RG 4, Cι-C4-Alkylen-S02-NRG 5RG 6, Cι-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG 6, C1-C4-Alkylen-NRG 5RG 6 oder Cι-C4-Alkylen-SRG 4, die sich aus verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4- Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RG 4, RG 5 und RG 6 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls sub¬ stituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl, Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Mor- pholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1,2-Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl,
C3-C -Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrroli- nyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, α-Pyranyl, ß-Pyranyl, γ-Py- ranyl, Dihydropyranyle, 2,5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro- oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Cχ-C4-Alkylenresten wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-c -Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) ,
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrro- lyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-Iso- xazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzo- thiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazo- lyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazo- lyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG 4, -0-RG 4, -SO-Rg4, -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -O-CO-RG 4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG5RG 6, -CO- RG SRQ6, - RC 5^, CO-RG 4.
Ferner können die Reste RG 1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropolycyclus bilden, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S enthalten kann.
Bevorzugte Reste für RG 1 im Strukturelement G sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkylrest, vorzugsweise CF3, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl- rest, Cι-C4-Alkylen-ORc4, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl oder einen Rest -O-Rc4.
Bevorzugte Reste für RQ2 im Strukturelement G sind Wasserstoff, CN, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkylrest, vorzugsweise CF3, ein gegebenenfalls substituierter C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, ein Rest -SO-RQ4, -S02-RQ4, -CO-ORG 4, -S02-NRG 5Rc6, -C0-NRc5RG 6, - RQSRC 6, CO-RG 4, Cι-C4-Alkylen-C0-0RG 4, Cι-C4-Alkylen-S02-NRG 5RG 6, Cι-C -Alkylen-CO-NRG 5RG 6 oder Cι-C4-Alky- len-NRG 5RG 6 oder ein gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C -Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C-Heterocycloalkenylrest, wobei bei den letzten vier Resten die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten.
Besonders bevorzugt für RQ2 im Strukturelement G ist ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkyl- rest, ein gegebenenfalls substituierter C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, ein Rest -CO-ORG 4, -CO-NRG 5RG 6, -NRG 5RG 6, Cι-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG 6 oder C1-C4-Alky- len-NRG 5 G 6 oder ein gegebenenfalls substituierter C3-C7-Heterocy- cloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocy- cloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wobei bei den letzen vier Resten die Reste bevorzugt sind, die im cy- clischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten.
RG 3 bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci— Cζ—Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben,
C1-C4-Alkoxyrest, wie beispielsweise vorstehend für L beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl— oder Arylalkylrest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für Rβ1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten —0-C3-C7-Cycloalkylrest, —O—Aryl oder —O—Alkylen—Arylrest der sich beispielsweise jeweils aus der Gruppe -0- und den entsprechenden, vorstehend für RQ1 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylrest werden für RG 4, RG 4*, RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für Rcl erwähnten d-Cβ-Alkylreste verstanden zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.
Bevorztugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkylreste sind für RQ4, RQ4*, RG 5 und RG 6 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, Cj.-C4- Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-0-Cι-C4-Alkyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RG 4, RG 4*, RG 5 und RG6 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 erwähnten Reste verstanden. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi¬ tuierte -Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-Reste für RQ4, RG 4*, RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenre- ste für RG 4, RG4*, G5 und RQ6 sind unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -Cι-C4-Alkylen-NH(Cι-C4-Alkyl) , -C1-C4-Alkylen-N(Cι-C4-Alkyl)2 bzw. -C1-C4-Alkylen-NH-CO-C1-C4-Alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkenylreste für RG , RG 4*, RG 5 und RG 6 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-Hetero- cycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C -Hetero- cycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkenylreste.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alkylen-Heterocycloalkenylreste für Rc4, R<4*, RG 5 und RQ 6 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C -Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kenylreste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten sind.
Ferner können RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander einen Rest -S02-RG4, -CO-0-RG4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG4 bedeuten, wobei RQ4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4 darstellt.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement G gehörenden Reste oder dem bevorzugten Substitutionsmuster des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G und dem bevorzugten Substitutionsmuster des Strukturelementes G zusammen. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelementes G ist das Substitutionsmuster wie in Formel IGB festgelegt, ZG bedeutet Sauerstoff, RG 1 bedeutet Wasserstoff, RQ2 bedeutet Methyl und der Einbau des Strukturelements G erfolgt so, daß das Strukturelement E mit dem Position 4-Kohlenstoff und daß Strukturelement L mit dem Position 1-Stickstoff verbunden ist.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmög- lichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispielsweise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von beispielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- iB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroato , ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist.
ein Rest
wobei
ZA X Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff und
ZA gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Stickstoff
bedeuten,
oder ein Rest
.*'
R !.,,*
wobei
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, c3-C7-Cycloalkyl-, C1-c4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Al- kylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-c4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -CO-NRG RG4* oder -CO-RG 4 bedeuten
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 12 beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA 1 bis IA 19,
wobei
m, p, q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl- oder CO-C -C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-,
Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RA X und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)n-(XA) J-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N(Rχi) -CO-NfRx1*) -,
-NfRx -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rχ1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NJRx1)- oder
-n(Rx 1 ) -so2-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-c7-Cycloalkyl-, Aryl— oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx x oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C6-Alkyl-, C -C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-,
C2-C12-Alkinyl-, C0-Cχ-C6-Alkyl-, C0-O-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-,
CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl,
S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-
Arylrest,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Heterocy- cloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest,
RA6, RA6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C-Alkyl-, -CO- 0-Cχ-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cχ-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C -Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste R 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, C0-Cχ-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder CO-0-Cχ-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO- NRA 15RA16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG 4^4* oder -CO-RG 4
Z1' Z2' Z3' z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C -Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren, ganz besonders bevorzugten, Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln
IA 1, IA4, IA7, IA8, A9 oder IA 18. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkylrest werden für RA X oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG 1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Cχ-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1, IA 2, IA3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 1 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA16 oder S02NRA 15RA 16 setzten sich für RA1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. S02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14' 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02NRA 15RA16 oder CO-NRA15RA16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA 16.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl-, Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG1 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-Cβ-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, C00-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-NH- Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Heta- ryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S02-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten zusammen.
Unter einem Rest -(CH2)Π-(XA) J-RA12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA)J und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j: 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N(Rχi ) -CO-N Rx1* ) -, - tRx -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -«(Rx1)- oder -N(Rχ i)-S02- dar. RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RL 9 beschrieben,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso- thiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-( 1, 3,4-Thia- diazolyl), 2-( 1,3,4 )-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und R1 oder Rx1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx1 oder Rx1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige A inschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C -C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, C0-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-C-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alky- len-Arylrest werden für Rx x und Rχx* unabhängig voneinander bei- spielsweise die vorstehend für RL 14 und RL 14* beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für Rx1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkyl-C3-C7-Cycloal- kyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalke- nylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ4, RG 5 und RQ6 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl,
-CO-0-Cχ-C4-Alkyl- oder -CO-Cχ-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cχ-C -Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 1 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-0-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQI beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cχ-C4-Alkoxy-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -0-CO- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cχ-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O- bzw. -O-CO- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 1 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cχ-C4-Alkyl, Sθ2-Cχ-C4-Alkyl, CO-0-Cχ-C -Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, S02 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
Unter einem Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S02-NRA 15RA 16, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden. Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver¬ schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi¬ tuierter Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8 )HN)C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA16 oder CO- NRA 15RA 16 werden für RA11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Al- kylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloal- kyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORQ4, oder -C0-RG 4 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig voneinander . beispielsweise die vorstehend für RQ5 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkylrest verstanden.
Zi, z2' Z3' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkoxyrestr der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cχ-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3o-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet das Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE
-(NRE 1)! - Ex - (UE)h- IE
bedeutet, wobei
UE Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2,
h 0 oder 1,
i 0 oder 1,
RE1, RE2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2- Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, CO- NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, Sθ2-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest, Ex ein Strukturelement der Formel lEχ
-(CRE3RE4)kl-(LE)k2-(CRE5RE6)k3-(QE)k4-(CRE 7RE8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-
IEI wobei
k2, k4, k6
0 oder 1,
kl, k3, k5, k7 0, 1 oder 2,
RE3, RE , RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl— , C2-C6-Alkenyl— , C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen— Cycloalky lrest, einen Rest -(CH2)X-(YE)ZRE 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , Aryl-, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7— gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
YE -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-CO-, -N(Ry 2) -C0-N(Ry 2*) -,
-N(Ry 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, _CO-0-, -O-CO-, -0-C0-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-,
Ry2' Ry2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C8-Alkinyl-, C2-C6-Alkenyl-, C0-Cχ-C6-Al- kyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7 -Cycloalky 1-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl—, CO— Aryl, Sθ2-Aryl— , CO— Hetaryl— oder S02-Al- kylen-Arylrest , RE 11 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C -Cg- Alkylen-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cχ-C-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE U bildet zusammen mit Rγ2 oder Rγ 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
E, TE unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14-, -CHRE^-CRE^ORE 1*)-,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest, RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cx-Cs-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest und
QE einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
bedeuten.
UE in Strukturelement E bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2, wobei Schwefel oder NRE 2 bevorzugt und NRE 2 besonders bevorzugt ist.
Die Koeffizienten h und i bedeuten unabhängig voneinander 0 oder 1.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform bedeutet der Koeffizient i gleich 1.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RB 1 und RE 2 in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RL 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste C0-Cχ-C6-Alkyl, C0-0-Cχ-C6-Alkyl, C0-NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl, CO- NH-Cχ-C6-Alkyl oder Sθ2-Cχ-c6-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl, CO- Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl, S02-Alky- len-Aryl, Sθ2-Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE X und RE 2 unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder SO2 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.
Bevorzugte Reste für RE1 oder RE2 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RE1 oder RE2 sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
Unter Ex wird ein Strukturelement der Formel IEι
-(CRE 3RE 4)kχ-(LE)k2-(CRE 5RE 6)k3-(QE)k4-(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-
IEI
verstanden, wobei die Koeffizienten
k2, k4 oder k6 gleich 0 oder 1 und kl, k3, k5 oder k7 gleich 0, 1 oder 2 sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alky- len—Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 3, RE 4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder RE !0 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für 1 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest -(CH2)X-(YE) Z-RE11 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement YE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-C0-, -N(Ry 2)-CO-N(Ry 2*)-, -N(Ry 2) -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -C0-N(Ry 2)-, -N(Ry )-CO-, -O-, -S02-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-, und dem Rest RB 11 zusammen, wobei
Ry 2 und Ry 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unver¬ zweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alke- nyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-θ-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und
RE11
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—Cβ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cx-Cß- Alkylen-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7-C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C-Alky- len-C7—C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Py- ridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyr- rolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- lyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimi- dyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 3-Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-Imidazo- lyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2-( 1,3,4-Thiadiazolyl) , 2-(l,3,4)-0xadiazolyl, 3-lsoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten. Ferner können RE U und Ry 2 oder Ry 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE U und Ry 2 oder Ry 2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Äminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Äminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ben¬ zyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Al- kylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CHzJx-fYEJz-RE11.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ex bedeutet unabhängig voneinander ein Rest von RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und Rg8 oder RE 9 und RE 10 Wasserstoff oder Methyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ex bedeuten die Reste RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE9 oder RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl.
LE und TE bedeuten unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 1 -CS, CS-O, 0-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise C0-NRE 12, NRE 12-C0, S02-NRE 12, NRE 12-S02 und Sauerstoff.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise jeweils vorstehend für RL1 beschrieben oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder S02-RE 16, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-C6-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RL X beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen C1-C4-Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen—Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RL 1 beschriebenen Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C -Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können werden für QE vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die Reste
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE U verstanden,
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 19.
rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeutet QE gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1, IE 2, IE 3, IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 17 und RE 18 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02/ -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
RE 19 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO- O-Cx-Ce-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl—, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevorzugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement L auf, während die Strukturelemente B und G weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispielsweise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Verbindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement L und das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente E und A weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente E, G und L auf, während das Strukturelemente A weit variabel sind.
Weitere ganz besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente A, G und L auf, während das Strukturelemente E weit variabel sind.
Weitere ganz besonders bevorzugte Verbindungen weisen die bevorzugten Strukturelemente A, E, G und L auf. Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden. Die Auswahl geeigneter Schutzgruppen für funktioneile Gruppen sowie das Einführen oder Abspalten der Schutzgruppen ist beispielsweise in Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen des Typs I, wobei, wie vorstehend beschrieben A-E- für das Strukturelement B- und
für das Strukturelement -L stehen kann ist in den Schemata 1-7 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden herstellen.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt beispielsweise ausgehend von entsprechend substituierten 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2(liϊ)-onen der allgemeinen Formel II als Zwischenprodukt. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 ( lJJ)-one vom Typ II sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, wie z.B. in Katritzky und Rees, "Comprehensive Hete- rocyclic Chemistry", Pergamon Press, Band 3; S. 135-139 und der dort zitierten Literatur beschrieben ist. Eine bevorzugte Methode zur Synthese von 4-Thioxo-3,4-dihydropy- rimidin-2(liϊ)-onen besteht beispielsweise in der Addition von Enaminen an Isothiocyanate mit anschließender Cyclisierung, wie von Goerdeler et al. in Chem. Ber. 1963, S. 526-533, und Chem. Ber. 1965, S. 1531-1542, beschrieben. Besonders bevorzugt lassen sich 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-one nach der von Lamon in J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 837-844 beschriebenen Methode darstellen, die auf der Umsetzung eines Enamins mit Alkoxy- oder Aryloxycarbonylisothiocyanat beruht. Zur Synthese von Verbindungen der Formel I können entsprechende Enaminderivate der allgemeinen Formel III, in denen X bevorzugt für einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest steht, mit primären Aminen unter Bildung der subst. 4-Thioxo-3,4-dihydropyrimidin-2 ( liϊ)-one II (Schema 1) umgesetzt werden.
Schema 1
III II
SGx steht für eine Schutzgruppe der Carbonsäurefunktion, bzw. der Rest SGχ-OOC- für T, wie vorstehend beschrieben.
Besonders effizient ist beispielsweise die Durchführung der Synthese an fester Phase, indem die Carbonsäurefunktion als Ankergruppe für die Anknüpfung an einen festen Träger verwendet wird (SGx = fester Träger). Methoden der Synthese an fester Phase sind beispielsweise von Bunin in "The Combinatorial Index" (Academic Press, 1998) ausführlich beschrieben. Für den Fall, daß U eine weitere funktionelle Gruppe oder die Seitenkette einer Aminosäure enthält, die eine sogenannte Seitenkettenfunktionalität enthält, ist diese vorteilhafterweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt.
Zur weiteren Umsetzung wird die 4-Thioxo-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Zusatz einer Base nach Standardmethoden alkyliert. Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kalium- carbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natriumoder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyl- lithium oder Alkalia ide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid, tertiäre Amine wie Triethylamin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Ethyl- diisopropylamin, dienen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Alkalicarbonaten wie Cs2Cθ3 oder tertiären Amine wie Ethyldii- sopropylamin.
Für den Fall, daß der Rest UE in Verbindungen der allgemeinen Formel I für Sauerstoff oder NRE 2 steht, oder für den Fall h=0, UE fehlt und die Verknüpfung zwischen den Fragmenten A-E und G somit direkt über ein in dem Fragment enthaltene N-Gruppe erfolgt, wird die 4-Thioxo-Gruppe bevorzugt durch Alkylierung mit Bromcyan in das entsprechende Thiocyanat überführt, wie beispielsweise in Tetrahedron Letters 1991, 32 (22), 2505-2508 beschrieben (Schema II). Das Thiocyanat der Formel IVa läßt sich dann mit geeigneten Aminen oder Alkoholen der allgemeinen Formel A-E-(UE)h-H (V) nach dem Fachmann bekannten Methoden, eventuell unter Zusatz einer Base, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzen (Schema II). In diesem Schema steht zur Veranschaulichung -E'- für das SpacerStrukturelement E ohne das Bindungsglied (UE) -
Für den Fall, daß der Rest UE in Verbindungen der allgemeinen Formel I für Schwefel steht, kann als Alkylierungsmittel direkt eine Verbindung der allgemeinen Formel A-E-Y (VII) verwendet werden, wobei die Gruppierung Y für eine übliche Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe steht (Schema II) .
Eine weitere bevorzugte Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit UE = Schwefel ist die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in die entsprechenden Sul- fanylacetonitrile (IVb), die dann mit Thiolen der Struktur A-E-SH (Vb) zu den Verbindungen VI umgesetzt werden können.
Die Abspaltung der Schutzgruppe SGx nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGx gleich Cχ-C4-Alkyl oder Benzyl oder den Fall SGχ-OOC- gleich T entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel VI direkt den Verbindungen des Typs I. Schema 2
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptidsynt- hese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den Standardwerken wie z.B. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis" , 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis" , Springer-Verlag 1984, beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel VI bzw. die bei der Herstellung der Verbindungen V und VII verwendeten Schutzgruppen erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z.B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" , 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.
Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt Boc, Fmoc, Benzyloxycar- bonyl (Z), Acetyl, Trityl oder Mtr verwendet. Als Säureschutzgruppen, wie beispielsweise SGχf werden bevorzugt Cχ-C4-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, tert-Butyl oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchlorid- harz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabiochem) verwendet.
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z.B. Boc, tert.Butyl, Mtr, Trityl) kann, je nach verwendeter Schutzgruppe, mit organischen Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA), Trich- loressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol, Sulfonsäuren wie beispielsweise Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure aber auch anorga¬ nischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt wer¬ den.
Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z.B. Thioani- sol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie THF oder Dioxan, Amide wie DMF oder Dimethylace- tamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Isopropanol oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2C12 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet. Als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl- tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Gly- colether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether, Ketone wie Aceton, Butanon, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Di ethylsulfoxid, Sulfolan, N-Me- thylpyrrolidon, l,3-Dimethyltetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) , l,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasentransferkatalysators kann je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C und 100°C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide wie DMF oder Dimethylacetamid, Ester wie beispielsweise Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von l-200bar und Temperaturen zwischen 0° und 100°C durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5-10% Pd auf Aktivkohle verwendet.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im Beispielteil beschrieben.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs V und VII enthaltenden Fragmente QE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendeten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7: Chinoline, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoanellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9: Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoanellierte Vertreter sowie Purine).
Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
HNRE1 -(CRE 3RE4)kl-(lΕ)k2-(CRE 5RE 6) 3-(QE)k4-
-(CRE 7 RE 8) 5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (VIII)
NC-(CRE 3RE 4)kl-(LE)k2-(CRE 5RE6)k3-(QE)k4- -(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE 9RE 10)k7-(UE)h-DE (IX)
in Verbindungen der allgemeinen Formel: A-(CRE 3RE 4 ) kl~(LE ) k2-(CRE 5RE 6) k3" (QE ) k4~ -(CRERE 8)k5-(TE)k6-(CRE9RE 10)k7-(üE)h-DE (X)
A-(CRE 3RE 4)kl-(LE)k2-(CRE 5RE6)k3-(QE)k4- -(CRE 7RE 8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-(UE)h-DE (XI)
kann nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, die z.B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Die Gruppierung DE in den Formeln VIII—XI steht für einen Rest der Bedeutung H oder NSG2. Diese Bausteine können dann entweder direkt oder nach Abspaltung der entsprechenden Schutzgruppe SG2 zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema II) umgesetzt werden.
In den Schemata 3-7 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3 ) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 3)
Schema 3
Schema 4 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z.B. von Blakemoore et al. in .Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett . 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist.
Schema 4
Pyridin Rückfluß HjN-Ei-dlfcD..
Hai = F, Cl, Br
Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem . 1992, 57, 2497, Bioorg . Med . Chem . 1996, 6, 1185-1208; Bioorgr. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth . Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben.
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 5 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett . 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 5 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen.
Schema 5
+
+
- ankondensiertes cycl. System wie Aryl oder Hetaryl
S wässr. HC1 /\ /ιn
H2N-E1- (UE)h-DE + KSCN ► H2N N~ ^- ("E^-DE
AE-12 Noch Schema 5
AE-11
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorits Sulfur Silicon Relat . Eiern. 1991, 63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15 N'-l, Spec. Issue, 341-344 (Schema 6) herstellen. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen:
Schema 6
H2N
AE-14
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 7 ) . Schema 7
1 ) H>S; Triethyla in
Pyridin /
2 ) CH3I ; CH3OH s NC-E^ - CU^Dg ^ ^ EJ - ^^-D,
HN
NH4-Acetat CH30H 1 , 2-E hylendiamin CH3OH
= ankondensiertes cycl. System wie Aryl, Hetaryl, Cycloalkyl
E, = - (CRE3 V )kι- (i,)^- (CR^ RE6)k- (Q^- (CW)k5- (TE^6- (CR, ιote
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel Q
-G-L l-GL zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapere- toneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe .
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Arzneimittel und die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/ oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind die αsßx-, α4ßχ-, αvßs- und αvß3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den αvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3-lntegrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten bzw. zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neoin- timabildung, Glattmuskelzeilmigration und Proliferation),
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese ) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix), Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) .
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombi¬ nation mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Gruppe 1 :
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetylsalicy- lat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tirofiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlo- pidin oder Clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ila, Xa, Xla, iXa oder Vlla,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplattchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Gruppe 2 :
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor Xa-
Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Strep- tokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien, TAFI-Inhibi- toren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Gruppe 3:
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehem er und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Gruppe 4 :
Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blutplättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentim- plantation, oder
Gruppe 5 :
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort, Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-
Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise
RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein AI-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise
Kinaseinhibitoren und
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumorwachstum oder -metastase, oder
Gruppe 8 :
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktora- gonisten, lnterleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Gruppe 9:
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder iCAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Gruppe 10:
Collagenase,
PDGF-Antagonisten und
MMPS zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils ausgewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls ArzneimittelhilfStoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffge isch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen. Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung er¬ folgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzuberei¬ tung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/ oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7, Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus¬ wahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
I. Synthesebeispiele I.A Vorstufen
Beispiel 1
N-( Piperidin-4-ylmethyl ) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat )
(1) a.) Zu 6.75g Thiocarbonyldiimidazol und 0.5g Imidazol in 100ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von tert .Butyloxycarbonyl-4-(ami- nomethyl)-l-piperidin (5.39g; 25mmol) in 25ml CH3CN zugetropft und 3h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1,2-Phenylendiamin (5.5g; 50.86mmol) zugesetzt und ca. lh lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. 6.79g; ESI-MS [M+H+^Bu] = 309.15;
b. ) tert-Butyoxycarbonyl-4-({[ (2-aminoanilino)carbo- thioyl]amino}methyl)l-piperidin (la)(5g; 13.72mmol), 5.94g HgO (gelb) und 0.6g Schwefel in 150ml Ethanol wurden lh lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH 5—25%) gereinigt. 2.65g; ESI-MS [M+H+] = 331.25
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 und 6.9 (je m, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.2 (m 2H), 2.7 (br m; 2H), 1.8 (m, IH) , 1.7 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.05 (m, 2H).
c. ) tert-Butyloxycarbonyl-4-[ ( lJϊ-benzimidazol-2-ylamino)me- thyl]-l-piperidin (lb) (2.65g; 8.02mmol) wurde nach Standardbedingungen mit 10ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2.3g; ESI-MS [M+H+] = 231.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, IH), 9.35 (m, IH) , 8.8 und 8.5 (je br s, IH), 7.4 und 7.20 (je m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.35 (m, 2H) . Beispiel 2 tert-Butyloxycarbonyl-4-[ (2-pyridinylamino)methyl]-l-piperidin
(2)
tert.Butyloxycarbonyl-4-(aminomethyl)-l-piperidin (3g; 14mmol) und 10ml 2-Fluorpyridin wurden für 4h auf Rückfluss erhitzt. Einengen und Verrühren des Rohprodukts in n-Pentan ergaben 3g eines weißen Feststoffes, Smp: 126-130°C; ESI-MS [M+H+] = 292.15. Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit HC1 in Dioxan (unter Standardbedingungen) erhalten; das isolierte HCl-Salz dann direkt in eingesetzt.
Beispiel 3
N-[ 4- (Aminomethyl ) -1 , 3-thiazol-2-yl ] -N ' -benzylharnstoff (Hydroch- lorid) (3)
a.) Zu von 2-(2-Oxopropyl)-liJ-isoindol-l,3(2]ϊ)-dion (70g; 0.345mol) in 600ml THF wurde eine Lösung von 123g Pyridiniumbro- mid-Perbromid in 600ml THF langsam zugetropft und die Mischung ca. 3h lang nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden die ausgefallenen Festkörper abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt, in Ethyla- cetat aufgenommen und mit wässriger Bisulfit-Lösung gründlich gewaschen. Trocknen und einengen ergab 150 eines gelben Öls, das mit Methy1-tert.butylether verrührt wurde. 63.4g; Fp.: 142-143°C; ESI-MS [M+H+] = 283.95
b.) 2-(3-Bromo-2-oxopropyl)-l]ϊ-isoindol-l,3(2]ϊ)-dion 3a (6g; 21.27mmol) und Thioharnstoff (2g; 26.27mmol) wurden in 70ml THF ca. 2h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. 5g; ESI-MS [M+H+] = 260.05
c. ) 2-[ (2-Amino-l,3-thiazol-4-yl)methyl]-lJf-isoin- dol-l,3(22ϊ)-dion Hydrobromid 3b (4.5g; 13.23mmol), Benzylisocya- nat (1.8g, 13.52mmol) und 1.7g DIPEA wurden in 50ml Toluol auf Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen und mit In HCl-, ges. NaHC03- und NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 4.7g orange Festkörper, die aus CH3OH umkristallisiert wurden. 3.0g; ESI-MS [M+H+] = 393.05
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.65 (s, IH), 7.9 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 6.85 (s, IH), 4.7 (s, 2H), 4.35 (d, 2H),
d) . W-Benzyl-N'-{4-[ ( 1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2if-isoindol-2-yl)me- thyl]-l,3-thiazol-2-yl}harnstoff 3c (3g; 7.64mmol) wurde in 50ml CH30H suspendiert, 2g Hydrazinhydrat zugegeben und dann 2h bei RT gerührt. Die entstandenen Festkörper wurden abfiltriert, die er- haltene Mutterlauge eingedampft und mit 0.5n HC1 verrührt. Er¬ neute Filtration und Eindampfen der Mutterlauge führte zu einer Anreicherung des gewünschten Produkts, dieser Reinigungs schritt wurde deshalb 3x wiederholt. 0.78g; ESI-MS [M+H+] = 263.05
Beispiel 4 2-(Piperidin-4-ylamino)pyridin (4)
a.) Ethyl-4-amino-l-piperidincarboxylat (6g, 34.8mmol) und 25g 2-Fluorpyridin wurden 48h lang auf Rückfluß erhitzt. Der nach dem Abkühlen gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Pentan verrührt und getrocknet; 6.26g gelbes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 250.15.
b.) 6g Ethyl 4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-l-carboxylat 4a wurden in 30ml 47% HBr 6h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen der Mischung, Verrühren des erhaltenen Rohprodukts mit Ethylacetat/CH3OH (9:1) und erneutes Trocknen ergab 7.1g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 178.15.
Beispiel 5
2-Piperidin-4-yl-lJϊ-benzimidazol ( 5 )
Herstellung analog J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 541-543.
Beispiel 6
N-Piperidin-4-yl-lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (6)
a. ) Umsetzung analog zu 1 ausgehend von Boc-4-aminopiperidin Hy- drochlorid (14g; 59.14mmol) ergab 19.1g braune Festkörper als Rohprodukt, die durch Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H/ MTB 1:1:1) gereinigt wurden, nach Verrühren mit n-Pentan wurden 11.2g weiße Festkörper erhalten; ; ESI-MS [M+H+] = 317.15. IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 10.7 (breit, IH), 7.15 und 6.85 (je m, 2H), 6.55 (d, IH), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, IH), 2.90 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 2H).
b.) Boc-Spaltung mit TFA und Fällung des Trifluoracetats aus MTB/CH3OH 10:lergab 13g Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 217.5.
Beispiel 7
N-( lH-Imidazol-2-yl)pyrrolidin-3-carboxamid (Trifluoracetat)
(7)
Kupplung von Boc-Pyrrolidin-3-carbonsäure (0.5g; 2.32mmol) mit 2-Aminoimidazol (0.19g; 2.32mmol) in 15ml DMF unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagens und N-Methylmorpholin als Base ergab nach Fällung des Rohprodukts aus CH2C12/Diethylether 0.2g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 281.25. Spaltung der Boc-Gruppe mit TFA unter Standardbedingungen und Fällung des Produkts aus Ethylacetat/Diethylether ergab 0.7g.
Beispiel 8
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl )-1-( -piperidino) -1-propen ( 8 )
Zu 11.85g (0.2Mol) Propionaldehyd und 10g K2C03 wurden bei 0°C 40ml Piperidin zugetropft. Die Mischung wurde anschließend 2h bei dieser Temperatur nachgerührt, dann wurden die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat im Vakuum fraktioniert. Zu der Lösung von frisch destilliertem l-(N-Piperidino) -propen (9.58g; 0.077Mol) in 40ml trockenem Diethylether wurde unter Kühlung N-Ethoxycarbonyl-isothiocyanat (63.7g; 0.48mol) zugetropft; während der Zugabe bildete sich ein orange-roter Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde bei 0-5°C für ca. 4h weitergerührt, der Niederschlag filtriert, nachgewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen der Mutterlauge wurde der verbliebene Rückstand erneut mit Diethylether behandelt und filtriert. Ausbeute: 6.81g
IH-NMR (400MHz, CDC13): δ (ppm) 7.85 (s, IH; CH=C), 7.70 (br, IH, NH), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.6 (m, 4H, Piperidin) , 2.2 (s, 3H, CH3), 1.7 (m, 6H, Piperidin), 1.3 (t, 3H, CH3).
Beispiel 9
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l-(N-piperidino)-2-phenylethen (9)
15.8ml (0.1 mol) einer 50%igen Lösung von Phenylacetaldehyd in Diethylphthalat und 5g K2C03 wurden bei 0αC vorgelegt und bei dieser Temperatur langsam mit 17.04g = 19.8ml (0.2 mol) Piperidin versetzt. Es wurde bei 0°C bis 5°C 1.5h nachgerührt. Anschließend wurden die unlöslichen Anteile abgesaugt und die Mutterlauge im Ölpumpenvakuum bei einer Badtemperatur bis 80°C destilliert. Das als Rückstand erhaltene gelbe Öl (27.15g, enthält ca. 50% Diethylphthalat) wurde bei 0°C unter Stickstoff in 40ml abs. Diethy- lether vorgelegt. 8.1ml = 9.02g (80mmol) N-Ethoxycarbonylisothio- cyanat wurden langsam bei 0°C zugespritzt. Der Ansatz wurde noch 4h bei 0°C bis 5°C nachgerührt, nach ca. 30 min fiel ein oranger Feststoff aus. Der Feststoff wurde unter N2 abgesaugt, mit Diethy- lether nachgespült, und unter einem N2-Strom getrocknet. Ausbeute 21.5g gelbe Festkörper.
IH-NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.45 (s, lH; Cfl=C), 7.65 (br, IH, NH), 7.35 (m, 5H, Phenyl), 4.1 (q, 2H, CH2), 3.1 (m, 4H, Piperidin), 1.5 (m, 6H, Piperidin), 1.15 (t, 3H, CH3 ) . Beispiel 10
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-piperidino) -1-penten ( 10 )
Das aus 17.23g (0.2mol) Valeraldehyd, 10g K2C03 und 39.6ml Piperidin erhaltene Enamin wurde mit 8.84ml (74.9mmol) N-Ethoxycarbony- liso-thiocyanat umgesetzt. Ausbeute: 15.15g dunkelgelber Feststoff.
IH-NMR (270 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.77 (br, IH, NH), 7.52 (s, IH; CH=C), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.5 (m, 4H, Piperidin), 2.7 (t, 2H, CH2), 1.7 (m, 6H, Piperidin), 1.55 (m, 2H, CH2),1.3 (t, 3H, CH3), 0.95 (t, 3H, CH3).
Beispiel 11
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-2-(tetrahydro-2H-py- ran-4-yl)-l-(N-piperidino)-ethen (11)
Das aus 25.84g (0.32mol) 4-Formyltetrahydropyran, 10g K2C03 und 39.6ml Piperidin erhaltene Enamin wurde mit 10.1ml (85.6mmol) N-Ethoxy-carbonylisothiocyanat umgesetzt. Ausbeute: 27g gelber Feststoff.
IH-NMR (270 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.2 (br, IH, NH) , 6.84 (s, IH; CH=C), 4.15 (q, 2H, CH2), 3.95 und 3.5 (jeweils , 2H, THP- OCH2),3.2 (m, 4H, Piperidin-NCH2), 2.65 (m, IH, THP-CH), 1.65-1.95 (m, 10H, Piperidin-CH2 und THP-CH2), 1.3 (t, 3H, CH3).
Beispiel 12
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl)-l-(N-morpholin-4-yl)-4-phenyl- but-l-en (12)
Das aus 48g (0.2mol) Phenylbutyraldehyd, 30g K2C03 und 95g Morpho- lin erhaltene Enamin wurde mit 35g N-Ethoxy-carbonylisothiocyanat umgesetzt.
Ausbeute: 57.7g gelber Feststoff.
IH-NMR (360 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.95 (br, IH, NH), 7.5 (s, IH; CH=C), 7.45-7.15 (m, 5H), 4.15 (q, 2H, CH2 ) , 3.75 und 3.45 (jeweils m, 4H, Morpholin), 3.05 und 2.85 (je m, 2H), 1.28 (t, 3H, CH3).
Beispiel 13
2- (N-Carbethoxythiocarbamoyl ) -1- (N-morpholin-4-yl ) -3-phenyl- prop-1-en (13)
30.1g des aus der Umsetzung von Phenylpropionaldehyd mit Morpholin erhaltenen Enamins wurde mit 19.7g N-Ethoxycarbonylisothio- cyanat umgesetzt. Ausbeute: 22g gelber Feststoff. I.B. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Beispiel I
2-[ ( l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-l-ium
Trifluoroacetat
a.) Zu einer Suspension von 1.95g 2-Cl-Tritylharz (1.4 mmol Cl/g Harz) in CH2C12 wurden nacheinander 1.04mL (5.6mmol) DIPEA und 1.06g (2.35mmol) in wenig DMF gelöstes N-[ (9H-fluoren-9-ylme- thoxy)carbonyl]-2-(2-naphthylmethyl)-ß-Alanin (Rare Chemicals) ge¬ geben. Nach 16h Inkubation bei Raumtemperatur wurde 1.7mL DIPEA und 9.75mL MeOH zugegeben und noch lh bei Raumtemperatur geschüt¬ telt. Anschließend wurde abgesaugt und mit DMF, CH2C12, CH3OH und CHC12 gewaschen.
Das so erhaltene N-[ (9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-2-(2-naph- thylmethyl)- ß-Alanin-2-Cl-Tritylharz ) wurde zweimal je 20min mit Piperidin in DMF (50%) behandelt und anschließend mit DMF, CH2C12, MeOH und CH2C12 gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wurden 2.42g des entschützten Harzes erhalten (Substitution l.Olmmol Aminosäu- re/g Harz) .
b.) lg (lmmol) des so erhaltenen Harzes wurde in DMF suspendiert, mit 768mg (3mmol) 2- ( -Carbethoxythiocarbamoyl)-l-( -pipe- ridino) -3-propen 8 versetzt und über Nacht bei RT inkubiert. Anschließend wurde mit DMF und CH2C12 gewaschen.
c.) 136mg (0.12mmol) des so erhaltenen Harzes wurde in 7mL NMP suspendiert und mit 210μL (1.2mmol) DIPEA und 0.12mL einer 5M BrCN-Lösung in CH3CN versetzt. Nach 16h Inkubation bei Raumtempe¬ ratur wurde abgesaugt und mit NMP und CH2C12 gewaschen. Dann wurde das Harz in 7mL NMP suspendiert und nach Zugabe von 250μL (1.44mmol) DIPEA mit 106.65mg (0.24mmol) _S versetzt. Nach Inkubation über Nacht wurde abgesaugt und mit DMF, H20, DMF, CH2C12, MeOH und CH2C12 gewaschen. Die Spaltung des Produktes vom Harz wurde mit 3mL Trifluorethanol/Eisessig/CH2Cl2 durchgeführt (lh, RT). Nach Filtration wurde eingedampft, mit 2mL Eisessig aufgenommen und lyophilisiert. Das Rohprodukt wurde mittels präparati- ver RP-HPLC (MeOH/H2O/0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 27.4 mg ESI-MS [M+H]+ :537 (MG: 536.6)
IH-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.10 (d, IH), 8.90-8.80 (m, 3H), 8.70 (s, IH), 7.50-7.20 (m, 7H), 4.10 (m, 2H), 3.15-2.95 (m 4H) , 2.05 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H) .
analog wurden hergestellt: Beispiel II
2_{ [ ( i-{ 1- [ ( 2S ) -2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl )methyl ] amino}pyridinium acetat ESI-MS [M+H ]+ : 463 (MG: 461.6 )
Beispiel III
2- [ ( { i- [ l- ( 2-Carboxy-3-phenylpropyl ) -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihydro- pyrimidin-4-yl ] pyrrolidin-3-yl}carbonyl ) amino ] -liϊ-imidazol-l-ium acetat
ESI-MS [M+H]+ : 451 (MG: 450.5)
Beispiel IV
2-[ ( l-{1-[ ( 2S ) -2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-l-ium acetat
ESI-MS [M+H]+ : 487 (MG: 486.6)
Beispiel V
2-(l-{l-[(2S) -2-Carboxy-3-phenylpropyl] -5-methyl-2-oxo-l , 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl) -lH-benzimidazol-1-ium acetat ESI-MS [M+H]+ : 472 (MG: 471.6)
Beispiel VI
3_(4_{[ (2-{[ (Benzylamino)carbonyl]amino}-l, 3-thiazol-4-yl)me- thyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l ( 2ff) -yl ) -2-(2-naphthylme- thyl )propansäure
ESI-MS [M+H]+ :583 (MG: 582.17)
Beispiel VII
2-Benzyl-3-(4-{ [ (2-{ [ (benzylamino)carbonyl]amino}-l, 3-thia- zol_4_yl)methyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l(2H)-yl)propansäure ESI-MS [M+H]+ :533 (MG: 532.16)
Beispiel VIII
2-{ [ ( l-< 1- [ 2-Carboxy-3-phenylpropyl ] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihydro- pyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) ethy1 ] amino}-liϊ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+ : 501 (MG: 500.6)
Beispiel IX
2-{[ ( l-{l-[2-Carboxy-3-( 2-naphthyl)propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl )methyl ] amino}-lH-benzimida- zol-1-ium trifluoroacetate
ESI-MS [M+H]+ : 551 (MG: 550.7)
Beispiel X 2-{[ (l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl]-5-methyl-2-oxo-l,2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyridinium tri- fluoroacetat
ESI-MS [M+H]+ :512 (MG: 511.6)
Beispiel XI
2-[(l-{l-[2-Carboxy-3-( 2-naphthyl )propyl ]-5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl) aminojpyridinium trifluoroace- tat
ESI-MS [M+H]+:498 (MG: 497.6)
Beispiel XII
2-{[ ( l-{l-[ 2-carboxy-3-(2-naphthyl)propyl ]-5-methyl-2-oxo-l, 2-di- hydropyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbonyl]amino}- ff-imida- zol-3-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+ :501 (MG: 500.6)
Beispiel XIII
2- ( l-{1- [ 2-Carboxy-3-( 2-naphthyl )propyl] -5-methyl-2-oxo-l, 2-dihy- dropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) -lH-benzimidazol-1-ium trifluoroacetat ESI-MS [M+H]+: 522 (MG: 521.6)
Beispiel XIV
2-Benzyl-3-(4-{ [ (2-{ [ (benzylamino)carbonyl] amino}-1,3-thia-
Zol-4-yl)methyl]amino}-5-methyl-2-oxopyrimidin-l(2ff)-yl)propan- säure
ESI-MS [M+H]+: 533 (MG: 532.6)
Beispiel XV
2-{[ (l-{l-[2-Carboxy-3-(2-naphthyl)propyl]-2-oxo-5-phenyl-l,2-di- hydropyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-yl)carbonyl]amino}-lH-imida- zol-3-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+: 563 (MG: 562.6)
Beispiel XVI
2- ( {1- [ 1- [ 2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl ]-2-oxo-5-( 2-phenyle- thy1 ) -1 , 2-dihydropyrimidin-4-y1 ]piperidin-4-y1}amino) -lH-benzimi- dazol-1-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+: 627.5 (MG: 626.7)
Beispiel XVII
2- [ ( l-{5-Benzyl-l- [ 2-carboxy-3- ( 2-naphthyl) propyl] -2-oxo-1 , 2-dihydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-y1) amino]-lJJ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetate ESI-MS [M+H]+: 613 (MG: 612.7) Beispiel XVIII
2- [ ( l-{ 1- [ 2-Carboxy-3- ( 2 -naphthyl ) propyl ] -2-oxo-5-phenyl-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) amino ] -liϊ-benzimidazol-l-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+: 599 (MG: 598.7 )
Beispiel XIX
2- [ ( l-{ l- [ 2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl ] -2-oxo-5-propyl-l , 2-di- hydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl ) amino ] -liϊ-benzimidazol-1-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H ]+: 565 (MG: 564 .7 )
Beispiel XX
2-[(l-{l-[2-Carboxy-3- ( 2-naphthyl )propyl] -2-oxo-5-tetrahydro-2ff- pyran-4-yl-l, 2-dihydropyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)amino] -1H- benzimidazol-1-ium trifluoroacetat
ESI-MS [M+H]+: 607 (MG: 606.7)
II.Biologische und pharmakologische Beispiele
Beispiel 1 Integrin αvß3-Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvß3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin αvß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-αvß3 basiert.
Durchführung
Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin- αvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/ well; 0,5 h/RT
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/ well +
0 μg/ml bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT
3x waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S04
Messung der Absorption bei 450 nm
Integrin-αvß3: Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin αιrbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan¬ den, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigten die Verbindung aus Beispiel I das beste Ergebnis.
Beispiel 2
Integrin αnbß3-Assay
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αnbß3-
Durchführung
Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbiochem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS
Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well + 200 μg/ml Integrin-αIIbß3 (Kordia) in 0 , 1 % BSA/PBS ; 50 μl/well ; 2 bis 4 h/RT
3x Waschen wie oben
biotinylierter anti Integrin-αιlbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B); 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT 3x Waschen wie oben
Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
3x Waschen wie oben
0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S0
Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden). Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin αubß3- und Integrin αvb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Beispiel 3 CAM-Assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein anerkanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin αvß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachstum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin αvß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchenblutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.
Beispiel 5
Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften im CACO Modell
Die Versuchsdurchführung erfolgt wie von W. Rubas und M. Cro wel- lin in Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 157-162, J. Handler, N. Green und R. Steele in Methods in Enzymology 171 (1989) 736-744 und K. Dharmsathaphorn und J. Madara in Methods in Enzymology 192 (1990) 354-370 beschrieben.

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(CRL lRL 2)a-(VL)b-(CRL 3RL 4)c-(wL)d-(CRL 5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1 ,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, w 0, 1, 2, 3 oder 4,
y 0 oder 1,
γL -CO-, -CO-NfRy1)-, -NfRyij-CO-, -NfRy1 J-CO-NfRy1* ) -,
-NfRyij-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -SO2-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy1)-, -NJRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,
Rγl, Ryl* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und Rχ,8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, Cχ-C6-Alky- len-C6-Cχ2—Bicycloalkyl-, C7—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschie- dene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6—C12—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- len-C6—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C2o—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
VL, XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-,
-S-, -SO-, -S0-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-0-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHRL"-, -C(=CRLllRL12)_, _CRLH-CRL"- -CRL"(ORL13)_CHRL"-f -CHRL^-CRL12 ( 0RL13 ) - , -CH ( RL14_S02-RL15 ) _ . -CH ( NRL 14-CO-RL 15 ) - , -CH ( RL^-CO-ORL1«* ) - , CH(NRL 1 -CO-NRL 1 'RL 15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16) - oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl— , Cχ-Cβ-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl— , CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl-, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl-, Hetaryl-, CO- Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL1, RL2, RL 3, RL 4, RL5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N oder S enthalten kann,
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloal- kyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-c6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Heta- ryl-, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen-
Ary lrest,
RLi5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, und
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cχ-C6- Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C -Alkylen-ORG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORc4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG 4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG5Rc6, Cχ-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG6, Cχ-C4-Alky- len- RG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RQ4, -SO-RQ4, -S02-RG 4, -CO-ORQ4, -O-CO-RG4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG 5RG 6, -CO-NRG5RG6, -NRG5RG6, CO-RG4, oder RG1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,
G 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6—Alkyl— oder Cχ-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Aryl- rest,
G 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2_C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG5 , RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG4, -CO-ORQ4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG 4 und
RG 4* einen von RG unabhängigen Rest RQ4,
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 13 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
wobei
ZA X Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
wobei
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Al- kylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG4
und ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kurzestmoglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 12 beträgt.
3. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Struktur - element, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA 19 verwendet.
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1,2 oder 3, RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder CO-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste RΆ 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
RA13 , RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff , CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten , gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alky lrest oder einen Rest CO-0-RA 14 , 0-RA 14 , S-RA 14 , NRA 15RA 16 , S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 ,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-C6-Alkyl-, COO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, ,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)Π-(XA) J-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-NfRx1)-, -N Rx -CO-, -N Rx -CO- Rx1* )-,
- fRx -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRx1)-, -NfRx1)- oder - N(Rχ )-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl— oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit R1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C - Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkehyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RA 5 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C3-C7-Cyclo- alkyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Hetaryl-, Heterocy- cloalkyl- oder Heterocycloalkenylrest,
RA6, RA6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, -CO- 0-Cχ-C -Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cχ-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2/ einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, CO-Cχ-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder C0-0-Cχ-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9 , RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alky lrest oder einen Rest CO-0-RA 14 , 0-RA 14 , S-RA 14 ,
NRA 15RA 16 , S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 , oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA X1 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder CO- NRA 15RA16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5-Alky- len-Cχ-C-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG4, -C0-NRG 4RG 4* oder -CO-RQ4
Z1' Z2' Z3' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C4-Alkoxyrest/
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE
-(NRE 1)! - Ex - (UE)h- IE
bedeutet, wobei
UE Sauerstoff, Schwefel oder NRE 2,
h 0 oder 1,
i 0 oder 1,
RE1, RE2 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, CO- NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O- Alkylen-Aryl—, CO-NH-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, Sθ2-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest,
Ex ein Strukturelement der Formel IEι
-(CRE 3RE4)kl-(LE)k2-(CRE5RE6)k3-(QE)k4-(CRE7RE8)k5-(TE)k6-(CRE9RE10)k7-
IEI wobei
k2, k4, k6
0 oder 1,
kl, k3, k5, k7 0, 1 oder 2,
RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)X-(YE)Z-RE 11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Heta- rylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
YE -CO-, -CO-N(Ry 2)-, -N(Ry 2)-CO-, -N(Ry 2) -C0-N(Ry 2* )-,
-N(Ry 2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Ry 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Ry 2>-, -N(Ry 2)- oder -N(Ry 2)-S02-,
Ry2' Ry2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Al- kyl—, CO-0-Cχ-C6-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl—, CO-Hetaryl— oder S02-A1- kylen-Arylrest,
RB 11 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-c7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2—Cβ—Alkinyl— oder C2—C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6- Alkylen-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C2o—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o— ricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 11 bildet zusammen mit Rγ 2 oder Rγ2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der ge- gebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann,
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14-, -CHRE 13-CRE 1 (ORE 15)-,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cs-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-R^e, COORE 16 oder S02-RE 16,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cβ-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Al- kyl—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C5—Alky- len-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest und
QE einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
bedeuten.
5. Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G- IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(CRL 1RL2)a-(VL)b-(CRL3RL4)c-(WL )d-(CRL5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei
a, c, e, unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesät- tigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,
y 0 oder 1
YL -CO-, -CO-NJRY 1)-, -NfRyij-CO-, -N Ry1) -CO-NJRY 1* ) -,
-NfRy -CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(RY 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy 1)-, -NfRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,
RY 1' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl— oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO-Hetaryl— oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C -C6-Alky- len-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cx—C4—Alkyl oder Aryl substituierten C2—Cβ—Alkinyl— oder C2—Cβ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- Ien-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C7—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7—C2o—Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann,
V , XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NR10-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -O-, Ethinylen, -CHR ^-O-CHR 12-, -CHRL^-CRL12 (ORL 13) -, -CH(NRL 14-S02-R15) -, -CH(NRL 14-CO-RL 15)-, -CH(NRL 14-CO-ORL 16)-, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL15)-, -CH(CO-RL 15)-, -CH(CO-ORL 16)- oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkyl—, Cχ-Cö-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl—, Hetaryl-, CO- Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL 1, RL 2, RL 3, RL 4, RL 5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C4-Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen—Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl-, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C7-Cycloalkylrest, Ce—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C-C2o-Tricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, und
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cx-Cß- Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRG 3'
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, O2, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C-Alkylen-0RG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORG 4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG6 , Cχ-C-Alkylen-CO-NRG5RG6, Cχ-C4-Alky- len-NRG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RQ4, -SO-RG4, -S02-RG4, -CO-ORG4, -O-CO-RQ4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG5RG6, -CO-NRG5RG6, -NRG5RG6, CO-RG4, oder RQ1 und RQ2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S enthalten kann,
RG 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ~C6—Alkyl— oder Cχ-C -Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Aryl- rest,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ-Alkyl-, c2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C -C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder ei- nen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C -Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C - Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG4, -CO-ORG4, -CO-NRG4RG4* oder -CO-RG 4 und
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RQ4,
bedeuten,
6. Arzneimittel, enthaltend das Strukturelement der Formel IQL
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
wobei
T eine Gruppe COOH oder einen zu COOH hydrolisierbaren Rest und
-U- -(CRL 1RL 2)a-(VL)b-(CRL3RL4)c-(WL)d-(CRL5RL6)e-(XL)f- bedeuten, wobei a, c, e, unabhängig voneinander 0 , 1 , 2 oder 3 ,
b, d, f unabhängig voneinander 0 oder 1 ,
RL1, RL2, RL3, RL4, RL5, RL6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen Rest -(CH2)w-(YL)y-RL 9, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL X und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder RL 5 und RL 6 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthalten kann,
w 0, 1, 2, 3 oder 4,
y 0 oder 1
YL -CO-, -CO-N Ry1)-, -N RY -CO-, -N^y1 ) -CO-N(Ry1* ) -,
-N(Rγ1)-C0-0-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rγ1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRy1)-, -NfRy1)- oder - N(RY 1)-S02-,
Ry1 ' Ry1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cx-Cβ-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen-Aryl—, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL7, RL8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Al- kenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C -C6-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -(CH2)W-RL 9*, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl—, Aryl—, Arylalkyl—, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest oder die Reste RL 7 und RL 8 zusammen einen 3 bis 7—gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
RL 9 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ~C—Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6—Alkinyl— oder C— Cζ—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alky- len-Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, C—C20—Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7—C20— ricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RL 9 bildet zusammen mit Ry1 oder Ry1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RL 9* Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6—Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, Cχ-C6-Alky- len-C6-C12-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten sub- stituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
WL einen gegebenfalls substituierten 4 bis 11—gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, S, enthalten kann,
VL, XL, unabhängig voneinander -CO-, -CO-NRL 10-, -NRL 10-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -S02-NRL 10-, -NRL 10-SO2-, -CS-, -CS-NRL 10-, -NRL 10-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, -0-, Ethinylen, -CHRL^-O-CHR 12-, -CHRL U-CRL 12 (ORL 13 ) -, -CH(NRL 1 -S02-RL 15) -, -CH(NRL 14-CO-RL 15) -, -CH( RL 14-CO-ORL 16 ) -, CH(NRL 14-CO-NRL 14'RL 15)-, -CH(CO-RL 15) -, -CH(CO-ORL 16 ) - oder CH(CO-NRL 14RL 15)-,
RL 10 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C6-Al- koxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-Cχ2-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Al- kylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Arylalkyl-, CO-Aryl-, S02-Aryl—, Hetaryl-, CO- Hetaryl—, Hetarylalkyl- oder S02-Alkylen-Arylrest, oder RL 10 und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe RL 1, RL 2, R L 3, R L 4, RL5 oder RL 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 4 bis 8 gliedrigen Heterocycy- lus, der bis zu fünf gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N oder S enthalten kann,
RL11' RL12 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Cχ-C -Alkoxy—, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloal- kylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl— oder Hetarylalkylrest,
RL 13 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, C2-C6-Al- kenyl—, C2-C6-Alkinyl— oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C -Cycloal- kyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RL14, RL14' unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkyl—, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C3-C12-Alkinyl, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, oder S02-Cχ-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl—, CO-O-Alkylen-Aryl—, CO-Alkylen- Aryl—, Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl—, Hetaryl, CO-Hetaryl—, Hetarylalkyl-, Arylalkyl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RL 15 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl—, Alkoxyalkyl-, Cχ-C6-Al- kylen-C3-C -Cycloalkylrest, Cβ—Cχ2—Bicycloalkyl—, Cχ-C6-Alkylen-C6-Cχ2—Bicycloalkyl—, C—C2o—ricycloal- kyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o—Tricycloalkylrest, einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl—, Hetarylalkyl- oder 3— bis 8-gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus- rest, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und dieser Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest R 15 bildet zusammen mit RL 14 oder RL 14* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, und
RL 16 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Cχ-C6- Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, Aryl—, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
ZG Sauerstoff, Schwefel oder NRQ3'
RG1' RG2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, N02, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alki- nylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C4-Alkylen-ORG 4, Cχ-C4-Alky- len-CO-ORc4, Cχ-C4-Alkylen-CO-RG4, Cχ-C4-Alky- len-S02-NRG 5RG 6, C-C4-Alkylen-CO-NRG 5RG6, Cχ-C4-Alky- len-NRG 5RG6 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG4, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloal- kyl- oder C -C4-Alkylen-C3-C -Heterocycloalkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, einen Rest -S-RQ4, -O-RG 4, -SO-RG 4, -S02-RG 4, -CO-ORQ4, -O-CO-RQ4, -0-CO-NRG 5RG 6, -S02-NRG 5RG6, -CO-NRG 5RG 6, -NRG5RG 6, C0-RG 4, oder RQ1 und RG 2 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3 bis 9 gliedrigen Carbocyclus, Carbopolycyclus, Heterocyclus oder Heteropo- lycyclus, der bis zu 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S enthalten kann,
RG 3 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, CN, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ~C6—Alkyl— oder Cχ-C4-Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, -0-C3-C7-Cycloal- kylrest, Aryl—, -O-Aryl, Arylalkyl— oder -O-Alkylen—Aryl- rest,
RG 4 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5—Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG5, RG6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C - Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 4, -CO-ORG 4, -CO-NRGRG4* oder -CO-RG 4 und
RG 4* einen von RG 4 unabhängigen Rest RG 4,
bedeuten,
Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank¬ heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Integrin-Rezeptorliganden.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 10 als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheuma- toider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angioge- nese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angiopa- thien, Blutplattchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, pilzlichen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus, Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen oder bei anti-viraler, anti-myko- tischer, anti-parasitärer oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe.
15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blutplatt¬ chenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-I oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren,
Antioxidantien oder
Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokardin- farkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker, Kalziumkanal-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmer oder Caspaseinhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongesti- vem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder
AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten
Ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabeti- schen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arz¬ neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe fettsenkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-I oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, Endothelinantagonisten, Apolipoprotein Al-Antagonisten, Cholesterol-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren, ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Tyrosinkinaseinhibitoren, Proteinkinase C-Inhibit.oren, Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien, Antioxidantien LCAT-Mimetika oder Freie Radikal-Fänger.
26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atheros- klerose.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs.
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie, Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteopo¬ rose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin¬ dung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arz¬ neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder iCAMs,
Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoi- der Arthritis.
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
MMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wundheilung.
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