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WO2001045678A2 - Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung - Google Patents

Arzneimittel, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung Download PDF

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WO2001045678A2
WO2001045678A2 PCT/EP2000/013036 EP0013036W WO0145678A2 WO 2001045678 A2 WO2001045678 A2 WO 2001045678A2 EP 0013036 W EP0013036 W EP 0013036W WO 0145678 A2 WO0145678 A2 WO 0145678A2
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WO
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alkyl
androsten
alkanoyl
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PCT/EP2000/013036
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Helmut Kasch
Carsten Goldschmidt
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id pharma GmbH
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id pharma GmbH
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising a local anesthetic and another compound, processes for their preparation and their use.
  • Procaine is generally used as an international short name for (2-diethylaminoethyl) -4- aminobenzoate (empirical formula: C 13 H 2 oN 2 ⁇ 2 ).
  • Procaine hydrochloride reversibly and locally limits the conductivity of the sensitive nerve fibers. After reducing the sensation of pain, the sensation for cold / warmth, touch and pressure is reduced one after the other. Procaine hydrochloride has a tonus-lowering effect on smooth muscles. It also shows weak anti-arthmic and parasympathetic effects.
  • procaine hydrochloride With regard to the mode of action of procaine hydrochloride, it is known that it reduces the membrane permeability for cations, in particular for sodium ions and, in a higher concentration, also for potassium ions. Depending on the concentration of the cations, a reduced excitability of the nerve fibers can be achieved, since the sudden increase in sodium permeability necessary for the development of the action potential is reduced.
  • Membrane stabilization is due to the incorporation of lipophilic local anesthetics into the cell membrane, which blocks ion channels, especially sodium channels. It is also known that the absorption of local anesthetics from the tissue, including procaine hydrochloride and its free base, is restricted.
  • procaine hydrochloride Due to the low absorption of procaine hydrochloride, it must only be administered in very small doses. For this reason, the application of procaine hydrochloride has so far been restricted to tissues in which rapid absorption occurs.
  • procaine hydrochloride is unsuitable for continuous parenteral administration.
  • Syrogates are understood to mean compounds which contain the actual active ingredient in protected form, for example in the form of an ester.
  • Precursors are precursors of active ingredients which can be obtained by conversion (metabohsation), in particular by means of an enzyme, for example cleaved or aromatized by enzymes
  • composition according to the invention has the following substances which are present side by side without being bound: Local anesthetic, e.g. B. procaine and / or procaine * HCI; l ⁇
  • composition according to the invention can also be used for the prevention of inflammatory reactions during and after operations
  • the compounds I or Ia are advantageously converted into reactive compounds via reactive intermediates, such as halogen carbonic acid esters or halogen thiocarbonic acid esters, which can subsequently be reacted with the local anesthetic.
  • reactive intermediates such as halogen carbonic acid esters or halogen thiocarbonic acid esters
  • the compounds of the general formula I or Ia can be converted into the following reactive compounds of the general formula III and lilac, this process and the materials required for this are known to the skilled worker.
  • X represents one of the radicals above in which R represents H or n-alkyl (having 1-4 C atoms), and n represents an integer from 1 to 4.
  • the aforementioned reactive compounds can then be reacted with the local anesthetic.
  • amino groups are, for. B. on the local anesthetic and / or on the anti-inflammatory compound, in 2sb
  • radicals R1 to R16, the position of the double bonds, the radicals R ', aryl and Y correspond to the meanings given above, Z for H and / or alkyl (having 1 -12 carbon atoms), and / or cycloalkyl (with 3-7 C-atoms), and / or alkanoyl (with 1 -7 C-atoms), X stands for a substituent according to the above illustration, in which R is H and n-alkyl or branched sf ⁇
  • n is an integer from 1 to 4, and the anions are halides, tosylate, HS0 3 “ , H 2 P0 4 " , HP0 4 " or O-alkanoyl " .
  • corticoids The systemic effects of corticoids are regulated down in the combinations by the local anesthetics. An indication of this are studies using a transcription assay for corticoids. While the individual components show no antagonistic effects, an antagonizing effect is observed through the combination.
  • lymphocyte transformation test in which the incorporation of uridine or thymidine was followed. This positive test can also be seen as an indication of an immunomodulatory effect.
  • Chicken embryos which were brought into contact with the active ingredient combinations in the form of solid products, oily suspensions or aqueous / ethanolic solutions, served as an in vivo model
  • the local anesthetic-active substance combinations also have anti-inflammatory properties, i.e. they have an antifungal and antibacterial effect.
  • the effect was investigated on the following strains, UC4376, 6633, 549, 030, 148, G ⁇ 300, IP36, Gl, JP15
  • agents according to the invention can be applied systemically, ie not locally. They can be carried out continuously over a longer period of time, for example several hours or even several days
  • the metering can be carried out via pumps.
  • the infusions can be carried out s c, i m, i p (animals) or i v. This type of infusion is preferably used when using bicarbonate solutions on the one hand and the active ingredient combination on the other
  • the agent according to the invention can be used as a medicament and in particular for the treatment of inflammation, the activation of anti-inflammatory cytokines such as IL-2, IL-10 and IL-12 playing a role, from autoimmune diseases, rheumatic diseases, neurological diseases, asthma and age-related diseases , Neoplasia, by expression of proinflammatie cytokines such as IL-1, IL-5, IL-6, IL-8 and TNF ⁇ -induced diseases, diseases associated with the action of eosinophils, for pain relief, for convalescence, for regeneration, for strengthening and Stimulation of the immune system, for strengthening and stimulating the cell generation, for building muscle, for pre- and post-operative prevention of inflammatory reactions, for influencing the respiratory burst and as a chemotherapeutic and as an additional therapeutic measure in the use of cytostatics, as well as for the treatment of diseases Mushrooms, yeasts and bacteria
  • pro-inflammatory cytokines such as IL-1, IL-5, IL-6, IL-8 and
  • the daily doses are used in a range of 0.33 to 11 mmol / 75 kg body mass based on the local anesthetic, preferably 1 to 6 when administered subcutaneously. 3 mmol / 75 kg body weight and, if administered intravenously, preferably 0.33 to 2 mmol / 75 kg body weight
  • Examples 1 to 17 describe the preparation of various products according to the invention, namely the preparation of urethanes (example 1), of oxycarbonyloxy-methyleneoxy-tnalkylammonium salts (examples 2 to 10), of thiourethanes S?
  • Example 1 of thioethers (Example 12) of ethers (Example 13), of O-carbonyloxy-methylethyl-trialkylammonium salts of selected oximes (Examples 14 and 15) and of O-carbonyloxy-methyloxy-trialkylammonium salts of selected salicylic acid derivatives (Examples 16 and 17).
  • DHEA-chlorocohienic acid ester 100 mg of 3- (chlorocarbonyloxy) -5-androsten-17-one (DHEA-chlorocohienic acid ester), which was prepared by reacting dehydroepiandrosterone with phosgene (triphosgene) in the presence of pyridine, were dissolved in 5 ml of methylene chloride. After adding 200 mg procaine base (procaine hydrochloride), this mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was evaporated to dryness and chromatographed on silica gel. Chloroform / methanol (20: 1) is used as the eluent. F .: 170 ° C
  • lidocaine lidocaine hydrochloride and Hunig's base
  • 200 mg 3ß- (chloromethoxycarbonyloxy) -5-choleste and 410 mg NaJ (2.73 mmol) stirred for 24 hours at room temperature. Further processing including workup was carried out analogously to Example 7
  • Lidocaine (100 mg) was dissolved in 1 ml of acetone and, after addition of 50 mg of 17 ⁇ -acetoxy -3ß- (iodomethoxycarbonyloxy) -5-androsten, stirred for 16 hours at room temperature. After the reaction was carried out with water, the semicrystalline product was chromatographed on silica gel. The target product was eluted analogously to Example 9. After concentrating the polar fraction, the target product was isolated in the form of an oil.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die als Bestandteile (a) ein Lokalanästhetikum und (b) eine entzündungshemmende Verbindung und/oder eine immunstimmulierende Verbindung und/oder eine als Träger für das Lokalanästhetikum wirkende Verbindung umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

Arzneimittel, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, umfassend ein Lokalanästhetikum und eine weitere Verbindung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
Pharmakologische Eigenschaften von Lokalanästhetika - Substanzen, die eine örtlich begrenzte, reversible, teilweise oder vollständige Blockade der Erregerleitung in peripheren schmerzvermittelnden Nerven (-Endigungen) bzw. in Spinalnervenwurzeln infolge eines Nichtdepolationsblocks hervorrufen - vom Ester-, Amid- und Indoltyp sind bekannt. Von besonderer Bedeutung ist Procain, ein Lokalanästhetikum vom Estertyp, welches die Funktion erregbarer Strukturen, wie sensorische, motorische und autonome Nervenfasern, sowie die Erregungsleitung des Herzens zu beeinflussen vermag. Es wird klinisch zur lokalen und regionalen Nervenblockade, also zur Unterbrechung der Nervenleitung, eingesetzt.
Procain wird allgemein als internationale Kurzbezeichnung für (2-Diethylaminoethyl)-4- aminobenzoat (Summenformel: C13H2oN2θ2) verwendet.
Procainhydrochlorid hebt reversibel und örtlich begrenzt das Leitungsvermögen der sensiblen Nervenfasern auf. Nach Herabsetzung der Schmerzempfindung wird nacheinander die Empfindung für Kälte/Wärme, Berührung und Druck vermindert. Procainhydrochlorid wirkt tonussenkend an der glatten Muskulatur. Es zeigt außerdem eine schwache antiarythmische und parasympatische Wirkung.
Hinsichtlich der Wirkungsweise von Procainhydrochlorid ist bekannt, daß es die Membranpermeabilität für Kationen, insbesondere für Natriumionen und in höherer Konzentration auch für Kaliumionen herabsetzt. Dadurch ist abhängig von der Konzentration der Kationen eine verminderte Erregbarkeit der Nervenfasern erreichbar, da der zur Ausbildung des Aktionspotentials notwendige plötzliche Anstieg der Natriumpermeabilität verringert ist. Die Membranstabilisierung ist auf eine Einlagerung der lipophilen Lokalanästhetika in die Zellmembran zurückzuführen, wodurch lonenkanäle, insbesondere Natriumkanäle, blockiert werden. Bekannt ist ebenfalls, daß die Resorption von Lokalanästhetika aus dem Gewebe, so auch von Procainhydrochlorid und seiner freien Base, eingeschränkt ist.
Aufgrund der geringen Resorption des Procainhydrochlorids darf es nur in kleinsten Dosen verabreicht werden. Deshalb ist die Applikation des Procainhydrochlorids bisher auf Gewebe beschränkt, in denen eine schnelle Resorption erfolgt.
Weiterhin ist die hohe Osmolalität von 290 mosmol bei einem niedrigen pH-Wert von 4 - 6 ungünstig und schränkt damit die Anwendungsbreite ein.
Nach schulmedizinischer Überzeugung ist Procainhydrochlorid für eine kontinuierliche parenteral Gabe ungeeignet.
Bei herkömmlicher Verabreichung treten aufgrund der eingeschränkten Resorption von Procainhydrochlorid Schmerz, Rötungen, Hitzestau und Schwellungen im Injektionsgebiet auf. Bei subcutaner Gabe sind neben den oben aufgeführten unangenehmen Nebenwirkungen noch Flüssigkeitskammern zu beobachten, die auch in ursächlichem Zusammenhang mit der ungenügenden Resorptionsrate zu sehen sind.
Bei Infusionen in peripheren Venen können nach 48 Stunden thrombophlebetische Komplikationen beobachtet werden.
Das positive, erwünschte Wirkungspotential von Lokalanästhetika, insbesondere des Procains, ist bei der gegenwärtig praktizierten Dosierung, wobei eine diskontinuierliche Gabe bevorzugt wird, noch nicht in vollem Umfang nutzbar zu machen.
Eine hochdosierbare, kontinuierliche parenterale Gabe von Procainhydrochlorid wäre wünschenswert. Sie wird aber aufgrund der beschriebenen Nebenwirkungen von der Schulmedizin für unmöglich gehalten.
Verschiedene Formen der Zubereitung und Applikation wurden erprobt, scheiterten aber an den zu großen individuellen Toleranzen bezüglich der Resorptionsrate und deren ungenügender Steuerbarkeit. Daraus ergeben sich entsprechende Gefahren, auch für die Erregung des Herzmuskels. Eine gefahrlose Applikation setzt eine Einstellung, d.h. Steuerbarkeit, des Wirkstoffspiegels voraus. Die Nutzung von Procain und seiner protonierten Form (Hydrochlorid) zur Therapie wurde erst durch die Gabe einer Procain-Basen-Kombination und der damit verbundenen Möglichkeit der Dosiserhöhung signifikant verbessert.
Bei geringer Dosierung stellt sich der gewünschte therapeutische Effekt nicht ein. Bei höheren, risikoreicheren Dosierungen ist die Erfolgsrate größer, sie erfordert aber eine ärztliche Überwachung.
Mit der Absicht, die Resorption von Lokalanästhetika zu verbessern, wurden verschiedene Zusätze erprobt, die aber nur geringe Verbesserungen brachten.
Ausgehend von diesem Stand der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Zusammensetzung auf der Grundlage von Kombinationen von Lokalanästhetika mit anderen (Wirk-)Stoffen zu schaffen, die die Vorteile der Einzelbestandteile nutzbar macht, ohne unerwünschte Wirkungen der Einzelbestandteile zu zeigen. Ferner soll durch die Kombination eine Potentierung der gewünschten Wirkung der Einzelkomponenten nicht wechselseitig behindert werden und sie unter Umständen unerwartete Wirkprofile aufweisen (synergistische Effekte).
Dies wird durch eine Zusammensetzung erreicht, die sich dadurch auszeichnet, daß sie als Bestandteile (a) ein Lokalanästhetikum und (b) eine entzündungshemmende Verbindung und/oder immunstimmulierende Verbindung und/oder eine als Träger für das Lokalanästhetikum wirkende Verbindung umfaßt.
Unter einem Lokalanästhetikum wird erfindungsgemäß ein Anästhetikum verstanden, das eine reversible lokale Schmerzlosigkeit bei einem Patienten hervorrufen kann, wobei der Patient bei Bewußtsein bleibt.
Entzündungshemmende Verbindungen im Sinne dieser Erfindung sind Verbindungen jeglicher Art mit entzündungshemmender Wirkung, beispielsweise durch Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen und Leukotriene, z. B. von Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen, sowie durch direkte Hemmung dieser Enzyme, weiter durch Hemmung von Metalloproteinasen sowie durch Hemmung durch Radikalspezies, d. h. Substanzen mit Radikalfängereigenschaften (Scavenger). Bei immunstimmulierenden Verbindungen handelt es sich um Verbindungen jeglicher Art, die die Immunabwehr fördern.
Unter dem Ausdruck "als Träger für das Lokalanästhetikum wirkende Verbindung" werden Verbindungen jeglicher Art verstanden, die zum Transport des Lokalanästhetikums an den Wirkort fähig sind.
Im erfindungsgemäßen Mittel kann ein Lokalanästhetikum oder mehrere, voneinander verschiedene Lokalanästhetika vorliegen. Des weiteren kann einer oder mehrere, voneinander verschiedene Bestandteile (b) vorliegen.
Daneben kann das erfindungsgemäße Mittel gegebenenfalls einen Puffer zur Einstellung eines definierten pH-Wertes enthalten.
Durch die Kombination des Lokalanästhetikums und des vorgenannten Bestandteils (b) ist es überraschenderweise möglich geworden, die Bioverfügbarkeit, also die Resorptionsrate des Lokalanästhetikums, d.h. die Geschwindigkeit der Aufnahme des Lokalanästhetikums durch den Körper, und die entzündungshemmenden Wirkungen auch des Lokalanästhetikums zu verbessern. Das bedeutet, daß die Wirkungen der Bestandteile verbessert wurden und ferner sich die Wirkungen der Bestandteile ergänzen.
Hierdurch ist es überraschenderweise möglich geworden, entzündliche und auch degenerative Prozesse, unter anderem auch neurogene Entzündungen, durch eine gezielte Blockade der sensiblen Nervenbahnen zu beeinflussen, um Effektoren der Entzündungskaskade auszuschalten und das blockierte entzündliche Gewebe durch die Verabreichung von entzündungshemmenden Wirkstoffen zu therapieren.
Dies war insbesondere deshalb überraschend, da es nicht zu erwarten war, daß sich das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b), insbesondere die entzündungshemmende Verbindung nicht gegenseitig in ihrer Wirkung stören.
Ferner wird das Lokalanästhetikum in seiner eigentlichen Wirkform, vermittelt durch die weitere(n) Verbindung(en) mit unter anderem entzündungshemmender Aktivität, direkt zur
Zielstelle transportiert. Es wird also die Funktion z. B. der entzündungshemmenden Substanz sowohl als Trägermolekül als auch als Wirkkomponente genutzt. Durch diese erfindungsgemäße Kombination konnte das Wirkungsspektrum, die Wirkungsdissoziation und die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den Einzelkomponenten wesentlich verbessert werden.
Darüber hinaus konnten beim Einsatz der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch die Kombination des Lokalanästhetikums und des Bestandteils (b), insbesondere der entzündungshemmenden Verbindung, Synergismen beobachtet werden, die zur Verbesserung der Therapie bei entzündlichen Prozessen und auch zur Verbesserung des Allgemeinzustandes während und nach operativen Eingriffen und bei Rekonvaleszenten beitragen. Dies konnte mit bisherigen Medikamenten nicht in diesem Maß realisiert werden bzw. wurde bisher zu wenig berücksichtigt.
Überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß entzündliche und auch degenerative Prozesse, wie auch neurogene Entzündungen, durch gezielte Blockade der sensiblen Nervenbahnen mit dem erfindungsgemäßen Mittel bekämpft werden können. Mit diesem Mittel kann vorteilhafterweise eine systemische Ausschaltung bzw. Abschirmung von entzündlichen Quellen von Effektoren, die die Entzündungskaskade auslösen bzw. verstärken, erreicht werden. Daneben kann aber auch das Überschießen von Neuropeptiden, z.B. Substanz P, sowie auch von Lymphokinen, Toxinen und Corticoiden eingeschränkt werden.
Mit der Hemmung neurogener Entzündungen durch den Einsatz des erfindungsgemäßen Mittels wird insbesondere die schädigende Wirkung einer derartigen Entzündung auf die Regulationsfähigkeit des Organismus weitgehend unterbunden. Dadurch kann eine ungestörte und „natürliche Art" der Ausheilung von Erkrankungen stattfinden.
Mit dem gleichzeitigen Einschleusen einer entzündungshemmenden Verbindung und eines Lokalanästhetikums in den Organismus lassen sich die Ursachen von Entzündungen und degenerativen Prozessen unter lokaler Ausschaltung von systemischen Regelkreisen wirkungsvoll und gezielt bekämpfen.
Durch die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung erzielte Verbesserung der Bioverfügbarkeit der Lokalanästhetika und der guten Verträglichkeit wurde keine Herzmuskel- Distrophie beobachtet. Auch bei höherer Dosierung wurden insbesondere bei Infusionen neben den lokalanästhetischen Wirkungen vor allem der Einfluß auf Entzündungen im Sinne einer Hemmung festgestellt. In einem Molekül oder Molekulverband lassen sich bei den erfindungsgemaßen Kombinationen von Lokalanästhetikum und entzündungshemmender Verbindung lokalanasthetische, antnnflammatoπsche und proliferative und, je nach Wahl des Kombinationswirkstoffes, sogar antiprohferative Effekte realisieren Ein solcher Synergismus, insbesondere in dem mit dem erfindungsgemaßen Mittel erzielten Ausmaß, ist bei den bisher bekannten Arzneimitteln nicht beobachtet worden
Durch die Verabreichung des erfindungsgemaßen Mittels lassen sich Entzündungen eindämmen Insbesondere können ausgewählte Rezeptoren sensibler Nervenbahnen blockiert werden und spezifisch der Efflux von Effektoren, die die Entzundungskaskade auslosen bzw aufrecht erhalten, reversibel gehemmt werden, wodurch eine gezielte Therapie des entzündlichen Gewebes möglich wird
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Zusammensetzung ist das Lokalanästhetikum eines vom Ester-, Amid- oder Indoltyp oder ein Steroidanasthetikum Dabei ist gunstigerweise das Stereoidlokalanasthetikum von der entzündungshemmenden Verbindung verschieden Es ist ferner nicht notwendig, daß das Stereoidlokalanasthetikum eine entzündungshemmende Wirkung hat Besonders bevorzugt ist das Lokalanästhetikum Procain,
Chlorprocain, Fluorprocain, Lidocain, Bupivacam, Mepivacain, Benzocain, Butacam, Tetracain, Isocain, Proparacam, Metabutoxycam, Prilocain, Pyrocain, Dibucain, Piπdocain, Eucain,
Fomocain, Articain, Etidocain, Cocain, Butanilicam, Buethamine, Dyclonin, Hexylcain,
Isobucain, Leucinocain, Mepivacain, Mepπlcain, Metabutoxycam, Orthocaine, Oxybuprocain,
Phenacain, Piperocain, Pramoxin, Propoxycain, Propoxymetacain, Pyrocain, Tolycain oder das
Hydrochloπd von diesen Im erfindungsgemaßen Mittel kann auch eine Kombination von zwei oder mehreren der Lokalanästhetika vorliegen
Als besonders vorteilhaft haben sich die spezifischen Wirkungen im erfindungsgemaßen Mittel gezeigt Insbesondere kann der respiratonsche Burst positiv beeinflußt werden, hervorzuheben sind dabei insbesondere die Scavenger-Eigenschaften in vivo und in vitro, die Proteasehemmung in einem pH-Bereich von 7 bis 8,7, sowie die Abschirmung bzw Downreguherung von Induktoren von Entzündungen, von Neuropeptiden (Substanz P) von Cytokinen, IL-1 ß, IL5, IL6 und IL8 sowie TNFα, aber auch die Stimulierung antientzundlicher Cytokine wie IL-2, IL-10 und IL-12 sowie antivirale, antifungale und antibakteπelle Eigenschaften Der Bestandteil (b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist in einer bevorzugten Ausführungsform eine steroidale, eine nichtsteroidale Verbindung oder eine Kombination von diesen, vorzugsweise ein steroidaler oder ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer. Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer werden mit NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs) oder im Deutschen als nichtsteroidale Antirheumatika bezeichnet. Sie können beispielsweise Derivate der Salicylsäure oder Pyrazolonderivate sein. Vertreter dieser sind Acetylsalicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Indolessigsäure. Bevorzugt werden als nichtsteroidale Entzündungshemmer Hemmer der Cyclooxygenase I und II (COX) eingesetzt.
Unter Steroiden werden im allgemeinen Verbindungen verstanden, die das Grundgerüst des Cyclopentanoperhydrophenanthrens, einer Verbindung von drei Sechserringen mit einem Fünfring, aufweisen.
Steroidale Entzündungshemmer umfassen beispielsweise Corticosteroide, wie Cortisol, Fluorcortinbutyl, Fluorcortin, und Glucocorticoide, wie Prednison, Prednisolon und Dexamethason.
Da die mit entzündlichen Prozessen verbundene Überproduktion an systemisch wirkenden Corticoiden durch Lokalanästhetika unterbunden und die Entzündungskaskade eingedämmt werden kann, wird eine begrenzte Therapie der Entzündung selbst mit Corticoiden und Glucocorticoiden bei verringerter Dosierung wieder möglich.
Durch die Verwendung von NSAIDs, endogenen und/oder synthetischen Steroiden konnte festgestellt werden, daß überraschenderweise eine Entzündungshemmung noch verstärkt wurde.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besteht darin, daß die gewöhnlich durch Proteasen verursachte Zerstörung der entzündlichen Gewebe eingeschränkt und auf das übliche im gesunden Gewebe vorhandene Maß reduziert wird, was auf eine Hemmung der entsprechenden Metallo-Proteinasen durch Lokalanästhetika, insbesondere der Procainbestandteile, einerseits und das Steroid andererseits zurückzuführen ist.
Durch die verbesserte Steuerung der Resorptionsrate der lokalanästhetischen Komponente wurde festgestellt, daß die Erregungsleitung des Herzmuskels nicht wesentlich beeinflußt wird. Es können mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Resorptionsraten erzielt werden, die eine risikofreie Langzeitdosierung bei erhöhter Tagesdosis zulassen, wodurch die eigentliche Therapie „Neurogener Entzündungen" aufgrund der antiinflammatorischen Eigenschaften des Procain- oder Procain-Kombinationspräparates erst möglich wird.
Ist die entzündungshemmende Verbindung und/oder immunstimulierende Verbindung und/oder als Träger für das Lokalanästhetikum wirkende Verbindung des erfindungsgemäßen Mittels ein Steroid, so kann dieses vorteilhafterweise ein Steroidprecursor, ein natürliches Steroid oder ein synthetisches Steroid sein. Hierbei sind unter synthetischen Steroiden auch halbsynthetische Produkte zu verstehen, die z. B. durch Partialsynthese über Abbaureaktionen aus Solanum- Alkaloiden, wie Solasodin, aus Sapogeninen gewonnen werden.
Unter einem Steroidprecursor ist eine Vorstufe oder Ausgangsstufe für ein Steroid zu verstehen.
Das Steroid oder der Steroidprecursor kann die in Formel I angegebene Struktur aufweisen
Figure imgf000009_0001
Formel 1
worin
R, = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Halogen oder
Pseudohalogen;
R2 = α- oder ß-H, CH3 oder C2H5; R3 = O, H, α- oder ß-OH, O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Hydroxyalkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), Hydroxyalkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), α- oder ß-Ethinyl, Halogenethinyl, Propinyl oder Alkyl (mit 1 - 6 C-Atomen), OS03H, OS02 ", OS02NX2 [mit X = H, Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Cycloalkanoyl (mit jeweils 1 -7 C-Atomen)], -COOH, Alkyl-COOH mit n-Alkyl und verzweigtem Alkyl (mit jeweils 1-8 C-Atomen), CHO, 2'-Oxy-1-carbonyl-alkyl (mit n- Alkyl und verzweigtem Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen), =NOH, =NOX (mit X = Alkyl mit 1-8 C- Atomen);
R3 = R4 = Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit jeweils 3-7 C-Atomen; R4 = H, OH, Alkyl (mit 1-5 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1-7 C-Atomen), S-Alkyl (mit 1-6 C- Atomen), S-Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), O-Alkyl (mit 1-6 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1- 12 C-Atomen), OS02NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-10 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], NX3 + [mit X = Alkyl (mit 1-10 C-Atomen), Cycloalkyl und Cycloalkenyl (mit jeweils 3-7 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C- Atomen)], Halogen, Pseudohalogen; R5 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-12-C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), S-Alkyl (mit 1 -12 C-Atomen), S-Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), Alkylsulfonat (mit 1 -12 C-Atomen); R6 = O, H, OH, Halogen, Pseudohalogen, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-7 C- Atomen), S-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen)]; R6 = R7 = O, NH, N-CN, N-Acyl (mit 1-12 C-Atomen) oder N-Benzoyl; R7 = α- oder ß-H, OH, Halogen oder Pseudohalogen; R7 = = o, NH, N-CN, N-Acyl (mit 1-12 C-Atomen), N-Benzoyl, CH2;
R8 = O, H, OH, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), NX2, NX3 + [jeweils mit X = Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], COOH, COOX [X = Alkyl (mit 1-7 C- Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen)];
R9 = O, H, OH, S, O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Aryl, S-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-10 C-Atomen), =NOH, =NOX [mit X = Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C- Atomen)], =N-X [mit X = H, Alkyl
(mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], NH2, NH-Alkyl (mit 1-10 C-Atomen), NH- Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), OS02NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-7-C Atomen), Cycloalkyl (mit 3- 7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkanoyl (mit 3-7 C-Atomen)], -S02X [mit X = Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), SOs Alkyl (mit Alkyl = 1-12 C-Atomen), OS03H, OS03 ", OP£)3H", 0P03 2"], Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen)]; R10 = O, H, OH, Alkyl (mit 1-4 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), Halogen, Pseudohalogen, OS03 ";
Rn = OH, H, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-5 C-Atomen); R12 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1 -12 C-Atomen), O-Aralkyl (mit Alkyl mit 1 -10 C-Atomen), O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Heteroaryl (mit 3-6 C-Atomen) und einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N), Alkyl (1-12 C-Atomen), Aryl, Aralkyl (mit 1-4 C- Atomen), Diaryl, wobei die aromatischen Ringe gleich oder verschieden voneinander sein können und 5-7 C-Atome aufweisen.
R13 = H, OH, O-Alkyl, NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen)], Halogen, Pseudohalogen;
R14 = O, H, OH, O-Alkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), Halogen, Pseudohalogen, NX2, NX3 + (jeweils mit X = Alkyl (mit 1-4 C-Atomen), oder Alkanoyl (mit 1-4 C-Atomen);
R15 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyi (mit 1-12 C-Atomen), Halogen, Pseudohalogen;
RM = Ris = O, NH, NCN, N-Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen), CH2;
R15 = R4 = O, NH, N-Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen), CH2, Cycloalkyl (mit 3 - 7 C-Atomen);
R16 = H, OH, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen);
R14 = R3 = Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen).
Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind die H-Atome, die sich an den C-Atomen befinden können, in Formel I nicht angegeben. Femer können zwischen den C-Atomen Doppelbindungen vorliegen, z. B. zwischen C-, und C2, C3 und C4, C9 und C10, C4 und C5, C5 und C-,0, C5 und C6, C6 und C7, C7 und C8, C8 und C14, C9 und Cn, Cn und C12, C13 und C1 , C8 und C9, C14 und C-ι5, C16 und C17 und/oder C15 und C 6. Ferner können die funktioneilen Gruppen Ketone und Alkohole gegebenenfalls weiter verethert, verestert oder acetalisiert sein. Aryl (auch in Verbindung mit Alkyl) steht für einen aromatischen Kohlenwasserstoff mit 2-14 C- Atomen, oder eine heterocyklische Verbindung, in der ein oder mehrere C-Atome durch N,0,S als Heteroatome ersetzt sein können.
Erfindungsgemäß kann das als Bestandteil (b) verwendete Steroid Dehydroepiandrosteron (DHEA), ein Metabolit, Konjugate oder Derivate davon, z. B. synthetische 16-Fluorderivate sein. Bei einem Metabolit handelt es sich um eine Verbindung, die durch Enzyme oder andere Umwandlungen gebildet wird, z. B. Reduktion, Oxidation, Hydroxylierung und Hydrierung von Doppelbindungen. Unter einem Derivat wird ein Abkömmling des Steroids verstanden. Ein Konjugat ist eine Verbindung, die in einen körpereigenen Stoff, z. B. ein Sulfat, einen Ester oder ein Glucuronid, überführt wurde.
Insbesondere durch die Verwendung von Derivaten des DHEA und seiner Metaboliten kann auch eine "Down-Regulierung" von Corticoiden erreicht werden, die bei entzündlichen Prozessen oder bei Streß sowie externer Gabe von Corticoiden im Überschuß vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Steroid aus der Gruppe der Sterine, wie Cholestane, der Cholan-, Androstan-, Estran-, Pregnan- und Pentaran-Derivaten sowie den vollsynthetischen oder partialsynthetischen A-Nor-, D-Homo -, 13-Ethyl-, 13-Nor-, 18-Nor-, 13- Iso- oder 19-Nor-Derivaten ausgewählt sein, die gegebenenfalls auch substituiert sein können. Dies hat sich insbesondere bei der Stärkung der Wirtsabwehr und daher zur Rekonvaleszenz von Patienten als besonders günstig erwiesen.
Günstigerweise können als steroidale Entzündungshemmer und als Stimulatoren der Zellgeneration endogene Steroide und deren Metabolite verwendet werden.
Eine Reihe von Steroiden, insbesondere Corticoide, hemmen im Gegensatz zu NSAIDs spezifisch die Cyclooxygenase II und sind deshalb bevorzugt als Hemmer der Prostaglandinsynthese einsetzbar. Andere Steroide, wie DHEA und seine Metaboliten, sowie Androstan- und 19-Norendrostanderivate tragen zur Stärkung und Stimulierung des Immunsystems, zur Verbesserung der allgemeinen Befindlichkeit und zur Stärkung der Proteinsynthese bei, was besonders für deren Einsatz nach Operationen und nach schweren Erkrankungen bei Rekonvaleszenten genutzt werden kann.
Die zerstörende Wirkung der Sauerstoff- und NO-Radikale kann durch Einsatz von zusätzlichen steroidalen aber auch von nichtsteroidalen Entzündungshemmern, insbesondere auch von Antioxidantien, unterdrückt werden. Dadurch kann degenerativen Erscheinungen im ZNS entgegengewirkt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) nebeneinander vorliegen, d. h. nicht miteinander, z. B. über eine kovalente Bindung, verbunden sein.
Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn das Verhältnis des Lokalanästhetikums zum Bestandteil (b) abhängig vom Krankheitsverlauf individuell variiert werden soll. Das bedeutet, daß beispielsweise nach einer gewissen Besserung der zu behandelnden Krankheit die Verhältnisse der beiden Bestandteile des erfindungsgemäßen Mittels zueinander verändert werden können.
Der Bestandteil (b) des erfindungsgemäßen Mittels weist bevorzugt folgende Formel la auf: Aryl-COOR'
Formel ia
wobei Aryl ein unsubstituierter oder substituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, gegebenenfalls mit mehreren annelierten Ringen ist. Der Aryl-Rest kann 4-14 C-Atome aufweisen. Dabei kann der Rest „Aryl" einen Substituenten aufweisen, der z. B. aus Alkyl (mit 1- 7 C-Atomen), Halogen, Pseudohalogen, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-7 C- Atomen), verbrückte cyclische Ether (mit 3-7-Ringgliedern), S-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), SH, S- Alkanoyl (mit 1-7-C-Atomen), NR2 (mit R = H, Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils 1-7 C-Atomen), N02, S03H, H2NS03, R2NS03 (mit R = H, Alkyl oder Alkanoyl, jeweils mit 1-7 C-Atomen) ausgewählt ist. Dabei kann der Rest "Aryl" einen oder mehrere z. B. 2 oder 3, der vorgenannten Substituenten aufweisen. Liegen mehrere Substituenten vor, können diese gleich oder verschieden voneinander sein. R' steht für H, Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C- Atomen), einen drei bis siebengliederigen Cyclohetero-alkyl- oder — arylring (mit O, N und S als Heteroatome), Trialkylsilyl (mit Alkyl = 1-5 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl = 1-4 C-Atomen und Aryl = 3-7 C-Atome).
Ein bis alle Bestandteil(e) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann (können) in Form eines Prodrugs vorliegen. Dabei wird unter einem "Prodrug" eine Verbindung verstanden, die im Körper zum eigentlichen Wirkstoff metabolisiert wird. Durch die Verwendung eines Prodrugs können Wirkungsdauer oder Wirkungsbeginn variiert werden.
Je nach Anwendungsgebiet des erfindungsgemäßen Mittels kann es vorteilhafterweise zumindest teilweise in einer galenischen Formulierung unter Verwendung von Hilfsstoffen für die dermale, orale, perorale, nasale, linguale, sublinguale, pulmonale, rectale, transdermale, parenterale, wie subcutane, intramuskuläre, intravenöse, oder peritoneale Anwendung vorliegen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusätzlich ein Enzym, ein Protein, Serum, einen oder mehrere Bestandteile davon oder Gemische von zwei oder mehreren dieser auf. Insbesondere wenn das erfindungsgemäße Mittel als Infusion verabreicht werden soll, kann durch den Einsatz von Enzym, Protein und Serum eine Verbesserung der Resorption und eine Verlängerung der Halbwertszeit des erfindungsgemäßen Mittels im Körper erreicht werden. Durch Kombination der erfindungsgemaßen Zusammensetzung mit einem oder mehreren Enzymhemmern, insbesondere Sulfatase-, Aromatase- oder Esterasehemmer, kann die Metabolisierungsrate der Wirkstoffe herabgesetzt und damit die Halbwertszeiten verlängert werden
Die Sulfatasehemmer können auch bei der Wundbehandlung eine schutzende Funktion ausüben, da sie die Spaltung von Sulfatkonjugaten, z B DHEA-sulfat bzw Chondroitinsulfat, verhindern
Des weiteren kann im erfindungsgemaßen Mittel ein oder mehrere Aromatasehemmer vorliegen
Der Einsatz von Sulfatasehemmern und/oder Aromatasehemmern fuhrt dazu, daß Enzyme, die die Metabohsierung von Syrogaten oder Precursoren begünstigen, spezifisch gehemmt werden können, was sich besonders vorteilhaft bei der Leberpassage auswirkt
Unter Syrogaten werden Verbindungen verstanden, die den eigentlichen Wirkstoff in geschützter Form, z B in Form eines Esters, enthalten Precursoren sind Vorlaufer von Wirkstoffen, die durch Umwandlung (Metabohsierung) insbesondere mittels eines Enzyms erhalten werden können, z B durch Enzyme gespalten oder aromatisiert werden
Um eine bessere Resorption des Lokalanästhetikums zu erreichen, kann im erfindungsgemaßen Mittel zusätzlich mindestens eine Hyaluronidase oder Hyaluronsaure vorliegen Hyaluronidase kann z B bei subcutanen oder i m Injektionen zusammen mit dem Lokalanästhetikum im "Huckepackverfahren" verabreicht werden
Um die Belastung des menschlichen Korpers bei der Verabreichung der erfindungsgemaßen Zusammensetzung möglichst gering zu halten, werden die Bestandteile bevorzugt in Form basischer Stoffe, physiologisch vertraglicher Salze und/oder organischer Sauren verabreicht
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemaßen Zusammensetzung sind das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) über einen Linker miteinander verbunden Unter "Linker" werden Atome oder Moleküle jeglicher Art verstanden, die das Lokalanästhetikum und den Bestandteil (b) über kovalente Bindungen verknüpfen können Dies bedeutet, daß solche Linker mindestens zwei reaktionsfähige Gruppen aufweisen, die als Bindungsstelle zur Ausbildung einer Bindung mit dem Lokalanästhetikum und dem Bestandteil (b) fähig sind Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bildet das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) ein Carbamat oder Thiocarbamat, d. h. die Carbamat- oder Thiocarbamat- Gruppe bildet den Linker zwischen Lokalanästhetikum und Bestandteil (b) und verhindert somit eine zu schnelle Spaltung in die Einzelkomponenten, insbesondere bei der GIT- oder Leberpassage/first pass effekt.
Dabei ist das Carbamat oder Thiocarbamat besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-16α-fluor-5-androsten-17-on; 3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-16oc-fluor-5-androsten-17ß-ol;
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-17-on;
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-17ß-ol;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-3-on;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-3ß-ol; 17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-3ß-hydroxy-5-androsten- hydrochlorid;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien;
2-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- benzoesäure;
2-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-ureido-phenyl)-benzoesäure; 17-lmino-N-(1 '-diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-5-androsten-3ß-ol, und
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxy-4-N'-thiocarbonyloxy-aminophenyl)-5-androsten-17-on • HCI.
Vorteilhafterweise können in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) ein N-Alkylderivat bilden, was dazu führt, daß die Wirkstoffkomponenten verzögert freigesetzt und besser an den Wirkort transportiert werden können.
Dabei ist das N-Alkylderivat bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-17- on;
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxythiocarbonyloxy]-5- androsten-17-on;
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)]-N-methyloxycarbonylamino]-5-androsten-
17-on; 3ß-[(r-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-
17-on; 3ß-[( -Dιmethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxythιocarbonyloxy]-5- androsten17-on,
17ß-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxycarbonylamιno]-5- androsten-3ß-ol, 17ß-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxythιocarbonylamιno]-5- androsten-3ß-ol,
17ß-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-3- on, 17ß-[(1'-Dιethylamιnoethoxycarbonyl4'-amιno-phenyl)-N-methyloxythιocarbonyloxy]-5- androsten-3ß-ol,
2-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-benzoesaure, 2-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-benzoesaure, 2-[(1 '-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxy]-benzoesaure, 17ß-[(r-Dιethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-5-androsten-3-on, 3ß-[(1 '-Dιmethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-5-androsten-17- on,
3ß-[(1 '-Dιmethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methyloxy]-5-androsten-17-on und 3ß-[(1 '-Dιmethylamιnoethoxycarbonyl-4'-amιno-phenyl)-N-methylthιomethoxy]-5-androsten-17- on
Ferner können das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) der erfindungsgemaßen Zusammensetzung ein Amoniumsalz bilden Beispiele davon sind Oxy-carbonyloxy- methylenoxy-tπalkyl-ammoniumsalze, Ammoniumsalze auf der Basis von Thioethern und Ethern, O-Carbonyloxy-methyloxy-trialkylammoniumsalze ausgewählter Oxime sowie O- Carbonyloxy-methyloxy-tπalkylammoniumsalze von ausgewählten Salicylsauredeπvaten
Vertreter dieser sind
N,N-Dιethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amιno-phenyl),N-(2-methyloxymethoxy-benzoesaure)- ammonium lodid, N,N-Dιethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amιno-phenyl),N-(3ß-methyioxy-carbonyloxy-5-androsten-
17-on)-ammonιumιodιd,
N,N-Dιethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amιno-phenyl),N-(3ß-methyloxy-carbonyloxy-5-androsten-
17-on)-ammonιumhydrogencarbonat,
N,N-Dιethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amιno-phenyl),N-((2-methyloxycarbonyloxy-benzoesaure)- ammoniumiodid, N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(2-methyloxycarbonyloxy-benzoesäure)- ammoniumsalz;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(3ß-methyloxymethoxy-5-androsten-17-on)- ammoniumiodid; N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(3ß-methyioxy-5-androsten-17-on)- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-androsten-
17-on-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy-1 ,3,5 (IO)-estratrien-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy-
1 ,3,5 (IO)-estratrien-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methyloxy-carbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid; N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino,N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy-5- androsten-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy-5- androsten-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methyl-thio-methyloxy)-5-androsten - 17- on-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methoxy-methyloxy)-5-androsten-17-on- ammoniumiodid; N,N-Diethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino), N-[17-(iminooxy-carbonyloxymethyl)-3- methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien]- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)- 2',6'-dimethylanilino], N- [17- (iminooxy-carbonylmethyl)- 3- methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien]-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino), N- [2- (methoxy-carbonyloxy)- methyl-benzoat]- ammoniumiodid, und
N,N-Diethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)-2',6'-dimethyl-anilino]- N- [2- (methoxy-carbonyloxy)- methyl-benzoat]- ammoniumiodid.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Zusammensetzung folgende Stoffe auf, die ungebunden nebeneinander vorliegen: - Lokalanästhetikum, z. B. Procain und/oder Procain*HCI; lτ
- Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH-Wertes und
- mindestens eine oder mehrere Verbιndung(en), ausgewählt aus der Gruppe Dehydroepiandrosteron (DHEA), 16-Fluor-DHEA, 16-Fluor-Androstendιol, 16-Fluor-17 - Androstendiol, Androstendiol, Testosteron, 19-Nortestosteron, Androstendion, Cortisol, Fluocortinbutyl, Fluorcortin, Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, 4-Chlor -17α- Ethinyl-testosteron, 4-Chlor -17-methyl-testosteron, Danazol, Estradioldisulfamat, Fluor- estradiol-disulfamat, Fluorestradιol-3-sulfamat, Fluorestradιol-17-sulfamat, Brom-estradiol- disulfamat, Brom-estradιol-3-sulfamat, Acetylsahcylsaure, Ginseng, Ecdyson sowie Derivate davon
Vorteilhafterweise können in der erfindungsgemaßen Zusammensetzung das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b), wie bereits vorstehend erwähnt, ein gemeinsames Salz bilden, z B Procain und mindestens ein oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Chenodesoxycholsaure, Lithocholsaure, Cholansaure, Desoxycholsaure, Bisnorcholansaure, Ergokonm, 3-Oxo-bιsnorcholadιensaure, 3-Oxo-bιsnorcholensaure, Benzoesaure, Anthranilsaure, DHEA-hydrogensulfat, DHEA-hydrogensulfit,
Androstendioldihydrogensulfat, DHEA-phosphat, Androstendiolbisphosphat und Derivate davon
Mit den Mitteln gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Therapie von entzündlichen Prozessen, insbesondere neurogener, rheumatischer, chronifizierter und autoimmuner Entzundungsprozesse, eine Stärkung und Stimulierung der Immunabwehr und der Zellgeneration, unter anderem auch von Hirnzellen, möglich Zur Behandlung von Asthma, des neurogenerativen Syndroms, Huntington, Parkinson, viraler Infektionen, Osteoarthπtis, Ischemie Reperfusion Injurences, Alzheimer, Krebs, Morpus Krohn, Ulkus, altersbedingter Erkrankungen sind die erfindungsgemaßen Mittel ebenso einsetzbar wie bei Transplantationen und zur Rekonvaleszenz
Des weiteren kann die erfindungsgemaße Zusammensetzung auch zur Prävention von entzündlichen Reaktionen wahrend und nach Operationen eingesetzt werden
Durch die vorgeschlagenen Kombinationen ist es überraschenderweise möglich, die Nutzung von Lokalanästhetika bei der Behandlung neurogener Entzündungen auszuweiten und die Behandlung entzündlicher Prozesse noch gezielter zu therapieren, was durch die Nutzung spezifischer Wirkungen der Lokalanästhetika einerseits und die Kombination mit der entzündungshemmenden Verbindung andererseits gelingt Durch die Kombinationen wird vor allem der für die Regeneration der geschadigten Gewebe erforderliche Aufbau, wozu Steroide einen bedeutenden Beitrag liefern, gewahrleistet Des weiteren wird durch die Lipophilie einiger Zusatzstoffe einerseits eine bessere Resorption der Kombinationspraparate und seiner Einzelkomponenten erreicht und andererseits die Schlepperfunktion genutzt, um die Wirkstoffe zu ihrem Zielort zu befordern, wobei eine orale Applikation bevorzugt wird
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemaßen Zusammensetzug, wie es vorstehend beschrieben wurde Dabei können z B die Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel la mit einem Lokalanästhetikum kombiniert und ggfs über einen Linker verbunden werden
Dabei wird z B ein Lokalanästhetikum vom Ester, Amid oder Indolessigsauretyp, vorzugsweise Procain, Procainhydrochlorid, Chlorprocain oder Fluorprocain, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffers, lose kombiniert
Wie vorstehend beschrieben, kann das Lokalanästhetikum mit dem Bestandteil (b) über einen Linker verbunden sein Zur Herstellung eines solchen Konjugates kann z B in einem ersten Schritt eine zur Ausbildung des Linkers fähige Verbindung mit dem Lokalanästhetikum und nachfolgend mit dem Bestandteil (b) - oder umgekehrt - umgesetzt werden, wobei sowohl das Lokalanästhetikum als auch der Bestandteil (b) an den Linker gebunden werden, d h diese sind über den Linker miteinander verbunden Dabei sollte die zur Ausbildung des Linkers fähige Verbindung reaktive Gruppen aufweisen, die mit funktionellen Gruppen des Lokalanästhetikums und der entzündungshemmenden Verbindung reagieren können Verfahren zur Herstellung solcher Konjugate (Lokalanästhetikum - Linker - Bestandteil (b)), sowie hierzu benotigte Mateπalen und Reagenzien sind dem Fachmann bekannt Es ist dem Fachmann ferner bekannt, funktionelle Gruppen am Lokalanästhetikum und am Bestandteil (b), die mit der zur Ausbildung des Linkers fähigen Verbindung nicht reagieren sollen, durch geeignete Schutzgruppen zu schützen und auch wieder zu entschutzen, insbesondere nach erfolgter Herstellung des vorgenannten Konjugats Auch hierzu kennt der Fachmann geeignete Verfahren sowie dazu notwendige Materialien und Reagenzien
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens werden die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I oder la in reaktive Isocyanate oder Isothiocyanate überfuhrt, die dann in einem zweiten Schritt mit dem Lokalanästhetikum umgesetzt werden Es werden also die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder la, mit einem Lokalanästhetikum, insbesondere vom Ester, Amid oder Indolessigsauretyp, 49
vorzugsweise Procain, Procainhydrochlorid, Chlorprocain, Fiuorprocain über eine Urethan- oder Thiourethangruppierung entsprechend Formel II oder lla mit X = O oder S miteinander verbunden.
Figure imgf000020_0001
Formel II
Figure imgf000021_0001
Formel lla
Dabei steht Z für H oder Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Y für O, N, S und (CH2)n( mit n = 1-4), R' für H, Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen), einen drei- bis siebengliederigen Cyclo-heteroalkyl oder -arylring (mit O, N und S als Heteroatome), Trialkylsilyl (mit Alkyl = 1-5 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl = 1-4 C-Atome und Aryl = 3-7 C- Atome) und R1 - R16 und Aryl die in beiden Formeln I und la angegebenen Bedeutungen besitzen.
im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen I oder la vorteilhafterweise über reaktive Zwischenstufen, wie Halogenkohlensäureestern oder Halogenthiokohlensäureestern, in reaktive Verbindungen überführt, die nachfolgend mit dem Lokalanästhetikum umgesetzt werden können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird dabei vorzugsweise die Synthese direkt durch Umsetzung von p-lsocyanato- bzw. p-lsothiocyanato-benzoesäure-diethylaminoethanolester mit einem Alkohol, z.B. einem Steroidalkohol oder einem Hydroxyarylcarbonsäurederivat einerseits und über eine gegebenenfalls reaktive Verbindung, wie Steroid- oder Arylcarbonsäure- Halogenkohlensäureester und/oder Halogenthiokohlensäureester, mit einem Procain-Derivat andererseits in Urethane oder Thiourethane überführt, wobei ein oder mehrere Lokalanästhetika an das Steroid oder die Arylcarbonsäure gebunden sein können.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel l oder la in folgende reaktive Verbindungen der allgemeinen Formel III und lila überführt werden, wobei dieses Verfahren sowie dazu notwendige Materialien dem Fachmann bekannt sind. SA
Figure imgf000022_0001
Formel III
o O o .Hal
-o Hai o-
.Hai
Figure imgf000022_0002
Formel lila
worin die Reste R1 bis R16 und die Art der Doppelbindungen sowie R' und Aryl den oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, X für einen der obenstehenden Reste steht, in denen R für H oder n-Alkyl ( mit 1-4 C-Atomen) steht, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
Die vorgenannten reaktiven Verbindungen können dann mit dem Lokalanästhetikum umgesetzt werden.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Aminogruppen z. B. am Lokalanästhetikum und/oder auch an der entzündungshemmenden Verbindung, in 2Sb
üblicher Weise geschützt und nach erfolgter Herstellung des Konjugats wieder entschützt. Mit diesem Verfahren sind z. B. Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa bzw. V, Va erhältlich.
Figure imgf000023_0001
Formel IV o o- R
Aryl-COOR' 0 ]n
N 0 N - — [CH2
Figure imgf000023_0002
n 1 - 4
Formel IVa
Figure imgf000024_0001
Formel V
0 o- 0 ° R
0 J
N - — [CH2]n
Aryl-COOR' N 0
R H2]π
Figure imgf000024_0002
Anion"
Formel Va
worin die Reste R1 bis R16, die Lage der Doppelbindungen, die Reste R', Aryl und Y den-oben angegebenen Bedeutungen entsprechen, Z für H und/oder Alkyl (mit 1 -12 C-Atomen), und/oder Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomem), und/oder Alkanoyl (mit 1 -7 C-Atomen), X für einen Substituenten entsprechend obiger Abb. steht, in denen R für H und n-Alkyl oder verzweigtes Sf\
Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und die Anionen Halogenide, Tosylat, HS03 ", H2P04 ", HP04 " oder O-Alkanoyl" sind.
Die Anwendungen und Wirkungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung werden nachfolgend erläutert.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich anhand verschiedener in vitro und in vivo Tests dokumentieren.
Als Indiz für eine immunstimulierende Wirkung der Kombinationen ist die Hemmung der 3 -Hydroxysteroiddehydrogenase zu verstehen.
Diese ist besonders bei den Kombinationen mit Steroiden wie DHEA, F-DHEA, Estrogenen sowie Corticoiden anzutreffen. Aufgrund dieser Wirkungen sind die besagten Verbindungen auch als potentielle COX I- und COX Il-Hemmer anzusehen.
Die systemische Wirkung von Corticoiden wird in den Kombinationen durch die Lokalanästhetika down reguliert. Ein Indiz hierfür sind Untersuchungen mittels eines Transcriptionsassays für Corticoide. Während die Einzelkomponenten keinerlei antagonistische Wirkungen zeigen, wird durch die Kombination eine antagonisierende Wirkung beobachtet.
Diese antagonisierende Wirkung der Kombinationspraparate ließ sich auch im Lymphocytentransformationstest, bei dem der Einbau von Uridin bzw. Thymidin verfolgt wurde, bestätigen. Dieser positive Test kann zugleich als ein Hinweis für einen immunmodulatorischen Effekt gewertet werden.
Als äußerst wirksam erwies sich der Einsatz der Kombinationen bei der Beseitigung von Radikalspezies insbesondere NO- und O-Radikalen. Letztere Radikale spielen eine maßgebende Rolle bei der Verstärkung und Ausbreitung von Entzündungen in entzündeten Geweben, in Nervenreizleitungen und vor allem im Gehirn. Als Folge der Entzündungen werden z.B. Neuropeptide wie Substanz P gebildet, die das Entzündungsgeschehen noch verstärken.
Das Abfangen der Radikale, die sogenannten Scavenger-Eigenschaften der erfindungsgemäßen Kombinationen, beeinflusst auch das Absenken der proinflammatorischen Cytokine. %5
Der Nachweis der Scavenger-Eigenschaften wurde mit Hilfe der durch Luminol verstärkten Chemilumineszenz bei Granulocyten (PMNL-Zellen) und Makrophagen an intakten Zellen durchgeführt Procain- und Lidocain-Kombmationen einzeln, aber auch das Zusammenwirken mehrerer Lokalanasthetika-Wirkstoffkombinationen führte zu einer dosisabhangigen Absenkung der Radikaispezies Bei den durchgeführten Untersuchungen konnten Wirkungen bis zu einem Konzentrationsbereich von 0,01 mg / ml nachgewiesen werden
Die Verträglichkeit, die verschiedentlich in der Literatur angemahnten Herzwirksamkeit, die bis zur Herzinsuffizienz fuhren soll, ist auch bei hohen Dosen garantiert
Als in vivo Modell dienten Huhnerembryos, die mit den Wirkstoffkombinationen in Form der festen Produkte, öligen Suspensionen oder wassrig / ethanolischen Losungen in Kontakt gebracht wurden
Dabei konnte beobachtet werden, daß von den Substanzen eine schwache inotrope Wirkung ausgeht, die nur kurz anhält und reversibel ist Eine hamolytische Wirkung geht von den Kombinationen nicht aus Lokale Störungen (Blutgefäße, Venen, Arterien) werden binnen kurzer Zeit repariert
Neben den immunstimmulierenden, antientzundlichen und schmerzlindernden Eigenschaften besitzen die Lokalanasthetika-Wirkstoffkombinationen auch antnnfektive Eigenschaften, d h sie wirken antimykotisch und antibakteπell Untersucht wurde die Wirkung an folgenden Stammen, UC4376, 6633, 549, 030, 148, Gι300, IP36, Gl, JP15
Das oben aufgeführte Wirkungsprofil der erfindungsgemaßen Kombinationen eröffnet Möglichkeiten für den Einsatz im humanen und Veterinären Bereich
Neben den aufgeführten Applikationsformen hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, einige Kombinationen unmittelbar vor der Gabe zu vermischen, z B bei Infusionen Dadurch wird die in vielen Fallen beobachtete Zersetzung, d h Spaltung vor allem der Lokalanasthetika- Wirkstoff-Kombinationen vom Estertyp, vermieden
Werden die aus mehreren Komponenten, z B Lokalanästhetika, Wirkstoff und Tragermaterial bestehenden Einzelkomponenten unmittelbar vor der Injektion vermischt, so dass sie vor Verlassen der Kanüle nicht langer als 1 bis 5 Minuten vereinigt sind, so treten keine Zersetzungserscheinungen der Infusionslosung auf Die Applikation der erfindungsgemaßen Mittel kann systemisch, also nicht lokal, erfolgen Sie kann kontinuierlich über einen längeren Zeitraum von z B mehreren Stunden oder sogar mehreren Tagen durchgeführt werden
Die Zudosierung kann über Pumpen vorgenommen werden Die Infusionen können s c , i m , i p (Tieren) oder i v erfolgen Diese Art der Infusion wird bevorzugt bei Verwendung von Bicarbonatlosungen auf der einen und der Wirkstoffkombination auf der anderen Seite genutzt
Das erfindungsgemaße Mittel kann als Arzneimittel verwendet werden und dabei insbesondere zur Behandlung von Entzündungen, wobei die Aktivierung antiinflammatoπscher Cytokine wie IL-2, IL-10 und IL-12 eine Rolle spielen, von Autoimmunerkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Asthma, altersbedingten Erkrankungen, Neoplasien, durch Expression proinflammatoπscher Cytokine wie IL-1 , IL-5, IL-6, IL-8und TNFα induzierter Krankheiten, Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind, zur Schmerzlmderung, zur Rekonvaleszenz, zur Regenerierung, zur Stärkung und Stimulierung des Immunsystems, zur Stärkung und Stimulierung der Zellgeneration, zum Muskelaufbau, zur pra- und post-operativen Prävention von entzündlichen Reaktionen, zur Beeinflußung des respiratoπschen Burst und als Chemotherapeutikum und als zusätzliche Therapiemaßnahme bei der Anwendung von Cytostatika, sowie zur Behandlung von Erkrankungen durch Pilze, Hefen und Bakterien Die Wirkungen proinflammatoπscher Cytokine wie IL-1 , IL-5, IL-6, IL-8 und TNF-α werden zugunsten der Aktivierung antnnflammatoπscher Cytokine zurückgedrängt bzw unterbunden
Es hat sich gezeigt, daß mit dem erfindungsgemaßen Mittel besonders gute Ergebnisse erreicht werden konnten, wenn die Tagesdosierungen in einem Bereich von 0,33 bis 11 mMol / 75 kg Korpermasse bezogen auf das Lokalanästhetikum eingesetzt werden, wobei bei subkutaner Gabe bevorzugt 1 bis 6,3 mMol / 75 kg Korpergewicht und bei intravenöser Gabe bevorzugt 0,33 bis 2 mMol / 75 kg Korpergewicht appliziert werden
Im folgenden soll die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen naher erläutert werden, die bevorzugte Ausfuhrungsformen der Erfindung darstellen
Dabei werden in den Beispielen 1 bis 17 die Herstellung verschiedener erfindungsgemaßer Produkte beschrieben, namhch die Herstellung von Urethanen (Beispiel 1 ), von Oxy- carbonyloxy-methylenoxy-tnalkylammoniumsalzen (Beispiele 2 bis 10), von Thiourethanen S?
(Beispiel 1 1 ) von Thioethern (Beispiel 12) von Ethern (Beispiel 13), von O-Carbonyloxy- rnethyloxy-trialkylammoniumsalzen ausgewählter Oxime (Beispiele 14 und 15) und von O- Carbonyloxy-methyloxy-trialkylammoniumsalzen von ausgewählten Salicylsäurederivaten (Beispiele 16 und 17).
Beispiel 1 :
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4-carbamoyloxy-phenyl)-5-androsten-17-on x HCI
Es wurden 100 mg 3-(Chlorcarbonyloxy)-5-androsten-17-on (DHEA-Chlorkohiensäureester), das durch Umsetzung von Dehydroepiandrosteron mit Phosgen (Triphosgen) in Gegenwart von Pyridin hergestellt wurde, in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Mischung wurde nach Zugabe von 200 mg Procainbase (Procainhydrochlorid) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Chloroform / Methanol (20:1). F.: 170°C
ESI-MS: m/z [M+H]+ 551 ,4; [M+Na]+ 573,5 entspricht C33H46N205 + H bzw. Na [M-H]]" 549,4 entspricht C33H46N205 - H, [(M+HCI)-H]" 585,6; [(2M+HCI)-H]~
1135,7
Beispiel 2:
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamin), -N-3 -(τιethyloxycarbonyloxy)-5-androsten-17- on)-ammoniumiodid
Es wurden 100 mg Procainhydrochlorid in 1 ml Aceton suspendiert. Nach der Zugabe von 50 mg 3ß-Chlormethoxycarbonyloxy-17-oxo-5-androsten, 100 mg NaJ und 100 ml Hünig'scher Base wurde die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Essigester extrahiert, die organische Phase abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde an Kiesel chromatographiert. Als mobile Phase diente ein Tolul/Methanol-Gemisch (3:1 ). Die polaren Fraktionen enthielten das Zielprodukt, welches aus Methylenchlorid / - Hexan kristallisiert wurde. F.: 130 bis 140°C ESI-MS: m/z [M]+ 581 ,4 entspricht C34H49N206 [J]" 126,8
Beispiel 3:
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),-N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-androsten-17- on-ammoniumiodid
Es wurden 100 mg frisch bereitete Procainbase (M= 236,22) in 1 ml Aceton gelöst und mit 50 mg 3ß-Jodmethoxycarbonyloxy-17-oxo-5-androsten (M= 456,37) bei Raumtemperatur bis zum völligen Verschwinden der Jodmethylverbindung gerührt. Anschließend wurde das Steroidkombinationsprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltert und aus Methylenchlorid / n-Hexan kristallisiert.
F: = 135 - 140°C
Beispiel 4:
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-androsten- 17-on-ammoniumiodid
Lidocain (154 mg, 0,657 mMol) wurden in 2 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 200 mg Chlormethoxycarbonyloxy-17-oxo-5-androsten (0,548 mMol) und 410 mg NaJ (2,73 mMol) ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da noch nicht alles Steroidausgangsmaterial umgesetzt war, wurden 75 mg Lidocain nachgegeben und weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung des Steroids wurde das Kombinationspräparat durch Zugabe von Wasser ausgefällt.
Zur Feinreinigung wurde das Produkt an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente ein Gemisch aus Toluol und Essigester (3:1 ) und zur Isolierung des reinen polaren Zielproduktes Chloroform / Methanol (6:1 ). Die Umkristallisation erfolgte aus Methylenchlorid / u. Hexan.
F: = 160 - 172 Beispiel 5:
N,N-Dιethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamιno),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy-1 ,3,5 (lθ)-estratrιen-ammonιumιodιd
Frisch bereitete Procainbase (100 mg, M 236,22) wurden in 1 ml Aceton gelost und mit 20 mg 17ß-Chlormethoxycarbonyloxy-3-methoxy-1 ,3,5 (IO)-estratrιen und 80 mg NaJ versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, zur Trockne eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Toluol / Essigester (3 1 ) werden die Verunreinigungen abgetrennt und mit Methanol das Zielprodukt eluiert Nach dem Einengen wurde das Produkt in Form eines Öles erhalten
Beispiel 6:
N,N-Dιethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dιmethylanιlιno),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy- 1 ,3,5 (I O)-estratrιen-ammonιumιodιd
Fπsch bereitetes Lidocain (100 mg) wurde in 1 ml Aceton gelost und mit 20 mg 17ß- Chlormethoxycarbonyloxy-3-methoxy-1 ,3,5 (IO)-estratrιen und 80 mg NaJ versetzt. Die weitere Verarbeitung einschließlich Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 5 Nach dem Einengen der polaren Fraktion wurde das Zielprodukt in Form eines Öles erhalten.
Beispiel 7:
N,N-Dιethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamιno),N-3ß-(methyloxy-carbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid
Frisch bereitetes Procain (300 mg) wurden in 2 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 200 mg
3ß-(Chlormethoxycarbonyloxy)-5-cholesten und 410 mg NaJ (2,73 mmol) 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach erfolgter Umsetzung wurde mit Wasser gefallt, das isolierte semikristalline Salz abgetrennt und chromatographisch gereinigt Als Elutionsmittel zur Abtrennung von Verunreinigungen wurde ein Toluol / Essigester-Gemisch verwendet, wahrend die Reinsubstanz am Ende mit Methanol eluiert wurde Zur Umkπstallisation wurde aus Essigester (Aceton/u Hexan) kristallisiert
F = 142 bis 145°C
Beispiel 8:
N,N-Dιethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dιmethylanιlιno),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid
200 mg Lidocain (Lidocainhydrochloπd und Hunig'sche Base) wurden in 2 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 200 mg 3ß-(chlormethoxycarbonyloxy)-5-cholesten und 410 mg NaJ (2,73 mmol) 24 Std bei Raumtemperatur gerührt Die weitere Verarbeitung einschließlich Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 7
Nach Umkπstallisation aus Aceton erhalt man 211 mg des Zielproduktes
F = 140°C
Beispiel 9:
N,N-Dιethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamιno,N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy-5- androsten-ammoniumiodid
Frisch bereitetes Procain (100 mg) wurde in 1 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 50 mg 17ß-Acetoxy-3ß-(chlormethoxycarbonyloxy)-5-androsten und 100 mg NaJ 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach erfolgter Umsetzung wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei Verunreinigungen mittels Toluol und Essigester (3 1 ) und das Zielprodukt mit Methanol eluiert wurde Die Umkπstallisation wurde mit Aceton / Hexan durchgeführt Beispiel 10:
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy- 5-androsten-ammoniumiodid
Lidocain (100 mg) wurden in 1 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 50 mg 17ß-Acetoxy -3ß- (Jodmethoxycarbonyloxy)-5-androsten 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde mit Wasser gefällt, das semikristalline Produkt an Kieselgel chromatographiert. Die Elution des Zielproduktes erfolgte analog Beispiel 9. Nach dem Einengen der polaren Fraktion wurde das Zielprodukt in Form eines Öles isoliert.
Beispiel 11 :
3ß-(r-Diethylaminoethoxy-4-N'-thiocarbonyloxy-aminophenyl)-5-androsten - 17-on x HCI
3-(Chlorthiocarbonyloxy)-5-androsten-17-on (100 mg, DHEA-Chlorthiokohlensäureester) wurde durch Umsetzung von 100 mg DHEA mit Thiophosgen in Gegenwart von Pyridin in Toluol hergestellt und anschließend in 5 ml Toluol gelöst. Zu dieser Mischung wurde 200 mg Procainbase (Procainhydrochlorid) gegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und das Steroid mit Toluol extrahiert, die org. Phase abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Chloroform / Methanol (20:1 ). Die Umkristallisation wurde mittels Toluol durchgeführt. F.: 193 bis 198°
Beispiel 12:
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methyl-thio-methyloxy)-5-androsten - 17- on-ammoniumiodid 100 mg 3-(Chlorthiocarbonyloxy)-5-androsten-17-on, bereitet aus Androstenolon und Thiophosgen, wurden zusammen mit 300 mg Paraformaldehyd und 20 mg ZnCI2 (wasserfrei, geglüht) in 2 ml Dimethylformamid (über Molsieb) unter Feuchtigkeitsausschluss suspendiert. Man erwärmte ca. 2 Minuten auf dem Wasserbad (60 bis 70°C) und belässt anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach erfolgter Umsetzung werden 2 bis 3 Tropfen Lutidin zugefügt, vom restlichen Paraformaldehyd abgefrittet und das Filtrat mit Wasser versetzt, wobei 3ß-(Chlormethoxythiocarbonyloxy)-5-androsten in abfrittbarer Form erhalten wurde. Dieses wurde zusammen mit 200 mg frisch bereitetem Procain in 1 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 150 mg NaI 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach erfolgter Umsetzung der Chlormethylverbindung wurde mit Wasser versetzt und das Steroid mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei Verunreinigungen mittels Toluol und Essigester (3:1 ) und das Zielprodukt mit Methanol eluiert wurde. Nach dem Einengen der polaren Fraktionen wurde das Zielprodukt in Form eines Öles isoliert.
Beispiel 13:
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methoxy-methyloxy)-5-androsten-17-on- ammoniumiodid
100 mg frisch bereitetes Procain wurden in 1 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 50 mg 3 -phlormethoxymethyloxy)-5-androsten-17-on und 100 mg NaI 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde mit Wasser gefällt und das semikristalline Produkt abgetrennt. Zwecks Reinigung wurde an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel wurde zunächst Toluol / Essigester und zur Isolierung des Zielproduktes Methanol / Essigsäure verwendet. Nach dem Einengen wurde das Produkt in Form eines Öles isoliert.
Beispiel 14
N,N-Diethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino), N-[17-(iminooxy-carbonyloxymethyl)-3- methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien]- ammoniumiodid 200 mg frisch bereitetes Procain wurden in 2 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 150 mg aus 17-Oxιmιno-3-methoxy-1 ,3,5(10)-estratrιen mittels Chlorameisensaurechiormethylester in Gegenwart von Tπethylamin hergestellten 17-(Oxιmιno-0-carbonyloxychlormethyl)-3-methoxy- 1 ,3,5(10)-estratrιen nach Zugabe von 300 mg NaJ 16 Std bei Raumtemperatur gerührt Nach chromatographischer Abtrennung unpolarer Verunreinigungen wurde aus Methylenchlond / n- Hexan kristallisiert
Beispiel 15
N,N-Dιethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)- 2',6'-dιmethylanιlιno], N- [17- (iminooxy- carbonyloxymethyl)- 3-methoxy-1 ,3,5(10)-estratrιen]-ammonιumιodιd
Frisch hergestelltes Lidocain (100 mg) wurden in 1 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 50 mg 17-(Oxιmιno-O-carbonyloxychlormethyl)-3-methoxy-1 ,3,5(10)-estratrιen und 150 mg NaJ bei Raumtemperatur 16 Std gerührt Danach rührte man in Eiswasser ein und extrahiert das Lidocam-Steroid-Kombinationsprodukt mit Essigester Nach dem Abdampfen des Losungsmittels wurde ein öliges Produkt erhalten
Beispiel 16
N,N-Dιethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamιno), N- [2- (methoxy-carbonyloxy)- methyl-benzoat]- ammoniumiodid
Frisch bereitetes Procain (200 mg) wurden in 2 ml Aceton gelost und nach Zugabe von 150 mg 2-(Oxycarbonyloxychlormethyl)-methyl-benzoat, hergestellt durch Umsetzung von Salicylsauremethylester mit Chlorameisensauremethylester, und 300 mg NaJ_ bei Raumtemperatur 16 Std gerührt Nach erfolgter Umsetzung wurde in Eiswasser eingerührt und mit Essigester extrahiert Nach dem Einengen der Essigesterextrakte wurde aus Methylenchlond / n-Hexan kristallisiert A
Beispiel 17
N N-Diethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)-2',6'-dιmethyl-anιlιno]-N-[2-(methoxy-carbonyloxy)-methyl- benzoat]-ammonιumodιd
Frisch bereitetes Lidocain (200 mg) wurden entsprechend Beispiel 16 mit 150 mg 2- (Oxycarbonyloxychlormethyl)-methyl-benzoat unter Zusatz von NaJ zur Umsetzung gebracht Nach extraktiver Aufarbeitung mit Essigester wurde das Zielprodukt in Form eines Öles erhalten
Beispiel 18:
Wachstumshemmung durch erfindungsgemaße Verbindungen bei ausgewählten Pilzen und Hefen
Die Wachstumshemmung bei ausgewählten Pilzen und Hefen wurde in üblicher Weise durch Bestimmung der Diffusionshemmhofe bestimmt Dabei wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Pilze und Hefen eingesetzt Es wurden Verbindungen der Beispiele 1 , 2, 5, 9 und 1 1 getestet Beim Test wurden 50 μl einer methanolischen Losung der jeweiligen Verbindung (1 mg Wirkstoff pro ml Losungsmittel) verwendet
Tabelle 1 Wachstumshemmung durch erfindungsgemaße Verbindungen bei ausgewählten Pilzen und Hefen
Figure imgf000035_0001
O keine Hemmung pp Bildung eines partialen Hemmhofes (die vorangestellte Zahl gibt die Große des Hofes in cm an) p Bildung eines kleineren partialen Hemmhofes als pp (die vorangestellte Zahl gibt die Große des Hofes in cm an)
Als Ergebnis der Untersuchung ist festzustellen, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen selektiv das Wachstum von Pilzen und Hefen hemmen
Beispiel 19:
Wachstumshemmung durch erfindungsgemaße Verbindungen bei ausgewählten Bakterien
Die Durchfuhrung erfolgt durch Bestimmung der Diffusionshemmhofe in üblicher Weise, gemäß Beispiel 18
Tabelle 2 Wachstumshemmung durch erfindungsgemaße Verbindungen bei ausgewählten Bakterien
Figure imgf000036_0001
O keine Hemmung pp Bildung eines partialen Hemmhofes (die vorangestellte Zahl gibt die Große des Hofes in cm an) p Bildung eines kleineren partialen Hemmhofes als pp (die vorangestellte Zahl gibt die
Große des Hofes in cm an)
Als Ergebnis der Untersuchung ist festzustellen, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen selektiv das Wachstum von Bakterien hemmen

Claims

Patentansprüche
1 Zusammensetzung, die als Bestandteile
(a) ein Lokalanästhetikum und
(b) eine entzündungshemmende Verbindung und/oder eine immunstimmulierende Verbindung und/oder einen als Trager für das Lokalanästhetikum wirkende Verbindung umfaßt
2 Zusammensatzung nach Anspruch 1 , wobei das Lokalanästhetikum ein Lokalanästhetikum vom Ester-, Amid- oder Indoltyp, ein Steroidanasthetikum oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser ist
3 Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lokalanästhetikum Procain, Chlorprocain, Fiuorprocain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Benzocain, Butacain, Tetracain, Isocain, Proparacain, Metabutoxycam, Pnlocain, Pyrocain, Dibuca , Piπdocain, Eucain, Fornocain, Articain, Etidocain, Cocain, Butanilicain, Buethamme, Dyclonm, Hexylcain, Isobucain, Leucinocain, Mepivacain, Mepπlcain, Metabutoxycam, Orthocaine, Oxybuprocain, Phenacain, Piperocam, Pramoxin, Propoxycain, Propoxymetacain, Pyrocain, Tolycain, das Hydrochloπd von diesen oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser ist
4 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Bestandteil (b) eine steroidale, eine nichtsteroidale Verbindung oder eine Kombination von diesen ist
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 - 4, wobei der Bestandteil (b) ein Steroid, ein Steroidprecursor, ein natürliches Steroid, ein synthetisches Steroid oder eine Kombination von zwei oder mehreren dieser ist
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei das Steroid oder der Steroidprecursor die in Formel I angegebene Struktur aufweist 5τ
R1
Figure imgf000038_0001
Formel I worin
R-, = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Halogen oder
Pseudohalogen; R2 = α- oder ß-H, CH3 oder C2H5;
R3 = O, H, α- oder ß-OH, O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen),
Hydroxyalkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), Hydroxyalkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), α- oder ß-Ethinyl,
Halogenethinyl, Propinyl oder Alkyl (mit 1 - 6 C-Atomen), OS03H, OS02 ", OS02NX2 [mit X = H,
Alkyl, Cycloalkyl, Alkanoyl, Cycloalkanoyl (mit jeweils 1-7 C-Atomen)], -COOH, Alkyl-COOH mit n-Alkyl und verzweigtem Alkyl (mit jeweils 1-8 C-Atomen), CHO, 2'-Oxy-1-carbonyl-alkyl (mit n-
Alkyl und verzweigtem Alkyl mit jeweils 1-4 C-Atomen), =NOH, =NOX (mit X = Alkyl mit 1 -8 C-
Atomen);
R3 = R4 = Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit jeweils 3-7 C-Atomen;
R4 = H, OH, Alkyl (mit 1-5 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 1-7 C-Atomen), S-Alkyl (mit 1-6 C- Atomen), S-Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), O-Alkyl (mit 1-6 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-
12 C-Atomen), OS02NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-10 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen),
Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], NX3 + [mit X = Alkyl (mit 1 -10
C-Atomen), Cycloalkyl und Cycloalkenyl (mit jeweils 3-7 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-
Atomen)], Halogen, Pseudohalogen; R5 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-12-C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), S-Alkyl (mit 1 -12
C-Atomen), S-Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), Alkylsulfonat (mit 1-12 C-Atomen); Ä
R6 = O, H, OH, Halogen, Pseudohalogen, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-7 C-
Atomen), S-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-6 C-Atomen), Cycloalkyl (mit
3-7 C-Atomen)];
R6 = R7 = o, NH, N-CN, N-Acyl (mit 1-12 C-Atomen) oder N-Benzoyl; R7 = α- oder ß-H, OH, Halogen oder Pseudohalogen; 7 = „ = O, NH, N-CN, N-Acyl (mit 1-12 C-Atomen), N-Benzoyl, CH2;
R8 = O, H, OH, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), NX2, NX3 + [jeweils mit X =
Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], COOH, COOX [X = Alkyl (mit 1-7 C-
Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen)]; R9 = O, H, OH, S, O-Alkyl (mit 1 -12 C-Atomen), O-Aryl, S-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyl
(mit 1-10 C-Atomen), =NOH, =NOX [mit X = Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C-
Atomen)] =N-X [mit X = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen)], NH2, NH-
Alkyl (mit 1-10 C-Atomen), NH-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), OS02NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1 -
7-C Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen), Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkanoyl (mit 3-7 C-Atomen)], -S02X [mit X = Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), S03 Alkyl (mit Alkyl = 1-12 C-
Atomen), OS03H, OS03 ", OP03H", OP03 2"], Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen)];
R10 = O, H, OH, Alkyl (mit 1-4 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen), Halogen,
Pseudohalogen, OS03 ";
Rn = OH, H, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-5 C-Atomen); R12 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Aralkyl (mit
Alkyl mit 1-10 C-Atomen), O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Heteroaryl (mit 3-6 C-Atomen) und einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N), Alkyl (1-12 C-Atomen), Aryl, Aralkyl (mit 1-4 C-
Atomen), Diaryl, wobei die aromatischen Ringe gleich oder verschieden voneinander sein können und 5-7 C-Atome aufweisen. R13 = H, OH, O-Alkyl, NX2 [mit X = H, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen)], Halogen, Pseudohalogen;
R14 = O, H, OH, O-Alkanoyl (mit 1-4 C-Atomen), Halogen, Pseudohalogen, NX2, NX3 + (jeweils mit X = Alkyl (mit 1-4 C-Atomen), oder Alkanoyl (mit 1-4 C-Atomen);
R15 = O, H, OH, O-Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-12 C-Atomen), Halogen,
Pseudohalogen; R14 = R15 = O, NH, NCN, N-Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen), CH2;
R15 = R4 = O, NH, N-Alkanoyl (mit 1-7 C-Atomen), CH2, Cycloalkyl (mit 3 - 7 C-Atomen);
R16 = H, OH, Halogen, Pseudohalogen, Alkyl (mit 1-7 C-Atomen);
RM = 3 - Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen).
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei das Steroid Dehydroepiandrosteron, ein Metabolit, Konjugat oder Derivat davon ist. 33
8 Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das Steroid aus der Gruppe der Steπne, wie Cholestane, der Cholan-, Androstan-, Estran-, Pregnan- und Pentaran- Deπvaten sowie den vollsynthetischen oder partialsynthetischen A-Nor-, D-Homo-, 13-Ethyl-, 13-Nor-, 18-Nor-, 13-lso- oder 19-Nor-Derιvaten ausgewählt ist
9 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Bestandteil (b) die in Formel la angegebene Struktur aufweist
Aryl-COOR" la
wobei Aryl ein unsubstituierter oder substituierter, aromatischer oder heteroaromatischer Rest, gegebenenfalls mit mehreren anneherten Ringen ist, wobei der Substituent aus Alkyl (mit 1 -7 C- Atomen), Halogen, Pseudohalogen, OH, O-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), O-Alkanoyl (mit 1-7 C- Atomen), verbruckte cyc sche Ether (mit 3-7-Rιngglιedern), S-Alkyl (mit 1-7 C-Atomen), SH, S- Alkanoyl (mit 1-7-C-Atomen), NR2,(mιt R2 = H Alkyl oder Alkanoyl, jeweils mit 1-7 C-Atomen), N02, S03H, H2NS03, R2NS03 (jeweils mit R2 = H Alkyl oder Alkanoyl mit je 1-7 C-Atomen) ausgewählt ist und R' für H, Alkyl (mit 1-12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 3-7 C-Atomen), einen drei bis siebengliederigen Cyclohetero-alkyl- oder -arylπng (mit O, N und S als Heteroatome), Tπalkylsilyl (mit Alkyl = 1-5 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl = 1-4 C-Atome und Aryl = 3-7 C- Atome) steht
10 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Lokalanästhetikum und der Bestandteil (b) nicht miteinander verbunden sind
11 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und (b) in Form eines Prodrugs vorliegen
12 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es in einer galenischen Formulierung unter Verwendung von Hilfsstoffen für die dermale, orale, perorale nasale, linguale, sublmguale, pulmonale, rectale, transdermale, parenterale, wie subcutane, intramuskuläre, intravenöse, oder peπtoneale Anwendung vorliegt
13 Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und/oder (b) zumindest teilweise in Form eines Salzes vorliegen
14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es zusätzlich Enzym, Protein, Serum oder Gemische von zwei oder mehrere dieser enthält.
15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es zusätzlich Sulfatasehemmer enthält.
16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es zusätzlich Aromatasehemmer und/oder Esterasehemmer enthält.
17. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es zusätzlich Hyaluronidase enthält.
18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und/oder (b) als basische Stoffe, physiologisch verträgliche Salze und/oder organische Säuren vorliegen.
19. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und (b) miteinander, gegebenenfalls über einen Linker, verbunden sind.
20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und (b) ein Carbamat oder Thiocarbamat bilden.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Carbamat oder Thiocarbamat aus der Gruppe
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-16α-fiuor-5-androsten-17-on;
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-16 -fluor-5-androsten-17ß-ol;
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-17-on;
3ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-17ß-ol; 17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-3-on;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- 5-androsten-3ß-ol;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-pheπyl)-3ß-hydroxy-5-androsten- hydrochlorid;
17ß-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-3-methoxy-estra-1 ,3,5(10)-trien; 2-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)- benzoesäure;
2-(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-ureido-phenyl)-benzoesäure; I
17-lmino-N-(1'diethylaminoethoxycarbonyl-4'-carbamoyloxy-phenyl)-5-androsten-3ß-ol, und 3ß-(1'-Diethylaminoethoxy-4-N'-thiocarbonyloxy-aminophenyl)-5-andosten-17-on ■ HCI. ausgewählt ist.
22. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und (b) ein N-Alkylderivat bilden.
23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei das N-Alkylderivat aus der Gruppe
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-17- on;
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxythiocarbonyloxy]-5- androsten-17-on;
3ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)]-N-methyloxycarbonylamino]-5-androsten-
17-on; 3ß-[(1 '-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-
17-on;
3ß-[(1 '-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxythiocarbonyloxy]-5- androsten17-on;
17ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonylamino]-5- androsten-3ß-ol;
17ß-[(1'-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxythiocarbonylamino]-5- androsten-3ß-ol;
17ß-[(1'-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-5-androsten-3- on; 17ß-[(1'-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxythiocarbonyloxy]-5- androsten-3ß-ol;
2-[(1'-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxycarbonyloxy]-benzoesäure;
2-[(1'-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-benzoesäure;
2-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxy]-benzoesäure; 17ß-[(1 '-Diethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-5-androsten-3-on;
3ß-[(1 '-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxymethoxy]-5-androsten-17- on;
3ß-[(1 '-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methyloxy]-5-androsten-17-on und
3ß-[(1 '-Dimethylaminoethoxycarbonyl-4'-amino-phenyl)-N-methylthiomethoxy]-5-androsten-17- on ausgewählt ist. 0*
24. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestandteile (a) und (b) ein Ammoniumsalz bilden.
25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Ammoniumsalz aus der Gruppe
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(2-methyloxymethoxy-benzoesäure)- ammonium iodid;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(3ß-methyloxy-carbonyloxy-5-androsten-
17-on)-ammoniumiodid; N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(3ß-methyloxy-carbonyloxy-5-androsten-
17-on)-ammoniumhydrogencarbonat;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-((2-methyloxycarbonyloxy-benzoesäure)- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(2-methyloxycarbonyloxy-benzoesäure)- ammoniumsalz;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyl),N-(3ß-methyloxymethoxy-5-androsten-17-on)- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethyloxycarbonyl-p-amino-phenyI),N-(3ß-methyloxy-5-androsten-17-on)- ammoniumiodid: N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-androsten-
17-on-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy-1 ,3,5
(10)-estratrien-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-17ß-(methyloxycarbonyloxy)-3-methoxy- 1 ,3,5 (IO)-estratrien-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methyloxy-carbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-5-cholesten- ammoniumiodid; N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino,N-3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy-5- androsten-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(methylcarbonyl-2,6-dimethylanilino),3ß-(methyloxycarbonyloxy)-17ß-acetoxy-5- androsten-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methyl-thio-methyloxy)-5-androsten - 17- on-ammoniumiodid; N,N-Diethyl,N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino),N-3ß-(methoxy-methyloxy)-5-androsten-17-on- ammoniumiodid;
N,N-Diethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino), N-[17-(iminooxy-carbonyloxymethyl)-3- methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien]- ammoniumiodid; N,N-Diethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)- 2',6'-dimethylanilino], N- [17- (iminooxy-carbonylmethyl)- 3- methoxy-1 ,3,5(10)-estratrien]-ammoniumiodid;
N,N-Diethyl, N-(ethoxycarbonyl-p-phenylamino), N- [2- (methoxy-carbonyloxy)- methyl-benzoat]- ammoniumiodid, und
N,N-Diethyl, N-[N'-(carbonylmethyl)-2',6'-dimethyl-anilino]- N- [2- (methoxy-carbonyloxy)- methyl-benzoat]- ammoniumiodid ausgewählt ist.
26. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, in dem folgende Stoffe ungebunden nebeneinander vorliegen - Lokalanästhetikum, insbesondere Procain und/oder Procainhydrochlorid;
- Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur pH-Einstellung, und
- mindestens eine oder mehrere Verbindung(en), ausgewählt aus der Gruppe Dehydroepiandrosteron, 16-Fluor-Dehydroepiandrosteron 16-Fluor-Androstendiol, 16-Fluor- 17α-Androstendiol, Androstendiol, Testosteron, 19-Nortestosteron, Androstendion, Cortisol, Fluorcortinbutyl, Fluorcortin, Prednisolon, Methylprednisolon, Dexamethason, 4-Chlor-17α- ethinyl-testosteron, 4-Chlor-17-methyl-testosteron, Danazol, Estradioldisulfamat, Fluor- estradiol-disulfamat, Fluorestradiol-17-sulfamat, Fluor-estradiol-3-sulfamat, Brom-estradiol- disulfamat, Brom-estradiol-3-sulfamat, Acetylsalicylsäure, Ginseng, Ecdyson sowie Derivate davon.
27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei Bestandteil (a) und/oder Bestandteil (b) ein gemeinsames Salz bilden, umfassend Procain und mindestens eine oder mehrere Verbindung(en) ausgewählt aus der Gruppe Chenodesoxycholsäure, Lithocholsäure, Cholansäure, Desoxycholsäure, Bisnorcholansäure, Ergokonin, 3-Oxo-bisnorcholadiensäure, 3- Oxo-bisnorcholensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Dehydroepiandrosteron-hydrogensulfat, Dehydroepiandrosteron-hydrogensulfit, Androstendioldihydrogensulfat, Dehydroepiandrosteron- phosphat, Androstendiolbisphosphat und deren Derivate.
28. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, bei dem Verbindungen der Formel I und/oder la mit einem Lokalanästhetikum kombiniert oder ggf. über einen Linker verbunden werden.
29. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem die Verbindungen der Formeln I, la oder das Lokalanästhetikum in Form von Isocyanaten oder Isothiocyanaten als reaktive Spezies miteinander umgesetzt werden.
30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, bei dem die Verbindungen I und/oder la über reaktive Zwischenstufen, wie Halogenkohlensäureester oder Halogenthiokohlensäureester, in reaktive Verbindungen überführt und dann mit dem Lokalanästhetikum umgesetzt werden.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, bei dem die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und/oder la in folgende reaktive Verbindungen der allgemeinen Formel III und/oder lila überführt werden
Figure imgf000045_0001
III
1)5
o O o- . Hal
O Hai o-
Figure imgf000046_0001
lila
worin die Reste R1 bis R16 denen der Formeln I sowie die Reste Aryl und R' denen der Formel II entsprechen, der Substituent R für H oder n-Alkyl (mit 1 -4 C-Atomen) steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
32. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Behandlung von Entzündungen, Autoimmunerkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Asthma, altersbedingten Erkrankungen, Neoplasien, durch Expression von Cytokinen wie IL-1 ß,IL-5, IL-6, IL-8, bzw. TNFα vermittelte Krankheiten, Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind, zur Schmerzlinderung, zur Rekonvaleszenz, zur Regenerierung, zur Stärkung und Stimulierung des Immunsystems, zur Stärkung und Stimulierung der Zellgeneration, zum Muskelaufbau, zur prä- und post-operativen Prävention von entzündlichen Reaktionen, zur Beeinflußung des respiratorischen Burst, bei und als Chemotherapeutikum, als zusätzliche Therapiemaßnahme bei der Anwendung von Cytostatika sowie zur Behandlung von Erkrankungen hervorgerufen durch Pilze, Hefen und Bakterien.
33. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Unterdrückung proinflammatorischer Cytokine wie IL-1 , IL-5, IL-6, IL-8 und TNF-α zugunsten antiinflammatorischer Cytokine wie IL-2, IL-10 und IL-12.
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